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JP7335341B2 - Ｎｌｒｐ３モジュレーター - Google Patents

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JP7335341B2 JP2021540533A JP2021540533A JP7335341B2 JP 7335341 B2 JP7335341 B2 JP 7335341B2 JP 2021540533 A JP2021540533 A JP 2021540533A JP 2021540533 A JP2021540533 A JP 2021540533A JP 7335341 B2 JP7335341 B2 JP 7335341B2
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Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年1月14日出願の米国仮出願番号第62/791,979号に対する優先権を主張するものであって、その内容の全てを参照により本明細書に組み込むものである。
(技術分野)
本開示は、NLRP3シグナル伝達の増加が、対象(例えばヒト)における病理および/または症状および/または難治性の病状、疾患または障害(例えば、T細胞浸潤の少ないがん)の進行および/または治療に関与する、自然免疫活性の不足を正常化し得る病状、疾患または障害などの治療に有用なNLRP3を調節する(例えば、刺激または一部刺激する)、化学物質群(例えば、化合物またはその化合物の医薬的に許容される塩、および/または水和物、および/または共結晶、および/または合剤)を特徴とする。本開示はまた、上記化合物の組成物ならびに他のその使用および製造方法を特徴とする。
ヌクレオチド結合性多量体ドメイン様受容体("NLR")は、病原体関連分子パターン("PAMP")および内因性分子を検出する細胞内受容体ファミリーを含む(例えば、Ting, J. P. Y. et al., "The NLR gene family: a standard nomenclature," Immunity, 28(3):285-287, (2008)を参照のこと)。
NLRPは、ピリンドメインを包含するNLRのサブファミリーを表しており、タンパク質群(例えばNLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7およびNLRP12)により構成されている。NLRPは、インフラマソームと呼ばれる複数のタンパク質複合体の形成に関連すると考えられている(例えば、Chaput, C. et al., "NOD-like receptors in lung diseases," Frontiers in Immunology, 4: article 393, (2013)を参照されたい)。これらの複合体は、通常、1または2つのNLRタンパク質、アダプター分子であるアポトーシス関連スペック様カード蛋白質(ASC)およびプロカスパーゼ-1Fを包含する(例えば、Bauernfeind, F and Hornung, V. "Of inflammasomes and pathogens-sensing of microbes by the inflammasome," EMBO Molecular Medicine, 5(6):814-826,(2013)を参照されたい)。
あるインフラマソームは、NLRP3スキャフォールド、ASCアダプターおよびプロカスパーゼ-1により形成されており(例えば、Hirota, J. A., et al., "The airway epithelium nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat protein 3 inflammasome is activated by urban particulate matter," Journal of Allergy and Clinical Immunology, 129(4):1116.e6-1125.e6, (2012)を参照されたい)、その発現は、骨髄性細胞およびヒト気管支上皮細胞(Id.)において炎症性サイトカインおよびTLRアゴニストにより誘導されると考えられている。NLRP3インフラマソームは、プロIL-1βおよびプロIL-18をIL-1βおよびIL-18に変換するカスパーゼ-1依存性の変換を媒介すると考えられている。さらに、IL-1βおよびIL-18は、様々ながん種の治療において重要な役割を果たすことが示されている(例えば、Chen, L-C. et al., EMBO Mol Med., 4(12):1276-1293 (2012)およびTse, B. W-C. et al., PLoS One, 6(9):e24241 (2011)を参照されたい)。IL-18は、大腸がん動物腫瘍モデルにおいてチェックポイント阻害剤に対する耐性を無効にすることが知られている(Ma, Z. et al., Clin. Cancer Res. (2016) DOI:10.1158/1078-0432. CCR-15-1655を参照されたい)。
本発明は、式(I):
Figure 0007335341000001
 (ここで、全ての可変部は本明細書の下記で定義される通りである)の化合物に関する。
また、式(I)の化合物の医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、および溶媒和物も本発明の範囲内である。
本発明はまた、1つ以上の本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、1つ以上の本発明の化合物を用いるがんの治療方法に関する。
本発明はまた、式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩、立体異性体、互変異性体、および溶媒和物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明の化合物は、治療に使用されてもよい。
本発明の化合物は、がん治療のための医薬の製造に用いられ得る。
本発明の化合物は、単体で、本発明の他の化合物と組み合わせて、または1つ以上の別の薬剤と組み合わせて用いられ得る。
本発明のその他の特徴および長所は、次の詳細な説明および請求項から明らかであろう。
本発明の化合物
第1態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
Figure 0007335341000002
 ［式中、
Wは、独立して、R6、-Y-R6、-Q-R6、および-Q-Y-R6から選択され;
Qは、独立して、NR5、CHR5、O、およびSから選択され;
Yは、独立して、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、およびC2-10アルキニレンから選択され、それらは各々0～4個のRaで置換され、および/または各々適宜
(i)O;または
(ii)N(Rb)の1つが途中に含まれていてもよく;
X1は、独立して、NまたはCR1であり;
X2は、独立して、NまたはCR2であり;
X3は、独立して、NまたはCR3であり;
X4は、独立して、NまたはCR4であり;
ただし、X1、X3およびX4のうちの2個未満がNであり;
R1およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;
R2およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、および5個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立してN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびSから選択され、ヘテロアリール部分が0～3個のRdで置換された-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールから選択され;
R5は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
R6は、独立して、5～12個の環原子を含む、二環または三環シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでシクロアルキルまたはシクロアルケニルはスピロ環であり得るか、または-CR8R9-、-(CR8R9)2-、および-C(=O)-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分は0～4個のReで置換されており;
あるいは、R6は、独立して、5～12個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立して、N、N(Rb)、O、およびSから選択される、二環または三環ヘテロシクロアルキルであり、上記ヘテロシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CR8R9-、-O-、-(CR8R9)2-、-OCR8R9-、および-CR8R9O-、および-C(=O)-から選択される架橋リンカーを含有し得て、ここでヘテロシクロアルキルは、0～4個のReで置換されており;
R7は、独立して、5個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立してN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびSから選択され、0～3個のRdで置換されたヘテロアリールであり;
R8およびR9は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
Raは、独立して、F、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、および0～1個のRcで置換されたC1-4アルキルから選択され;
Rbは、独立して、H、0～1個のOHで置換されたC1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、および-C(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
Rcは、独立して、OH、CONH2およびC1-4アルコキシから選択され;
Rdは、独立して、ハロゲン、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)O(C1-4アルキル)、NH2、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-4アルキル)2、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および0～2個のRaで置換されたC1-6アルキルから選択され;および
Reは、独立して、オキソまたはRdである］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第1態様の範囲内の第2態様において、式中、
Qは、独立して、NH、N(C1-4アルキル)、CH2、およびOから選択され;
Yは、独立して、C1-10アルキレン、C2-6アルケニレン、およびC2-6アルキニレンから選択され、それらは各々0～4個のRaで置換されており;
R2は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびN、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1～2個の環原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;
R6は、独立して、5～10個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでシクロアルキルまたはシクロアルケニルは、スピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分は0～4個のReで置換されており;
あるいは、R6は、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子はそれぞれ独立して、N、N(Rb)、O、およびSから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、ここで二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-OCH2-、および-CH2O-から選択される架橋リンカーを含有し得て、ここで上記ヘテロシクロアルキルは、0～4個のReで置換されており;
R7は、独立して、N、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1～2個の環原子を含む、5員ヘテロアリールであり;および
R8およびR9は、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルである。
第1態様または第2態様の範囲内の別の態様において、式中、
R7は、独立して、N、NHおよびSからそれぞれ独立して選択される1～2個の環原子を含む5員ヘテロアリールである。
第1態様または第2態様の範囲内の別の態様において、式中、
R2は、独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
R4は、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびピラゾリル、チエニルおよびイソチアゾリルから選択されるヘテロアリールから選択され;および
R7は、独立して、ピラゾリル、チエニルまたはイソチアゾリルである。
第1態様または第2態様の範囲内の第3態様において、本発明は、式(II):
Figure 0007335341000003
 ［式中、
Wは、独立して、R6-NH-R6、または-NH-CH2-R6であり;
X2は、独立して、NまたはCR2であり;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
R6は、独立して、5～10個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、上記シクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
あるいは、R6は、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子はそれぞれ独立して、N、N(Rb)、およびOから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、ここで二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-OCH2-、および-CH2O-から選択される架橋リンカーを含有し得て、上記ヘテロシクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
Rbは、独立して、H、C1-4アルキル、および-C(O)O(C1-4アルキル)から選択され;および
Reは、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-4アルキル)、C2-6アルケニル、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第3態様の範囲内の別の態様において、本発明は、式中、Wは独立して、R6または-NH-R6である、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第3態様の範囲内の別の態様において、式中、Reは、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、C2-6アルケニル、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される。
第3態様の範囲内の別の態様において、式中、Reは、独立して、オキソ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、-C(O)NH2、C2-6アルケニル、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される。
第3態様の範囲内の第4態様において、本発明は、式中、
Wは、独立して、-NH-R6、-NH-CH2-R6、
Figure 0007335341000004
 から選択され;および
R6は、独立して、
Figure 0007335341000005
 から選択される、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第3態様の範囲内の別の態様において、本発明は、式中、
Wは、独立して、-NH-R6、
Figure 0007335341000006
 から選択され;および
R6は、独立して、
Figure 0007335341000007
 から選択される、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第3態様または第4態様の範囲内の第5態様において、本発明は、式中、
Wは、独立して、-NH-R6、
Figure 0007335341000008
 から選択され;および
R6は、独立して、
Figure 0007335341000009
 から選択される、式(II)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第1～第4態様のいずれかの範囲内の第6態様において、本発明は、式(III):
Figure 0007335341000010
 ［式中、
X2は、独立して、NまたはCR2であり;
R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
R6は、独立して、5～10個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、上記シクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
あるいは、R6は、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子はそれぞれ独立してNおよびOから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、この二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、および-CH2CH2-から選択される架橋リンカーを含有し得て、上記ヘテロシクロアルキルは0～2個のReで置換されており;および
Reは、独立して、オキソ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される］
の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
第6態様の範囲内の第7態様において、式中、
X2は、独立して、NまたはCHであり;
R1、R3およびR4は、Hであり;および
R6は、独立して、
Figure 0007335341000011
 から選択される。
第6態様の範囲内の別の態様において、式中、
R6は、独立して、
Figure 0007335341000012
 である。
別の態様において、本発明は、実施例1～52に示されるものから選択される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩を提供する。
別の態様において、本発明は、上記の態様のいずれかの範囲内の、化合物の任意の部分集合から選択される化合物、または実施例に示された単一化合物を提供する。
一部の実施態様において、R2は、独立して、ピラゾリル、チエニルまたはイソチアゾリルである。他の実施態様において、R2は、ピラゾリルである。他の実施態様において、R2は、チエニルである。他の実施態様において、R2は、イソチアゾリルである。
本明細書に記載の化学式の一部は、速度論的に支配される場合であっても、1つ以上の他の共鳴構造で書面上表される場合もあり得るか、または1つ以上の他の互変異性形態で存在する場合もあり得ることが当業者に理解される。そのような互変異性形態が、前記化合物の例示のごく一部分のみを表していることを、当業者は理解している。そのような共鳴構造または互変異性体は、本明細書に明確に示されていないが、そのような化合物は、本開示の範囲内であることが明らかに意図されている。
本発明のその他の態様および実施態様
ある態様において、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書で一般的または特異的に記載されている化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)をNLRP3に接触させることを含む、NLRP3活性の調節方法(例えば、刺激、一部刺激、拮抗)が特徴付けられている。好ましい実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、刺激および一部刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は刺激することである。ある実施態様において、NLRP3活性の調節方法は、一部刺激することである。その方法には、インビトロの方法(例えば、1つ以上のNLRP3を含む細胞(例えば、THP-1細胞)を含むサンプルに、上記化学物質を接触させること)が含まれる。また、その方法には、インビボの方法(例えば、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行(例えばがん;例えば難治性がん)に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を有する対象(例えばヒト)に、化学物質を投与すること)も含まれる。
一部の実施態様において、本発明の化合物は、NLRP3活性の低下が、対象(例えばヒト)における、病理および/または症状および/または病状、疾患または障害(例えばがん)の進行に関与する、病状、疾患または障害(例えば、NLRP3シグナル伝達が抑制または障害されることに関連する病状、疾患または障害)の治療に有用である。
あるがんが、がん治療に反応しない(または耐性がある)場合、難治性と呼ばれる。難治性がんは、耐性がんとしても知られる。
別の態様において、がんの治療方法の特徴は、治療が必要な対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。一部の実施態様において、上記がんは難治性がんであり得る。
さらなる態様において、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患の治療方法の特徴は、治療が必要な対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。
別の態様において、治療方法の特徴は、NLRP3シグナル伝達の増加が、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を有する対象に、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を有効量投与することを含むことである。
さらなる態様において、治療方法の特徴は、本明細書に記載の化学物質(例えば、本明細書に一般的または具体的に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩またはそれを含む組成物)を、対象に投与することを含むことである。ここで該化学物質は、NLRP3シグナル伝達の増加により、病理および/または症状および/または疾患の進行に関与する自然免疫活性の不足を正常化し得る疾患を治療するための有効量が投与され、それによって疾患を治療する。
実施態様は、次の1つ以上の特徴を含む。
化学物質は、1つ以上の別のがん治療(例えば、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療、またはその組み合わせ)と組み合わせて投与され得る(例えば、1つ以上(例えば、2、3、4、5、6つまたはそれ以上)の別の抗がん剤を投与することを含むがん治療)。以下に限らないが、例えば別の抗がん剤(化学療法剤)は、アルキル化剤(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチン);代謝拮抗剤(例えば、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリン);テルペノイド(例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシン)および/またはタキサン(タキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセル));トポイソメラーゼ(例えば、I型トポイソメラーゼ(例えば、カンプトテシン、イリノテカンおよび/またはトポテカン)および/またはII型トポイソメラーゼ(アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシド));細胞毒性抗生物質(例えば、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシンおよび/またはマイトマイシン);ホルモン(例えば、ホルモンアゴニストを放出する黄体形成ホルモン(例えば、ロイプロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、ヒストレリン、ビカルタミド、フルタミドおよび/またはニルタミド));抗体(例えば、アブシキシマブ、アダリムマブ、アレムツズマブ、アトリズマブ、バシリキシマブ、ベリムマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カナキヌマブ、セツキシマブ、セルトリズマブペゴル、ダクリズマブ、デノスマブ、エクリズマブ、エファリズマブ、ゲムツズマブ、ゴリムマブ、イブリツモマブチウキセタン、インフリキシマブ、イピリムマブ、ムロモナブ-CD3、ナタリズマブ、オファツムマブ、オマリズマブ、パリビズマブ、パニツムマブ、ラニビズマブ、リツキシマブ、トシリズマブ、トシツモマブおよび/またはトラスツズマブ);抗血管新生薬;サイトカイン; 血栓薬;増殖阻害剤;駆虫薬;およびCTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T細胞免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン、例えばBTNL2、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、およびCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤およびその他の免疫調節剤(例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、CD39、CD73、アデノシン-CD39-CD73、およびCXCR4-CXCL12)から選択される。
対象は、がんを有し得り、例えば、その対象は1つ以上のがん治療を過去に受けたもの、および/または現在受けているもの、およびまたは受ける予定のものである。
がんの例として以下に限らないが、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門がん、虫垂癌、奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸がん、頭蓋咽頭腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、下咽頭がん、膵臓がん、腎臓がん、喉頭がん、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口唇がん、口唇部がん、骨肉腫、卵巣がん、陰茎がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、精巣がん、喉のがん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、および外陰がんが挙げられる。
他の実施態様において、哺乳動物は、がんまたは感染症を有することが確認されている。感染症の代表例は、以下に限らないが、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニヤ熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム筋壊死による食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、筋腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ症、コロモジラミ症、ケジラミ症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、仮性結核菌感染症、エルシニア感染症、黄熱病、および接合菌症が挙げられる。
化学物質は、腫瘍内投与され得る。
化学物質は、全身投与され得る(以下に限らないが、経口、皮下、筋肉内、静脈内投与を含む)。
前記方法は、対象を同定することをさらに含み得る。
他の実施態様は、詳細な説明および/または請求項に記載の実施態様を含む。
定義
本明細書に記載の本開示の理解を進めるために、様々な他の用語が下記で定義される。一般に、本明細書で用いられる命名法および本明細書に記載の有機化学、医薬品化学、および薬理学における実験手順は、当業者に周知であり、一般に用いられる。特に断りが無い限り、本明細書で用いるあらゆる専門用語および科学用語は、一般に、本開示に関連する当業者により一般に理解されるものと同じ意味を持つ。
本明細書において特に断りが無い限り、単数形で表される参照は複数も含んでもよい。例えば、「a」および「an」は「1」、または「1以上」のどちらを参照してもよい。
特に断りが無い限り、原子価が満たされていないいずれのヘテロ原子にも、原子価を満たすために十分な水素原子が含まれると見なされる。
記述を明確にするため、および当技術分野の従来の標準的な慣習に従って、式および表に使用する記号:
Figure 0007335341000013
 は、構造の一部または置換基から中心部/核へ接続する点である結合を示す。
さらに記述を明確にするため、2つの文字または記号の間ではないところで置換基にダッシュ(-)があるとき、これは置換基の接続点を示すために使用される。例えば、-OCH3は、酸素原子を介して接続する。
本明細書で用いる、用語「NLRP3」は、以下に限らないが、核酸、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、センス鎖およびアンチセンス鎖ポリヌクレオチド、相補的配列、ペプチド、ポリペプチド、タンパク質、ホモログおよび/またはオルソログなNLRP3分子、アイソフォーム、前駆体、変異体、バリアント、誘導体、スプライスバリアント、アレル、異なる種およびそれらの活性フラグメントを包含することを意図する。
NLRP3の「アゴニスト」には、NLRP3の活性が増加するように(例えば活性化、安定化、分布の変化、またはその他の方法で)、タンパク質レベルで、NLRP3に直接結合または修飾する化合物が含まれる。
NLRP3フルアゴニストよりNLRP3を低い程度で刺激する、本明細書に記載の特定の化合物は、アンタゴニストならびにアゴニストとしてアッセイで機能し得る。これらの化合物は、NLRP3相互作用の最大効果を防ぐため、NLRP3フルアゴニストによるNLRP3の活性を弱める。しかしながら、この化合物はまた、それ単独で一部のNLRP3活性を活性化させるが、一般にNLRP3フルアゴニストの対応する量より少ない。このような化合物は、「NLRP3のパーシャルアゴニスト」と呼ばれ得る。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、NLRP3のアゴニスト(例えばフルアゴニスト)である。他の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、NLRP3のパーシャルアゴニストである。
一般に、受容体は、活性型(Ra)および不活性型(Ri)が存在する。受容体に作用する特定の化合物は、Ra対Riの比率(Ra/Ri)を変化させ得る。例えば、フルアゴニストは、Ra/Ri比を増加させ、「最大」飽和効果をもたらし得る。パーシャルアゴニストが受容体に結合した場合、フルアゴニスト(例えば内因性アゴニスト)により誘発された応答より小さい応答を示す。それ故、パーシャルアゴニストのRa/Riは、フルアゴニストの比率より小さい。しかしながら、パーシャルアゴニストの効力は、フルアゴニストの効力より大きくても、または小さくてもよい。
本明細書で、製剤、組成物または成分に関して用いる用語「許容される」は、治療を受ける対象の健康状態に対して、持続的な有害作用を示さないことを意味する。
「API」は、活性医薬成分をいう。
本明細書で用いる用語「有効量」または「治療有効量」は、治療する疾患または病状の1つ以上の症状がある程度緩和されるのに十分な化学物質(例えば、ミトコンドリア内脱共役剤としての活性を示す化合物またはその医薬的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶;例えば、化合物(例えばニクロサミド)、またはその医薬的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶;例えば、化合物(例えばニクロサミド類似体)、またはその医薬的に許容される塩および/または水和物および/または共結晶)の投与量をいう。その結果として、徴候、症状、または疾患の原因の軽減および/または緩和、またはいずれの他の生命システムの所望の変化が挙げられる。例えば、治療に用いる「有効量」は、本明細書で開示の化合物を含む組成物の、臨床的に有意な病徴の減少をもたらすことが要求される量である。個々の事例における適当な「有効」量は、任意の適切な手法(例えば用量漸増試験)を用いて決定される。
用語「賦形剤」または「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬的に許容される物質、組成物、またはビークルを意味し、例えば、液体増量剤または固体増量剤、希釈剤、担体、溶媒、またはカプセル剤が挙げられる。ある実施態様において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合するという意味、かつヒトおよび動物の組織または臓器と過度な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性またはその他の問題、もしくは合併症を起こすことなく接触させるのに適切であり、合理的なベネフィット/リスク比をもたらすという意味において「医薬的に許容される」。例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition, Pharmaceutical Press, London, UK (2012); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: (2009); Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: (2007); Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, (2009)を参照のこと。
用語「医薬的に許容される塩」は、投与される生物に著しい刺激を与えず、化合物の生物活性および性質が抑止されない化合物の剤形をいう。ある例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の化合物を、酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸など)と反応させることにより得られる。一部の例において、医薬的に許容される塩は、本明細書に記載の酸性基を有する化合物を、塩を形成する塩基(例えばアンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えば、ナトリウムまたはカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(例えば、カルシウムまたはマグネシウム塩)、有機塩基塩(例えばジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン)、およびアミノ酸塩(例えばアルギニン、リシン)など)と反応させるか、または上記で決定した他の方法により得られる。薬理学的に許容される塩は、薬剤に使用できる限り、特に限定されていない。本明細書に記載の化合物が塩基と形成する塩の例として、以下:無機塩基塩(例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアルミニウム)、有機塩基塩(例えばメチルアミン、エチルアミンおよびエタノールアミン)、塩基性アミノ酸塩(例えばリシンおよびオルニチン)、およびアンモニウム塩が挙げられる。塩は、酸添加塩であってもよく、酸添加塩として、特に以下:鉱酸塩(例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸)、有機酸塩(例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、およびエタンスルホン酸)、酸性アミノ酸塩(例えばアスパラギン酸およびグルタミン酸)が挙げられる。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物と、(本明細書では「賦形剤」と総称される)他の化学成分(例えば、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁化剤および/または増粘剤)との混合物をいう。該医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。当業者は、化合物を投与する多数の技法を有し、以下に限らないが、直腸、経口、静脈内、エアロゾル、非経口、眼、肺、および局所投与が挙げられる。
用語「対象」は、以下に限らないが、霊長類(例えばヒト)、サル、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物をいう。本明細書において同義で用いられる用語「対象」および「患者」は、例えば、哺乳類の対象(例えばヒト)をいう。
疾患または障害を治療する文脈中の用語「治療する」および「治療」は、障害、疾患、病状、またはその障害、疾患、病状に関与する1つ以上の症状を、軽減または抑止するか、またはその疾患、障害、病状の1つ以上の症状の進行、伝播もしくは悪化を遅延させることを含むことを意図する。「がん治療」とは、1つ以上の次の効果:(1)腫瘍増殖のある程度の阻害、例えば、(i)遅延および(ii)完全増殖抑止;(2)腫瘍細胞数の減少;(3)腫瘍サイズの維持;(4)腫瘍サイズの縮小;(5)末梢臓器への腫瘍細胞浸潤の阻害、例えば、(i)減少、(ii)抑止または(iii)完全防止;(6)転移の阻害、例えば(i)減少、(ii)抑止または(iii)完全防止;(7)(i)腫瘍サイズの維持、(ii)腫瘍サイズの縮小、(iii)腫瘍増殖の抑止、(iv)浸潤の減少、抑止または防止をもたらし得る、抗腫瘍免疫応答の強化および/または(8)障害に関する1つ以上の症状の、重症度または障害の数のある程度の軽減をいう。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ(F)、クロロ(Cl)、ブロモ(Br)、またはヨード(I)をいう。
用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖であり得る、示された数の炭素原子を含む炭化水素鎖をいう。例えばC1-10は、その基中に、1～10個の炭素原子を有し得る基を示す。以下に限らないが、例として、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、n-ヘキシルが挙げられる。
用語「アルキレン」は、分岐鎖または直鎖二価アルキル(例えば、-CH2-)をいう。
-CH2-)。
用語「ハロアルキル」は、1つ以上の水素原子が、独立して選択されたハロゲンで置換されているアルキルをいう。
用語「アルコキシ」は、-O-アルキル基(例えば、-OCH3)をいう。
用語「ハロアルコキシ」は、示された数の炭素原子が酸素原子を介して接続する、上記で定義される-O-ハロアルキル基をいう。例えば、「C1-6ハロアルコキシ」は、C1、C2、C3、C4、C5、およびC6ハロアルコキシ基を含むことを意図する。ハロアルコキシの例として、以下に限らないが、トリフルオロメトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロエトキシが挙げられる。
用語「アルケニル」は、1つ以上の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。アルケニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、C2-6は、2～6個の炭素原子をその中に含む基を示す。
用語「アルキニル」は、1つ以上の炭素-炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖であり得る炭化水素鎖をいう。アルキニル部分は、示された数の炭素原子を含む。例えば、C2-6は、2～6個の炭素原子をその中に含む基を示す。
用語「芳香族」は一般に、共鳴安定化した4n+2個のπ電子の環状配列を有する環をいい、ここでnは、整数(例えば、1または2)である。芳香族は、アリールおよびヘテロアリール基を含む。用語「非芳香族」は、「芳香族」の定義に含まれないあらゆる部分をいう。
用語「アリール」は、6員炭素単環、10員炭素二環、または14員炭素三環芳香環システムをいい、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されてもよく、単環基を含む環は芳香族であり、および二環または三環基を含む縮合環の少なくとも1個は芳香族(例えばテトラヒドロナフチル)である。アリール基の例にはフェニル、ナフチルなども挙げられる。
本明細書で用いる用語「シクロアルキル」は、5～12個の炭素を有する飽和環状炭化水素基を含み、好ましくは、5～10個の炭素の二環または三環基であり、ここでシクロアルキル基は、スピロ環であり得るか、または1個以上の架橋リンカーを含有し得て、適宜置換されていてもよい。本明細書で用いる用語「シクロアルキレン」は、二価のシクロアルキルをいう。
本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキル」は、5～12個の環原子を有する飽和環状炭化水素基を含み、好ましくは1～4個の環原子が、それぞれ独立してN(または置換されたN)、O、およびSから選択される、5～10個の環原子を含み、ここでヘテロシクロアルキル基は、スピロ環であり得るか、または1個の架橋リンカーを含有し得て、適宜置換されていてもよい。本明細書で用いる用語「ヘテロシクロアルキレン」は、二価のヘテロシクロアルキルをいう。
用語「ヘテロアリール」は、単環の場合1～3個のヘテロ原子、二環の場合1～6個のヘテロ原子、または三環の場合1～9個のヘテロ原子を有する、5～8員の単環、8～12員の二環、または11～14員の三環システムの芳香族をいい、上記ヘテロ原子は、O、N、またはSから選択され(例えば、炭素原子ならびに単環、二環、または三環の場合、それぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、またはSのヘテロ原子)、ここで各環の0、1、2、3、または4個の原子は置換基で置換されてもよく、単環基を含む環は芳香族であり、二環または三環基を含む縮合環の少なくとも1個は芳香族である(しかし、例えばテトラヒドロイソキノリニルのような、ヘテロ原子を含む環である必要はない)。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、フリルまたはフラニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリミジニル、チオフェニルまたはチエニル、キノリニル、インドリル、チアゾリルなども挙げられる。
用語「ヘテロシクリル」は、単環の場合1～3個のヘテロ原子、二環の場合1～6個のヘテロ原子、または三環の場合1～9個のヘテロ原子を有する、5～8員の非芳香族単環、8～12員の非芳香族二環、または11～14員の非芳香族三環システムをいい、上記ヘテロ原子は、O、N、またはS(例えば、炭素原子ならびに単環、二環、または三環の場合、それぞれ1～3個、1～6個、または1～9個のN、O、およびSのヘテロ原子)から選択され、各環の0、1、2または3個の原子が置換基で置換されてもよい。ヘテロシクリル基の例として、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられる。
さらに、本実施態様の化合物を構成する原子は、その原子の全ての同位体を含有することを意図する。本明細書で用いる同位体には、原子番号が同一であるが質量数が異なる原子が含まれる。一般的な例として、以下に限らないが、水素の同位体には、トリチウムおよび重水素、および炭素の同位体には、13Cおよび14Cが挙げられる。
本発明の1つ以上の実施態様の詳細は、添付の図および下記の説明にて明記される。本発明のその他の特徴および長所は、説明、図、および請求項から明らかであろう。
本開示は、NLRP3シグナル伝達の増加が、対象(例えばヒト)における病理および/または症状および/または病状、疾患または障害(例えばがん)の進行に関与する、自然免疫活性の不足を正常化し得る病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)などの治療に有用なNLRP3を調節する(例えば、刺激または一部刺激する)、化学物質群(例えば、化合物または化合物の医薬的に許容される塩、および/または水和物、および/または共結晶、および/または合剤)を特徴とする。本開示はまた、上記化合物の組成物ならびに他のその使用および製造方法を特徴とする。
医薬組成物および投与
一部の実施態様において、化学物質(例えば、NLRP3を調節する(例えば、刺激するまたは一部刺激する)化合物、またはその医薬的に許容される塩、および/または水和物、および/または共結晶、および/または合剤)は、化学物質および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤、本明細書に記載の1つ以上の別の治療剤を適宜含んでもよい医薬組成物として投与される。
一部の実施態様において、医薬組成物は、本発明の化合物またはその塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を包含する。特定の実施態様において、医薬組成物は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を包含する。特定の実施態様において、医薬組成物は、治療上有効量の本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を包含する。
一部の実施態様において、化学物質群は、1つ以上の従来の医薬賦形剤と組み合わせて投与され得る。医薬的に許容される賦形剤には、以下に限らないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、自己乳化型薬物送達系(SEDDS)(例えばｄ-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシネート)、医薬剤形に使用される界面活性剤(例えばTween、ポリオキサマーまたは他の類似のポリマーデリバリーマトリックス)、血清タンパク質(例えばヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えばリン酸塩、トリス、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム塩、リン酸水素カリウム塩、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースを基にした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマーおよび羊脂が挙げられる。シクロデキストリン(例えばα-、β-、およびγ-シクロデキストリン、または化学的に修飾された誘導体(例えば、2-および3-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、またはその他の可溶化誘導体))もまた本明細書に記載の式の化合物の運搬を増進するために使用され得る。製剤または組成物は、非毒性賦形剤とのバランスで、本明細書に記載の化学物質を0.005%～100%の範囲で含んで調製され得る。目的の組成物は、本明細書において提供される化学物質を0.001%～100%、ある実施態様においては0.1～95%、別の実施態様においては75～85%、さらなる実施態様においては20～80%含み得る。前記製剤を製造する実際の方法は、既知であるか、または当業者には明らかであろう;例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)を参照のこと。
投与経路および組成物成分
一部の実施態様において、本明細書に記載の化学物質群またはその医薬組成物は、許容されるあらゆる投与経路により、その必要のある対象に投与され得る。許容される投与経路は、以下に限らないが、口腔内、皮膚、子宮頚管内、鼻腔内、気管内、腸内、硬膜外、間質内、腹腔内、動脈内、気管支内、滑液包内、脳内、大槽内、冠動脈内、真皮内、管内、十二指腸内、硬膜内、表皮内、食道内、胃内、歯肉内、回腸内、リンパ管内、髄内、髄膜内、筋肉内、卵巣内、腹腔内、前立腺内、肺内、腔内(intrasinal)、髄腔内、滑膜内、精巣内、くも膜下内、管内、腫瘍内、子宮内、血管内、静脈内、経鼻、経鼻胃、経口、非経口、経皮、経硬膜、直腸、呼吸器(吸入)、皮下、舌下、粘膜下、局所、経皮、経粘膜、経気管、尿管、尿道および腟内投与が挙げられる。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、非経口投与(例えば、腫瘍内投与)である。特定の実施態様において、好ましい投与経路は、全身投与である。
組成物は、非経口投与用に製剤化され得る(例えば、静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内経路による注射用製剤)。一般に、そのような組成物は、注射剤(液体溶液または懸濁液のいずれか)として製造され得て注射の前に液体を加えて、溶液または懸濁液を調製するための適切な固体形態もまた製造され得て;および上記製剤は乳化され得る。このような製剤の製造は、本開示を踏まえて当業者に理解される。
注射用途のための適切な医薬形態には、滅菌水溶液または分散液;ゴマ油、ピーナツ油、または水性プロピレングリコールを含む製剤;ならびに滅菌注射用溶液または分散液の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。全ての場合において、前記医薬形態は、滅菌されているべきであり、かつそれが注射し易い程度の液体でなければならない。また、製造および貯蔵条件下で安定であって、かつ微生物(例えば、細菌および真菌)の汚染混入を防ぐべきである。
また、担体は、溶媒または分散媒体であってもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど)、適切なその混合物および植物油が挙げられる。適度な流動性は、例えば、コーティング剤(例えばレシチン)の使用により、分散液の場合には所望の粒子サイズの保持により、界面活性剤の使用により維持され得る。微生物の作用は、様々な抗菌剤および抗真菌剤(例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなど)により予防され得る。多くの場合、等張剤(例えば、糖または塩化ナトリウム)を包含することが好ましい。注射用組成物の持続的吸収は、組成物中に、吸収遅延化剤(例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン)を使用することによりもたらされ得る。
滅菌注射可能溶液は、上記に列挙した様々な他の成分と共に、適当な溶媒中に必要な量で活性化合物を導入した後、必要に応じて滅菌濾過を行なうことにより製造される。一般に、分散液は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビークル(上記に列挙されたものから基本的な分散媒体および所望の他の成分を含有する)に導入することにより製造される。滅菌注射用溶液を製造するための滅菌散剤の場合、好ましい製造方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、この技術により、活性成分に加えて、予め滅菌濾過したその溶液の所望成分を任意に加えた粉末を得る。
腫瘍内注射剤は、例えば、Lammers, et al., "Effect of Intratumoral Injection on the Biodistribution and the Therapeutic Potential of HPMA Copolymer-Based Drug Delivery Systems" Neoplasia. 10:788-795 (2006)にて議論されている。
ゲル、クリーム、浣腸または直腸用坐剤として直腸組成物中で使用できる薬理学的に許容され得る賦形剤には、これに限定されないが、ココアバターグリセリド、合成ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、PEG(PEG軟膏剤類)、グリセリン、グリセリン化ゼラチン、水素化植物油、ポロキサマー、様々な分子量のポリエチレングリコール混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステル、ワセリン、無水ラノリン、サメ肝臓油、サッカリンナトリウム、メントール、スイートアーモンド油、ソルビトール、安息香酸ナトリウム、アノキシドSBN、バニラ精油、エアロゾル、パラベン/フェノキシエタノール、ナトリウムメチルp-オキシベンゾエート、ナトリウムプロピルp-オキシベンゾエート、ジエチルアミン、カルボマー、カルボポール、メチルオキシベンゾエート、マクロゴールセトステアリルエーテル、ココイルカプリロカプレート、イソプロピルアルコール、プロピレングリコール、液体パラフィン、キサンタンガム、カルボキシ-メタビスルファイト、エデト酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム、グレープフルーツシード抽出物、メチルスルホニルメタン(MSM)、乳酸、グリシン、ビタミン(例えば、ビタミンAおよびE)、および酢酸カリウムのいずれか1つ以上が挙げられる。
特定の実施態様において、坐剤は、本明細書に記載した化学物質群を、周囲温度では固体であるが、体温で液体となるため、直腸中で溶解して、活性化合物を放出する適切な非刺激性賦形剤または担体(例えばココアバター、ポリエチレングリコール)または坐剤用ワックスと混合することにより製造され得る。他の実施態様において、直腸投与のための組成物は、浣腸の形態で存在する。
他の実施態様において、本明細書に記載の化合物またはその医薬組成物は、経口投与(例えば、固体または液体製剤)により、消化管またはGI管に局所送達するために適切である。
経口投与のための固体製剤には、カプセル、錠剤、ピル、散剤および顆粒剤が挙げられる。そのような固体製剤において、化学物質は、1つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム塩および/または: a)充填剤または増量剤(例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア)、c)湿潤剤(例えばグリセロール)、d)崩壊剤(例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸、および炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えばパラフィン)、f)吸収促進剤(例えば四級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール)、h)吸収剤(例えばカオリンおよびベントナイトクレイ)、およびi)滑沢剤(例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物)と混合される。カプセル、錠剤およびピルの場合には、製剤は、緩衝剤を含んでいてもよい。類似のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの前記賦形剤を用いて、ソフトおよびハードゼラチンカプセル内の充填剤として用いられてもよい。
ある実施態様において、組成物は、単一剤形の形態(例えばピルまたは錠剤)をとり、そのため組成物は、本明細書にて提供される化学物質と共に、希釈剤(例えばラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム塩など)、滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウムなど)、および結合剤(例えばデンプン、アカシアガム、ポリビニルピロリジン、ゼラチン、セルロース、セルロース誘導体など)を含有してもよい。別の固体製剤において、粉末、マルメ(marume)、溶液または懸濁液(例えば、プロピレンカーボネート、植物油、PEG、ポロキサマー124またはトリグリセリド)は、カプセル(ゼラチンまたはセルロースを基にしたカプセル)中に封入される。本明細書において提供される1つ以上の化学物質群または別の活性剤が物理的に分離されている配合剤には、例えば、各薬剤の顆粒剤を含むカプセル(または、カプセル中の錠剤)、2層錠剤、2区分ゲルカプセルなども意図される。腸溶性コーティング経口製剤または遅延性放出経口製剤もまた意図される。
他の生理学的に許容される化合物には、微生物の成長または作用を阻止するために特に有用な、湿潤剤、乳化剤、分散剤または防腐剤が挙げられる。様々な防腐剤が周知であり、例えば、フェノールおよびアスコルビン酸が挙げられる。
特定の実施態様において、賦形剤は滅菌状態であり、一般に望ましくない物質を含まない。これらの組成物は、従来の周知の滅菌技術により滅菌され得る。様々な経口製剤用賦形剤(例えば錠剤およびカプセル)には、無菌性は求められない。USP/NF基準で通常十分である。
特定の実施態様において、固体経口製剤は、胃または下部GI(例えば、上行結腸および/または横行結腸および/または遠位結腸および/または小腸)へ化学物質を送達するために、組成物を化学的および/または構造的に取り込みやすくさせる、1つ以上の成分をさらに含み得る。製剤技術の例は、例えば、Filipski, K.J., et al., Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, 13, 776-802に記載されている。
上部GIターゲティング技術の例には、例えば、Accordion Pill(Intec Pharma)、フローティングカプセル、および粘膜壁と結合可能な物質が挙げられる。
その他の例には、下部GIターゲティング技術が挙げられる。腸管内の様々な領域を標的とするために、複数の腸溶性/pH依存性コーティング剤および賦形剤が利用できる。これらの物質は、一般に、特定のpH範囲で溶解または崩壊するように設計されたポリマーであり、望ましい薬物放出GI領域を基に選択される。これらの物質は酸に不安定な薬剤を胃液から保護するように、または活性成分が上部GIに刺激を与える場合には、その暴露を制限するように機能する(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート系、Coateric(ポリビニルアセテートフタレート)、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、Eudragit系(メタクリル酸-メチルメタクリレート共重合体)、およびMarcoat)。その他の技術には、GI内の局所フローラに反応する剤形、即ち圧力調節型大腸送達カプセルおよびPulsincapが挙げられる。
眼用組成物には、以下には限らないが、ビスコーゲン(viscogen)(例えば、カルボキシメチルセルロース、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール)、安定化剤(例えば、Pluronic(トリブロックコポリマー)、シクロデキストリン)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、ETDA、SofZia(ホウ酸、プロピレングリコール、ソルビトール、および塩化亜鉛;Alcon Laboratories, Inc.)、Purite(安定化オキシクロロ複合体;Allergan, Inc.))のいずれか1つ以上が含まれ得る。
局所用組成物には、軟膏およびクリームが挙げられ得る。軟膏は、半固体製剤であり、一般に、ワセリンまたは他の石油誘導体を基にしたものである。選択された活性剤を含むクリームは、一般に、粘性液体または半固体エマルジョンであり、多くは水中油型または油中水型のいずれかである。クリーム基剤は一般に、水可溶性であり、油相、乳化剤および水相を含有している。油相は「内相」とも呼ばれ、一般には、ワセリンおよび脂肪アルコール(例えばセチルアルコールまたはステアリールアルコール)から成り、水相は、必ずしもそうではないが、通常、油相の体積を超えており、一般に湿潤剤を含む。クリーム製剤中の乳化剤は、一般に、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性の界面活性剤である。他の担体またはビークルと同様、軟膏基剤は、不活性、安定、非刺激性および非感作性でなければならない。
前記実施態様のいずれかにおいて、本明細書に記載の医薬組成物には、1つ以上の次のもの:脂質、内部二層型架橋性多重膜ベシクル、生分解性D,L-乳酸-グリコール酸共重合体[PLGA]またはポリ無水物を基にしたナノ粒子またはマイクロ粒子、およびナノ多孔質粒子支持型脂質二重層を含み得る。
投薬量
投薬量は、患者の要望、治療する症状の重症度および用いられる特定の化合物によって変更されてもよい。特定の状況に対する適切な投薬量の決定は、医薬分野における当業者により決定され得る。1日の総投薬量は、1日を通して、分割し、少量ずつ投与されても、または連続的に投薬する手段により投与されてもよい。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物は、約0.001mg/kg～約500mg/kg(例えば、約0.001mg/kg～約200mg/kg;約0.01mg/kg～約200mg/kg;約0.01mg/kg～約150mg/kg;約0.01mg/kg～約100mg/kg;約0.01mg/kg～約50mg/kg;約0.01mg/kg～約10mg/kg;約0.01mg/kg～約5mg/kg;約0.01mg/kg～約1mg/kg;約0.01mg/kg～約0.5mg/kg;約0.01mg/kg～約0.1mg/kg;約0.1mg/kg～約200mg/kg;約0.1mg/kg～約150mg/kg;約0.1mg/kg～約100mg/kg;約0.1mg/kg～約50mg/kg;約0.1mg/kg～約10mg/kg;約0.1mg/kg～約5mg/kg;約0.1mg/kg～約1mg/kg;約0.1mg/kg～約0.5mg/kg)の投薬量で投与される。
投与計画
前記投薬量は、1日あたりの基準量(例えば、単回用量、または2回以上の分割用量)または1日あたりではない基準量(例えば、隔日、2日毎、3日毎、週に1回、週に2回、2週に1回、1ヶ月に1回の用量)で投与され得る。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化合物の投与期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。ある実施態様において、治療化合物は、ある一定期間個人に投与され、続いて別の期間に投与される。別の実施態様において、治療化合物は、第一期間に投与され、第一期間後の第二期間に投与が中止され、続いて第三期間に治療化合物の投与が開始され、次いで第三期間後の第四期間に投与が中止される。この実施態様の態様において、治療化合物の投与期間に続いて投与が中止される期間は、所定の期間または任意の期間反復される。さらなる実施態様において、投与期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。さらなる実施態様において、投与が中止される期間は、1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、14日、3週間、4週間、5週間、6週間、7週間、8週間、9週間、10週間、11週間、12週間、4ヶ月、5ヶ月、6ヶ月、7ヶ月、8ヶ月、9ヶ月、10ヶ月、11ヶ月、12ヶ月またはそれ以上である。
治療方法
一部の実施態様において、NLRP3シグナル伝達の増加により、病状、疾患または障害(例えばがん)の病変および/または症状および/または進行に関与する自然免疫活性の不足を補正し得る、病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
適応症
本明細書に記載のいずれかの方法において、対象はがんを有し得る。本明細書に記載のいずれかの方法の、一部の例において、哺乳動物は、がんを有すると確認されているか、またはがんを有すると診断されている。
以下に限定されないが、がんの例には、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門がん、虫垂癌、奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、下咽頭がん、膵臓がん、腎臓がん、喉頭がん、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口唇がん、口唇部がん、骨肉腫、卵巣がん、陰茎がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、精巣がん、喉のがん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、および外陰がんが挙げられる。
特定の実施態様において、以下に限定されないが、がんの例には、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がんが挙げられる。
対象ががんを有すると診断するための方法または哺乳動物ががんを有すると確認するための方法は、当分野において周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタント、または技術者)は、哺乳動物における1つ以上のがんの症状を観察することにより、哺乳動物のがんを診断し得る。以下に限らないが、がんの症状の例として、疲労、皮膚下の肥厚したフェルト状の塊または領域、体重変化黄疸、皮膚の黒ずみまたは発赤、治癒しないただれ、既存の黒子に対する変化、腸または膀胱の機能変化、持続的な咳または呼吸困難、嚥下障害、嗄声、持続的な消化不良または食後の不快感、持続的で原因不明の筋肉痛または関節痛、持続的で原因不明の熱または寝汗、および原因不明の出血または痣が挙げられる。対象ががんを有すると診断する方法または対象ががんを有すると確認する方法は、1つ以上の診断試験を実施(例えば、生検または血液試料に対する1つ以上の診断試験の実施)することがさらに挙げられる。
本明細書に記載のいずれかの方法の、一部の例において、対象は、がんを有する対象、がんを有すると診断された対象、またはがんの治療前歴に対して無反応であったがんを有すると確認された対象であり得る。対象ががんを有すると診断するための診断試験または哺乳動物ががんを有すると確認するための診断試験は、当該分野では既知である。
一部の実施態様において、NLRP3シグナル伝達の増加により、病状、疾患または障害(例えばがん)の病変および/または症状および/または進行に関与する自然免疫活性の不足を補正し得る、病状、疾患または障害(例えば、不十分な免疫応答に関連する病状、疾患または障害)を有する対象を治療する方法が提供される。
一部の実施態様において、本発明は、がんを治療する方法を提供するものであり、前記がんは、最適な自然免疫系の応答を誘起しないあらゆるがんであり得る。
自然免疫系は、抗原非特異的方法において、感染症またはがんのような生物に対する脅威に反応し、かつ抗原特異的適応免疫系を刺激する細胞から構成される免疫システムの一部をいう。一般に、脅威の完全な排除および持続的保護(＝免疫性)は、自然免疫系による刺激に応じた抗原特異的適応免疫系の活性を必要とする。
一部の実施態様において、本発明は、がんを治療する方法を提供するものであり、前記がんは、T細胞チェックポイント阻害に対する耐性に基づいて選択されるか、がん種とは独立して、以前のT細胞チェックポイント阻害剤治療への応答不全に基づいて選択されるか、または一般にT細胞チェックポイント阻害剤治療に耐性のあるがん種(例えばホルモン受容体陽性乳がん、マイクロサテライト安定性結腸がんまたは直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がん)に基づいて選択される。
特定の他の実施態様において、本発明は、腫瘍免疫原性を強化し、炎症応答を促進するCD8+T細胞浸潤の少ない非炎症性腫瘍を治療するための、本発明のNLPR3アゴニストを含む、がんの治療方法を提供する。例えば、この組み合わせは、CD8+T細胞浸潤が少ないか、またはCD8+T細胞により生産された遺伝子発現が少ないことが示された生検の結果を基に、固形腫瘍を治療するために用いてもよい。
T細胞チェックポイント阻害に対する耐性とは、それぞれのがんに対する共通応答基準(例えば、多くの固形腫瘍に対してはRECIST1.1)に従って、治療6ヶ月以内の治療時のがんの進行または応答不全をいう。
T細胞浸潤とは、腫瘍生検試料の免疫組織化学的検査による、全有核細胞中のT細胞の割合をいう。
CD8+T細胞浸潤とは、腫瘍生検試料の免疫組織化学的検査による、全有核細胞中のCD8+T細胞の割合をいう。
生検試料中のCD8+T細胞を定量化するための免疫組織化学的検査に加え、インターフェロン-γのようなCD8+T細胞によって産生される遺伝子の発現は、例えば次世代シーケンシングを用いてmRNAの定量により測定し得て、CD8+T細胞浸潤についての情報を与える。mRNA定量技術である免疫組織化学的検査によるCD8+T細胞浸潤の閾値の高低は、様々なグループにより研究されており、がん全体ならびに特定のがんに対するCD8+T細胞浸潤の範囲が考慮されている。
本明細書に記載のいずれかの方法において、対象は、感染症を有し得る。本明細書に記載のいずれかの方法の一部の例において、対象は、感染症を有すると確認されているか、または、感染症を有すると診断されている。例えば感染症は、細菌、ウイルス、真菌、寄生虫またはマイコバクテリアを原因とし得る。
感染症の例として以下に限らないが、アシネトバクター感染症、放線菌症、アフリカ睡眠病、後天性免疫不全症候群、アメーバ症、アナプラズマ症、炭疽症、溶血性アルカノバクテリア感染症、アルゼンチン出血熱、回虫症、アスペルギルス症、アストロウイルス感染症、バベシア症、バチルス・セレウス感染症、細菌性肺炎、細菌性腟炎、バクテロイデス感染症、バランチジウム症、アライグマ回虫症、BKウイルス感染症、黒色砂毛症、ブラストシスチス・ホミニス感染症、ブラストミセス症、ボリビア出血熱、ボツリヌス症、ブラジル出血熱、ブルセラ症、腺ペスト、バークホルデリア感染症、ブルーリ潰瘍、カリシウイルス感染症、カンピロバクター感染症、カンジダ症、猫ひっかき病、蜂巣炎、シャーガス病、軟性下疳、水痘、チクングニヤ熱、クラミジア感染症、クラミジア肺炎感染症、コレラ、黒色分芽菌症、肝吸虫症、クロストリジウム・ディフィシル感染症、コクシジオイデス症、コロラドダニ熱、風邪、クロイツフェルト・ヤコブ病、クリミア・コンゴ出血熱、クリプトコックス症、クリプトスポリジウム症、皮膚幼虫移行症、サイクロスポラ症、嚢虫症、サイトメガロウイルス感染症、デング熱、デスモデスムス感染症、二核アメーバ症、ジフテリア、裂頭条虫症、メジナ虫症、エボラ出血熱、エキノコックス症、エーリキア症、蟯虫症、腸球菌感染症、エンテロウイルス感染症、発疹チフス、紅斑感染症、突発性発疹、肥大吸虫症、肝蛭症、致死性家族性不眠症、フィラリア症、クロストリジウム筋壊死による食中毒、自由生活性アメーバ感染症、フソバクテリウム感染症、ガス壊疽、ゲオトリクム症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ジアルジア症、鼻疽、顎口虫症、淋病、鼠径肉芽腫、A群連鎖球菌感染症、B群連鎖球菌感染症、インフルエンザ菌感染症、手足口病、ハンタウイルス肺症候群、ハートランドウィルス疾患、ヘリコバクター・ピロリ感染症、溶血性尿毒症症候群、腎症候性出血熱、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、単純ヘルペス、ヒストプラスマ症、鉤虫感染症、ヒトボカウイルス感染症、ヒトエーリキア症、ヒト顆粒球アナプラズマ症、ヒトメタニューモウイルス感染症、ヒト単球エーリキア症、ヒトパピローマウイルス感染症、ヒトパラインフルエンザウイルス感染症、膜様条虫症、エプスタイン・バーウイルス感染単核球症、インフルエンザ、イソスポーラ症、川崎病、角膜炎、キンゲラ・キンゲ感染症、クールー病、ラッサ熱、レジオネラ症、ポンティアック熱、リーシュマニア症、ハンセン病、レプトスピラ症、リステリア症、ライム病、リンパ系フィラリア症、リンパ球性脈絡髄膜炎、マラリア、マールブルグ出血熱、麻疹、中東呼吸器症候群、類鼻疽、髄膜炎、髄膜炎菌感染症、横川吸虫症、微胞子虫症、伝染性軟属腫、サル痘、流行性耳下腺炎、発疹熱、マイコプラズマ肺炎、筋腫、蝿蛆症、新生児結膜炎、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病、ノカルジア症、オンコセルカ症、パラコクシジオイデス症、肺吸虫症、パスツレラ症、アタマジラミ症、コロモジラミ症、ケジラミ症、骨盤内炎症性疾患、百日咳、ペスト、肺炎、急性灰白髄炎、プレボテラ感染症、原発性アメーバ性髄膜脳炎、進行性多巣性白質脳症、オウム病、Q熱、狂犬病、回帰熱、呼吸器多核体ウイルス感染症、リノスポリジウム症、ライノウイルス感染症、リケッチア感染症、リケッチア痘症、リフトバレー熱、ロッキー山紅斑熱、ロタウイルス感染症、風疹、サルモネラ症、重症急性呼吸器症候群、疥癬、住血吸虫症、敗血症、細菌性赤痢、帯状疱疹、天然痘、スポロトリクム症、ブドウ球菌食中毒、ブドウ球菌感染症、糞線虫症、亜急性硬化性全脳炎、梅毒、条虫症、破傷風、白癬性毛瘡、頭部白癬、体部白癬、股部白癬、手白癬、黒癬、足白癬、爪白癬、癜風、トキソカラ症、トラコーマ、トキソプラズマ症、旋毛虫症、トリコモナス症、鞭虫症、結核、野兎病、腸チフス、ウレアプラズマ・ウレアリチカム感染症、渓谷熱、ベネズエラ出血熱、ウイルス性肺炎、ウエストナイル熱、白色砂毛症、仮性結核菌感染症、エルシニア感染症、黄熱病、および接合菌症が挙げられる。
対象が感染症を有すると診断する方法、または対象が感染症を有すると確認する方法は、当該分野では周知である。例えば、医療専門家(例えば、医師、フィジシャン・アシスタント、または技術者)は、対象における感染症の1つ以上の症状を観察することにより、対象の感染症を診断し得る。以下に限らないが、感染症の症状の例として、熱、下痢、疲労、および筋肉痛が挙げられる。哺乳動物が感染症を有すると診断する方法または対象が感染症を有すると確認する方法は1つ以上の診断試験を実施(例えば、生検または血液試料に対する1つ以上の診断試験の実施)することがさらに挙げられる。対象が感染症を有すると診断するための診断試験または対象が感染症を有すると確認するための診断試験は、当該分野では既知である。
併用療法
本開示は、単剤療法計画ならびに併用療法計画の両方を意図する。
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、本明細書に記載の化合物の投与と組み合わせて、1つ以上の別の治療(例えば、1つ以上の別の治療剤の投与および/または1つ以上の治療計画)を行うことさらに含み得る。
特定の実施態様において、本明細書に記載の方法は、1つ以上の別のがん治療を行うことをさらに含み得る。
1つ以上の別のがん治療には、以下には限らないが、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法、がんワクチン(例えば、HPVワクチン、B型肝炎ワクチン、Oncophage、Provenge)および遺伝子治療、ならびにその組み合わせが挙げられる。免疫療法には、以下には限らないが、養子細胞療法、幹細胞および/または樹状細胞の誘導、輸血、洗浄、および/またはその他の治療には、以下には限らないが、腫瘍の凍結が挙げられる。
一部の実施態様において、1つ以上の別のがん治療は、化学療法であり、1つ以上の別の化学療法剤を投与することを含み得る。
特定の実施態様において、別のがん治療には、(化学療法剤)免疫調節因子、例えば免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。これらの実施態様の特定の態様おいて、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、PD-1-PD-L2、T 細胞 免疫グロブリンおよびムチン3(TIM3またはHAVCR2)、ガレクチン9-TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、リンパ球活性化遺伝子3タンパク質(LAG3)、MHCクラスII-LAG3、4-1BB-4-1BBリガンド、OX40-OX40リガンド、GITR、GITRリガンド-GITR、CD27、CD70-CD27、TNFRSF25、TNFRSF25-TL1A、CD40L、CD40-CD40リガンド、HVEM-LIGHT-LTA、HVEM、HVEM-BTLA、HVEM-CD160、HVEM-LIGHT、HVEM-BTLA-CD160、CD80、CD80-PDL-1、PDL2-CD80、CD244、CD48-CD244、CD244、ICOS、ICOS-ICOSリガンド、B7-H3、B7-H4、VISTA、TMIGD2、HHLA2-TMIGD2、ブチロフィリン、例えばBTNL2、Siglecファミリー、TIGITおよびPVRファミリーメンバー、KIR、ILTおよびLIR、NKG2DおよびNKG2A、MICAおよびMICB、CD244、CD28、CD86-CD28、CD86-CTLA、CD80-CD28、ホスファチジルセリン、TIM3、ホスファチジルセリン-TIM3、SIRPA-CD47、VEGF、ニューロピリン、CD160、CD30、およびCD155(例えば、CTLA-4またはPD1またはPD-L1)から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする免疫チェックポイント阻害剤およびその他の免疫調節剤(例えば、インターロイキン-2(IL-2)、インドールアミン2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)、IL-10、トランスフォーミング増殖因子-β(TGFβ)、CD39、CD73、アデノシン-CD39-CD73、およびCXCR4-CXCL12)から選択される、免疫チェックポイント受容体を標的とする。例えばPostow, M. J. Clin. Oncol. 33, 1 (2015)を参照のこと。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-1-PD-L1、およびPD-1-PD-L2から選択される免疫チェックポイント受容体を標的とする。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(「OPDIVO」としても知られており、以前は5C4、BMS-936558、MDX-1106、またはONO-4538と呼ばれていた)、ペムブロリズマブ(「KEYTRUDA」、ランブロリズマブ、およびMK-3475としても知られている。WO 2008/156712を参照)、PDR001(Novartis; WO 2015/112900を参照)、MEDI-0680(AstraZeneca; AMP-514; WO 2012/145493を参照)、セミピリマブ(REGN-2810; Regeneron; WO 2015/112800を参照)、JS001(TAIZHOU JUNSHI PHARMA; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、BGB-A317(Beigene; WO 2015/35606およびUS 2015/0079109を参照)、INCSHR1210(SHR-1210; Jiangsu Hengrui Medicine; WO 2015/085847; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、TSR-042(ANB011; Tesaro Biopharmaceutical; WO2014/179664を参照)、GLS-010(WBP3055; Wuxi/Harbin Gloria Pharmaceuticals; Si-Yang Liu et al., J. Hematol. Oncol. 10:136 (2017)を参照)、AM-0001(Armo)、STI-1110(Sorrento Therapeutics; WO 2014/194302を参照)、AGEN2034(Agenus; WO 2017/040790を参照)、MGD013(Macrogenics)、IBI308(Innovent; WO 2017/024465、WO 2017/025016、WO 2017/132825、WO2017/133540を参照)、BMS-936559(以前の12A4またはMDX-1105;例えば、米国特許7,943,743号およびWO 2013/173223を参照)、MPDL3280A(RG7446、アテゾリズマブ、およびTECENTRIQとしても知られる; US 8,217,149;Herbst et al. (2013) J Clin Oncol 31(suppl):3000も参照)、デュルバルマブ(IMFINZI; MEDI-4736; AstraZeneca; WO 2011/066389を参照)、アベルマブ(Pfizer; MSB-0010718C; BAVENCIO; WO 2013/079174を参照)、STI-1014(Sorrento; WO2013/181634を参照)、CX-072(Cytomx; WO2016/149201を参照)、KN035(3D Med/Alphamab; Zhang et al., Cell Discov. 7:3 (March 2017)を参照)、LY3300054(Eli Lilly Co.;例えばWO 2017/034916を参照)、CK-301(Checkpoint Therapeutics; Gorelik et al., AACR:Abstract 4606 (Apr 2016)を参照)、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、MNRP1685A、イピリムマブ(YERVOY; 米国特許6,984,720号)、MK-1308(Merck)、AGEN-1884(Agenus Inc.; WO 2016/196237)、およびトレメリムマブ(以前のチシリムマブ、CP-675,206; AstraZeneca;例えば、WO 2000/037504およびRibas, Update Cancer Ther. 2(3): 133-39 (2007)を参照)から選択される。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、STI-1110、MGD013、IBI308、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、KN035、LY3300054、CK-301、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、BMS-986016、イピリムマブ、AGEN-1884、およびトレメリムマブから選択される。
これらの実施態様の特定の場合において、免疫チェックポイント阻害剤は、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、ペムブロリズマブ(PD1)、ニボルマブ(PD1)、アテゾリズマブ(以前のMPDL3280A)(PDL1)、MEDI4736(PD-L1)、アベルマブ(PD-L1)、PDR001(PD1)、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、およびMNRP1685Aから選択される。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される。
特定の実施態様において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブおよびイピリムマブから選択される。
特定の実施態様において、別の抗がん剤(化学療法剤)は、STINGアゴニストである。例えば、STINGアゴニストには、環状ジヌクレオチド(例えば、cAMP、cGMP、およびcGAMP)ならびに次の特徴の修飾;2'-O/3'-O結合、ホスホロチオエート結合、アデニンおよび/またはグアニン類似体、2'-OH修飾(例えば、-OCH3または置換(例えば、-FまたはN3)を1つ以上含む修飾環状ジヌクレオチドが挙げられる。例えば、WO 2014/189805を参照のこと。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、アルキル化剤である。アルキル化剤は、細胞(がん細胞を含むがこれに限定されない)内に存在する条件下で、多くの求核性官能基をアルキル化する能力から命名されている。さらなる実施態様において、アルキル化剤には、以下に限らないが、シスプラチン、カルボプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、イホスファミドおよび/またはオキサリプラチンが挙げられる。ある実施態様において、アルキル化剤は、生物学的に重要な分子内のアミノ、カルボキシル、スルフヒドリル、およびリン酸基と共有結合を形成することにより、細胞機能を低下させることで機能し得るか、または細胞のDNAを修飾することで機能し得る。さらなる実施態様において、アルキル化剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、代謝拮抗剤である。代謝拮抗剤は、DNAのビルディングブロックであるプリンまたはピリミジンと見せかけて、一般に、これらの物質が(細胞周期の)「S」期中に、DNAに組み込まれることを阻止し、正常な成長および分裂を停止する。代謝拮抗剤は、RNA合成にも影響し得る。ある実施態様において、代謝拮抗剤には、以下に限らないが、アザチオプリンおよび/またはメルカプトプリンが挙げられる。さらなる実施態様において、代謝拮抗剤は、合成物、半合成物または誘導体である。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、植物性アルカロイドおよび/またはテルペノイドである。これらのアルカロイドは、植物由来のものであり、一般に、微小管の機能を阻止することにより細胞分裂を妨害する。ある実施態様において、植物性アルカロイドおよび/またはテルペノイドは、ビンカアルカロイド、ポドフィロトキシンおよび/またはタキサンである。ビンカアルカロイドは一般的に、チューブリン上の特定の部位に結合し、一般に細胞周期のM期の間に微小管形成のためのチューブリンの会合を阻害する。ある実施態様において、ビンカアルカロイドは、以下に限らないが、マダガスカル・ペリウィンクル、(以前はビンカ・ローザとして知られた)カタランタス・ロゼウスから得られる。ある実施態様において、ビンカアルカロイドには、以下に限らないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビンおよび/またはビンデシンが挙げられる。ある実施態様において、タキサンには、以下に限らないが、タキソール、パクリタキセルおよび/またはドセタキセルが挙げられる。さらなる実施態様において 植物性アルカロイドまたはテルペノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。さらなる実施態様において、ポドフィロトキシンは、以下に限らないが、エトポシドおよび/またはテニポシドである。ある実施態様において、タキサンは、以下に限らないが、ドセタキセルおよび/またはオルタタキセルである。ある実施態様においてがんの治療剤はトポイソメラーゼである。トポイソメラーゼは、DNAのトポロジーを維持するために不可欠な酵素である。I型またはII型トポイソメラーゼを阻害することにより、適切なDNA超らせんの形成が乱され、転写およびDNAの複製の両方が妨害される。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、以下に限らないが、I型トポイソメラーゼ阻害剤またはII型トポイソメラーゼ阻害剤である。ある実施態様において、I型トポイソメラーゼ阻害剤は、以下に限らないが、カンプトテシンである。別の実施態様において、カンプトテシンは、以下に限らないが、エキサテカン、イリノテカン、ルルトテカン、トポテカン、BNP 1350、CKD 602、DB 67(AR67)および/またはST 1481である。ある実施態様において、II型トポイソメラーゼ阻害剤は、以下に限らないが、エピポドフィロトキシンである。さらなる実施態様において、エピポドフィロトキシンは、以下に限らないが、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩および/またはテニポシドである。さらなる実施態様において、トポイソメラーゼは、合成物、半合成物または誘導体であり、天然に見出されるものを含む(例えば、以下に限らないが、エピポドフィロトキシン: American Mayapple(ポドフィルム・ペタタム)の根に自然発生する物質が挙げられる)。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、スチルベノイドである。さらなる実施態様において、スチルベノイドには、以下に限らないが、レスベラトロール、ピセアタノール、ピノシルビン、プテロスチルベン、α-ビニフェリン、アンペロプシンA、アンペロプシンE、ジプトインドネシンC、ジプトインドネシンF、ε-ビニフェリン、フレクスオソールA、グネチンH、ヘムスレヤノールD、ホペアフェノール、トランス-ジプトインドネシンB、アストリンギン、ピセイドおよびジプトインドネシンAが挙げられる。さらなる実施態様において、スチルベノイドは、合成物、半合成物または誘導体である。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、細胞毒性抗生物質である。ある実施態様において、細胞毒性抗生物質は、以下に限らないが、アクチノマイシン、アントラセンジオン、アントラサイクリン、サリドマイド、ジクロロ酢酸、ニコチン酸、2-デオキシグルコースおよび/またはクロファジミンである。ある実施態様において、アクチノマイシンは、以下に限らないが、アクチノマイシンD、バシトラシン、コリスチン(ポリミキシンE)および/またはポリミキシンBである。別の実施態様において、アントラセンジオンは、以下に限らないが、ミトキサントロンおよび/またはピクサントロンである。さらなる実施態様において、アントラサイクリンは、以下に限らないが、ブレオマイシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン、プリカマイシンおよび/またはバルルビシンである。さらなる実施態様において、細胞毒性抗生物質は、合成物、半合成物または誘導体である。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、エンドスタチン、アンジオゲニン、アンジオスタチン、ケモカイン、アンジオアレスチン、アンジオスタチン(プラスミノーゲンフラグメント)、基底膜コラーゲン誘導性の抗血管形成因子(タムスタチン、カンスタチン、またはアレスチン)、抗血管形成アンチトロンビンIII、シグナル伝達阻害剤、軟骨由来阻害剤(CDI)、CD59補体フラグメント、フィブロネクチンフラグメント、GRO-β、ヘパリナーゼ、ヘパリン六糖フラグメント、ヒト絨毛ゴナドロピン(hCG)、インターフェロンα/β/γ、インターフェロン誘導性タンパク質(IP-10)、インターロイキン-12、クリングル5(プラスミノーゲンフラグメント)、メタロプロテアーゼ阻害剤(TIMP)、2-メトキシエストラジオール、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤、血小板第4因子(PF4)、プロラクチン16kDフラグメント、プロリフェリン関連タンパク質(PRP)、様々なレチノイド、テトラヒドロコルチゾール-S、トロンボスポンジン-1(TSP-1)、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)、バスキュロスタチン、バソスタチン(カルレティキュリンフラグメント)などから選択される。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、アビラテロン酢酸エステル、アルトレタミン、アンヒドロビンブラスチン、アウリスタチン、ベキサロテン、ビカルタミド、BMS 184476、2,3,4,5,6-ペンタフルオロ-N-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、ブレオマイシン、N,N-ジメチル-L-バリル-L-バリル-N-メチル-L-バリル-L-プロリル-1-Lプロリン-t-ブチルアミド、カケクチン、セマドチン、クロラムブシル、シクロホスファミド、3',4'-ジデヒドロ-4'-デオキシ-8'-ノルビン-カロイコブラスチン、ドセタキソール、ドセタキセル、シクロホスファミド、カルボプラチン、カルムスチン、シスプラチン、クリプトフィシン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン(DTIC)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デシタビン、ドラスタチン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エトポシド、5-フルオロウラシル、フィナステリド、フルタミド、ヒドロキシ尿素およびヒドロキシ尿素タキサン類、イホスファミド、リアロゾール、ロニダミン、ロムスチン(CCNU)、MDV3100、メクロレタミン(窒素マスタード)、メルファラン、イセチオン酸ミボブリン、リゾキシン、セルテネフ、ストレプトゾシン、マイトマイシン、メトトレキサート、タキサン類、ニルタミド、オナプリストン、パクリタキセル、プレドニムスチン、プロカルバジン、RPR109881、エストラムスチンリン酸、タモキシフェン、タソネルミン、タキソール、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン硫酸塩、およびビンフルニンから選択される。
特定の実施態様において、別の化学療法剤は、白金、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、アザチオプリン、メルカプトプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、エトポシドおよびテニポシド、パクリタキセル、ドセタキセル、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドホスフェート、テニポシド、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、メトトレキサート、ゲムシタビン、タキサン、ロイコボリン、マイトマイシンC、テガフール・ウラシル、イダルビシン、フルダラビン、ミトキサントロン、イホスファミドおよびドキソルビシンである。別の薬剤には、mTOR阻害剤(哺乳類ラパマイシン標的タンパク質)を含み、以下に限らないが、ラパマイシン、エベロリムス、テムシロリムスおよびデホロリムスが挙げられる。
さらに別の実施態様において、別の化学療法剤は、米国特許第7,927,613号に詳述されるものから選択され得る。
また別の実施態様において、この方法は、(i)1つ以上の抗真菌剤(例えば、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、ケトコナゾール、ルリコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、エフィナコナゾール、エポキシコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、プロピコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、アバファンギン、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、テルビナフィン、アニデュラファンギン、カスポファンギン、ミカファンギン、安息香酸、シクロピロクス、フルシトシン、5-フルオロシトシン、グリセオフルビン、ハロプロジン、トルナフタート、ウンデシレン酸、およびペルーバルサムの群から選択される)ならびに(ii)1つ以上の抗生物質(例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、トブラマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、スペクチノマイシン、ゲルダナマイシン、ハービマイシン、リファキシミン、ロラカルベフ、エルタペネム、ドリペネム、イミペネム、シラスタチン、メロペネム、セファドロキシル、セファゾリン、セファロチン、セファロシン、セファレキシン、セファクロル、セファマンドール、セフォキシチン、セフプロジル、セフロキシム、セフィキシム、セフジニル、セフジトレン、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフポドキシム、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフェピム、セフタロリンフォサミル、セフトビプロール、テイコプラニン、バンコマイシン、テラバンシン、ダルババンシン、オリタバンシン、クリンダマイシン、リンコマイシン、ダプトマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、トロレアンドマイシン、テリスロマイシン、スピラマイシン、アズトレオナム、フラゾリドン、ニトロフラントイン、リネゾリド、ポジゾリド、ラデゾリド、トレゾリド、アモキシシリン、アンピシリン、アズロシリン、カルベニシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、フルクロキサシリン、メズロシリン、メチシリン、ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンG、ペニシリンV、ピペラシリン、ペニシリンG、テモシリン、チカルシリン、アモキシシリン、カラブラン酸塩、アンピシリン、スルバクタム、ピペラシリン、タゾバクタム、チカルシリン、クラブラン酸塩、バシトラシン、コリスチン、ポリミキシンB、シプロフロキサシン、エノキサシン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、モキシフロキサシン、ナリジクス酸、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、テマフロキサシン、マフェニド、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファジアジン銀、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、スルファニルアミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾール・トリメトプリム、スルファミドクリソイジン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、テトラサイクリン、クロファジミン、ダプソン、カプレオマイシン、シクロセリン、エタンブトール、エチオナミド、イソニアジド、ピラジナミド、リファンピシン、リファブチン、リファペンチン、ストレプトマイシン、アルスフェナミン、クロラムフェニコール、ホスホマイシン、フシジン酸、メトロニダゾール、ムピロシン、プラテンシマイシン、キヌプリスチン、ダルホプリスチン、チアンフェニコール、チゲサイクリン、チニダゾール、トリメトプリム、およびテイクソバクチンの群から選択される)の1つまたは両方を投与することをさらに含み得る。
特定の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与する前(例えば、約1時間前、または約6時間前、または約12時間前、または約24時間前、または約48時間前、または約1週間前、または約1ヶ月前)に、対象に投与される。
他の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与するのとほぼ同時に、対象に投与される。例として、第2の治療剤または治療法および化学物質は、同一剤形で同時に対象に提供される。別の例として、第2の治療剤または治療法および化学物質は、対象に同時に異なる剤形で提供される。
さらに別の実施態様において、第2の治療剤または治療法は、化学物質を接触または投与した後(例えば、約1時間後、または約6時間後、または約12時間後、または約24時間後、または約48時間後、または約1週間後、または約1ヶ月後)に、対象に投与される。
患者の選択
一部の実施態様において、本明細書に記載の方法は、前記治療が必要な対象(例えば患者)を同定する工程(例えば、生検、内視鏡または当業者には既知の他の従来法による)をさらに含む。ある実施態様において、NLRP3タンパク質は、特定のがん種のバイオマーカーとして機能し得る。
一部の実施態様において、本明細書に記載の化学物質群、方法、および組成物は、特定の治療耐性のある患者集団(例えば、チェックポイント阻害剤に耐性のある患者)に投与され得る。
一部の実施態様において、本発明の化合物は、治療に用いられてもよい。ある実施態様において、本発明は、治療において同時に、別々に、または連続的に使用するための、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および別の治療剤の組み合わせ製剤を提供する。
一部の実施態様において、本発明の化合物、またはその医薬的に許容される塩、またはそれを含む医薬組成物は、薬剤として用いられ得る。ある実施態様において、本発明の化合物は、がん治療のための薬剤の製造に用いられ得る。
特定の実施態様において、本発明の化合物は、NLRP3活性を調節するための薬剤の製造に用いられてもよい。特定の実施態様においてその調節は、NLRP3を刺激することを含む。
製造方法
当業者に理解され得るように、本明細書の式の化合物の合成方法は、当業者に明かである。例えば、本明細書に記載の化合物は、例えば、1つ以上の本明細書に記載の方法および/または例えば、US 2015/0056224に記載の方法を用いて合成され得る。本明細書に記載の化合物を合成する際に有用な、合成における化学変換および保護基の方法論(保護および脱保護)は当業者に既知であり、例えば、Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley-VCH, New York, NY(1999); Wuts, P.G.M., Greene's Protective基 in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley(2014);L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994);およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、およびその続編に記載されるものを含む。本発明の化合物の製造に用いられる出発物質は公知であり、既知の方法によって製造されるか、または市販品として入手可能である。当業者は、本明細書に記載の条件および試薬が、当分野において認められる代替物で置き換えられ得ることも認識している。例えば、多くの反応において、トリエチルアミンは、その他の塩基、例えば非求核性塩基(例えばジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン、2,6-ジ-tert-ブチルピリジン、またはテトラブチルホスファゼン)で置き換えられ得る。
当業者は、本明細書に記載の化合物の特徴分析を行なうために使用し得る様々な分析方法、例えば、1H NMR、ヘテロ核NMR、質量分析法、液体クロマトグラフィー、および赤外分光法を認識している。上記方法は、当業者が利用できる特性分析方法の一部であり、限定を意図するものではない。
次の略語は下記に示された意味を有する。
Figure 0007335341000014
Figure 0007335341000015
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の様々な方法で製造され得る。本発明の化合物は、下記に記載の方法、有機化学合成の当業者に公知の合成方法、または当業者に認められているその変形方法と共に用いて合成され得る。好ましい方法には、以下に限らないが、下記に記載の方法が挙げられる。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて製造され得る。該反応は、用いる試薬および物質に適した溶媒中で実施され、もたらされる変換に適切である。また、以下に記載の合成方法の説明において、提示した反応条件(溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験時間およびワ－クアップ方法を含む)は全て、該反応の標準である条件となるように選択されていると理解され、それは当業者によって容易に認識されるべきである。分子の様々な部分に存在する官能基が、提示された試薬および反応に適合しなければならないことは、有機合成の分野の当業者により理解される。反応条件に適合する置換基がそのように制限されることは当業者にとっては容易に明白であり、代替方法が用いられなくてはならない。該反応は本発明の所望の化合物を得るために、合成ステップの順序の変更またはある特定の反応過程を異なるものに選択する判断が必要な場合もある。また、この分野のあらゆる合成経路計画における、もう１つの重要な検討対象は、本発明に記載の所望の化合物に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の賢明な選択であると認識される。
本発明の化合物は、このセクションに記載の反応および技法、ならびに添付のスキームを用いて製造され得る。
スキーム1
Figure 0007335341000016
 ステップ1: 初めのステップは、適切な官能性アミノ安息香酸(i)から出発する。所望により、Z基は、最終生成物中のR7基であってもよい。あるいは、Z基は、最終生成物中のR7基に変換され得る基(例えばブロモ)であってもよい。このアミノ安息香酸は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、アミノ安息香酸塩(i)は、適切な溶媒(例えばジオキサン)中、試薬または試薬の組合せ(例えばシアナミドおよび塩酸)と共に反応し、アミノキナゾリノン(ii)に変換される。
ステップ2: この任意のステップにおいて、(ii)で示されたZ基は、異なる基、Xに変換されてもよい。このX基は所望により、最終生成物中に示されるR7基であってもよい。あるいは、X基は、後のステップでR7基に変換され得る基であってもよい。当業者は、ステップ2に選択される条件が、XおよびZ基の特徴に依存することを認識している。例えば、Z基がブロモ、およびX基がヘテロアリール環である場合、この変換は、触媒(例えばPdCl2(dppf))、および塩基(例えば炭酸セシウム)の存在下で、溶媒混合物(例えばジオキサンおよび水)中、適切なボロン酸またはボロン酸エステルとの反応により生じ得る。
ステップ3: ステップ3において、最終分子中のW基を導入するために、キナゾロン(iii)を、適当な試薬のセットと反応させる。例えば、所望のW基がアミンである場合、この変換は、(iii)を所望のアミン、試薬(例えばBOP)、および塩基(例えばDBU)と反応させることで生じ得る。所望のW基の特徴によって、この時点で追加の反応が実施され得る。例えば、導入した基がアルケンを含有し、所望のW基がジオールを含有する場合、この変換は、試薬(例えば四酸化オスミウム)および酸化剤(例えばNMO)との反応により得られうる。
ステップ4: この任意のステップにおいて、(iv)中のX基が、所望の最後の分子(v)中のR7基ではない場合、適切な条件下でR7基に変換され得る。例えば、所望のR7基が3-ピラゾリル、およびX基がテトラヒドロピラン基で保護されたピラゾールである場合、保護基は、酸および溶媒の適切な組合せ(例えばHClおよびメタノール、またはTFAおよびDCM)により除去され得る。
本発明のさらなる態様は、スキーム2にまとめられているように製造され得る。
スキーム2
Figure 0007335341000017
 ステップ1: スキーム2の初めのステップは、適切な官能性キノリノール(vi)から出発する。所望により、R10基、R11基およびR12基は、最終生成物中のR2基、R3基およびR7基であってもよい。あるいは、これらの1つ以上の基は、後の合成ステップで修飾可能な基(例えばブロモ)であり得る。このキノリノールは、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、化合物(vi)のアルコール基は、ハロゲンまたはスルホン酸エステル(例えばクロロ、ブロモ、またはトリフレート)に変換され得る。所望のZ基がクロロの場合、この変換は、化合物(vi)を試薬(例えば塩化ホスホリル)と共に溶媒(例えばトルエン)中で反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がブロモである場合、この変換は、化合物(vi)を試薬(例えば三臭化リン)と共に溶媒(例えばDMF)中で反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がトリフレートである場合、この変換は、化合物(vi)を試薬(例えばトリフルオロメタンスルホニルクロリド、および4-ジメチルアミノピリジン)、および塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に溶媒(例えばジクロロメタン)中で反応させることで生じ得る。
ステップ2: スキーム2のステップ2において、化合物(vii)は溶媒(例えばDCM)中、適当な酸化剤(例えばm-クロロ過安息香酸)と共に反応し、N-オキシド(viii)に変換される。
ステップ3: スキーム2のステップ3において、化合物(viii)は、適当な溶媒(例えばDCM)中、適当な活性化試薬(例えば塩化トシル)、およびアンモニア源(例えば塩化アンモニウムおよびトリエチルアミン)と共に反応し、アミン(ix)に変換される。
ステップ4: スキーム2のステップ4において、化合物(ix)のZ基は、化合物(x)中のR13基に変換される。R13基は、最終化合物中の所望のW基であり得る。あるいは、R13基は後の合成ステップでW基に変換され得る基であってもよい。当業者は、この変換を生じさせる方法がR13基およびZ基の性質によって変化することを理解している。例えば、Z基がクロロ、および所望のR13基がアミンである場合、化合物(ix)を溶媒(例えばDMSO)中、適当なアミンおよび塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に適切な温度(例えば120℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がクロロ、および所望のR13基がエーテルである場合、化合物(ix)を溶媒(例えばNMP)中、適当なアルコールおよび塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド)と共に適切な温度(例えば100℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がブロモ、および所望のR13基がアルキンである場合、化合物(ix)を適切な溶媒(例えばTHF)中、適当なアルキン、ヨウ化銅(I)、適当な塩基(例えばヒューニッヒ塩基)、および適切なパラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に適切な温度(例えば70℃)で加熱することによってこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がトリフレート、および所望のR13基が適宜置換されたアルキル基である場合、化合物(ix)を溶媒(例えばジオキサン)中、適当なアルキルボロン酸またはエステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えば炭酸セシウム)と共に処理することでこのステップは完了し得る。
スキーム2のステップ5～8は、中間体(x)中の置換基R10、R11、R12、およびR13を、最終化合物(xiv)中の所望の置換基R2、R3、R7およびWに変換する、任意の官能基に対する一連の操作を含む。当業者は、これらのステップの一部または全てが化合物(x)および(xiv)中の基によって必ずしも必要ではないことを理解している。また、当業者は、一部の基質に対して、これらのステップが別の順番で実施され得ることも理解している。
ステップ5: スキーム1のステップ5は、中間体(x)中のR12基を分子(xi)中のR7基に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R12基がブロモ、および所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、中間体(x)を混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適宜保護された芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸またはボロン酸エステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えばリン酸三カリウム)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。導入された基が保護基を有する場合、所望により適当な条件下で保護基の除去する、さらなる任意のステップが行われ得る。例えば、導入された基がテトラヒドロピラン保護基を含むピラゾールである場合、テトラヒドロピランは、溶媒(例えばジクロロメタン)中、酸(例えばトリフルオロ酢酸)と共に反応させることで除去され得る。あるいは、R12基がブロモ、および所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、最初に中間体(x)を溶媒(例えばジオキサン)中、化合物(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体、ビス(ピナコラト)ジボロン)、試薬(例えば酢酸カリウム)、および触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)と共に反応させ、次いで得られたボロン酸エステルを適当な混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適当なアリールまたはヘテロアリールハライド、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、および触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に反応させることでこの変換が生じ得る。あるいは、R12基がブロモ、および所望のR7基が窒素原子で架橋されたヘテロ環である場合、このステップは、適当な溶媒(例えばDMSO)中、中間体(x)を銅源(例えばヨウ化銅(I))、適当なヘテロ環、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、およびリガンド(例えばN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン)の存在下で共に反応させることで生じ得る。
ステップ6: スキーム2のステップ6は、中間体(xi)中のR13基を分子(xii)中のW基に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R13基がBoc保護アミンを有し、所望のW基がアミドを有する場合、最初に適切な酸および溶媒の組合せ(例えば塩酸およびジオキサン)でBoc基を除去し、次いで溶媒(例えばDMF)中、適当なカルボン酸、カップリング剤(例えばT3P)、および塩基(例えばトリエチルアミン)と共に反応させることで所望のアミドを形成し、この変換が完了し得る。あるいは、R13基が不飽和基(例えばアルキン)を有し、所望のW基が完全飽和である場合、水素および適切な触媒(例えばパラジウム/炭素)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
ステップ7: スキーム2のステップ7は、中間体(xii)中のR11基を分子(xiii)中のR3基に変換するための任意の1ステップまたは一連のステップである。
ステップ8: スキーム2のステップ8は、中間体(xiii)中のR10基を分子(xiv)中のR2基に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R10基がベンジルエーテルで保護されたアルコールを有し、所望のR2基が対応するアルコールである場合、適切な酸(例えば塩酸)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。R10基がアルコールを有し、所望のR2基が同じ位置でアミンを有する場合、最初に中間体(xiii)を溶媒(例えばジクロロメタン)中、試薬(例えば塩化チオニル)と共に反応させ、次いで溶媒(例えばアセトニトリル)中、得られた塩化物をアミン(例えばエチルアミン)、ヨウ化ナトリウム、および塩基(例えば炭酸カリウム)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
当業者は、これらの様々なステップが最後の分子(xiv)の所望の基によって異なる順番で実施され得ることを理解している。例えば、一部の分子において、ステップ5で示したR12基からR7基への変換は、ステップ4で示したZ基からR13基への変換の前に行われ得る。
スキーム3
Figure 0007335341000018
 ステップ1: スキーム3の第1ステップは、適切な官能性2-アミノ安息香酸塩(xv)から出発する。所望により、R11、R12、R14およびR16基は、最終生成物中のR3、R7、R1およびR4基であってもよい。あるいは、1以上のこれらの基は、後の合成ステップで変換され得る基であってもよい(例えばブロモ)。2-アミノ安息香酸塩は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、化合物(xv)のエステル基は、オキソブタニトリル(xvi)に変換され得る(条件: リチエートでの置換、例えばアセトニトリルのリチエートは、溶媒(例えばTHF)中に塩基(例えばn-BuLi)を加えることで生じる)。
ステップ2: スキーム3のステップ2において、化合物(xvi)は、溶媒(例えばエタノール)中、(xvi)を塩基(例えばナトリウムエトキシド)に高温(100℃)で曝露することで、塩基性触媒環化を介してキノリノール(xvii)に変換され得る。
スキーム3のステップ3～7には、中間体(xvii)中の置換基R11、R12、R14、R16、R17、およびOHを最終化合物(xxii)中の所望の置換基R3、R7、R1、R4、R2、およびWに変換する、一部任意の一連の官能基の操作を含む。当業者は、これらのステップの一部または全てが化合物(xvii)および(xxii)中の基によって必ずしも必要ではないことを理解している。また当業者は、一部の基質において、これらのステップは異なる順番で実施されてもよいことも理解している。
ステップ3: スキーム3のステップ3は、中間体(xvii)中のR12基を分子(xviii)中のR7基に変換する、任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、この変換は、中間体(xvii)を適宜保護された芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸またはボロン酸エステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えばリン酸三カリウム)と混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中で反応させることで生じ得る。導入された基が保護基を有する場合、所望により保護基を適当な条件下で除去するために、さらに任意のステップが行われてもよい。例えば、導入された基がテトラヒドロピラン保護基を含むピラゾールである場合、テトラヒドロピランは、溶媒(例えばジクロロメタン)中、酸(例えばトリフルオロ酢酸)と共に反応させることで除去され得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、初めに中間体(xvii)を化合物(例えばビス(ピナコラト)ジボロン)、試薬(例えば酢酸カリウム)、および触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)と共に溶媒(例えばジオキサン)中で反応させ、次いで得られたボロン酸エステルを適当な混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適当なアリールまたはヘテロアリールハライド、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、および触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に反応させることでこの変換が生じ得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が窒素原子を介したヘテロ環である場合、このステップは、中間体(xvii)を適当なヘテロ環と共に適当な溶媒(例えばDMSO)中、銅源(例えばヨウ化銅(I))、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、およびリガンド(例えばN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン)の存在下で反応させることで生じ得る。
ステップ4: スキーム3のステップ4において、化合物(xviii)のアルコール基は、ハロゲン基またはスルホン酸エステル(例えばクロロ、ブロモ、またはトリフレート)に変換され得る。所望のZ基がクロロの場合、この変換は、溶媒(例えばトルエン)中、化合物(xviii)を試薬(例えば塩化ホスホリル)と共に反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がブロモである場合、この変換は、溶媒(例えばDMF)中、化合物(xviii)を試薬(例えば三臭化リン)と共に反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がトリフレートである場合、この変換は、溶媒(例えばジクロロメタン)中、化合物(xviii)を試薬(例えばトリフルオロメタンスルホニルクロリドおよび4-ジメチルアミノピリジン)、および塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に反応させることで生じ得る。
ステップ5: スキーム3のステップ5において、化合物(xix)中のZ基は化合物(xx)中のR18基に変換される。R18基は最終化合物中の所望のW基であり得るか、あるいは、後の合成ステップでW基に変換され得る基であってもよい。当業者は、この変換を生じさせる方法がR18基およびZ基の性質によって変化することを理解している。例えば、Zがクロロであり、所望のR18基がアミンである場合、化合物(xix)を、溶媒(例えばDMSOまたはNMP)中、適当なアミンおよび塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に適切な温度(例えば120℃)で加熱することで、この変換が生じ得る。あるいは、Z基がクロロであり、所望のR18基がエーテルである場合、化合物(xix)を、溶媒(例えばNMP)中、適当なアルコールおよび塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド)と共に適切な温度(例えば100℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がブロモであり、所望のR18基がアルキンである場合、化合物(xix)を、適切な溶媒(例えばTHF)中、適当なアルキン、ヨウ化銅(I)、適当な塩基(例えばヒューニッヒ塩基)、および適切なパラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に、適切な温度(例えば70℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がトリフレートであり、所望のR18基が適宜置換されていてもよいアルキル基である場合、このステップは、化合物(xix)を、溶媒(例えばジオキサン)中、適当なアルキルボロン酸またはエステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えば炭酸セシウム)と共に加熱することで完了し得る。
ステップ6: スキーム3のステップ6は、中間体(xx)中のR18基を分子(xxi)中のW基に変換させる、任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R18基がBoc保護アミンを有し、所望のW基がアミドを有する場合、この変換は、初めにBoc基を適切な組合せの酸および溶媒(例えば塩酸およびジオキサン)と反応させて除去し、次いで溶媒(例えばDMF)中、適当なカルボン酸、カップリング剤(例えばT3P)、および塩基(例えばトリエチルアミン)と共に反応させて所望のアミドを形成することで完了し得る。あるいは、R18基が不飽和基(例えばアルキン)を有し、所望のW基が完全飽和である場合、水素および適切な触媒(例えばパラジウム/炭素)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
ステップ7: スキーム3のステップ7は、中間体(xxi)中の置換基R11、R14、R16 、およびR17を分子(xxii)中の置換基R3、R1、R4、およびR2に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。
当業者は、これらの様々なステップが最後の分子(xxii)の所望の基によって異なる順番で実施され得ることを理解している。例えば、一部の分子において、ステップ3で示したR12基からR7基への変換は、ステップ5で示したZ基からR18基への変換の後で行われ得る。
本発明のさらなる態様は、スキーム4に記載のように製造され得る。
スキーム4(X2=CR2)
Figure 0007335341000019
 ステップ1: スキーム4の第1ステップは、適切な官能性2-アミノニコチネート、4-アミノニコチネート、3-アミノピコリネート、または複数の窒素を有する適当なヘテロアリール環(xxiii)から出発する。所望により、X1、X3、X4、およびR12基は、最終生成物のX1、X3、X4、およびR7基であり得る。あるいは、これらの1以上の基は、後の合成ステップで変換され得る基(例えばブロモ)であってもよい。出発物質(xxiii)は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、化合物(xxiii)のエステル基は、オキソブタニトリル(xxiv)に変換され得る(条件: リチエートでの置換、例えば溶媒(例えばTHF)中、塩基(例えばn-BuLi)を添加することでアセトニトリルのリチエートを生じる)。
ステップ2: スキーム4のステップ2において、化合物(xxiv)は溶媒(例えばエタノール)中、(xxiv)を塩基(例えばナトリウムエトキシド)に高温(100℃)で曝露することで、塩基性触媒環化を介してキノリノール(xxv)に変換され得る。
スキーム4のステップ3～7には、中間体(xxv)の置換基X1(例えばCR14)、X3(例えばCR11)、X4(例えばCR16)、R12、R17、およびOHを、最終化合物(xxx)の所望の置換基X1(例えばCR1)、X3(例えばCR3)、X4(例えばCR4)、R7、R2、およびWに変換する、一部任意の一連の官能基の操作を含む。当業者は、これらのステップの一部または全てが化合物(xxv)および(xxx)中の基によって必ずしも必要ではないことを理解している。また当業者は、一部の基質において、これらのステップは異なる順番で実施されてもよいことも理解している。
ステップ3: スキーム4のステップ3は、中間体(xxv)中のR12基を分子(xxvi)中のR7基に変換する、任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、化合物(xxv)を混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適宜保護された芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸またはボロン酸エステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えばリン酸三カリウム)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。導入された基が保護基を有する場合、所望により保護基を適当な条件下で除去するために、さらに任意のステップが行われてもよい。例えば、導入された基がテトラヒドロピラン保護基を含むピラゾールである場合、テトラヒドロピランは、溶媒(例えばジクロロメタン)中、酸(例えばトリフルオロ酢酸)と共に反応させることで除去され得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、初めに中間体(xxv)を溶媒(例えばジオキサン)中、化合物(例えばビス(ピナコラト)ジボロン)、試薬(例えば酢酸カリウム)、および触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)と共に反応させ、次いで得られたボロン酸エステルを適当な混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適当なアリールまたはヘテロアリールハライド、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、および触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に反応させることでこの変換が生じ得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が窒素原子を介したヘテロ環である場合、このステップは、中間体(xxv)を適当なヘテロ環と共に適当な溶媒(例えばDMSO)中、銅源(例えばヨウ化銅(I))、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、およびリガンド(例えばN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン)の存在下で反応させることで生じ得る。
ステップ4: スキーム4のステップ4において、化合物(xxvi)のアルコール基は、ハロゲン基またはスルホン酸エステル(例えばクロロ、ブロモ、またはトリフレート)に変換され得る。所望のZ基がクロロの場合、この変換は、溶媒(例えばトルエン)中、化合物(xxvi)を試薬(例えば塩化ホスホリル)と共に反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がブロモである場合、この変換は、化合物(xxvi)を溶媒(例えばDMF)中、試薬(例えば三臭化リン)と共に反応させることで生じ得る。あるいは、所望のZ基がトリフレートである場合、この変換は、溶媒(例えばジクロロメタン)中、化合物(xxvi)を試薬(例えばトリフルオロメタンスルホニルクロリドおよび4-ジメチルアミノピリジン)、および塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に反応させることで生じ得る。
ステップ5: スキーム4のステップ5において、化合物(xxvii)中のZ基は、化合物(xxvii)中のR18基に変換される。R18基は最終化合物中の所望のW基であり得るか、あるいは、後の合成ステップでW基に変換され得る基であってもよい。当業者は、この変換を生じさせる方法がR18基およびZ基の性質によって変化することを理解している。例えば、Zがクロロであり、所望のR18基がアミンである場合、化合物(xxvii)を、溶媒(例えばDMSOまたはNMP)中、適当なアミンおよび塩基(例えばヒューニッヒ塩基)と共に適切な温度(例えば120℃)で加熱することで、この変換が生じ得る。あるいは、Z基がクロロであり、所望のR18基がエーテルである場合、化合物(xxvii)を、溶媒(例えばNMP)中、適当なアルコールおよび塩基(例えばカリウムtert-ブトキシド)と共に適切な温度(例えば100℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がブロモであり、所望のR18基がアルキンである場合、化合物(xxvii)を、適切な溶媒(例えばTHF)中、適当なアルキン、ヨウ化銅(I)、適当な塩基(例えばヒューニッヒ塩基)、および適切なパラジウム源(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に適切な温度(例えば70℃)で加熱することでこの変換が生じ得る。あるいは、Z基がトリフレートであり、所望のR18基が適宜置換されていてもよいアルキル基である場合、このステップは、化合物(xxvii)を溶媒(例えばジオキサン)中、適当なアルキルボロン酸またはエステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えば炭酸セシウム)と共に加熱することで完了し得る。
ステップ6: スキーム4のステップ6は、中間体(xxviii)中のR18基を分子(xxix)中のW基に変換させる、任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R18基がBoc保護アミンを有し、所望のW基がアミドを有する場合、初めにBoc基を適切な組合せの酸および溶媒(例えば塩酸およびジオキサン)と反応させて除去し、次いで溶媒(例えばDMF)中、適当なカルボン酸、カップリング剤(例えばT3P)、および塩基(例えばトリエチルアミン)と共に反応させることで所望のアミドを形成し、この変換が完了し得る。あるいは、R18基が不飽和基(例えばアルキン)を有し、所望のW基が完全飽和である場合、水素および適切な触媒(例えばパラジウム/炭素)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
ステップ7: スキーム4のステップ7は、中間体(xxix)の置換基X1(例えばC14)、X3(例えばC11)、X4(例えばC16)、およびR17を分子(xxx)中の置換基X1(例えばCR1)、X3(例えばCR3)、X4(例えばCR4)、およびR2に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。
当業者は、これらの様々なステップが最後の分子(xxx)の所望の基によって異なる順番で実施されてもよいことを理解している。例えば、一部の分子において、ステップ3で示したR12基からR7基への変換は、ステップ5で示したZ基からR18基への変換の後、またはステップ1において概要を示した変換の前に行われ得る。
スキーム5(X2=N)
Figure 0007335341000020
 ステップ1: スキーム5の第1ステップは、適切な官能性2-(ハロゲン)ニコチネート、4-(ハロゲン)ニコチネート、3-(ハロゲン)ピコリネート、または複数の窒素を有する適当なヘテロアリール環(xxxi)から出発する。所望により、X1、X3、X4、およびR12基は、最終生成物のX1、X3、X4、およびR7基であり得る。あるいは、これらの1以上の基は、後の合成ステップで変換され得る基(例えばブロモ)であってもよい。出発物質(xxxi)は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法により合成され得る。ステップ1において、化合物(xxxi)は、適切な塩基(例えばNaH/溶媒(例えばDMA)またはNaOtBu/溶媒(例えば2-プロパノール))の存在下で、グアニジン塩酸塩と共に90～160℃の範囲の温度で処理することでピリミジノン(xxxii)に変換され得る。
スキーム5のステップ2～5は、中間体(xxxii)の置換基X1(例えばCR14)、X3(例えばCR11)、X4(例えばCR16)、R12、およびOHを最終化合物(xxxvi)の所望の置換基X1(例えばCR1)、X3(例えばCR3)、X4(例えばCR4)、R7、およびWに変換する、一部任意の一連の官能基の操作を含む。当業者は、これらのステップの一部または全てが化合物(xxxiii)および(xxxvi)中の基によって必ずしも必要ではないことを理解している。また当業者は、一部の基質において、これらのステップは異なる順番で実施されてもよいことも理解している。
ステップ2: スキーム5のステップ2は、化合物(xxxii)中のR12基を分子(xxxiii)中のR7基に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、中間体(xxxii)を混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適宜保護された芳香族またはヘテロ芳香族のボロン酸またはボロン酸エステル、触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)、および塩基(例えばリン酸三カリウム)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。導入された基が保護基を有する場合、所望により保護基を適当な条件下で除去するために、さらに任意のステップが行われてもよい。例えば、導入された基がテトラヒドロピラン保護基を含むピラゾールである場合、テトラヒドロピランは、酸(例えばトリフルオロ酢酸)と共に溶媒(例えばジクロロメタン)中で反応させることで除去され得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が芳香族またはヘテロ芳香族である場合、初めに中間体(xxxii)を溶媒(例えばジオキサン)中、化合物(例えばビス(ピナコラト)ジボロン)、試薬(例えば酢酸カリウム)、および触媒(例えばPdCl2(dppf)-DCM錯体)と共に反応させ、次いで得られたボロン酸エステルを適当な混合溶媒(例えばジオキサンおよび水)中、適当なアリールまたはヘテロアリールハライドと共に、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、および触媒(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0))と共に反応させることでこの変換が生じ得る。あるいは、R12がブロモであり、所望のR7基が窒素原子を介したヘテロ環である場合、このステップは、適当な溶媒(例えばDMSO)中、中間体(xxxii)を適当なヘテロ環と共に銅源(例えばヨウ化銅(I))、塩基(例えば炭酸ナトリウム)、およびリガンド(例えばN,N'-ジメチルエタン-1,2-ジアミン)の存在下で反応させることで生じ得る。
ステップ3: スキーム5のステップ3において、化合物(xxxiii)中のピリドンは化合物(xxxiv)中のR18基に変換される。R18基は最終化合物中の所望のW基であり得るか、あるいは、後の合成ステップでW基に変換され得る基であってもよい。当業者は、この変換を生じさせる方法がR18基の性質によって変化することを理解している。例えば、所望のR18基がアミンである場合、化合物(xxxiii)を溶媒(例えばDMF)中、適当なアミン、カップリング剤(例えばBOP)、および塩基(例えばDBU)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
ステップ4: スキーム5のステップ4は、中間体(xxxiv)中のR18基を分子(xxxv)中のW基に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。例えば、R18基がBoc保護アミンを有し、所望のW基がアミドを有する場合、初めにBoc基を適切な組合せの酸および溶媒(例えば塩酸およびジオキサン)と反応させて除去し、次いで溶媒(例えばDMF)中、適当なカルボン酸、カップリング剤(例えばT3P)、および塩基(例えばトリエチルアミン)と共に反応させて所望のアミドを形成することでこの変換は完了し得る。あるいは、R18基が不飽和基(例えばアルキン)を有し、所望のW基が完全飽和である場合、水素および適切な触媒(例えばパラジウム/炭素)と共に反応させることでこの変換が生じ得る。
ステップ5: スキーム5のステップ5は、中間体(xxxv)の置換基X1(例えばC14)、X3(例えばC11)、およびX4(例えばC16)を分子(xxxvi)の置換基X1(例えばC1)、X3(例えばC3)、およびX4(例えばC4)に変換する任意の1ステップまたは一連のステップである。当業者は、これらの様々なステップが最後の分子(xxxvi)の所望の基によって異なる順番で実施されてもよいことを理解している。例えば、一部の分子において、ステップ2で示したR12基からR7基への変換は、ステップ3で示したピリドンからR18基への変換の後で行われ得る。
本発明の様々な例には、アミンを有するW基が含まれる。必要なアミンの多くは、市販品で入手可能である。しかしながら当業者は、このタイプの化合物の製造には確立された方法が多くあることを認識している(例えばR. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)を参照のこと)。アミンの例示的な製造法は、特定の実施例にて示されている。
生物活性評価
PMA分化THP-1細胞におけるIL-1β生成の測定
THP-1細胞は、American Type Culture Collectionから購入し、サプライヤーの取扱説明書に従って継代培養を行った。実験前に、細胞をRPMI 1640(10%加熱不活性化FBS、ペニシリン(100ユニット/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)含有)中で培養し、実験準備を行う前に対数期で保持した実験前に、THP-1をPMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート、10μg/mL)で24時間処理した。実験日に培養液を除去し、接触させる細胞をトリプシンで2分間処理し、細胞を次いで回収し、PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、遠沈し、RPMI(2%加熱不活性化FBS含有)に1x106細胞/mLの濃度で再懸濁し、100μLを96ウェルプレートに播種した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、所望の濃度(例えば100、30、10、3、1、0.3または0.1μM)になるまで培地に加えた。細胞を、化合物と共に4時間インキュベートした。細胞を含まない上清を回収し、IL-1βの生成をELISAにより評価した。ビークルのみのコントロールを各実験に対して同時に行った。最終的なDMSO濃度は1%であった。化合物は、PMA分化THP-1細胞において、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
PMA分化THP-1細胞におけるIL-1β生成の測定(別法)
THP-1細胞は、American Type Culture Collectionから購入し、サプライヤーの取扱説明書に従って継代培養を行った。実験前に、細胞をRPMI 1640(10%加熱不活性化FBS、ペニシリン(100ユニット/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、HEPES(10mM)およびピルビン酸ナトリウム(1mM)含有)中で培養し、実験準備を行う前に対数期で保持した。実験前に、THP-1細胞をPMA(ホルボール12-ミリステート13-アセテート、20μg/mL)で終夜処理した。実験日に培養液を除去し、接触する細胞をトリプシンで2分間処理し、細胞を次いで回収し、PBS(リン酸緩衝食塩水)で洗浄し、遠心分離によりペレット状にし、384ウェルプレート中、RPMI(2%加熱不活性化FBS含有)に50,000細胞/ウェルの濃度で再懸濁した。細胞を含まない上清を回収し、IL-1βの生成をELISAにより評価した。化合物をジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、所望の濃度(例えば100、30、10、3、1、0.3または0.1μM)になるまで培地に加えた。細胞を化合物と共に2時間インキュベートした。ビークルのみのコントロールを各実験に対して同時に行った。最終的なDMSO濃度は1%であった。化合物は、PMA分化THP-1細胞において、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
IL-1β生成の測定-hTRFプロトコル(第2の別法)
化合物のDMSO溶液の段階希釈液を低容量384ウェルプレートに、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて100nL/ウェルで加え、アッセイ中の最終的な出発濃度が10μMになるようにした。
T175フラスコ中の、10%FBS含有RPMI(Gibco,11875)培地中の1x106細胞/mLの密度のTHP-1細胞を、分化させるために、最終濃度が50ng/mLのホルボール12-ミリステート13-アセテート(PMA、Sigma,P1585)で終夜37℃、5%CO2で処理した。dPBSでウェルを濯いだ翌日後、0.5%トリプシンを用いて細胞を回収した。2%FBS含有RPMI培地中、50μL/ウェルで50,000細胞にあたる、1x106細胞/mLの細胞溶液を調製した。マルチチャンネルピペットを用いて、384ウェル黒色透明底組織培養処理プレート(Greiner,781090)中の化合物希釈液に、細胞を播種した。該プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターで2時間インキュベートした。
2時間インキュベート後、該細胞プレートを、遠心機を用いて5分間1200rpmで回転させた。Felix(CyBio)を用いて、上清(8μL)を384ウェルの低容量白色ProxiPlate(Perkin Elmer,6008230)に移した。ヒトIL-1βのhTRFキット(CISBIO,62HIL1BPEG)を用いて上清を分析した。該キット説明書に従ってIL-1β検量線を作成し、次いでキットの抗体をキット説明書の1:20ではなく、1:40で希釈した。混合した時点で、プレートに5μL/ウェルで抗体を加えた。このプレートを密封し、4℃で終夜インキュベートした。このプレートを次いでhTRFレーザーを用いてPerkin Elmer EnVision(665/615nm)で測定した。化合物は用量に応じて、IL-1β生成の増加を示した。
IL-1β生成の測定-ヒト全血アッセイ
化合物のDMSO段階希釈液を低容量384ウェルプレートに、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて100nL/ウェルで、アッセイ中の最終的な出発濃度が10uMになるように加えた。
健常ドナーから得たヒト静脈全血を、1ng/mLのLPS(Invivogen,Cat#tlrl-eblps)で、95%空気/5%CO2の加湿インキュベーター中、37℃で4時間予め処理した。処理した血液を化合物のプレートに加え、さらに37℃で4時間インキュベートした。上清中のIL-1βを、AlphLISAキット(Cat#AL220)を用いてメーカーの説明書に従って測定した。化合物は、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。EC50は、前処理は行ったが化合物では処理していない血液をベースラインとして用いて決定した。
IL-1β生成の測定-マウスhTRFプロトコル
C57BL/6マウス由来の不死化マウスマクロファージを、Eicke Latz氏(University of Bonn/University of Massachusetts Worcester(MA))から得た。該細胞を、0.05%トリプシンを用いて回収し、PBSで洗浄した。細胞を2%FBS含有DMEM(Gibco,11965)の25uL中、30,000細胞/ウェルで播種し、37℃、5%CO2で10分間インキュベートした。LPS-EB(Invivogen、tlr-eblps)を、5uL/ウェルで最終濃度が200ng/mLになるまで加え、細胞を37℃、5%CO2で2時間インキュベートした。
化合物のDMSO段階希釈液を低容量384ウェルプレート中の細胞に、ECHO 550 acoustic dispenser(Labcyte)を用いて60nL/ウェルで、アッセイ中の最終的な出発濃度が50uMになるように加え、化合物と共に37℃、5%CO2でさらに2時間インキュベートした。
2時間インキュベート後、該細胞プレートを、遠心機を用いて5分間1200rpmで回転させた。Felix(CyBio)を用いて、上清(8μL)を384ウェルの低容量白色ProxiPlate(Perkin Elmer,6008230)に移した。ヒトIL-1βのhTRFキット(CISBIO,62MIL1BPEH)を用いて上清を分析した。該キット説明書に従ってIL-1β検量線を作成した(キットの抗体はキット説明書の1:20ではなく、1:40で希釈した)。混合した時点で、プレートに5μL/ウェルで抗体を加えた。このプレートを密封し、4℃で終夜インキュベートした。このプレートをhTRFレーザーを用いてPerkin Elmer EnVision(665/615nm)で測定した。次いでデータをIL-1βのpg/mL量に変換した。化合物は、用量に応じてIL-1β生成の増加を示した。
インビトロヒトTLR7およびTLR8バインディングレポーターアッセイ
TLR7またはTLR8遺伝子およびNF-kB/AP1誘導性SEAP(分泌型胎盤アルカリホスファターゼ;Invivogen,San Diego(CA))レポーター遺伝子が共発現し、対数的に増殖するヒトHEK-Blue細胞を、384ウェルプレートの各ウェルに加え(15,000細胞/20μL/ウェル)、37℃、5%CO2で24時間静置した。翌日、試料化合物またはDMSOをacoustic liquid handling technologyを用いて各ウェルに分配(100nL/ウェル)し、細胞を続いて37℃、5%CO2で18時間インキュベートした。直前に調整したQUANTI-Blue試薬(メーカーの説明書に従って調製;Invivogen,San Diego(CA))をHEK-Blue TLR Nf-kB-SEAP細胞反応に加え、30分後にプレートリーダー機器(Envision)を用いて細胞のSEAP生成を測定した。あらゆるEC50値(半数効果濃度)は、独自のデータ分析ソフトウェアを用いて決定した。規格化EC50値とは、50μMの標準試料で処理した細胞から得た標準RLU(発光量)値を用いて、Yの最大値を100%と設定して定義される絶対値である。
前述の内容をさらに説明するために、以下に限定されない、例示的な合成スキームを包含する。特許請求の範囲におけるこれらの例のバリエーションは、当業者の専門技術の範囲内であり、ここで開示され、請求される本発明の範囲内であると考えられる。読者は、本開示および当該技術を提供された当業者が、完全に例示されずとも本発明を製造し、使用し得ることを認識する。
実施例の特性評価または精製に用いるHPLC/MSおよび分取/分析HPLCの方法
分析HPLC/MSは以下の方法を用いて実施した。
方法A: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
方法B: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM酢酸アンモニウム含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0～100%Bで3分かけて溶出し、次いで100%Bで0.75分間溶出; 流速： 1.0mL/分; 検出: UV(220nm)
方法C: カラム: Waters XBridge C18、2.1mmx50mm、粒子: 1.7μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 温度: 50℃; グラジエント: 0%B～100%Bで3分かけて溶出後、100%Bで0.50分間溶出; 流速： 1mL/分; 検出： MSおよびUV(220nm)
方法D: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 水(0.05%TFA含有); 移動相B: アセトニトリル(0.05%TFA含有); 温度: 50℃; グラジエント: 2～98%Bで1.0分かけて溶出し、次いで98%Bで0.50分間溶出; 流速： 0.80mL/分; 検出： UV(254nm)
方法E: ESI Pos/neg: カラム: Waters Acquity UPLC BEH C18、2.1x50mm、粒子径: 1.7μm; 移動相A: 95:5 水:アセトニトリル(10mM NH4OAc含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル:水(10mM NH4OAc含有); 温度: 50℃; グラジエント: 5～95%Bで1.0分かけて溶出し、次いで95%Bで0.50分間溶出; 流速： 0.80mL/分; 検出: UV(220nm)
核磁気共鳴(NMR)分光法
化学シフトは、内部テトラメチルシラン(TMS)または重水素化NMR溶媒から推測されるTMSの位置から低磁場の百万分率(ppm)で表される。明らかな多重度は、シングレット-s、ダブレット-d、トリプレット-t、カルテット-q、またはマルチプレット-mと示した。ブロードなピークは、さらにbrと示した。積分値はおおよそである。ここで、積分強度、ピークの形状、化学シフトおよびカップリング定数は、溶媒、濃度、温度、pH、およびその他の要因によって変化し得ることに注意されたい。さらに、NMRスペクトル中の水または溶媒ピークと重複または交換されるピークは、信頼性のある積分強度を提供し得ない。一部のケースでは、不可視な重複ピーク、または形状および/または積分の変化が生じ得たNMRスペクトルは、水ピーク抑制を用いて得られうる。
実施例1. rac-N4-((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン・TFA
1A. 2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-4-ブロモ安息香酸メチル(485mg、2.1mmol)およびシアナミド(106mg、2.5mmol)/ジオキサン(5mL)の混合物に、4M HCl/ジオキサン(0.69mL、2.7mmol)を加えた。この応混合物を70℃で2時間加熱し、次いで温度を100℃に上げて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、エーテルで希釈した。白色沈殿を濾過により回収し、エーテルで濯ぎ、続いて少量のエタノールおよび水で濯いだ。得られた固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(429mg、85%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO)δ 8.33-8.04 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.64 (d, J=1.6Hz, 1H), 7.51 (dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H)
1B. 2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)-1Hピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン
2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(2.86g、11.9mmol)、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1Hピラゾール(3.97g、14.3mmol)および炭酸セシウム(11.6g、35.7mmol)/ジオキサン(120mL)および水(30mL)の混合物に、N2下でPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.97g、1.2mmol)を加えた。この反応混合物を、還流冷却管を付けて110℃の加熱ブロックで加熱した。反応完了後、反応液を室温に冷却し、濃縮した。得られた残渣に1M NaOH(120mL)を加え、20分間撹拌した。この混合物を1M NaOHで濯いでセライト濾過した。塩基性水性母液をゆっくりと1Mクエン酸でpH 4に酸性化し、得られた薄黄褐色沈殿を水で濯いで濾過により回収した。固体を真空乾燥し、2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2Hピラン-2-イル)-1Hピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(2.28g、61.5%収率)を得た。1HNMR(400MHz、DMSO)δ 11.35-10.75 (m, 1H), 7.96 (br d, J=8.1Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (br d, J=8.0Hz, 1H), 6.66-6.36 (m, 3H), 5.26 (br d, J=9.3Hz, 1H), 4.01 (br d, J=10.9Hz, 1H), 3.57 (br t, J=8.8Hz, 1H), 2.45-2.32 (m, 1H), 1.93 (br s, 1H), 1.78 (br d, J=12.5Hz, 1H), 1.65-1.48 (m, 3H)
1C. rac-exo-tert-ブチル 7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカルバメートおよびendo-rac-tert-ブチル 7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカルバメート
7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-アミン・HCl(2.7461g、18.60mmol、Bioorg.Med.Chem.Lett. 9(7) 933-936(1999)に記載の通り製造したendoおよびexo異性体の混合物)/メタノール-塩化メチレン(50mL、1:1混合液)の懸濁液をBoc無水物(5.73mL、24.70mmol)および炭酸カリウム(3.3g、23.88mmol)で処理した。終夜撹拌後、得られた反応液を濾過し、濾液を濃縮した。この粗製生成物を、ISCOカラム(Iscoシリカゲル80g、溶出溶媒: 0～40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。
第1溶出フラクションを蒸発し、rac-exo-tert-ブチル 7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカルバメート(0.65g)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ ppm 6.38 (1 H, dd, J=5.94, 1.54 Hz), 6.29-6.35 (1 H, m), 4.99 (1 H, d, J=4.40 Hz), 4.89 (1 H, d, J=6.16 Hz), 4.74 (1 H, s), 3.75 (1 H, t, J=6.82 Hz), 1.83 (1 H, dd, J=11.88, 7.70 Hz), 1.45 (9 H, s), 1.36 (1 H, ddd, J=11.99, 4.51, 2.86 Hz)
第2溶出フラクションを蒸発し、rac-endo-tert-ブチル 7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカルバメート(0.42g)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ ppm 6.44 (1 H, d, J=4.84 Hz), 6.23 (1 H, dd, J=5.72, 1.32 Hz), 4.91 (1 H, br. s.), 4.84 (1 H, dd, J=4.73, 1.21 Hz), 4.42 (1 H, d, J=4.18 Hz), 4.11 (1 H, br. s.), 2.18-2.29 (1 H, m), 1.34 (9 H, d, J=3.96 Hz), 0.79 (1 H, dd, J=11.77, 3.19 Hz)
1D. rac-tert-ブチル((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
丸底フラスコ(20mL)にexo-rac-tert-ブチル 7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イルカルバメート(50mg、0.237mmol)およびPd/C(デグザタイプ、12.59mg、0.012mmol)/酢酸エチル(1mL)およびTHF(0.5mL)を加え、黒色懸濁液を得た。次いで水素をバルーンを介して加えた。反応完了後、得られた反応液を0.45μmの膜で濾過し、THFおよび酢酸エチルで濯いだ。溶媒を除去し、無色固体を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。
1E. rac-(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl
バイアル(20mL)にrac-tert-ブチル((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(50mg、0.234mmol)/塩化メチレン(400μL)を加え、無色溶液を得た。4M HCl/ジオキサン(100μL、3.29mmol)の溶液を加え、終夜撹拌を続けた。得られた反応液を濃縮し、真空乾燥し、粗製生成物を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。
実施例1
バイアルに2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(48mg、0.154mmol)およびBOP(89mg、0.200mmol)/DMF(0.6mL)を加え、黄褐色懸濁液を得た。DBU(0.070mL、0.463mmol)を加え、最終的に橙色溶液を得た。数分後、rac-(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl(34.6mg、0.231mmol)を加え、終夜撹拌を続けた。得られた反応液を10%塩化リチウム溶液および少量の飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、薄黄褐色沈殿を得た。この固体を酢酸エチルに抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製生成物を得た。この物質をエタノール(2mL)に溶解し、4M HCl/ジオキサン(0.19mL、0.77mmol)で処理した。約45分後、溶媒を濃縮し、得られた残渣を精製するためにメタノールに溶解した。この粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで3分間溶出し、0～40%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-N4-((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(19.3mg、0.044mmol、28%)をTFA塩として得た。HPLC RT: 0.98分; LCMS(M+H)+: 323.3(方法C)。1H-NMR(400MHz、DMSO)δ 9.00 (br d, J=5.7Hz, 1H), 8.48 (br d, J=8.5Hz, 1H), 8.38-7.96 (m, 2H), 7.88 (br s, 2H), 7.85 (br d, J=7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.68 (br t, J=4.6Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 1H)(交換可能なプロトンの位置は明らかではない)
実施例2. (2r,3aR,5r,6aS)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)オクタヒドロペンタレン-2-オール
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(25mg、0.080mmol、実施例1、ステップ2)および(2r,3aR,5r,6aS)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-オール・HCl(35.7mg、0.201mmol)/DMF(0.5mL)の懸濁液に、DBU(0.061mL、0.401mmol)およびBOP(71.0mg、0.161mmol)を加えた。得られた反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をメタノール(1mL)に溶解し、濃塩酸(0.05mL)を加えた。約1.5時間後、得られた反応液を濃縮し、塩化メチレンで共沸し、DMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 1%Bで0分間溶出し、1～41%Bで20分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(2r,3aR,5r,6aS)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)オクタヒドロペンタレン-2-オール(19.7mg、0.056mmol、62%)を得た。HPLC RT: 1.14分; LCMS(M+H)+: 351.3(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 9.00 (br d, J=5.7Hz, 1H), 8.48 (br d, J=8.5Hz, 1H), 8.38-7.96 (m, 2H), 7.88 (br s, 2H), 7.85 (br d, J=7.8Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.0Hz, 1H), 4.68 (br t, J=4.6Hz, 1H), 4.54 (d, J=5.1Hz, 1H), 4.36-4.25 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.98-1.89 (m, 1H), 1.71-1.53 (m, 3H), 1.52-1.45 (m, 1H)(交換可能な全てのプロトンは観測されていない)
実施例3. 6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-オール
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(25mg、0.080mmol、実施例1、ステップ2)および6-アミノスピロ[3.3]ヘプタン-2-オール・HCl(36.0mg、0.220mmol)/DMF(0.5mL)の懸濁液に、DBU(0.061mL、0.401mmol)およびBOP(71.0mg、0.161mmol)を加えた。得られた反応液を終夜撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣をメタノール(1mL)に溶解し、濃塩酸(0.05mL)を加えた。約45分後、得られた反応液を濃縮し、塩化メチレンで共沸し、DMFに溶解し、シリンジフィルターで濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出し、0～40%Bで25分かけて溶出後、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-オール(9.0mg、0.027mmol、32%)を得た。HPLC RT: 0.79分; LCMS(M+H)+: 337.0(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.16-8.03 (m, 2H), 7.79-7.67 (m, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.54 (br d, J=6.7Hz, 1H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.42 (br d, J=2.1Hz, 1H), 4.67-4.52 (m, 1H), 4.06-3.93 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 1H), 2.23-2.17 (m, 1H), 2.16-2.07 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H)
実施例4～実施例8は、実施例2に示した合成方法と同様の方法に従って、適当な出発物質を用いて製造した。
実施例9. rac-4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミン・TFA塩
9A. 4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-ブロモキナゾリン-2-アミン
バイアルに、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(3H)-オン(99mg、0.412mmol)、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン・HCl(168mg、1.237mmol)、BOP(237mg、0.536mmol)、およびDBU(311μL、2.062mmol)/DMF(2062μL)を加えた。この反応液を終夜撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、所望の粗製生成物、4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-ブロモキナゾリン-2-アミン(132mg、0.411mmol、100%収率))を褐色の油状物として得た。HPLC RT: 0.55分; LCMS(M+H)+: 321(方法D)
9B. rac-4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミン
ジオキサンおよび水を窒素で15分間脱気した。2ドラムバイアルに、4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-ブロモキナゾリン-2-アミン(132mg、0.411mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(120mg、0.616mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(33.6mg、0.041mmol)、ジオキサン(4110μL)およびリン酸三カリウム溶液(2M、616μL、1.233mmol)/水を加えた。この反応混合物を次いで95℃で3時間加熱した。得られた反応液を減圧濃縮し、DMFに溶解した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～30%Bで23分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミン(30.2mg)をTFA塩として得た。HPLC RT: 0.96分; LCMS(M+H)+: 309.3(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.14 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.87 (br s, 2H), 7.79 (br d, J=7.3Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.1Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.22 (br dd, J=11.6, 4.0Hz, 1H), 4.02-3.80 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H)(2つのプロトンが抑制された水ピークと重複している可能性が高く、消失している)
実施例10. 4-((1R,4R)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミンおよび4-((1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミン
Figure 0007335341000021
 rac-4-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-2-アミン・TFA塩(実施例9、25.7mg)のサンプルをキラルSFC(条件: カラム: キラルAS、30x250mm、5μm、移動相: 70%CO2/30%IPA(0.1%DEA含有)、流速： 100mL/分)により分割した。第1溶出ピークの溶媒を蒸発し、実施例11(3.5mg)を得た。HPLC RT: 0.97分; LCMS(M+H)+: 309.2(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6) δ 7.91 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.76 (br s, 1H), 7.66 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.6Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.2Hz, 1H), 6.20 (br s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.11 (br d, J=9.8Hz, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.87-3.79 (m, 1H), 3.68 (br d, J=9.7Hz, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H)
実施例11. (1s,3r,5R,7S)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)アダマンタン-1-オール
11A. (1s,3r,5R,7S)-3-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)アダマンタン-1-オール
密封可能な反応バイアル中、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(1H)-オン(30mg、0.12mmol)およびBOP(71.9mg、0.16mmol)/無水DMF(0.8mL)の混合物に、室温で3-アミノ-1-アダマンタノール(62.7mg、0.38mmol)、続いて1,8-ジアザビシクロ-[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.1mL、0.66mmol)を加えた。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌し、EtOAcおよび水の間に分配した。層を分離し、水層をEtOAcで2回抽出した。この有機抽出物を元の有機層と合わせて減圧濃縮し、金色油状物を得た。これをさらに精製せずに、定量的な収率に基づいて次のステップにそのまま用いた。MS(ES): m/z=389/391 [M+H]+; Tr=0.65分
実施例11
密封可能な反応バイアル中、室温で(1s,3r,5R,7S)-3-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)アダマンタン-1-オール(0.12mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-ピラゾール(53.4mg、0.28mmol)およびCs2CO3(122mg、0.38mmol)/ジオキサン(2.25mL)および水(0.3mL)の混合物を、アルゴンでおおよそ10分間スパージし、PdCl2(dppf)-CH2Cl2(20.4mg、0.025mmol)を加えた。上記バイアルを密封し、反応液を90℃で15.5時間加熱した。室温に冷却後、混合物をDMSOで希釈し、次いでシリンジフィルターで濾過し、EtOAcおよび水の間に分配した。層を分離し、水層を5%MeOH/CHCl3で抽出した。最初の有機抽出層を減圧濃縮し、それに第2有機抽出層を加え、次いで減圧濃縮し、暗褐色残渣を得た。これをDMFで希釈し、シリンジフィルターで濾過し、次いで分取HPLC/MSで精製し、表題化合物(10.7 mg; 22%収率)を得た。MS(ES): m/z=377 [M+H]+。tR=1.01分(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.11 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.73 (br s, 1H), 7.59 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.9Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.79 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.31 (br s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 2.22-2.15 (m, 4H), 2.13-2.06 (m, 4H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.62-1.53 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 1H)(水ピークの抑制により、OHプロトンの積分値の出現が抑制されている)
実施例12および実施例13は、実施例11に示した合成方法と同様の方法に従って、適当な出発物質から製造した。
実施例14. (2r,3aR,5r,6aS)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)オクタヒドロペンタレン-2-オール
14A. 7-ブロモ-4-クロロキノリン
7-ブロモキノリン-4-オール(2.5g、11.16mmol)/トルエン(20mL)の懸濁液に、POCl3(2.080mL、22.32mmol)を加えた。この反応液を100℃で加熱した。1.5時間後、得られた反応液を冷却し、次いで氷を加えた。得られた反応液を約30分間激しく撹拌し、次いで水を加えた。反応液をDCMで2回抽出した。この有機層を飽和NaHCO3水溶液および食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。LC/MSでは、一部の生成物が最初の水層に残っていることが示された。水層を撹拌し、飽和NaHCO3水溶液を慎重に加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。有機層の物質および濾過した固体を合わせて、高真空下で乾燥し、7-ブロモ-4-クロロキノリン(2.46g、10.14mmol、91%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.80 (d, J=4.7Hz, 1H), 8.33 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.12 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.75 (dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.52 (d, J=4.8Hz, 1H)
14B. 7-ブロモ-4-クロロキノリン1-オキシド
7-ブロモ-4-クロロキノリン(2.0g、8.25mmol)/DCM(55.0mL)の溶液に、mCPBA(6.10g、24.74mmol)を加えた。この反応液を終夜撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。得られた反応液を0.5時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この反応液を塩化メチレンで2回抽出した。この有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、7-ブロモ-4-クロロキノリン1-オキシドを得た(2.16g、8.36mmol、定量的な収量)。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.99 (d, J=1.9Hz, 1H), 8.43 (d, J=6.6Hz, 1H), 8.10 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.86 (dd, J=9.0, 2.0Hz, 1H), 7.40 (d, J=6.6Hz, 1H)
14C. 7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン
丸底フラスコ(1)中、7-ブロモ-4-クロロキノリン1-オキシド(9400mg、36.4mmol)をDCM(150mL)に懸濁した。Ts-Cl(7626mg、40.0mmol)を加えた。この混合物を1時間撹拌した。別の丸底フラスコ(2)中、110℃のオーブンで終夜乾燥した塩化アンモニウム(9725mg、182mmol)をDCM(150mL)に懸濁した。トリエチルアミン(25.3mL、182mmol)を加え、混合物を0.5時間撹拌し、次いで丸底フラスコ(1)の内容物を丸底フラスコ(2)に加えた。得られた反応液を終夜撹拌し、次いで濾過し、濃縮した。残渣を熱したDCM(100mL)に溶解した。この溶液を室温に冷却し、固体を濾過した。濾過ケーキを-20℃のDCM(100mL)で洗浄した。濾過ケーキを水(50mL)に懸濁し、濾過した。この固体は所望の生成物、7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミンである。塩化メチレンの濾液を濃縮し、水(100mL)に懸濁し、濾過した。濾過ケーキを-20℃のDCM(100mL)で洗浄し、さらに生成物を得た。固体を合わせて高真空下で乾燥し、7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(6.52g、69.6%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.79 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (s, 2H)
14D. 4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン
2つの耐圧バイアル(40mL)のそれぞれに、(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)ボロン酸(0.714g、3.64mmol)、7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(0.750g、2.91mmol)、およびPdCl2(dppf)-DCM付加物(0.238g、0.291mmol)を加えた。バイアルを真空下に置き、窒素で3回充填した。ジオキサン(14.56mL)およびリン酸三カリウム水溶液(2M、4.37mL、8.74mmol)を各バイアルに加え、溶液を窒素バブリングし、次いで反応液を終夜100℃で加熱した。このバイアルを冷却し、EtOAcおよび水で希釈して合わせた。反応液をEtOAcで3回抽出し、次いで有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をISCO(80gカラム; 塩化メチレン/MeOH; グラジエント: 0～10%)で精製し、4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(1.14g、59.5%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 8.11 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.65 (d, J=1.5Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.5, 1.7Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.45 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.38-5.26 (m, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 3.65 (td, J=11.7, 2.3Hz, 1H), 2.68-2.51 (m, 1H), 2.14-1.51 (m, 5H)
実施例14
(2r,3aR,5r,6aS)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-オール・HCl(54.0mg、0.304mmol)および4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(25mg、0.076mmol)/DMSO(0.5mL)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.106mL、0.608mmol)を加えた。この反応液を120℃で加熱した。終夜撹拌後、さらに(2r,3aR,5r,6aS)-5-アミノオクタヒドロペンタレン-2-オール・HCl(54.0mg、0.304mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.106mL、0.608mmol)を加えた。さらに1日撹拌後、冷却した反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。この有機層を濃縮した。得られた残渣を次いでメタノール(1mL)に溶解し、濃HCl(0.05mL)を加えた。約2時間後、得られた反応液を濃縮し、塩化メチレンで共沸し、DMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 2%Bで0分間溶出後、2～42%でB25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(2r,3aR,5r,6aS)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)オクタヒドロペンタレン-2-オール(5.8mg、0.0166mmol、21%)を得た。HPLC RT: 1.21分; LCMS(M+H)+: 350.3(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.24 (br d, J=8.3Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 1H), 7.83-7.77 (m, 1H), 7.76-7.68 (m, 1H), 6.82 (d, J=1.9Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.12-4.00 (m, 1H), 3.92 (br t, J=5.9Hz, 1H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 2H), 1.30-1.15 (m, 2H)(側鎖の2つのプロトンピークがDMSOピークと重複している可能性が高く、消失している)
実施例15. rac-N4-((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2,4-ジアミン
バイアルに4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(50mg、0.152mmol)およびrac-(1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl(34.1mg、0.228mmol、実施例1参照、ステップ5)/NMP(0.8mL)を加え、橙色溶液を得た。ジイソプロピルエチルアミン(0.159mL、0.912mmol)を加え、得られた反応液を120℃の加熱ブロックで加熱した。約6時間後、得られた反応液を130℃に加熱し、終夜撹拌を続けた。冷却した反応を濃縮し、次いでメタノール(0.8mL)で希釈した。4M HCl/ジオキサン溶液(0.380mL、1.521mmol)を加えた。約1時間後、得られた反応液をメタノール(0.8mL)で希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 1%Bで0分間溶出後、1～41%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-N4-((1R,2S,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2,4-ジアミン(25.9mg)を得た。HPLC RT: 1.01分; LCMS(M+H)+: 322.3(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.14 (d, J=8.5Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.56 (br d, J=7.6Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.1Hz, 1H), 6.70-6.53 (m, 2H), 5.68 (s, 1H), 4.63 (t, J=4.6Hz, 1H), 4.51 (d, J=4.9Hz, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 2.03 (dd, J=12.5, 7.6Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.69-1.53 (m, 3H), 1.53-1.40 (m, 1H)
実施例16. (3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール
4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン・HCl(30mg、0.082mmol)および(3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・HCl(42.0mg、0.281mmol)/DMSO(0.5mL)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.143mL、0.821mmol)を加えた。この反応液を120℃で終夜加熱した。LCMSでは、反応中にTHP基が除去されたことが示された。反応液を一部濃縮し、メタノールで希釈し、シリンジフィルターを介して濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント:0%Bで0分間溶出し、0～28%Bで28分かけて溶出し、次いで100%Bで5分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(6.2mg、0.019mmol、22%)を得た。HPLC RT: 0.83分; LCMS(M+H)+: 322.2(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.06 (br d, J=8.9Hz, 1H), 7.89-7.81 (m, 1H), 7.79 (br s, 1H), 7.76-7.71 (m, 1H), 7.68-7.60 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 2.05 (s, 6H)
実施例17. rac-((1R,2S,3R,4S)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メタノール・TFA
rac-((1R,2S,3R,4S)-3-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メタノール・HCl(108mg、0.608mmol)および4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(50mg、0.152mmol)/DMSO(1mL)の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.212mL、1.217mmol)を加えた。この反応液を120℃で終夜加熱した。冷却した反応液を濃縮し、メタノール(1mL)に溶解した。少量の濃塩酸(0.05mL)を次いで加え、2時間撹拌を続けた。得られた反応液を次いで濃縮し、メタノールに溶解し、シリンジフィルターで濾過した。この粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 7%Bで0分間溶出後、7～47%Bで30分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5%Bで0分間溶出後、5～45%Bで22分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-((1R,2S,3R,4S)-3-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メタノール(19.5mg、0.042mmol、28%)をTFA塩として得た。HPLC RT: 1.31分; LCMS(M+H)+: 350.0(方法C)。1H NMR(500MHz、DMSO-d6)δ 8.15-8.07 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.77 (br d, J=6.7Hz, 1H), 7.71-7.58 (m, 2H), 6.84 (d, J=1.8Hz, 1H), 5.88 (s, 1H), 3.58 (br t, J=7.3Hz, 1H), 3.51-3.42 (m, 1H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.03-1.94 (m, 1H), 1.89 (br d, J=10.1Hz, 1H), 1.65-1.50 (m, 2H), 1.36-1.17 (m, 2H), 1.14 (s, 1H)(1つのプロトンが抑制された水ピークと重複している可能性が高く、消失している)
実施例18Aおよび18B. ((2S,3R)-3-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メタノールおよび((2R,3S)-3-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)メタノール
Figure 0007335341000022
 実施例17(17.2mg)を分割するためにキラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)で回収した(条件: Chiral ICカラム(21x250mm、5μm)、移動相: 65%CO2/35%MeOH(0.1%DEA含有); 流速: 60mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(18A、4.6mg)および第2溶出ピーク(18B、4.4mg)を得た。
実施例19～実施例23は、実施例17に示した合成方法と同様の方法に従って、適当な出発物質から製造した。
実施例24. 4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ナフチリジン-2-アミン
24A. 2-アミノ-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-4-オール
アセトニトリル(2.261mL、43.3mmol)およびTHF(50mL)の撹拌溶液に、-78℃でn-ブチルリチウム(11.0M、ヘキサン溶液、1.967mL、21.64mmol)を加えた。-78℃で1時間撹拌後、3-アミノ-5-ブロモピコリン酸メチル(1.0g、4.33mmol)/THF(30mL)を滴下した。この反応液を-78℃で30分間撹拌し、次いで室温に加温した。3日後、反応混合物は、50％反応が完了した。次いで50℃で5時間および40℃で終夜撹拌することで85％反応が完了し、一部の非環状生成物と共に、3-(3-アミノ-5-ブロモピリジン-2-イル)-3-オキソプロパンニトリルが残った。得られた反応液を飽和NH4Cl水溶液(15mL)でクエンチし、減圧濾過し、固体を乾燥し、2-アミノ-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-4-オール(0.85g、82%収率)を黄褐色固体として得た。LCMS(M+H)+: 240.0
24B. 7-ブロモ-4-クロロ-1,5-ナフチリジン-2-アミン
2-アミノ-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-4-オール(0.10g、0.417mmol)/原液POCl3(1.343mL、14.40mmol)の溶液を100℃で終夜撹拌した。この反応液を濃縮し、全てのPOCl3を除去し、MeOHで2回共沸し、7-ブロモ-4-クロロ-1,5-ナフチリジン-2-アミン(0.10g、93%収率)を得た。LCMS(M+H)+: 258.0
24C. 4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-2-アミン
7-ブロモ-4-クロロ-1,5-ナフチリジン-2-アミン(0.025g、0.097mmol)および3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(0.072g、0.484mmol)/NMP(0.5mL)の溶液に、DIEA(0.169mL、0.967mmol)を加えた。この反応混合物を150℃で終夜撹拌した。反応が完了後、続いてこの反応混合物とSuzuki反応を行った。LCMS(M+H)+: 335.1
実施例24
4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-7-ブロモ-1,5-ナフチリジン-2-アミン(0.032g、0.095mmol)/ジオキサン(0.955mL)の溶液に、2Mリン酸三カリウム水溶液(0.143mL、0.286mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.046g、0.239mmol)を加えた。この混合物を窒素/真空で3回パージした。[1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3.49mg、4.77μmol)を加え、得られた溶液を窒素/真空でパージし、終夜100℃で撹拌した。ジオキサンを減圧除去し、粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子径: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 7%Bで0分間溶出後、7～47%Bで27分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製し、4-(3-オキサ-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-イル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-1,5-ナフチリジン-2-アミン(10.6mg、34%収率)を得た。
実施例25. 7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA
25A. 4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン
WO2013/003383に記載の方法で製造した、(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(1.5g、4.65mmol)、アジ化ナトリウム(0.423g、6.51mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.139g、0.930mmol)/DMSO(5.82mL)の溶液を窒素下に加え、100℃で加熱した。2.5時間後、得られた反応液をNaN3(0.2g以上)およびNaI(0.1g以上)で処理し、さらに3時間加熱を続けた。反応液を周囲温度に冷却し、エーテルに注いだ。得られた混合物を水で3回、食塩水で1回洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタンを淡黄油状物として得た(25A、891mg、99%収率)。1HNMR(400MHz、CDCl3)δ 5.84 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 5.17 (dd, J=17.6, 1.4Hz, 1H), 5.05 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 1.87-1.98 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 4H), 1.60-1.65 (m, 2H)
25B. (1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl、0.5ジエチルエーテル
4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(25A、135mg、0.699mmol)/THF(4507μL)-水(150μL)の溶液をトリフェニルホスフィン(202mg、0.768mmol)で処理した。得られた溶液を50℃で加熱し、40分間撹拌し、周囲温度に冷却し、EtOAcに注いだ。この混合物を0.1M HCl水溶液で2回洗浄し、洗浄した水溶液を合わせて減圧濃縮した。EtOH、次いでエーテルから得られた残渣を濃縮し、(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl、0.5ジエチルエーテルをペースト状の灰白色固体として得た(25B、165mg、98%収率)。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 5.79 (dd, J=17.5, 11.0Hz, 1H), 5.10 (dd, J=17.6, 1.8Hz, 1H), 4.96 (dd, J=10.9, 1.8Hz, 1H), 4.35-4.61 (m, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.45 (q, J=7.0Hz, 2H), 2.60 (q, J=5.9Hz, 2H), 1.68-1.74 (m, 4H), 1.58-1.64 (m, 4H), 1.06 (t, J=7.0Hz, 2H)
25C. 7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA
(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl、0.5ジエチルエーテル(25B、126mg、0.524mmol)および7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(90mg、0.349mmol)/NMP(699μL)の撹拌溶液を、DIEA(183μL、1.048mmol)で処理した。この溶液を95℃で5.5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。反応液に50%HOAc水溶液を数滴加えてクエンチし、得られた懸濁溶液をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLCで精製した。適当なフラクションを濃縮し、7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA(25C、78mg、0.155mmol、44%収率)を白色粉末として得た。1H-NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.38 (br. s, 1H), 8.24 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.97 (t, J=6.2Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.9Hz, 1H), 7.70 (br. s, 2H), 7.63 (dd, J=8.8, 1.9Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (dd, J=17.5, 10.9Hz, 1H), 5.09 (dd, J=17.6, 1.9Hz, 1H), 4.96 (dd, J=10.9, 1.9Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.12 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.62-1.76 (m, 8H)
実施例25
7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA(25C、58mg、0.115mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(56.0mg、0.289mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(9.43mg、0.012mmol)、および炭酸セシウム(113mg、0.346mmol)/脱気ジオキサン(1.2mL)の混合物を窒素下に置き、95℃で5時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。得られた反応液を濾過し、分取HPLC(Luna C18 カラム、MeOH-水-TFAグラジエント)で精製した。適当なフラクションを濃縮し、7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA(実施例25、35mg、0.072mmol、62%収率)を灰白色粉末として得た。
実施例26Aおよび26B(Sa)-6-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-オールおよび(Ra)-6-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)スピロ[3.3]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000023
 実施例21(32mg)を分割するためにキラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiralcel OJ-Hカラム(30x250mm、5μm)、移動相: 90%MeOH(0.1%DEA含有)/10%水-MeOH(0.1%DEA含有); 流速: 10mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(26A)(8.6mg)および第2溶出ピーク(26B)(9.1mg)を得た。
実施例27. (rac)-tert-ブチル1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
27A: (rac)-tert-ブチル1-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
密封可能な反応バイアル中、2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4(1H)-オン(30mg、0.125mmol)およびBOP(71.9mg、0.162mmol)/無水DMF(0.8mL)の混合物に、室温でtert-ブチル1-アミノ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(56.6mg、0.250mmol)、続いて1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(0.1mL、0.663mmol)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応液を次いで酢酸エチルおよび水の間に分配した。層を分離し、水層を酢酸エチルで2回以上抽出した。合わせた有機層を減圧濃縮し、(rac)-tert-ブチル1-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(203mg)を金色油状物として得た。この物質は次のステップにそのまま用いた。
実施例27
密封可能な反応バイアル中、tert-ブチル1-((2-アミノ-7-ブロモキナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(0.056g、0.125mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン)-ピラゾール(0.053g、0.275mmol)およびCs2CO3(0.122g、0.375mmol)/ジオキサン(2.25mL)および水(0.3mL)の混合物を、室温下アルゴンで約5～10分間スパージし、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(0.020g、0.025mmol)を加え、このバイアルを密封し、得られた反応液を90℃で加熱した。終夜撹拌後、冷却した反応液を塩化メチレンおよび水の間に分配した。層を分離し、水層を塩化メチレンで2回以上、次いで5%メタノール/塩化メチレンで1回抽出した。抽出した有機層を合わせて減圧濃縮し、暗褐色残渣を得た。この物質の半分を精製(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 14%Bで0分間溶出後、14～54%でB20分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(rac)-tert-ブチル1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート(12.5mg、0.028mmol)を得た。
実施例28Aおよび28B. tert-ブチル(S)-1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレートおよびtert-ブチル(R)-1-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-6-カルボキシレート
Figure 0007335341000024
 実施例27(13.9mg)を分離するためにキラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiral ODカラム(30x250mm、5μm); 移動相: 80%CO2/20%MeOH(0.1%DEA含有); 流速: 100mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(28A)(2.3mg)および第2溶出ピーク(28B)(2.4mg)を得た。
実施例29. rac-N4-((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン
29A. rac-tert-ブチル((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
丸底フラスコ(25mL)に、実施例1Cに記載の方法で製造したrac-tert-ブチル((1R,2R,4R)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)カルバメート(116mg、0.549mmol)およびPd/C(デグザタイプ、29.2mg、0.027mmol)/THF(4mL)を加え、黒色懸濁液を得た。水素雰囲気をバルーンで導入した。約1時間後、得られた反応液をTHFで洗浄し、0.45μmフィルターで濾過した。洗浄液を合わせて濃縮し、rac-tert-ブチル((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(106.7mg)を無色の油状物として得た。この物質は精製せずに用いた。
29B. rac-(1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl
バイアル(20mL)にrac-tert-ブチル((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(106mg、0.497mmol)/塩化メチレン(1mL)を加え、無色溶液を得た。HCl/ジオキサン溶液(4M、100μL、3.29mmol)を次いで加え、終夜撹拌を続けた。溶媒を次いで濃縮し、サンプルを真空乾燥し、rac-(1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HClを得た。この物質は精製せずに用いた。
実施例29
バイアル(4mL)に2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(20mg、0.064mmol)およびBOP(36.9mg、0.084mmol)/DMF(0.5mL)を加え、懸濁液を得た。DBU(0.029mL、0.193mmol)を加え、均一な溶液とした。rac-(1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl(14.42mg、0.096mmol)を加え、この反応液を終夜撹拌した。次いで得られた反応液を水で希釈し、少量の飽和NaHCO3溶液および10%LiCl溶液で処理した。混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を次いで濃縮した。この物質をMeOH(1mL)に溶解し、HCl/ジオキサン溶液(4M、0.032mL、0.128mmol)で処理した。約0.5時間後、得られた反応液を濃縮した。得られた反応液をメタノールに溶解し、DIPEAで塩基性にした。この粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで20分かけて溶液し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-N4-((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン(18.5mg)を得た。
実施例30. rac-N4-((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2,4-ジアミン
バイアル(20mL)に4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(化合物14D、50mg、0.152mmol)およびrac-(1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-アミン・HCl(化合物29B、59.2mg、0.395mmol)/NMP(1mL)を加え、橙色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.159mL、0.912mmol)を加え、得られた反応液を130℃で加熱した。終夜加熱後、冷却した反応液をメタノールで希釈し、RP-HPLC(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで20分かけて溶液し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-N4-((1R,2R,4S)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2,4-ジアミン(38.9mg)を得た。
実施例31Aおよび31B. rac-(1R,2S,4R,5S)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよびrac-(1R,2S,4S,6R)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000025
 ステップ1. rac-tert-ブチル((1R,2S,4R,5S)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートおよびrac-tert-ブチル((1R,2R,4S,6S)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
丸底フラスコ(20mL)にrac-tert-ブチル((1R,2S,4R)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-イル)カルバメート(1Cから得たexo-異性体、191mg、0.904mmol)/THF(1mL)を加え、無色溶液を得た。この反応液を氷浴で冷却し、ボラン-テトラヒドロフラン錯体(1M、THF溶液、2.260mL、2.260mmol)を滴下した。約15分後、反応系に針で通気口を作り、pH 7.2の緩衝液(1.4mL)で非常にゆっくりとクエンチした。添加終了後、過酸化水素(30%水溶液、0.646mL、6.33mmol)を加え、約20分間撹拌を続けた。得られた反応液を次いで飽和NaCl溶液で希釈し、EtOAcで回抽出した。合わせた有機層を氷水浴で冷却し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を加えた。この混合物を氷水浴で約45分間すばやく撹拌した。次いで層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、rac-tert-ブチル((1R,2S,4R,5S)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートおよびrac-tert-ブチル((1R,2R,4S,6S)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(合計191mg)を得た。この物質を精製せずに次のステップで用いた。
ステップ2. rac-(1R,2S,4R,5S)-5-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HClおよびrac-(1R,2S,4S,6R)-6-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HCl
バイアル(20mL)にrac-tert-ブチル((1R,2S,4R,5S)-5-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメートおよびrac-tert-ブチル((1R,2R,4S,6S)-6-ヒドロキシ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(190mg、0.829mmol)/THF(2mL)を加え、無色溶液を得た。HCl/ジオキサン溶液(4M、0.829mL、3.31mmol)を加えた。約2時間後、さらにHCl/ジオキサンを加え、3日間撹拌を続けた。次いで得られた反応液を濃縮し、真空乾燥し、rac-(1R,2S,4R,5S)-5-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよびrac-(1R,2S,4S,6R)-6-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールをHCl塩として得た。この物質を精製せずに次のステップで用いた。
実施例31Aおよび31B
バイアル(8mL)に2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4(3H)-オン(50mg、0.161mmol)およびBOP(85mg、0.193mmol)/DMF(0.6mL)を加えた。DBU(0.097mL、0.642mmol)を加え、暗赤色/橙色溶液を得た。rac-(1R,2S,4R,5S)-5-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HClおよびrac-(1R,2S,4S,6R)-6-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HCl(39.9mg、0.241mmol)を加え、終夜撹拌を続けた。次いで得られた反応液を10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を次いで濃縮した。この残渣をEtOH(1mL)に溶解し、HCl/ジオキサン溶液(4M、0.201mL、0.803mmol)を加えた。LCMSで反応の完了が示された後、得られた反応液を濃縮し、精製するためにメタノールに再溶解した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この精製により一部が分離され、2つのサンプル、31A(18.9mg)および31B(8.5mg)を得た。31Bのサンプルは、LCMSおよび1H NMRにより1つの成分であると考えられる一方、31Aは31Bが多く含まれた不純物のままであった。
実施例32Aおよび32B. (1S,2R,4R,6S)-6-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、(1R,2S,4R,5S)-5-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール、(1R,2S,4S,6R)-6-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよび(1S,2R,4S,5R)-5-(2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イルアミノ)-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000026
 4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(60mg、0.182mmol)および2 rac-(1R,2S,4R,5S)-5-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HClおよびrac-(1R,2S,4S,6R)-6-アミノ-7-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール・HCl(60.4mg、0.365mmol)をNMP(2mL)中で合わせて橙色溶液を得た。ヒューニッヒ塩基(0.191mL、1.095mmol)を加え、反応液を130℃の加熱ブロックで約23時間加熱した。冷却した反応を10%LiCl水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。得られたエマルジョンを濾過し、この濾液を水およびEtOAcで濯いだ。水層をさらにEtOAcで抽出した。水層を濃縮し、RP-HPLC(条件: C18 Luna 30x100mm, 10%B～100%B(CH3CN/H2O/TFA)のグラジエントで12分かけて溶出し、5インジェクション分を3分間溶出)で精製した。一部精製された生成物を含むピークを得た。生成物の1つを含むピークをメタノールに溶解し、さらに精製した(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで30分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて、遠心エバポレーターで乾燥した。この処理後も十分な純度の物質を得られなかったため、この物質をさらにキラルSFC(条件: カラム: キラルAD、30x250mm、5μm、100mL/分、カラムオーブン温度: 40℃、120bar; 移動相: 70%CO2/30%MeOH(0.1%DEA含有)(定組成)、インジェクション: 20.6mg/3mL(MeOH)のうち750μL)で精製した。この精製により一部が分離され、2つのサンプル、32A(3.9mg、第1溶出ピーク)および32B(2.1mg、第2溶出ピーク)を得た。32Bのサンプルは、LCMSおよび1H NMRにより1つの成分であり、位置異性体生成物の1つの単一のエナンチオマーであると考えられる。他方の単離した32Aは不純物のままであり、他の位置異性体生成物のラセミ体および32Bの鏡像体を含むと考えられる。
実施例33. 7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-(1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デカン-6-イル)キノリン-2,4-ジアミン
4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(50mg、0.152mmol)/NMP(1mL)の溶液に、1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デカン-6-アミン(72.6mg、0.456mmol)およびDIEA(0.266mL、1.521mmol)を加えた。この反応混合物を130℃で3時間加熱した。化合物を部分的にRP-HPLC(Phen Luna 5μ, 30X100mmカラム、メタノール/水グラジエント+0.1%TFA)で精製した。得られた化合物をさらに精製した(条件: カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 5%Bで0分間溶出後、5～45%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで4分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-(1,4,8-トリオキサスピロ[4.5]デカン-6-イル)キノリン-2,4-ジアミン(12.3mg)を得た。
実施例34. (3-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・TFA
スクリューバイアル(25mL)に(3-(アミノメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・HCl(24.55mg、150mmol)、2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(30mg、0.096mmol)、DBU(29.0μL、0.193mmol)、およびBOP(85mg、0.193mmol)/NMP(0.5mL)を加えた。この反応液を16時間撹拌し、TFA(500μL、6.49mmol)を加えた。3時間後、得られた反応液を濃縮し、高真空下で乾燥した。この反応混合物をDMF/酢酸(1:1、1mL)で希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで20分かけて溶液し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(3-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・TFA(10.4mg、24%)を得た。
実施例35、37、38、および39は、実施例9と同様の方法で製造した。
実施例36Aおよび36B. (S)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-(スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)キナゾリン-2,4-ジアミンおよび(R)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)-N4-(スピロ[2.2]ペンタン-1-イル)キナゾリン-2,4-ジアミン
Figure 0007335341000027
 実施例35(約7mg)を分割するために、キラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiral ICカラム(21x250mm、5μm)、70%CO2/30%MeOH(0.1%DEA含有); 移動相 60mL/分流速)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(36A)(2.3mg)および第2溶出ピーク(36B)(2.2mg)を得た。
実施例40. rac-(2S,6S)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
40A. 8-ヨードヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン
既知の8-ヨードヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン(220mg、0.902mmol、J.Org.Chem. 53 2665-2668 (1988), BOMC 12 (18) 4877-4884 (2004))を塩化メチレン(2.6mL)に溶解した。ヨウ素(275mg、1.08mmol)を加え、反応液を3時間撹拌した。得られた反応液を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチし、塩化メチレンで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過および蒸発により、8-ヨードヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン(223mg、0.799mmol、88%収率)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 5.23-5.16 (m, 1H), 3.86 (t, J=2.7Hz, 1H), 3.84-3.77 (m, 1H), 2.63 (br d, J=3.7Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H), 2.22-2.16 (m, 1H), 2.16-2.08 (m, 1H), 1.69 (dt, J=11.3, 1.5Hz, 1H), 1.46 (dt, J=13.5, 2.7Hz, 1H)
40B. ヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン
8-ヨードヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン(223mg、0.799mmol)をメタノール(6659μL)に溶解した。トリエチルアミン(200μL、1.438mmol)を加え、次いで得られた反応液を真空下に置き、窒素で3回充填した。約3時間後、Pd-C(25mg、0.012mmol)を加え、次いで水素バルーンを反応系に付けた。この反応系を真空下に置き、水素で3回充填した。終夜撹拌後、気体を窒素に交換した。得られた反応液を濾過し、メタノールで濯ぎ、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩化メチレンおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。水相を塩化メチレンで3回抽出した。蒸発により、ヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン(100mg、0.65mmol、82%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 6.93 (br s, 1H), 4.83-4.66 (m, 1H), 3.75 (dt, J=4.9, 2.4Hz, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 2.26 (br s, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.07-1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 2H), 1.36-1.25 (m, 2H)
40C. (1S,2S,4R,6R)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
ヘキサヒドロ-4,6-メタノシクロペンタ[d][1,3]オキサジン-2(1H)-オン(100mg、0.653mmol)/エタノール(2332μL)の溶液を4M水酸化ナトリウム水溶液(1306μL、5.22mmol)で処理した。この反応液を80℃に加熱し、終夜撹拌した。得られた反応液を部分的に濃縮し、水で希釈し、塩化メチレンで3回抽出した。この有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、(1S,2S,4R,6R)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(83mg)を得た。
実施例40
2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(30mg、0.096mmol)および(2S,6S)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(24.51mg、0.193mmol)/DMF(0.5mL)の懸濁液に、DBU(0.044mL、0.289mmol)およびBOP(85mg、0.193mmol)を加えた。終夜撹拌後、得られた反応液を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。この有機層を濃縮し、得られた残渣をメタノール(1mL)および濃HCl(0.05mL)に溶解した。約45分後、得られた反応液を濃縮し、塩化メチレンで共沸し、DMFに溶解し、シリンジフィルターを介して濾過し、精製した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで3分間溶出後、0～40%Bで23分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-(2S,6S)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(13.1mg)を得た。
実施例41Aおよび41B. (1R,2R,4S,6S)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよび(1S,2S,4R,6R)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000028
 実施例40(11.4mg)を分割するために、キラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、エタノール(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiral A5-5カラム(21x250mm、10μm)、移動相: 75%CO2/25%EtOH(0.1%DEA含有)、流速: 45mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(41A、3.3mg)および第2溶出ピーク(41B、3.8mg)を得た。
実施例42. rac-(1R,2R,4S,5S)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
42A. rac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
丸底フラスコ(200mL)にrac-メチル(1R,2R,4R)-ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-2-カルボキシレート(2.81g、18.46mmol)/THF(40mL)を加え、溶液を得た。この反応液を0℃に冷却した。BH3-THF(1M、THF溶液、46.2mL、46.2mmol)を加えた。6時間後、水(1mL)をゆっくりと加え、30%過酸化水素(13.20mL、129mmol)を次いで滴下した。得られた反応液を酢酸エチル(100mL)および食塩水(25mL)の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ(220g)にロードし、溶出した(0%～100%酢酸エチル/ヘキサン)。蒸発により、rac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.23g)を得た。
42B. rac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
丸底フラスコ(100mL)に、rac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(2.23g、13.10mmol)/アセトニトリル(60mL)の混合物を加えた。TBDPS-Cl(5.4mL、21.02mmol)、続いてDBU(5.92mL、39.3mmol)を加えた。反応完了後、酢酸エチル(50mL)およびHCl(1N、25mL)の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ(40g)にロードし、0%～70%酢酸エチル/ヘキサンのグラジエントで溶出した。蒸発により、rac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(4.19g)を得た。
42C. rac-(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸およびrac-(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸
反応バイアルにrac-メチル(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレートおよびrac-メチル(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(500mg、1.224mmol)/THF(5mL)およびメタノール(5mL)を加えた。水酸化ナトリウム溶液(1.63mL、4.89mmol、3N)を加えた。この反応液を室温で撹拌し、最終的に50℃および60℃で加熱した。反応が完了後、反応液を塩化メチレン(100mL)およびHCl(1N、50mL)の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ(80g)にロードし、グラジエント(0%～50%酢酸エチル/ヘキサン)をかけて溶出した。蒸発により、rac-(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(149mg)およびrac-(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(153mg)を得た。
42D. rac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
丸底フラスコ(100mL)にrac-(1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸(640mg、1.622mmol)、トリエチルアミン(0.452mL、3.24mmol)、およびジフェニルホスホリルアジド(0.438mL、2.027mmol)/トルエン(30mL)を加えた。室温で1時間撹拌後、ベンジルアルコール(1.687mL、16.22mmol)を加えた。反応液を次いで100℃で16時間加熱した。反応が完了後、次いで濃縮し、真空乾燥させた。得られた粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、シリカゲルカートリッジ(80g)にロードし、グラジエント(0%～70%酢酸エチル/ヘキサン)をかけて溶出した。蒸発により、rac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(811mg、84%)を得た。
42E. rac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート
反応バイアルにrac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(683mg、1.367mmol)およびTBAF(1M、THF溶液、5.47mL、5.47mmol)/THF(20mL)を加えた。16時間後、得られた粗製生成物を塩化メチレンに溶解し、シリカゲルに吸着させて固体サンプルカートリッジ(25g)にチャージし、真空乾燥させた。サンプルを次いでシリカゲルカートリッジ(40g)に溶出させ、次いでグラジエントをかけて溶出した(0%～100%酢酸エチル/ヘキサン)。蒸発により、rac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(350mg)を得た。
42F. rac-(1R,2S,4R,5R)-5-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
丸底フラスコ(100mL)にrac-ベンジル((1R,2R,4R,5S)-5-ヒドロキシビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)カルバメート(175mg、0.670mmol)/メタノール(20mL)を加えた。Pd-C(71.3mg、0.067mmol)を加え、水素を導入した。16時間後、反応が完了後、真空および窒素で3回パージし、セライト濾過した。蒸発により、rac-(1R,2S,4R,5R)-5-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(66mg)を得た。これをさらに精製せずにそのまま用いた。
実施例42
丸底フラスコ(25mL)にrac-(1R,2S,4R,5R)-5-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(61.3mg、0.482mmol)および2-アミノ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-オール(50mg、0.161mmol)/NMP(1mL)を加えた。DBU(72.6μL、0.482mmol)およびBOP(142mg、0.321mmol)を加え、反応液を16時間撹拌した。TFA(500μL、6.49mmol)を次いで加え、得られた反応液をさらに4時間撹拌した。得られた反応液をメタノールで希釈し、炭酸ナトリウムで中和した。サンプルを濾過し、濃縮した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.05%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで5分間溶出後、0～30%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-(1R,2R,4S,5S)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(22mg)を得た。
実施例43Aおよび43B. (1S,2R,4S,5S)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよび(1R,2S,4R,5R)-5-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000029
 実施例42(18.8mg)を分割するためにキラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiral OJカラム(30x250mm、5μm)、移動相: 60%CO2/40%MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 45mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(43A、7.6mg)および第2溶出ピーク(43B、5.0mg)を得た。
実施例44. rac-(1R,2S,4S,6S)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
42Cの2番目の酸、rac-(1S,2R,4R,6R)-6-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸を、実施例42に記載のように処理し、表題化合物を得た。
実施例45Aおよび45B. (1R,2S,4S,6S)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オールおよび(1S,2R,4R,6R)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キナゾリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
Figure 0007335341000030
 実施例44(13.4mg)を分割するためにキラルSFCによる分離方法を開発した。サンプルを2つのピークに分割し、MeOH(0.1%DEA含有)から回収した(条件: Chiral ICカラム(21x250mm、5μm)、移動相: 65%CO2/35%MeOH(0.1%DEA含有)、流速: 60mL/分)。生成物を含むフラクションを濃縮し、第1溶出ピーク(45A、3.6mg)および第2溶出(45B、3.9mg)ピークを得た。
実施例46. rac-(1S,2S,4R,6R)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール
4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン・HCl(30mg、0.082mmol)およびヒューニッヒ塩基(0.057mL、0.329mmol)/DMSO(0.5mL)の溶液に、rac-(1S,2S,4R,6R)-6-アミノビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(25mg、0.197mmol)を加えた。この反応液をはじめに110℃で加熱し、次いで120℃で加熱し、得られた反応液を部分的に濃縮し、冷却した。得られた残渣をメタノール(1mL)に溶解し、濃HCl(0.05mL)を加えた。約4時間後、この反応液を濃縮し、メタノールで共沸した。得られた反応液をDMFに溶解し、シリンジフィルターで濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子径: 5μｍ; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 5%Bで0分間溶出後、5～45%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、rac-(1S,2S,4R,6R)-6-((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)ビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-オール(4.1mg)を得た。
実施例47. 4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メトキシ)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-2-アミン
反応バイアルに7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(40mg、0.155mmol)、(2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタノール(66.3mg、0.466mmol)、およびカリウムt-ブトキシド(1M、THF溶液、0.39mL、0.39mmol)/DMSO(0.78mL)を加えた。このバイアルを密封し、120℃で2時間加熱した。冷却した反応液を次いでRP-HPLC(グラジエント: メタノール/水+0.1%TFA)で精製した。生成物を含むフラクションを濃縮し、4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メトキシ)-7-ブロモキノリン-2-アミンを灰白色固体として得た。HPLC RT: 0.71分; LCMS(M+H)+: 365.1(方法C)。この物質(15mg、0.041mmol)を5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(20.03mg、0.103mmol)/ジオキサン(脱気済み、0.41mL)と合わせた。炭酸セシウム(53.8mg、0.165mmol)およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(6.74mg、8.26μmol)を加え、得られた反応液を窒素下に置いた。この反応液を次いで95℃で1時間加熱した。冷却した反応液を酢酸/水(1:1)数滴でクエンチし、DMF(2mL)で希釈した。サンプルを次いで分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子径: 5μｍ; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 11%Bで0分間溶出後、11～51%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メトキシ)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-2-アミン(3.9mg、25%)を得た。
実施例48. N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-2,4-ジアミン
48A. (4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)
既知の(4-オキソシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(1.35g、2.89mmol、ACS Med.Chem.Lett. 5(5) 609-614 (2014))/塩化メチレン(6mL)の溶液を-40度に冷却し、DIBAL-H(3.47mL、3.47mmol、1M)/ヘキサンの溶液で処理した。30分間撹拌後、得られた反応液を-20℃まで加温した。さらにDIBAL-H(0.5mL)を加え、30分間撹拌を続けた。さらにDIBAL-H(0.5mL)を加え、15分間撹拌を続けた。得られた反応液を次いでロッシェル塩溶液でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。乾燥、濾過および蒸発により、粗製生成物(4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート、1.25g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.74 (dd, J=8.3, 6.8Hz, 4H), 7.54-7.43 (m, 4H), 4.49 (d, J=4.1Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.43-3.35 (m, 1H), 2.44 (d, J=1.8Hz, 6H), 1.44 (br dd, J=9.4, 5.9Hz, 4H), 1.16-1.02 (m, 4H)
48B. (2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
(4-ヒドロキシシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(1.1g、2.348mmol)/DME(47.0mL)の溶液を水素化ナトリウム(0.282g、7.04mmol、60%油状物に分散)で処理し、加熱還流した。1時間後、TLCは、反応が終了したことを示した。得られた反応液を～10℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)、次いでジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせて食塩水で洗浄し、乾燥し、揮散させて淡黄色油状物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(10～40%酢酸エチル/ヘキサン)で精製した。適当なフラクションを濃縮し、(2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(600mg、2.024mmol、86%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.78 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (tt, J=3.8, 1.7Hz, 1H), 3.46 (t, J=1.3Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.88-1.76 (m, 2H), 1.62-1.32 (m, 6H)
48C. 4-(アジドメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン
(2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(590mg、1.991mmol)/DMSO(4977μL)の溶液を、アジ化ナトリウム(233mg、3.58mmol)およびヨウ化ナトリウム(59.7mg、0.398mmol)で処理した。得られた懸濁液を窒素下に置き、90℃で終夜加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、エーテルに注いだ。この混合物を水で2回、食塩水で1回洗浄し、乾燥し、揮散させて4-(アジドメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(295mg、1.764mmol、89%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 3.82 (t, J=4.0Hz, 1H), 3.70 (t, J=1.5Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.13-2.01 (m, 2H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.72-1.55 (m, 6H)
48D. (2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl
4-(アジドメチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(300mg、1.794mmol)/エタノール(5980μL)の溶液を窒素下に置き、Pd-C(191mg、0.179mmol、10%)で処理した。この混合物を次いで真空にし、水素を加えた。HCl(493μL、1.974mmol、4M)/ジオキサンを加え、反応液を室温で終夜撹拌した。この反応液を塩化メチレンで希釈し、少量の硫酸マグネシウムで処理した。得られた反応液を軽く撹拌し、次いで濾過した。得られた濾液をクロロホルムで希釈し、水で洗浄した。水相(pH～2)を揮散させ、カラスを得た。これをEtOH/DCM(1:1)に溶解し、揮散させて黄褐色固体(300mg)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ7.92 (br s, 3H), 3.69 (t, J=3.9Hz, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.33 (s, 2H), 1.95-1.79 (m, 2H), 1.65-1.48 (m, 6H)
48E. N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-ブロモキノリン-2,4-ジアミン・TFA
7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(150mg、0.582mmol)および(2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl(155mg、0.874mmol)/NMP(1456μL)の溶液をDIPEA(407μL、2.330mmol)で処理した。この反応液を窒素下に置き、135℃で加熱した。5時間後、温度を125℃に下げ、終夜撹拌を続けた。得られた反応液を室温に冷却し、DMFおよび少量の酢酸で処理し、溶液を得た。分取HPLC(グラジエント: メタノール/水+0.1%TFA)で精製し、濃縮後、N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-ブロモキノリン-2,4-ジアミン・TFA(89mg、0.187mmol、32.1%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.70 (br s, 1H), 8.24 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.95 (br t, J=6.0Hz, 1H), 7.83 (br s, 2H), 7.71 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.8, 1.6Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 3.74-3.61 (m, 3H), 3.08 (br d, J=6.0Hz, 2H), 1.96-1.79 (m, 2H), 1.70-1.51 (m, 6H)
実施例48
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(18.33mg、0.094mmol)、N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-ブロモキノリン-2,4-ジアミン・TFA(18mg、0.038mmol)、炭酸セシウム(43.1mg、0.132mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.63mg、5.67μmol)/脱気済みジオキサン(378μL)の懸濁液を窒素下に置き、95℃で5時間加熱した。この反応液を室温に冷却し、酢酸水溶液でクエンチし、DMFで2mLに希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 3%Bで0分間溶出後、3～43%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-2,4-ジアミン(9.5mg、72%)を得た。
実施例49. N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-(チオフェン-3-イル)キノリン-2,4-ジアミン
チオフェン-3-イルボロン酸(7.25mg、0.057mmol)、N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-ブロモキノリン-2,4-ジアミン・TFA(18mg、0.038mmol、from 48E)、炭酸セシウム(43.1mg、0.132mmol)、およびPdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.63mg、5.67μmol)/脱気済みジオキサン(378μL)の懸濁液を窒素下に置き、95℃で2時間加熱した。得られた反応液を室温に冷却し、酢酸水溶液でクエンチし、DMFで2mLに希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 13%Bで0分間溶出後、13～53%Bで20分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSおよびUVシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、N4-((2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)-7-(チオフェン-3-イル)キノリン-2,4-ジアミン(9.7mg、69%)を得た。
実施例50. メチル4-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
50A. メチル4-((トシルオキシ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
メチル4-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(0.25g、1.261mmol)/ピリジン(1.261mL)の溶液をTs-Cl(0.245g、1.286mmol)で処理し、1日間撹拌した。さらにTsCl(0.2g)を加え、さらに1日間撹拌を続けた。この反応液を撹拌しながら10%水溶液HOAc(70mL)に移した。得られた沈殿を濾過し、水、次いで10%EtOAc/ヘキサンで濯ぎ、空気乾燥し、メチル4-((トシルオキシ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(320mg、0.908mmol、72.0%収率)を白色粉末として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.79 (d, J=8.3Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.82-1.74 (m, 6H), 1.49-1.40 (m, 6H)
50B. メチル4-(アジドメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート
メチル4-((トシルオキシ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(310mg、0.880mmol)、アジ化ナトリウム(172mg、2.64mmol)、およびヨウ化ナトリウム(39.6mg、0.264mmol)/DMSO(1759μL)の混合物を窒素下に置き、100℃で加熱した。得られた反応液を4時間100℃で加熱し、次いで温度を90℃に下げた。翌日、この反応液を室温に冷却し、エーテルで希釈した。得られた混合物を水で3回および食塩水で1回洗浄し、乾燥し、揮散させ、メチル4-(アジドメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(190mg、0.851mmol、97%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 3.67 (s, 3H), 3.06 (s, 2H), 1.88-1.77 (m, 6H), 1.52-1.43 (m, 6H)
50C. メチル4-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・HCl、0.5エタノール
メチル4-(アジドメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(0.19g、0.851mmol)/エタノール(5mL)の溶液を窒素下に置き、次いでパラジウム/炭素(0.181g、0.170mmol)を加えた。この混合物を次いでHCl(0.213mL、0.851mmol、4M)/ジオキサンで処理した。得られた反応液を水素で3時間処理した。得られた反応液を塩化メチレンで希釈し、少量の硫酸マグネシウムを加えて軽く撹拌し、次いで触媒を濾過により除去した。得られた溶液を減圧濃縮し、メチル4-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・HCl、0.5エタノール(215mg、0.837mmol、98%収率)をろう状の白色固体として得た。
50D. メチル4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・TFA、エタノール
7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(132mg、0.511mmol)、メチル4-(アミノメチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・HCl、0.5エタノール(210mg、0.818mmol)、およびDIEA(357μL、2.045mmol)/N-メチル-2-ピロリジノン(2045μL)の混合物を100℃で1時間、120℃で2.5時間、最後に135℃で6日間加熱した。得られた反応液を次いで冷却し、酢酸水溶液に注いだ。得られた混合物を重炭酸ナトリウム水溶液でpH～7にした。この混合物を5%EtOH/CHCl3で2回抽出し、有機抽出物を合わせて乾燥し、揮散させ、RP-HPLC(グラジエント: メタノール/水+0.1%TFA)で精製した。適当なフラクションを濃縮し、メチル4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・TFA、エタノール(137mg、0.237mmol、46.3%収率)を黄褐色粉末として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.29 (s, 1H), 8.26 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.93 (br t, J=6.1Hz, 1H), 7.73 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.65 (br s, 1H), 7.62 (dd, J=8.9, 2.0Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.08 (br d, J=6.2Hz, 1H), 1.78-1.66 (m, 4H), 1.57-1.46 (m, 4H)
実施例50
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(15.10mg、0.078mmol)、メチル4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート・TFA、エタノール(18mg、0.031mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(5.08mg、6.22μmol)、および炭酸セシウム(30.4mg、0.093mmol)/脱気済みジオキサン(311μL)の混合物を水(10μL)で処理し、窒素下に置いた。得られた混合物を95℃で加熱した。この反応液を次いで室温に冷却し、酢酸水溶液でpH～5にし、濾過した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 14%Bで0分間溶出後、14～54%でB20分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、メチル4-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-3-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキシレート(11.9mg、93%)を得た。
実施例51. (4-(((2-アミノ-7-(チオフェン-3-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタノール
51A. (4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)
ビニルマグネシウムブロマイド(16.85mL、16.85mmol、1M)/THFの溶液を-78℃に冷却した。これを20分かけて(4-オキソシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(3.93g、8.42mmol)/THF(24.07mL)の溶液で処理した。得られた反応液を2時間撹拌し、次いで0℃に加温した。この反応液を酢酸水溶液でクエンチした。得られた混合物を軽く撹拌し、次いで酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮し、油状物を得た。この物質を、シリカゲル(エーテル/ヘキサン=50～90%)で精製した。適当なフラクションを濃縮し、(4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(3.21g、6.49mmol、77%収率)を無色ガラスとして得た。これを放置して固体とした。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.76 (dd, J=10.9, 8.3Hz, 4H), 7.52-7.45 (m, 4H), 5.79 (dd, J=17.3, 10.7Hz, 1H), 5.05 (dd, J=17.4, 1.9Hz, 1H), 4.90 (dd, J=10.7, 1.9Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.54-1.38 (m, 2H), 1.26-1.09 (m, 6H)
51B. (1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート
(4-ヒドロキシ-4-ビニルシクロヘキサン-1,1-ジイル)ビス(メチレン)ビス(4-メチルベンゼンスルホネート)(3.2g、6.47mmol)/DME(216mL)の溶液を水素化ナトリウム(0.518g、12.94mmol)で処理し、2時間加熱還流した。この反応液を室温に冷却し、塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、揮散させ、およびシリカゲル(酢酸エチル/ヘキサン=10～
30%)でクロマトグラフィーを行った。適当なフラクションを濃縮し、(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(1.83g、5.68mmol、88%収率)を無色固体として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 7.76 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35 (d, J=7.9Hz, 2H), 5.78 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 5.12 (dd, J=17.6, 1.4Hz, 1H), 5.01 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.68 (t, J=1.4Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.91-1.80 (m, 2H), 1.75-1.60 (m, 4H), 1.53-1.45 (m, 2H)
51C. 4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン
(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル4-メチルベンゼンスルホネート(1.5g、4.65mmol)、アジ化ナトリウム(0.423g、6.51mmol)、およびヨウ化ナトリウム(0.139g、0.930mmol)/DMSO(2.326mL)の溶液を窒素下に置き、100℃で2.5時間加熱した。温度を90℃に下げ、終夜撹拌を続けた。得られた反応液を冷却し、エーテルで希釈した。抽出層を水で3回、および食塩水で1回洗浄した。乾燥および蒸発後、黄色油状物を得た。この物質をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン=10～30%)で精製した。適当なフラクションを濃縮し、4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(560mg、2.90mmol、62.3%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 5.81 (dd, J=17.6, 10.9Hz, 1H), 5.15 (dd, J=17.5, 1.4Hz, 1H), 5.03 (dd, J=10.9, 1.4Hz, 1H), 3.76 (t, J=1.5Hz, 2H), 3.09 (s, 2H), 1.98-1.85 (m, 2H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.64-1.55 (m, 2H)
51D. (1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl
4-(アジドメチル)-1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン(510mg、2.64mmol)/THF(17mL)-水(0.57mL)の溶液をトリフェニルホスフィン(692mg、2.64mmol)で処理し、撹拌した。この反応液を室温で少しバブリングしておき、得られた反応液を次いで50℃で加熱し、～2時間撹拌した。冷却した反応液を酢酸エチル/ヘキサン(1:1)に注いだ。この混合物を0.1M HCl水溶液で3回洗浄し、合わせた洗浄液をロータリーエバポレーターで濃縮した。エタノール、次いで塩化メチレンを蒸発させ、白色固体(630mg)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.01 (br s, 3H), 5.79 (dd, J=17.5, 11.0Hz, 1H), 5.10 (dd, J=17.5, 1.8Hz, 1H), 4.96 (dd, J=10.9, 1.8Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.60 (q, J=5.9Hz, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H), 1.65-1.53 (m, 4H)
51E. 7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA
7-ブロモ-4-クロロキノリン-2-アミン(506mg、1.964mmol)、(1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メタンアミン・HCl(600mg、2.95mmol)、およびヒューニッヒ塩基(1029μL、5.89mmol)/N-メチル-2-ピロリジノン(1964μL)の溶液を脱気し、窒素下に置いた。この反応液を120℃で3時間加熱した。次に、得られた反応液をLCMSが反応完了を示すまで135℃で加熱した。粗製物質をRP-HPLC(グラジエント: メタノール/水+0.1%TFA)で精製し、7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA(700mg、1.394mmol、71.0%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 12.33 (s, 1H), 8.24 (d, J=9.0Hz, 1H), 7.97 (br t, J=6.4Hz, 1H), 7.74 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.63 (dd, J=8.9, 2.0Hz, 1H), 5.94 (s, 1H), 5.79 (dd, J=17.5, 10.9Hz, 1H), 5.09 (dd, J=17.5, 1.8Hz, 1H), 4.96 (dd, J=11.0, 1.8Hz, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.12 (d, J=6.2Hz, 2H), 1.78-1.59 (m, 8H)
51F. 1-(4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)エタン-1,2-ジオール
7-ブロモ-N4-((1-ビニル-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-4-イル)メチル)キノリン-2,4-ジアミン・TFA(350mg、0.697mmol)/アセトン(2903μL)-水(581μL)の溶液を4-メチルモルホリンN-オキシド水溶液(490mg、2.090mmol)、次いで2.5%OsO4/t-BuOH溶液(0.4mL)で処理した。この反応液を終夜撹拌した。得られた反応液を水(～25mL)で希釈し、10%エタノール-クロロホルム、次いで酢酸エチルで抽出した。第2抽出層は、第1抽出層と同様に高いUV活性を示していたため、水相を等体積の食塩水で希釈した。次いで酢酸エチルで2回抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し、濃縮して油状固体を得た。これをエーテル/塩化メチレン(1:1)でトリチュレートした。得られた固体を濾過し、同じ溶液で濯ぎ、空気乾燥し、1-(4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)エタン-1,2-ジオール(195mg、0.462mmol、66.3%収率)を粗い灰白色固体として得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.18 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.60-7.47 (m, 1H), 7.45 (br d, J=8.7Hz, 1H), 7.35-6.93 (m, 2H), 5.91 (s, 1H), 4.49 (d, J=4.4Hz, 1H), 4.36 (t, J=5.1Hz, 1H), 4.25 (br d, J=5.4Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.04 (br d, J=6.1Hz, 2H), 1.70-1.49 (m, 8H)
51G. 4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボアルデヒド
1-(4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)エタン-1,2-ジオール(145mg、0.343mmol)/THF(2mL)の溶液を過ヨウ素酸ナトリウム(147mg、0.687mmol)/水(1.0mL)溶液で処理した。得られた混合物を軽くソニケーションし、次いで室温で2時間撹拌した。反応液を水(～20mL)で次いで希釈し、生成物が沈殿した。この生成物を濾過し、水で濯ぎ、空気乾燥して4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボアルデヒド(66mg、0.169mmol、49.3%収率)を灰白色固体として得た。
51H. (4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタノール
4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボアルデヒド(78mg、0.200mmol)/THF(1332μL)-水(666μL)の溶液を水素化ホウ素ナトリウム(15.12mg、0.400mmol)で処理し、室温で20分撹拌した。得られた反応液を水で希釈し、窒素気流下でTHFの大半を除去した。過剰な水素化ホウ素ナトリウムは酢酸数滴を加えてクエンチした。得られた反応液を軽く撹拌し、次いで炭酸ナトリウム水溶液で塩基性にした。得られた混合物をクロロホルムで2回抽出し、有機抽出物を合わせて、乾燥し、濃縮し、(4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタノール(50mg、0.127mmol、63.8%収率)をガラスとして得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 7.95 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.0Hz, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.0Hz, 1H), 6.47 (br t, J=5.7Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.48 (t, J=6.0Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.16 (d, J=5.9Hz, 2H), 2.97 (d, J=6.0Hz, 2H), 1.69-1.56 (m, 8H)
実施例51
チオフェン-3-イルボロン酸(9.78mg、0.076mmol)、(4-(((2-アミノ-7-ブロモキノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタノール(20mg、0.051mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2付加物(4.16mg、5.10μmol)、および炭酸セシウム(49.8mg、0.153mmol)/脱気済みジオキサン(510μL)の混合物を窒素下に置き、95℃で4時間加熱した。得られた反応液を冷却し、酢酸水溶液でクエンチし、濾過し、DMFで2mLに希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子径: 5μｍ; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(10mM酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 6%Bで0分間溶出後、6～46%Bで23分間溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(4-(((2-アミノ-7-(チオフェン-3-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)-2-オキサビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)メタノール(12.8mg、64%)を得た。
実施例52. (3-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール
52A. 3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸
丸底フラスコ(200mL)にビシクロ[1.1.1]ペンタン-1,3-ジカルボン酸(2g、12.81mmol)/メタノール(100mL)を加えた。塩化チオニル(9.35mL、128mmol)をゆっくりと加えた。16時間後、得られた反応液を濃縮し、高真空下で乾燥させた。物質をTHF(30mL)で希釈し、水酸化ナトリウム溶液(12.81mL、12.81mmol、1M)を加えた。16時間後、pHを1N HClでpH 2に調節した。得られた反応混合物を水(50mL)で次いで希釈した。水相を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(2.0g)を得た。
52B. メチル3-(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート
丸底フラスコ(25mL)に3-(メトキシカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(250mg、1.469mmol)/エーテル(10mL)を加えた。塩化オキサリル(0.257mL、2.94mmol)をゆっくりと加えた。最後にDMF(0.02mL)を加えた。反応が完了後、濃縮し、高真空下で乾燥し、メチル3-(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(277mg、100%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 3.74 (s, 3H), 2.47 (s, 6H)
52C. メチル3-カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート
丸底フラスコ(50mL)にメチル3-(クロロカルボニル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(275mg、1.46mmol)/塩化メチレン(20mL)を加えた。アンモニアを溶液に30分間バブリングした。2時間撹拌後、得られた反応液を濾過し、濃縮し、メチル3-カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(113mg、46%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d) δ 5.90-5.33 (m, 2H), 3.80-3.60 (m, 3H), 2.33 (s, 5H)
52D. tert-ブチル((3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)カルバメート
丸底フラスコ(100mL)にメチル3-カルバモイルビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシレート(133mg、0.786mmol)/THF(20mL)および塩化メチレン(20mL)を加えた。ボラン-ジメチルスルフィド錯体(5Mエーテル溶液、0.943mL、4.72mmol)を加えた。16時間撹拌後、Boc無水物(0.365mL、1.572mmol)および炭酸カリウム(435mg、3.14mmol)を加えた。70時間後、得られた反応液をメタノールでクエンチした。揮発性物質を除去し、得られた残渣を高真空下で乾燥した。粗製生成物を少量の塩化メチレンに溶解し、12gのシリカゲルカートリッジにチャージし、これを次いで溶出した(酢酸エチル/ヘキサン=0%～100%)。蒸発により、tert-ブチル((3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)カルバメート(75mg、42%)を得た。1H NMR(400MHz、クロロホルム-d)δ 4.49 (br s, 1H), 3.63 (d, J=5.9Hz, 2H), 3.23 (br d, J=5.5Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.19 (t, J=6.0Hz, 1H)
52E. (3-(アミノメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・HCl
丸底フラスコ(50mL)にtert-ブチル((3-(ヒドロキシメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メチル)カルバメート(75mg、0.330mmol)およびHCl(4Nジオキサン溶液、0.412mL、1.650mmol)/塩化メチレン(10mL)を加えた。この反応液を2時間撹拌し、揮発性物質を除去し、高真空下でサンプルを乾燥し、(3-(アミノメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・HCl(54mg、100%)を得た。
実施例52
スクリューバイアル(5mL)に4-クロロ-7-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-2-アミン(25mg、0.076mmol)、(3-(アミノメチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール・HCl(24.89mg、0.152mmol)、およびヒューニッヒ塩基(80μL、0.456mmol)/NMP(1mL)を加えた。この反応液を120℃で16時間加熱した。冷却した反応液を濃縮し、真空乾燥させた。TFA(500μL、6.49mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。得られた反応液を次いで濃縮し、高真空下で乾燥した。得られた反応混合物をDMF:酢酸(1:1、1mL)で希釈した。粗製物質を分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子径: 5μｍ; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(0.1%トリフルオロ酢酸含有); グラジエント: 0%Bで0分間溶出後、0～40%Bで20分かけて溶液し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥した。この物質をさらに分取LC/MS(条件： カラム: XBridge C18、200mmx19mm、粒子: 5μm; 移動相A: 5:95 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); 移動相B: 95:5 アセトニトリル: 水(酢酸アンモニウム含有); グラジエント: 0%Bで0分溶液後、0～30%Bで25分かけて溶出し、次いで100%Bで0分間溶出; 流速: 20mL/分; カラム温度: 25℃)で精製した。フラクションはMSシグナルで判定して回収した。所望の生成物を含むフラクションを合わせて遠心エバポレーターで乾燥し、(3-(((2-アミノ-7-(1H-ピラゾール-5-イル)キノリン-4-イル)アミノ)メチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-イル)メタノール(3.8mg、14%)を得た。
化合物の生物学的データは、1つ以上の上記の方法を用いて測定した。特に断りが無い限り、下記の化合物のTLR7アゴニストEC50およびTLR8アゴニストEC50は、>100μMの値で測定した。
Figure 0007335341000031
Figure 0007335341000032
Figure 0007335341000033
Figure 0007335341000034
Figure 0007335341000035
Figure 0007335341000036
Figure 0007335341000037
Figure 0007335341000038
Figure 0007335341000039
Figure 0007335341000040
Figure 0007335341000041
Figure 0007335341000042
Figure 0007335341000043
本発明の様々な実施態様を記載したが、それでもなお、本発明の精神および範囲から離れることなく、様々な変更がなされ得ることが理解される。従って、他の実施態様は、下記の請求項の範囲内にある。

Claims (18)

  1. 式(I):
    ［式中、
    Wは、独立して、R6、-Y-R6、-Q-R6、および-Q-Y-R6から選択され;
    Qは、独立して、NR5、CHR5、O、およびSから選択され;
    Yは、独立して、C1-10アルキレン、C2-10アルケニレン、およびC2-10アルキニレンから選択され、それらは各々0～4個のRaで置換され、および/または各々適宜
    (i)O;または
    (ii)N(Rb)の1つが途中に含まれていてもよく;
    X1は、独立して、NまたはCR1であり;
    X2は、独立して、NまたはCR2であり;
    X3は、独立して、NまたはCR3であり;
    X4は、独立して、NまたはCR4であり;
    ただし、X1、X3およびX4のうちの2個未満がNであり;
    R1およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;
    R2およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、および5個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立してN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびSから選択され、ヘテロアリール部分が0～3個のRdで置換された-(C0-3アルキレン)-ヘテロアリールから選択され;
    R5は、独立して、HまたはC1-4アルキルであり;
    R6は、独立して、5～12個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでシクロアルキルまたはシクロアルケニルはスピロ環であり得るか、または-CR8R9-、-(CR8R9)2-、および-C(=O)-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分は0～4個のReで置換されており;
    あるいは、R6は、独立して、5～12個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立してN、N(Rb)、O、およびSから選択される二環または三環ヘテロシクロアルキルであり、上記ヘテロシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CR8R9-、-O-、-(CR8R9)2-、-OCR8R9-、および-CR8R9O-、および-C(=O)-から選択される架橋リンカーを含有し得て、ここでヘテロシクロアルキルは、0～4個のReで置換されており;
    R7は、独立して、5個の環原子を含み、ここで1～4個の環原子がそれぞれ独立してN、NH、N(C1-4アルキル)、O、およびSから選択され、0～3個のRdで置換されたヘテロアリールであり;
    R8およびR9は、それぞれ独立して、H、OH、ハロゲン、C1-4アルキルおよびC1-4アルコキシから選択され;
    Raは、独立して、F、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、および0～1個のRcで置換されたC1-4アルキルから選択され;
    Rbは、独立して、H、0～1個のOHで置換されたC1-4アルキル、-C(O)(C1-4アルキル)、および-C(O)O(C1-4アルキル)から選択され;
    Rcは、独立して、OH、CONH2およびC1-4アルコキシから選択され;
    Rdは、独立して、ハロゲン、OH、シアノ、C1-4アルコキシ、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、C1-4ハロアルコキシ、-C(O)O(C1-4アルキル)、NH2、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)N(C1-4アルキル)2、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、および0～2個のRaで置換されたC1-6アルキルから選択され;および
    Reは、独立して、オキソまたはRdである］
    の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  2. 式中、
    Qが、それぞれ独立して、NH、N(C1-4アルキル)、CH2、およびOから選択され;
    Yが、それぞれ独立して、C1-10アルキレン、C2-6アルケニレン、およびC2-6アルキニレンから選択され、それらは各々0～4個のRaで置換されており;
    R2が、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-4ハロアルコキシから選択され;
    R4が、独立して、H、ハロゲン、シアノ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルコキシ、N(C1-4アルキル)2、およびN、NH、O、ならびにSからそれぞれ独立して選択される1～2個の環原子を含む5員ヘテロアリールから選択され;
    R6が、独立して、5～10個の環原子を含む、二環または三環シクロアルキルまたはシクロアルケニルであり、ここでシクロアルキルまたはシクロアルケニルはスピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、シクロアルキルまたはシクロアルケニル部分は0～4個のReで置換されており;
    あるいは、R6が、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子はそれぞれ独立して、N、N(Rb)、O、およびSから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、ここで二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-OCH2-、および-CH2O-から選択される架橋リンカーを含有し得て、ここで上記ヘテロシクロアルキルは、0～4個のReで置換されており;
    R7が、独立して、N、NH、O、およびSからそれぞれ独立して選択される1～2個の環原子を含む、5員ヘテロアリールであり;および
    R8およびR9が、それぞれ独立して、HまたはC1-4アルキルである、請求項1の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  3. 化合物が式(II):
    ［式中、
    Wは、独立して、R6-NH-R6、または-NH-CH2-R6であり;
    X2は、独立して、NまたはCR2であり;
    R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
    R6は、独立して、5～10個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、上記シクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
    あるいは、R6は、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子はそれぞれ独立してN、N(Rb)、およびOから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、ここで二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、-CH2CH2-、-OCH2-、および-CH2O-から選択される架橋リンカーを含有し得て、上記ヘテロシクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
    Rbは、独立して、H、C1-4アルキル、および-C(O)O(C1-4アルキル)から選択され;および
    Reは、独立して、オキソ、ハロゲン、シアノ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、C1-4ハロアルキル、N(C1-4アルキル)2、-C(O)NH2、-C(O)O(C1-4アルキル)、C2-6アルケニル、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される］
    である、請求項1または請求項2の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  4. 式中、
    Wが、それぞれ独立して、-NH-R6、-NH-CH2-R6、
    から選択され;および
    R6が、独立して
    から選択される、請求項3の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  5. 式中、
    Wが、それぞれ独立して、-NH-R6、
    から選択され;および
    R6が、独立して、
    から選択される、請求項3または請求項4の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  6. 化合物が式(III):
    ［式中、
    X2は、独立して、NまたはCR2であり;
    R1、R2、R3およびR4は、それぞれ独立して、H、ハロゲンおよびC1-4アルキルから選択され;
    R6は、独立して、5～10個の環原子を含む二環または三環シクロアルキルであり、ここでシクロアルキルはスピロ環であり得るか、または-CH2-および-CH2CH2-から選択される1個または2個の架橋リンカーを含有し得て、上記シクロアルキルは0～2個のReで置換されており;
    あるいは、R6は、独立して、5～10個の環原子を含み、ここで1～2個の環原子がそれぞれ独立してNおよびOから選択される二環ヘテロシクロアルキルであり、この二環式環は、スピロ環であり得るか、または-CH2-、-O-、および-CH2CH2-から選択される架橋リンカーを含有し得て、上記ヘテロシクロアルキルは0～2個のReで置換されており;および
    Reは、独立して、オキソ、OH、CH2OH、C1-4アルコキシ、および0～2個のC1-4アルコキシで置換されたC1-4アルキルから選択される］
    である、請求項1～4のいずれか一項の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  7. 式中、
    X2が、独立して、NまたはCHであり;
    R1、R3およびR4が、Hであり;および
    R6が、独立して、
    から選択される、請求項6の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または医薬的に許容される塩。
  8. 以下の化合物：
    から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  9. 請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および1つ以上の医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  10. 薬剤として用いるための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または請求項9に記載の医薬組成物。
  11. がんの治療に用いるための、請求項1～8のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または請求項9に記載の医薬組成物。
  12. がんが、急性骨髄性白血病、副腎皮質がん、カポジ肉腫、リンパ腫、肛門がん、虫垂癌、奇形腫/ラブドイド腫瘍、基底細胞がん、胆管がん、膀胱がん、骨がん、脳がん、乳がん、気管支腫瘍、カルチノイド腫瘍、心臓腫瘍、子宮頸がん、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性腫瘍、結腸がん、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、子宮内膜がん、上衣腫、食道がん、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、眼腫瘍、卵管がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓腫瘍、肝臓がん、下咽頭がん、膵臓がん、腎臓がん、喉頭がん、慢性骨髄性白血病、口唇および口腔がん、肺がん、黒色腫、メルケル細胞がん、中皮腫、口唇がん、口唇部がん、骨肉腫、卵巣がん、陰茎がん、咽頭がん、前立腺がん、直腸がん、唾液腺がん、皮膚がん、小腸がん、軟部組織肉腫、精巣がん、喉のがん、甲状腺がん、尿道がん、子宮がん、腟がん、および外陰がんから選択される、請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  13. がんが、乳がん、結腸がん、直腸がん、結腸直腸がん、膵臓がん、および前立腺がんから選択される、請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  14. がんが、ホルモン受容体陽性乳がん、マイクロサテライト安定性結腸がんまたは直腸がん、膵臓がんおよび前立腺がんから選択される、請求項11に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  15. 化合物が、1つ以上の別のがん治療と組み合わせて投与される、請求項10～14のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  16. 1つ以上の別のがん治療に、手術、放射線療法、化学療法、毒素治療、免疫療法、凍結療法または遺伝子治療、またはその組み合わせが含まれる、請求項15に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  17. 別のがん治療に、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、PDR001、MEDI-0680、セミピリマブ、JS001、BGB-A317、INCSHR1210、TSR-042、GLS-010、AM-0001、STI-1110、AGEN2034、MGD013、IBI308、BMS-936559、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、STI-1014、CX-072、LY3300054、CK-301、ウレルマブ、PF-05082566、MEDI6469、TRX518、バルリルマブ、CP-870893、BMS-986016、MGA271、リリルマブ、IPH2201、エマクツズマブ、INCB024360、ガルニセルチブ、ウロクプルマブ、BKT140、バビツキシマブ、CC-90002、ベバシズマブ、MNRP1685A、イピリムマブ、MK-1308、AGEN-1884、およびトレメリムマブから選択される1つ以上の薬剤が含まれる、請求項15に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
  18. 別のがん治療に、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブおよびアベルマブから選択される1つ以上の薬剤が含まれる、請求項15に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、または医薬組成物。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022517112A (ja) * 2019-01-14 2022-03-04 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2022340126A1 (en) * 2021-08-31 2024-04-11 Japan Tobacco Inc. 6-aminopyrazolopyrimidine compound and pharmaceutical use thereof
CN115282280A (zh) * 2022-08-12 2022-11-04 中国科学技术大学 TGF-β1信号抑制剂的新用途
CN120752239A (zh) * 2023-02-24 2025-10-03 日本烟草产业株式会社 经取代的吡唑并嘧啶化合物及其医药用途
CN120731207A (zh) * 2023-02-24 2025-09-30 日本烟草产业株式会社 6-烷氧基吡唑并嘧啶化合物及其药学用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017184746A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Nlrp3 modulators
WO2018152396A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted imidazo-quinolines as nlrp3 modulators
JP2020527139A (ja) 2017-07-14 2020-09-03 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドＩｎｎａｔｅ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， Ｉｎｃ． Ｎｌｒｐ３モジュレーター

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP20010551B1 (hr) 1998-12-23 2013-05-31 Pfizer Inc. Humana monoklonalna antitijela za ctla-4
CA2589418A1 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Medarex, Inc. Human ctla-4 antibodies and their uses
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
CN105330741B (zh) 2005-07-01 2023-01-31 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
KR101562580B1 (ko) 2007-06-18 2015-10-22 머크 샤프 앤 도메 비.브이. 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체
BRPI0917592B1 (pt) 2008-12-09 2021-08-17 Genentech, Inc Anticorpo anti-pd-l1, composição, artigos manufaturados e usos de uma composição
RS60033B1 (sr) 2009-11-24 2020-04-30 Medimmune Ltd Ciljano vezujući agensi usmereni na b7-h1
WO2012145493A1 (en) 2011-04-20 2012-10-26 Amplimmune, Inc. Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1
US20140243302A1 (en) 2011-06-27 2014-08-28 Merck Sharp & Dohme Corporation Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
EP2785375B1 (en) 2011-11-28 2020-07-22 Merck Patent GmbH Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
CA3213528A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Cancer immunotherapy by disrupting pd-1/pd-l1 signaling
JP2015519375A (ja) 2012-05-31 2015-07-09 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｐｄ−ｌ１に結合する抗原結合蛋白質
HRP20210122T1 (hr) 2013-05-02 2021-04-16 Anaptysbio, Inc. Protutijela usmjerena protiv programirane smrti-1 (pd-1)
PT2996473T (pt) 2013-05-18 2019-11-18 Univ California Composições e métodos para a ativação da sinalização dependente do ''estimulador de genes de interferão''
US9676853B2 (en) 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
WO2015035606A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Beigene, Ltd. Anti-pd1 antibodies and their use as therapeutics and diagnostics
SG10201804945WA (en) 2013-12-12 2018-07-30 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
TWI681969B (zh) 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
SG10201913297TA (en) 2015-03-13 2020-02-27 Cytomx Therapeutics Inc Anti-pdl1 antibodies, activatable anti-pdl1 antibodies, and methods of use thereof
CN107849144B (zh) 2015-05-29 2021-09-17 艾吉纳斯公司 抗-ctla-4抗体及其使用方法
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
AR105654A1 (es) 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
HK1257840A1 (zh) 2015-09-01 2019-11-01 Agenus Inc. 抗-pd-1抗体及其使用方法
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
WO2017132825A1 (zh) 2016-02-02 2017-08-10 华为技术有限公司 确定发射功率的方法、用户设备和基站
CN113286787A (zh) * 2019-01-14 2021-08-20 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
EP3911417B1 (en) * 2019-01-14 2022-10-26 Innate Tumor Immunity, Inc. Heterocyclic nlrp3 modulators , for use in the treatment of cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017184746A1 (en) 2016-04-19 2017-10-26 Ifm Therapeutics, Inc Nlrp3 modulators
WO2018152396A1 (en) 2017-02-17 2018-08-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Substituted imidazo-quinolines as nlrp3 modulators
JP2020527139A (ja) 2017-07-14 2020-09-03 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッドＩｎｎａｔｅ Ｔｕｍｏｒ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， Ｉｎｃ． Ｎｌｒｐ３モジュレーター

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022517112A (ja) * 2019-01-14 2022-03-04 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター
JP7506080B2 (ja) 2019-01-14 2024-06-25 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド Ｎｌｒｐ３モジュレーター

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