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JP7542266B2 - 安定性が向上したピロロベンゾジアゼピン二量体化合物及びその用途 - Google Patents

安定性が向上したピロロベンゾジアゼピン二量体化合物及びその用途 Download PDF

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Description

本発明は、新規なピロロベンゾジアゼピン二量体化合物またはその薬学的に許容される塩、そのリガンド－薬物複合体化合物、それを含有する組成物、及び抗癌剤としてのその治療用途に関し、本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物は、遊離毒素（ｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎ）の形態では活性が低下するので毒性が大幅に減少するという効果を発揮すると共に、リガンド－薬物複合体に薬物として適用されて投与されると、抗癌活性が従来の抗癌剤と同等またはより優れることが確認され、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）が大幅に向上するという効果を発揮するので、癌などの増殖性疾患の標的化、特異的治療を行うことができ、薬効を最大化し、副作用の発現を最低限に抑えることができることから、産業上非常に有用である。
ピロロベンゾジアゼピン（ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ；ＰＢＤ）は、様々な放線菌（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｔｅｓ）により生産され、抗生または抗腫瘍活性を有する天然物質として知られている。ピロロベンゾジアゼピンは、細胞のＤＮＡに共有結合する配列特異的ＤＮＡアルキル化抗癌剤である。ピロロベンゾジアゼピンは、ＤＮＡ－架橋結合剤（ＤＮＡ－ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）であり、全身化学療法剤より著しく強力な抗癌活性を示すことが知られており、ＤＮＡヘリックス（ｈｅｌｉｘ）を破壊することなく、癌細胞の分裂を防止することができる。
ピロロベンゾジアゼピンは、次の一般構造を有する。
前記ピロロベンゾジアゼピンは、芳香族環Ａ及びピロロＣ環における置換基の数、タイプ及び位置、並びにＣ環の飽和度に違いがある。Ｂ環には、ＤＮＡのアルキル化を担う求電子中心であるＮ１０－Ｃ１１位に、イミン（Ｎ＝Ｃ）、カルビノールアミン（ＮＨ－ＣＨ（ＯＨ））、またはカルビノールアミンメチルエーテル（ＮＨ－ＣＨ（ＯＭｅ））が存在する。
アッヴィ（ＡｂｂＶｉｅ）、ＡＤＣセラピューティクス（ＡＤＣ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、イミュノジェン（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ）、武田（Ｔａｋｅｄａ）、メディミューン（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）などでは、ピロロベンゾジアゼピンを細胞毒性薬物とする抗体－薬物複合体を開発していることが知られている。その他にも、スピロジェン（Ｓｐｉｒｏｇｅｎ）がピロロベンゾジアゼピンに基づく急性骨髄性白血病治療剤の技術を開発している。
これに関連して、ピロロベンゾジアゼピン及びその複合体に関する公開特許（メディミューンリミテッド，特許文献Ｉ）、増殖疾患の治療のための非対称ピロロベンゾジアゼピン二量体に関する公開特許（メディミューンリミテッド，特許文献ＩＩ）、ピロロベンゾジアゼピンに関する登録特許（メディミューンリミテッド，特許文献ＩＩＩ）、増殖性疾患治療用ピロロベンゾジアゼピンに関する登録特許（メディミューンリミテッド，特許文献ＩＶ）、ピロロベンゾジアゼピンに関する公開特許（メディミューンリミテッド，特許文献Ｖ）、ピロロベンゾジアゼピンに関する登録特許（スピロジェンリミッテッド、特許文献ＶＩ）などが存在する。これらは、ピロロベンゾジアゼピン化合物の構造を変形することにより抗腫瘍活性が増進することや、その変形した構造を有するピロロベンゾジアゼピン化合物を抗体－薬物複合体の形態で投与することにより抗癌活性が増進することを開示しているにすぎない。
一方、ピロロベンゾジアゼピン二量体（ｄｉｍｅｒ）の形態について、カルバメートで連結される形態である抗体－薬物複合体に関する技術、単量体の形態のピロロベンゾジアゼピン化合物を前駆体（ｐｒｏｄｒｕｇ）の形態にすることにより細胞毒性が少なくなり、安定することを開示した論文、Ｎ１０－（４－ニトロベンジル）カルバメートで保護されたピロロベンゾジアゼピン前駆体の製法及び活性に関する研究論文などが存在する（非特許文献ＶＩＩ、ＶＩＩＩ及びＩＸ参照）。
しかし、前記技術においては、ピロロベンゾジアゼピンの合成時の収率が低いためスケールアップが容易でないという問題があり、また投薬後の血中での安定性が低下するという問題が十分に解決されていないという限界がある。さらに、近年、ＡＤＣ分野の先駆者であり、複数のパイプラインを保有するＳｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ社において、白血病の患者を対象としたＳＧＮ－ＣＤ３３Ａの臨床死亡率の増加により臨床を中断し、その後ピロロベンゾジアゼピン二輌体が導入されたＳＧＮ－ＣＤ１２３Ａ（標的：ＣＤ１２３）、ＳＧＮ－ＣＤ１９Ｂ（標的：ＣＤ１９）、ＳＧＮ－ＣＤ３５２Ａ（標的：ＣＤ３５２）の臨床を全て中断したが、これらはピロロベンゾジアゼピン二量体の強い毒性のためであると考えられている。ＡＤＣ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社のＡＤＣＴ－５０２も、ピロロベンゾジアゼピン二量体の毒性による安全性が問題視されて中断された。しかし、ＡＤＣ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社が保有する様々な標的に対するピロロベンゾジアゼピン二量体－ＡＤＣｓの臨床は行われている。
よって、ピロロベンゾジアゼピンの収率を高める製造方法の開発、及び投薬後の血中安定性を向上させて毒性を低下させると共に、従来の抗癌剤と同等またはより優れた効果を発揮する新規なピロロベンゾジアゼピン二量体化合物の開発が求められている。
一方、抗体－薬物複合体（ＡＤＣｓ， ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ）は、抗原に結合する抗体に毒素または薬物を結合させ、その後細胞の内部で毒性物質を放出させることにより癌細胞などを死滅させる標的指向性の新技術である。健康な細胞には最低限の影響を与え、薬物を標的癌細胞に正確に伝達し、特定の条件下でのみ放出されるようにするので、抗体治療剤自体よりも効能に優れ、従来の抗癌剤に比べて副作用のリスクを大幅に低減することのできる技術である。
このような抗体－薬物複合体の基本構造は、抗体－リンカー－低分子薬物（毒素）で構成されている。ここで、リンカーは、単に抗体と薬物を連結する機能的な役割だけでなく、体内循環の際に安定して標的細胞まで送達させ、その後薬物が細胞内に入ると、抗体－薬物間の解離現象（例えば、酵素による加水分解の結果）により薬物が良好に解離して標的癌細胞に薬効を示すようにしなければならない。
本発明の発明者は、血漿内でも、体内循環の際も安定しており、薬物が癌細胞内で容易に放出されて薬効を示す効果的な自壊性基（ｓｅｌｆ－ｉｍｍｏｌａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ）を含むリンカーを開発し、それに関する特許を得ている（特許文献１など）。
韓国登録特許第１６２８８７２号公報 ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３５６４ ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６３５９５ 韓国公開特許第１０－２０１８－０１１０６４５号公報 韓国公開特許第１０－２０１８－００７８３２９号公報 韓国公開特許第１０－２０１４－００３５３９３号公報
Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｐ．Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈ ｅｔ ａｌ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００７，８，９８ Ｕｙｅｎ Ｔ．Ｔ．Ｎｇｕｙｅｎ ｅｔ ａｌ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００７，８，４０８ Ｇｕｉｌｌｅｒｍｏ Ｒ．Ｌａｂａｄｉｅ ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００７，７２（２４），９２９１ Ｊａｍｅｓ Ｗ．Ｗｏｌｌａｃｋ ｅｔ ａｌ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ ２００９，１０，２９３４ Ｉｒａｎ Ｍ．Ｂｅｌｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（８），１８６９ Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｈｕｄｓｏｎ，２００５，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ２３（９）：１１２６－１１３６ ＡＣＳ．Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．２０１６，７，１１，９８３－９８７
本発明においては、遊離毒素（ｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎ）の状態で毒性が現れず、血中安定性を向上させて全身副作用を低減すると共に、従来の抗癌剤と同等またはより優れた効果を発揮する新規なピロロベンゾジアゼピン二量体化合物を提供する。
本発明は、新規なピロロベンゾジアゼピン二量体化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を提供することにより、前記課題を解決する。
より具体的には、本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物は、一般式（Ｉ）の構造を有する。
本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物は、遊離毒素（ｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎ）の形態では活性が低下するので毒性が大幅に減少するという効果を発揮すると共に、リガンド－薬物複合体に薬物として適用されて投与されると、抗癌活性が従来の抗癌剤と同等またはより優れることが確認され、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）が大幅に向上するという効果を発揮するので、癌などの増殖性疾患の標的化、特異的治療を行うことができ、薬効を最大化し、副作用の発現を最低限に抑えることができるという利点がある。
また、従来の方法で製造したリガンド－薬物複合体においては、不純物の含有量が多いため、露出したイミン基が求核剤の攻撃を受けて望ましくない構造の薬物が生成される恐れがあるのに対して、本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物をリガンド－薬物複合体の形態で製造すると、純度が高いため、分離が容易であり、従来のピロロベンゾジアゼピン化合物に比べて物性がさらに向上することが確認された。
本発明による化合物２８の合成過程を示す図である。 ＪＩＭＴ－１異種移植モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ実験結果を示すグラフである。 ＳＤラットにおける単回投与毒性試験の結果を示すグラフである。 Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔについての実験結果を示すグラフである。
以下、本発明をより詳細に説明する。
本発明は、一般式（Ｉ）の構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物に関する。
前記式において、点線はＣ１とＣ２間またはＣ２とＣ３間の二重結合の任意の存在を示し、Ｒ１は水素、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ、Ｒｍ、ＯＲｍ、＝ＣＨ－Ｒｍ'＝Ｃ（Ｒｍ'）２、Ｏ－ＳＯ２－Ｒｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ハロ及びジハロ（ｄｉｈａｌｏ）からなる群から選択されるか、またはＲ１はＲ６の定義に記載されたもののいずれかであり、ここで、Ｒｍは置換または非置換のＣ１－１２アルキル、置換または非置換のＣ２－１２アルケニル、置換または非置換のＣ２－１２アルキニル、置換または非置換のＣ５－２０アリール、置換または非置換のＣ５－２０ヘテロアリール、置換または非置換のＣ３－６シクロアルキル、置換または非置換の３～７員ヘテロシクリル、置換または非置換の３～７員ヘテロシクロアルキル、及び置換または非置換の５～７員ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～７員ヘテロアリールが置換される場合は、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ１－１２アルコキシ、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～７員ヘテロアリールの各水素原子は、それぞれ独立して、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ２－１２アルケニル、Ｃ２－１２アルキニル、Ｃ５－２０アリール、Ｃ５－２０ヘテロアリール、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクリル、３～７員ヘテロシクロアルキル及び５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される少なくとも１つで置換され、ここで、Ｒｍ'はＲｍ、ＣＯ２Ｒｍ、ＣＯＲｍ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ及びハロからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ'、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ及びハロからなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｍ'は前記定義のとおりであり、Ｒ４は水素、Ｒｍ、ＯＨ、ＯＲｍ、ＳＨ、ＳＲｍ、ＮＨ２、ＮＨＲｍ、ＮＲｍＲｍ'、ＮＯ２、Ｍｅ３Ｓｎ、ハロ、置換または非置換のＣ１－６アルキル、置換または非置換のＣ１－６アルコキシ、置換または非置換のＣ２－６アルケニル、置換または非置換のＣ２－６アルキニル、置換または非置換のＣ３－６シクロアルキル、置換または非置換の３～７員ヘテロシクロアルキル、置換または非置換のＣ５－１２アリール、置換または非置換の５～７員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＮＣＯ、－ＯＲｎ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｎ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｎ、－ＳＲｎ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｎ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＲｎ'、－ＮＲｎＣ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＯＲｏ、－ＮＲｎＣ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２Ｒｏ、－ＮＲｎＳ（Ｏ）ＮＲｏＲｏ'、－ＮＲｎＳ（Ｏ）２ＮＲｏＲｏ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｎ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｎ及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲｎＲｎ'からなる群から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１２アリール、５～７員ヘテロアリールが置換される場合は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１２アリール、５～７員ヘテロアリールの各水素原子は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｐ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｐ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｐ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｐ、－ＳＲｐ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｐ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｐ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｐＲｐ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｐＲｐ'、－ＮＲｐＲｐ'、－ＮＲｐＣ（Ｏ）Ｒｑ、－ＮＲｐＣ（Ｏ）ＯＲｘ－ＮＲｐＣ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ'、－ＮＲｐＳ（Ｏ）Ｒｘ、－ＮＲｐＳ（Ｏ）２Ｒｘ、－ＮＲｐＳ（Ｏ）ＮＲｘＲｘ'、－ＮＲｐＳ（Ｏ）２ＮＲｘＲｘ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｐ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｐまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｐＲｐで置換され、ここで、Ｒｎ、Ｒｏ、Ｒｐ、Ｒｘ、Ｒｎ'、Ｒｏ'、Ｒｐ'及びＲｘ'が、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール及び５～７員ヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ４がＲ６の定義に記載されたもののいずれかであり、Ｘ及びＸ'には、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ＊、－Ｓ（Ｏ）Ｏ＊、－Ｃ（Ｏ）＊、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ＊、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'ＮＲ＊、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ＊及び－ＰＯ２ＮＲ＊基からなる群から選択されるいずれかが付着し、ここで、＊はリンカーが付着する部分であり、ここで、Ｒ及びＲ'は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＨＮＨ２、ハロ、置換もしくは非置換のＣ１－８アルキル、置換もしくは非置換のＣ３－８シクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ１－８アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ１－８アルキルチオ、置換もしくは非置換のＣ３－２０ヘテロアリール、置換もしくは非置換のＣ５－２０アリール、またはモノ－もしくはジ－Ｃ１－８アルキルアミノであり、ここで、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ５－２０アリールが置換される場合は、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＮＨ２、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ５－１２アリールからなる群から選択される置換基で置換され、Ｙ及びＹ'は、それぞれ独立して、Ｏ、Ｓ及びＮ（Ｈ）からなる群から選択され、Ｒ６は一般式（ＩＩ）の構造を有する極性官能基であり、
ここで、Ａはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換または非置換された、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－２０アリール、Ｃ３－８シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキルまたは５～７員ヘテロアリールであり、Ｂ１は結合、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－ＣＯ２、－ＣＯＮＲｍ－、－ＣＯＮＲｍＲｍ'、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ≡Ｃ－、－Ｎ－、－Ｐ－であるか、またはＢ１は分岐ユニット（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ）であり、ここで、分岐ユニットはＣ２－１００アルケニル（ここで、アルケニルの炭素原子は１つまたはそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、アルケニルは１つまたはそれ以上のＣ１－２０アルキルでさらに置換されてもよい）、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）アミノ酸、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ''''－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'''''ＮＲ''''－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ''''－または－ＰＯ２ＮＲ''''－（ここで、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ５－２０アリールであり、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０～１０の整数である）であり、Ｂ２は結合、－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－、－（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ－、－Ｖ（Ｙ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－、－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹ－、－（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ（ＣＨ２）ｒ－、－Ｙ（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ－または－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑＹＣＨ２－構造を有し、ここで、ｒは０～１０の整数であり、ｐは１～１０の整数であり、ｑは１～２０の整数であり、Ｖ及びＹは、それぞれ独立して、単一結合、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ２１－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２２－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）－、－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４－、－ＮＲ２４ＳＯ２－または－ＳＯ２ＮＲ２５－であり、Ｒ２１～Ｒ２５は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１－６）アルキレン、（Ｃ１－６）アルキル、（Ｃ１－６）アルキル（Ｃ６－２０）アリールまたは（Ｃ１－６）アルキル（Ｃ３－２０）ヘテロアリールであり、Ｃは－ＲｑＯＲｒ、－ＯＲｒ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｒ、－ＲｑＯＣ（Ｏ）ＯＲｒ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｒ、－ＲｑＣ（Ｏ）ＯＲｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－ＲｑＣ（Ｏ）Ｒｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、－ＲｑＯＣ（Ｏ）Ｒｒ、－（ＲｑＯ）ｎ－ＯＲｒ、－（ＯＲｑ）ｎ－ＯＲｒ、－Ｃ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－ＲｑＣ（Ｏ）－Ｏ－Ｃ（Ｏ）Ｒｒ、－ＳＲｒ、－ＲｑＳＲｒ、－ＳＳＲｒ、－ＲｑＳＳＲｒ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｒ、－ＲｑＳ（＝Ｏ）Ｒｒ、－ＲｑＣ（＝Ｓ）Ｒｒ－、－ＲｑＣ（＝Ｓ）ＳＲｒ、－ＲｑＳＯ３Ｒｒ、－ＳＯ３Ｒｒ、－ＣＮ、－ＲｑＣＮ、－ＮＮＣ（＝Ｓ）Ｒｒ、－ＲｑＮＮＣ（＝Ｓ）Ｒｒ、－ＮＯ２、ＲｑＮＯ２、一般式（７）、一般式（８）、一般式（９）、一般式（１０）、一般式（１１）、一般式（１２）、一般式（１３）、一般式（１４）、－ＳＯ２Ｒｑ、－ＲｑＳＯ２Ｒｒ、－ＯＳＯ２Ｒｒ、－ＲｑＯＳＯ２Ｒｒ、－ＯＳＯ２ＯＲｒ、－ＲｑＯＳＯ２ＯＲｒ、一般式（１５）、一般式（１６）、一般式（１７）、一般式（１８）、一般式（１９）、一般式（２０）、一般式（２１）、一般式（２２）、一般式（２３）、一般式（２４）、一般式（２６）、一般式（２７）、一般式（２８）、一般式（２９）及び一般式（３０）からなる群から選択され、ここで、Ｒｑ及びＲｑ'は同一または異なり、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０の線状もしくは分岐状アルキレンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ２－２０の線状もしくは分岐状アルケニレンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ２－２０の線状もしくは分岐状アルキニレンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ３－１２のシクロアルキレンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ６－４０のアリーレンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０のアルコキシレンであるか、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０のカルボニルオキシレンであり、Ｒｒ及びＲｓは同一または異なり、それぞれ独立して、水素であるか、ハロゲンであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０の線状もしくは分岐状アルキルであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ２－２０の線状もしくは分岐状アルケニルであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ２－２０の線状もしくは分岐状アルキニルであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ３－１２のシクロアルキルであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ６－４０のアリールであるか、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０のアルコキシであるか、またはハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニ
ル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、アリール、ハロアリール、アラルキル、ハロアラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボニルオキシ、ハロカルボニルオキシ、アリールオキシ、ハロアリールオキシ、シリル及びシロキシから選択される１つ以上の置換基で置換もしくは非置換されたＣ１－２０のカルボニルオキシであり、ｎは、それぞれ独立して、１～１０の整数であり、Ｒ７はＨ、置換もしくは非置換のＣ１－６アルキル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルケニル、置換もしくは非置換のＣ２－６アルキニル、置換もしくは非置換のＣ３－６シクロアルキル、置換もしくは非置換の３～７員ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のＣ６－１０アリール、置換もしくは非置換の５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｔ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｔ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｔ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｔ、－ＳＲｔ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｔ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｔ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｒＲｒ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｔＲｔ'、－ＮＲｔＲｔ'、－ＮＲｔＣ（Ｏ）Ｒｕ、－ＮＲｔＣ（Ｏ）ＯＲｕ、－ＮＲｔＣ（Ｏ）ＮＲｕＲｕ'、－ＮＲｔＳ（Ｏ）Ｒｕ、－ＮＲｔＳ（Ｏ）２Ｒｕ、－ＮＲｔＳ（Ｏ）ＮＲｕＲｕ'、－ＮＲｔＳ（Ｏ）２ＮＲｕＲｕ、－Ｃ（Ｏ）Ｒｔ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｕまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｔＲｔ'であり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリールが置換される場合は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリールの各水素原子は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５～７員ヘテロアリール、－ＯＲｖ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｖ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｖＲｖ'、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｖ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｖ、－ＳＲｖ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｖ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｖＲｖ'、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｖＲｖ'、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｖＲｖ'、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｖＲｖ'、－ＮＲｖＲｖ'、－ＮＲｖＣ（Ｏ）Ｒｗ、－ＮＲｖＣ（Ｏ）ＯＲｗ、－ＮＲｖ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ'、－ＮＲｖＳ（Ｏ）Ｒｗ、－ＮＲｖＳ（Ｏ）２Ｒｗ、－ＮＲｖＳ（Ｏ）ＮＲｗＲｗ'、－ＮＲｖＳ（Ｏ）２ＮＲｗＲｗ'、－Ｃ（Ｏ）Ｒｖ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｖまたは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｖＲｖ'で置換され、ここで、Ｒｔ、Ｒｔ'、Ｒｕ、Ｒｕ'、Ｒｖ、Ｒｖ'、Ｒｗ及びＲｗ'は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－７アルキル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－７アルキニル、Ｃ３－１３シクロアルキル、３～７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ５－１０アリール及び５～７員ヘテロアリールからなる群から選択される。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＲ１はＨ、ＯＨ、＝Ｏ、＝ＣＨ２、ＣＮ及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されてもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＲ２、Ｒ３及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ及びＯＲｍからなる群から選択されてもよく、ここで、Ｒｍは前記定義のとおりである。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＲ４はＨ、Ｒｍ、ＯＨ及びＯＲｍからなる群から選択されてもよく、ここで、ＲｍはＣ１－６アルキルであってもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＹ及びＹ'はＯであってもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＲ６は一般式（ＩＩ）の構造を有し、
ここで、ＡはＣ１－６アルキルまたはＣ３－２０アリールであり、Ｂ１は－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｃ≡Ｃ－及び－ＣＯＮＲｍＲｍ'からなる群から選択され、ここで、Ｒｍ及びＲｍ'は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキルであり、Ｂ２は－（（ＣＨ２）ｐＶ）ｑ－または－Ｖ（Ｙ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－であり、ここで、ＶはＯまたは－ＮＲ２３Ｃ（Ｏ）Ｒ２４－であり（ここで、Ｒ２３及びＲ２４は、それぞれ独立して、水素またはＣ１－６アルキレンである）、ｐは２であり、ｑは１～１０の整数であり、一般式（９）であり、ここで、Ｒｑ及びＲｑ'は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたはＣ２－６アルキニレンであり、Ｒｒ及びＲｓは、それぞれ独立して、水素、カルボキシ、カルボキシで置換されたＣ１－６アルキル、及びＣ１－６アルキルからなる群から選択されてもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＲ７は水素、Ｃ１－６アルキルまたはＯＲｔ（ここで、ＲｔはＨまたはＣ１－７アルキルである）であってもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｉ）のＸ及びＸ'は、それぞれ独立して、－Ｃ（Ｏ）Ｏ＊、－Ｃ（Ｏ）＊及び－Ｃ（Ｏ）ＮＲ＊からなる群から選択され、ここで、Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｎ３、ＣＮ、ＮＯ２、ＳＨ、ＮＨ２、ＯＮＨ２、ＮＮＨ２、ハロ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであってもよい。
本発明の一態様において、前記ピロロベンゾジアゼピン二量体化合物は、一般式（３１）、一般式（３２）、一般式（３３）、一般式（３４）、一般式（３５）及び一般式（３６）からなる群から選択される１種であってもよい。
本発明の他の態様において、一般式（ＩＩＩ）の構造を有する複合体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が提供される。
前記式において、Ｌｉｇａｎｄはリガンドであり、Ｌはリンカーであり、Ｄは前述したピロロベンゾジアゼピン二量体化合物であり、ここで、リンカーはＤのＮ１０位、Ｎ１０'位、またはＮ１０及びＮ１０'位を介してＤに結合され、ｎは１～２０の整数である。
本発明の一態様において、一般式（ＩＩＩ）のリンカーは、前述した本発明の一態様によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物のＸ及びＸ'を介して化合物に結合されてもよい。
本発明の一態様において、一般式（ＩＩＩ）のｎは１～１０の整数であってもよい。
本発明のさらに他の態様において、一般式（ＩＶ）の構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
前記式において、点線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ７'、Ｘ'及びＹ'はそれぞれ一般式（Ｉ）の化合物における定義のとおりであり、Ｘａ及びＸａ'は、それぞれ独立して、結合（ｂｏｎｄ）、または置換もしくは非置換のＣ１－６アルキレンであり、ここで、Ｃ１－６アルキレンが置換される場合は、水素、Ｃ１－８アルキルまたはＣ３－８シクロアルキルで置換され、Ｇ及びＧ'はグルクロニド（ｇｌｕｃｕｒｏｎｉｄｅ）基、ガラクトシド基またはその誘導体であり、ＺはＨ、Ｃ１－８アルキル、ハロ、ＮＯ２、ＣＮ、一般式（３７）、一般式（３８）及び－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３からなる群から選択され、ｎは１～３の整数であり、ｎが２以上の整数の場合は、それぞれのＺは同一または異なり、Ｗは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ''－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'''ＮＲ''－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ''－または－ＰＯ２ＮＲ''－であり、Ｒ''及びＲ'''は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ６－２０アリールであり、Ｌは分岐ユニット（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）及び結合ユニット（ｂｉｎｄｉｎｇ ｕｎｉｔ）からなる群から選択される少なくとも１つのユニット、またはそれらユニットの組み合わせであり、ここで、連結ユニットはＷと結合ユニットを連結するか、Ｗと分岐ユニットを連結するか、分岐ユニットと分岐ユニットを連結するか、または分岐ユニットと結合ユニットを連結し、ここで分岐ユニットは連結ユニットとＷを連結するか、または連結ユニットと他の連結ユニットを連結し、分岐ユニットはＣ２－１００アルケニル（ここで、アルケニルの炭素原子は１つまたはそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、アルケニルは１つまたはそれ以上のＣ１－２０アルキルでさらに置換されてもよい）、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）アミノ酸、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ''''－、－Ｐ（Ｏ）Ｒ'''''ＮＲ''''－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ''''－または－ＰＯ２ＮＲ''''－（ここで、Ｒ''''及びＲ'''''は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ５－２０アリールであり、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０～１０の整数である）であり、連結ユニットは－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－であり、ここで、ｒは０～１０の整数であり、ｐは０～１２の整数であり、ｑは１～２０の整数であり、Ｖは単一結合、－Ｏ－またはＳ－であり、結合ユニットは一般式（３９）、一般式（４０），一般式（４１）または一般式（４２）であり、ここで、Ｌ１は単一結合またはＣ２－３０アルケニルであり、Ｒ１１はＨまたはＣ１－１０アルキルであり、Ｌ２はＣ２－３０アルケニルであり、Ｒｖは－ＮＨ２、Ｎ３、置換もしくは非置換のＣ１－１２アルキル、Ｃ ２－１２ アルキニル、Ｃ１－３アルコキシ、置換もしくは非置換のＣ３－２０ヘテロアリール、Ｃ３－２０ヘテロシクリル、または置換もしくは非置換のＣ５－２０アリールであり、ここで、Ｃ１－１２アルキル、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ３－２０ヘテロシクリルまたはＣ５－２０アリールが置換される場合は、Ｃ３－２０ヘテロアリール、Ｃ３－２０ヘテロシクリルまたはＣ５－２０アリールに存在する少なくとも１つの水素原子は、それぞれ独立して、ＯＨ、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ２－６アルケニルオキシ、カルボキシ、Ｃ１－６アルコキシカルボニル、Ｃ１－６アルキルカルボニル、ホルミル、Ｃ３－８アリール、Ｃ５－１２アリールオキシ、Ｃ５－１２アリールカルボニルまたはＣ３－６ヘテロアリールで置換される。
本発明の一態様において、一般式（ＩＶ）のＸａ及びＸａ'は、それぞれ独立して、結合（ｂｏｎｄ）またはＣ１－３アルキルであってもよい。
本発明の一態様において、一般式（ＩＶ）のＺはＨ、一般式（３７）、一般式（３８）及び－（ＣＨ２）ｍ－ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－３アルキル及びＣ１－３アルコキシからなる群から選択され、ｍは１～６であってもよい。
本発明の一態様において、一般式（ＩＶ）のＷは－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ'''－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－であり、ここで、Ｒ'''はＨまたはＣ１－８アルキルであってもよい。
本発明の一態様において、一般式（ＩＶ）のＬは分岐ユニット（ｂｒａｎｃｈｉｎｇ ｕｎｉｔ）、連結ユニット（ｃｏｎｎｅｃｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）及び結合ユニット（ｂｉｎｄｉｎｇ ｕｎｉｔ）からなる群から選択される少なくとも１つのユニット、またはそれらユニットの組み合わせであり、ここで、連結ユニットはＷと結合ユニットを連結するか、Ｗと分岐ユニットを連結するか、分岐ユニットと分岐ユニットを連結するか、または分岐ユニットと結合ユニットを連結し、ここで、分岐ユニットは連結ユニットとＷを連結するか、または連結ユニットと他の連結ユニットを連結し、分岐ユニットはＣ２－８アルケニル（ここで、アルケニルの炭素原子は１つまたはそれ以上のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子で置換されてもよく、アルケニルは１つまたはそれ以上のＣ１－６アルキルでさらに置換されてもよい）、親水性（ｈｙｄｒｏｐｈｉｌｉｃ）アミノ酸、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ''''－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－、－（ＣＨ２）ｓ－ＮＨＣ（Ｏ）－（ＣＨ２）ｔ－Ｃ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｕ－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－（ＣＨ２）ｖ－Ｃ（Ｏ）－であり（ここで、Ｒ''''はＨ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルチオ、モノ－もしくはジ－Ｃ１－８アルキルアミノ、Ｃ３－２０ヘテロアリールまたはＣ５－２０アリールであり、ｓ、ｔ、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０～５の整数である）、連結ユニットは－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－であり、ここで、ｒは０～１０の整数であり、ｐは０～１２の整数であり、ｑは１～２０の整数であり、Ｖは単一結合または－Ｏ－であり、結合ユニットは一般式（３９）、一般式（４０）、一般式（４１）または一般式（４２）であり、ここで、Ｌ１は単一結合またはＣ２－８アルケニルであり、Ｒ１１はＨまたはＣ１－６アルキルであり、Ｌ２はＣ２－８アルケニルであり、ここで、連結ユニットは－（ＣＨ２）ｒ（Ｖ（ＣＨ２）ｐ）ｑ－であり、ここで、ｒは０～８の整数であり、ｐは１～１２の整数であり、ｑは１～１０の整数であり、Ｖは単一結合または－Ｏ－であってもよい。
本発明の一態様において、前記ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物は、一般式（４３）、一般式（４４）、一般式（４５）、一般式（４６）、一般式（４７）、一般式（４８）、一般式（４９）、一般式（５０）、一般式（５１）、一般式（５２）及び一般式（５３）からなる群から選択される１種であってもよい。
本発明のさらに他の態様において、一般式（Ｖ）の構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物が提供される。
前記式において、点線、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｒ１'、Ｒ２'、Ｒ３'、Ｒ４'、Ｒ５'、Ｒ７'、Ｘ'、Ｙ'はそれぞれ一般式（Ｉ）の化合物における定義のとおりであり、Ｘａ、Ｇ、Ｚ、Ｗ、Ｌ、Ｘａ'、Ｇ'、Ｚ'はそれぞれ一般式（ＩＶ）の化合物における定義のとおりであり、Ｌｉｇａｎｄは抗原結合部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。
本発明の一態様において、一般式（Ｖ）のＬｉｇａｎｄはタンパク質であってもよい。
本発明の一態様において、前記タンパク質は、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗原性ポリペプチドの断片、または人工抗体（ｒｅｐｅｂｏｄｙ）であってもよい。
本発明の一態様において、一般式（Ｖ）のＬｉｇａｎｄは抗体であってもよく、ここで、抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＤＬＫ１抗体、抗ＲＯＲ１抗体、抗ＭＵＣ１抗体、ＣＤ１９抗体または抗ＣＤ２７６抗体であってもよい。
本発明の一態様において、前記タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される少なくとも１つのアミノ酸モチーフを有するものであってもよく、すなわちタンパク質のＣ末端（断片、そのアナログまたは誘導体）はイソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフに結合されてもよい。また、前記タンパク質とアミノ酸モチーフ間に、アミノ酸、オリゴペプチドまたはポリペプチドで構成されたスペーサユニットをさらに含んでもよい。本発明の一態様において、前記タンパク質は、アミノ酸モチーフを介してリンカーに共有結合される。本発明の一態様において、前記アミノ酸モチーフは、タンパク質のＣ末端に共有結合されてもよく、タンパク質のＣ末端に共有結合される少なくとも１つのスペーサユニットに共有結合されてもよい。タンパク質は、アミノ酸モチーフに直接共有結合されてもよく、スペーサユニットに共有結合されてアミノ酸モチーフに連結されてもよい。前記アミノ酸スペーサユニットは、１～２０個のアミノ酸からなり、それらのうちグリシンユニットが好ましい。
本発明の一態様において、前記タンパク質のＣ末端は、抗体の軽鎖または重鎖のものである。
本発明の一態様において、前記タンパク質はモノクローナル抗体である。
本発明の一態様において、前記イソプレノイドトランスフェラーゼは、ＦＴａｓｅ（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＧＧＴａｓｅ（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）であってもよい。
本発明の一態様において、前記イソプレノイドトランスフェラーゼは、ＦＴａｓｅ（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＧＧＴａｓｅ（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）を含み、それらはそれぞれファルネシルまたはゲラニルゲラニル残基の標的タンパク質のＣ末端システイン（複数可）への転移を伴う。ＧＧＴａｓｅは、ＧＧＴａｓｅ ＩとＧＧＴａｓｅ ＩＩに分類される。ＦＴａｓｅ及びＧＧＴａｓｅ Ｉは、ＣＡＡＸモチーフを認識する。
本発明の一態様において、前記アミノ酸モチーフは、ＣＹＹＸ、ＸＸＣＣ、ＸＣＸＣまたはＣＸＸであり、ここで、Ｃはシステインであってもよく、Ｙは脂肪族アミノ酸であってもよく、Ｘはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸であってもよい。
本発明の一態様において、前記アミノ酸モチーフを有するタンパク質は、Ａ－ＨＣ－（Ｇ）ＺＣＶＩＭ、Ａ－ＨＣ－（Ｇ）ＺＣＶＬＬ、Ａ－ＬＣ－（Ｇ）ＺＣＶＩＭ及びＡ－ＬＣ－（Ｇ）ＺＣＶＬＬからなる群から選択され、Ａは抗体を示し、ＨＣは重鎖を示し、ＬＣは軽鎖を示し、Ｇはグリシンユニットを示し、ｚは０～２０の整数である。
本発明の一態様において、イソプレノイドトランスフェラーゼは、イソ基質（ｉｓｏｓｕｂｓｔｒａｔｅ）だけでなく、基質を認識する。イソ基質とは、基質に変形を有する基質アナログを意味する。イソプレノイドトランスフェラーゼは、タンパク質のＣ末端で特定アミノ酸モチーフ（例えば、ＣＡＡＸモチーフ）をアルキル化する（非特許文献１、２、３、４参照）。官能化タンパク質は、Ｃ末端システイン（複数可）におけるアルキル化によりイソプレノイドトランスフェラーゼ及びイソ基質を用いて生成してもよい。
例えば、Ｃ末端ＣＡＡＸモチーフのシステイン残基は、イソプレノイドトランスフェラーゼを用いてイソ基質と反応させてもよい。特定の場合、ＡＡＸは、次にプロテアーゼにより除去してもよい。得られたシステインは、次に酵素によりＣ末端でメチル化してもよい（非特許文献５参照）。
本発明のタンパク質は、当該技術分野で周知のいかなる分子生物または細胞生物技法により作製してもよい。例えば、一過性トランスフェクション法が用いられる。イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される特定アミノ酸モチーフをコードする遺伝的配列は、そのＣ末端に特定アミノ酸モチーフを有するタンパク質（断片またはそのアナログ）が発現するように、標準ＰＣＲ技術を用いて公知のプラスミドベクトルにより挿入することができる。このようにして、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される少なくとも１つのアミノ酸モチーフを有するタンパク質が発現する。
本発明の一態様において、タンパク質がモノクローナル抗体の場合、モノクローナル抗体の１つ以上の軽鎖、モノクローナル抗体の１つ以上の重鎖、またはそれらの両方は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識されるアミノ酸モチーフを有するアミノ酸部位を含んでもよく、当業者であれば、所望の標的を選択的に結合するタンパク質（例えば、被検体の標的細胞）を直ちに選択することができる。
本発明の一態様において、所望の標的に特異的に結合する抗体または抗原の断片を含んでもよい。
本発明の一態様において、前記アミノ酸モチーフは、ＣＹＹＸ、ＸＸＣＣ、ＸＣＸＣまたはＣＸＸ（ここで、Ｃはシステインであり、Ｙは脂肪族アミノ酸であり、Ｘはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸である）であり、前記アミノ酸モチーフはＣＹＹＸであるものがより好ましい。
本発明のさらに他の態様において、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様において、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様において、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、少なくとも１種の治療併用剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏ－ａｇｅｎｔ）と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物が提供される。
本発明の一態様において、前記治療併用剤は、増殖性疾患に対する予防、改善または治療効果を発揮する作用剤、増殖性疾患治療剤の投与時に発現する副作用を減少させる作用剤、免疫力向上効果を発揮する作用剤などであるが、これらに限定されるものではなく、ピロロベンゾジアゼピンと共に配合剤の形態で適用すると治療的に有用な効果を発揮し、かつ／またはピロロベンゾジアゼピンの安定性をさらに向上させ、かつ／またはピロロベンゾジアゼピンの投与時に発現する副作用を減少させ、かつ／または免疫力の向上により治療効果を最大化する効果を発揮する製剤であれば、いかなるものでも配合して用いることができる。
本発明のさらに他の態様において、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物における、増殖性疾患の治療用途が提供される。
本発明のさらに他の態様において、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を個体に投与するステップを含む、増殖性疾患を治療する方法が提供される。すなわち、本発明においては、増殖性疾患を治療するための有効量のピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を個体に投与するステップを含む、増殖性疾患を有する個体における増殖性疾患の治療方法が提供される。
本発明の一態様において、前記薬学的組成物を患者に投与するステップを含む癌治療方法が提供される。
本発明の一態様において、前記増殖性疾患は、新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではない。本発明の一態様において、前記増殖性疾患とは、試験管内及び生体内における、新生物や過形成成長など、意図せず、好ましくない過度または異常な細胞の増殖が制御されない細胞増殖関連疾患を意味する。新生物及び腫瘍の例としては、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫などが挙げられる。
本発明の一態様において、前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫及び悪性黒色腫からなる群から選択されるが、これらに限定されるものではなく、ピロロベンゾジアゼピンが治療効果を発揮する癌腫であれば、いかなるものにも適用することができる。
［定義］
本明細書においては、次の定義が適用される。
本明細書における「複合体」とは、細胞毒性化合物の少なくとも１つの分子に共有結合される細胞結合剤を意味する。ここで、「細胞結合剤」とは、生物学的標的に対して親和性を有する分子であり、例えばリガンド、タンパク質、抗体、具体的にはモノクローナル抗体、タンパク質または抗体断片、ペプチド、オリゴヌクレオチド、オリゴサッカライドであり、結合剤は生物学的活性化合物を生物学的標的に向ける機能を有する。本発明の一態様において、複合体は細胞表面抗原により腫瘍細胞を標的化するように設計されてもよい。抗原は、異常な細胞タイプにおいて過剰発現するものであってもよく、発現する細胞表面抗原であってもよい。具体的には、標的抗原は、増殖性細胞（例えば、腫瘍細胞）上でのみ発現するものであってもよい。標的抗原は、通常、増殖性組織と正常組織の異なる発現に基づいて選択される。本発明におけるリガンドは、リンカーに結合される。
本明細書における「抗体」は、免疫グロブリン分子の可変領域に位置する少なくとも１つの抗原認識部位を介して標的、例えば炭水化物、ポリヌクレオチド、脂質、ポリペプチドなどに特異的に結合する免疫グロブリン分子である。本明細書における「抗体」は、インタクトなポリクローナルまたはモノクローナル抗体だけでなく、所定の抗原に特異的に結合する能力を有するインタクトな抗体の任意の抗原結合部分（例えば、「抗原結合断片」）またはその一本鎖、抗体を含む融合タンパク質、及び抗原認識部位を含む免疫グロブリン分子の任意の他の修飾された配列、例えばＦａｂ、Ｆａｂ'、Ｆ（ａｂ'）２ Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）断片、単離された相補性決定領域（ＣＤＲ）、一本鎖（ｓｃＦｖ）及び単一ドメイン抗体（例えば、サメ及びラクダ類抗体）、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ディアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ－ＮＡＲ及びビス－ｓｃＦｖが挙げられるが、これらに限定されるものではない（例えば、非特許文献６参照）。
抗体には、任意の分類の抗体、例えばＩｇＧ、ＩｇＡまたはＩｇＭ（またはその下位分類）［０２０７］が含まれ、抗体が任意の特定の分類である必要はない。抗体の重鎖の不変領域のアミノ酸配列により、免疫グロブリンは異なる分類に割り当てられる。５つの主な分類の免疫グロブリン（ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ及びＩｇＭ）が存在し、それらのうちのいくつかは下位分類（イソ型）、例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１及びＩｇＡ２にさらに分類される。異なる分類の免疫グロブリンに相当する重鎖（ＨＣ）不変ドメインは、それぞれα、δ、ε、γ及びμと呼ばれる。異なる分類の免疫グロブリンのサブユニット構造及び３次元配位は周知である。本発明の抗体は、関連技術分野で周知の技術、例えば遺伝子組換え技術、ファージディスプレイ技術、合成技術、前記技術の組み合わせまたは関連技術分野で公知の他の技術により作製することができる。
本明細書における「単離された抗体」とは、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含有しない抗体を意味し、他の細胞物質及び／または化学物質を実質的に含有しないものである。
本明細書における「生物学的標的」とは、腫瘍、癌細胞、細胞外マトリックス（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｍａｔｒｉｘ）の表面に位置する抗原を意味する。
本明細書における「リンカー」とは、細胞毒性化合物をリガンドに共有結合させる化合物を意味する。本発明の一態様において、リンカーとしては、特許文献２及び３に開示されるリンカーが挙げられる。
本明細書における「個体」は、ヒト及び非ヒト動物、特に哺乳動物を含むものと意図される。個体の例としては、ヒト個体が挙げられ、例えば本明細書における障害、より具体的には癌を有するヒト患者、または正常個体が含まれる概念である。「非ヒト動物」には、あらゆる脊椎動物、例えば非哺乳動物（例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類）並びに哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、家畜及び／または農業に有用な動物（例えば、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタなど）及びげっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなど）が含まれる。特定の実施例では、個体はヒト患者である。
本明細書における「治療」または「治療する」とは、治療的処置、及び予防学的または予防的措置の両方を意味する。治療を必要とする個体には、疾患に既に罹患している個体、及び疾患に罹患しやすい個体または疾患の予防を必要とする個体が含まれる。よって、疾患または治療を必要とする個体に関して用いられる場合、「治療」または「治療する」は、未処理個体と比較した、疾患進行の阻止または鈍化、症状の予防、疾患及び／または症状重症度の低下、疾患期間の短縮を示すものであるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「投与」または「投与する」とは、所望の効果を達成するために、任意の適切な経路で１つまたは複数の化合物を提供し、かつ／または接触させ、かつ／または送達することを意味する。投与には、経口、舌下、非経口（例えば、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、関節内、動脈内、滑膜内、胸骨内、脊髄腔内、病変内または頭蓋内注射）、経皮、局所、頬側、経直腸、経膣、鼻腔、眼科的、吸入及び移植投与が含まれるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「置換または非置換」とは、置換されるか、置換されない親基（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）を意味し、「置換された」とは、少なくとも１つの置換基を有する親基（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）を意味し、置換基とは、親基（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）に共有結合されるか、親基（ｐａｒｅｎｔ ｇｒｏｕｐ）に融合された化学的部分を意味する。
本明細書における「ハロ」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などを意味する。
本明細書における「アルキル」とは、脂肪族または脂環族、飽和または不飽和（不飽和，完全不飽和）炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味し、飽和アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルなどが挙げられ、飽和直鎖アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル（アミル）、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチルなどが挙げられ、飽和分枝鎖アルキルの例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチルなどが挙げられる。
本明細書における「アルコキシ」とは、－ＯＲ（ここで、Ｒはアルキル基である）を意味し、例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられる。
本明細書における「アリール」とは、環原子を有する芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味する。
本明細書における「アルケニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有するアルキルを意味し、不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル，－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロフェニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３）、２－プロフェニル、イソプロフェニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
本明細書における「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有するアルキル基を意味し、不飽和アルキニル基の例としては、エチニル、２－プロピニルなどが挙げられる。
本明細書における「カルボキシ」とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨを意味する。
本明細書における「ホルミル」とは、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈを意味する。
本明細書における「アリール」とは、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味する。例えば、「Ｃ５－７アリール」とは、その部分が５～７個の環原子を有するものであり、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味し、「Ｃ５－１０アリール」とは、その部分が５～１０個の環原子を有するものであり、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味する。ここで、接頭辞（Ｃ５－７、Ｃ５－１０など）は、炭素原子であるか、ヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、「Ｃ５－６アリール」とは、５または６個の環原子を有するアリール基を意味する。ここで、環原子は、「カルボアリール基」においてのように、全て炭素原子であってもよい。カルボアリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセン及びピレンから誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。少なくとも１つが芳香族環である融合環を含むアリール基の例としては、インダン、インデン、イソインデン、テトラリン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、アセフェナントレン及びアセアントレンから誘導される基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」においてのように、１つ以上のヘテロ原子を含んでもよい。
本明細書における「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つのヘテロ原子を含むアリールを意味し、その例としては、ピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキサラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルなどが挙げられ、より具体的には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（アデニンまたはグアニン）、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾールから誘導される２つの融合環を有するＣ９、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリミジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、プテリジンから誘導される２つの融合環を有するＣ１０、ベンゾジアゼピンから誘導される２つの融合環を有するＣ１１、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルボリン、ペリミジン、ピリドインドールから誘導される３つの融合環を有するＣ１３、アクリジン、キサンテン、チオキサンテン、オキサントレン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリンから誘導される３つの融合環を有するＣ１４が挙げられる。
本明細書における「シクロアルキル」とは、シクリル基であるアルキル基であり、環（ｃｙｃｌｉｃ）炭化水素化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味する。シクロアルキル基の例としては、飽和単環式炭化水素化合物（シクロプロパン，シクロブタン，シクロペンタン，シクロヘキサン，シクロヘプタン，メチルシクロプロパン，ジメチルシクロプロパン，メチルシクロブタン，ジメチルシクロブタン，メチルシクロペンタン，ジメチルシクロペンタン，メチルシクロヘキサン）、不飽和単環式炭化水素化合物（シクロプロペン，シクロブテン，シクロペンテン，シクロヘキセン，メチルシクロプロペン，ジメチルシクロプロペン，メチルシクロブテン，ジメチルシクロブテン，メチルシクロペンテン，ジメチルシクロペンテン，メチルシクロヘキセン）、飽和多環式炭化水素化合物（ノルカラン，ノルピナン，ノルボルナン）から誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「ヘテロシクリル」とは、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる一価の部分を意味する。
本明細書において、接頭辞（例えば、Ｃ１－１２、Ｃ３－８など）は、炭素原子であるか、ヘテロ原子であるかにかかわらず、環原子の数、または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書における「Ｃ３－６ヘテロシクリル」とは、３～６個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。
単環式ヘテロシクリル基の例としては、Ｎ１（アジリジン，アゼチジン，ピロリジン，ピロリン，２Ｈ－または３Ｈ－ピロール，ピペリジン，ジヒドロピリジン，テトラヒドロピリジン，アゼピン）、Ｎ２（イミダゾリジン，ピラゾリジン，イミダゾリン，ピラゾリン，ピペラジン）、Ｏ１（オキシラン，オキセタン，オキソラン，オキソール，オキサン，ジヒドロピラン，ピラン，オキセピン）、Ｏ２（ジオキソラン，ジオキサン，ジオキセパン）、Ｏ３（トリオキサン）、Ｎ１Ｏ１（テトラヒドロオキサゾール，ジヒドロオキサゾール，テトラヒドロイソオキサゾール，ジヒドロイソオキサゾール，モルホリン，テトラヒドロオキサジン，ジヒドロオキサジン，オキサジン）、Ｓ１（チイラン，チエタン，チオラン，チアン，チエパン）、Ｎ１Ｓ１（チアゾリン，チアゾリジン，チオモルホリン）、Ｎ２Ｏ１（オキサジアジン）、Ｏ１Ｓ１（オキサチオール，オキサチアン）、Ｎ１Ｏ１Ｓ１（オキサチアジン）から誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「薬学的に許容される塩」としては、薬学的に許容される遊離酸（ｆｒｅｅ ａｃｉｄ）により形成された酸付加塩が用いられ、前記遊離酸としては、有機酸または無機酸が用いられる。
前記有機酸には、これらに限定されるものではないが、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、４－トルエンスルホン酸、グルタミン酸及びアスパラギン酸が含まれる。また、前記無機酸には、これらに限定されるものではないが、塩酸、臭素酸、硫酸及びリン酸が含まれる。
例えば、化合物が陰イオンである場合、または陰イオンになる官能基を有する場合（例えば、－ＣＯＯＨは－ＣＯＯ－になる）、好適な陽イオンで塩を形成することができる。好適な無機陽イオンの例としては、Ｎａ＋、Ｋ＋などのアルカリ金属陽イオン、Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋などのアルカリ土類金属陽イオン、及びＡｌ３＋などの他の陽イオンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。適切な有機陽イオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）及び置換されたアンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２ ＋、ＮＨＲ３ ＋、ＮＲ４ ＋）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
いくつかの好適な置換されたアンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン及びトロメタミン、並びにリシン、アルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものなどが挙げられる。通常の第四級アンモニウムイオンの例としては、Ｎ（ＣＨ３）４ ＋が挙げられる。
化合物が陽イオンである場合、または陽イオンになる官能基を有する場合（例えば、－ＮＨ２は－ＮＨ３ ＋になる）、好適な陰イオンで塩を形成することができる。好適な無機陰イオンの例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、亜リン酸などの無機酸から誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
好適な有機陰イオンの例としては、２－アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、吉草酸などの有機酸から誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。好適なポリマー有機陰イオンの例としては、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸から誘導されるものなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書における「溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、本発明による化合物と溶媒分子（ｓｏｌｖｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ）の分子複合体（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐｌｅｘ）を意味し、溶媒和物の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンまたはその混合溶媒に結合した本発明による化合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
活性化合物に相当する溶媒和物を作製し、精製し、かつ／または取り扱うことが好都合であることもあり、好ましいこともある。本明細書における「溶媒和物」は、溶質（例えば、活性化合物、活性化合物の塩）と溶媒の錯体を意味するように、通常の意味で用いられる。溶媒が水の場合、溶媒和物を単に水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などという。
前記本発明の薬学的組成物は、薬学的に許容される担体を含んでもよい。薬学的に許容される担体には、通常徐々に代謝される巨大分子、例えばタンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、アミノ酸ポリマー、アミノ酸コポリマー、脂質凝集物などが含まれ、これらの薬学的に許容される担体は、当業者が適宜選択して用いることができる。
薬学的に許容される担体を含む前記組成物は、経口または非経口の様々な剤形である。製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。
経口用固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、少なくとも１つの化合物に少なくとも１つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロースまたはラクトース、ゼラチンなどを混合して調製される。また、通常の賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
経口用液体製剤には、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが含まれ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口投与用製剤としては、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤、坐剤が挙げられる。非水性溶剤、懸濁剤としては、プロピレングリコール（ｐｒｏｐｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール（ｗｉｔｅｐｓｏｌ）、マクロゴール、ツイーン（ｔｗｅｅｎ）６１、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
前記薬学的組成物は、注射剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤、滅菌水溶液剤、非水性溶剤、凍結乾燥剤及び坐剤からなる群から選択されるいずれかの剤形を有する。
静脈内、皮膚、皮下注射などのために、活性成分は、発熱物質を含まず（ｐｙｒｏｇｅｎ－ｆｒｅｅ）、適切なｐＨ、等張性及び安定性を有する、非経口的に許容される水溶液の形態である。当業者であれば、例えば塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、乳酸リンゲル液などの等張性ビヒクルを用いて適切な溶液を作製することができ、保存剤、安定化剤、緩衝剤、酸化防止剤またはその他の添加剤を必要に応じて含有させてもよい。また、注射に適した固体形態は、エマルジョンの形態であってもよく、リポソームにカプセル化されたポリペプチドの形態であってもよい。
本明細書における「有効量」または「治療有効量」とは、目的とする治療結果を達成するための（投与量、投与期間及び手段の）必要量を意味する。有効量は、少なくとも個体に治療利益をもたらす上で必要な活性剤の最小量であり、毒性量未満である。例えば、投与量は、患者に対して約１００ｎｇ～約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的には約１μｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。活性化合物が塩、エステル、アミド、前駆体薬物（ｐｒｏｄｒｕｇ）などである場合、投与量は親化合物に換算して計算されるので、用いられる実際の重量は比例して増加する。本発明によるピロロベンゾジアゼピン化合物は、単位剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）当たり０．１ｍｇ～３０００ｍｇ、１ｍｇ～２０００ｍｇ、１０ｍｇ～１０００ｍｇの活性成分を含むように剤形化されるが、これらに限定されるものではない。活性成分は、約０．０５μＭ～１００μＭ、１μＭ～５０μＭ、５μＭ～３０μＭの活性化合物のピークプラズマ濃度が得られるように投与してもよい。例えば、任意に食塩水中の活性成分が０．１ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％の溶液の静脈注射により投与してもよい。
薬学組成物における活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化及び排出率、並びに当業者に公知の他の因子により決定される。投与量は、症状／疾患の重篤度によって変わり得る。また、ある特定の患者に対する投与量及び投与療法は、患者の症状／疾患の程度、必要性、年齢、薬物に対する反応性などを総合的に考慮し、投与監視者の専門的な判断に基づいて調整されるものであり、本発明において提示する濃度の範囲は、単なる一例にすぎず、請求される組成物の実施形態がそれらに限定されるものではない。さらに、活性成分は、１回で投与してもよく、より少ない投与量を数回に分けて投与してもよい。
本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物、ピロロベンゾジアゼピン二量体化合物－リンカー化合物またはピロロベンゾジアゼピン二量体化合物－リンカー－リガンド複合体化合物は、増殖性疾患、特に癌疾患を治療するために用いられてもよい。「増殖性疾患」とは、試験管内または生体内における、新生や過形成成長など、意図せず、好ましくない過度または異常な制御されない細胞増殖を意味する。増殖性疾患としては、例えば新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害、アテローム性動脈硬化症などが挙げられ、良性、前悪性または悪性細胞増殖が含まれるが、これらに限定されるものではない。前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫または悪性黒色腫であるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において特に断らない限り、本発明に関連して用いる科学用語及び専門用語は、当業者に通常理解される意味で用いるものである。
本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物及びピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体は、本明細書において提供される技術により、当業者の知識を用いて製造することができる。
例えば、リンカーは、本明細書にその全体が参考として含まれる特許文献２及び３に記載されており、それらに記載されていないとしても、本明細書に引用されるか、当業者に公知である参考文献に従って製造することができる。
本発明の一態様において、本発明によるピロロベンゾジアゼピン誘導体及びその前駆体、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物並びにピロロベンゾジアゼピン－リンカー－リガンド複合体は、次の過程で合成される。
ピロロベンゾジアゼピン前駆体－リンカー及びピロロベンゾジアゼピン前駆体－リンカー－リガンド複合体の合成経路
ピロロベンゾジアゼピン誘導体及びその前駆体の合成経路
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。しかし、これらの実施例は本発明の理解を助けるためのものにすぎず、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
化合物４の作製
化合物１の作製
トリエチレングリコール（７．０ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下で酸化銀（Ｉ）（１６ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（６．１ｍＬ，５１．３ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を常温まで昇温して２０時間攪拌し、その後セライトで濾過した。濾過した溶液を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１（８．２ｇ，７３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，１２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物２の作製
化合物１（８．０ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍＬ）で希釈し、その後０℃、窒素雰囲気下でカリウムｔ－ブトキシド（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，９９ｍＬ，９９ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸メチル（１５ｍＬ，１６６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を常温まで昇温して１８時間攪拌した。食塩水（２００ｍＬ）を反応溶液に加え、その後ジクロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２（５．９ｇ，５６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，１２Ｈ）．
化合物３の作製
化合物２（９．０ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に溶解し、その後パラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，９００ｍｇ）を添加した。反応溶液を常温、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、その後濃縮して化合物３（５．１８ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１８（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，１２Ｈ），３．６４－３．６０（ｍ，１Ｈ）．
化合物４の作製
化合物３（５．０ｇ，２２．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でテトラブロモメタン（１１ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７．３ｇ，２７．０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を３時間攪拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過及び濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４（３．４ｇ，５３％）を得た。
化合物１０の作製
化合物５の作製
ジメチル－５－ヒドロキシイソフタレート（１０ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解し、その後水素化アルミニウムリチウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，９５．２ｍＬ，９５．２ｍｍｏｌ）を－３０℃、窒素雰囲気下で徐々に添加した。反応溶液を常温まで徐々に昇温しながら５時間攪拌し、その後０℃に冷却し、蒸留水（３．６ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（１５％ｗ／ｗ，３．６ｍＬ）及び蒸留水（１０．８ｍＬ）を反応溶液に徐々に添加した。生じた固体を濾過して残った有機層を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５（４．４ｇ，６０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１８（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．５７（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，４Ｈ）．
化合物６の作製
化合物５（６．８ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）に溶解し、その後イミダゾール（１８．０ｇ，２６５ｍｍｏｌ）とｔ－ブチルジメチルシリルクロリド（２１．２ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を常温で１６時間攪拌し、その後酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６（２０．６ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），０．９７（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，１８Ｈ），０．１７（ｓ，６Ｈ），０．０８（ｓ，１２Ｈ）．
化合物７の作製
化合物６（１１．０ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／蒸留水（１５０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、その後酢酸ナトリウム（２．０ｇ，２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。３時間後に、反応温度を常温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７（７．６ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８１（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｓ，１Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），０．９３（ｓ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，１２Ｈ）．
化合物８の作製
化合物７（２．７ｇ，７．３ｍｍｏｌ）と化合物４（２．５ｇ，８．８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（３．４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、その後酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８（２．３ｇ，４９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８５（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１４－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，１１Ｈ），０．９３（ｓ，１８Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ）．
化合物９の作製
化合物８（２．２５ｇ，３．８３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，８．０ｍＬ，８．０ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９（１．４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９８（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，４Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１３Ｈ）．
化合物１０の作製
化合物９（１．０ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．３７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５ｍＬ，６．１４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌し、その後蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して化合物１０（ｃｒｕｄｅ １．５４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．１６－４．１２（ｍ，４Ｈ），３．８３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１１Ｈ），２．９７（ｓ，６Ｈ）．
化合物１６の作製
化合物１３の作製
化合物１１（４８．７ｇ，１３２ｍｍｏｌ）と化合物１２（２５ｇ，１１０ｍｍｏｌ，化合物１２は特許文献４に記載の方法で作製した）をジクロロメタン（４５０ｍＬ）に溶解し、その後１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１９．３ｇ，１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－エチルカルボジイミド塩酸塩（２９．５ｇ，１５４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２７ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応溶液を常温で１２時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（４００ｍＬ）を反応溶液に加え、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３（５７．１ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ７．６９（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．５８（ｂｓ，１Ｈ），３．８９（ｓ，４Ｈ），３．７５（ｂｓ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．２６（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１８Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物１４の作製
化合物１３（２９．５ｇ，５１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２２０ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，６６．６ｇ，１．０１ｍｏｌ）とギ酸（５％ ｉｎ ＥｔＯＨ，５００ｍＬ）を添加した。反応溶液を常温で３０分間攪拌し、その後セライトで濾過して酢酸エチル（１Ｌ）を添加した。有機層を蒸留水（５００ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４（２７．９ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ６．７１（ｓ，１Ｈ），６．２５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．５３（ｂｓ，１Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｂｓ，１Ｈ）２．７３－２．６３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．２１（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝７．２ Ｈｚ，１８Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１５の作製
化合物１４（２７．９ｇ，５０．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（９．０ｍＬ，１１１．３ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（５．９ｍＬ，５５．５ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を１時間攪拌し、その後反応温度を常温まで昇温して濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５（３１．８ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ８．６７（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），５．９７－５．８９（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．６６－４．６１（ｍ，３Ｈ），４．１９－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．８６（ｂｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ），１．３３－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，１８Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）．
化合物１６の作製
化合物１５（３１．８ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／蒸留水（３００ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、その後酢酸ナトリウム（５．０ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。３時間後に、反応温度を常温に冷却し、酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６（１８．６ｇ，７７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ８．７１（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），６．１４（ｓ，１Ｈ），５．９４－５．９０（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｓ，１Ｈ），４．６４－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．１５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｂｓ，１Ｈ）２．６８（ｓ，２Ｈ），０．８７（ｓ，９Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物１９の作製
化合物１７の作製
化合物１６（３．２ｇ，６．７０ｍｍｏｌ）と化合物１０（１．４ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（１．９ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７（２．７２ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），５．９７－５．８７（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｓ，４Ｈ），４．９６（ｂｒ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ，２Ｈ），４．６４－４．５４（ｍ，５Ｈ），４．２１－４．１２（ｍ，７Ｈ），３．８４（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７３－３．６３（ｍ，１３Ｈ），２．６７（ｂｒ，４Ｈ）０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０１（ｓ，６Ｈ）．
化合物１８の作製
化合物１７（２．７ｇ，２．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．４３ｍＬ，５．２９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９８ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８（１．７ｇ，７２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１０８．２，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ５５４．７．
化合物１９の作製
化合物１８（１．６ｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．３ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．１３ｍＬ，１．３０ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（１００ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１９（９８５ｍｇ，５７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．６ Ｈｚ，１Ｈ），５．２３（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．９７（ｂｒ，２Ｈ），４．９０（ｂｒ，２Ｈ），４．６５－４．５８（ｍ，３Ｈ），４．２２－４．１０（ｍ，８Ｈ），３．８７－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１６Ｈ），２．６８（ｂｒ，４Ｈ）０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，６Ｈ）．
化合物２４の作製
化合物２１の作製
化合物１９（９８０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（９８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（４９０ｍｇ，０．９０ｍｍｏｌ，化合物２０は特許文献４に記載の方法で作製した）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ，１．３２ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２１（５８０ｍｇ，４０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７６０．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８８０．６．
化合物２２の作製
化合物２１（５８０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０３５ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．００８２ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２２（４５５ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７６．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３８．６．
化合物２４の作製
化合物２２（４５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（３２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（２１６ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ，化合物２３は特許文献４に記載の方法で作製した）を乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２４（２９３ｍｇ，４５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４３．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２２．５．
化合物２８の作製
化合物２５の作製
化合物２４（２９３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、酢酸（８ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２５（１８０ｍｇ，６８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２０４．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１０２．８．
化合物２６の作製
化合物２５（１８０ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，７６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２６（１２０ｍｇ，６６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１９９．７，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２２２２．５．
化合物２７の作製
化合物２６（１２０ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（２０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１ｍＬ）に溶解した溶液を－４０℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら２時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、その後反応溶液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物２７（３２ｍｇ，３１％）を白色の固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９０５．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９５３．８．
化合物２８の作製
化合物２７（３２ｍｇ，０．０１７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物２８を白色の固体（５．６ｍｇ）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８０５．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０３．５．
化合物３２の作製
化合物２９の作製
化合物１７（３５０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、酢酸（６ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物２９（１９７ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），７．２９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，２Ｈ），５．９５－５．８５（ｍ，２Ｈ），５．２９（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．２ Ｈｚ，２Ｈ），５．２３－５．１６（ｍ，６Ｈ），４．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．６４－４．５２（ｍ，５Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），４．０８－４．００（ｍ，３Ｈ），３．８８－３．８３（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，６Ｈ），３．７４－３．６４（ｍ，１３Ｈ），２．７６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４８－２．４０（ｍ，２Ｈ）．
化合物３０の作製
化合物２９（１９０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，１８５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物３０（１６８ｍｇ，８９％）を得た。
化合物３１の作製
化合物３０（１００ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を蒸留水（１ｍＬ）に溶解した溶液を－４０℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら２時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、その後反応溶液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物３１（９５ｍｇ，９６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １０２９．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １０５１．８．
化合物３２の作製
化合物３１（４０ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物３２（８．１ｍｇ，２５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８２５．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１３．４．
化合物３３の作製
化合物３３の作製
化合物３０（５０ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１ｍＬ，０．１２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ，０．００１７ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物３３（５．４ｍｇ，１３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３９．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２０．４．
化合物３８の作製
化合物３４の作製
化合物２（３．６ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（５ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（７２５ｍｇ，１７．３ｍｍｏｌ）を蒸留水（５ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で添加した。２時間攪拌し、その後１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ～２程度に調整し、次いで酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過及び濃縮して化合物３４（２．８ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３８－７．２０（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．５８（ｍ，１２Ｈ）．
化合物３６の作製
化合物３４（２．８ｇ，９．３６ｍｍｏｌ）と化合物３５（１．８ｇ，８．５１ｍｍｏｌ，化合物３５は特許文献５に記載の方法で作製した）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、その後１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ'－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．４ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（９ｍＬ，３４．０ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応溶液を常温で２４時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）を反応溶液に加え、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３６（３．３５ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２１（ｍ，５Ｈ），４．７１－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｄ，Ｊ＝２．４ Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．５８（ｍ，１８Ｈ），２．７４－２．５８（ｍ，４Ｈ）．
化合物３７の作製
化合物３６（３．３ｇ，７．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、その後パラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，３３０ｍｇ）を添加した。反応溶液を常温、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、その後濃縮して化合物３７（２．１４ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．７８－３．５８（ｍ，１８Ｈ），３．００（ｂｓ，１Ｈ），２．７９－２．６２（ｍ，４Ｈ）．
化合物３８の作製
化合物３７（０．５０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でテトラブロモメタン（０．５４５ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３６８ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を６時間攪拌し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過及び濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３８（３５０ｍｇ，６４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９８．３．
化合物４１の作製
化合物３９の作製
化合物７（１．２ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）と化合物３８（９６０ｍｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（１．２２ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を蒸留水（１００ｍＬ）で希釈し、その後酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物３９（１．６５ｇ，９０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７３１．１．
化合物４０の作製
化合物３９（１．６５ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，５．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４０（１．１０ｇ，９７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．６．
化合物４１の作製
化合物４０（１．１ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（０．７６ｍＬ，５．４８ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．３７ｍＬ，４．８２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。１時間攪拌し、その後蒸留水（３０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して化合物４１（ｃｒｕｄｅ １．４ｇ，１００％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６５８．５．
化合物４４の作製
化合物４２の作製
化合物１６（２．４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ）と化合物４１（１．４ｇ，２．１３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（１．４５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４２（２．１２ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．８１（ｓ，２Ｈ），６．０２－５．８４（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１８．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０６（ｍ，４Ｈ），５．００－４．８２（ｍ，４Ｈ），４．５２－４．４０（ｍ，７Ｈ），４．２２－４．１６（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．８４（ｍ，４Ｈ），３．８１（ｓ，６Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６２（ｍ，１６Ｈ），２．７８－２．６０（ｍ，８Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，１２Ｈ）．
化合物４３の作製
化合物４２（２．０ｇ，１．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．２９ｍＬ，３．５２ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４３（１．４２ｇ，８１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２５１．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ６２６．４．
化合物４４の作製
化合物４３（１．３ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．１６ｍＬ，２．０８ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．０８８ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４４（４５０ｍｇ，３２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９０３．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９５２．４．
化合物４７の作製
化合物４５の作製
化合物４４（４４０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（１９６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０７４ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４５（２９５ｍｇ，４７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９０３．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９５２．４．
化合物４６の作製
化合物４５（２８０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１６ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ，０．００２９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４６（２５０ｍｇ，９３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１９．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９１０．３．
化合物４７の作製
化合物４６（２５０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（１６ｍｇ，０．０５５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（１００ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２０ｍＬ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４７（２０８ｍｇ，７２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５７５．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １２８８．８．
化合物４８の作製
化合物４７から、化合物２８の合成と同様の方法で化合物４８を作製した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９３４．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９６７．８．
化合物５２の作製
化合物４９の作製
化合物４２（２５０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（３ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物４９（１９０ｍｇ，９１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１９１．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １２１３．０．
化合物５０の作製
化合物４９（１９０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，１６２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物５０（１５１ｍｇ，７９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１８７．３，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １２０８．８．
化合物５１の作製
化合物５０（７０ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍＬ／２ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（６．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で徐々に添加した。１６時間攪拌し、その後反応溶液を酢酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物５１（６１ｍｇ，８９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１５９．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １１８１．０．
化合物５２の作製
化合物５１（６０ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１１ｍＬ，０．１３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｍｇ，０．００２１ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物５２（２３ｍｇ，４７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ９５４．６，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７７．９．
化合物５３の作製
化合物５３の作製
化合物５０（３０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．００５ｍＬ，０．０６３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１ｍｇ，０．００１ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製して化合物５３（１１．２ｍｇ，４５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ９８２．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９１．９．
化合物５６の作製
化合物５４の作製
化合物７（３．５ｇ，９．１４ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸メチル（１．６８ｇ，１０．９７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（４．５ｇ，１３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮して化合物５４（３．８３ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｓ，４Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）．
化合物５５の作製
化合物５４（３．８ｇ，８．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（３０ｍＬ）に溶解し、その後カンファースルホン酸（７７６ｍｇ，３．３４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。常温で５時間攪拌し、その後トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を加えて溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５５（１．８３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９９（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）．
化合物５６の作製
化合物５５（７００ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．２７ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ，６．８１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加し、次いで１時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５６（０．９５ｇ，８１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｓ，４Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ）．
化合物６０の作製
化合物５７の作製
化合物１３（３６ｇ，６２．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／蒸留水（３００ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、その後酢酸ナトリウム（６．１ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を常温、窒素雰囲気下で攪拌した。３時間後に蒸留水（５００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸留水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５７（２６ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ７．７７－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．０５－６．０１（ｍ，１Ｈ），５．１０－４．８３（ｍ，２Ｈ），４．５８－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．８９－３．５６（ｍ，３Ｈ），３．３４－３．２６（ｍ，１Ｈ），２．８１－２．６７（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，６Ｈ）．
化合物５８の作製
化合物５７（２．３１ｇ，５．４６ｍｍｏｌ）と化合物５６（０．９５ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（１．７１ｇ，１２．４０ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５８（２．４５ｇ，９５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １０３５．６．
化合物５９の作製
化合物５８（２．４５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）とエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，９．２８ｇ，１４１．９８ｍｍｏｌ）を加え、ギ酸（３．５６ｍＬ，９４．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）で希釈して添加した。常温で４時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物５９（１．８９ｇ，８２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ９７５．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．４．
化合物６０の作製
化合物５９（１．８９ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．３１ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．１９ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６０（９２３ｍｇ，４４％）を得た。
化合物６３の作製
化合物６１の作製
化合物６０（９２３ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（９３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．２４ｍＬ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（１９６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０６ｍＬ，１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６１（１．０１ｇ，７１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２４．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１４．０．
化合物６２の作製
化合物６１（１．０１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後２－エチルヘキサン酸ナトリウム（１５５ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌し、その後２－エチルヘキサン酸ナトリウム（５０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をさらに添加した。反応物を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６２（９００ｍｇ，９４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １５４３．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７２．０．
化合物６３の作製
化合物６２（９００ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（６２ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．１６ｍＬ，２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（５０８ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０４ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６３（８２７ｍｇ，６２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２９９．７９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１５０．３．
化合物６４の作製
化合物６３から、化合物２８の合成と同様の方法で化合物６４を作製した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７３．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８３６．９．
化合物６８の作製
化合物６５の作製
５－ブロモペンタン－１－オール（５ｇ，２９．９３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でイミダゾール（５．０９ｇ，４７．８２ｍｍｏｌ）、ｔ－ブチルジフェニルクロロシラン（８．６ｍＬ，３２．９２ｍｍｏｌ）を順次加えて４時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６５（１１．２ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６８－７．６４（ｍ，４Ｈ），７．４５－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６１－１．４７（ｍ，６Ｈ），１．０５（ｓ，９Ｈ）．
化合物６６の作製
亜リン酸ジ－ｔ－ブチル（２ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）で希釈し、その後水素化ナトリウム（０．２４ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加えて０℃で３０分間攪拌した。化合物６５（２ｇ，５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）で希釈して添加し、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６６（２．３５ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６７－７．６５（ｍ，４Ｈ），７．４４－７．３５（ｍ，６Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．６５－１．４０（ｍ，２４Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．
化合物６７の作製
化合物６６（３．３ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，７．６３ｍＬ，７．６３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間攪拌し、その後減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物６７（１．７６ｇ，９９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．３３（ｍ，２６Ｈ）．
化合物６８の作製
化合物６７（１．７６ｇ，６．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５８ｍＬ，７．５３ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間攪拌し、その後ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して化合物６８（ｃｒｕｄｅ ２．３７ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．２３（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．６８－１．５６（ｍ，４Ｈ），１．５３－１．４０（ｍ，２０Ｈ）．
化合物７１の作製
化合物６９の作製
化合物７（１．８７ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）と化合物６８（２．１１ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（２．３９ｇ，７．３５ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１４７ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で４時間攪拌し、その後６０℃で１５時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮して化合物６９（ｃｒｕｄｅ ３．５６ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），３．９５（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．４２（ｍ，２８Ｈ），０．９４（ｓ，１８Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ）．
化合物７０の作製
化合物６９（ｃｒｕｄｅ ３．５６ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，１６．６ｍＬ，１６．６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間攪拌し、その後減圧濃縮して化合物７０（ｃｒｕｄｅ ２．０４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９２（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝５．６ Ｈｚ，２Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．４８（ｍ，２６Ｈ）．
化合物７１の作製
化合物７０（ｃｒｕｄｅ ２．０４ｇ，４．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（２ｍＬ，１４．４０ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．８２ｍＬ，１０．５６ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間攪拌し、その後ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して化合物７１（ｃｒｕｄｅ ２．９１ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７１－１．５１（ｍ，６Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）．
化合物７４の作製
化合物７２の作製
化合物５７（１．２ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）と化合物７１（７６６ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（０．８９ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７２（０．８５ｇ，５３％）を得た。
化合物７３の作製
化合物７２（８５０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，２．７２ｇ，４１．６ｍｍｏｌ）を加え、ギ酸（１ｍＬ，２７．６ｍｍｏｌ）をエタノール（４ｍＬ）で希釈して添加した。常温で５時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して酢酸エチル（７０ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７３（５６５ｍｇ，７０％）を得た。
化合物７４の作製
化合物７３（２．０３ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．２８ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を加え、アリルクロロホルメート（０．１７ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）で希釈し、－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７４（１．０６ｇ，４９％）を得た。
化合物７７の作製
化合物７５の作製
化合物７４（１．０６ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（９１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（４５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．２３ｍＬ，４．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（５００ｍｇ，０．９２ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０６ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７５（１．２７ｇ，８３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１８．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０９．６．
化合物７６の作製
化合物７５（１．２７ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．３４ｍＬ，４．１９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７６（１．１ｇ，９０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７３３．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８６７．３．
化合物７７の作製
化合物７６（１．１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．１７ｍＬ，３．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（５０６ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０４ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７７（５００ｍｇ，３２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４９０．２，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １２４５．７．
化合物８１の作製
化合物７８の作製
化合物７７（５００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、酢酸（１０ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７８（２４０ｍｇ，５２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２６２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２２８４．０．
化合物７９の作製
化合物７８（２４０ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，１０４ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で９０分間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物７９（１３４ｍｇ，５６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２５８．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２９．３．
化合物８０の作製
化合物７９（１３４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をメタノール（４．２ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（２２ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を蒸留水（４．２ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加し、常温で３時間攪拌した。反応溶液をギ酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、その後凍結乾燥させて化合物８０（ｃｒｕｄｅ １４７ｍｇ，１００％）を得た。
化合物８１の作製
化合物８０（ｃｒｕｄｅ １４７ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物８１を白色の固体（４５ｍｇ，４１％）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７６５．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８８３．１．
化合物８７の作製
化合物８２の作製
２－［２－（２－アジドエトキシ）エトキシ］エタノール（２１．０ｇ，１１９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）に溶解し、その後０℃でメタンスルホン酸無水物（３１．３ｇ，１７９．７ｍｍｏｌ）とＮ－メチルモルホリン（２３．７ｍＬ，２１５．７ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応溶液を濾過して減圧蒸留し、その後テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解し、次いで臭化リチウム（２０．８ｇ，２３９．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１２時間攪拌した。反応溶液を常温に冷却し、その後ジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５００ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８２（２６．０ｇ，９１％）を得た。
Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．８４－．３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，６Ｈ），３．４９－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．４７－３．３９（ｍ，２Ｈ）．
化合物８３の作製
化合物８２（２．１２ｇ，８．９０ｍｍｏｌ）と化合物７（２．８４ｇ，７．４２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、その後炭酸セシウム（３．６２ｇ，１１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（８０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８３（２６．０ｇ，９１％）を得た。
Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８４（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６８－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．０７（ｓ，１２Ｈ）．
化合物８４の作製
化合物８３（３．７３ｇ，６．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その後蒸留水（１．２ｍＬ，６９．０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．０ｇ，７．５９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８４（２．６７ｇ，７５％）を得た。
Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７４－３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．２１（ｂｒ，２Ｈ），０．９４（ｓ，１８Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．４．
化合物８５の作製
化合物８４（２．６７ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でトリエチルアミン（０．７２ｍＬ，５．１９ｍｍｏｌ）、ジ－ｔ－ブチルジカーボネート（１．１ｇ，５．１９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８５（２．６７ｇ，８４％）を得た。
Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｑ，２Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），０．９３（ｓ，１８Ｈ），０．０９（ｓ，１２Ｈ）．
化合物８６の作製
化合物８５（２．６７ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）をメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、その後カンファースルホン酸（４０４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。常温で２時間攪拌し、その後トリエチルアミン（０．４ｍＬ）を加えて溶媒を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８６（１．２ｇ，７２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７２－３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．３４－３．２８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｂｒｓ，２Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
化合物８７の作製
化合物８６（１．２ｇ，３．１１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（１．３ｍＬ，９．３３ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．５３ｍＬ，６．８４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加し、次いで１時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（４０ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（５０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８７（１．５７ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），５．２０（ｓ，４Ｈ），４．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６６－３．６４（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝５．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．３６－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ）．
化合物９０の作製
化合物８８の作製
化合物８７（１．５７ｇ，２．８９ｍｍｏｌ）と化合物５７（２．６９ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（２ｇ，１４．４５ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×８０ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８８（２．７３ｇ，７９％）を得た。
化合物８９の作製
化合物８８（２．１ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，６．９ｇ，１０５．６０ｍｍｏｌ）を加え、ギ酸（２．６６ｍＬ，７０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）で希釈して添加した。常温で３時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物８９（ｃｒｕｄｅ １．９９ｇ，１００％）を得た。
化合物９０の作製
化合物８９（２．８ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、ピリジン（０．３９ｍＬ，４．９３ｍｍｏｌ）を添加し、その後アリルクロロホルメート（０．２３ｍＬ，２．２２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９０（１．５ｇ，５０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２１９．３．
化合物９３の作製
化合物９１の作製
化合物９０（１．５ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（１３１ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．４９ｍＬ，６．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（７９９ｍｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．１２ｍＬ，１．４７ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９１（１．８３ｇ，８２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７８６．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８９３．６．
化合物９２の作製
化合物９１（１．８３ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．１７ｍＬ，２．０５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２３．６ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９２（１．２６ｇ，７２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７０２．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８５１．６．
化合物９３の作製
化合物９２（１．２６ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（７９ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．２９ｍＬ，３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（６４９ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９３（９１０ｍｇ，５０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４５８．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １２２９．９．
化合物９７の作製
化合物９４の作製
化合物９３（９１０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２０ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（５０ｍＬ）、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９４（６２０ｍｇ，７２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２３０．４，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２２５２．２．
化合物９５の作製
化合物９４（６２０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，２３５ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で９０分間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９５（３８０ｍｇ，６２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２２５．８，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２２４８．０．
化合物９６の作製
化合物９５（３８０ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（６４ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）を蒸留水（１０ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加し、常温で３時間攪拌した。反応溶液をギ酸で中和し、減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物９６（５０ｍｇ，１４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９４６．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １９６９．１．
化合物９７の作製
化合物９６（５０ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物９７を白色の固体（２７ｍｇ，５２％）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７４５．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８７４．１．
化合物１００の作製
化合物９８の作製
化合物８９（１．２ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（２２６ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．５８ｍＬ，１０．６０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（１．２６ｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．１７ｍＬ，２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９８（１．４１ｇ，５８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７０．２，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１３５．７．
化合物９９の作製
化合物９８（１．４１ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２０ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物９９（８００ｍｇ，６３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０４２．８，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２０６４．６．
化合物１００の作製
化合物９９（７４０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，３５２ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１００（６２６ｍｇ，８４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２０３８．３ １／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １０１９．６．
化合物１０２の作製
化合物１０１の作製
化合物１００（４４０ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して化合物１０１（ｃｒｕｄｅ ４４３ｍｇ，１００％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９３７．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９６９．７．
化合物１０３の作製
化合物１０１（４４３ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）と化合物１０２（２９０ｍｇ，０．３２４ｍｍｏｌ，化合物１０２は特許文献５に記載の方法で作製した）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．６４８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液にＮ－メチルイミダゾール（０．０２ｍＬ，０．４３２ｍｍｏｌ）と化合物１０２（３９８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をさらに添加して１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、その後合わせた有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０３（３４０ｍｇ，５６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６９４．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １３４７．９．
化合物１０５の作製
化合物１０４の作製
化合物１０３（３４０ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）をメタノール（９ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（５３ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）を蒸留水（９ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加し、常温で４時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１０４（１１７ｍｇ，４４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２７４．４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１３７．４．
化合物１０５の作製
化合物１０４（１１７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を０℃で添加し、１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１０５を白色の固体（４９．７ｍｇ，４３％）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１７３．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １０８７．４．
化合物１１０の作製
化合物１０６の作製
２－（ベンジルオキシ）エタノール（５ｇ，３２．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ－メチルモルホリン（４ｍＬ，３６．１４ｍｍｏｌ）とメチルプロピオレート（３．２ｍＬ，３６．１４ｍｍｏｌ）を常温で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（７０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０６（６．９０ｇ，８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝１２．４ Ｈｚ，１Ｈ），７．３８－７．２９（ｍ，５Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０７の作製
化合物１０６（６．９ｇ，２９．２０ｍｍｏｌ）をメタノール（８０ｍＬ）に溶解し、その後パラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，３ｇ）を添加した。反応溶液を常温、水素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、その後濃縮して化合物１０７（４．０１ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ３．７８（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），３．７５－３．７０（ｍ，５Ｈ），３．５９（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１０８の作製
化合物１０７（２ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（２．８ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）と４－トルエンスルホニルクロリド（３．０９ｇ，１６．２ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を常温で１６時間攪拌し、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（８０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０８（４．５９ｇ，５６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．４ Ｈｚ，２Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）．
化合物１０９の作製
化合物１０８（２．０９ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）と４－ヨードフェノール（１．８２ｇ，８．２９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（１．４３ｇ，１０．３６ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２０７ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１０９（１．７３ｇ，７１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８４－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１１０の作製
化合物１０９（９３０ｍｇ，４．９４ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．０１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）、［１，１'－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（０．４３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７８ｇ，７．９５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に加え、９０℃、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（７０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１０（６８５ｍｇ，７４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７３（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．８５－３．８２（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｓ，１２Ｈ）．
化合物１１７の作製
化合物１１１の作製
化合物１６（７．９ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）とジヨードペンタン（１２．３ｍＬ，８２．８ｍｍｏｌ）をアセトン（１００ｍＬ）に溶解し、その後炭酸カリウム（２．３ｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を添加し、６０℃で１０時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１１（９．７ｇ，８７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８８（ｂｒｓ １Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．９９－５．９２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－４．８４（ｍ，２Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，２Ｈ），４．２４－４．１４（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｔ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９１－３．４２（ｍ，５Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，２Ｈ），２．７６－２．６１（ｍ，２Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６２－１．５５（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．０３（ｓ，６Ｈ）
化合物１１３の作製
化合物１１２（５．３ｇ，９．０９ｍｍｏｌ，化合物１１２は非特許文献７に記載の方法で作製した）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリクロロイソシアヌル酸（１．４８ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）、テンポ（ＴＥＭＰＯ，１４２ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（２×７０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮して化合物１１３（５．７９ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）（ｒｏｔａｍｅｒｓ）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），５．０１－４．９９（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｄｄ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１６．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．８３－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１０．４ Ｈｚ，１８Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１１（ｓ，３Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ）．
化合物１１４の作製
化合物１１３（３．７９ｇ，６．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後－５５℃、窒素雰囲気下で２，６－ルチジン（３ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．３ｍＬ，１９．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を３０分間攪拌し、その後ジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１４（２．９５ｇ，６３％）を得た。
化合物１１５の作製
化合物１１４（２．９５ｇ，４．１３ｍｍｏｌ）をエタノール／トルエン／蒸留水（７ｍＬ／１４ｍＬ／７ｍＬ）に溶解し、その後常温、窒素雰囲気下で化合物１１０（１．６９ｇ，４．８２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．４２ｇ，１３．４４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５２ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を８５℃で３時間攪拌し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）で反応溶液を希釈し、食塩水（１００ｍＬ）と蒸留水（１００ｍＬ）で有機層を洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に減圧濃縮した。得られた化合物をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／蒸留水（１０ｍＬ／０．２ｍＬ）に溶解し、酢酸ナトリウム（６７ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１５（１．１０ｇ，４１％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８１（ｓ，１Ｈ），７．１２６（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．１５（ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），３．８８－３．７８（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．２４－３．１２（ｍ １Ｈ），３．０４－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ），０．１５（ｓ，６Ｈ）．
化合物１１６の作製
化合物１１５（１．１０ｇ，１．７４ｍｍｏｌ）と化合物１１１（１．２８ｇ，１．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（０．２９ｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、その後蒸留水（３×１００ｍＬ）で洗浄した。洗浄した有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１６（１．３４ｇ，６５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１７６．１．
化合物１１７の作製
化合物１１６（１．３４ｇ，１．１４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（６ｍＬ）とエタノール（６ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，１．４９ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）を加え、ギ酸（０．８６ｍＬ，２２．８ｍｍｏｌ）をエタノール（６ｍＬ）で希釈して添加した。常温で３時間攪拌し、その後酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１７（１．２１ｇ，９３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１４６．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ５７３．４．
化合物１２０の作製
化合物１１８の作製
化合物１１７（７００ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．１７ｍＬ，３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（３７６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０４ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１８（０．７２ｇ，６９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７１３．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８５７．０．
化合物１１９の作製
化合物１１８（７２０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、その後２－エチルヘキサン酸ナトリウム（１０５ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１１９（５８６ｍｇ，８５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６２９．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８１５．０．
化合物１２０の作製
化合物１１９（５８６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（３８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（０．１ｍＬ，１．８０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（３１５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０２ｍＬ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２０（５１６ｍｇ，６０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３８５．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１９３．２．
化合物１２２の作製
化合物１２１の作製
化合物１２０（５１６ｍｇ，０．２１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、酢酸（７ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２１（３８３ｍｇ，８２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１５７．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２１７９．１．
化合物１２２の作製
化合物１２１（３８３ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，１７３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２２（２００ｍｇ，５２％）を得た。
化合物１２４の作製
化合物１２３の作製
化合物１２２（２００ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（３５ｍｇ，０．８３５ｍｍｏｌ）を蒸留水（６ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加し、常温で３時間攪拌した。反応溶液をギ酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１２３（９５ｍｇ，５５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８５８．９，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １８８０．３．
化合物１２４の作製
化合物１２３（９０ｍｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）で希釈し、その後トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で添加し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１２４を白色の固体（３４ｍｇ，３５．７％）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７５８．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８７９．９
化合物１３０の作製
化合物１２５の作製
トリエチレングリコール（１０．０ｇ，６６．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下で酸化銀（Ｉ）（２３．１ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（８．７ｍＬ，９９．９ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を常温まで昇温して２０時間攪拌し、その後セライトで濾過した。濾過した溶液を濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２５（１１．２ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２４－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．５６（ｍ，１２Ｈ），２．６０（ｂｒ ｓ，１Ｈ）．
化合物１２６の作製
０℃でテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に水素化ナトリウム（１．３ｇ，３１．９ｍｍｏｌ）を添加し、その後化合物１２５（５．９ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で希釈して反応溶液に徐々に添加し、次いで０℃、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。次に、ブロモ酢酸ｔ－ブチル（４．７ｍＬ，２４．６ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２６（５．９ｇ，５６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２５－７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
化合物１２７の作製
化合物１２６（９．２ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（２００ｍＬ）に溶解し、その後パラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，９．０ｇ）を添加した。反応溶液を常温、水素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、その後濃縮して化合物１２７（６．４７ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，１２Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
化合物１２８の作製
－７８℃で塩化オキサリル（３．５ｍＬ，４１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８０ｍＬ）で希釈し、その後ジメチルスルホキシド（３．４ｍＬ，４８．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した溶液を徐々に添加した。１０分後に化合物１２７（６．４ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、次いで－７８℃、窒素雰囲気下で反応溶液に添加した。反応溶液を３０分間攪拌し、その後トリエチルアミン（１６．８ｍＬ，１２１．０ｍｍｏｌ）を添加し、常温で１８時間攪拌した。蒸留水（２０ｍＬ）を添加し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｎ塩酸水溶液（５０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後に濃縮して化合物１２８（６．２ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．７４（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６７（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
化合物１２９の作製
化合物１２８（３．０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その後２Ｍ ２－メチル－２－ブテンテトラヒドロフラン溶液（２８ｍＬ，５７．２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで０℃、窒素雰囲気下で亜塩素酸ナトリウム（３．２ｇ，２８．６ｍｍｏｌ）、リン酸二ナトリウム（２．２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）を蒸留水（４０ｍＬ）に溶解した溶液、過酸化水素水（３０ｗｔ．％水溶液，１８．０ｇ，１６０．１ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を５０℃で２時間攪拌し、１Ｎ塩酸水溶液でｐＨ３まで酸性化し、その後酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後にジイソプロピルエチルアミンで塩基化し、次いで濃縮した。次に、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でヨウ化メチル（２．１ｍＬ，３４．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．６ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温で１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（１００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１２９（１．１ｇ，３３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．１７（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，２Ｈ），３．７６－３．６２（ｍ，１１Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）．
化合物１３０の作製
化合物１２９（１．１ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でトリフルオロ酢酸（５ｍＬ，６５．３ｍｍｏｌ）、アニソール（４．１ｍＬ，３７．６ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応溶液を常温で４時間攪拌し、濃縮して化合物１３０（８６７ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４８（ｍ，１Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），３．７７－３．７３（ｍ，１１Ｈ）．
化合物１３７の作製
化合物１３１の作製
５－ニトロベンゼン－１，３－ジカルボン酸（５ｇ，２３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、その後ボラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，９４．８ｍＬ，９４．８ｍｍｏｌ）を－２０℃、窒素雰囲気下で徐々に添加した。反応溶液を常温まで徐々に昇温しながら４８時間攪拌し、その後０℃に冷却し、メタノール（３０ｍＬ）を反応溶液に徐々に添加した。反応溶液を濃縮し、その後酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、蒸留水（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後濾過及び濃縮して化合物１３１（４．６ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．０ Ｈｚ，４Ｈ），１．９１（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物１３２の作製
化合物１３１（４．６ｇ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、その後トリエチルアミン（１８．２ｍＬ，１３０．４ｍｍｏｌ）とメタンスルホニルクロリド（７．７ｍＬ，９９．５ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を常温で１６時間攪拌し、その後ジクロロメタン（１００ｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３２（３．０６ｇ，２ ｓｔｅｐｓ ５９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２３（ｓ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ）．
化合物１３３の作製
化合物１３２（５００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でヨウ化カリウム（１８８．４ｍｇ，１．１４ｍｍｏｌ）、化合物１６（２．８ｇ，５．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（９４０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を順次添加し、４０℃、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３３（１．７２ｇ，６９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），６．８５（ｓ，２Ｈ），５．９４－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝１７．６ Ｈｚ，２Ｈ），５．２７－５．２２（ｍ，６Ｈ），４．９９－４．９１（ｍ，４Ｈ），４．６１（ｓ，４Ｈ），４．２１－４．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３－３．８５（ｍ，８Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，４Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０３（ｓ，１２Ｈ）．
化合物１３４の作製
化合物１３３（２００ｍｇ，０．１８２ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，４７５ｍｇ，７．２６８ｍｍｏｌ）とギ酸（０．２７ｍＬ，７．２６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を常温で１時間攪拌し、その後セライトで濾過して酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮して化合物１３４（２００ｍｇ，９９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １０７０．８，［Ｍ＋Ｎａ］＋ １０９２．９．
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，４Ｈ），５．９５－５．９３（ｍ，２Ｈ），５．３６－５．０９（ｍ，８Ｈ），４．９８－４．９０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｍ，４Ｈ），４．２０－４．０３（ｍ，５Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，１１Ｈ），２．６９（ｓ，４Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．２３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１３５の作製
化合物１３４（１．２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）と化合物１３０（３８６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ，Ｎ'、Ｎ'－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（７７９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．５６ｍＬ，３．３ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温で３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）、蒸留水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３５（１．１ｇ，７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２８９．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４５．１．
化合物１３６の作製
化合物１３５（１．１ｇ，０．８５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．２７ｍＬ，３．３４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３６（９３７ｍｇ，９７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １１１２．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ５６１．１．
化合物１３７の作製
化合物１３６（９３７ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．１４ｍＬ，１．６７ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．０８０ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（５０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３７（４６５ｍｇ，４６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２０５．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ６０３．０．
化合物１４０の作製
化合物１３８の作製
化合物１３７（４６５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でトリホスゲン（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（０．１２ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（２５１ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０３ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１７時間攪拌し、その後反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３８（２６１ｍｇ，３８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ １７７２．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８８６．７．
化合物１３９の作製
化合物１３８（２６１ｍｇ，０．１４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１８ｍＬ，０．２２１ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ，０．００４４ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１３９（１９８ｍｇ，８０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １６８８．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８４４．６．
化合物１４０の作製
化合物１３９（１９８ｍｇ，０．１１７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、その後０℃でトリホスゲン（１２．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（０．０３７ｍＬ，０．４６９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（１０２．９ｍｇ，０．１４１ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ，０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。反応溶液を常温で６時間攪拌し、その後酢酸エチル（２０ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４０（２２７ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４４４．６，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １２２２．８．
化合物１４４の作製
化合物１４１の作製
化合物１４０（２２７ｍｇ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（１．０ｍＬ／１．０ｍＬ）に溶解し、酢酸（２ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４１（１００ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１６．２，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１０８．７．
化合物１４２の作製
化合物１４１（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，４５．９ｍｇ，０．１０８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４２（６４ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２１２．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１０６．７．
化合物１４３の作製
化合物１４２（６４ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１．４ｍＬ／１．４ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（７．３ｍｇ，０．１７３ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．４ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら４時間攪拌し、その後反応溶液を酢酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１４３（２０ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９１７．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９５９．６．
化合物１４４の作製
化合物１４３（２０ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．４５ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（０．０５ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。１時間攪拌し、その後反応溶液を減圧濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１４４（９．２ｍｇ，４６％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８１７．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０９．５．
化合物１４８の作製
化合物１４６の作製
化合物２２（６７７ｍｇ，０．３９８ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、その後０℃でトリホスゲン（４２．５ｍｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（０．１３ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物１４５（３０５．９ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ，化合物１４５は特許文献４に記載の方法で作製した）を乾燥したテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０３ｍＬ，０．３９８ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。反応溶液を常温で１６時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（２０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４６（７８０ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４２．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１７１．４
化合物１４７の作製
化合物１４６（７８０ｍｇ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３．５ｍＬ／３．５ｍＬ）に溶解し、酢酸（７ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４７（３９３ｍｇ，３ ｓｔｅｐｓ ４７％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１１３．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １０５７．２．
化合物１４８の作製
化合物１４７（３９３ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，１７４ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１４８（３１０ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１０９．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １０５５．３．
化合物１５１の作製
化合物１４９の作製
化合物１４８（３１０ｍｇ）をジクロロメタン（４．７５ｍＬ）に溶解し、その後トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で徐々に添加した。３時間攪拌し、その後反応溶液を減圧濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１４９（３８０ｍｇ）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２００９．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １００５．１．
化合物１５０の作製
化合物１４９（１６０ｍｇ）とＤＢＣＯ－ＰＥＧ４－ａｃｉｄ（４０．６ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、その後１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウムヘキサフルオロホスファート（３６．４ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０３３ｍＬ，０．１９１ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で順次添加した。反応溶液を常温で１６時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）を反応溶液に加え、次いで酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５０（９８ｍｇ，２ ｓｔｅｐｓ ５２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］＋ ２５６５．０，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １２７２．４．
化合物１５１の作製
化合物１５０（９８ｍｇ，０．０３８５ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ／２．９ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（１６．１５ｍｇ，０．３８５ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．８ｍＬ）に溶解した溶液を－５０℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら２時間攪拌し、その後反応溶液を酢酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、次いでＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１５１（１３．２ｍｇ，１５％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４９．１，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２５．３．
化合物１５６の作製
化合物１５３の作製
化合物１５２（４．９ｇ，８．４６ｍｍｏｌ，化合物１５２は非特許文献７に記載の方法で作製した）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド／蒸留水（９８ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、その後酢酸ナトリウム（６９４ｍｇ，８．４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を７０℃、窒素雰囲気下で攪拌した。３時間後に、反応温度を常温に冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５３（３．５２ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），６．１６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．８４－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｓ，１Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，６Ｈ）．
化合物１５４の作製
化合物１５３（３．５ｇ，８．４９ｍｍｏｌ）と化合物１０（１．９ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃で炭酸カリウム（２．６ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５４（３．３３ｇ，７８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５（ｄ，２Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，２Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），５．１８（ｓ，４Ｈ），４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｓ，７Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．８ Ｈｚ，３Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１３Ｈ），２．８６－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４４（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｓ，６Ｈ）０．８９（ｓ，１８Ｈ），０．１０（ｓ，１２Ｈ）．
化合物１５５の作製
化合物１５４（３．３ｇ，２．８２ｍｍｏｌ）をエタノール（４７ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，７．２ｇ，１１３．０６ｍｍｏｌ）とギ酸（５％ ｉｎ ＥｔＯＨ，３ｍＬ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５５（２．１５ｇ，７０％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．０２（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，２Ｈ），６．２５－６．１５（ｍ，４Ｈ），５．０８（ｓ，４Ｈ），４．７１－４．５５（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，４Ｈ），４．１８－３．６２（ｍ，２３Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４６（ｍ，２Ｈ），１．６２（２，６Ｈ）０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．１１－０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
化合物１５６の作製
化合物１５５（２．２ｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．４ｍＬ，４．９７ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．１９ｍＬ，１．７９ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（１００ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５６（７３０ｍｇ，３５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．２６－６．１０（ｍ，３Ｈ），５．９９－５．８８（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｄ，Ｊ＝１７．２ Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝１０．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．７２－４．５６（ｍ，４Ｈ），４．２９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．２１－４．０９（ｍ，５Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９０－３．７５（ｍ，１１Ｈ），３．７１－３．６３（ｍ，１２Ｈ），２．７８－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．１１－０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
化合物１６３の作製
化合物１５７の作製
２－（トリメチルシリル）エタノール（１ｇ，８．４５ｍｍｏｌ）とビス（４－ニトロフェニル）カーボネート（３．１ｇ，１０．１４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、その後０℃でＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６．９ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２０時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１５７（２．２７ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．２７（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），４．３９（ｔ，２Ｈ），１．１５（ｔ，２Ｈ），０．０８（ｓ，９Ｈ）．
化合物１５９の作製
化合物１５８（５．０ｇ，１７．２ｍｍｏｌ，化合物１５８は特許文献５に記載の方法で作製した）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後塩酸（４Ｍ １，４－ジオキサン溶液，８．６１ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。２時間攪拌し、その後減圧濃縮して化合物１５９（３．０ｇ，７６％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．４８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，８Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ）．
化合物１６０の作製
化合物１５９（１．１ｇ，４．８５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｍＬ，１２．１ｍｍｏｌ）と化合物１５７（１．７ｇ，５．８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応溶液を常温で６時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６０（４５０ｍｇ，２７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７１（ｓ，１Ｈ），４．３０－４．２１（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．７９－３．６１（ｍ，８Ｈ），３．４０（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６１の作製
化合物１６０（４５０ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に溶解し、その後パラジウム／チャコール（１０％ｗ／ｗ，１００ｍｇ）を添加した。反応溶液を常温、水素雰囲気下で１８時間攪拌した。反応溶液をセライトで濾過し、その後濃縮して化合物１６１（３７１ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３０－４．１８（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．７８－３．５９（ｍ，８Ｈ），３．５８－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ），１．０２（ｔ，２Ｈ），０．０３（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６３の作製
化合物１６２（６４２ｍｇ，１．３２ｍｍｏｌ，化合物１６２は特許文献５に記載の方法で作製した）と化合物１６１（３７１ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、その後Ｎ，Ｎ，Ｎ'、Ｎ'－テトラメチル－Ｏ－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．２ｇ，３．０２ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．８ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加した。反応溶液を常温で１４時間攪拌し、その後飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）を反応溶液に加え、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６３（６２１ｍｇ，６７％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８ Ｈｚ，１Ｈ），５．４２－５．２０（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．３１－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．６２－３．４８（ｍ，１５Ｈ），２．４１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．０３（ｓ，９Ｈ），０．９８（ｔ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）．
化合物１６６の作製
化合物１６４の作製
化合物１５６（７２０ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（０．１９ｍＬ，２．４２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（３６０ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０５ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６４（５０８ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８７－８．６２（ｍ，２Ｈ），８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９６－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．０６－６．９４（ｍ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝３．２ Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．９８－５．８４（ｍ，１Ｈ），５．４１－５．０２（ｍ，１０Ｈ），４．６９－４．５４（ｍ，４Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，５Ｈ），４．０２－３．８８（ｍ，２Ｈ），３．８７－３．７４（ｍ，９Ｈ），３．７２－３．６２（ｍ，１４Ｈ），３．５９－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｓ，２Ｈ），２．７７－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，９Ｈ），１．６６（ｓ，６Ｈ），０．８６（ｓ，１８Ｈ），０．０９－０．０１（ｍ，１２Ｈ）．
化合物１６５の作製
化合物１６４（４９５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０７０ｍＬ，０．８４ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６５（３７２ｍｇ，７９％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９１－８．７９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝１１．６ Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ ＝１２．８ Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｄ，Ｊ＝１４．０ Ｈｚ，２Ｈ），５．４６－５．２６（ｍ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝１２．８ Ｈｚ，６Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３２（ｂｒ，２Ｈ），４．２４－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，５Ｈ），４．０４－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．８７－３．６４（ｍ，２６Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｓ，９Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．０４（ｓ，１２Ｈ）．
化合物１６６の作製
化合物１６５（３６５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でトリホスゲン（２３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（０．０７ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物１６３（２００ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を乾燥したテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（０．０４ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１時間後に、反応溶液を加熱還流して１６時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、その後食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６６（５１３ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９８－７．８８（ｍ，２Ｈ），７．７１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．５８－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．４９－７．４１（ｍ，６Ｈ），７．０９－６．９８（ｍ，４Ｈ），６．７９（ｓ，２Ｈ），６．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．４２－５．２４（ｍ，８Ｈ），５．１９－５．０４（ｍ，６Ｈ），４．６６（ｓ，４Ｈ），４．２４－４．１６（ｍ，４Ｈ），４．０４－３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８８－３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．６４（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．７８－２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，１８Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｓ，１８Ｈ），０．０２（ｓ，２１Ｈ）．
化合物１７０の作製
化合物１６７の作製
化合物１６６（５１３ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（４ｍＬ／４ｍＬ）に溶解し、酢酸（８ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６７（１７２ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９６（ｍ，２Ｈ），７．７２－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．０８－６．８４（ｍ，４Ｈ），６．８０（ｓ，２Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ），５．４４－５．２４（ｍ，５Ｈ），５．２３－４．９８（ｍ，６Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．２８－４．０６（ｍ，７Ｈ），４．０１（Ｓ，１Ｈ），３．９０－３．７６（ｍ，９Ｈ），３．７６－３．６１（ｍ，１８Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｓ，１Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．１４－２．０８（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１８Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４７．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２４．２．
化合物１６８の作製
化合物１６７（１６５ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１６８（１２８ｍｇ，７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４３．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２１．５．
化合物１６９の作製
化合物１６８（１２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（１ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（２２ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を蒸留水（１ｍＬ）に溶解した溶液を－７８℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら４時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、その後反応溶液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１６９（２０ｍｇ，２０％）を白色の固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９５０．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９７５．２．
化合物１７０の作製
化合物１６９（１９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）で希釈し、その後フッ化テトラブチルアンモニウム（０．２８ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後レジンで精製し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１７０を白色の固体（２．３ｍｇ）として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８０４．９，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９０３．１．
化合物１７４の作製
化合物１７１の作製
化合物２１（５００ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、酢酸（６ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７１（２８４ｍｇ，６５％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），７．０６－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，２Ｈ），６．９４－６．７４（ｍ，２Ｈ），５．４８－５．２５（ｍ，５Ｈ），５．２４－５．０５（ｍ，７Ｈ），５．０１－４．７５（ｍ，４Ｈ），４．７８－４．４６（ｍ，４Ｈ），４．１７（ｓ，７Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，３Ｈ），３．８４－３．７６（ｍ，６Ｈ），３．７３－３．６５（ｍ，１６Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，３Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６－２．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｓ，１８Ｈ），１．６４（ｓ，６Ｈ）．ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２２４７．３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １１２４．２．
化合物１７２の作製
化合物１７１（２８０ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，５２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７２（２６６ｍｇ，７８％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １５２７．５３，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １５４９．３６．
化合物１７３の作製
化合物１７２（２２６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール／テトラヒドロフラン（２ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（４３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を蒸留水（６ｍＬ）に溶解した溶液を－７８℃で徐々に添加した。反応温度を０℃まで徐々に昇温しながら４時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、その後反応溶液を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１７３（１５１ｍｇ，６３％）を白色の固体として得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １３７２．８４，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ６８６．８３．
化合物１７４の作製
化合物１７３（１００ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０１０ｍＬ，０．０９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で２時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（２０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７４（４６．９ｍｇ，５３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２７０．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ６３５．８．
化合物１７６の作製
化合物１７５の作製
化合物８４（２．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でＮ，Ｎ'－ビス－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキサミジン（１．３ｇ，４．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．７ｍＬ，４．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で３時間攪拌し、その後反応溶液を減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７５（２．５ｇ，８８％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ０．０９（ｓ，１２Ｈ），０．９４（ｓ，１８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），４．６９（ｓ，４Ｈ），６．７７（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．４８（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７６の作製
化合物１７５（２．２ｇ，２．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、その後０℃、窒素雰囲気下でフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍテトラヒドロフラン溶液，７．４ｍＬ，７．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）、蒸留水（５０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７６（１．５ｇ，９３％）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １．４８（ｓ，９Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），４．１６（ｔ，２Ｈ），４．６５（ｓｄ，４Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１１．４１（ｓ，１Ｈ）．
化合物１７９の作製
化合物１７７の作製
化合物１７６（８００ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）に溶解し、その後０℃で化合物５７（１．４ｇ，３．３３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（９９４ｍｇ，３．７９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．７４ｍＬ，３．７９ｍｍｏｌ）を順次添加し、常温、窒素雰囲気下で３時間攪拌した。反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、その後酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７７（１．７ｇ，８４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １３３６．４．
化合物１７８の作製
化合物１７７（１．７ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２ｍＬ）とエタノール（１２ｍＬ）に溶解し、その後亜鉛粉（Ｚｉｎｃ ｄｕｓｔ，５．０３ｇ，７６．９ｍｍｏｌ）を加え、ギ酸（２．９ｍＬ，７６．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２ｍＬ）で希釈して添加した。常温で４時間攪拌し、その後酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過して酢酸エチル（１００ｍＬ）を添加した。有機層を蒸留水（１５０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７８（１．２１ｇ，７４％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １２７６．４．
化合物１７９の作製
化合物１７８（１．２ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．２２ｍＬ，２．８２ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．１ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を３時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１７９（３１２ｍｇ，２３％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １３６０．５．
化合物１８２の作製
化合物１８０の作製
化合物１７９（３１２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）とトリホスゲン（２４ｍｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解し、その後－１０℃でＮ－メチルイミダゾール（９１μＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２０（１４８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（１８μＬ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加し、常温で１７時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（３０ｍＬ）で洗浄し、その後無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８０（３１５ｍｇ，６９％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １９２７．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９６４．５
化合物１８１の作製
化合物１８０（３１５ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（４０μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９ｍｇ，０．００８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で３０分間攪拌した。反応溶液に蒸留水（１０ｍＬ）を加え、その後ジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８１（２２１ｍｇ，８０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １８４３．８，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ９２２．４．
化合物１８２の作製
化合物１８１（２２１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（１２ｍＬ）に溶解し、その後０℃でトリホスゲン（１２ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール（３８μＬ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。化合物２３（１０５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を乾燥したジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、Ｎ－メチルイミダゾール（９．５μＬ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、その後この溶液を反応溶液に徐々に添加した。１７時間攪拌し、その後反応溶液をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８２（１３１ｍｇ，４２％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： １／２［Ｍ＋Ｈ］＋ １３０１．１．
化合物１８３の作製
化合物１８２から、化合物９７の合成と同様の方法で化合物１８３を作製した。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ １７８８．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ８９５．３．
化合物１８８の作製
化合物１８４の作製
化合物１１７（２５０ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、その後ピリジン（０．０３５ｍＬ，０．４３６ｍｍｏｌ）とアリルクロロホルメート（０．０２６ｍＬ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下で添加し、反応溶液を１時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、蒸留水（４０ｍＬ）で洗浄し、その後有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮して化合物１８４（ｃｒｕｄｅ ２７３ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
化合物１８５の作製
化合物１８４（ｃｒｕｄｅ ２７３ｍｇ，０．２１８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン／蒸留水（３ｍＬ／３ｍＬ）に溶解し、酢酸（７ｍＬ）を添加し、その後常温、窒素雰囲気下で１６時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８５（２１０ｍｇ，９６％）を得た。
化合物１８６の作製
化合物１８５（２１０ｍｇ，０．２０９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後デス・マーチンペルヨージナン（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ，２０５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で４時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過及び減圧濃縮し、その後カラムクロマトグラフィーで精製して化合物１８６（１４６ｍｇ，７０％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ９９７．６，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．４．
化合物１８７の作製
化合物１８６（１４６ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１．６ｍＬ）に溶解し、その後水酸化リチウム（９．２ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）を蒸留水（１．６ｍＬ）に溶解した溶液を０℃で徐々に添加し、常温で６時間攪拌した。反応溶液を酢酸で中和し、反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１８７（１０２ｍｇ，７１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ９８３．７，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９２．５．
化合物１８８の作製
化合物１８７（１０２ｍｇ，０．１０３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、その後ピロリジン（０．０４ｍＬ，０．５１５ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．４ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）を添加し、常温、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、その後ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて化合物１８８（３３ｍｇ，４１％）を得た。
ＥＩ－ＭＳ ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ７７９．５，１／２［Ｍ＋Ｈ］＋ ３９０．４．
ＡＤＣの作製
次の２つのステップを経てＡＤＣを作製した。共通して用いたＬＣＢ１４－０５１２とＬＣＢ１４－０６０６は、特許文献６に記載の方法で作製した。ＬＣＢ１４－０５１２とＬＣＢ１４－０６０６の構造式は次のとおりである。
第１ステップ：ｐｒｅｎｙｌａｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙの作製
抗体のプレニル化（ｐｒｅｎｙｌａｔｉｏｎ）反応混合物を作製し、３０℃で１６時間反応させた。抗体は、特許文献６で用いられているＨｅｒｃｅｐｔｉｎ－Ｇ７－ＣＶＩＭ（ＬＣ）を用いた。反応混合物は、２４μＭ抗体、２００ｎＭ ＦＴａｓｅ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃３４４１４５）、及び０．１４４ｍＭ ＬＣＢ１４－０６０６（ｉｎ ｈｏｕｓｅ，特許文献６）を含む緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ ＭｇＣＬ２，１０μＭ ＺｎＣＬ２，０．２５ｍＭ ＤＴＴ）からなるものとした。反応終了後に、プレニル化された抗体は、ＰＢＳ緩衝液で平衡化したＧ２５ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅカラム（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で脱塩した。
第２ステップ：Ｄｒｕｇ－ｃｏｎｊｕｇａｔｉｏｎ方法
プレニル化された抗体とリンカー－薬物間のオキシム結合の生成反応混合物は、１００ｍＭ 酢酸Ｎａ緩衝液ｐＨ５．２、１０％ＤＭＳＯ、２４μＭ抗体、２４０μＭリンカー－薬物（ｉｎ ｈｏｕｓｅ，表１の化合物）を混合して作製し、３０℃で軽く攪拌した。２４時間の反応後に、ＦＰＬＣ（ＡＫＴＡ ｐｕｒｉｆｉｅｒ，ＧＥ ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）過程を経て、使用した過剰量のｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅを除去し、タンパク質分画を収集して濃縮した。
＜実験例１＞Ｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性評価
表２及び表３に示す薬物及びＡＤＣの癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性を測定した。癌細胞としては、市販のヒト乳癌細胞株ＭＣＦ－７（ＨＥＲ２陰性または正常）、ＳＫ－ＢＲ３（ＨＥＲ２陽性）、ＪＩＭＴ－１（ＨＥＲ２陽性）を用いた。対照物質としては、ＳＧ２０５７と、ＳＧ２０５７を毒素として用いた表１のＬＣＢ１４－０２３５を用いた。９６ウェルプレートに、ＳＫ－ＢＲ３及びＭＣＦ－７は１ウェル（ｗｅｌｌ）当たり５，０００個、ＪＩＭＴ－１は１ウェル（ｗｅｌｌ）当たり２，５００個ずつ接種（ｓｅｅｄｉｎｇ）して２４時間培養し、その後ＡＤＣは２５ｆＭ～１０ｎＭ（５倍連続希釈）、薬物は２５ｆＭ～１０ｎＭ（５倍連続希釈）または１ｆＭ～１００ｎＭ（１０倍連続希釈）の濃度で処理した。１４４時間後に、生きている細胞数をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）染料で定量した。
対照物質ＳＧ２０５７の構造は次のとおりである。
ＳＫ－ＢＲ３、ＪＩＭＴ－１及びＭＣＦ７乳癌細胞株から新規に作製したピロロベンゾジアゼピン３２、３３、５２、５３及び１８８の細胞毒性は、対照物質であるピロロベンゾジアゼピンＳＧ２０５７に比べて、非常に低いことが確認された。
対照物質ＡＤＣであるＬＣＢ１４－０２３５に用いたリンカー－薬物ＬＣＢ２０－０１７４の構造は次のとおりである。（ＬＣＢ２０－０１７４は特許文献４に記載の方法で作製した。）
ＳＫ－ＢＲ３及びＪＩＭＴ－１乳癌細胞株から抗体－薬物複合体のうちリンカー－薬物２８、４８を導入したＡＤＣ１、２の細胞毒性は、新規に作製したピロロベンゾジアゼピン誘導体３２、５２自体に比べて、抗原依存的に著しく優れた効能を示した。また、ＡＤＣ１、２を含む他の新規ＡＤＣ１～９は、抗原依存的にＳＫ－ＢＲ３細胞株では０．０１～０．０５ｎＭのＩＣ５０を示し、ＪＩＭＴ－１細胞株では０．１３ｎＭ～１０ｎＭ以上のＩＣ５０を示した。特に、ＡＤＣ１、５、６、８は、対照物質であるＬＣＢ１４－０２３５と同等の薬効を示すことが確認された。
＜実験例２＞Ｉｎ ｖｉｖｏ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ実験
ＨＥＲ２を過剰発現するヒト乳癌細胞株であると共に、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎとＴ－ＤＭ１に耐性を有するＪＩＭＴ－１細胞株（入手先：Ａｄｄｅｘｂｉｏ）を用いて、ＡＤＣｓの効能を評価した。ＪＩＭＴ－１細胞株は、ｍａｔｒｉｇｅｌと１：１の割合で混合し、１匹当たり２×１０６細胞を６週齢のｆｅｍａｌｅ ｍｏｕｓｅの右横腹に０．２ｍＬずつ皮下投与した。腫瘍サイズが平均１ｍｍ３に達すると、グルーピングして１０ｍＬ／ｋｇで尾静脈から試験物質を単回投与し、１週間に２回ずつ腫瘍サイズと体重を測定した。
ＡＤＣ１を２ｍｇ／ｋｇで単回投与した群において、４２日目以降に腫瘍が全個体で消えたので、腫瘍抑制能に優れることが確認された（図２参照）。
＜実験例３＞ラットフリートックス実験
８週齢の雄ＳＤ ｒａｔ ２１匹をそれぞれ３匹ずつの７つの群に分け、２ｍＬ／ｋｇで試験物質を尾静脈に単回投与し、その後体重／死亡の有無／臨床症状などを観察した。体重は一週間に２回測定し、死亡の有無及び臨床症状は毎日観察した。投与４週間後に、計画的に屠殺して臓器の肉眼所見を観察した。その結果を図３に示す。
ＳＧ２０５７と化合物３２番を同じ用量で投与した場合、ＳＧ２０５７が０．０２ｍｇ／ｋｇ及び０．０４ｍｇ／ｋｇの群において体重増加を著しく抑制する傾向が確認された。４週間目の試験終了時点で、ｖｅｈｉｃｌｅ群が投与時の体重に比べて１６７％に増加し、ＳＧ２０５７投与群の体重が１６７、１４８、１１５％であることがそれぞれ確認された。それに対して、化合物３２番投与群は、対照群と同等の体重増加様相を示し、毒性による体重増加抑制は非常に僅かなレベルであり、１７１、１６４、１６１％であることがそれぞれ確認された。これは、化合物３２番はＳＧ２０５７に比べてＳＤ ｒａｔにおける毒性が低いことを示唆するものである。
＜実験例４＞Ｂｙｓｔａｎｄｅｒ Ｅｆｆｅｃｔ実験
表４に示す薬物及びＡＤＣの癌細胞株に対する細胞増殖抑制活性を測定した。ＨＥＲ２陽性細胞株としてＳＫ－ＢＲ３ヒト乳癌細胞株（入手先：韓国細胞株銀行（ＫＣＬＢ））を用い、ＨＥＲ２陰性細胞株としてＭＤＡ－ＭＢ－４６８ヒト三重陰性乳癌細胞株（入手先：ＡＴＣＣ）を用いた。対照物質としては、既にｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔを示すことが知られているｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎのＭＭＡＥを用い、ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔを示さないことが知られているＭＭＡＦを用いた。ＳＧ２０５７と、ＳＧ２０５７の誘導体を比較して、前述したｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎを含む各ＡＤＣで処理し、ｔｏｘｉｎ及びＡＤＣがｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔを示すか否かを確認した。試験に用いたＡＤＣｓは、全てａｎｔｉ－ＨＥＲ２ ＡＤＣｓである。９６ウェルプレートに１ウェル（ｗｅｌｌ）当たりＳＫ－ＢＲ３を６，０００個、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８を６，０００個、またはＳＫ－ＢＲ３とＭＤＡ－ＭＢ－４６８を３，０００個ずつ共に接種（ｓｅｅｄｉｎｇ）して２４時間培養し、その後１ｎＭの単一濃度の各薬物及びＡＤＣｓで処理した。１４４時間後に、生きている細胞数をＳＲＢ（Ｓｕｌｆｏｒｈｏｄａｍｉｎｅ Ｂ）染料で定量した。
新規に合成した化合物３２番の場合、ＭＭＡＥ、ＳＧ２０５７とは異なり、ＳＫ－ＢＲ３細胞株、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８細胞株、共培養条件の全てにおいて細胞毒性を示さなかった。これは、ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔを示さないことが知られているＭＭＡＦと同様の傾向であった。また、化合物３２番を導入したＡＤＣ１の場合も、抗原発現の程度に依存してＳＫ－ＢＲ３においてのみ細胞毒性を示し、共培養条件においては僅かに細胞毒性を示したにすぎず、細胞の生存率は７１％であることが確認された。それに対して、ＳＧ２０５７を導入したＬＣＢ１４－０２３５の場合、ＳＫ－ＢＲ３において顕著な細胞毒性を示し、共培養条件においてもｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔにより３２％の細胞生存率を示した（図４参照）。これらの結果は、化合物３２番とＡＤＣ１においてｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｅｆｆｅｃｔがないことを示すものである。
本発明によるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物は、遊離毒素（ｆｒｅｅ ｔｏｘｉｎ）の形態では活性が低下するので毒性が大幅に減少するという効果を発揮すると共に、リガンド－薬物複合体に薬物として適用されて投与されると、抗癌活性が従来の抗癌剤と同等またはより優れることが確認され、治療指数（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）が大幅に向上するという効果を発揮するので、癌などの増殖性疾患の標的化、特異的治療を行うことができ、薬効を最大化し、副作用の発現を最低限に抑えることができ、増殖性疾患の治療分野で利用することができる。

Claims (16)

  1. 下記一般式（３１）、一般式（３２）、一般式（３３）、一般式（３４）、一般式（３５）及び一般式（３６）からなる群から選択される１種の構造で示されるピロロベンゾジアゼピン二量体化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  2. 下記一般式（ＩＩＩ）の構造で示される複合体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
    [化３５]
    Ｌｉｇａｎｄ－（Ｌ－Ｄ）ｎ ...（ＩＩＩ）
    前記式において、
    Ｌｉｇａｎｄはリガンドであり、
    Ｌはリンカーであり、
    Ｄは請求項１に記載のピロロベンゾジアゼピン二量体化合物であり、
    ここで、リンカーはＤのＮ１０位、Ｎ１０'位、またはＮ１０及びＮ１０'位を介してＤに結合され、
    ｎは１～２０の整数である。
  3. ｎは１～１０の整数である、
    請求項２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 下記一般式（４３）、一般式（４４）、一般式（４５）、一般式（４６）、一般式（４７）、一般式（４８）、一般式（４９）、一般式（５０）、一般式（５１）、一般式（５２）及び一般式（５３）からなる群から選択される１種の構造で示されるピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物との、ピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー－リガンド複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  5. （Ｌ－Ｄ）は、下記一般式（４３）、一般式（４４）、一般式（４５）、一般式（４６）、一般式（４７）、一般式（４８）、一般式（４９）、一般式（５０）、一般式（５１）、一般式（５２）及び一般式（５３）からなる群から選択されるピロロベンゾジアゼピン二量体－リンカー化合物であり、
    請求項２に記載の複合体、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。

    ここで、Ｌｉｇａｎｄは、抗原結合部分（ｍｏｉｅｔｙ）であり、
    ｎ は、１である。
  6. Ｌｉｇａｎｄはタンパク質である、
    請求項５に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  7. Ｌｉｇａｎｄは抗体である、
    請求項５に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  8. 抗体は、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＤＬＫ１抗体、抗ＲＯＲ１抗体、抗ＭＵＣ１抗体、抗ＣＤ１９抗体及び抗ＣＤ２７６抗体からなる群から選択されるものである、
    請求項７に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  9. 前記タンパク質は、イソプレノイドトランスフェラーゼによって認識される少なくとも１つのアミノ酸モチーフを有するものである、
    請求項６に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  10. 前記イソプレノイドトランスフェラーゼは、ＦＴａｓｅ（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）またはＧＧＴａｓｅ（ｇｅｒａｎｙｌｇｅｒａｎｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）である、
    請求項９に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  11. 前記アミノ酸モチーフは、ＣＹＹＸ、ＸＸＣＣ、ＸＣＸＣまたはＣＸＸであり、
    ここで、Ｃはシステインであり、Ｙは脂肪族アミノ酸であり、Ｘはイソプレノイドトランスフェラーゼの基質特異性を決定するアミノ酸である、
    請求項９に記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物。
  12. 請求項５～１１のいずれかに記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物を含む、
    増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物。
  13. 前記増殖性疾患は、新生物、腫瘍、癌、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択されるものである、
    請求項１２に記載の増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物。
  14. 前記癌は、肺癌、小細胞肺癌、胃腸管癌、大腸癌、腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、睾丸癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫及び悪性黒色腫からなる群から選択されるものである、
    請求項１３に記載の増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物。
  15. 請求項５～１１のいずれかに記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、
    薬学的に許容される賦形剤とを含む、
    増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物。
  16. 請求項５～１１のいずれかに記載の複合体、その薬学的に許容される塩または溶媒和物と、
    少なくとも１種の治療併用剤（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｃｏ－ａｇｅｎｔ）と、
    薬学的に許容される賦形剤とを含む、
    増殖性疾患の予防または治療用薬学組成物。
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