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TW202313125A - 一種抗腫瘤化合物及其應用 - Google Patents

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TW202313125A
TW202313125A TW111122382A TW111122382A TW202313125A TW 202313125 A TW202313125 A TW 202313125A TW 111122382 A TW111122382 A TW 111122382A TW 111122382 A TW111122382 A TW 111122382A TW 202313125 A TW202313125 A TW 202313125A
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李傲
陳以樂
國慶 曹
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大陸商明慧醫藥(杭州)有限公司
大陸商明慧醫藥(上海)有限公司
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Abstract

本申請涉及一種抗腫瘤化合物及其應用，具體涉及配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽。本申請還涉及本申請配體偶聯物的製備方法及其應用。

Description

一種抗腫瘤化合物及其應用
本申請涉及生物醫藥領域，具體的涉及一種抗腫瘤化合物及其應用。
抗體-藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，簡稱ADC)將單株抗體或者抗體片段透過穩定的化學接頭化合物與具有生物活性的細胞毒素相連，充分利用了抗體對正常細胞和腫瘤細胞表面抗原結合的專一性和細胞毒性物質的高效性，具有抗腫瘤作用。喜樹鹼衍生物依沙替康應用於抗體偶聯藥物(ADC)已有文獻報導，但本領域仍需進一步開發療效更好、安全性更高的ADC藥物。
一方面，本申請提供了一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（I）所示的結構：
Figure 02_image001
（I），
在一種實施方式中，所述式（I）所示的結構包含（I-a）所示的結構：
Figure 02_image003
（I-a）。
在一種實施方式中，所述式（I）所示的結構包含（I-b）所示的結構：
Figure 02_image005
（I-b）。
其中，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L為任選取代的連接體， Ab為配體，a為大於0的數，a是小數或整數。
在式（I）所示的結構中，所述L為連接體-L 1- L 2-L 3-L 4-L 5-。
在式（I）所示的結構中，所述L 1為任選取代的
Figure 02_image007
，所述L 1與所述Ab直接連接。
在式（I）所示的結構中，所述L 2為選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數，p選自2至8的整數。
在式（I）所示的結構中，所述L 2為任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
在式（I）所示的結構中，其中，n為2。
在式（I）所示的結構中，所述L 2為任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
在式（I）所示的結構中，X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
在式（I）所示的結構中，其中，m1為2。
在式（I）所示的結構中，其中，m2為2。
在式（I）所示的結構中，X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在式（I）所示的結構中，X 1為任選取代的苯基。
在式（I）所示的結構中，X 1為任選取代的吡啶基。
在式（I）所示的結構中，其中，m1為0。
在式（I）所示的結構中，其中，m2為1。
在式（I）所示的結構中，X 1為任選取代的
Figure 02_image009
。
在式（I）所示的結構中，X 1為任選取代的環己基。
在式（I）所示的結構中，其中，m1為1。
在式（I）所示的結構中，其中，m2為0。
在式（I）所示的結構中，所述L 2為任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
在式（I）所示的結構中，其中，p為5。
在式（I）所示的結構中，所述L 2選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image023
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
在式（I）所示的結構中，所述L 3為肽殘基。
在式（I）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
在式（I）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
在式（I）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
在式（I）所示的結構中，所述L 3選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
在式（I）所示的結構中，所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
Figure 02_image035
， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
在式（I）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image037
。
在式（I）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image039
。
在式（I）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image041
。
在式（I）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image043
。
在式（I）所示的結構中，所述R 4選自以下組：氫和任選取代的甲基。
在式（I）所示的結構中，所述R 5選自以下組：氫和任選取代的甲基。
在式（I）所示的結構中，所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
在式（I）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image057
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（I）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image059
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（I）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image061
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為氫。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為任選取代的甲基。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為氟取代的甲基。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為三氟甲基。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為任選取代的環烷基。
在式（I）所示的結構中，所述R 6為任選取代的環丙基。
在式（I）所示的結構中，所述R 7為氫。
在式（I）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
在式（I）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
在式（I）所示的結構中，其中，v為0。
在式（I）所示的結構中，其中，v為1。
在式（I）所示的結構中，所述L 5選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab為抗體或其抗原結合片段。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述抗體選自以下組：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述抗體為單株抗體。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述抗原結合片段選自以下組：Fab，Fab’，Fv片段，F(ab’) 2，F(ab) 2，scFv，di-scFv，VHH和dAb。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含HER2抗體和/或TROP2抗體。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：1所示，所述HCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且所述HCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：4所示，所述LCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：5所示，且所述LCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：6所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈可變區，所述重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：7所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈，所述重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈，所述輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：11所示，所述HCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：12所示，且所述HCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：13所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：14所示，所述LCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：15所示，且所述LCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：16所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈可變區，所述重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：17所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：18所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含重鏈，所述重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：19所示。
在本申請的配體偶聯物中，其中所述Ab包含輕鏈，所述輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：20所示。
另一方面，本申請還提供了一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物選自以下組的結構：
Figure 02_image079
（I-1）、
Figure 02_image081
（I-2）、
Figure 02_image083
（I-3）、
Figure 02_image085
（I-4）、
Figure 02_image087
（I-5）、
Figure 02_image089
（I-6）、
Figure 02_image091
（I-7）、
Figure 02_image093
（I-8）、
Figure 02_image095
（I-9）、
Figure 02_image097
（I-10）、
Figure 02_image099
（I-11）、
Figure 02_image101
（I-12）和
Figure 02_image103
（I-13）， 其中Ab為配體，a大於0的數，a是小數或整數。
另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（II）所示的結構：
Figure 02_image105
（II）， 其中， R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx為連接基團，所述Lx為L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-，所述L 1x能夠與配體直接或間接連接。
在一種實施方式中，所述式（II）所示的結構包含式（II-a）所示的結構：
Figure 02_image107
（II-a）。
在一種實施方式中，所述式（II）所示的結構包含式（II-b）所示的結構：
Figure 02_image109
（II-b）。
在式（II）所示的結構中，所述L 1x能夠與所述配體的巰基直接或間接連接。
在式（II）所示的結構中，所述L 1x為任選取代的
Figure 02_image111
。
在式（II）所示的結構中，所述L 2包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數，p選自2至8的整數。
在式（II）所示的結構中，所述L 2包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
在式（II）所示的結構中，其中，n為2。
在式（II）所示的結構中，所述L 2為任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
在式（II）所示的結構中，X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
在式（II）所示的結構中，其中，m1為2。
在式（II）所示的結構中，其中，m2為2。
在式（II）所示的結構中，X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在式（II）所示的結構中，X 1為任選取代的苯基。
在式（II）所示的結構中，X 1為任選取代的吡啶基。
在式（II）所示的結構中，其中，m1為0。
在式（II）所示的結構中，其中，m2為1。
在式（II）所示的結構中，X 1為任選取代的
Figure 02_image009
。
在式（II）所示的結構中，X 1為任選取代的環己基。
在式（II）所示的結構中，其中，m1為1。
在式（II）所示的結構中，其中，m2為0。
在式（II）所示的結構中，所述L 2為任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
在式（II）所示的結構中，其中，p為5。
在式（II）所示的結構中，所述L 2選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image023
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
在式（II）所示的結構中，所述L 3為肽殘基。
在式（II）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
在式（II）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
在式（II）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
在式（II）所示的結構中，所述L 3包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
在式（II）所示的結構中，所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
Figure 02_image035
， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
在式（II）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image037
。
在式（II）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image039
。
在式（II）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image041
。
在式（II）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image043
。
在式（II）所示的結構中，所述R 4選自以下組：氫和任選取代的甲基。
在式（II）所示的結構中，所述R 5選自以下組：氫和任選取代的甲基。
在式（II）所示的結構中，所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
在式（II）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image057
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（II）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image138
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（II）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image140
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為氫。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為任選取代的甲基。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為氟取代的甲基。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為三氟甲基。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為任選取代的環烷基。
在式（II）所示的結構中，所述R 6為任選取代的環丙基。
在式（II）所示的結構中，所述R 7為氫。
在式（II）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
在式（II）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
在式（II）所示的結構中，其中，v為0。
在式（II）所示的結構中，其中，v為1。
在式（II）所示的結構中，所述L 5選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物選自以下組的結構：
Figure 02_image150
（II-1）、
Figure 02_image152
（II-2）、
Figure 02_image154
（II-3）、
Figure 02_image156
（II-4）、
Figure 02_image158
（II-5）、
Figure 02_image160
（II-6）、
Figure 02_image162
（II-7）、
Figure 02_image164
（II-8）、
Figure 02_image166
（II-9）、
Figure 02_image168
（II-10）、
Figure 02_image170
（II-11）、
Figure 02_image172
（II-12）和
Figure 02_image174
（II-13）。
另一方面，本申請還提供了一種如式（L-1）所示的連接體，其用於得到經由所述連接體將藥物單元與配體連接而成的配體-藥物偶聯物： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-1）， 其中，L 1為任選取代的
Figure 02_image007
， 所述L 2選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-和任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數， 在式（L-1）所示的結構中，其中，n為2。
在式（L-1）所示的結構中，X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m1為2。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m2為2。
在式（L-1）所示的結構中，X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在式（L-1）所示的結構中，X 1為任選取代的苯基。
在式（L-1）所示的結構中，X 1為任選取代的吡啶基。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m1為0。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m2為1。
在式（L-1）所示的結構中，X 1為任選取代的
Figure 02_image009
。
在式（L-1）所示的結構中，X 1為任選取代的環己基。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m1為1。
在式（L-1）所示的結構中，其中，m2為0。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 2選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image023
和任選取代的
Figure 02_image025
。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 3為選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。 在式（L-1）所示的結構中，所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
Figure 02_image035
， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image037
。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image057
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image180
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 5為任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image182
R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 6為氫。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 6為任選取代的甲基。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 6為氟取代的甲基。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 6為三氟甲基。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 6為任選取代的環烷基。
在式（L-1）所示的結構中，所述R 7為氫。
在式（L-1）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
在式（L-1）所示的結構中，R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
在式（L-1）所示的結構中，其中，v為0。
在式（L-1）所示的結構中，其中，v為1。
在式（L-1）所示的結構中，所述L 5選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
另一方面，本申請還提供了一種連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述連接體包含選自以下組的結構：
Figure 02_image185
（L-1-1）、
Figure 02_image187
（L-1-2）、
Figure 02_image189
（L-1-3）
Figure 02_image191
（L-1-4）、
Figure 02_image193
（L-1-5）、
Figure 02_image195
（L-1-6）、
Figure 02_image197
（L-1-7）、
Figure 02_image199
（L-1-8）、
Figure 02_image201
（L-1-9）、
Figure 02_image203
（L-1-10）和
Figure 02_image205
（L-1-11）。
另一方面，本申請還提供了一種如式（L-2）所示的連接體，其用於得到經由所述連接體將藥物單元與配體連接而成的配體-藥物偶聯物： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-2）， L 1為任選取代的
Figure 02_image007
， L 2為選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image023
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
， L 3為選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。 L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
Figure 02_image035
，L 4a與L 4b不同時不存在， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基， 所述L 5為選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在式（L-2）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image039
。
在式（L-2）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image041
。
在式（L-2）所示的結構中，所述L 4為任選取代的
Figure 02_image043
。
在式（L-2）所示的結構中，所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
另一方面，本申請還提供了一種連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述連接體包含選自以下組的結構：
Figure 02_image236
（L-2-1）、
Figure 02_image238
（L-2-2）、
Figure 02_image240
（L-2-4）、
Figure 02_image242
（L-2-5）和
Figure 02_image244
（L-2-6）。
另一方面，本申請還提供了一種藥物組合物，其含有本申請的配體偶聯物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，和/或本申請的化合物，以及任選地藥學上可接收的載體。
另一方面，本申請還提供了一種用途，即本申請的配體偶聯物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，本申請的化合物，和/或本申請的藥物組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
在一種實施方式中，所述腫瘤選自與以下組靶點表達相關的腫瘤：HER2和TROP2。
在一種實施方式中，所述與所述靶點表達相關的腫瘤包含所述靶點高表達的腫瘤和/或所述靶點陽性的腫瘤。
在一種實施方式中，所述腫瘤包含實體腫瘤和/或血液腫瘤。
在一種實施方式中，所述腫瘤選自以下組：乳腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。
在一種實施方式中，所述腫瘤選自以下組：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌和頭頸癌。
本領域技術人員能夠從下文的詳細描述中容易地洞察到本申請的其它方面和優勢。下文的詳細描述中僅顯示和描述了本申請的示例性實施方式。如本領域技術人員將認識到的，本申請的內容使得本領域技術人員能夠對所公開的具體實施方式進行改動而不脫離本申請所涉及發明專利的精神和範圍。相應地，本申請的發明說明書中的描述僅僅是示例性的，而非為限制性的。
以下由特定的具體實施例說明本申請發明專利的實施方式，熟悉此技術的人士可由本發明說明書所公開的內容容易地瞭解本申請發明專利的其他優點及效果。
〈術語定義〉
在本申請中，術語“配體”通常指能識別和結合目標細胞相關的抗原或受體的大分子化合物。配體的作用可以是將藥物呈遞給與配體結合的目標細胞群，這些配體包括但不限於蛋白類激素、凝集素、生長因數、抗體或其他能與細胞、受體和/或抗原結合的分子。在本申請中，配體可以表示為Ab，配體抗原透過配體上的雜原子與連接單元形成連接鍵，可以為抗體或其抗原結合片段，所述抗體可以選自嵌合抗體、人源化抗體、全人抗體或鼠源抗體；所述抗體可以是單株抗體。例如所述抗體可以是，靶向選自以下組的靶點的抗體或其抗原結合片段：HER2和TROP2。
在本申請中，術語“Trop2”、“TROP2”通常是指單程跨膜I型細胞膜蛋白。在本申請中，術語“Trop2”還可涵蓋Trop 2的同源物、變體和同工型，包括剪接同工型。術語“Trop”還包括具有Trop 2同源物、變體和同工型中的一個或多個序列的蛋白，以及該序列的片段，只要是該變體蛋白（包括同工型）。Trop2可以是人Trop2。例如，Uniprot登錄號P09758提供了Trop2和序列的描述。
在本申請中，術語“HER2”通常是指人表皮生長因數受體2(HER2)。例如，術語“HER2”指來自任何人來源的任何天然HER2。該術語還涵蓋“全長”和未加工的HER2以及源自細胞中加工的任何形式的HER2(例如成熟蛋白)。該術語還涵蓋HER2的天然發生變體和同等型，例如剪接變體或等位變體。例如，Uniprot登錄號P04626提供了HER2和序列的描述。
在本申請中，術語“曲妥珠單抗”通常是指一種靶向HER2的抗體。例如，曲妥珠單抗（Trastuzumab）可以記載在US20060275305A1中。在本申請中，曲妥珠單抗可以是指一種包含曲妥珠單抗的重鏈可變區CDR1-3和輕鏈可變區CDR1-3的抗體或抗原結合片段。在本申請中，曲妥珠單抗可以是指一種包含曲妥珠單抗的重鏈可變區和輕鏈可變區的抗體或抗原結合片段。
在本申請中，術語“肽殘基”通常是指包含一個或多個胺基酸殘基連接而成的殘基。例如，多肽殘基中的一個或多個胺基酸可以是任選取代的。例如，本申請的多肽殘基可以包含甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸（Gly-Gly-Phe-Gly）。
在本申請中，術語“藥物單元”通常是指直接或間接綴合抗體或抗原結合片段以形成免疫綴合物的化學部分。例如，“藥物單元”包括但不限於文中描述的抗腫瘤活性的化合物。例如藥物單元包括拓撲異構酶抑制劑。
在本申請中，術語“抗腫瘤活性的化合物”通常是指具有使腫瘤細胞的增殖速率、存活力或轉移活性的降低的能力的化合物。例如，抗腫瘤活性可以由治療期間出現的異常細胞的生長速率減少或腫瘤尺寸穩定或縮減顯示的，或與在無治療情況下對照相比因治療所致的存活期更長顯示的。抗腫瘤活性可使用公認的體外或體內腫瘤模型評估，例如異種移植模型。
在本申請中，術語“拓撲異構酶抑制劑”通常是指包括拓撲異構酶I抑制劑和拓撲異構酶II抑制劑的化合物或其衍生物。拓撲異構酶I抑制劑的實例包括但不限於喜樹鹼及其類似物。例如，拓撲異構酶（topoisomerase）可以是指透過切斷DNA的一條或兩條鏈中的磷酸二酯鍵，然後重新纏繞和封口來更正DNA連環數的酶。
在本申請中，術語“喜樹鹼類似物”通常是指與喜樹鹼結構類似或衍生自喜樹鹼的化合物。例如，喜樹鹼的結構可以在CAS登錄號7689-03-4中記載。例如，喜樹鹼類似物可以是指伊沙替康（Exatecan，CAS登錄號171335-80-1）。
在本申請中，術語“腫瘤”通常是指任何新的病理性的組織增生。對於本申請來說，血管生成是腫瘤特徵的一部分。腫瘤可能是良性的，也可能是惡性的。術語“腫瘤”一般用於指良性或惡性的腫瘤，而術語“癌”一般用於指惡性腫瘤，可以是轉移癌，也可以是非轉移癌。用於研究時，可透過本領域技術人員熟知的方法從易於獲得的資源中將這些腫瘤組織分離出來。
在本申請中，術語“烷基”通常是指烷除去氫原子所衍生的殘基。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的。術語“烷基”通常指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去氫原子所衍生的殘基，其可以為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如含有1至12個碳原子，例如含有1至6個碳原子的鏈烷基。烷基的非限制性實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基可以獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代，例如可以是氫、氕、氘、氚、鹵素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H或C 1-6脂肪族基團。
在本申請中，術語“亞烷基”通常指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其可以為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，例如，術語“亞甲基”可以是指1個碳原子的基團除去兩個氫原子所衍生的殘基。亞甲基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的；例如含有1至12個碳原子，例如含有1至6個碳原子的亞烷基。亞烷基的非限制性實例包括但不限於亞甲基(-CH 2-)、1,1-亞乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亞乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亞丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亞丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亞丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)和1,5-亞丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亞烷基可以是取代的或非取代的，替代或者非替代的，例如當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，所述取代基可以獨立地任選選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基中的一個或多個取代基所取代，例如可以是氫、氕、氘、氚、鹵素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H或C 1-6脂肪族基團。亞甲基或亞烷基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“烯基”通常是指含有一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈烴基。烯基的示例性實例包括烯丙基、高烯丙基、乙烯基、巴豆基、丁烯基、戊烯基和己烯基等。具有一個以上雙鍵的C 2-6鏈烯基的示例性實例包括丁二烯基、戊二烯基、己二烯基和己三烯基以及它們的支化形式。不飽和鍵(雙鍵)的位置可以是在碳鏈的任何一個位置。烯基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“亞烯基”通常是指具有從烯烴的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞烯丙基、亞乙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基和亞己烯基等。亞烯基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“炔基”通常是指不飽和直鏈或支鏈炔基，例如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基、丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“亞炔基”通常是指具有從炔烴的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞乙炔基、亞丙炔基、亞炔丙基、亞丁炔基等。亞炔基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“芳基”通常是指具有芳環上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“芳環”可以指具有共軛的π電子體系的6至14元全碳單環或稠合多環(也就是共用毗鄰碳原子對的環)，可以為6至10元，例如苯和萘。所述芳環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環。芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以為一個或多個以下基團，其獨立地選自以下組：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、和雜環烷硫基。芳基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“亞芳基”通常是指具有從芳環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞苯基和亞萘基。亞芳基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“雜芳基”通常是指具有從雜芳環的碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“雜芳環”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子可以選自以下組：氧、硫和氮。雜芳基可以為5至10元，可以為5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環。雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以為一個或多個以下基團，其獨立地選自以下組：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、和雜環烷硫基。雜芳基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“亞雜芳基”通常是指具有從雜芳環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞呋喃基、亞噻吩基、亞吡啶基、亞吡咯基、亞嘧啶基、亞吡嗪基、亞咪唑基、亞四唑基等。亞雜芳基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“脂環基”通常是指具有從脂肪環的相同碳原子或多個不同的碳原子上除去氫原子所衍生的殘基。術語“環烷”通常指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴，碳環包含3至20個碳原子，可以包含3至12個碳原子，可以包含3至10個碳原子，可以包含3至8個碳原子。脂環基的非限制性實例包括環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環戊烯基、環己烷基、環己烯基、環己二烯基、環庚烷基、環庚三烯基、環辛烷基等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。脂環基可以是取代的或非取代的。在本申請中，術語“碳環基”通常是指具有碳環的碳原子上除去一個氫原子所衍生的殘基。術語“碳環”通常指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴，碳環包含3至20個碳原子，可以包含3至12個碳原子，可以包含3至10個碳原子，可以包含3至8個碳原子。單環碳環的非限制性實例包括環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、環辛烷等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。碳環基可以是取代的或非取代的。在某些情形下，脂環和碳環可以相互替代使用。
在本申請中，術語“部分不飽和的”通常是指環狀結構中環分子間至少含一個雙鍵或三鍵。術語“部分不飽和”涵蓋帶有多處不飽和的環狀結構，但並非意在包括本申請所定義的芳環或雜芳環。術語"不飽和的"表示部分具有一個或多個不飽和度。
在本申請中，術語“亞脂環基”通常是指具有從脂環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。例如，可以是亞環丙烷基、亞環丁烷基、亞環戊烷基、亞環戊烯基、亞環己烷基、亞環己烯基、亞環己二烯基、亞環庚烷基、亞環庚三烯基、亞環辛烷基等；多環碳環可以包括螺環、稠環和橋環的碳環。亞脂環基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“脂雜環基”通常是指穩定的不具有芳香性的3元-7元單環碳環結構，融合的7元-10元雙環雜環結構或橋聯的6元-10元雙環雜環結構，這些環狀結構即可以是飽和的，也可以是部分飽和的，除碳原子外，這些環狀結構中還含有一個或多個雜原子，其中雜原子可以選自以下組：氧、硫和氮。例如是含有1-4個上述定義的雜原子。當用來表示脂雜環環狀結構上的原子時，術語“氮”可以包括發生過取代反應的氮。例如，脂雜環基可以包含“雜環烷基”，雜環烷基可以指穩定的不具有芳香性的3元-7元單環烷結構，融合的7元-10元雙環雜環結構或橋聯的6元-10元雙環雜環結構，除碳原子外，這些環狀結構中還含有一個或多個雜原子，其中雜原子可以選自以下組：氧、硫和氮。例如是含有1-4個上述定義的雜原子。雜環烷基可以是取代的或非取代的。脂雜環基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“亞脂雜環基”通常是指具有從脂雜環的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基。亞脂雜環基可以是取代的或非取代的。
在本申請中，術語“任選”或“任選地”通常是指隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生地場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明可以包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
在本申請中，術語“取代的”通常是指基團中的一個或多個氫原子，例如為最多5個，例如為1～3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。例如，任選取代的取代基任選選自氫、氕、氘、氚、烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基和氧代基，例如可以是氫、氕、氘、氚、鹵素、-NO 2、-CN、-OH、-SH、-NH 2、-C(O)H、-CO 2H、-C(O)C(O)H、-C(O)CH 2C(O)H、-S(O)H、-S(O) 2H、-C(O)NH 2、-SO 2NH 2、-OC(O)H、-N(H)SO 2H或C 1-6脂肪族基團。
在本申請中，如本領域技術人員可知的，“烷基”、“烯基”、“環烷基”等之類的術語可以在名稱前加一個標識表示在特定情況下基團中存在的原子數，例如，C 1-C 4烷基，C 3-C 7環烷氧基，C 1-C 4烷基羰基胺基等，“C”後所跟下標數字表示在基團中存在的碳原子數。例如，C 3烷基是指具有三個碳原子的烷基（例如，正丙基，異丙基）；C 1-10中，基團的成員可具有落入1至10範圍內的任何數目的碳原子。
基團中的一個或多個氫原子，例如為最多5個，例如為1至3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(透過實驗或理論)可能或不可能的取代。例如，具有游離氫的胺基或羥基與具有不飽和(如烯屬)鍵的碳原子結合時可能是不穩定的。
在本申請中，術語“化合物”通常指具有兩種或兩種以上不同元素的物質。例如，本申請的化合物可以是有機化合物，例如本申請的化合物可以是分子量500以下的化合物，可以是分子量1000以下的化合物，也可以是分子量1000以上的化合物，也可以是10000以上、100000以上的化合物。在本申請中，化合物還可以是指透過化學鍵相連的化合物，例如可以是一個或多個分子量1000以下的分子透過化學鍵與生物大分子相連的化合物，所述生物大分子可以是高聚糖、蛋白、核酸、多肽等。例如本申請的化合物可以包括蛋白質與一個或多個分子量1000以下的分子相連的化合物，可以是包括蛋白質與一個或多個分子量10000以下的分子相連的化合物，可以是包括蛋白質與一個或多個分子量100000以下的分子相連的化合物。
在本申請中，術語“包含”通常是指包括明確指定的特徵，但不排除其他要素。術語“以上”、“以下”通常是指包含本數的情況。
在本申請中，術語“約”通常是指在指定數值以上或以下0.5%-10%的範圍內變動，例如在指定數值以上或以下0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%、4%、4.5%、5%、5.5%、6%、6.5%、7%、7.5%、8%、8.5%、9%、9.5%、或10%的範圍內變動。
在本申請中，本申請的化合物包含化合物的其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、和/或非對映異構體。在本申請中，術語“非對映異構體”通常是指具有兩個或更多個手性中心並且其分子不是彼此的鏡像的立體異構體。非對映異構體可以具有不同的物理性質，例如、熔點、沸點、波譜性質和反應性。在本申請中，術語“互變異構體”或“互變異構形式”可互換使用，通常是指可透過低能障(low energy barrier)互相轉化的不同能量的結構異構體。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子移變互變異構體(prototropic tautomer))包括透過質子遷移進行的互相轉化，諸如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括透過一些成鍵電子的重組進行的互相轉化。在本申請中，術語“內消旋體”通常是指分子內含有不對稱性的原子，但具有對稱因素而使分子內總旋光度為零。術語"外消旋體"或"外消旋混合物"是指由等莫耳量的兩種對映異構體物質構成的組合物。
在本申請中，本申請的化合物的某些原子可能以一種以上的同位素形式出現。例如，氫可能以氕（ 1H）、氘（ 2H）和氚（ 3H）的形式存在，碳可能以三種不同的同位素（ 12C、 13C和 14C）自然存在。可併入本申請化合物中的同位素示例還包括但不限於 15N、 18O、 17O、 18F、 32P、 33P、 129I、 131I、 123I、 124I、 125I，或者類似的同位素。因此，相對於這些同位素的天然豐度，本申請的化合物可富集在一種或多種這些同位素中。如本領域技術人員所知，此類同位素富集化合物可用於多種用途。例如，用重同位素如氘（ 2H）替代可能會提供某些治療優勢，這可以是由於更高的代謝穩定性。例如，氘（ 2H）的天然豐度約為0.015%。因此，自然界中大約每6500個氫原子，就有一個氘原子。因此，本申請的含氘化合物在一個或多個位置（視情況而定）的氘豐度大於0.015%。除非另有指明，否則本申請所述的結構還可以包括僅在是否存在一個或多個同位素富集原子方面存在差別的化合物。舉例而言，除了氫原子被氘或氚所取代，或碳原子被碳13或碳14所取代之外，其餘部分均與本申請結構一致的化合物均在本申請的範圍之內。
在本申請中，術語“藥物組合物”通常是指含有一種或多種本申請所述化合物或其生理學上/可藥用的鹽或前體藥物與其他化學組分的混合物，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物可以是促進對生物體的投藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。常規的藥物組合物的製備可以見本領域常用技術。
在本申請中，術語“藥學上可接受的鹽”或“可藥用的鹽”通常是指本申請化合物或配體-藥物偶聯物的鹽，或本申請中所述的化合物的鹽，這類鹽用於哺乳動物體內時可以具有安全性和/或有效性，且可以具有應有的生物活性，本申請抗體-抗體藥物偶聯化合物可以與酸形成鹽，藥學上可接受的鹽的非限制性實例包括：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、草酸鹽、硝酸鹽、梨酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、水楊酸鹽、檸檬酸氫鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、或對甲苯磺酸鹽。
在本申請中，術語“偶聯物”通常是指本申請的化合物透過一個或多個化學反應而製備的化合物，或者透過諸如橋接(bridge)，間隔物(spacer)，或連接部分等的一個或多個連接結構彼此連接。
在本申請中，術語“藥學上可接受的載體”通常是指給予治療劑，例如抗體或多肽、基因和其它治療劑的載體。該術語指本身不誘導對接受組合物的個體有害的抗體產生並且可以給予而不產生過度毒性的任何藥物載體。例如，藥學上可接受的載體（carrier）可以與基因工程中用於包含目標基因的核酸載體（vector）相區分。合適的載體可以是大的、代謝緩慢的大分子，例如蛋白質、多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、多聚胺基酸、胺基酸共聚物、脂質聚集物和滅活的病毒顆粒。本領域技術人員熟知這些載體。治療組合物中藥學上可接受的載體可包括液體，例如水、鹽水、甘油和乙醇。這些載體中也可存在輔助物質，例如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝物質等。
在本申請中，“抗體”通常可以覆蓋單株抗體、多株抗體、二聚體、多聚體、多專一性抗體(例如雙專一性抗體)和抗體片段，只要它們表現出所需的生物活性。抗體可以為鼠、人、人源化、嵌合的抗體或來源於其它物種。抗體為由能夠識別和結合專一性抗原的免疫系統產生的蛋白質。標的抗原一般具有由多種抗體的CDRs識別的大量結合位點，也稱作表位。專一性結合不同表位的各抗體具有不同的結構。因此，一種抗原可以具有一種以上相應的抗體。抗體包括全-長免疫球蛋白分子或全-長免疫球蛋白分子的免疫活性部分，即含有專一性結合所關注標的的抗原或其部分的分子，這類標的包括，但不限於癌細胞或產生與自身免疫性疾病相關的自身免疫抗體的細胞。本申請描述的免疫球蛋白可以具有免疫球蛋白分子的任意類型(例如IgG、IgE、IgM、IgD和IgA)、類別(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或亞類。免疫球蛋白可以來源於任意的物種。然而，在一個方面中，免疫球蛋白來源於人、鼠或兔。“抗體片段”可以包含全長抗體的一部分，一般為其抗原結合區或可變區。抗體片段的實例包括：Fab、Fab’、F(ab’)2和Fv片段；雙抗體；線性抗體；微抗體(minibody)；Fab表達文庫製備的片段；抗-獨特型(抗-Id)抗體；CDR(互補決定區)；和以免疫專一性方式結合癌細胞抗原、病毒抗原或微生物抗原的上述任意的表位-結合片段；單鏈抗體分子；和由抗體片段形成的多專一性抗體。本申請中組成抗體藥物偶聯物的抗體可以保持其原有野生狀態時的抗原結合能力。因此，本申請中的抗體可以，例如可以專一性地，與抗原結合。涉及的抗原包括，例如，腫瘤相關抗原(TAA)，細胞表面受體蛋白和其他細胞表面分子，細胞存活調節因數，細胞增殖調節因數，與組織生長與分化相關的分子(如已知或預知的具有功能性的)，淋巴因數，細胞因數，參與細胞循環調節的分子，參與血管生成的分子，以及與血管生成有關的分子(如已知抗體結合的抗原可以是上述分類中一個或一個子集，而其它的子集則包含其它的具有特殊性質的分子/抗原(與目標抗原相比)。應用在抗體藥物偶聯物中的抗體包括，但不局限於，針對細胞表面受體和腫瘤相關抗原的抗體。這樣的腫瘤相關抗原是業內所熟知的，可以透過業內熟知的抗體製備方法和資訊來製備。這些目標物能夠專一性地表達在一種或多種癌症細胞表面，而在一種或多種非癌細胞表面表達很少或不表達。通常，相對於非癌細胞表面而言,這樣的腫瘤相關多肽在癌細胞表面可以更加過度表達。
在本申請中，術語“嵌合抗體(chimeric antibody)” 通常是指鼠源性抗體的可變區與人抗體的恒定區融合而成的抗體，可以減輕鼠源性抗體誘發的免疫應答反應。建立嵌合抗體，可以建立分泌鼠源性專一性單抗的雜交瘤，然後從鼠雜交瘤細胞中轉殖可變區基因，可以根據需要轉殖人抗體的恒定區基因，將鼠可變區基因與人恒定區基因連接成嵌合基因後插入表達載體中，可以在真核系統或原核系統中表達嵌合抗體分子。
在本申請中，術語“人源化抗體(humanized antibody)”，也稱為CDR移植抗體(CDR-grafted antibody)，通常是指將鼠的CDR序列移植到人的抗體可變區框架，即不同類型的人種系抗體框架序列中產生的抗體。可以克服嵌合抗體由於攜帶大量鼠蛋白成分，從而誘導的異源性反應。此類構架序列可以從包括種系抗體基因序列的公共DNA資料庫或公開的參考文獻獲得。如人重鏈和輕鏈可變區基因的種系DNA序列可以在“VBase”人種系序列資料庫。
在本申請中，術語“全人源抗體”、“全人抗體”或“完全人源抗體”，也稱“全人源單株抗體”，其抗體的可變區和恒定區可以都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。單株抗體的發展經歷了四個階段，分別為：鼠源性單株抗體、嵌合性單株抗體、人源化單株抗體和全人源單株抗體。本申請所述抗體或配體可以為全人源單株抗體。全人抗體製備的相關技術可以為：人雜交瘤技術、EBV轉化B淋巴細胞技術、噬菌體顯示技術(phage display)、轉基因小鼠抗體製備技術(transgenic mouse)和單個B細胞抗體製備技術等。
在本申請中，術語“CDR”通常是指抗體的可變結構域內主要促成抗原結合的6個高變區之一。所述6個CDR的最常用的定義之一由Kabat E.A.等人，Chothia等人和MacCallum等人提供。如本申請中使用的，CDR的Kabat定義可以應用於輕鏈可變結構域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR L1、CDR L2、CDR L3或L1、L2、L3)，以及重鏈可變結構域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR H1、CDR H2、CDR H3或H1、H2、H3)。
在本申請中，術語“能夠與巰基偶聯的基團”通常是指所述化合物A具有巰基，所述化合物B具有能夠與巰基偶聯的基團，化合物B透過能夠與巰基偶聯的基團與化合物A的巰基反應，可以以此實現化合物A與化合物B的連接。
在本申請中，術語“連接體”通常是指一端與一個基團連接而另一端與另一個基團相連的化學結構片段或鍵，也可以連接其他連接體後再與藥物和/或配體相連。所述直接或間接連接配體可以是指所述基團透過共價鍵直接連接配體，也可以是透過連接體連接配體。例如，連接體可以是本申請所述連接體的所示的結構。例如，可以使用包含酸不穩定接頭結構(例如腙)、蛋白酶敏感(例如肽酶敏感)接頭結構、光不穩定接頭結構、二甲基接頭結構、或含二硫化物接頭結構的化學結構片段或鍵作為連接體。
在本申請中，術語“連接基團”通常是指具有與另一個基團相連的能力的基團。例如，具有連接基團的化合物，可以透過該連接基團與另一個基團的偶聯反應，實現該化合物與另一個基團的連接。例如，馬來醯亞胺基團可以作為連接基團。
在本申請中，術語與某靶點“表達相關”的疾病通常是指該疾病的發生和/或進展與該靶點的表達水準有關聯。例如，相對於來自組織或器官的正常細胞的表達水準，來自疾病區如患者的特定組織或器官內的細胞中某個靶點的表達水準提高，即高表達的。或者例如，相對於來自組織或器官的正常細胞的表達水準，來自疾病區如患者的特定組織或器官內的細胞中某個靶點的表達水準降低，即低表達的。或者例如，來自疾病區如患者的特定組織或器官內的細胞表達某個靶點，即陽性的。或者例如，來自疾病區如患者的特定組織或器官內的細胞不表達某個靶點，即陰性的。例如，靶點表達的特徵可以由本領域已知的標準測定確定。
在本申請中，術語“有效量”通常是指治療劑治療、緩解或預防目標疾病或狀況的量，或是表現出可檢測的治療或預防效果的量。對於某一物件的精確有效量取決於該物件的體型和健康狀況、病症的性質和程度、以及選擇給予的治療劑和/或治療劑的組合。因此，預先指定準確的有效量是沒用的。然而，對於某給定的狀況而言，可以用常規實驗來確定該有效量，臨床醫師是能夠判斷出來的。
除非特別說明，本申請中，所有出現的化合物均意在包括所有可能的光學異構體，如單一手性的化合物，或各種不同手性化合物的混合物(即外消旋體)。本申請的所有化合物之中，各手性碳原子可以任選地為R構型或S構型，或R構型和S構型的混合物。
在本申請中，術語“本申請化合物”通常是指本申請的化合物。該術語還包括本申請化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。
當本文中使用商品名時，該商品名意在包括商品名產品製劑、其相應的仿製藥，以及商品名產品的活性藥物組分。
〈發明詳述〉
一方面，本申請提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（I）所示的結構：
Figure 02_image001
（I）， 例如可以是
Figure 02_image247
（I-a）和/或
Figure 02_image249
（I-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L可以為任選取代的連接體， Ab可以為配體，a可以為至少為0的數。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L可以包含連接體L 1，所述L 1可以與配體直接或間接連接。例如，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
。例如，在式（I）所示的結構中的L 1可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image252
例如，在式（I）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 2。例如，所述L 2可以與所述L 1直接或間接連接。例如，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選的雜脂環基和任選取代的脂環基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。例如，其中，n可以為2。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。例如，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。例如，m1可以為2。例如，m2可以為2。
例如，在式（I）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。例如，X 1可以包含任選取代的苯基。例如，X 1可以包含任選取代的吡啶基。例如，m1可以為0。例如，m2可以為1。
例如，在式（I）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。例如，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。例如，X 1可以包含任選取代的環己基。例如，m1可以為1。例如，m2可以為0。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。例如，p可以為5。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 3。例如，所述L 3可以與所述L 2直接或間接連接。例如，所述L 3可以包含肽殘基。
例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 4。例如，所述L 4可以與所述L 3直接或間接連接。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-，L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
，L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image035
，R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image039
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image041
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L可以還包含連接體L 5。例如，所述L 5可以與所述L 4直接或間接連接。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（I）所示的結構中，所述R 6可以為氫。例如，所述R 6可以為任選取代的甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。例如，所述R 6可以為氟取代的甲基。例如，所述R 6可以為三氟甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的環烷基。例如，所述R 6可以為任選取代的環丙基。例如，在式（I）所示的結構中，所述R 7可以為氫。
例如，在式（I）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。例如，v可以為0。例如，v可以為1。
例如，在式（I）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（I）所示的結構：
Figure 02_image001
（I）， 例如可以是
Figure 02_image276
（I-a）和/或
Figure 02_image278
（I-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L可以為任選取代的連接體，所述L可以包含-L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-， Ab可以為配體，a可以為至少為0的數。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（I）所示的結構：
Figure 02_image001
（I）， 例如可以是
Figure 02_image280
（I-a）和/或
Figure 02_image281
（I-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L可以為任選取代的連接體，所述L可以包含-L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-， Ab可以為配體，a可以為至少為0的數， 其中，所述L 1可以包含與巰基連接後的連接體， 所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的包含兩個氧原子和四個碳原子的雜脂環基和任選取代的環己基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數； 所述L 3可以包含肽殘基； 所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
、任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基； 所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。例如，本申請中的環烷基烷基可以是指被環烷基取代的烷基，其中環烷基烷基還可以被另外的基團任選取代。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（I）所示的結構：
Figure 02_image001
（I）， 例如可以是
Figure 02_image283
（I-a）和/或
Figure 02_image285
（I-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L可以為任選取代的連接體，所述L可以包含-L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-， Ab可以為配體，a可以為至少為0的數， 其中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
， 所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
； 所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
； 所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
； 所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
例如，本申請的Ab可以包含抗體或其抗原結合片段。
例如，其中所述抗體可以選自以下組：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。例如，其中所述抗體可以包含單株抗體。例如，其中所述抗體可以包含雙專一性抗體。例如，其中所述抗原結合片段可以選自以下組：Fab，Fab’，Fv片段，F(ab’) 2，F(ab) 2，scFv，di-scFv，VHH和dAb。
例如，其中，所述Ab可以選自以下組：HER2抗體和TROP2抗體。
本申請所述的配體所述的配體可以包含抗體重鏈可變區VH中的至少一個CDR。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含HCDR1，且所述HCDR1可包含SEQ ID NO: 1和11中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含HCDR2，且所述HCDR2可包含SEQ ID NO: 2和12中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含HCDR3，且所述HCDR3可包含SEQ ID NO: 3和13中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述分離的配體可包含HCDR1-3。其中，所述HCDR1包含SEQ ID NO: 1和11中任一項所示的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 2和12中任一項所示的胺基酸序列；且所述HCDR3包含SEQ ID NO: 3和13中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO: 1所示的胺基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有HER2結合能力。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含HCDR1-3，其中，所述HCDR1可包含SEQ ID NO: 11所示的胺基酸序列；所述HCDR2可包含SEQ ID NO: 12所示的胺基酸序列；且所述HCDR3可包含SEQ ID NO: 13所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有TROP2結合能力。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可以包含抗體輕鏈可變區VL中的至少一個CDR。本申請所述CDR可以是根據Kabat定義的；也可以是根據Chothia定義的，各種方式定義的CDR序列均包含在本申請的保護範圍之內。
在本申請中，所述配體可包含LCDR1，且所述LCDR1可包含SEQ ID NO: 4和14中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含LCDR2，且所述LCDR2可包含SEQ ID NO: 5和15中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含LCDR3，且所述LCDR3可包含SEQ ID NO: 6和16中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述分離的配體可包含LCDR1-3。其中，所述LCDR1包含SEQ ID NO: 4和14中任一項所示的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 5和15中任一項所示的胺基酸序列；且所述LCDR3包含SEQ ID NO: 6和16中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO: 5所示的胺基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO: 6所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有HER2結合能力。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含與LCDR1-3，其中，所述LCDR1可包含SEQ ID NO: 14所示的胺基酸序列；所述LCDR2可包含SEQ ID NO: 15所示的胺基酸序列；且所述LCDR3可包含SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有TROP2結合能力。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述HCDR1包含SEQ ID NO: 1和11中任一項所示的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 2和12中任一項所示的胺基酸序列；且所述HCDR3包含SEQ ID NO: 3和13中任一項所示的胺基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO: 4和14中任一項所示的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 5和15中任一項所示的胺基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO: 6和16中任一項所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述HCDR1包含SEQ ID NO: 1所示的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 2所示的胺基酸序列；且所述HCDR3包含SEQ ID NO: 3所示的胺基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO: 4所示的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 5所示的胺基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO: 6所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
例如，本申請所述的配體可包含LCDR1-3和HCDR1-3。其中，所述HCDR1包含SEQ ID NO: 11所示的胺基酸序列；所述HCDR2包含SEQ ID NO: 12所示的胺基酸序列；且所述HCDR3包含SEQ ID NO: 13所示的胺基酸序列，所述LCDR1包含SEQ ID NO: 14所示的胺基酸序列；所述LCDR2包含SEQ ID NO: 15所示的胺基酸序列；所述LCDR3包含SEQ ID NO: 16所示的胺基酸序列。所述CDR可以是根據Kabat定義的。
在本申請中，所述配體可包含重鏈可變區VH，且所述VH可包含SEQ ID NO: 7和17中任一項所示的胺基酸序列。
在本申請中，所述配體可包含輕鏈可變區VL，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8和18中任一項所示的胺基酸序列。
在本申請中，所述配體可包含輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 7和17中任一項所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8和18中任一項所示的胺基酸序列。
例如，本申請所述的配體可包含輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 7所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有HER2結合能力。
例如，本申請所述的配體可包含輕鏈可變區VL和重鏈可變區VH。其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 17所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有TROP2結合能力。
在本申請中，所述配體可包含重鏈可變區VH中的HCDR1-3，且所述VH可包含SEQ ID NO: 7和17中任一項所示的胺基酸序列。
在本申請中，所述配體可包含輕鏈可變區VL中的LCDR1-3，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8和18中任一項所示的胺基酸序列。
在本申請中，所述配體可包含輕鏈可變區VL中的LCDR1-3和重鏈可變區VH中的HCDR1-3，其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 7和17中任一項所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8和18中任一項所示的胺基酸序列。
例如，本申請所述的配體可包含輕鏈可變區VL中的LCDR1-3和重鏈可變區VH中的HCDR1-3，其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 7所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 8所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有HER2結合能力。
例如，本申請所述的配體可包含輕鏈可變區VL中的LCDR1-3和重鏈可變區VH中的HCDR1-3，其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 17所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列。例如，本申請所述的配體可以具有TROP2結合能力。
在本申請中，所述配體可包含重鏈，且所述重鏈可包含SEQ ID NO: 9和19中任一項所示的胺基酸序列。
在本申請中，所述配體可包含輕鏈，且所述輕鏈可包含SEQ ID NO: 10和20中任一項所示的胺基酸序列。
本申請中，所述配體可包含抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，所述重鏈可包含SEQ ID NO: 9和19中任一項所示的胺基酸序列，且所述輕鏈可包含SEQ ID NO: 10和20中任一項所示的胺基酸序列。
本申請中，所述配體可包含抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，所述重鏈可包含SEQ ID NO: 9所示的胺基酸序列，且所述輕鏈可包含SEQ ID NO: 10所示的胺基酸序列。
本申請中，所述配體可包含抗體輕鏈和抗體重鏈，其中，所述重鏈可包含SEQ ID NO: 19所示的胺基酸序列，且所述輕鏈可包含SEQ ID NO: 20所示的胺基酸序列。
本申請的抗體可以利用該領域廣為周知的技術製備，例如雜交瘤方法、重組DNA技術、噬菌體展示技術、合成技術或該等技術的組合、或該領域己知的其它技術。變體可以是指抗體的胺基酸序列突變體，以及天然多肽的共價衍生物，條件是保留了與天然多肽相當的生物活性。胺基酸序列突變體與天然胺基酸序列的差異一般在於天然胺基酸序列中的一個活多個胺基酸被取代或在多肽序列中缺失和/或插入一個或多個胺基酸。缺失突變體包括天然多肽的片段和N端和/或C端截短突變體。通常胺基酸序列突變體與天然序列相比至少具有70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％以上的同源性。
例如，其中所述a可以作為單個抗體分子與藥物分子偶聯後得到的抗體偶聯藥物中的藥物分子與抗體分子的莫耳比的平均值，a可以為1-8的整數或小數，例如，a可以為約1至約2、約1至約3、約1至約4、約1至約5、約1至約6、約1至約7或約1至約8；例如，m可以為約2至約8、約3至約8、約4至約8、約5至約8、約6至約8、約7至約8，或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7或約8。例如，其中所述a可以透過選自以下組的方法測定：疏水層析、十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳和液相質譜。
另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image304
（I-1-b）、
Figure 02_image306
（I-1-a）、
Figure 02_image308
（I-2-b）、
Figure 02_image310
（I-2-a）、
Figure 02_image312
（I-3-b）、
Figure 02_image314
（I-3-a）、
Figure 02_image316
（I-4-b）、
Figure 02_image318
（I-4-a）、
Figure 02_image320
（I-5-b）、
Figure 02_image322
（I-5-a）、
Figure 02_image324
（I-6-b）、
Figure 02_image326
（I-6-a）、
Figure 02_image328
（I-7-b）、
Figure 02_image330
（I-7-a）、
Figure 02_image332
（I-8-b）、
Figure 02_image334
（I-8-a）、
Figure 02_image336
（I-9-b）、
Figure 02_image338
（I-9-a）、
Figure 02_image340
（I-10-b）、
Figure 02_image342
（I-10-a）、
Figure 02_image344
（I-11-b）、
Figure 02_image346
（I-11-a）、
Figure 02_image348
（I-12-b）、
Figure 02_image350
（I-12-a）、
Figure 02_image352
（I-13-b）和
Figure 02_image354
（I-13-a）， 其中Ab為配體，a為大於0的數，a是小數或整數。
一方面，本申請提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（II）所示的結構：
Figure 02_image105
（II），例如可以是
Figure 02_image357
（II-a）和/或
Figure 02_image359
（II-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx可以為連接基團。
例如，在式（II）所示的結構中，所述Lx可以包含連接基團L 1x，所述L 1x可以與配體直接或間接連接。例如，所述L 1x可以與配體的巰基直接或間接連接。例如，所述L 1x可以包含任選取代的
Figure 02_image111
。例如，在式（II）所示的結構中的L 1x可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image362
例如，在式（II）所示的結構中，所述Lx還可以包含連接體L 2。例如，所述L 2可以與所述L 1x直接或間接連接。例如，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選的雜脂環基和任選取代的脂環基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。例如，其中，n可以為2。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。例如，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。例如，m1可以為2。例如，m2可以為2。
例如，在式（II）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。例如，X 1可以包含任選取代的苯基。例如，X 1可以包含任選取代的吡啶基。例如，m1可以為0。例如，m2可以為1。
例如，在式（II）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。例如，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。例如，X 1可以包含任選取代的環己基。例如，m1可以為1。例如，m2可以為0。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。例如，p可以為5。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
例如，在式（II）所示的結構中，所述Lx還可以包含連接體L 3。例如，所述L 3可以與所述L 2直接或間接連接。例如，所述L 3可以包含肽殘基。
例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（II）所示的結構中，所述Lx還可以包含連接體L 4。例如，所述L 4可以與所述L 3直接或間接連接。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-，L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
，L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image035
，R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image039
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image041
。例如，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（II）所示的結構中，所述Lx可以還包含連接體L 5。例如，所述L 5可以與所述L 4直接或間接連接。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（II）所示的結構中，所述R 6可以為氫。例如，所述R 6可以為任選取代的甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。例如，所述R 6可以為氟取代的甲基。例如，所述R 6可以為三氟甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的環烷基。例如，所述R 6可以為任選取代的環丙基。例如，在式（I）所示的結構中，所述R 7可以為氫。
例如，在式（II）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。例如，v可以為0。例如，v可以為1。
例如，在式（II）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（II）所示的結構：
Figure 02_image105
（II），例如可以是
Figure 02_image372
（II-a）和/或
Figure 02_image374
（II-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx可以為任選取代的連接基團，所述Lx可以包含L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（II）所示的結構：
Figure 02_image105
（II），例如可以是
Figure 02_image376
（II-a）和/或
Figure 02_image378
（II-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx可以為任選取代的連接體，所述Lx可以包含L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-， 其中，所述L 1x可以包含可以與巰基連接的連接基團， 所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的包含兩個氧原子和四個碳原子的雜脂環基和任選取代的環己基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數； 所述L 3可以包含肽殘基； 所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
、任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基； 所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。例如，本申請中的環烷基烷基可以是指被環烷基取代的烷基，其中環烷基烷基還可以被另外的基團任選取代。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（II）所示的結構：
Figure 02_image105
（II），例如可以是
Figure 02_image380
（II-a）和/或
Figure 02_image382
（II-b）， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx可以為任選取代的連接基團，所述Lx可以包含L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-， 其中，所述L 1x可以包含任選取代的
Figure 02_image111
， 所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
； 所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
； 所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
； 所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image389
（II-1-b）、
Figure 02_image391
（II-1-a）、
Figure 02_image393
（II-2-b）、
Figure 02_image395
（II-2-a）、
Figure 02_image397
（II-3-b）、
Figure 02_image399
（II-3-a）、
Figure 02_image401
（II-4-b）、
Figure 02_image403
（II-4-a）、
Figure 02_image405
（II-5-b）、
Figure 02_image407
（II-5-a）、
Figure 02_image409
（II-6-b）、
Figure 02_image411
（II-6-a）、
Figure 02_image413
（II-7-b）、
Figure 02_image415
（II-7-a）、
Figure 02_image417
（II-8-b）、
Figure 02_image419
（II-8-a）、
Figure 02_image421
（II-9-b）、
Figure 02_image423
（II-9-a）、
Figure 02_image425
（II-10-b）、
Figure 02_image427
（II-10-a）、
Figure 02_image429
（II-11-b）、
Figure 02_image431
（II-11-a）、
Figure 02_image433
（II-12-b）、
Figure 02_image435
（II-12-a）、
Figure 02_image437
（II-13-b）和
Figure 02_image439
（II-13-a）。
在另一方面，本申請還提供一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（III）所示的結構：
Figure 02_image441
（III），例如可以是
Figure 02_image443
（III-a）和/或
Figure 02_image445
（III-b）， 其中， R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L可以為任選取代的連接體。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L可以包含連接體L 1，所述L 1可以與配體直接或間接連接。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
。例如，在式（III）所示的結構中，的L 1可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image448
例如，在式（III）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 2。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以與所述L 1直接或間接連接。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，n可以為2。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m1可以為2。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m2可以為2。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的苯基。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的吡啶基。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m1可以為0。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m2可以為1。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。
例如，在式（III）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的環己基。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m1可以為1。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，m2可以為0。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，p可以為5。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 3。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以與所述L 2直接或間接連接。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以包含肽殘基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L還可以包含連接體L 4。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以與所述L 3直接或間接連接。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image035
， R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image039
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image041
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image043
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L可以還包含連接體L 5。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 5可以與所述L 4直接或間接連接。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
， R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為氫。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為氟取代的甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為三氟甲基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環烷基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環丙基。
例如，在式（III）所示的結構中，所述R 7可以為氫。
例如，在式（III）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
例如，在式（III）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，v可以為0。
例如，在式（III）所示的結構中，其中，v可以為1。
例如，在式（III）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image451
（III-1-b）、
Figure 02_image453
（III-1-a）、
Figure 02_image455
（III-2-b）、
Figure 02_image457
（III-2-a）、
Figure 02_image459
（III-3-b）、
Figure 02_image461
（III-3-a）、
Figure 02_image463
（III-4-b）、
Figure 02_image465
（III-4-a）、
Figure 02_image467
（III-5-b）、
Figure 02_image469
（III-5-a）、
Figure 02_image471
（III-6-b）、
Figure 02_image473
（III-6-a）、
Figure 02_image475
（III-7-b）、
Figure 02_image477
（III-7-a）、
Figure 02_image479
（III-8-b）、
Figure 02_image481
（III-8-a）、
Figure 02_image483
（III-9-b）、
Figure 02_image485
（III-9-a）、
Figure 02_image487
（III-10-b）、
Figure 02_image489
（III-10-a）、
Figure 02_image491
（III-11-b）、
Figure 02_image493
（III-11-a）、
Figure 02_image495
（III-12-b）、
Figure 02_image497
（III-12-a）、
Figure 02_image499
（III-13-b）和
Figure 02_image501
（III-13-a）。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-1）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-1）， 其中， L 1、L 2、L 3、L 4和L 5可以各自獨立地為連接體， 其中，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-和任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-， X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。例如，其中，n可以為2。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。例如，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。例如，m1可以為2。例如，m2可以為2。
例如，在式（L-1）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。例如，X 1可以包含任選取代的苯基。例如，X 1可以包含任選取代的吡啶基。例如，m1可以為0。例如，m2可以為1。
例如，在式（L-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。例如，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。例如，X 1可以包含任選取代的環己基。例如，m1可以為1。例如，m2可以為0。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
和任選取代的
Figure 02_image025
。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
。例如，在式（L-1）所示的結構中的L 1可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image448
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 3可以包含肽殘基。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-，L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
，L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image035
，R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
、任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述R 6可以為氫。例如，所述R 6可以為任選取代的甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。例如，所述R 6可以為氟取代的甲基。例如，所述R 6可以為三氟甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的環烷基。例如，所述R 6可以為任選取代的環丙基。例如，所述R 7可以為氫。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。例如， v可以為0。例如，v可以為1。
例如，在式（L-1）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-1）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-1）， 其中， 其中，所述L 1可以包含與巰基連接後的連接體， 所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-和任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的包含兩個氧原子和四個碳原子的雜脂環基和任選取代的環己基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數； 所述L 3可以包含肽殘基； 所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
、任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基； 所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。例如，本申請中的環烷基烷基可以是指被環烷基取代的烷基，其中環烷基烷基還可以被另外的基團任選取代。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-1）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-1）， 其中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
， 所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
和任選取代的
Figure 02_image025
； 所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
； 所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
； 所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image185
（L-1-1）、
Figure 02_image187
（L-1-2）、
Figure 02_image189
（L-1-3）
Figure 02_image191
（L-1-4）、
Figure 02_image193
（L-1-5）、
Figure 02_image195
（L-1-6）、
Figure 02_image197
（L-1-7）、
Figure 02_image199
（L-1-8）、
Figure 02_image201
（L-1-9）、
Figure 02_image203
（L-1-10）和
Figure 02_image205
（L-1-11）。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-2）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-2）， 其中，L 1、L 2、L 3、L 4和L 5可以各自獨立地為連接體， L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image531
，L 4a與L 4b可以不同時不存在， R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 4包含任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
、或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
。例如，在式（L-2）所示的結構中，的L 1可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image448
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選的雜脂環基和任選取代的脂環基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。例如，n可以為2。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。例如，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。例如，m1可以為2。例如，m2可以為2。例如，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。例如，X 1可以包含任選取代的苯基。例如，X 1可以包含任選取代的吡啶基。例如，m1可以為0。例如，m2可以為1。例如，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。例如，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。例如，X 1可以包含任選取代的環己基。例如，m1可以為1。例如，m2可以為0。例如，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。例如，p可以為5。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 3可以包含肽殘基。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。例如，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述R 6可以為氫。例如，所述R 6可以為任選取代的甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。例如，所述R 6可以為氟取代的甲基。例如，所述R 6可以為三氟甲基。例如，所述R 6可以為任選取代的環烷基。例如，所述R 6可以為任選取代的環丙基。例如，所述R 7可以為氫。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。例如，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。例如，v可以為0。例如，v可以為1。
例如，在式（L-2）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-2）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-2）， 其中，所述L 1可以包含與巰基連接後的連接體， 所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-，X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的苯基、任選取代的吡啶基、任選取代的包含兩個氧原子和四個碳原子的雜脂環基和任選取代的環己基，其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數； 所述L 3可以包含肽殘基； 所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image039
、任選取代的
Figure 02_image041
或任選取代的
Figure 02_image043
。例如，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基。例如，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的C 1-C 6烷基； 所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基，R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，其中，v可以選自至少為0的數。例如，本申請中的環烷基烷基可以是指被環烷基取代的烷基，其中環烷基烷基還可以被另外的基團任選取代。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（L-2）所示的結構： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-2）， 其中，所述L 1可以包含任選取代的
Figure 02_image007
， 所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
； 所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
； 所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
； 所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image236
（L-2-1）、
Figure 02_image238
（L-2-2）、
Figure 02_image240
（L-2-4）、
Figure 02_image242
（L-2-5）和
Figure 02_image244
（L-2-6）。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（Lx-1）所示的結構： L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-（Lx-1）， 其中， L 1x可以包含連接基團，L 2、L 3、L 4和L 5可以各自獨立地為連接體， 其中，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-和任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-， X 1可以選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，n可以為2。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m1可以為2。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m2可以為2。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的苯基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的吡啶基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m1可以為0。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m2可以為1。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的環己基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m1可以為1。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，m2可以為0。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
和任選取代的
Figure 02_image025
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 1x可以包含任選取代的
Figure 02_image569
。例如，在式（Lx-1）所示的結構中，的L 1x可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image571
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 3可以包含肽殘基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image035
， R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image037
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image039
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image041
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image043
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image045
、任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為氫。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為氟取代的甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為三氟甲基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環烷基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環丙基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述R 7可以為氫。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，v可以為0。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，其中，v可以為1。
例如，在式（Lx-1）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image587
（Lx-1-1）、
Figure 02_image589
（Lx-1-2）、
Figure 02_image591
（Lx-1-3）
Figure 02_image593
（Lx-1-4）、
Figure 02_image595
（Lx-1-5）、
Figure 02_image597
（Lx-1-6）、
Figure 02_image599
（Lx-1-7）、
Figure 02_image601
（Lx-1-8）、
Figure 02_image603
（Lx-1-9）、
Figure 02_image605
（Lx-1-10）和
Figure 02_image607
（Lx-1-11）。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物可以包含式（Lx-2）所示的結構： L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-（Lx-2）， 其中，L 1x可以包含連接基團，L 2、L 3、L 4和L 5可以各自獨立地為連接體， L 4可以包含任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a可以不存在或L 4a可以包含任選取代的
Figure 02_image033
， L 4b可以不存在或L 4b可以包含任選取代的
Figure 02_image610
，L 4a與L 4b可以不同時不存在， R 4和R 5可以各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 4包含任選取代的
Figure 02_image039
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 4包含任選取代的
Figure 02_image041
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 4可以包含任選取代的
Figure 02_image043
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 4可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 5可以選自以下組：氫和任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 4可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image047
、任選取代的
Figure 02_image049
、任選取代的
Figure 02_image051
和任選取代的
Figure 02_image053
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 1x可以包含任選取代的
Figure 02_image569
。例如，在式（Lx-2）所示的結構中，的L 1x可以以下式所示的開環形式存在。
Figure 02_image362
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n可以各自獨立地選自至少為0的數。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，n可以為2。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m1可以為2。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m2可以為2。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的苯基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的吡啶基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m1可以為0。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m2可以為1。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的包含兩個氧原子的雜脂環基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的
Figure 02_image009
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，X 1可以包含任選取代的環己基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m1可以為1。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，m2可以為0。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 2可以包含任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，p可以為5。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 2可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image011
、任選取代的
Figure 02_image013
、任選取代的
Figure 02_image015
、任選取代的
Figure 02_image017
、任選取代的
Figure 02_image019
、任選取代的
Figure 02_image021
、任選取代的
Figure 02_image025
和任選取代的
Figure 02_image027
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 3可以包含肽殘基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 3可以包含選自以下組的結構：
Figure 02_image029
和
Figure 02_image031
。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 5可以包含任選取代的
Figure 02_image055
，所述L 5可以與所述的下式結構直接連接：
Figure 02_image508
，例如，
Figure 02_image510
和/或
Figure 02_image512
， 其中，R 1和R 2可以各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2可以與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， R 6和R 7可以各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v可以選自至少為0的數。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為氫。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的鹵代甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為氟取代的甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為三氟甲基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環烷基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 6可以為任選取代的環丙基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述R 7可以為氫。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，R 6和R 7可以與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，v可以為0。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，其中，v可以為1。
例如，在式（Lx-2）所示的結構中，所述L 5可以包含選自以下組的結構：任選取代的
Figure 02_image063
、任選取代的
Figure 02_image065
、任選取代的
Figure 02_image067
、任選取代的
Figure 02_image069
、任選取代的
Figure 02_image071
、任選取代的
Figure 02_image073
、任選取代的
Figure 02_image075
和任選取代的
Figure 02_image077
。
在另一方面，本申請還提供了一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物包含選自以下組的結構：
Figure 02_image626
（Lx-2-1）、
Figure 02_image628
（Lx-2-2）、
Figure 02_image630
（Lx-2-4）、
Figure 02_image632
（Lx-2-5）和
Figure 02_image634
（Lx-2-6）。
藥物組合物
本申請所述的藥物組合物除活性化合物外，可以含有一種或多種輔料，所述輔料可以選自以下組的成分：填充劑(稀釋劑)、粘合劑、潤濕劑、崩解劑和賦形劑等。根據投藥方法的不同，組合物可以含有0.1至99重量％的活性化合物。
含活性成分的藥物組合物可以是適用於口服的形式，例如片劑、糖錠劑、錠劑、水或油混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊，或糖漿劑。可以按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服組合物，所述組合物可以含有粘合劑、填充劑、潤滑劑、崩解劑或藥學上可接受的潤濕劑等，所述組合物還可以含有一種或多種選自以下組的成分：甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑。
水懸浮液可以含有活性物質和用於混合的適宜製備的水懸浮液的賦形劑。水混懸液也可以含有一種或多種防腐劑，例如一種或多種著色劑、一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑。油混懸液可以透過使活性成分懸浮於植物油中配製而成。油懸浮液可以含有增稠劑。還可以加入上述的甜味劑和矯味劑。
藥物組合物還可以是用於製備水混懸液的可分散粉末和顆粒提供活性成分，透過加入水混合分散劑、濕潤劑、懸浮劑或防腐劑中的一種或多種。也可加入其他賦形劑例如甜味劑、矯味劑和著色劑。透過加入抗氧化劑例如抗壞血酸保存這些組合物。本申請的藥物組合物也可以是水包油乳劑的形式。
藥物組合物可以是無菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶劑有水、林格氏液和等滲氯化鈉溶液。無菌注射製劑可以是其中活性成分溶於油相的無菌注射水包油微乳。例如將活性成分溶於大豆油和卵磷脂的混合物中。然後可以將油溶液加入水和甘油的混合物中處理形成微乳。可透過局部大量注射，將注射液或微乳注入患者的血流中。或者，可以按可保持本申請化合物恒定循環濃度的方式給予溶液和微乳。為保持這種恒定濃度，可使用連續靜脈內遞藥裝置。例如，所述裝置可以是靜脈注射幫浦。
藥物組合物可以是用於肌內和皮下投藥的無菌注射水或油混懸液的形式。可按已知技術，用上述本申請所述適宜的分散劑或濕潤劑和懸浮劑配製該混懸液。無菌注射製劑也可以是在腸胃外可接受的無毒稀釋劑或溶劑中製備的無菌注射溶液或混懸液。或者，可方便地用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
可按用於直腸投藥的栓劑形式給予本申請化合物。可透過將藥物與在普通溫度下為固體但在直腸中為液體，因而在直腸中會溶化而釋放藥物的適宜的無刺激性賦形劑混合來製備這些藥物組合物。此類物質包括可可脂、甘油明膠、氫化植物油、各種分子量的聚乙二醇和聚乙二醇的脂肪酸酯的混合物。
如本領域技術人員所熟知的，藥物的投藥劑量依賴於多種因素，包括但並非限定於以下因素：所用具體化合物的活性、患者的年齡、患者的體重、患者的健康狀況、患者的行為、患者的飲食、投藥時間、投藥方式、排泄的速率、藥物的組合等；另外，最佳的治療方式如治療的模式、本申請所述化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽，和/或化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽的日用量或可藥用的鹽的種類可以根據傳統的治療方案來驗證。
預防和/或治療方法
本申請提供一種本申請的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽和/或本申請的藥物組合物在製備藥物中的應用，本申請的藥物可以用於治療和/或預防腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以選自與以下組靶點表達相關的腫瘤：HER2和TROP2。例如，本申請所述與所述靶點表達相關的腫瘤可以包含所述靶點高表達的腫瘤和/或所述靶點陽性的腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以包含實體腫瘤和/或血液腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌和頭頸癌。
本申請提供一種本申請的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽和/或本申請的藥物組合物，其可以用於治療和/或預防腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以選自與以下組靶點表達相關的腫瘤：HER2和TROP2。例如，本申請所述與所述靶點表達相關的腫瘤可以包含所述靶點高表達的腫瘤和/或所述靶點陽性的腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以包含實體腫瘤和/或血液腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌和頭頸癌。
本申請提供一種治療和/或預防腫瘤的方法，可以包含向有需要的受試者施用本申請的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽和/或本申請的藥物組合物。例如，本申請所述腫瘤可以選自與以下組靶點表達相關的腫瘤：HER2和TROP2。例如，本申請所述與所述靶點表達相關的腫瘤可以包含所述靶點高表達的腫瘤和/或所述靶點陽性的腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以包含實體腫瘤和/或血液腫瘤。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、結直腸癌、子宮內膜癌、腎癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌和甲狀腺癌。例如，本申請所述腫瘤可以選自以下組：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌和頭頸癌。
不欲被任何理論所限，下文中的實施例僅是為了闡釋本申請的化合物、製備方法和用途等，而不用於限制本申請發明專利的範圍。
〈實施例〉
實施例 1
實施例1.1
Figure 02_image636
Figure 02_image638
Figure 02_image640
Figure 02_image642
第一步
依次將化合物 1a（50.00 g，135.90 mmol），2-羥基乙酸苄酯（45.00 g，271.70 mmol）加入1L的三口瓶中，置換氮氣後，加入無水四氫呋喃（500 mL）。反應體系置於冰浴中，加入無水對甲苯磺酸（2.30 g，13.40 mmol），冰浴下繼續攪拌反應2小時。向反應液中加入水（1L）和乙酸乙酯（1L），分液，有機相依次經碳酸氫鈉水溶液，水，氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 0-100%）純化得到化合物 1b（27.00 g），收率：42%。 MS-ESI計算值[M+Na] +497，實測值：497。
第二步
將化合物 1b（17.00 g，35.86 mmol）溶解於N,N-二甲基乙醯胺（170 mL）中，加入1,8-二偶氮雜雙螺環[5.4.0]十一-7-烯（2.78 g，18.29 mmol），氮氣保護下室溫反應1小時。繼續向反應液中加入對甲苯磺酸吡啶鹽（4.59 g，18.29 mmol），1-羥基苯并三唑（4.59 g，34.00 mmol）， 1c（16.66 g，33.18 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（6.37 g，33.18 mmol），加完，繼續室溫攪拌反應2.5小時。向反應液中加入2-甲基四氫呋喃（175 mL）和飽和氯化鈉水溶液（260 mL），萃取分離有機相，水相繼續用2-甲基四氫呋喃（100 mL×2）萃取，合併上述有機相，有機相依次用10%的檸檬酸（90 mL）洗一次，飽和碳酸氫鈉（175 mL×3）洗三次，飽和食鹽水（100 mL）洗一次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮至約50 mL，加入異丙醇（120 mL），再濃縮至約50 mL後加入異丙醇（300 mL），升溫至60℃攪拌1小時，隨後將溶液冷卻至0~5℃，攪拌2小時，過濾收集固體，固體用5℃異丙醇淋洗，得到化合物 1d（19.00 g），收率：78%。
第三步
將化合物 1d（11.50 g，15.65 mmol）溶解於四氫呋喃（230 mL）和水（115 mL）的混合溶劑中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯（10.70 g，70.39 mmol），氮氣氛圍下室溫攪拌反應4小時。反應體系經甲基叔丁基醚（100 mL×5）萃取五次，水相濃縮得到黃色油狀物，加入異丙醇（70 mL）溶解，將該溶液逐滴加入甲叔醚（700 mL）中，白色固體析出，過濾收集白色固體，固體經乙醇溶解後減壓濃縮得到白色泡狀固體化合物 1e（9.50 g），收率：93%。
第四步
將化合物 1e（1.00 g，1.53 mmol）溶於乙腈（10 mL）和水（20 mL）的混合溶液中，加入 1f（0.54 g，1.75 mmol），氮氣氛圍下室溫攪拌反應5小時。向反應體系中加入水（20 mL），用0.5N鹽酸水溶液調節pH至3~4，用異丙醇/二氯甲烷(v:v=4:1，50 mL)混合溶劑萃取四次，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到黃色油狀物，用二氯甲烷/甲醇(v:v=4:1，5 mL)混合溶劑溶解，將該溶液逐滴加入甲基叔丁基醚（100 mL）中，白色固體析出，過濾收集白色固體，得化合物 1g（850 mg），收率：90%。 MS-ESI計算值[M+Na] +639，實測值：639。
第五步
將化合物 1h（12.20 g，46.39 mmol）秤入三口瓶（500 mL）內，氮氣置換後，將反應瓶置於冰浴中，加入無水N,N-二甲基甲醯胺（120 mL），向反應體系中依次加入咪唑（15.77 g，232.00 mmol）和三乙基氯矽烷（27.97 g，185.56 mmol），攪拌十分鐘後加入4-二甲胺基吡啶（5.66 g，46.39 mmol），在0 oC繼續攪拌反應3小時。反應體系用甲基叔丁基醚（1.20 L）稀釋，然後加入水（1.2 L）分液，水相用甲基叔丁基醚（1.2L）萃取，合併有機相。有機相再用水（1.20 L）洗滌一次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚= 0-100%）純化得到粗品 1i（16.00 g）。
第六步
依次將粗品 1i（16.00 g, 32.59 mmol），勞森試劑（13.18 g，32.59 mmol）秤入三口瓶（1 L）內，加入無水甲苯（600 mL），氮氣置換後，反應體系升溫至125℃回流反應5小時。反應液濃縮得到殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚 = 0-100%）純化得到粗品 1j（16.00 g）。
第七步
將粗品 1j（16 g crude）溶解於無水四氫呋喃（640 mL）中，冰浴下逐滴加入三乙胺三氫氟酸鹽（11.93 g，74.00 mmol），加入完全後緩慢恢復室溫攪拌反應。室溫反應過夜後，反應體系用乙酸乙酯（1 L）稀釋，分液，有機相經飽和食鹽水（500 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚 = 0-100%）純化得到化合物 1k（6.38 g），三步收率：49%。
第八步
將化合物 1l（3.00 g，12.00 mmol）， 1k（4.33 g，15.52 mmol），對甲苯磺酸吡啶鹽（3.90 g，15.50 mmol）和鄰甲基苯酚（15 mL）加入500 mL三口瓶內，加入無水甲苯（300 mL），置換氮氣後將反應體系升溫至120 oC油浴反應32小時。將反應體系冷卻至室溫，過濾收集固體不溶物。粗產品用甲基叔丁基醚（60 mL）打漿1小時，過濾，乾燥得到化合物 1m（3.0 g），收率：51%。
第九步
將化合物 1m（2.30 g，4.67 mmol）秤入500 mL單口瓶內，加入6N鹽酸水溶液（230 mL），反應體系升溫至110℃回流反應12小時。反應體系熱過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮得到粗產品 1n（一組非對映異構體），經製備高效液相層析(high performance liquid chromatography，簡稱HPLC)純化得到化合物 1n-P1（412 mg, TLC極性小的異構體）和 1n-P2（495 mg, TLC極性大的異構體），收率：34%。
第十步
依次向10 mL單口瓶中加入化合物 1n-P1（50 mg，0.09 mmol）， 1g（76 mg，0.12 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（31 mg，0.16 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），然後向混合體系逐滴加入2,4,6-三甲基吡啶（60 mg，0.49 mmol），滴加完畢後室溫攪拌反應3小時。將反應液逐滴滴入甲基叔丁基醚（60 mL）中，固體析出，過濾收集固體，固體用二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v:v=6:1，30 mL)溶解，濃縮得到粗品，粗品經液相製備分離純化得到化合物 II-12-a（33 mg），收率：35%。 MS-ESI計算值[M+H] +1050，實測值：1050。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8.65 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.28 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.28-7.14 (m, 5H), 6.97 (s, 1H), 5.90 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.70-5,60 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.46 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.30 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.77-3.73 (m, 1H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.68-3.62 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.01 (dd, J=14.0, 4.8 Hz, 1H), 2.80-2.71 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.08 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 1.54-1.37 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.85 (t, J=7.6 Hz, 3H).
實施例1.2
Figure 02_image644
Figure 02_image646
第一步
將化合物 2a（1.00 g，7.52 mmol）溶解於N,N-二甲基甲醯胺（10 mL）中，加入順丁烯二酸酐（0.74g，7.52 mmol），氮氣氛圍下室溫攪拌反應16小時，記為溶液A，備用。
取50 mL三口瓶，加入N-羥基丁二醯亞胺（3.46 g，30.08 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（10 mL），降溫至0℃，逐滴加入三氟乙酸酐（6.31 g，30.08 mmol），滴完攪拌0.5小時，再加入2,4,6-三甲基吡啶（5.46 g，45.10 mmol），滴加完畢後繼續攪拌0.5小時，將此反應液滴加到上述溶液A中，滴加完畢後室溫攪拌反應16小時。反應體系加入1N鹽酸水溶液調節pH至2~3，二氯甲烷（50 mL）萃取，有機相水洗三次，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚 = 0-100%）得到化合物 2b（1.20 g），收率：51%。
第二步
將化合物 2b（0.40 g，1.29 mmol）溶解於乙腈（8 mL）和水（16 mL）混合溶劑中，加入化合物 1e（0.54 g，0.80 mmol），氮氣氛下室溫攪拌反應16小時，反應液減壓濃縮後直接經製備HPLC純化得到化合物 2c（0.30 g），收率：61%。
第三步
向10 mL單口瓶中依次加入化合物 1n（50 mg，0.09 mmol）， 2c（76 mg，0.12 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（31 mg，0.16 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（2 mL），然後向混合體系逐滴加入2,4,6-三甲基吡啶（60 mg，0.49 mmol）。滴加完畢後室溫攪拌反應3小時。將反應液逐滴滴入甲基叔丁基醚（60 mL）中，固體析出，過濾收集固體，固體用二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v:v=6:1，30 mL)溶解，濃縮得到粗品，粗品經液相製備HPLC純化得到化合物 II-1-a（16 mg），收率：17%。 MS-ESI計算值[M+H] +1052，實測值：1052。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.65 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.28 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.14-8.06 (m, 2H), 8.06 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 5.92 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.70-5,60 (m, 1H), 5.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 3.68-3.63 (m, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 3H), 3.54-3.39 (m, 3H), 3.48-3.43 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.70-2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 3H), 2.27-2.18 (m, 2H), 1.94-1.82 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例1.3
Figure 02_image648
Figure 02_image650
第一步
將化合物 3a（10.00 g，95.11 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（100 mL）中，加入順丁烯二酸酐（9.32 g，95.11 mmol），氮氣保護下室溫攪拌反應16小時。向反應液中加入水（250 mL），水相用二氯甲烷/異丙醇(v:v=4:1，200 mL×3)萃取，有機相合併，減壓濃縮得粗品 3b（12.00 g） 。
第二步
將粗品 3b（4.00 g，31.70 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（60 mL）中，加入二(對硝基苯)碳酸酯（16.40 g，53.95 mmol），升溫至30℃後加入N,N-二異丙基乙胺（4.18 g，32.40 mmol），繼續攪拌反應2小時。將反應液冷卻至室溫，加入水（600 mL），水相用二氯甲烷（300 mL x 2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮得殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（乙酸乙酯：石油醚 = 0-100%）純化得到化合物 3c（2.40 g），兩步收率：13%。
第三步
將化合物 3c（400 mg，1.14 mmol）溶於乙腈（8 mL）和水（16 mL）的混合溶劑中，加入化合物 1e（760 mg，1.13 mmol），氮氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應液直接經製備HPLC純化得到化合物 3d（109 mg），收率：15%。
第四步
向單口瓶（10 mL）中依次加入化合物 1n-P1（69 mg，0.12 mmol）， 3d（110 mg，0.17 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（44 mg，0.23 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（2.5 mL），然後向混合體系逐滴加入2,4,6-三甲基吡啶（84 mg，0.69 mmol）。室溫攪拌反應3小時。將反應液滴入甲基叔丁基醚（75 mL）中，固體析出，過濾收集固體，固體用二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v:v=6:1，30 mL)溶解，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經製備HPLC純化得到化合物 II-3-a（45 mg），收率：35%。 MS-ESI計算值[M+H] +1068.4，實測值：1068.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.77 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J= 6.0 Hz, 1H),  7.27-7.13 (m, 5H), 6.99 (s, 2H), 5.90 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.70-5,61 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 5.46 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.17-4.04 (m, 2H), 4.02-3.94 (m, 2H), 3.79-3.67 (m, 3H), 3.35-3.20 (m, 1H), 3.20-3.07 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 14.0, 4.4 Hz, 1H), 2.78-2.65 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例1.4
Figure 02_image652
Figure 02_image654
第一步
將化合物 4a（2.00 g，7.52 mmol）和β-丙胺酸（0.67 g，7.52 mmol）溶於乙腈（20 mL）中，混合體系降溫至0℃，加入N,N-二異丙基乙胺（1.94 g，15.03 mmol），加畢恢復至室溫繼續攪拌反應16小時。向反應液中加入水（100 mL），再用二氯甲烷/異丙醇(v:v=4:1，250 mL×10)萃取，有機相合併，濃縮得殘餘物，殘餘物經矽膠柱層析（甲醇：二氯甲烷 = 0-100%）純化得到化合物 4b（2.00 g）。
第二步
將化合物 4b（1.80 g，7.50 mmol）溶於N,N-二異丙基乙胺（8 mL）中，加入二環己基碳二亞胺（1.85 g，9.00 mmol），加完攪拌30分鐘，繼續加入N-羥基丁二醯亞胺（0.95 g，8.25 mmol），室溫攪拌反應16小時。將反應液過濾，直接經製備HPLC純化得到化合物 4c（530 mg），收率：21%。
第三步
將化合物 4c（0.50 g，1.48 mmol）溶於乙腈（8 mL）和水（16 mL）的混合溶劑中，加入 1e（0.98 g，1.50 mmol），氮氣保護下室溫攪拌反應16小時。反應液直接經液相製備分離純化得到化合物 4d（42 mg），收率：4%。
第四步
向單口瓶（10 mL）中依次加入化合物 1n-P1（26 mg，0.046 mmol）， 4d（42 mg，0.065 mmol），1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽（16 mg，0.083 mmol）和N,N-二甲基甲醯胺（1 mL），然後向混合體系逐滴加入2,4,6-三甲基吡啶（32 mg，0.26 mmol）。室溫反應3小時。將反應液滴入甲基叔丁基醚（30 mL）中，固體析出，過濾收集固體，固體用二氯甲烷/甲醇混合溶劑(v:v=6:1，30 mL)溶解，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經製備HPLC純化得到化合物 II-2-a（13 mg），收率：26%。 MS-ESI計算值[M+H] +1079.4，實測值：1079.9。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.68 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.18 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.03 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.98 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.79 (s,1H), 7.28-7.13 (m, 5H), 6.98 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.90 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.70-5,60 (m, 1H), 5.56-5.45 (m, 2H), 5.36 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.78-3.64 (m, 5H), 3.62-3.52 (m, 4H), 3.22-3.14 (m, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 1H), 2.68-2.65 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.16 (m, 6H), 1.92-1.82 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例1.5
Figure 02_image656
Figure 02_image658
第一步
氮氣保護且0℃下，將 1n（24.00 mg，0.053 mmol）， 1g（32.78 mg，0.053 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（1.5 mL）中，滴加N,N-二異丙基乙胺（17.10 mg，0.0133 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（0.4 mL）溶液，再滴加2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（24.20 mg，0.064 mmol）的N,N-二甲基甲醯胺（0.6 mL）溶液，滴加完畢後混合體系保持在0℃下反應1小時。將反應液送製備純化後得化合物 II-12-a（16 mg）和 II-12-b（19 mg），合併收率：64%。
II-12-b： MS-ESI計算值[M+H] +1050.4，實測值：1050.3。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.71-8.61 (m, 2H), 8.31 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.07 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 8.00 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 10.8, 2.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.28-7.13 (m, 6H), 6.99 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 5.92 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.70-5,61 (m, 1H), 5.52 (d, J= 17.2 Hz, 2H), 5.37 (d, J= 19.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.51-4.41 (m, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 3.77-3.50 (m, 7H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.07-2.96 (m, 1H), 2.82-2.71 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26-2.15 (m, 2H), 2.09 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.52-1.39 (m, 4H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.85 (t, J= 7.6 Hz, 3H).
實施例1.6
Figure 02_image660
Figure 02_image662
第一步
向單口瓶（25 mL）中依次加入 1n（20 mg，0.04 mmol）和1.2 mg/mL的羥乙酸的N,N-二甲基甲醯胺溶液（2.00 mL，0.032 mmol），反應體系降溫至0 oC，向反應體系中依次加入N,N-二異丙基乙胺（11 mg，0.08 mmol），2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（16 mg，0.04 mmol），反應0.5小時後補加1.2 mg/mL的羥乙酸的N,N-二甲基甲醯胺溶液（0.20 mL，0.003 mmol）和2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸鹽（1 mg），繼續反應1小時後，反應體系經乙酸乙酯（80 mL）稀釋，有機相依次經0.5N稀鹽酸（5 mL×1）、飽和碳酸氫鈉溶液（10 mL×2）和飽和食鹽水（10 mL×5）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮得到殘餘物，殘餘物經製備薄層色譜（甲醇：二氯甲烷）純化得到化合物 X（2 mg）和 Y（5 mg），總收率：34%。
X： MS-ESI計算值 [M+H] +510，實測值為510。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.92 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.69–5.60 (m, 1H), 5.53 (d, J= 20.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J= 16.4 Hz, 1H), 5.35 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 4.15–3.98 (m, 2H), 3.30–3.22 (m, 1H), 3.19–3.09 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.26–2.14 (m, 2H), 1.96–1.84 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
Y： MS-ESI計算值 [M+H] +510，實測值為510。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.54 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 11.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.92 (d, J= 16.8 Hz, 1H), 5.69–5.62 (m, 1H), 5.62–5.56 (m, 1H), 5.55–5.47 (m, 2H), 5.33 (d, J= 20.0 Hz, 1H), 4.16–3.98 (m, 2H), 3.30–3.20 (m, 1H), 3.16–3.07 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.26–2.15 (m, 2H), 1.95–1.85 (m, 2H), 0.86 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
實施例 2
抗體-藥物偶聯物製備方法
將抗體透析至50 mM磷酸緩衝液(phosphate buffer，簡稱PB)（pH7.4±0.1）緩衝液中，得到抗體中間體。取20 mg抗體中間體，加入0.2 mL 10 mM二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid，簡稱DTPA）母液至DTPA終濃度為1 mM；加入 10 mM 三（2-羧乙基）膦鹽酸鹽（tris(2-carboxyethyl)phosphine hydrochloride，簡稱TCEP）母液，還原劑TCEP與抗體莫耳比為(2.4-2.6)：1.0；補加50 mM PB（pH7.4±0.1）緩衝液至反應體系2 mL。充分混勻後置於恒溫混勻儀中，還原反應溫度25±2℃，轉速400 rpm，還原反應120至150分鐘。還原結束後，在冰水浴中依次向各反應體系中添加適量5 mM連接子-藥物（linker-payload）母液，連接子-藥物與抗體莫耳比為(8.0-10.0)：1.0。充分混勻後，置於恒溫混勻儀中，偶聯反應溫度25±2℃，轉速400 rpm，偶聯反應60至90分鐘。偶聯結束後，將抗體-藥物偶聯物(antibody-drug conjugate，簡稱ADC)樣品採用超濾離心管透析至透析液(20 mM His/His-HCl，pH6.0±0.1)中，得到ADC原液，分裝後於-80℃保存。
Linker-payload 化合物 抗體 抗體-藥物偶聯物 (ADC)
II-1-a（實施例1.2） Trazutumab Trazutumab ADC I-1-a
II-2-a（實施例1.4） Trazutumab Trazutumab ADC I-2-a
II-3-a（實施例1.3） Trazutumab Trazutumab ADC I-3-a
II-12-a（實施例1.1） Trazutumab Trazutumab ADC I-12-a
II-12-b（實施例1.5） Trazutumab Trazutumab ADC I-12-b
II-1-a（實施例1.2） TROP2 抗體 TROP2抗體ADC I-I-a
示例性的TROP2抗體序列可以包含輕鏈可變區VL中的LCDR1-3和重鏈可變區VH中的HCDR1-3，其中，所述VH可包含SEQ ID NO: 17所示的胺基酸序列，且所述VL可包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列。
實施例 3
人源腫瘤細胞體外增殖抑制檢測
取對數生長期的人乳腺癌細胞SK-BR-3或胃癌細胞NCI-N87，採用完全培養基重新懸浮並調整至合適濃度，加入96孔細胞培養盤中，100 μL/孔。將細胞培養盤放置於37℃、5% CO 2培養箱中培養過夜。其中一塊板96孔加入細胞懸液，加樣前用CTG檢測試劑盒（CellTiter Glo assay kit，廠牌：Promega，型號：G7558）檢測，作為G 0值。
參考本申請的實施例1的方法得到本申請的連接子-藥物（linker-payload），並參考本申請的實施例2的方法得到本申請的抗體-藥物偶聯物（ADC）。例如，可以參考實施例1的方法得到linker-payload化合物II-1，並參考本申請實施例2的方法與任意的抗體（例如HER2抗體）偶聯得到ADC I-1。對照組的樣品可以參考本申請的實施例2與任意的抗體（例如HER2抗體）偶聯進行製備。
得到的採用HP D300將梯度稀釋的受試ADC工作液加入細胞培養盤中，雙複孔，ADC終濃度1 μM起始，4倍梯度稀釋，共9個濃度。將細胞培養盤放置於37℃、5% CO 2培養箱中培養120小時後，取出細胞盤平衡至室溫，採用CellTiter Glo assay kit（Promega，G7558）、多功能酶素標示讀取儀（廠牌：PerkinElmer，型號：EnVision）檢測發光(luminescence)讀值，並利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC 50及GI 50值。
表1 人源腫瘤細胞體外增殖抑制檢測活性
          細胞株     化合物 NCI-N87
最高 抑制率% 絕對IC 50(nM) GI 50(nM)
對照組ADC1 65.28 17.2 6.4
Trazutumab ADC I-1-a 93.43 3.8 3.3
Trazutumab ADC I-2-a 84.85 19.8 11.8
Trazutumab ADC I-3-a 96.23 6.3 4.6
Trazutumab ADC I-12-a 93.77/92.17 4.4/12.7 4.6/11.4
表2 腫瘤細胞體外增殖抑制檢測活性
          細胞株     化合物 SK-BR-3
最高 抑制率% 絕對IC 50(nM) GI 50(nM)
對照組ADC1 84.99 5 4
Trazutumab ADC I-1-a 92.53 8 9
Trazutumab ADC I-2-a 98.94 4 5
Trazutumab ADC I-3-a 91.74 6 3
Trazutumab ADC I-12-a 92.52/99.60 7/21 8/20
如表1和表2所示，根據活性測試結果，本申請的化合物製備得的ADC均表現出一定的抗腫瘤活性，且優於對照組ADC1。對照組ADC1的結構可以如下式所示：
Figure 02_image664
。
人源腫瘤細胞體外增殖抑制檢測
收取對數生長期的人源腫瘤細胞，消化後採用新鮮的完全培養液重新懸浮並調整至合適濃度，加入96孔細胞培養盤中，150 μL/孔。將細胞培養盤放置於37℃、5% CO 2培養箱中培養過夜。次日，向細胞培養盤的相應孔內加入不同濃度的待測ADC樣品（最高終濃度1 μM、4倍梯度稀釋）或者緩衝液對照，繼續置於二氧化碳培養箱中培養120h後，將測試盤平衡至室溫，採用CellTiter Glo assay kit（Promega，G7558）、多功能酶素標示讀取儀（Enspire 2300，PerkinElmer）檢測發光(luminescence)讀值。按照以下公式計算細胞抑制率：抑制率（%）=〔1–（RLU ADC– RLU 空白）/（RLU 緩衝液– RLU 空白）〕×100%。利用XLFit繪製藥效抑制率曲線並計算IC 50值（見表3）。實驗結果顯示，TROP2抗體ADC I-I-a對不同靶點表達水準的多個腫瘤細胞株的抑制活性均顯著優於對照組ADC2（見表3）。
表3. 對人源腫瘤細胞增殖抑制活性
細胞株 TROP2 抗體ADC I-I-a IC 50(nM) 對照組ADC2 IC 50(nM)
Fadu 0.3 2.4
BxPC-3 0.8 2.0
Calu-3 2.3 27.5
MDA-MB-468 3.9 82.0
COLO205 6.2 651.4
NCI-N87 8.9 806.8
Calu-6 10.8 675.1
MDA-MB-231 43.7 ＞1000
MCF-7 107.1 ＞1000
如表3所示，根據活性測試結果，本申請的化合物製備得的ADC表現出優異的抗腫瘤活性，且優於對照組ADC2。對照組ADC2的結構可以如下式所示：
Figure 02_image666
。
實施例 4
體內抗腫瘤功效測定
收取對數生長期的靶點高表達胃癌細胞NCI-N87，計數後調整至相應濃度，在冰上重新懸浮於無血清培養基與Matrigel基質膠(廠牌：Corning，型號：356234)為1：1的混合液中，接種至免疫缺陷(BALB/c nude)裸鼠右側背部皮下，每隻200 μL。待腫瘤生長至可測量範圍後，採用遊標卡尺測量各腫瘤的長徑及短徑，並按照下述公式計算腫瘤體積：V =（a×b 2）/2，其中a代表腫瘤長徑，b代表腫瘤短徑。
待平均腫瘤體積生長至100~200 mm 3時，將動物按照腫瘤體積進行隨機區組法分組。對荷瘤裸鼠經尾靜脈注射溶劑對照（生理鹽水）或者不同劑量的ADC（3 mg/kg或10 mg/kg），共投藥一次。每週測量2次腫瘤長、短徑，並記錄動物體重。統計各組腫瘤體積，並按照下述公式計算腫瘤生長抑制率(tumor growth inhibition，簡稱TGI)：TGI = 100% × [1－(TVt T－TV0 T)/(TVt C－TV0 C)]。其中(TVt T代表投藥組在測量當天的腫瘤體積，TV0 T代表投藥組在分組時的腫瘤體積；TVt C代表溶劑對照組在測量當天的腫瘤體積，TV0 C代表溶劑對照組在分組時的腫瘤體積（見表4）。
表4. NCI-N87裸鼠皮下移植瘤生長抑制率
化合物 劑量 抑制率TGI（%）
對照組ADC1 3 mg/kg 56%
對照組ADC1 10 mg/kg 108%
Trazutumab ADC I-1-a 3 mg/kg 71%
Trazutumab ADC I-1-a 10 mg/kg 111%
Trazutumab ADC I-3-a 3 mg/kg 67%
Trazutumab ADC I-2-a 3 mg/kg 80%
從活性測試結果看，本申請的化合物製備得的ADC均表現出一定的體內抗腫瘤活性，與對照組ADC1相比可以顯示出顯著更強的抗腫瘤活性。荷瘤小鼠對以上藥物均能很好耐受，沒有體重減輕等症狀發生。
體內抗腫瘤功效測定
取對數生長期的靶點低表達的人肺癌細胞Calu-6，細胞計數後重新懸浮於伊格爾最低限度必需培養基(Eagle's minimum essential medium，簡稱EMEM)培養液中，調整細胞濃度至5×10 7細胞/mL置於冰上備用。採用注射器將細胞注射到雌性免疫缺陷(BALB/c)裸鼠皮下，每隻動物接種100 μL（5×10 6細胞/隻），建立Calu-6裸鼠移植瘤模型。待腫瘤生長至可測量範圍後，採用遊標卡尺測量各腫瘤的長徑及短徑，並按照下述公式計算腫瘤體積：V =（a×b 2）/2，其中a代表腫瘤長徑，b代表腫瘤短徑。
待腫瘤體積達到平均150 mm 3左右，根據腫瘤體積和小鼠體重隨機分組。對荷瘤裸鼠經尾靜脈注射溶劑對照（生理鹽水）或者不同劑量的ADC（3 mg/kg或10 mg/kg），每週投藥一次，共投藥3次。每週測量2次腫瘤長、短徑，並記錄動物體重。統計各組腫瘤體積，並按照下述公式計算腫瘤生長抑制率TGI：TGI = 100% × [1－(TVt T－TV0 T)/(TVt C－TV0 C)]。其中(TVt T代表投藥組在測量當天的腫瘤體積，TV0 T代表投藥組在分組時的腫瘤體積；TVt C代表溶劑對照組在測量當天的腫瘤體積，TV0 C代表溶劑對照組在分組時的腫瘤體積。實驗結束時的腫瘤生長抑制率如表5所示。
實驗結果表明，TROP2抗體ADC I-I-a在3 mg/kg及10 mg/kg劑量下，對Calu-6皮下移植瘤的生長均有抑制作用，且抑制效果均優於10 mg/kg劑量的對照組ADC2。
表5. Calu-6裸鼠皮下移植瘤生長抑制率
化合物 TROP2 抗體ADC I-I-a 對照組ADC2
劑量 （3 mg/kg） （10 mg/kg） （10 mg/kg）
抑制率TGI（%） 33.3% 78.0% 21.8%
實施例 5
細胞增殖抑制實驗
取對數生長期的KPL-4腫瘤細胞，採用新鮮RPMI 1640培養液重新懸浮細胞，計數並將細胞懸液調至2×10 4個/mL。將細胞懸液接種至96孔細胞培養盤中，100 μL/孔，置於二氧化碳培養箱（37℃，5% CO 2）中培養過夜。第二天取出其中一塊接種細胞的96孔盤，平衡至室溫後向測試盤各孔中加入預先平衡至室溫並配製混勻的CellTiter-Glo試劑（Promega，USA）100 μL，避光培育30分鐘後在酶素標示讀取儀中讀取發光(luminescence)數值（記為G 0值）；取另一塊平行盤並在測試盤的相應孔內加入不同濃度的待測化合物或者DMSO（終濃度0.5%），於二氧化碳培養箱中培養72h後，將測試盤平衡至室溫並採用CellTiter-Glo試劑檢測細胞活性，記為G 3值。
根據以下公式計算細胞增殖率：細胞增殖率（%）= (待測化合物孔G 3平均值–G 0平均值) /（DMSO對照孔G 3平均值–G 0平均值）×100。採用Graphpad Prism軟體擬合抑制曲線並計算GI 50值（見下表）。
化合物 GI 50(nM)
X（實施例1.6） 13.9
Y（實施例1.6） 10.3
DXd 72
Figure 02_image668
對應化合物X（實施例1.6）；
Figure 02_image670
對應化合物Y（實施例1.6）；
Figure 02_image672
DXd。
前述詳細說明是以解釋和舉例的方式提供的，並非要限制所附請求項的範圍。目前本申請所列舉的實施方式的多種變化對本領域普通技術人員來說是顯而易見的，且保留在所附的請求項和其等同方案的範圍內。
無。

Claims (171)

  1. 一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（I）所示的結構：
    Figure 03_image001
    （I）， 其中，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L為任選取代的連接體， Ab為配體，a為大於0的數，a是小數或整數。
  2. 一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（I-a）所示的結構：
    Figure 03_image675
    （I-a）， 其中，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L為任選取代的連接體， Ab為配體，a為大於0的數，a是小數或整數。
  3. 一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（I-b）所示的結構：
    Figure 03_image677
    （I-b）， 其中，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； L為任選取代的連接體， Ab為配體，a為大於0的數，a是小數或整數。
  4. 如請求項1至3中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L為連接體-L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-。
  5. 如請求項4所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 1為任選取代的
    Figure 03_image007
    ，所述L 1與所述Ab直接連接。
  6. 如請求項4至5中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數，p選自2至8的整數。
  7. 如請求項6所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
  8. 如請求項6至7中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，n為2。
  9. 如請求項6所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
  10. 如請求項9所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
  11. 如請求項9至10中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為2。
  12. 如請求項9至11中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為2。
  13. 如請求項9所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
  14. 如請求項13所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的苯基。
  15. 如請求項13所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的吡啶基。
  16. 如請求項13至15中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為0。
  17. 如請求項13至16中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為1。
  18. 如請求項9所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的
    Figure 03_image009
    。
  19. 如請求項9所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的環己基。
  20. 如請求項18至19中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為1。
  21. 如請求項18至20中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為0。
  22. 如請求項6所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
  23. 如請求項22所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，p為5。
  24. 如請求項4至23中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image011
    、任選取代的
    Figure 03_image013
    、任選取代的
    Figure 03_image015
    、任選取代的
    Figure 03_image017
    、任選取代的
    Figure 03_image019
    、任選取代的
    Figure 03_image021
    、任選取代的
    Figure 03_image023
    、任選取代的
    Figure 03_image025
    和任選取代的
    Figure 03_image027
    。
  25. 如請求項4至24中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為肽殘基。
  26. 如請求項4至25中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
  27. 如請求項4至26中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
  28. 如請求項4至27中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
  29. 如請求項4至28中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的結構：
    Figure 03_image029
    和
    Figure 03_image031
    。
  30. 如請求項4至29中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
    Figure 03_image033
    ， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
    Figure 03_image035
    ， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
  31. 如請求項30所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image037
    。
  32. 如請求項30所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image039
    。
  33. 如請求項30所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image041
    。
  34. 如請求項30所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image043
    。
  35. 如請求項30至34中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 4選自以下組：氫和任選取代的甲基。
  36. 如請求項30至35中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 5選自以下組：氫和任選取代的甲基。
  37. 如請求項4至36中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image045
    、任選取代的
    Figure 03_image047
    、任選取代的
    Figure 03_image049
    、任選取代的
    Figure 03_image051
    和任選取代的
    Figure 03_image053
    。
  38. 如請求項4至37中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image057
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  39. 如請求項4至38中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image702
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  40. 如請求項4至39中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image704
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  41. 如請求項38至40中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氫。
  42. 如請求項38至40中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的甲基。
  43. 如請求項42所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氟取代的甲基。
  44. 如請求項42至43中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為三氟甲基。
  45. 如請求項38至40中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的環烷基。
  46. 如請求項45所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的環丙基。
  47. 如請求項38至46中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 7為氫。
  48. 如請求項38至40中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
  49. 如請求項48所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
  50. 如請求項38至49中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為0。
  51. 如請求項38至49中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為1。
  52. 如請求項4至51中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image063
    、任選取代的
    Figure 03_image065
    、任選取代的
    Figure 03_image067
    、任選取代的
    Figure 03_image069
    、任選取代的
    Figure 03_image071
    、任選取代的
    Figure 03_image073
    、任選取代的
    Figure 03_image075
    和任選取代的
    Figure 03_image077
    。
  53. 如請求項1至52中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab為抗體或其抗原結合片段。
  54. 如請求項53所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述抗體選自以下組：鼠源抗體、嵌合抗體、人源化抗體和全人源抗體。
  55. 如請求項53至54中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述抗體為單株抗體。
  56. 如請求項53中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述抗原結合片段選自以下組：Fab，Fab’，Fv片段，F(ab’) 2，F(ab) 2，scFv，di-scFv，VHH和dAb。
  57. 如請求項1至56中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含HER2抗體和/或TROP2抗體。
  58. 如請求項1至57中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：1所示，所述HCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：2所示，且所述HCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：3所示。
  59. 如請求項1至58中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：4所示，所述LCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：5所示，且所述LCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：6所示。
  60. 如請求項1至59中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈可變區，所述重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：7所示。
  61. 如請求項1至60中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：8所示。
  62. 如請求項1至61中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈，所述重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：9所示。
  63. 如請求項1至62中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈，所述輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：10所示。
  64. 如請求項1至57中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈可變區的HCDR1、HCDR2和HCDR3，所述HCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：11所示，所述HCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：12所示，且所述HCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：13所示。
  65. 如請求項64所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈可變區的LCDR1、LCDR2和LCDR3，所述LCDR1的胺基酸序列如SEQ ID NO：14所示，所述LCDR2的胺基酸序列如SEQ ID NO：15所示，且所述LCDR3的胺基酸序列如SEQ ID NO：16所示。
  66. 如請求項64至65中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈可變區，所述重鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：17所示。
  67. 如請求項64至66中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈可變區，所述輕鏈可變區的胺基酸序列如SEQ ID NO：18所示。
  68. 如請求項64至67中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含重鏈，所述重鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：19所示。
  69. 如請求項64至68中任一項所述的配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中所述Ab包含輕鏈，所述輕鏈的胺基酸序列如SEQ ID NO：20所示。
  70. 一種配體偶聯物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物為選自以下組的結構：
    Figure 03_image079
    （I-1）、
    Figure 03_image081
    （I-2）、
    Figure 03_image083
    （I-3）、
    Figure 03_image085
    （I-4）、
    Figure 03_image087
    （I-5）、
    Figure 03_image089
    （I-6）、
    Figure 03_image091
    （I-7）、
    Figure 03_image093
    （I-8）、
    Figure 03_image095
    （I-9）、
    Figure 03_image097
    （I-10）、
    Figure 03_image099
    （I-11）、
    Figure 03_image101
    （I-12）和
    Figure 03_image103
    （I-13）， 其中Ab為配體，a大於0的數，a是小數或整數。
  71. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（II）所示的結構：
    Figure 03_image105
    （II）， 其中， R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx為連接基團，所述Lx為L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-，所述L 1x能夠與配體直接連接。
  72. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（II-a）所示的結構：
    Figure 03_image728
    （II-a）， 其中， R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx為連接基團，所述Lx為L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-，所述L 1x能夠與配體直接連接。
  73. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述配體偶聯物包含式（II-b）所示的結構：
    Figure 03_image730
    （II-b）， 其中， R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基； Lx為連接基團，所述Lx為L 1x-L 2-L 3-L 4-L 5-，所述L 1x能夠與配體直接連接。
  74. 如請求項71至73中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 1x能夠與所述配體的巰基直接連接。
  75. 如請求項71至74中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 1x為任選取代的
    Figure 03_image111
    。
  76. 如請求項71至75中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2包含選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-、任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-和任選取代的-(CH 2) p-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數，p選自2至8的整數。
  77. 如請求項76所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-。
  78. 如請求項77所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，n為2。
  79. 如請求項76所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2包含任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-。
  80. 如請求項79中任一项所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
  81. 如請求項79至80中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為2。
  82. 如請求項79至81中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為2。
  83. 如請求項79所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
  84. 如請求項83所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的苯基。
  85. 如請求項83所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的吡啶基。
  86. 如請求項83至85中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為0。
  87. 如請求項83至86中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為1。
  88. 如請求項79所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的
    Figure 03_image009
    。
  89. 如請求項79所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的環己基。
  90. 如請求項88至89中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為1。
  91. 如請求項88至90中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為0。
  92. 如請求項76所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為任選取代的-(CH 2) p-C(O)-。
  93. 如請求項92所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，p為5。
  94. 如請求項71至93中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image011
    、任選取代的
    Figure 03_image013
    、任選取代的
    Figure 03_image015
    、任選取代的
    Figure 03_image017
    、任選取代的
    Figure 03_image019
    、任選取代的
    Figure 03_image021
    、任選取代的
    Figure 03_image023
    、任選取代的
    Figure 03_image025
    和任選取代的
    Figure 03_image027
    。
  95. 如請求項71至94中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為肽殘基。
  96. 如請求項71至95中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：苯丙胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、色胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸、酪胺酸、丙胺酸、蘇胺酸、組胺酸、絲胺酸、麩胺醯胺、精胺酸、離胺酸、天冬醯胺、麩胺酸、脯胺酸、瓜胺酸、天冬胺酸和甘胺酸。
  97. 如請求項71至96中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的胺基酸構成的肽殘基：甘胺酸、苯丙胺酸、纈胺酸和瓜胺酸。
  98. 如請求項71至97中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
  99. 如請求項71至98中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3選自以下組的結構：
    Figure 03_image029
    和
    Figure 03_image031
    。
  100. 如請求項71至99中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
    Figure 03_image033
    ， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
    Figure 03_image035
    ， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
  101. 如請求項100所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image037
    。
  102. 如請求項100所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image039
    。
  103. 如請求項100所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image041
    。
  104. 如請求項100所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image043
    。
  105. 如請求項100至104中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 4選自以下組：氫和任選取代的甲基。
  106. 如請求項100至105中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 5選自以下組：氫和任選取代的甲基。
  107. 如請求項71至106中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image045
    、任選取代的
    Figure 03_image047
    、任選取代的
    Figure 03_image049
    、任選取代的
    Figure 03_image051
    和任選取代的
    Figure 03_image053
    。
  108. 如請求項71至107中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image733
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  109. 如請求項71至108中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image735
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  110. 如請求項71至109中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image737
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基， 其中，v選自至少為0的數。
  111. 如請求項108至110中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氫。
  112. 如請求項108至110中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的甲基。
  113. 如請求項112所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氟取代的甲基。
  114. 如請求項112至113中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為三氟甲基。
  115. 如請求項108至110中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的環烷基。
  116. 如請求項115所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的環丙基。
  117. 如請求項108至116中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 7為氫。
  118. 如請求項108-110中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
  119. 如請求項118所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
  120. 如請求項108至119中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為0。
  121. 如請求項108至119中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為1。
  122. 如請求項71至121中任一項所述的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 述L 5為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image063
    、任選取代的
    Figure 03_image065
    、任選取代的
    Figure 03_image067
    、任選取代的
    Figure 03_image069
    、任選取代的
    Figure 03_image071
    、任選取代的
    Figure 03_image073
    、任選取代的
    Figure 03_image075
    和任選取代的
    Figure 03_image077
    。
  123. 一種化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述化合物選自以下組的結構：
    Figure 03_image150
    （II-1）、
    Figure 03_image152
    （II-2）、
    Figure 03_image154
    （II-3）、
    Figure 03_image156
    （II-4）、
    Figure 03_image158
    （II-5）、
    Figure 03_image160
    （II-6）、
    Figure 03_image162
    （II-7）、
    Figure 03_image164
    （II-8）、
    Figure 03_image166
    （II-9）、
    Figure 03_image168
    （II-10）、
    Figure 03_image170
    （II-11）、
    Figure 03_image172
    （II-12）和
    Figure 03_image174
    （II-13）。
  124. 一種如式（L-1）所示的連接體，其用於得到經由所述連接體將藥物單元與配體連接而成的配體-藥物偶聯物： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-1）， 其中，L 1為任選取代的
    Figure 03_image007
    ， 所述L 2選自以下組的基團：任選取代的-(CH 2) m1-X 1-(CH 2) m2-C(O)-和任選取代的-(CH 2CH 2O) n-C(O)-， X 1選自以下組：-O-、任選取代的-C(O)-NH-、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜脂環基和任選取代的脂環基， 其中，m1、m2和n各自獨立地選自至少為0的整數。
  125. 如請求項124所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，n為2。
  126. 如請求項124至125中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1選自以下組：-O-和任選取代的-C(O)-NH-。
  127. 如請求項124至126中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為2。
  128. 如請求項124至127中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為2。
  129. 如請求項124至125中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為選自以下組的基團：任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
  130. 如請求項129所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的苯基。
  131. 如請求項129所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的吡啶基。
  132. 如請求項129至131中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為0。
  133. 如請求項129至132中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為1。
  134. 如請求項124至125中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的
    Figure 03_image009
    。
  135. 如請求項124至125中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， X 1為任選取代的環己基。
  136. 如請求項134至135中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m1為1。
  137. 如請求項134至136中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，m2為0。
  138. 如請求項124至137中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 2為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image011
    、任選取代的
    Figure 03_image013
    、任選取代的
    Figure 03_image015
    、任選取代的
    Figure 03_image017
    、任選取代的
    Figure 03_image019
    、任選取代的
    Figure 03_image021
    、任選取代的
    Figure 03_image023
    和任選取代的
    Figure 03_image025
    。
  139. 如請求項124至138中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的肽殘基：-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Phe-Gly-）、-甘胺酸-甘胺酸-苯丙胺酸-甘胺酸-（-Gly-Gly-Phe-Gly-）和-纈胺酸-瓜胺酸-（-Val-Cit-）。
  140. 如請求項124至139中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 3為選自以下組的結構：
    Figure 03_image029
    和
    Figure 03_image031
    。
  141. 如請求項124至140中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
    Figure 03_image033
    ， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
    Figure 03_image035
    ， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基。
  142. 如請求項141所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image037
    。
  143. 如請求項141所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image045
    、任選取代的
    Figure 03_image047
    、任選取代的
    Figure 03_image049
    、任選取代的
    Figure 03_image051
    和任選取代的
    Figure 03_image053
    。
  144. 如請求項124至143中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image733
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， 其中，v選自至少為0的數。
  145. 如請求項124至144中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image755
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， 其中，v選自至少為0的數。
  146. 如請求項124至145中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5為任選取代的
    Figure 03_image055
    ，所述L 5與所述的下式結構直接連接：
    Figure 03_image757
    ， R 6和R 7各自獨立地選自以下組：氫、氘、任選取代的烷基、任選取代的鹵代烷基、任選取代的環烷基和任選取代的環烷基烷基，或R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環烷基，R 1和R 2各自獨立地選自下組：氫原子、氘原子、鹵素、任選取代的C 1-C 8烷基、任選取代的C 1-C 8鹵代烷基和任選取代的C 1-C 8氘代烷基； 或者，R 1和R 2與其相連接的碳原子共同形成選自下組的結構：任選取代的脂環基、任選取代的脂雜環基、任選取代的芳基和任選取代的雜芳基， 其中，v選自至少為0的數。
  147. 如請求項144至146中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氫。
  148. 如請求項144至146中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的甲基。
  149. 如請求項148所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為氟取代的甲基。
  150. 如請求項148至149中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為三氟甲基。
  151. 如請求項144至146中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 6為任選取代的環烷基。
  152. 如請求項144至151中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述R 7為氫。
  153. 如請求項144至146中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丙基。
  154. 如請求項153所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， R 6和R 7與其相連接的原子一起形成任選取代的環丁基。
  155. 如請求項144至154中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為0。
  156. 如請求項144至154中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 其中，v為1。
  157. 如請求項124至156中任一項所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 5選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image063
    、任選取代的
    Figure 03_image065
    、任選取代的
    Figure 03_image067
    、任選取代的
    Figure 03_image069
    、任選取代的
    Figure 03_image071
    、任選取代的
    Figure 03_image073
    、任選取代的
    Figure 03_image075
    和任選取代的
    Figure 03_image077
    。
  158. 一種連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述連接體包含選自以下組的結構：
    Figure 03_image185
    （L-1-1）、
    Figure 03_image187
    （L-1-2）、
    Figure 03_image189
    （L-1-3）
    Figure 03_image191
    （L-1-4）、
    Figure 03_image193
    （L-1-5）、
    Figure 03_image195
    （L-1-6）、
    Figure 03_image197
    （L-1-7）、
    Figure 03_image199
    （L-1-8）、
    Figure 03_image201
    （L-1-9）、
    Figure 03_image203
    （L-1-10）和
    Figure 03_image205
    （L-1-11）。
  159. 一種如式（L-2）所示的連接體，其用於得到經由所述連接體將藥物單元與配體連接而成的配體-藥物偶聯物： -L 1-L 2-L 3-L 4-L 5-（L-2）， L 1為任選取代的
    Figure 03_image007
    ， L 2為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image011
    、任選取代的
    Figure 03_image013
    、任選取代的
    Figure 03_image015
    、任選取代的
    Figure 03_image017
    、任選取代的
    Figure 03_image019
    、任選取代的
    Figure 03_image021
    、任選取代的
    Figure 03_image023
    、任選取代的
    Figure 03_image025
    和任選取代的
    Figure 03_image027
    ， L 3為選自以下組的結構：
    Figure 03_image029
    和
    Figure 03_image031
    ， L 4為任選取代的-L 4a-NR 4-CH 2-L 4b-， L 4a不存在或L 4a為任選取代的
    Figure 03_image033
    ， L 4b不存在或L 4b為任選取代的
    Figure 03_image035
    ，L 4a與L 4b不同時不存在， R 4和R 5各自獨立地選自以下組：氫和任選取代的烷基， 所述L 5為選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image063
    、任選取代的
    Figure 03_image065
    、任選取代的
    Figure 03_image067
    、任選取代的
    Figure 03_image069
    、任選取代的
    Figure 03_image071
    、任選取代的
    Figure 03_image073
    、任選取代的
    Figure 03_image075
    和任選取代的
    Figure 03_image077
    。
  160. 如請求項159所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 述L 4為任選取代的
    Figure 03_image039
    。
  161. 如請求項159所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image041
    。
  162. 如請求項159所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4為任選取代的
    Figure 03_image043
    。
  163. 如請求項159所述的連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物， 所述L 4選自以下組的結構：任選取代的
    Figure 03_image047
    、任選取代的
    Figure 03_image049
    、任選取代的
    Figure 03_image051
    和任選取代的
    Figure 03_image053
    。
  164. 一種連接體或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，其中所述連接體包含選自以下組的結構：
    Figure 03_image236
    （L-2-1）、
    Figure 03_image238
    （L-2-2）、
    Figure 03_image240
    （L-2-4）、
    Figure 03_image242
    （L-2-5）和
    Figure 03_image244
    （L-2-6）。
  165. 一種藥物組合物，其含有請求項1至70中任一項所述的配體偶聯物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，和/或請求項71-123中任一項所述的化合物，以及任選地藥學上可接受的載體。
  166. 一種請求項1至70中任一項所述的配體偶聯物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其藥學上可接受的鹽、前藥或溶劑合物，請求項71至123中任一項所述的化合物，或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體、或其混合物形式，或其可藥用的鹽或水合物，和/或請求項165所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的用途。
  167. 如請求項166所述的用途，所述腫瘤選自與以下組靶點表達相關的腫瘤：HER2和TROP2。
  168. 如請求項167所述的用途，所述與所述靶點表達相關的腫瘤包含所述靶點高表達的腫瘤和/或所述靶點陽性的腫瘤。
  169. 如請求項166至168中任一項所述的用途，所述腫瘤包含實體腫瘤和/或血液腫瘤。
  170. 如請求項166至169中任一項所述的用途，所述腫瘤選自以下組：乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、腎癌、胰腺癌、甲狀腺癌和頭頸癌。
  171. 一種選自下組的化合物：
    Figure 03_image668
    、
    Figure 03_image670
    。 X                   Y
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