JP7377718B2 - アポトーシスシグナル調節キナーゼ１阻害剤およびその使用方法 - Google Patents
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関連出願の相互参照
本出願は、２０１７年５月１２日に出願された米国仮出願第６２／５０５，２０２号、２０１７年６月２２日に出願された第６２／５２３，４７２号、および２０１７年８月２８日に出願された第６２／５５０，９６０号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１７年５月１２日に出願された米国仮出願第６２／５０５，２０２号、２０１７年６月２２日に出願された第６２／５２３，４７２号、および２０１７年８月２８日に出願された第６２／５５０，９６０号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は、一般に、ＡＳＫ－１阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＡＳＫ－１の阻害剤として有用な化合物、ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。
アポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ－１）はマイトジェン活性化タンパク質キナーゼキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫＫ、ＭＡＰ３Ｋ）ファミリーのメンバーであり、活性化されると下流のＭＡＰキナーゼキナーゼ（ＭＡＰＫＫ、ＭＡＰ２Ｋ）をリン酸化し、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）を活性化する。ＭＡＰＫは、細胞基質をリン酸化することで応答を誘発し、最終的に遺伝子発現を制御する転写因子の活性を調節する。特に、ＭＡＰＫＫＫ５としても知られるＡＳＫ－１は、ＭＡＰＫＫ４／ＭＡＰＫＫ７またはＭＡＰＫＫ３／ＭＡＰＫＫ６をリン酸化し、続いてｃ－Ｊｕｎ Ｎ末端タンパク質キナーゼ（ＪＮＫ）およびｐ３８ ＭＡＰＫをそれぞれリン酸化および活性化する（Ｈ．Ｉｃｈｉｊｏら、 Ｃｅｌｌ Ｃｏｍｍ．Ｓｉｇｎａｌ ２００９、７、１－１０；Ｋ．Ｔａｋｅｄａら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２００８、４８、１９９－２２５；Ｈ．Ｎａｇａｉら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２００７、４０、１－６）。ＪＮＫおよびｐ３８経路の活性化は、アポトーシス、炎症または分化などの下流のストレス反応を引き起こす（Ｈ．Ｉｃｈｉｊｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７、２７５、９０－９４；Ｋ．Ｔａｋｅｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５、９８０５－９８１３；Ｋ．Ｔｏｂｉｕｍｅら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００１、２、２２２－２２８；Ｋ．Ｓａｙａｍａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６、９９９－１００４）。
ＡＳＫ－１の活性は、ＡＳＫ－１のＮ末端に結合するチオレドキシン（Ｔｒｘ）によって制御されている（Ｍ．Ｓａｉｔｏｈら、ＥＭＢＯ Ｊ．１９９８、１７、２５９６－２６０６）。ＡＳＫ－１は、酸化ストレス、リポ多糖（ＬＰＳ）、活性酸素種（ＲＯＳ）、小胞体（ＥＲ）ストレス、細胞内カルシウムイオン濃度の増加、Ｆａｓリガンド、および様々なサイトカイン（例えば腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））などの環境刺激に応答して、Ｔｈｒ８３８での自己リン酸化に続いて活性化される（Ｈ．Ｎｉｓｈｉｔｏｈら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２００２、１６、１３４５－１３５５；Ｋ．Ｔａｋｅｄａら、ＥＭＢＯ Ｒｅｐ．２００４、５、１６１－１６６；Ａ．Ｍａｔｓｕｚａｗａら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、６、５８７－５９２）。
ＡＳＫ－１は、自己免疫障害、神経変性障害、炎症性疾患、慢性腎疾患、心血管疾患、代謝障害、急性および慢性肝疾患に関連している（Ｒ．Ｈａｙａｋａｗａら、Ｐｒｏｃ．Ｊｐｎ．Ａｃａｄ．、Ｓｅｒ．Ｂ２０１２、８８、４３４－４５３）。
より具体的には、ＡＳＫ－１は、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）および非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む脂肪肝に関連している。マウスモデルでは、高脂肪食は脂肪肝の誘発を引き起こし、最終的に脂肪蓄積と脂肪酸酸化を引き起こす。これがＲＯＳの発生につながり、肝細胞の機能障害と死を引き起こす（ＳＫＭａｎｔｅｎａら、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２００８、４４、１２５９－１２７２；Ｓ．Ｋ．Ｍａｎｔｅｎａら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００９、４１７、１８３－１９３）。さらに、ＴＮＦはＡＳＫ－１－ＪＮＫ経路を介した肝細胞のアポトーシスに重要であることが示され、ＴＮＦ欠損マウスは肝臓の脂肪変性と線維症の減少を示した（Ｗ．Ｚｈａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１０、３９１、１７３１－１７３６）。
ＡＳＫ－１阻害剤として作用する小分子化合物は、以下の刊行物に開示されている：国際公開第２００８／０１６１３１号、国際公開第２００９／０２７２８３号、国際公開第２００９／０３１８４２５号、国際公開第２００９／１２３９８６号、米国特許第２００９／０３１８４２５号、国際公開第２０１１／０４１２９３号、国際公開第２０１１／０９７０７９号、米国特許第２０１１／０００９４１０号、Ｇ．Ｐ．Ｖｏｌｙｎｅｔｓら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１、５４、２６８０－２６８６、国際公開第２０１２／００３３８７号、国際公開第２０１２／０１１５４８号、国際公開第２０１２／０８０７３５号、Ｙ．Ｔｅｒａｏら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１２、２２、７３２６－７３２９、国際公開第２０１３／１１２７４１号、Ｇ．Ｐ．Ｖｏｌｙｎｅｔｓら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３、１６、１０４－１１５、米国特許第２０１４／００１８３７０号、国際公開第２０１４／１００５４１号、国際公開第２０１５／０９５０５９号、国際公開第２０１６／０４９０６９号、国際公開第２０１６／０４９０７０号。
疾患の治療および予防のためのＡＳＫ－１阻害剤の開発が必要である。本発明は、ＡＳＫ－１を阻害する化合物、ならびにこれらの化合物を使用して疾患を治療する方法を特定した。
本発明は、ＡＳＫ－１阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。具体的には、本発明は、ＡＳＫ－１の阻害剤として有用な化合物、ならびにそれらの調製方法および使用方法に関する。さらに、本発明は、それらの化合物の調製プロセスを含む。
その主要な態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立してＮおよびＣ（Ｒ５）から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＮＯ２、
４）シアノ、
５）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
６）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
７）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、および
８）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ
からなる群より選択され、
Ｒは
の基から選択され、
ここで、各トリアゾールまたはイミダゾール環は、場合によりさらに置換され、
Ｒ１は、
１）水素、
２）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
３）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、
４）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、
５）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
６）置換されていてもよいアリール、
７）置換されていてもよいアリールアルキル、
８）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、
９）置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、および
１１）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、－Ｃ１－Ｃ１５アルキル（好ましくはＣ１－Ｃ８－アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ－、アリールＣ（Ｏ）ＮＨ－、ヘテロアリールＣ（Ｏ）－ＮＨ、－ＣＮ、アルコキシ、－ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ただし、Ｒが
の場合、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）ではなく、
Ｒ２は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＮＯ２、
４）シアノ、
５）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
６）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、
７）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、
８）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
９）置換されていてもよいアリール、
１０）置換されていてもよいアリールアルキル、
１１）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、
１２）置換されていてもよいヘテロアリール、
１３）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
１４）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
１５）－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
１６）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、および
１７）－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は前に定義した通りである。
式中、
から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、それぞれ独立してＮおよびＣ（Ｒ５）から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＮＯ２、
４）シアノ、
５）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
６）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
７）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、および
８）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルコキシ
からなる群より選択され、
Ｒは
の基から選択され、
ここで、各トリアゾールまたはイミダゾール環は、場合によりさらに置換され、
Ｒ１は、
１）水素、
２）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
３）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、
４）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、
５）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
６）置換されていてもよいアリール、
７）置換されていてもよいアリールアルキル、
８）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、
９）置換されていてもよいヘテロアリール、
１０）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、および
１１）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は、水素、－Ｃ１－Ｃ１５アルキル（好ましくはＣ１－Ｃ８－アルキル）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここで各アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ－、アリールＣ（Ｏ）ＮＨ－、ヘテロアリールＣ（Ｏ）－ＮＨ、－ＣＮ、アルコキシ、－ＣＦ３、アリールおよびヘテロアリールから独立して選択される１～３個の置換基で任意選択的に置換されるか、あるいは、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し、
ただし、Ｒが
の場合、Ｒ１は－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）ではなく、
Ｒ２は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＮＯ２、
４）シアノ、
５）置換されていてもよい－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
６）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルケニル、
７）置換されていてもよい－Ｃ２－Ｃ８アルキニル、
８）置換されていてもよい－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
９）置換されていてもよいアリール、
１０）置換されていてもよいアリールアルキル、
１１）置換されていてもよい３～８員のヘテロシクロアルキル、
１２）置換されていてもよいヘテロアリール、
１３）置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、
１４）－Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
１５）－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、
１６）－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）（Ｒ７）、および
１７）－Ｎ（Ｒ６）Ｓ（Ｏ）２（Ｒ７）
からなる群より選択され、
ここで、Ｒ６およびＲ７は前に定義した通りである。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の本発明の化合物または化合物の組み合わせ、または薬学的に許容される塩形態、立体異性体、溶媒和物、水和物もしくはその組み合わせを、薬学的に許容される担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、ＡＳＫ－１媒介疾患または状態の予防方法は治療方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＡＳＫ－１媒介疾患または状態を予防または治療するための薬剤を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。そのような疾患には、自己免疫障害、神経変性障害、炎症性疾患、慢性腎臓病、心血管疾患、代謝障害、急性および慢性肝疾患が含まれる。
本発明の第１の実施形態は、上記の式（Ｉ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エステル、立体異性体、互変異性体、溶媒和物、水和物またはそれらの組み合わせに関し、ここで
の基から選択され、
式中、これらの各基は可能であれば任意選択的に置換され、各Ｒ５およびＲ４は前に定義した通りである。
の基から選択され、
式中、これらの各基は可能であれば任意選択的に置換され、各Ｒ５およびＲ４は前に定義した通りである。
特定の実施形態において、本発明は、Ｘ１が－Ｎ－、－Ｃ（Ｆ）または－Ｃ（ＯＭｅ）－である式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関し、ここでＲ１は以下の基から選択され、
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関し、ここでＲ２は以下の基から選択され、
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
特定の実施形態において、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関し、ここでＲ３は以下の基から選択され、
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
式中、これらの各基は任意選択的に置換されている。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）または（Ｉｄ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
は以下の基から選択され、
ここで
で示す原子価がピリジンまたはチアゾール環に結合している場合、
で示す原子価はＲ１に結合し、各トリアゾールまたはイミダゾール環はさらに置換されていてもよい。好ましくは、
はそれ以上置換されない。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
は以下の基から選択され、
ここで
で示す原子価がピリジンまたはチアゾール環に結合している場合、
で示す原子価はＲ１に結合し、各トリアゾールまたはイミダゾール環はさらに置換されていてもよい。好ましくは、
はそれ以上置換されない。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－４）、および（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－４）のうちの１つで表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前に定義した通りである。
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩａ－１）～（ＩＩＩａ－４）、および（ＩＩＩｂ－１）～（ＩＩＩｂ－４）のうちの１つで表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前に定義した通りである。
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸ１は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ－１）～（ＩＶａ－４）、および（ＩＶｂ－１）～（ＩＶｂ－４）のうちの１つで表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｖａ）または（Ｖｂ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（Ｖａ－１）～（Ｖａ－４）、および（Ｖｂ－１）～（Ｖｂ－４）のうちの１つで表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩａ）または（ＶＩｂ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、
Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
一実施形態では、本発明は、式（ＶＩａ－１）～（ＶＩａ－４）、および（ＶＩｂ－１）～（ＶＩｂ－４）のうちの１つで表す化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルを提供し、
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
式中、Ｒ１およびＲ２は前に定義した通りである。
本発明の代表的な化合物には、式（ＩＶａ）による以下の化合物（表１のエントリー１からエントリー１００）が含まれるがこれらに限定されず、表１にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
本発明の代表的な化合物には、式（ＩＶｂ）による以下の化合物（表２のエントリー１０１からエントリー２００）が含まれるがこれらに限定されず、表２にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
本発明の代表的な化合物には、式（Ｖａ）による以下の化合物（表３のエントリー２０１からエントリー３００）が含まれるがこれらに限定されず、表３にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
本発明の代表的な化合物には、式（Ｖｂ）による以下の化合物（表４のエントリー３０１からエントリー４００）が含まれるがこれらに限定されず、表４にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
本発明の代表的な化合物には、式（ＶＩａ）による以下の化合物（表５のエントリー４０１からエントリー５００）が含まれるが、これらに限定されず、表５にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りである。
は前に定義した通りである。
本発明の代表的な化合物には、式（ＶＩｂ）による以下の化合物（表６のエントリー５０１～エントリー６００）が含まれるがこれらに限定されず、表６にＲ１およびＲ２を各化合物について図示し、
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
は前に定義した通りであり、それ以上置換されない。
特定の実施形態において、本発明は、ＡＳＫ－１媒介疾患または状態の予防方法は治療方法を提供する。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。本発明はまた、ＡＳＫ－１媒介疾患または状態を治療するための薬剤を調製するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
特定の実施形態において、ＡＳＫ－１媒介疾患または状態は、自己免疫障害、神経変性障害、炎症性疾患、慢性腎臓病、腎疾患、心血管疾患、代謝疾患、または急性もしくは慢性肝疾患である。
特定の実施形態において、慢性肝疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠中の肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝臓疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、またはα１アンチトリプシン欠乏症である。特定の実施形態において、胃腸疾患は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病および潰瘍性大腸炎を含む）、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、細菌異常増殖、吸収不良、放射線照射後大腸炎、または顕微鏡的大腸炎である。
特定の実施形態において、腎疾患は、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、または多嚢胞性腎疾患である。
特定の実施形態において、心血管疾患は、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中の再灌流／虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作、心筋虚血である。
特定の実施形態において、代謝疾患は、インスリン抵抗性、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病、または肥満である。
特定の実施形態において、慢性腎臓病は、多嚢胞性腎疾患、腎盂腎炎、腎線維症および糸球体腎炎である。
本発明のさらなる態様は、本明細書に記載されている合成手段のいずれかを使用して、本明細書に記載されている化合物のいずれかを製造するプロセスである。
定義
本発明の説明に使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の場合に特に制限されない限り、本明細書および請求項全体で使用する用語に適用される。
本発明の説明に使用する様々な用語の定義を以下に列挙する。これらの定義は、個別にまたはより大きなグループの一部として特定の場合に特に制限されない限り、本明細書および請求項全体で使用する用語に適用される。
本明細書で使用する「アルキル」という用語は、飽和の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ１－Ｃ３アルキル」、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」、「Ｃ１－Ｃ１０アルキル」「Ｃ２－Ｃ４アルキル」、または「Ｃ３－Ｃ６アルキル」とは、１～３、１～６、１～１０個の炭素原子、２～４および３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキル基を指す。Ｃ１－Ｃ８アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルラジカルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルケニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２－Ｃ１０アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ８アルケニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルケニル」、または「Ｃ３－Ｃ６アルケニル」は、２～１０、２～８、２～４または３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルケニル基を指す。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１－メチル－２－ブテン－１－イル、ヘプテニル、オクテニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アルキニル」という用語は、単一の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを指す。「Ｃ２－Ｃ１０アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ８アルキニル」、「Ｃ２－Ｃ４アルキニル」、または「Ｃ３－Ｃ６アルキニル」は、２～１０、２～８、２～４または３～６個の炭素原子をそれぞれ含むアルキニル基を指す。代表的なアルキニル基には、例えば、エチニル、１－プロピニル、１－ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルキル」という用語は、単環式または多環式飽和炭素環式環、または縮合、架橋またはスピロ系の二環式または三環式基を指し、炭素原子は任意選択的にオキソ置換されているか、または任意選択的に環外のオレフィン、イミニック、またはオキシム二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルキルおよびＣ４－Ｃ７シクロアルキルが含まれる。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロオクチル、４－メチレン－シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．５］オクチル、３－メチレンビシクロ［３．２．１］オクチル、スピロ［４．４］ノナニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「シクロアルケニル」という用語は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環式環、または縮合、架橋またはスピロ系の二環式または三環式基を指し、炭素原子は任意選択的にオキソ置換されているか、または任意選択的に環外オレフィン、イミニック、またはオキシム二重結合で置換されていてもよい。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ３－Ｃ８シクロアルケニルまたはＣ５－Ｃ７シクロアルケニル基が含まれる。Ｃ３－Ｃ１２シクロアルケニルの例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサ－２－エニル、スピロ［２．５］オクト－４－エニル、スピロ［４．４］ノン－１－エニル、ビシクロ［４．２．１］ノン－３－エン－９－イルなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「アリール」という用語は、少なくとも１つの芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を指し、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、およびインデニルを含むがこれらに限定されない。多環式アリールは、少なくとも１つの芳香環を含む多環式環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組み合わせを含むことができる。
本明細書で使用する「ヘテロアリール」という用語は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１または複数の環原子を有する単環式または多環式芳香族ラジカルを指し、残りの環原子は炭素であり、環内に含まれるＮまたはＳはいずれも任意選択的に酸化されていてもよい。ヘテロアリールには、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルが含まれるが、これらに限定されない。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合した環またはそれらの組み合わせを含むことができる。
本発明によれば、芳香族基は置換または非置換であり得る。
用語「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指し、２つの環は融合または共有結合することができる。
用語「二環式アリール」または「二環式ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である２つの環からなる環系を指し、２つの環は融合または共有結合することができる。
本明細書で使用する「アリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基、例えば、－ＣＨ２ＣＨ２－フェニルを意味する。「置換アリールアルキル」という用語は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、ヘテロアリールアルキル」という用語は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。「置換ヘテロアリールアルキル」という用語は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
本明細書で使用する「アルキレン」という用語は、典型的には１～２０個の炭素原子（例えば１～１０個の炭素原子、または１、２、３、４、５または６個の炭素原子）を有する、分岐または非分岐飽和炭化水素鎖のジラジカルを指す。この用語は、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン異性体（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－および－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）などの基によって例示される。
本明細書で使用する「置換」という用語は、１、２または３個以上の水素原子の独立した置換を指し、置換基は限定ではないが重水素、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、保護ヒドロキシ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＨ２、Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、Ｃ１－Ｃ６－アルキル、Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ハロ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ハロ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ハロ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ハロ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨ－アリール、－ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ジアルキルアミノ、－ジアリールアミノ、－ジヘテロアリールアミノ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－Ｏ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｏ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｏ－アリール、－Ｏ－ヘテロアリール、－Ｏ－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｃ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｃ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＣＯＮＨ２、－ＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＣＯＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＣＯＮＨ－アリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＯＣＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯ２－アリール、－ＯＣＯ２－ヘテロアリール、－ＯＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ２、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＯＣＯＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＯＣＯＮＨ－アリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロアリール、－ＯＣＯＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣＯ２－アリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＣＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（Ｓ） ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＣ（ＮＨ）－アリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロアリール、－ＮＨＣ（ＮＨ）－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－Ｃ（ＮＨ） ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－アリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロアリール、－Ｃ（ＮＨ）ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロアリール、－Ｓ（Ｏ）－ヘテロシクロアルキル－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＳＯ２ＮＨ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＳＯ２ＮＨ－アリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロアリール、－ＳＯ２ＮＨ－ヘテロシクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－ＮＨＳＯ２－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－ＮＨＳＯ２－アリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロアリール、－ＮＨＳＯ２－ヘテロシクロアルキル、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－アリール、－アリールアルキル、－ヘテロアリール、－ヘテロアリールアルキル、－ヘテロシクロアルキル、－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、－メトキシメトキシ、－メトキシエトキシ、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ１２－アルキル、－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１２－アルケニル、－Ｓ－Ｃ２－Ｃ１２－アルキニル、－Ｓ－Ｃ３－Ｃ１２－シクロアルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ－ヘテロアリール、－Ｓ－ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または－Ｌ’－Ｒ’（ここで、Ｌ’はＣ１－Ｃ６アルキレン、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンまたはＣ２－Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、複素環、Ｃ３－Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１２シクロアルケニルである）を含む。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどをさらに置換できることが理解される。場合によっては、置換部分の各置換基は、１または複数の基で任意選択的にさらに置換され、各基はＣ１－Ｃ６－アルキル、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、または－ＮＨ２から独立して選択される。
本発明によれば、本明細書に記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールはいずれも、任意の芳香族基であり得る。芳香族基は置換または非置換であり得る。
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分も脂肪族基、脂環式基または複素環式基であり得ることが理解される。「脂肪族基」は非芳香族部分であり、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素または他の原子の任意の組み合わせを含むことができ、１または複数の不飽和単位、例えば二重結合および／または三重結合を任意選択的に含む。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環状であってもよく、好ましくは約１～約２４個の炭素原子、より典型的には約１～約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基は、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミンおよびポリイミンなどのポリアルコキシアルキルを含む。そのような脂肪族基はさらに置換されていてもよい。本明細書に記載のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基の代わりに脂肪族基を使用できることが理解される。
本明細書で使用する「脂環式」という用語は、単一の水素原子の除去により単環式または多環式飽和炭素環化合物から誘導される一価の基を意味する。例には、限定ではないがシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが含まれる。そのような脂環式基はさらに置換されてもよい。
本明細書で使用する場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アルコキシ」という用語は、特に明記しない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ（イソプロポキシ）およびより高次の同族体および異性体など、酸素原子を介して分子の残りに結合する指定数の炭素原子を有するアルキル基を意味する。好ましいアルコキシは（Ｃ１－Ｃ３）アルコキシである。
「アリールオキシ」という用語は、アリール基が上記で定義した通りであり、上記で定義した任意選択的に置換されたアリール基を含む、アリール－Ｏ－基を指す。「アリールチオ」という用語は、Ｒがアリールについて定義した通りである基Ｒ－Ｓ－を指す。
「複素環」または「ヘテロシクロアルキル」という用語は互換的に使用でき、非芳香族環または縮合、架橋またはスピロ系の二環式または三環式基を指し、（ｉ）各環系は、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含み、（ｉｉ）各環系は飽和または不飽和であり得、（ｉｉｉ）窒素および硫黄ヘテロ原子は任意選択的に酸化されていてもよく、（ｉｖ）窒素ヘテロ原子は任意選択的に四級化されていてもよく、（ｖ）上記のいずれか環は芳香環に縮合していてもよく、（ｖｉ）残りの環原子は、任意選択的にオキソ置換または任意選択的に環外オレフィン、イミンまたはオキシム二重結合で置換されていてもよい炭素原子である。代表的なヘテロシクロアルキル基は、１，３－ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２－アザビシクロ［２．２．１］－ヘプチル、８－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５－アザスピロ［２．５］オクチル、１－オキサ－７－アザスピロ［４．４］ノナニル、７－オキソオキセパン－４－イル、およびテトラヒドロフリルを含むが、これらに限定されない。そのような複素環基はさらに置換されてもよい。ヘテロアリールまたは複素環基は、Ｃ結合またはＮ結合（可能な場合）することができる。
本明細書に記載される任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環式およびシクロアルケニル部分も脂肪族基または脂環式基であり得ることが理解される。
本発明の様々な実施形態において、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロシクロアルキルは、一価または二価であることが意図されていることは明らかであろう。したがって、アルキレン、アルケニレン、およびアルキニレン、シクロアルキレン、シクロアルケニレン、シクロアルキニレン、アリールアルキレン、ヘテロアリールアルキレンおよびヘテロシクロアルキレン基は上記の定義に含まれ、本明細書の式に適切な価数を提供するように適用可能である。
本明細書で使用する「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択される原子を指す。
本明細書で使用する「任意選択的に置換された」という用語は、参照された基が置換または非置換であってもよいことを意味する。一実施形態では、参照された基は、ゼロ個の置換基で任意選択的に置換されている、すなわち、参照された基は非置換である。別の実施形態では、参照された基は、本明細書に記載の基から個別におよび独立して選択される１または複数の追加の基で任意選択的に置換されている。
「水素」という用語には、水素と重水素が含まれる。さらに、原子の列挙には、得られる化合物が薬学的に許容される限り、その原子の他の同位体が含まれる。
特定の実施形態において、本明細書の各式の化合物は、同位体標識化合物を含むと定義される。「同位体標識化合物」とは、指定された元素の特定の同位体の少なくとも１つの原子位置が、その同位体の自然存在量よりも著しく高いレベルまで濃縮されている化合物である。例えば、化合物中の１または複数の水素原子位置は、重水素の自然存在量よりも著しく高いレベルまで重水素で濃縮することができ、例えば、少なくとも１％、好ましくは少なくとも２０％または少なくとも５０％のレベルまで濃縮することができる。そのような重水素化化合物は、例えば、その非重水素化類似体よりもゆっくりと代謝される可能性があり、したがって、対象に投与したときにより長い半減期を示す。そのような化合物は、例えば重水素化された出発物質を使用することにより、当技術分野で既知の方法を使用して合成できる。反対に述べられていない限り、同位体標識化合物は薬学的に許容される。
本明細書に記載の化合物は、１または複数の不斉中心を含むため、エナンチオマー、ジアステレオマー、および絶対立体化学に関して（Ｒ）－または（Ｓ）－、もしくは（Ｄ）－または（Ｌ）－アミノ酸として定義できる他の立体異性体を生じる。本発明は、すべてのそのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学異性体は、上記の手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それぞれの光学活性前駆体から調製することができる。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または繰り返し結晶化することにより、または当業者に知られているこれらの技術のいくつかの組み合わせにより実施することができる。分割に関するさらなる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ、ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、１９８１）に見出すことができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合、他の不飽和、または他の幾何学的非対称中心を含む場合、特に明記しない限り、化合物にはＥおよびＺ幾何異性体またはシスおよびトランス異性体の両方が含まれることが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。互変異性体は、環状または非環状であり得る。本明細書に現れる炭素－炭素二重結合の構成は、便宜上選択されているに過ぎず、本文に明記されていない限り、特定の構成を指定することを意図したものではない。したがって、本明細書でトランスとして任意に示される炭素－炭素二重結合または炭素－ヘテロ原子二重結合は、シス、トランス、または任意の割合の２つの混合物であり得る。
本明細書で使用する「対象」という用語は、哺乳動物を指す。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、モルモットなどを指す。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は本明細書では患者と呼ばれる場合がある。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明のプロセスにより形成される化合物の塩を指し、これは、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなくヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適し、合理的な利益／リスク比に見合ったものである。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。
Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６６：１～１９（１９７７）において、薬学的に許容される塩が詳細に説明されている。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイチュで調製するか、または遊離塩基官能基と適切な有機酸との反応により別々に調製することができる。薬学的に許容される塩の例には、非毒性の酸付加塩、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸またはマロン酸）と形成されるか、またはイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を使用して形成されるアミノ基の塩が含まれるが、これらに限定されない。他の薬学的に許容される塩には、アジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウレート、硫酸ラウリル、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロナート、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３－フェニルプロピオナート、ホスファート、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカノアート、吉草酸塩などが含まれるが、これらに限定されない。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１～６個の炭素原子を有するアルキル、スルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成される無毒のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオンが含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、生体内で加水分解するエステルを指し、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステルおよびピバリン酸エステルなどのＣ１－Ｃ６－アルカン酸のエステルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「ヒドロキシ活性化基」という用語は、ヒドロキシル基を活性化し、置換または脱離反応などの合成手順中に離脱することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。ヒドロキシル活性化基の例には、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナートなどが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する「活性化ヒドロキシル」という用語は、例えば、メシラート、トシラート、トリフラート、ｐ－ニトロベンゾアート、ホスホナート基を含む、上記で定義したヒドロキシル活性化基で活性化されるヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からヒドロキシル基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。前記合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で知られているヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。ヒドロキシル保護基の例には、ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシ－カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ－ブチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、アリル、ベンジル、トリフェニル－メチル（トリチル）、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２－（トリメチルシリル）－エトキシメチル、メタンスルホニル、トリメチルシリル、トリイソプロピルシリルなどが含まれる。
本明細書で使用する「保護されたヒドロキシ」という用語は、例えばベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基を含む、上記で定義したヒドロキシ保護基で保護されたヒドロキシ基を指す。
本明細書で使用する「ヒドロキシプロドラッグ基」という用語は、ヒドロキシ基を覆うまたはマスキングすることにより物理化学的、したがって親薬物の生物学的特性を一時的に変化させることが当技術分野で知られているプロモエティー基を指す。合成手順の後、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、生体内でヒドロキシ基に戻ることができなければならない。当該技術分野で公知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ「プロドラッグ、局所および眼への薬物送達（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第５３巻）、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ、ニューヨーク（１９９２）およびＳ．Ｓ．ＤｈａｒｅｓｈｗａｒおよびＶ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ「アルコールおよびフェノールのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ａｌｃｏｈｏｌｓ ａｎｄ Ｐｈｅｎｏｌｓ）」Ｐｒｏｄｒｕｇｓ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ａｎｄ Ｒｅｗａｒｄｓ Ｐａｒｔ－２、（Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｐｅｃｔｓ）、Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａら編、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ ａｎｄ ＡＡＰＳＰｒｅｓｓ、２００７、ｐｐ ３１－９９に一般的に記載されている。
本明細書で使用する「アミノ」という用語は、基－ＮＨ２を指す。
本明細書で使用する「置換アミノ」という用語は、基－ＮＲＲを指し、ここで各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群より独立に選択され、ただし、両方のＲ基は水素または基－Ｙ－Ｚではなく、ここで、Ｙは任意選択的に置換されたアルキレンであり、Ｚはアルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。
本明細書で使用する「アミノ保護基」という用語は、合成手順中の望ましくない反応からアミノ基を保護することが当技術分野で知られている不安定な化学部分を指す。合成手順の後、本明細書に記載のアミノ保護基は選択的に除去することができる。当技術分野で知られているアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に一般的に記載されている。アミノ保護基の例にはｔ－ブトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
「脱離基」という用語は、求核置換反応などの置換反応において別の官能基または原子によって置き換えられる可能性がある官能基または原子を意味する。例として、代表的な脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基、スルホン酸エステル基（メシラート、トシラート、ブロシラート、ノシラートなど）、およびアシルオキシ基（アセトキシ、トリフルオロアセトキシなど）が含まれる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるエステル」という用語は、生体内で加水分解する本発明のプロセスによって形成される化合物のエステルを指し、人体で容易に分解して親化合物またはその塩を残すものを含む。適切なエステル基には、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されるものが含まれ、各アルキルまたはアルケニル部分は有利には６個以下の炭素原子を有する。特定のエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステルおよびエチルコハク酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本発明のプロセスにより形成される化合物のプロドラッグを指し、これは、健全な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織に接触する使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがあり、合理的な利益／リスク比に見合い、その意図された使用に有効であり、また、可能な場合には本発明の化合物の双性イオン形態である。本明細書で使用する「プロドラッグ」は、代謝手段（例えば、加水分解）により生体内で変換可能であり、本発明の式で示す任意の化合物を提供する化合物を意味する。様々な形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒら編「酵素学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」第４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ－Ｌａｒｓｅｎら編「プロドラッグの設計と応用、薬物設計および開発の教科書（Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）」第５章、１１３－１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８：１－３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ（１９８８）；ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ編「新規薬物送達システムとしてのプロドラッグ（Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）」アメリカ化学会（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ＆Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ「薬物およびプロドラッグ代謝における加水分解：化学、生化学および酵素学（Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｌｔｄ．（２００２）で論じられている。
本明細書で使用する「治療する」という用語は、緩和、軽減、減少、排除、変調または改善、すなわち、病状または症状の退行を引き起こすことを意味する。治療には、既存の病状または症状の阻害、すなわち進行の停止、および緩和または改善、すなわち、例えば病状または症状が既に存在する場合に既存の病状または症状の退縮を引き起こすことも含まれ得る。
本明細書で使用する「予防する」という用語は、特に患者または対象が病状または症状になりやすいか、または病状または症状にかかるリスクがある場合に、病状または症状が患者または対象に生じるのを完全にまたはほぼ完全に止めることを意味する。
さらに、本発明の化合物、例えば化合物の塩は、水和または非水和（無水）形態で、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在し得る。水和物の非限定的な例には、一水和物、二水和物などが含まれる。溶媒和物の非限定的な例には、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物などが含まれる。
「溶媒和物」とは、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒添加形態を意味する。一部の化合物は、結晶性固体状態の溶媒分子の固定モル比を捕捉する傾向があり、したがって溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１または複数の水の分子と、水がその分子状態をＨ２Ｏとして保持する物質の１つとの組み合わせによって形成され、このような組み合わせは１または複数の水和物を形成できる。
本明細書で使用する「類似体」という用語は、構造的に他と類似しているが組成がわずかに異なる化学物質を指す（１つの原子を異なる元素の原子で、または特定の官能基の存在下で置換する場合、または、ある官能基を別の官能基で置換する場合）。したがって、類似体は、機能および外観が参照化合物と類似または同等の化合物である。
本明細書で使用する「非プロトン性溶媒」という用語は、プロトン活性に対して比較的不活性である、すなわちプロトン供与体として作用しない溶媒を指す。例には、限定ではないが、炭化水素（ヘキサンおよびトルエンなど）、例えばハロゲン化炭化水素（例えば塩化メチレン、塩化エチレンおよびクロロホルムなど）、複素環式化合物（例えばテトラヒドロフランおよびＮ－メチルピロリジノンなど）、ならびにエーテル（ジエチルエーテル、ビス－メトキシメチルエーテルなど）が含まれる。そのような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合がある。非プロトン性溶媒の詳細な説明は、有機化学の教科書または専門的な論文、例えば、「有機溶媒物理特性および精製方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
本明細書で使用する「プロトン化有機溶媒」または「プロトン性溶媒」という用語は、アルコールなどのプロトンをもたらす傾向がある溶媒、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ－ブタノールなどを指す。そのような溶媒は当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解性、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの要因に応じて、個々の溶媒またはその混合物が特定の化合物および反応条件に好ましい場合がある。プロトン性溶媒の詳細な説明は、有機化学の教科書または専門的な論文、例えば、「有機溶媒物理特性および精製方法（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）」第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋら編、Ｖｏｌ．ＩＩ、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ、１９８６に見出すことができる。
本発明で想定される置換基および変数の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で使用する「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述する目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用であるために十分な期間化合物の完全性を維持する化合物を指す。
合成された化合物は、反応混合物から分離することができ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに精製することができる。加えて、代替のシーケンスまたは順序で様々な合成工程を実行して、所望の化合物を得ることができる。さらに、本明細書に記載されている溶媒、温度、反応時間などは、例示のみを目的とするものであり、反応条件の変更により、本発明の所望のイソオキサゾール生成物を生成することができる。本明細書に記載の化合物の合成に有用な合成化学変換および保護基方法論（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ「包括的有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第２版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ「ＦｉｅｓｅｒとＦｉｅｓｅｒの有機合成試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ編「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）に記載されているものを含む。
本発明の化合物は、選択的生物学的特性を増強するために、本明細書に記載された合成手段を介して様々な機能性を付加することにより改変することができる。そのような改変には、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増加させ、経口利用可能性を高め、注射による投与を可能にする溶解度を高め、代謝を変え、排泄速度を変えるものが含まれる。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、１または複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化したものを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液であり、また、その他の無毒性適合潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、防腐剤および酸化防止剤も配合者の判断に従って組成物内に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または点滴による）、口腔内、または口腔スプレーもしくは鼻スプレーとして投与することができる。
本発明の医薬組成物は、治療有効量の本発明の化合物を、１または複数の薬学的に許容される担体と共に製剤化したものを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、非毒性の不活性固体、半固体または液体充填剤、希釈剤、カプセル化材料または任意のタイプの製剤補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として機能する材料のいくつかの例は、ラクトース、グルコース、スクロースなどの糖；コーンスターチやポテトスターチなどのスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターや坐薬ワックスなどの賦形剤；落花生油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコールおよびリン酸緩衝溶液であり、また、その他の無毒性適合潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味料、香料、防腐剤および酸化防止剤も配合者の判断に従って組成物内に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよび他の動物に、経口、経直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所的（粉末、軟膏、または点滴による）、口腔内、または口腔スプレーもしくは鼻スプレーとして投与することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入スプレー、局所、経直腸、経鼻、口腔内、経膣、または埋め込みリザーバーを介して、好ましくは経口投与または注射による投与により投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含み得る。場合によっては、製剤化される化合物またはその送達形態の安定性を高めるために、製剤のｐＨを薬学的に許容される酸、塩基または緩衝液で調整してもよい。本明細書で使用する非経口という用語には、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、髄腔内、病巣内、および頭蓋内注射または注入技術が含まれる。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよび脂肪酸エステルソルビタン、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料および香料などのアジュバントも含むことができる。
注射可能な調製物、例えば、無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従って処方され得る。無菌の注射可能な調製物は、例えば１，３－ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液、懸濁液またはエマルジョンであってもよい。使用できる許容されるビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、米国薬局方（Ｕ．Ｓ．Ｐ）および等張性塩化ナトリウム溶液である。加えて、無菌の固定油が溶媒または懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む、刺激の少ない任意の固定油を使用できる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通した濾過により、または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散できる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌することができる。
薬物の効果を長引かせるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することで実現できる。その場合、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズと結晶形に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビヒクルに溶解または懸濁することにより達成される。注射可能なデポー剤は、ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマーで薬物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作られる。薬物とポリマーの比率、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出の速度を制御できる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポー製剤は、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を封入することによっても調製される。
直腸または膣投与用の組成物は好ましくはる坐薬であり、坐薬は、本発明の化合物を、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの適切な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製でき、これらは周囲温度では固体であるが体温では液体であるため、直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出する。
経口投与用の固体剤形には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。そのような固体剤形では、活性化合物は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体と混合され、および／または、ａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、アカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの混合物などの潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。
同様の種類の固体組成物は、例えばラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する軟質および硬質ゼラチンカプセルの充填剤として使用されることもある。
活性化合物は、上記のような１または複数の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であってもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および顆粒の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬品製剤化技術で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルで調製することができる。そのような固体剤形では、活性化合物を、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。そのような剤形は、通常の慣行であるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、錠剤化滑沢剤ならびにステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなどの他の錠剤化助剤も含み得る。カプセル、錠剤および丸薬の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。剤形は任意選択的に乳白剤を含んでもよく、腸管の特定の部分でのみ、または優先的に、任意選択的に遅延様式で、活性成分を放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれ得る。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤またはパッチが含まれる。活性成分は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体および必要に応じて必要な防腐剤または緩衝液と混合される。眼科製剤、点耳薬、眼軟膏、粉末および溶液も本発明の範囲内にあると考えられる。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含み得る。
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含むことができる。スプレーには、クロロフルオロ炭化水素などの通常の噴射剤を追加で含めることができる。
経皮パッチには、身体への化合物の制御された送達を提供するという追加の利点がある。そのような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分配することにより作成できる。吸収促進剤を使用して、皮膚全体の化合物の流れを増加させることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、ポリマーマトリックスまたはゲルに化合物を分散させることにより制御できる。
別段の定義がない限り、本明細書で使用するすべての技術用語および科学用語には、当業者に一般的に知られている意味が与えられている。本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、公開された特許出願、および他の参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
略語
以下のスキームおよび例の説明で使用されている略語は以下の通りである。
ＢＯＰ－Ｃｌ：ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＥＤＣ：１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ：塩酸
ｍＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
ＰｈＭｅ：トルエン
ＰｙＡＯＰ：７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
以下のスキームおよび例の説明で使用されている略語は以下の通りである。
ＢＯＰ－Ｃｌ：ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロウンデカ－７－エン
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ：１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２（１Ｈ）－ピリミジノン
ＥＤＣ：１－（３－ジエチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＨＣｌ：塩酸
ｍＣＰＢＡ：メタクロロペルオキシ安息香酸
ＮＭＯ：Ｎ－メチルモルホリン－Ｎ－オキシド
ＰｈＭｅ：トルエン
ＰｙＡＯＰ：７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＰｙＢＯＰ：ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるが、これらは例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関連するものを含むが限定されないこれらの変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製することができる方法を例示する以下の合成スキームに関連してよりよく理解されるが、これらは例示のみを目的とし、本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体および／または方法に関連するものを含むが限定されないこれらの変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
スキーム１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、適切なアミドカップリング条件下でカルボン酸化合物（１）とアミン化合物（２）のカップリングから調製することができ、ここで、Ｒ、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、および
は前に定義した通りである。カルボン酸化合物（１）の調製については、米国特許第２０１６／０２４４４３０号を参照のこと。したがって、非プロトン性溶媒中のカルボン酸化合物（１）とアミン化合物（２）の混合物を、有機塩基の存在下で適切なカップリング試薬で処理し、式（Ｉ）のアミド化合物を形成する。適切なカップリング試薬は、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰまたはＰｙＢＯＰなどであるがこれらに限定されず、有機塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮ－メチルモルホリンなどであり得るがこれらに限定されない。非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦなどであり得るが、これらに限定されない。反応温度は－２０℃～８０℃である。
スキーム１
は前に定義した通りである。カルボン酸化合物（１）の調製については、米国特許第２０１６／０２４４４３０号を参照のこと。したがって、非プロトン性溶媒中のカルボン酸化合物（１）とアミン化合物（２）の混合物を、有機塩基の存在下で適切なカップリング試薬で処理し、式（Ｉ）のアミド化合物を形成する。適切なカップリング試薬は、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰまたはＰｙＢＯＰなどであるがこれらに限定されず、有機塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮ－メチルモルホリンなどであり得るがこれらに限定されない。非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦなどであり得るが、これらに限定されない。反応温度は－２０℃～８０℃である。
スキーム１
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、最初にカルボン酸化合物（１）を酸塩化物化合物（３）に変換し、次に有機塩基（スキーム２に示す通り）の存在下で酸塩化物化合物（３）をアミン化合物（２）と反応させることにより調製することもできる。
スキーム２
スキーム２
このように、カルボン酸化合物（１）を、非プロトン性溶媒中（限定されないがＤＣＭまたはＤＭＦなど）、塩化チオニルまたは塩化オキサリルまたは他の酸塩化物形成試薬で処理して、酸塩化物化合物（３）を得る。次に、酸塩化物化合物（３）を、非プロトン性溶媒中（限定されないがＤＣＭまたはＤＭＦなど）、有機塩基（限定されないがＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰまたはピリジンなど）の存在下でアミン化合物（２）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
式（Ｉ）の化合物を調製する別の代替方法は、最初にカルボン酸化合物（１）を混合無水化合物（４）に変換し、次に有機塩基（スキーム３に示す通り）の存在下で混合無水化合物（４）をアミン化合物（２）と反応させることによる。
スキーム３
スキーム３
このように、カルボン酸化合物（１）を、非プロトン性溶媒中（限定されないがＤＣＭなど）、塩基（限定されないがＴＥＡまたはＤＩＰＥＡなど）の存在下でクロロホルメート試薬（限定されないがクロロギ酸イソブチルなど）で処理して混合無水化合物（４）を得る。次に、混合無水化合物（４）を、非プロトン性溶媒中（限定されないがＤＣＭまたはＤＭＦなど）、有機塩基（限定されないがＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＡＰなど）の存在下でアミン化合物（２）と反応させて式（Ｉ）の化合物を得る。
スキーム４からスキーム６は、テトラゾール化合物（２ａ）の合成を例示している。スキーム７は、テトラゾール化合物（２ｂ）の合成を例示している。テトラゾール合成のより詳細な考察は、例えば、Ｃｈｅｎｇ－Ｘｉ Ｗｅｉ、Ｍｉｎｇ ＢｉａｎおよびＧｕｏ－Ｈｕａ Ｇｏｎｇ、Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ、２０１５、２０、５５２８－５５５３の文献に記載されている。
スキーム４に示すように、テトラゾール化合物（６ａ）は、ヒドラゾ酸とニトリル化合物（５ａ）との［３＋２］環化付加により調製される。したがって、化合物（５ａ）を、溶媒中（限定されないがＤＭＦなど）、高温で、ルイス酸の存在下、ＮａＮ３またはＴＭＳＮ３で処理して化合物（６ａ）を得る。ルイス酸は塩化アンモニウム、Ｂｕ３ＳｎＯであり得るがこれらに限定されない。反応温度は５０℃～１５０℃である。化合物（６ａ）をＲ１Ｘでさらにアルキル化し、ここでＲ１は先に定義した通りであり、好ましくは任意選択で置換されたアルキルであり、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素または臭素またはヨウ素）であり、塩基の存在下で化合物（２ａ）を得る。
スキーム４
スキーム４
化合物（２ａ）を調製する代替手順はスキーム（５）に示す。酢酸中のアミン化合物（８ａ）とオルトギ酸トリエチルおよびアジ化ナトリウムとの反応により、テトラゾール化合物（９ａ）を合成する。化合物（９ａ）を、化合物（１０ａ）とさらにカップリングし（ここで、Ｘはハロゲン、好ましくは塩素または臭素またはヨウ素である）、化合物（２ａ）を得る。このカップリング反応における溶媒は、１，４－ジオキサンであり得るがこれに限定されない。この反応で使用する触媒は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物であり得るが、これに限定されない。この反応で使用する塩基は、炭酸セシウムであり得るがこれに限定されない。反応温度は０℃～５０℃である。
スキーム５
スキーム５
化合物（２ａ）を調製する別の代替手順はスキーム（６）に示す。カルボン酸化合物（１１ａ）とアミン化合物（８ａ）とのカップリングにより、化合物（１２ａ）を調製することができる。したがって、非プロトン性溶媒中のカルボン酸化合物（１１ａ）とアミン化合物（８ａ）の混合物を、有機塩基の存在下で適切なカップリング試薬で処理して、アミド化合物（１２ａ）を形成する。適切なカップリング試薬は、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰまたはＰｙＢＯＰなどであるがこれらに限定されず、有機塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮ－メチルモルホリンなどであり得るがこれらに限定されない。非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦなどであり得るが、これらに限定されない。反応温度は－２０℃～８０℃である。次に、アミド化合物（１２ａ）を非プロトン性溶媒中でアジ化ナトリウムおよび無水トリフルオロメタンスルホン酸で処理することにより、テトラゾール化合物（１３ａ）にさらに変換する。そのような非プロトン性溶媒は、アセトニトリルであり得るがそれに限定されない。反応温度は－２０℃～５０℃である。
スキーム６
スキーム６
スキーム７に示すように、ジアミン化合物（５ａ）をＰ基で保護して化合物（６ｂ）を得る。Ｐは、Ｃｂｚ、ＢｏｃおよびＰＭＢなどであるがこれらに限定されない任意のアミン保護基であり得る。アミン基を保護するための手順、試薬、および条件のより詳細な考察は、例えばＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ，Ｉｎｃ．，１９９９に記載されている。化合物（８ｂ）は、得られたアミン化合物（６ｂ）とカルボン酸化合物（７ｂ）とのカップリングにより調製することができる。したがって、非プロトン性溶媒中のカルボン酸化合物（７ｂ）とアミン化合物（６ｂ）の混合物を、有機塩基の存在下で適切なカップリング試薬で処理して、アミド化合物（８ｂ）を形成する。適切なカップリング試薬は、ＢＯＰ－Ｃｌ、ＣＤＩ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＡＯＰまたはＰｙＢＯＰなどであるがこれらに限定されず、有機塩基は、Ｅｔ３Ｎ、ＤＩＰＥＡ、ピリジンまたはＮ－メチルモルホリンなどであり得るがこれらに限定されない。非プロトン性溶媒は、ＴＨＦ、ＤＣＭおよびＤＭＦなどであり得るが、これらに限定されない。反応温度は－２０℃～８０℃である。次に、アミド化合物（８ｂ）を非プロトン性溶媒中で五塩化リンおよびトリメチルシリルアジドで処理することにより、テトラゾール化合物（９ｂ）にさらに変換する。そのような非プロトン性溶媒は、アセトニトリルおよびジクロロエタンであり得るが、これらに限定されない。反応温度は－２０℃～６０℃である。次に、Ｐ基の脱保護によってテトラゾール化合物（２ｂ）を得る。アミン保護基の脱保護の手順、試薬および条件のより詳細な考察は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎ、Ｉｎｃ、１９９９の文献に記載されている。
スキーム７
スキーム７
例
本発明の化合物およびプロセスは、以下の例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示のみを意図している。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
本発明の化合物およびプロセスは、以下の例に関連してよりよく理解されるであろうが、これらは本発明の範囲を限定するものではなく、例示のみを意図している。開示された実施形態に対する様々な変更および修正は、当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤および／または方法に関連するものを含むがこれらに限定されないそのような変更および修正は、本発明の精神および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく行うことができる。
６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物３ａ）の合成：
ルート１：
ルート１：
工程１ １－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール（化合物１ａ）の合成
プロパン－２－アミン（３．４４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．６４ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（９．３１ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を９０℃に加熱し、ブラストシールドの背後で１日間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。ＮａＨＣＯ３（×３）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油として得た（１．５２ｇ、３４％）。
プロパン－２－アミン（３．４４ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム（３．６４ｇ、５６ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリエチル（９．３１ｍＬ、５６．０ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液を９０℃に加熱し、ブラストシールドの背後で１日間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。ＮａＨＣＯ３（×３）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、所望の生成物を淡黄色の油として得た（１．５２ｇ、３４％）。
工程２ ６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物３ａ）の合成
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール（５６０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリジン－２－アミン（２ａ）（６４２ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）－塩化パラジウム（ＩＩ）（３５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２５４ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃に加熱し、ブラストシールドの背後で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン（１００／０～５０／５０、１５分）を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ａを淡黄色固体（３３０ｍｇ、３２％）として得た。
１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール（５６０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、６－クロロピリジン－２－アミン（２ａ）（６４２ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（４７．６ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）－塩化パラジウム（ＩＩ）（３５１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３２５４ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、１００℃に加熱し、ブラストシールドの背後で２４時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン（１００／０～５０／５０、１５分）を使用したシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、化合物３ａを淡黄色固体（３３０ｍｇ、３２％）として得た。
ルート２：
工程１：Ｎ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（化合物５ａ）の合成
０℃の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６－ニトロピコリン酸（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、イソプロピルアミン（６．６４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、数時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｎ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（１０．８１ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。
工程１：Ｎ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（化合物５ａ）の合成
０℃の乾燥ＤＭＦ（２００ｍＬ）中の６－ニトロピコリン酸（１０ｇ、５９．５ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（３１．１ｍＬ、１７８ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に、イソプロピルアミン（６．６４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、続いてＨＡＴＵ（２９．４ｇ、７７ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。得られた混合物を室温まで温め、数時間撹拌した後、水（５００ｍＬ）の添加によりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣をＳｉＯ２カラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム、１００％ヘキサンから４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、化合物Ｎ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（１０．８１ｇ、収率８７％）を淡黄色の固体として得た。
工程２：２－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－ニトロピリジン（化合物６ａ）の合成
ブラストシールドの背後で０℃、Ｎ２下の無水アセトニトリル（５．５８ｍＬ）中のＮ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（３５０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１２０ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭの１Ｍ溶液、１．８４ｍＬ、１．８４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ ２ｘで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣の暗赤色固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２ｇカラム、１００％ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物６ａ（１７０ｍｇ、収率４３％）を無色固体として得た。
ブラストシールドの背後で０℃、Ｎ２下の無水アセトニトリル（５．５８ｍＬ）中のＮ－イソプロピル－６－ニトロピコリンアミド（３５０ｍｇ、１．６７３ｍｍｏｌ）とアジ化ナトリウム（１２０ｍｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ＤＣＭの１Ｍ溶液、１．８４ｍＬ、１．８４０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、次に室温で２時間撹拌した。次に、反応物を０℃に冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ ２ｘで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、濃縮した。残渣の暗赤色固体をＳｉＯ２クロマトグラフィー（１２ｇカラム、１００％ヘキサンから３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、化合物６ａ（１７０ｍｇ、収率４３％）を無色固体として得た。
工程３：６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物３ａ）の合成：
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の２－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（乾燥ベースで１０％Ｐｄ、５０％水含有、２３ｍｇ、０．０２５当量）の混合物を、室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。次に触媒を濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（８５ｍｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中の２－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）－６－ニトロピリジン（１００ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（乾燥ベースで１０％Ｐｄ、５０％水含有、２３ｍｇ、０．０２５当量）の混合物を、室温、Ｈ２バルーン下で一晩撹拌した。次に触媒を濾過し、濾液を濃縮して化合物３ａ（８５ｍｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程で直接使用した。
ルート３：
６－アミノピコリノニトリル（５４２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド（５６６ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（１．８１２ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）の反応混合物をマイクロ波照射下、２００℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは完全な反応を示した。黄色の懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミンを得た（収量１．２ｇ）。１Ｈ＆１３ＣＮＭＲは、次の工程の反応に影響しないジブチルチンオキシドを含む産物を示した。
６－アミノピコリノニトリル（５４２ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド（５６６ｍｇ、２．２７５ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）およびアジドトリメチルシラン（１．８１２ｍＬ、１３．６５ｍｍｏｌ）の反応混合物をマイクロ波照射下、２００℃で５分間撹拌した。ＴＬＣは完全な反応を示した。黄色の懸濁液を濾過し、トルエンで洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色粉末６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミンを得た（収量１．２ｇ）。１Ｈ＆１３ＣＮＭＲは、次の工程の反応に影響しないジブチルチンオキシドを含む産物を示した。
５０ｍＬの２つ口丸底フラスコに、６－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３００ｍｇ、１．８５０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（９．２５０ｍＬ）を加え、溶液を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（１３３ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。泡立ちが観察された。０℃で２０分間撹拌した後、２－ヨードプロパン（０．３３３ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃から室温で９時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（約３０ｍＬ）でクエンチした。ＤＣＭ（約７０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄した。乾燥、濾過、濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２４ｇ ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝０～１００％）で精製し、６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミンを白色固体として得た（２４ｍｇ、収率６．３５％）。
６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物７ａ）の合成：
化合物７ａは、ルート２に続く化合物３ａについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
化合物７ａは、ルート２に続く化合物３ａについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
６－（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物８ａ）の合成：
化合物８ａは、ルート２に続く化合物３ａについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
化合物８ａは、ルート２に続く化合物３ａについて記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例１ａ：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（３８２ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．３２４ｍＬ、２．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣（化合物８ａ）をＤＣＭ（４０．０ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３ａ）（２５０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５９４ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ（１００／０／０～５０／４０／１０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例１ａの化合物を白色泡状物として得た（４４０ｍｇ、８１％）。
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（３８２ｍｇ、１．４６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．３２４ｍＬ、２．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣（化合物８ａ）をＤＣＭ（４０．０ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（３ａ）（２５０ｍｇ、１．２２４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５９４ｍｌ、７．３４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン／ＭｅＯＨ（１００／０／０～５０／４０／１０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例１ａの化合物を白色泡状物として得た（４４０ｍｇ、８１％）。
例２ａ：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－シクロプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド
例２ａは、例１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより、化合物７ａから調製した。
例２ａは、例１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより、化合物７ａから調製した。
例３ａ：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－メチルシクロプロピル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド
例３ａは、例１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより化合物８ａから調製した。
例３ａは、例１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより化合物８ａから調製した。
例４ａ：（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－ベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル
工程１：（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）酢酸プロピルの合成
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（２．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）にＢＯＣ２Ｏ（９．７４ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバマートを無色の油として得た。
ＤＣＭ（６０ｍｌ）中の（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オール（２．１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）にＢＯＣ２Ｏ（９．７４ｍｌ、４１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温まで温め、１６時間撹拌した。混合物を濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバマートを無色の油として得た。
粗ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバマートに、ＤＣＭ（６０ｍｌ）および炭酸ナトリウム（５．９３ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）を加え、続いて塩化アセチル（３．１８ｍｌ、４４．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液、ＮａＯＨ溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸プロピル（５．６１ｇ、９２％）を無色の油として得た。
工程２：（Ｓ）－２－（６－ニトロピコリンアミド）酢酸プロピルの合成
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の６－ニトロピコリン酸（２００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７１４ｍｌ、１．４２８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、透明な溶液を得た。溶液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで追跡して、６－ニトロピコリノイルクロリドを黄色固体として得た。別のフラスコにＤＣＭ（２ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸プロピル（３８８ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで追跡して、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オールのＴＦＡ塩を得た。
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の６－ニトロピコリン酸（２００ｍｇ、１．１９０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ１滴の懸濁液に、塩化オキサリル（０．７１４ｍｌ、１．４２８ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を滴下した。得られた混合物を室温で２時間撹拌して、透明な溶液を得た。溶液を真空下で濃縮し、ＤＣＭで追跡して、６－ニトロピコリノイルクロリドを黄色固体として得た。別のフラスコにＤＣＭ（２ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）酢酸プロピル（３８８ｍｇ、１．７８５ｍｍｏｌ）を入れ、ＴＦＡ（２ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＤＣＭで追跡して、（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オールのＴＦＡ塩を得た。
新しく調製した６－ニトロピコリノイルクロリドにＤＣＭ（０．５ｍｌ）を加え、続いてＤＣＭ（２ｍｌ）中のＴＦＡ塩（Ｓ）－２－アミノプロパン－１－オールとトリエチルアミン（０．４９７ｍｌ、３．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温まで１６時間温めた。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンからヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｓ）－２－（６－ニトロピコリンアミド）酢酸プロピル（１７５ｍｇ、５５％）を得た。
工程３：（Ｓ）－２－（５－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピルの合成
０℃のアセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（６－ニトロピコリンアミド）酢酸プロピル（１７５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６８．１ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）に、無水トリフリック（０．９８２ｍｌ、０．９８２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｓ）－２－（５－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（１４８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油として得た。
工程４：（Ｓ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピルの合成
０℃のアセトニトリル（３ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（６－ニトロピコリンアミド）酢酸プロピル（１７５ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（６８．１ｍｇ、１．０４８ｍｍｏｌ）に、無水トリフリック（０．９８２ｍｌ、０．９８２ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中１Ｍ）を滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次に室温まで温め、１時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、ヘキサンからヘキサン中６０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｓ）－２－（５－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（１４８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色油として得た。
工程４：（Ｓ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピルの合成
エタノール（０．８ｍｌ）および酢酸（０．８ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（５－（６－ニトロピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（４０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）に、鉄（７６ｍｇ、１．３６９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、ＤＣＭで追跡した。ヘキサンからヘキサン中７０％酢酸エチルで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈで残渣を精製し、（Ｓ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。
工程５：（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－ベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（例４ａ）の合成
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（３３．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に１滴のＤＭＦと塩化オキサリル（０．０８０ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を加えた。懸濁液を室温で４５分間撹拌すると、透明な溶液に変わった。混合物を濃縮し、ＤＣＭで追跡した。この残渣に、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）およびピリジン（０．０４３ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンから酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ）－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得た。
ＤＣＭ（１．５ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（３３．３ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）に１滴のＤＭＦと塩化オキサリル（０．０８０ｍｌ、０．１６０ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中２Ｍ）を加えた。懸濁液を室温で４５分間撹拌すると、透明な溶液に変わった。混合物を濃縮し、ＤＣＭで追跡した。この残渣に、ＤＣＭ（１．５ｍｌ）およびピリジン（０．０４３ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）中の（Ｓ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサンから酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製し、（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ）－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（３６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率６６．８％）を得た。
例５ａ：（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．０７７ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ、水中１Ｎ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンから酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（１９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中の（Ｓ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）に、ＬｉＯＨ（０．０７７ｍｌ、０．０７７ｍｍｏｌ、水中１Ｎ）を加え、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサンから酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨで溶出するＣｏｍｂｉＦｌａｓｈにより精製して、（Ｓ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（１９．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。
例６ａ：（Ｒ）－２－（５－（６－（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル－ベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル
例６ａは、例４ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例６ａは、例４ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例７ａ：（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド
例７ａは、例５ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例７ａは、例５ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例１９ａ
０℃のＤＣＭ（７．３ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（６８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた白色固体を、精製せずに次の変換に直接使用した。
０℃のＤＣＭ（７．３ｍＬ）中の（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（６８１ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マーチンペルヨージナン（７５０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた白色固体を、精製せずに次の変換に直接使用した。
前の粗生成物（３６ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中２．０Ｍ，０．１９ｍＬ）およびＮａＨ２ＰＯ４（１３．５ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．８ｍＬ、４／１）懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（３４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、２０％クエン酸水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（Ｘ３）。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）により精製して、例１９ａを白色固体として得た（１２．８ｍｇ、収率３６％）。
例２９ａ
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９１２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、６０ｍＬの水でクエンチし、８Ｍ ＨＣｌによりｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸１００ｍｇ（４２．２％）を白色固体として得た。
ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール（１３０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（９１２ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、６０ｍＬの水でクエンチし、８Ｍ ＨＣｌによりｐＨ５に調整し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機層を飽和Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製し、５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸１００ｍｇ（４２．２％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（１－クロロ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ジメチルアミン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。上記の混合物に、ピリジン（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（６８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例２９ａ（８．４ｍｇ）を白色固体として得た。
例３０ａ
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（１－クロロ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ジメチルアミン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。上記混合物に、ピリジン（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）プロピルアセタート（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（５－（６－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（５０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）と（１－クロロ－２－メチルプロパ－１－エン－１－イル）ジメチルアミン（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。上記混合物に、ピリジン（５２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）プロピルアセタート（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温でさらに１時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を０～６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（５－（６－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（５０ｍｇ、４４％）を白色固体として得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（５－（６－（５－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４）－メチルベンズアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、１６．３ｍｇの例３０を白色固体として得た。
例２７ａは、例２９ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例２８ａは、例３０ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例３１ａ
工程１：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチルの合成
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃硫酸（０．１１４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を完了するまで還流させながら撹拌した。次に反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチルを白色固体として得た（４．０６ｇ、収率７７％）。
工程１：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチルの合成
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５ｇ、２１．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に濃硫酸（０．１１４ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を完了するまで還流させながら撹拌した。次に反応物を室温に冷却し、濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化した。水層をＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮により、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチルを白色固体として得た（４．０６ｇ、収率７７％）。
工程２：メチル５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾアートの合成
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチル（３．１３ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６．７６ｇ、３８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３０７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌した。粗製物を室温まで冷却し、短いセライトプラグを通して濾過し、ＴＢＭＥで２回洗浄した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾアートを無色の油として得た（４．８６ｇ、収率９５％）。
ＣＣｌ４（４０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－安息香酸メチル（３．１３ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（６．７６ｇ、３８ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（０．３０７ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で一晩撹拌した。粗製物を室温まで冷却し、短いセライトプラグを通して濾過し、ＴＢＭＥで２回洗浄した。次に、濾液を濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾアートを無色の油として得た（４．８６ｇ、収率９５％）。
工程３：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアートの合成
ＴＨＦ／水（３／１、６０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾアート（４．８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｇＮＯ３（６．１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。粗反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアートを白色固体として得た（２．７６ｇ、収率８８％）。
ＴＨＦ／水（３／１、６０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－４－（ジブロモメチル）－２－フルオロベンゾアート（４．８６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＡｇＮＯ３（６．１２ｇ、３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を８０℃で２時間撹拌した。粗反応物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアートを白色固体として得た（２．７６ｇ、収率８８％）。
工程４：メチル５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾアートの合成
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアート（２．０３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ－フルオロ（９．２３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＭＴＢＥ）により精製して、メチル５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾアートを淡黄色の油として得た（１．５５ｇ、収率７０％）。
０℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアート（２．０３ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、デオキソ－フルオロ（９．２３ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→１０％ＭＴＢＥ）により精製して、メチル５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾアートを淡黄色の油として得た（１．５５ｇ、収率７０％）。
工程５：（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールの合成
メチル５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾアート（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同じ温度で３時間撹拌した後、１０％ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールを無色の油として得た（２５２．３ｍｇ、収率９０％）。
メチル５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンゾアート（３１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍトルエン溶液、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同じ温度で３時間撹拌した後、１０％ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールを無色の油として得た（２５２．３ｍｇ、収率９０％）。
工程６：（（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランの合成
（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（２５２．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＭＴＢＥ）で精製し、（（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを無色の油として得た（３２７ｍｇ、収率９０％）。
（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（２５２．３ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（１６４ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１６８ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応物を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＭＴＢＥ）で精製し、（（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを無色の油として得た（３２７ｍｇ、収率９０％）。
工程７：１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾールの合成
反応バイアルに、トルエン／１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ、４／１）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（４２．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を入れ、錯形成前の場合、１２０℃で３分間加熱した。得られた暗色溶液を室温に冷却し、トルエン／１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ、４／１）中の（（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３２７ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１９２ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３７６ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）を入れた別のバイアルに移した。反応混合物をＮ２下で激しく脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾールを淡褐色の油として得た（１３０ｍｇ、収率３７％）。
反応バイアルに、トルエン／１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ、４／１）中のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３２．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）およびＭｅ４ｔＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（４２．６ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を入れ、錯形成前の場合、１２０℃で３分間加熱した。得られた暗色溶液を室温に冷却し、トルエン／１，４－ジオキサン（３．４ｍＬ、４／１）中の（（５－ブロモ－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（３２７ｍｇ、０．８８５ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１９２ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３７６ｍｇ、１．７７１ｍｍｏｌ）を入れた別のバイアルに移した。反応混合物をＮ２下で激しく脱気し、１２０℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾールを淡褐色の油として得た（１３０ｍｇ、収率３７％）。
工程８：（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールの合成
１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールを白色固体（５８ｍｇ、収率６３％）として得た。
１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－２－（ジフルオロメチル）－４－フルオロフェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１３０ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）溶液にＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノールを白色固体（５８ｍｇ、収率６３％）として得た。
工程９：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒドの合成
０℃の（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９２ｍＬ）溶液にデス－マルチンペルヨージナン（１５６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０→５０％アセトン）で精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒドを無色の油として得た（５０ｍｇ、収率９７％）。
０℃の（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）メタノール（５２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．９２ｍＬ）溶液にデス－マルチンペルヨージナン（１５６ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０→５０％アセトン）で精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロベンズアルデヒドを無色の油として得た（５０ｍｇ、収率９７％）。
工程１０：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ安息香酸の合成
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ、４／１）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２ｍＬ）およびＫＨ２ＰＯ４（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（１８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ安息香酸を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率４７％）。
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ、４／１）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアルデヒド（５０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２．２ｍＬ）およびＫＨ２ＰＯ４（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（１８２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１００％ＭｅＯＨ）で精製して、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ安息香酸を白色固体として得た（２５ｍｇ、収率４７％）。
工程１１：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドは、例３１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドは、例３１ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例３２ａは例３１ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例３３ａ
工程１：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾアートの合成
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアート（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．５７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、０℃の水で慎重にクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。得られた粗物質を精製せずに次の変換に直接使用した。
工程１：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾアートの合成
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－ホルミルベンゾアート（３．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．５３４ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた懸濁液を０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（０．５７ｍＬ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した後、０℃の水で慎重にクエンチした。粗製物をＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して白色固体を得た。得られた粗物質を精製せずに次の変換に直接使用した。
工程２：メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゾアートの合成
０℃のＤＣＭ（１１ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（０．８９１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＭＥＭＣｌ（０．６５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゾアートを無色の油として得た（９２３．８ｍｇ、７８％の収率）。
０℃のＤＣＭ（１１ｍＬ）中のメチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾアート（０．８９１ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．１８ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液にＭＥＭＣｌ（０．６５ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を０℃で１時間撹拌した後、室温まで一晩温めた。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゾアートを無色の油として得た（９２３．８ｍｇ、７８％の収率）。
工程３：（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールの合成
メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゾアート（３．０３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．８ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１．０Ｍ溶液、２５．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同じ温度で３時間撹拌した後、１０％ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールを無色の油として得た（２．１４ｇ、収率７７％）。
メチル５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンゾアート（３．０３ｇ、８．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２８．８ｍＬ）溶液にＤＩＢＡＬ－Ｈ（トルエン中の１．０Ｍ溶液、２５．９ｍＬ、２５．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応物を同じ温度で３時間撹拌した後、１０％ロッシェル塩水溶液で注意深くクエンチした。粗製物を室温で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→７０％ＥｔＯＡｃ）で精製し、（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールを無色の油として得た（２．１４ｇ、収率７７％）。
工程４：（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールの合成
マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノール（６４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（４２８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２８．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（５７．５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８４１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＮ２（Ｘ３）でパージし、１６０℃で１時間照射した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）で精製し、（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールを暗色の油として得た（５３４．３ｍｇ、収率７７％）。
マイクロ波反応容器に、ＤＭＳＯ（６．６ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノール（６４０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（４２８ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（２８．３ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（５７．５ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８４１ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を入れた。反応物をＮ２（Ｘ３）でパージし、１６０℃で１時間照射した。反応物を水でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→１０％ＭｅＯＨ）で精製し、（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノールを暗色の油として得た（５３４．３ｍｇ、収率７７％）。
工程５：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒドの合成
０℃のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノール（５３４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マルチンペルヨージナン（７７６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨ）で精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た（１７１ｍｇ、収率３２％）。
０℃のＤＣＭ（７．６ｍＬ）中の（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）フェニル）メタノール（５３４ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、デス－マルチンペルヨージナン（７７６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で１時間撹拌し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨ）で精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒドを淡黄色固体として得た（１７１ｍｇ、収率３２％）。
工程６：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）安息香酸の合成
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．９ｍＬ、４／１）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１３ｍＬ）およびＮａＨ２ＰＯ４（８２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（１２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して８０ｍｇの粗物質を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の変換に直接使用した。
ｔＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（４．９ｍＬ、４／１）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（（（２－メトキシエトキシ）メトキシ）メチル）ベンズアルデヒド（１７０ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．１３ｍＬ）およびＮａＨ２ＰＯ４（８２ｍｇ、０．６８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＮａＣｌＯ２（１２３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して８０ｍｇの粗物質を淡黄色固体として得、これを精製せずに次の変換に直接使用した。
工程７：（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドの合成
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドは、例３３ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
（Ｒ）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ－（６－（１－（１－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）ベンズアミドは、例３３ａの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例３７ａ
ボランジメチルスルフィド錯体（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（３４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を一晩撹拌し、室温まで徐々に温めた。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた無色の油を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色固体として得た。
ボランジメチルスルフィド錯体（０．３６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を０℃のＴＨＦ（３．４ｍＬ）中の５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（３４４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。反応物を一晩撹拌し、室温まで徐々に温めた。反応物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨで慎重にクエンチした。得られた混合物を減圧下で濃縮した。得られた無色の油を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーで精製し、（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２９５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、収率９０％）を無色固体として得た。
ＴＢＳ－Ｃｌ（２８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．７ｍＬ）中の（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（３６２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２５３ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を周囲温度で６時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ＭＴＢＥで希釈した。層を分離し、水層をＭＴＢＥ（１×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を１０％クエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた無色の油を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→４％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（４２３ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、収率８２％）を無色の油として得た。
０．５ｍＬの４：１ ＰｈＭｅ：１，４－ジオキサン中のＰｄ２（ｄｂａ）３（９．５ｍｇ、１０．３μｍｏｌ）およびＭｅ４ｔ－ＢｕｔｙｌＸｐｈｏｓ（１２．４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２を５分間注入した。反応物を１２０℃で５分間加熱して、活性Ｐｄ種を予備形成した。反応物を室温に冷却した。別のバイアルで、０．７ｍＬの４：１ ＰｈＭｅ：１，４－ジオキサン中の（（５－ブロモ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンジル）オキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシラン（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（５５．８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１１０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の混合物にＮ２を５分間注入した。残りの反応混合物に触媒溶液を加え、反応物を１２０℃で一晩加熱した。反応物をセライトで濾過し、ＤＣＭですすぎ、減圧下で濃縮した。得られた褐色の油を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→２０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（２３．３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、収率２２％）を淡黄色の油として得た。
ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液０．１１ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．７９ｍＬ）中の１－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－４－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）－４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下し、反応物を１時間撹拌した。反応物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→８０％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（１２．８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、収率７７％）を黄色固体として得た。
デス－マーチンペルヨージナン（６２．７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃のＤＣＭ（０．３７ｍＬ）中の（５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタノール（２２．２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた淡黄色の残渣を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（０％ＥｔＯＡｃ→５５％ＥｔＯＡｃ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色のガムとして得た。
亜塩素酸ナトリウム（７１．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．７５ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．２５ｍＬ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、２－メチルブタ－２－エン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液０．８８ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびン酸二水素カリウム（６７．１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチし、ＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮した。得られた白色固体をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０％ＭｅＯＨ→２５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（１０．７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４８％）を白色固体として得た。
塩化オキサリル（７μｌ、０．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５５μｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）の混合物に加え、反応物を３０分間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、真空下で乾燥させた。得られた黄色の残渣は、精製せずに次の工程に直接使用した。
６－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（５．９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２７μｌ）／ピリジン（２７μｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（６．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。得られたオレンジ色の残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０％ＭｅＯＨ→５％ＭｅＯＨ）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、例３７ａ（４．２ｍｇ、８．４μｍｏｌ、収率４４％）を透明なゴムとして得た。
例４０ａ
工程１：ブチロニトリル（１００ｍＬ）中の４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（３５３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水１００ｍＬを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（５７％）の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジンを白色固体として得た。
工程１：ブチロニトリル（１００ｍＬ）中の４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（１．９５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（３．１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ２Ｏ（１０５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、８－ヒドロキシキノリン（３５３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１１．７ｇ、３６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１６時間撹拌した。室温に冷却した後、水１００ｍＬを加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．７ｇ（５７％）の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジンを白色固体として得た。
工程２：５０ｍＬオートクレーブで、ＢｕＯＨ（３０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン（１．７ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５３９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．１３ｇ、２１ｍｍｏｌ）の混合物を１０ａｔｍのＣＯ下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブチル４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピコリナート（１．６ｇ、７３．７％）を黄色の油として得た。
工程３：アセトニトリル（５ｍＬ）中のブチル４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピコリナート（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、１００℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を０～３０％ＭｅＣＮ／水を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（３２０ｍｇ、４９．０％）を白色固体として得た。
工程４：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（３００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、６－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル］ピリジン－２－アミン（３７１．７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２２．８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（３６８．２ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空下で除去した。粗生成物を、０～６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例３９ａ（１００ｍｇ、１９．０１％）を白色固体として得た。
工程５：例３９ａ（２０ｍｇ、５０ｍｍｏｌ）をピペリジン（１ｍＬ）に溶解し、７０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、０～７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例４０ａ（７ｍｇ、３０．４％）を淡褐色の固体として得た。
例４１ａ
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チアゾール－４－アミン（２４５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１５．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２５４．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、０～６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例３８ａ（１６０ｍｇ、４５．５％）を白色固体として得た。
工程１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－フルオロピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２－（１－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チアゾール－４－アミン（２４５．３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１５．２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（２５４．４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、０～６０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例３８ａ（１６０ｍｇ、４５．５％）を白色固体として得た。
工程２：ピペリジン（１ｍＬ）中の例３８（３０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物を、０～７５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、例４１（１２ｍｇ、３４．８％）を淡褐色の固体として得た。
例４２ａ、４４ａ、および４５ａは、例４１ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例４３ａ、４６ａ、および４７ａは、例４０ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例５２ａ
工程１：４－ブロモ－２－クロロ－５－メチルピリジン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（４３１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬｘ２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルカラムで残渣を精製し、４００ｍｇ（５５％）の４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－クロロ－５－メチルピリジンを淡黄色の固体として得た。
工程１：４－ブロモ－２－クロロ－５－メチルピリジン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール（４３１ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３（２．８３ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた溶液を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３０ｍＬｘ２）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルカラムで残渣を精製し、４００ｍｇ（５５％）の４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－クロロ－５－メチルピリジンを淡黄色の固体として得た。
工程２：５０ｍＬオートクレーブで、ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－５－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（４００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８５ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１０ａｔｍのＣＯ下、７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピコリナート（３８０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。
工程３：ブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピコリナート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の６－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル］ピリジン－２－アミン（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して、１２．４ｍｇの例５２を白色固体として得た。
例４８ａおよび５０ａは、例５２ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例５３ａ
Ｍｅ３Ａｌ（１ｍｌ、トルエン中２ Ｍ）を（Ｒ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピコリナート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。反応物をロッシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、９．４ｍｇの例５３ａを白色固体として得た。
Ｍｅ３Ａｌ（１ｍｌ、トルエン中２ Ｍ）を（Ｒ）－２－（５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）プロパン－１－オール（４３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に０℃で加え、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。ＤＣＭ（２ｍＬ）中のブチル４－（４－（ｔｅｒｔ－ブチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－メチルピコリナート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した。反応物をロッシェル塩でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、９．４ｍｇの例５３ａを白色固体として得た。
例４９ａおよび５１ａは、例５３ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例５５ａ
工程１：封管に４－クロロ－５－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８０．８１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中のＥＡ（０～１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．４ｇ、７９．３％）を灰色の固体として得た。
工程１：封管に４－クロロ－５－メチルピリジン－２－カルボン酸メチル（３ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１４．４ｇ、８０．８１ｍｍｏｌ）、ＡＩＢＮ（１．３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）およびＣＣｌ４（６０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、９０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中のＥＡ（０～１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．４ｇ、７９．３％）を灰色の固体として得た。
工程２：ＥｔＯＨ（９０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（９ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジブロモメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（４．４ｇ、１２．８１ｍｍｏｌ）とＡｇＮＯ３（６．５ｇ、３８．４４ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で一晩撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～５０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、４－クロロ－５－ホルミルピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４ｇ、５４．７％）を黄色固体として得た。
工程３：ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－クロロ－５－ホルミルピリジン－２－カルボン酸メチル（１．４ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（２．８ｇ、１７．５４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣をＰＥ中のＥｔＯＡｃ（０～１０％）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（０．９ｇ、５７．９％）を黄色固体として得た。
工程４：ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４－クロロ－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（７００ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（４０９．９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２０５８．５ｍｇ、６．３２ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３～４に酸性化した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０～２０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、６２．４％）を黄色固体として得た。
工程５：ＴＨＦ（２ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２２．９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１８７．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（１４４．８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を２０～３０％ＣＨ３ＣＮ／水を用いた逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（８０ｍｇ、７６．２％）を無色の油として得た。
工程６：０℃のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（２Ｒ）－２－［５－（６－アミノピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル］プロパン－１－オール（１８０．２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素下でトルエン中のＭｅ３Ａｌ（２ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（ジフルオロメチル）ピリジン－２－カルボン酸メチル（２４０ｍｇ、０．８１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３５℃でさらに１時間撹拌した。ロッシェル塩で反応をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を０～３５％のＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いた逆相クロマトグラフィーにより精製し、例５５ａ（１１５．１ｍｇ、２９．２１％）を白色固体として得た。
例５４ａおよび５６ａは、例５５ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例５７ａ
工程１：窒素でパージした５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（４８２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルカラムで精製し、３６０ｍｇ（３８％）の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色固体として得た。
工程１：窒素でパージした５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（８００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール（４８２ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．５３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を入れた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去した。粗生成物を３０％ＥｔＯＡｃ／ＰＥを用いたシリカゲルカラムで精製し、３６０ｍｇ（３８％）の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジンを黄色固体として得た。
工程２：５０ｍＬのオートクレーブで、ＢｕＯＨ（２０ｍＬ）中の２－クロロ－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３６０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８７ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の混合物を１０ａｔｍのＣＯ下、７０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ブチル４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリナート（２７０ｍｇ、６１％）を黄色の油として得た。
工程３：ブチル－４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリナート（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の６－［１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－５－イル］ピリジン－２－アミン（４９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。得られた混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣにより精製して、２５．３ｍｇ（３１％）の例５７ａを白色固体として得た。
例５８ａ
工程１：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のブチル４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリナート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２５ｍｇ（５９％）の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を白色固体として得た。
工程１：ＭｅＯＨ（６ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のブチル４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリナート（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５６ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２５ｍｇ（５９％）の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリン酸を白色固体として得た。
工程２：ジクロロメタン（２ｍＬ）中の４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（５－（６－アミノピリジン）－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピル（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、２０ｍｇ（４４％）の（Ｒ）－２－（５－（６－（４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸プロピルを白色固体として得た。
工程３：Ｋ２ＣＯ３（１５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を（Ｒ）－２－（５－（６－（４－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ピコリンアミド）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）酢酸メチル（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去し、粗生成物を０～１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏを用いたＦｌａｓｈ－Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製し、９．７ｍｇ（５１％）の例５８を白色固体として得た。
例５９ａは、例５７ａと同様のプロトコルに従って調製した。
例８ａ～１８ａ、２０ａ～２６ａ、３４ａ～３６ａ、６０ａおよび６１ａは、例１ａと同様の方法に従って調製した。
例１ｂ：
工程１：６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１ｂ）の合成
工程１のルート１：
工程１－１ａベンジル（６－アミノピリジン－２－イル）カルバマート（化合物３）の合成
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のピリジン－２，６－ジアミン（１．０１７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃のヘキサン（６．４１ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液をゆっくりと加えた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した後、ＣｂｚＣｌ（１．３８ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、０．９３ｇの油を化合物３として得た（収率４１％）。
工程１：６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１ｂ）の合成
工程１のルート１：
工程１－１ａベンジル（６－アミノピリジン－２－イル）カルバマート（化合物３）の合成
ＴＨＦ（２３ｍＬ）中のピリジン－２，６－ジアミン（１．０１７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、－７８℃のヘキサン（６．４１ｍＬ、１０．２５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ｎＢｕＬｉ溶液をゆっくりと加えた。反応物を同じ温度で１時間撹拌した後、ＣｂｚＣｌ（１．３８ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物をゆっくりと室温まで温め、さらに２時間撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、０．９３ｇの油を化合物３として得た（収率４１％）。
工程１－２ａベンジル（６－イソブチルアミドピリジン－２－イル）カルバマート（化合物４）の合成
ピリジン（１３ｍＬ）中のベンジル（６－アミノピリジン－２－イル）カルバマート（０．９３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化イソブチリル（０．４８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２時間撹拌した。濃縮し、ヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを含む４０ｇカラムにより精製し、化合物４として０．９８４ｍｇの白色固体を得た（収率８２％）。
ピリジン（１３ｍＬ）中のベンジル（６－アミノピリジン－２－イル）カルバマート（０．９３ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で塩化イソブチリル（０．４８ｍＬ、４．５９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を２時間撹拌した。濃縮し、ヘキサン中０→１００％ＥｔＯＡｃを含む４０ｇカラムにより精製し、化合物４として０．９８４ｍｇの白色固体を得た（収率８２％）。
工程１－３ａおよび１－４ａベンジル（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバマート（化合物６）の合成
ＤＣＥ（１１ｍＬ）中のベンジル（６－イソブチルアミドピリジン－２－イル）カルバマート（６６６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（５３１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃で一晩撹拌して、濁った淡黄色の溶液を得た。濃縮して、淡黄色固体を化合物５として得た。粗製物を精製せずに工程４で直接使用した。
ＤＣＥ（１１ｍＬ）中のベンジル（６－イソブチルアミドピリジン－２－イル）カルバマート（６６６ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣｌ５（５３１ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を６０℃で一晩撹拌して、濁った淡黄色の溶液を得た。濃縮して、淡黄色固体を化合物５として得た。粗製物を精製せずに工程４で直接使用した。
得られた化合物５（５５４ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＮ３（０．４３ｍＬ、３．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた濁った溶液を６０℃で一晩撹拌した。粗製物をＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣を、ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、３６９．３ｍｇの白色固体を化合物６として得た（収率６５％）。
工程１－５ａ６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１ｂ）の合成
ベンジル（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバマート（４２１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．２ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２で３回パージし、室温、１気圧Ｈ２下で一晩撹拌した。セライトプラグで濾過し、濃縮した。次に、粗製物をＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２１８．６ｍｇの白色固体を化合物１ｂとして得た（収率８６％）。
ベンジル（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）カルバマート（４２１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６．２ｍＬ）溶液にＰｄ／Ｃ（２１ｍｇ）を加えた。反応物をＨ２で３回パージし、室温、１気圧Ｈ２下で一晩撹拌した。セライトプラグで濾過し、濃縮した。次に、粗製物をＤＣＭ中０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、２１８．６ｍｇの白色固体を化合物１ｂとして得た（収率８６％）。
工程１のルート２：
工程１－１ｂ：Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミドの合成
６－クロロピリジン－２－アミン（１．０４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のピリジン／ＤＣＭ（１６．４ｍＬ、１／４）溶液に、イソブチリルクロリド（０．９１ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％アセトン）により精製して、Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミドを白色固体として得た（１．５２３ｇ、９５％）。
工程１－１ｂ：Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミドの合成
６－クロロピリジン－２－アミン（１．０４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）のピリジン／ＤＣＭ（１６．４ｍＬ、１／４）溶液に、イソブチリルクロリド（０．９１ｍＬ、８．４９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。反応物を０℃で３０分間、次に室温で１時間撹拌した。粗反応物をＤＣＭで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄した。次に、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％アセトン）により精製して、Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミドを白色固体として得た（１．５２３ｇ、９５％）。
工程１－２ｂ：（Ｚ）－Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチリミドイルクロリドの合成
Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミド（１．５２３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）溶液にＰＣｌ５（１．７６４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。粗製物を濃縮し、精製せずに工程３で直接使用した。
Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチルアミド（１．５２３ｇ、７．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３８ｍＬ）溶液にＰＣｌ５（１．７６４ｇ、８．０５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた透明な溶液を室温で１時間撹拌した。粗製物を濃縮し、精製せずに工程３で直接使用した。
工程１－３ｂ：２－クロロ－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジンの合成
ＭｅＣＮ（１０．２ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチリミドイルクロリド（０．８８７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１．０９ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２日間撹拌した。粗製物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－クロロ－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジンを白色固体として得た（３９６ｍｇ、収率４３％）。
ＭｅＣＮ（１０．２ｍＬ）中の（Ｚ）－Ｎ－（６－クロロピリジン－２－イル）イソブチリミドイルクロリド（０．８８７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＮ３（１．０９ｍＬ、８．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２日間撹拌した。粗製物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→３０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、２－クロロ－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジンを白色固体として得た（３９６ｍｇ、収率４３％）。
工程１－４ｂ：Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンの合成
２－クロロ－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンイミン（０．１１５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５．８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンをオフホワイトの個体として得た（１１２．４ｍｇ、収率６７％）。
２－クロロ－６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン（１０２ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）のトルエン（２．３ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンイミン（０．１１５ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２０．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２８．４ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５．８ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→２０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミンをオフホワイトの個体として得た（１１２．４ｍｇ、収率６７％）。
工程１－５ｂ：６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミンの合成
Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１１２．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．７６３ｍＬ）を加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミンを白色固体として得た（４７ｍｇ、収率７５％）。
Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－１，１－ジフェニルメタンイミン（１１２．４ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ水溶液（６Ｎ、０．７６３ｍＬ）を加えた。次に、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を０℃のＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（Ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン中０→６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミンを白色固体として得た（４７ｍｇ、収率７５％）。
工程２：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（例１ｂ）の合成
ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（８９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣（化合物８ｂ）をピリジン（０．６ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（１）（５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例１ｂの化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、収率８６％）。
ＤＣＭ（０．６ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（８９ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌して透明な溶液を形成し、次に真空で濃縮した。残渣（化合物８ｂ）をピリジン（０．６ｍＬ）に取り、０℃に冷却し、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）中の６－（５－イソプロピル－１Ｈ－テトラゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（１）（５０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、４時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にＥｔＯＡｃおよびブラインで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中の０→５％ＭｅＯＨを使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例１ｂの化合物を白色固体として得た（９４ｍｇ、収率８６％）。
例２ｂ～６ｂは例１ｂと同様の方法に従って調製した。
例１ｃ：
工程１：６－（３－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（化合物４ｃ）の合成
アセトニトリル（４ｍｌ）中の１－ヒドラジニル－３－メチルブタン－２－オン（６７３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．７３１ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物（透明溶液）を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。次に、ピリジン－２，６－ジアミン（６１２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）／アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を１２０℃まで２３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、再び濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０、１０分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４を得た。
工程１：６－（３－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（化合物４ｃ）の合成
アセトニトリル（４ｍｌ）中の１－ヒドラジニル－３－メチルブタン－２－オン（６７３ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１，１－ジメトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルメタンアミン（０．７３１ｍｌ、５．５０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物（透明溶液）を５０℃まで温め、３０分間撹拌した。次に、ピリジン－２，６－ジアミン（６１２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍｌ）／アセトニトリル（１ｍｌ）溶液を加え、混合物を１２０℃まで２３時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、再び濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９０／１０、１０分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物４を得た。
工程２：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（３－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミドの合成
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５）（３０．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．０３３ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し（透明溶液）、次に真空で濃縮した。残渣（化合物６）をＤＣＭ（１．ｍｌ）に取り、０℃に冷却し、６－（３－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４ｃ）（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４１ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～７０／３０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（例１ｃ）を白色固体として得た。
ＤＣＭ（１ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５）（３０．５ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬、０．０３３ｍｌ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し（透明溶液）、次に真空で濃縮した。残渣（化合物６）をＤＣＭ（１．ｍｌ）に取り、０℃に冷却し、６－（３－イソプロピル－４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－アミン（４ｃ）（１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０４１ｍｌ、０．５０２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、その後濃縮した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～７０／３０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（例１ｃ）を白色固体として得た。
例２ｃ：Ｎ－（６－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチルベンズアミド
例２ｃは、例１ｃの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例２ｃは、例１ｃの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例３ｃ：
工程１：６－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物７ｃ）の合成：
ＤＭＡ（４ｍｌ）中の６－フルオロピリジン－２－アミン（４４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール（８８０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０６ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０℃まで加熱し、一晩撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／アセトン（１００／０～５０／５０、１０分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７ｃ）をオフホワイトの固体として得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して残存ＳＭを除去した。
工程１：６－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（化合物７ｃ）の合成：
ＤＭＡ（４ｍｌ）中の６－フルオロピリジン－２－アミン（４４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）、２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール（８８０ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３９０６ｍｇ、１１．９９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で１２０℃まで加熱し、一晩撹拌し、室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、ヘキサン／アセトン（１００／０～５０／５０、１０分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（７ｃ）をオフホワイトの固体として得、これをＥｔＯＡｃで洗浄して残存ＳＭを除去した。
工程２：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（例３ｃ）の合成
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５）（６４．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（０．０７１ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し（透明溶液）、次に０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８６ｍｌ、１．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン（１００／０～２０／８０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例３を白色固体として得た。
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－４－メチル安息香酸（５）（６４．９ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロパ－１－エン－１－アミン（０．０７１ｍｌ、０．５３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌し（透明溶液）、次に０℃に冷却し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の６－（２－イソプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－２－アミン（３６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０８６ｍｌ、１．０６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、濃縮した。残渣を、ヘキサン／アセトン（１００／０～２０／８０、１５分）を使用するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、例３を白色固体として得た。
例４ｃ：
工程１：６－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１２ｃ）の合成
０℃で１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．０６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（３．７ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、９６％Ｈ２ＳＯ４（１６．１１ｍｌ）を滴下し、０℃で５時間撹拌し、室温で４３時間撹拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層にＮａ２ＣＯ３（３２ｇ）をゆっくりと（発熱、発泡）撹拌しながら加えた。得られた乳状混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）、次にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９（２．８ｇ）を無色の油として得た。
工程１：６－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－アミン（化合物１２ｃ）の合成
０℃で１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３．０６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびｉ－ＰｒＯＨ（３．７ｍｌ、４８．７ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、９６％Ｈ２ＳＯ４（１６．１１ｍｌ）を滴下し、０℃で５時間撹拌し、室温で４３時間撹拌した。反応混合物を氷（１００ｇ）に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。水層にＮａ２ＣＯ３（３２ｇ）をゆっくりと（発熱、発泡）撹拌しながら加えた。得られた乳状混合物をＤＣＭ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせたＤＣＭ層を水（５０ｍｌ）、次にブライン（５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物９（２．８ｇ）を無色の油として得た。
－７８℃で、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウム（１．６Ｍ）（３１５μｌ、０．５０４ｍｍｏｌ）を上記の１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（５６ｍｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９７ｍｌ）溶液に加えた。－７８℃で３０分間撹拌した後、２－ブロモ－６－ニトロピリジン（１２３ｍｇ、０．６０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．９７ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を－７８℃から室温まで一晩撹拌し、次にＨ２Ｏで希釈し、次に酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。蒸発およびカラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物１０の所望の生成物（１３ｍｇ）を得た。
室温のトルエン（０．４５ｍｌ）中の２－ブロモ－６－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン（１２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０５７ｍｇ、２．２４６μｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４．２０ｍｇ、６．７４μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（８．６３ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）の上記溶液に、ベンゾフェノンイミン（９．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。混合物をＮ２下、１００℃で１５時間撹拌した。反応物を０．１ Ｎ ＮａＯＨ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色の残渣（２７ｍｇ）を得た。残渣をＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解した。６Ｎ ＨＣｌ溶液（０．２５ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。０．１Ｎ ＨＣｌ（１ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。水層を保持し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液でｐＨ＞９に調整し、ＤＣＭで３回抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗残渣（１１ｍｇ）を得た。粗残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物１２ｃ（６ｍｇ）を白色固体として得た。
工程２：５－（４－シクロプロピル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－２－フルオロ－Ｎ－（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４－メチルベンズアミド（例４ｃ）の合成
例４ｃは、例１ｃの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
例４ｃは、例１ｃの化合物について記載した手順と同様の手順を使用することにより調製した。
アッセイ
ＡＳＫ１キナーゼ活性を阻害する化合物の能力（ＩＣ５０）は、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイシステムによって決定した。
ＡＳＫ１キナーゼ活性を阻害する化合物の能力（ＩＣ５０）は、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイシステムによって決定した。
ＡＳＫ１はＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ（カタログ番号ＰＶ４０１１）から購入し、ＡＴＰはＳｉｇｍａ（カタログ番号Ａ７６９９）から購入し、ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）アッセイシステムはＣｉｓｂｉｏ（マサチューセッツ州ベッドフォード）から入手した。１／２エリアプレートはＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから購入した（カタログ番号６００５５６０）。ＨＴＲＦ（登録商標）ＫｉｎＥＡＳＥ（商標）－ＳＴＫは、時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ－ＦＲＥＴ）イムノアッセイを使用してセリン／スレオニンキナーゼ活性を測定する一般的な方法である。各化合物のＩＣ５０値は、化合物（０～１０μＭの様々な濃度）と一定量のＡＴＰおよびペプチド基質の存在下で決定した。試験化合物、１ｕＭ ＳＴＫ３ペプチド基質、および５ｎＭのＡＳＫ１キナーゼを、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％のＢＲＩＪ－３５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および１ｍＭのＥＧＴＡを含むキナーゼ反応緩衝液と共に３０分間インキュベートする。１００ｕＭのＡＴＰを添加してキナーゼ反応を開始し、３時間インキュベートする。Ｅｕ３＋－クリプテートおよび１２５ｎＭストレプトアビジン－ＸＬ６６５で標識されたＳＴＫ３－抗体を、キナーゼ反応の停止に使用するＣｉｓｂｉｏキットにより提供される停止試薬と１回の添加で混合する。蛍光は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌｅｄ ２０１４リーダーを使用して検出する。蛍光は６１５ｎｍ（Ｃｒｙｐｔａｔｅ）および６６５ｎｍ（ＸＬ６６５）で測定し、６６５ｎｍ／６１５ｎｍの比率を各ウェルについて計算する。結果のＴＲ－ＦＲＥＴはリン酸化レベルに比例する。スタウロスポリンは陽性対照として使用した。ＩＣ５０はＸＬｆｉｔ ５．３によって決定した。
上記の方法を使用することにより、式（Ｉ）の化合物についてＡＳＫ１の阻害を試験した。ＩＣ５０の範囲はＡ＜１ｎＭ、１ｎＭ＜Ｂ＜１０ｎＭ、１０ｎＭ＜Ｃ＜１００ｎＭ、１００ｎＭ＜Ｄ＜１μＭ、Ｅ＞１μＭである。
本発明をその好ましい実施形態を参照して特に示し説明したが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の様々な変更を加えることができることを理解するであろう。
Claims (26)
- 式（Ｉ）で表す化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
から選択され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立してＮおよびＣ（Ｒ５）から選択され、
Ｒ３は、
から選択され、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）－ＮＯ２、
４）シアノ、
５）－Ｃ１－Ｃ８アルキル、
６）－Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、
７）３～８員のヘテロシクロアルキル、および
８）－Ｃ１－Ｃ８アルコキシル
からなる群より選択され、
Ｒは、
から選択され、
Ｒ１は、
から選択され、
Ｒ２は、
から選択される、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - Ｒが、
であり、
Ｒ１が、
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）および（Ｉｄ）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は請求項１で定義した通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＩａ－１）～（ＩＩａ－４）、および（ＩＩｂ－１）～（ＩＩｂ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＸ１は請求項１で定義した通りである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式（ＩＶａ－１）、（ＩＶａ－２）、（ＩＶａ－３）および（ＩＶａ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表１に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式（ＩＶｂ－１）、（ＩＶｂ－２）、（ＩＶｂ－３）および（ＩＶｂ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表２に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式（Ｖａ－１）、（Ｖａ－２）、（Ｖａ－３）および（Ｖａ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表３に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式（Ｖｂ－１）、（Ｖｂ－２）、（Ｖｂ－３）および（Ｖｂ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表４に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式（ＶＩａ－１）、（ＶＩａ－２）、（ＶＩａ－３）および（ＶＩａ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表５に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 式（ＶＩｂ－１）、（ＶＩｂ－２）、（ＶＩｂ－３）および（ＶＩｂ－４）
の化合物から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
式中におけるＲ１およびＲ２は、各化合物について表６に図示されている、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下に記載の化合物から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下の構造を有する請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- ＡＳＫ－１媒介疾患または状態を治療するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、自己免疫障害、神経変性障害、炎症性疾患、慢性腎臓病、腎疾患、心血管疾患、代謝疾患、急性肝疾患および慢性肝疾患からなる群より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠中の肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌異常増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝臓移植関連移植片対宿主病、生体ドナー移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝臓疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシスおよびα１アンチトリプシン欠乏症からなる群より選択される慢性肝疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、糖尿病性腎症、巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＳ）、高血圧性腎硬化症、慢性糸球体腎炎、慢性移植糸球体症、慢性間質性腎炎、腎線維症および多嚢胞性腎疾患からなる群より選択される腎疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、アテローム性動脈硬化、動脈硬化、脳卒中の再灌流／虚血、心肥大、呼吸器疾患、心臓発作および心筋虚血からなる群より選択される心血管疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、インスリン抵抗性、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、ならびに肥満からなる群より選択される代謝疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 前記ＡＳＫ－１媒介疾患または状態が、多嚢胞性腎疾患、腎盂腎炎、腎線維症および糸球体腎炎からなる群より選択される慢性腎疾患である、請求項１７に記載の医薬組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、糸球体腎炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、多発性硬化症およびシェーグレン症候群からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、脳卒中の虚血／再灌流、心臓発作、心筋虚血、臓器低酸素、血管過形成、心肥大、肝虚血、うっ血性心不全、病理学的免疫反応、およびトロンビン誘発血小板凝集からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、骨粗鬆症、変形性関節症および多発性骨髄腫関連骨障害からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
- 請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、てんかん、発作、ハンチントン病、ポリグルタミン病、外傷性脳損傷、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、脳虚血および神経変性疾患からなる群より選択される疾患を治療するための医薬組成物。
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