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JP7291243B2 - Ｒｅｔ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物及びその使用 - Google Patents

Ｒｅｔ阻害剤としてのピラゾロピリジン系化合物及びその使用 Download PDF

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JP7291243B2 JP2021556967A JP2021556967A JP7291243B2 JP 7291243 B2 JP7291243 B2 JP 7291243B2 JP 2021556967 A JP2021556967 A JP 2021556967A JP 2021556967 A JP2021556967 A JP 2021556967A JP 7291243 B2 JP7291243 B2 JP 7291243B2
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広州白雲山医薬集団股分有限公司白雲山制薬総廠
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Description

本出願は、
出願日２０１９．０５．２７のＣＮ２０１９１０４４９６２９．７、
出願日２０１９．０９．２０のＣＮ２０１９１０８９２５１４．５、
出願日２０１９．１１．０８のＣＮ２０１９１１０８６２１７．８、
出願日２０２０．０１．０９のＣＮ２０２０１００２３２７７．１、
出願日２０１９．０６．０４のＣＮ２０１９１０４８４９７７．８、
出願日２０１９．０９．２０のＣＮ２０１９１０８９２９７６．７、
出願日２０１９．１１．１３のＣＮ２０１９１１１１０２０１．６、
出願日２０１９．０４．０３のＣＮ２０１９１０２７０２８９．１、
出願日２０１９．０５．２７のＣＮ２０１９１０４４９８７５．２、
出願日２０１９．０９．２０のＣＮ２０１９１０８９３６９２．Ｘ、
出願日２０１９．１１．１３のＣＮ２０１９１１１０５３９７．Ｘの優先権を主張する。
本発明は、一連のピラゾロピリジン系化合物、及びＲＥＴキナーゼ阻害剤の製造におけるその使用に関する。具体的には、式（Ｉ）に示される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
ＲＥＴタンパク質は、一つのレセプターチロシンキナーゼＲＴＫであるとともに、一つの膜貫通糖タンパク質でもあり、１０番染色体上に位置するプロトオンコジーンＲＥＴ（ＲＥａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）によって発現され、胚段階の腎臓及び腸管神経系の発育において重要な役割を果たしており、また、多種の組織内での安定状態もとても重要であり、例えば、ニューロン、神経内分泌、造血組織及び男性生殖細胞などである。別のＲＴＫと異なり、ＲＥＴは、アルテミン（Ａｒｔｅｍｉｎ）、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ｎｅｕｒｔｕｒｉｎ及びｐｅｒｓｅｐｈｉｎなどのリガンド分子に直接結合するわけではなく、これらがＧＮＤＦファミリーリガンド（ＧＦＬｓ）に属する。これらのリガンドＧＦＬｓは、一般的に、ＧＤＮＦファミリー受容体α（ＧＦＲα）に結合し、形成されたＧＦＬｓ－ＧＦＲα複合体によりＲＥＴタンパク質の自己二量化を媒介し、細胞内ドメイン上のチロシンのトランス自己リン酸化反応を引き起こし、関連するアダプタータンパク質を動員し、細胞増殖などのシグナル伝達のカスケード反応を活性化する。関連するシグナル経路としては、ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、ＰＫＡ、ＰＫＣなどが挙げられる。
ＲＥＴの発がん活性化機序は、主に２つがある。１つ目は、染色体の再編成によって新しい融合タンパク質を形成し、一般的に、ＲＥＴのキナーゼドメインと自己二量化を含むドメインとのタンパク質融合である。２つ目は、ＲＥＴ突然変異によるＲＥＴのキナーゼ活性を直接又は間接的に活性化することである。これらの体細胞又は生殖細胞レベルの変化は、複数種類のがんの発症機序に関する。乳頭様甲状腺がん患者の５％～１０％は、ＲＥＴ染色体再編成が存在するが、髄様性甲状腺髄様がんにおいて、６０％の患者からＲＥＴ点突然変異が認められる。すべての甲状腺がん患者の中では１０～２０％のＲＥＴ融合患者があり、その中で最も一般的な融合はＣＣＤＣ６、ＮＣＯＡ４である。すべてのＮＳＣＬＣ患者では、約１～２％の患者がＲＥＴ融合タンパク質を持ち、その中でも、ＫＩＦ５Ｂ－ＲＥＴが最もよく見られる。
要するに、複数種類の腫瘍及び消化管障害、例えば、アレルギー性腸管症候群には、異常なＲＥＴ発現又は活性化が認められた。そのため、ＲＥＴ阻害剤は、腫瘍や消化管障害疾患において潜在的な臨床価値がある。
Figure 0007291243000001
Figure 0007291243000002
Figure 0007291243000003
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000004
Figure 0007291243000005
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣ１～３アルコキシ基から選ばれ、前記ＣＨ３及びＣ１～３アルコキシ基は任意に１、２又は３個のＲにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000006
Figure 0007291243000007
Figure 0007291243000008
Figure 0007291243000009
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000010
Figure 0007291243000011
Figure 0007291243000012
Figure 0007291243000013
Figure 0007291243000014
本発明は態様Ａをさらに提供する。
Figure 0007291243000015
Figure 0007291243000016
Figure 0007291243000017
Figure 0007291243000018
Figure 0007291243000019
Figure 0007291243000020
Figure 0007291243000021
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＨ及びＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３はＨ及びＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３はＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ４はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000022
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ４はＨ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000023
Figure 0007291243000024
本発明のいくつかの態様では、前記Ｌは－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）－、－ＣＨ（ＣＨＦ２）－及び－ＣＨ（ＣＦ３）－から選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｌは－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000025
Figure 0007291243000026
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５はＨ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲＣにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000027
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５はＨから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、Ｒ５はＨ及び－ＯＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000028
Figure 0007291243000029
Figure 0007291243000030
本発明は態様Ｂをさらに提供する。
Figure 0007291243000031
Figure 0007291243000032
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ４は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000033
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000034
Figure 0007291243000035
Figure 0007291243000036
Figure 0007291243000037
Figure 0007291243000038
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ６は、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、１Ｈ－ピロール－［２，３－ｂ］ピリジル基、１，３－ジオキシノ［４，５－Ｂ］ピリジル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、１Ｈ－ピロール－［２，３－ｂ］ピリジル基、１，３－ジオキシノ［４，５－Ｂ］ピリジル基は任意に１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000039
Figure 0007291243000040
Figure 0007291243000041
Figure 0007291243000042
本発明は態様Ｃをさらに提供する。
Figure 0007291243000043
Figure 0007291243000044
Figure 0007291243000045
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000046
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＨ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000047
Figure 0007291243000048
Figure 0007291243000049
Figure 0007291243000050
Figure 0007291243000051
Figure 0007291243000052
Figure 0007291243000053
Figure 0007291243000054
Figure 0007291243000055
本発明は態様Ｄをさらに提供する。
Figure 0007291243000056
Figure 0007291243000057
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～３アルキル基及びＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基及びＣ（＝Ｏ）ＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000058
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３及びＣ（＝Ｏ）ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000059
Figure 0007291243000060
Figure 0007291243000061
Figure 0007291243000062
Figure 0007291243000063
Figure 0007291243000064
Figure 0007291243000065
Figure 0007291243000066
Figure 0007291243000067
本発明は態様Ｅをさらに提供する。
Figure 0007291243000068
Figure 0007291243000069
Figure 0007291243000070
Figure 0007291243000071
Figure 0007291243000072
Figure 0007291243000073
Figure 0007291243000074
Figure 0007291243000075
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３はＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＨ及びＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３はＨ及びＦから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５はＨ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000076
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記環Ａは、３，６－ジヒドロピラニル基、３－ピロリニル基、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル基、１Ｈ－ピリジン－２－オン基及びα－ピロニル基から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000077
Figure 0007291243000078
本発明のいくつかの態様では、前記Ｌは－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＨＦ－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）－、－ＣＨ（ＣＨＦ２）－及び－ＣＨ（ＣＦ３）－から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｌは－ＣＨ２－から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000079
Figure 0007291243000080
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、Ｃ１～３アルコキシ基及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルコキシ基及びＣ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲｃにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ６は、Ｈ及び－ＯＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000081
Figure 0007291243000082
本発明は態様Ｆをさらに提供する。
Figure 0007291243000083
Figure 0007291243000084
Figure 0007291243000085
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ４はＨから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５はＨ、ＯＨ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000086
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記環Ａは、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラニル基、３－ピロリニル基、１，２，５，６－テトラヒドロピリジル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、１Ｈ－ピリジン－２－オン基、α－ピロニル基、２，５－ジヒドロフラニル基、２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール基、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１，１－ジオキシ基、シクロヘキセニル基及び２－オキサスピロ［３．５］ノン－６－エンから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000087
Figure 0007291243000088
Figure 0007291243000089
Figure 0007291243000090
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒｄは、Ｈ、Ｆ及び－ＯＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ７は、フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジン、１Ｈ－ピロール－［２，３－ｂ］ピリジル基、１，３－ジオキシノ［４，５－Ｂ］ピリジル基、インドリル基から選ばれ、前記フェニル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリダジン、１Ｈ－ピロール－［２，３－ｂ］ピリジル基、１，３－ジオキシノ［４，５－Ｂ］ピリジル基、インドリル基は任意に１、２又は３個のＲｄにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000091
Figure 0007291243000092
Figure 0007291243000093
Figure 0007291243000094
本発明は態様Ｇをさらに提供する。
Figure 0007291243000095
Figure 0007291243000096
Figure 0007291243000097
Figure 0007291243000098
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＨ、ＯＨ及びＣ１～３アルキル基から選ばれ、前記Ｃ１～３アルキル基は任意に１、２又は３個のＲａにより置換され、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000099
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３及びＣＨ２ＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000100
Figure 0007291243000101
Figure 0007291243000102
Figure 0007291243000103
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３及び－ＯＣＨ３から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000104
Figure 0007291243000105
Figure 0007291243000106
Figure 0007291243000107
本発明は態様Ｈをさらに提供する。
Figure 0007291243000108
Figure 0007291243000109
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000110
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
本発明のいくつかの態様では、前記ｎは０、１及び２から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
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本発明は態様Ｉをさらに提供する。
Figure 0007291243000121
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000122
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ及びＯＨから選ばれる。
本発明のいくつかの態様では、前記ｎは０、１及び２から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000123
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本発明は態様Ｊをさらに提供する。
Figure 0007291243000133
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
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Figure 0007291243000135
本発明のいくつかの態様では、前記ｎは０、１及び２から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000136
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本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ３は、
Figure 0007291243000143
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Figure 0007291243000145
本発明は、態様Ｋをさらに提供する。
Figure 0007291243000146
本発明のいくつかの態様では、前記Ｒ１はＣＮであり、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000147
Figure 0007291243000148
本発明のいくつかの態様では、前記ｎは０、１及び２から選ばれ、他の変数は、本発明によって定義される通りである。
Figure 0007291243000149
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本発明は、上述の各変数を任意に組み合わせた態様もある。
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本発明は、上述化合物又はその薬学的に許容される塩の、ＲＥＴキナーゼ阻害剤の製造における使用をさらに提供する。
技術的効果
本発明の化合物は、ＲＥＴ及びその突然変異ＲＥＴ Ｖ８０４Ｍに対して優れた阻害剤活性を有し、ＲＥＴが異常な腫瘍患者において優れた治療効果を有する。本発明の化合物は、ＲＥＴ融合腫瘍モデルＢａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴでは、優れた腫瘍抑制効果を示す。本発明の化合物は、良好なバイオアベイラビリティを有する。
相関定義
特に断らない限り、本明細書で使用される以下の用語及び語句は、以下の意味を有するように意図されている。ある特定の用語又は語句は、特に定義されていない場合に、「不確実」又は「不明瞭」であるものと理解されるべきではなく、通常の意味として理解されるべきである。本明細書で商品名が記載された場合、それに対応する商品やその有効成分を称することが意図される。
本明細書で使用されるように、「薬学的に許容される」という用語は、それらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形にとって、信頼できる医学的判断範囲内で、ヒト及び動物の組織との接触使用に適しており、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性反応又はその他の問題や合併症はなく、合理的な利益／リスク比に対応する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明によって発見された特定置換基を有する化合物が、相対的に非毒性の酸又は塩基から製造される本発明による化合物の塩を意味する。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基が含有する場合、十分な量の塩基とこれらの化合物とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミン又はマグネシウム塩又は類似の塩を含む。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基が含有する場合、十分な量の酸とこれらの化合物とを純粋な溶液又は適切な不活性溶媒中で接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸塩と、有機酸塩とを含み、前記無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸水素イオン、リン酸、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、硫酸、硫酸水素イオン、ヨウ化水素酸、亜リン酸などが挙げられ、前記有機酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、オクタンジオン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸及びメシル酸などの類似の酸が挙げられ、アルギニンなどのアミノ酸の塩と、グルクロン酸などの有機酸の塩をさらに含む。本発明のいくつかの特定の化合物は、塩基性と酸性の官能基を含み、それにより、任意の塩基又は酸付加塩に変換することができる。
本発明の薬学的に許容される塩は、酸基又は塩基を含む親化合物から従来の化学的手法により合成してもよい。一般に、これらの塩の製造方法は、水又は有機溶媒又は両者の混合物中で、遊離酸又は塩基の形態のこれらの化合物を化学量論の適切な塩基又は酸と反応させることによって製造される。
本発明の化合物は、特定の幾何的又は立体的異性体形態が存在してもよい。本発明は、シス及びトランス異性体、（－）－及び（＋）－鏡像体、（Ｒ）－及び（Ｓ）－鏡像体、非鏡像異性体、（Ｄ）－異性体、（Ｌ）－異性体、及びそれらのラセミ混合物と他の混合物（例えば、鏡像異性体又は非鏡像異性体が富化された混合物）を含むすべての化合物を想定し、これらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。アルキル基などの置換基には、別の不斉炭素原子が存在してもよい。これらの異性体及びそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に含まれる。
特に断らない限り、「鏡像異性体」又は「光学異性体」という用語は、互いに鏡像関係になっている立体異性体を意味する。
特に断らない限り、「シス及びトランス異性体」又は「幾何異性体」という用語は、二重結合又は環状構造炭素原子単結合が自由に回転できないことによるものを意味する。
特に断らない限り、「非鏡像異性体」という用語は、分子が２つ以上のキラル中心を有し、且つ分子間が非鏡像関係である立体異性体を意味する。
特に断らない限り、「（＋）」は右旋を表し、「（－）」は左旋を表し、「（±）」はラセミ化を表す。
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Figure 0007291243000170
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特に断らない限り、「互変異性体」又は「互変異性体形態」という用語は、室温下で、異なる官能基異性体が動的バランスにあり、且つ迅速に相互変換できることを意味する。互変異性体が可能であれば（例えば、溶液中であれば）、互変異性体の化学バランスを達成することができる。例えば、プロトン互変異性体（ｐｒｏｔｏｎ ｔａｕｔｏｍｅｒ）（プロトトロピック互変異性体（ｐｒｏｔｏｔｒｏｐｉｃ ｔａｕｔｏｍｅｒとも呼ばれる）は、ケトン－エノール異性化及びイミン－エナミン異性化などのプロトン移動による相互交換を含む。原子価結合異性体（ｖａｌｅｎｃｅ ｔａｕｔｏｍｅｒ）は、いくつかの結合電子の再結合による相互交換を含む。ここでは、ケトン－エノール互変異性化の具体例は、ペンタン－２，４－ジオンと４－ヒドロキシペント－３－エン－２－オンの２つの互変異性体との間の互変である。
特に断らない限り、「一種類の異性体が富化する」、「異性体富化」、「一種類の鏡像体が富化する」又は「鏡像体富化」という用語は、一種類の異性体や鏡像体の含有量が１００％未満であり、且つこの異性体又は鏡像体の含有量が６０％以上、又は７０％以上、又は８０％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上、又は９９．５％以上、又は９９．６％以上、又は９９．７％以上、又は９９．８％以上、又は９９．９％以上であることを意味する。
特に断らない限り、「異性体過剰」又は「鏡像体過剰」という用語は、二種類の異性体又は二種類の鏡像体の相対百分率の間の差を意味する。例えば、一つの異性体又は鏡像体の含有量が９０％であり、他方の異性体又は鏡像体の含有量が１０％である場合、異性体又は鏡像体の過剰（ｅｅ値）は８０％である。
キラル合成又はキラル試薬又は他の従来技術により、光学活性な（Ｒ）－と（Ｓ）－異性体及びＤとＬ異性体を製造することができる。本発明によるある化合物の鏡像体を得たいならば、非対称合成又はキラル助剤を有する誘導作用によって製造することができ、ここでは、純粋な所望の鏡像異性体を提供するために、得られたジアステレオマー混合物を分離させるとともに、且つ補助基を開裂させる。或いは、分子中に塩基性官能基（例えば、アミノ基）又は酸性官能基（例えば、カルボキシル基）が含まれている場合、適切な光学活性酸又は塩基とを非鏡像異性体の塩に形成し、次に、当技術分野で知られている従来の方法により非鏡像異性体に対して分割を行い、純粋な鏡像体を回収取得する。さらに、鏡像異性体及び非鏡像異性体の分離は、一般に、クロマトグラフィ法によって達成され、前記クロマトグラフィ法は、キラル固定相を用い、且つ任意に、化学誘導体法と組み合わせる（例えば、アミンからカルバメートを生成する）。
本発明の化合物は、この化合物を構成する一つ又は複数の原子上に、非天然割合の原子同位体を含んでもよい。例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又はＣ－１４（１４Ｃ）等の放射性同位体で化合物を標識することができる。また、例えば、重水素で水素を置換して重水素化薬物を形成することができ、重水素及び炭素からなる結合は、普通の水素及び炭素からなる結合より堅固であり、非重水素化薬物と比較して、重水素化薬物は、毒性副作用を低下させ、薬物の安定性を増加させ、治療効果を増強し、薬物の生体半減期を延長するなどのメリットがある。本発明の化合物の全ての同位体からなる変形は、放射性の有無に関わらず、本発明の範囲内に含まれる。「任意」又は「任意に」とは、後述するイベント又は状況は、現れる可能性があるが、必須ではないことである。また、この記述は、前記イベント又は状況が発生した場合と、前記イベント又は状態が発生しなかった場合とを含む。
「置換された」という用語は、特定の原子上の任意の一つ又は複数の水素原子が置換基により置換され、特定の原子の原子価が正常であり、且つ置換された化合物が安定である限り、重水素及び水素の変異体を含んでもよい。置換基が酸素（すなわち＝Ｏ）である場合、二つの水素原子が置換されたことを意味する。酸素置換はアリール基上で起こらない。「任意に置換された」という用語は、置換されてもよく、置換されていなくてもよく、別段の規定がない限り、置換基の種類及び数は、化学的に実現可能なことを基本とし、任意であってもよいことを意味する。
任意の変数（例えば、Ｒ）が化合物の組成又は構造中に１回以上出現する場合、夫々の場合下での定義は独立したものである。したがって、例えば、一つの基が０～２個のＲにより置換された場合、前記基は、最高二つのＲにより任意に置換されてもよく、且つ夫々場合下でのＲは独立したオプションを有する。さらに、置換基及び／又はその変異体の組み合わせは、これらの組み合わせが安定した化合物を生成する場合にのみ許容される。
一つの連結基の数が０である場合、例えば－（ＣＲＲ）０－であり、この連結基が単結合であることを表す。
Figure 0007291243000172
Figure 0007291243000173
Figure 0007291243000174
別段の規定がない限り、「Ｃ１～８アルキル基」という用語は、炭素数１～８の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１～８アルキル基はＣ１～６、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ８、Ｃ７、Ｃ６、及びＣ５アルキル基などを含み、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）又は多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１～８アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ１～６アルキル基」という用語は、炭素数１～６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１～６アルキル基は、Ｃ１～５、Ｃ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６、及びＣ５アルキル基などを含み、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）又は多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１～６アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）、ブチル基（ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基及びｔ－ブチル基を含む）、ペンチル基（ｎ－ペンチル基、イソペンチル基及びネオペンチル基を含む）、ヘキシル基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ１～３アルキル基」という用語は、炭素数１～３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を表す。前記Ｃ１～３アルキル基はＣ１～２とＣ２～３アルキル基などを含み、一価（例えばメチル基）、二価（例えばメチレン基）又は多価（例えばメチン基）であってもよい。Ｃ１～３アルキル基の例には、メチル基（Ｍｅ）、エチル基（Ｅｔ）、プロピル基（ｎ－プロピル基及びイソプロピル基を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。別段の規定がない限り、「Ｃ２～８アルケニル基」は、炭素－炭素二重結合を少なくとも１個含む炭素原子２～８の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基を表し、炭素－炭素二重結合はこの基の任意の位置に位置してもよい。前記Ｃ２～８アルケニル基はＣ２～６、Ｃ２～４、Ｃ２～３、Ｃ４、Ｃ３及びＣ２アルケニル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ２～８アルケニル基の例には、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ブチルジエニル基、ペンチルジエニル基、ヘキセニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ１～６アルコキシ基」という用語は、分子の残りの部分に１個の酸素原子を介して連結した炭素数１～６のアルキル基を表す。Ｃ１～６アルコキシ基はＣ１～４、Ｃ１～３、Ｃ１～２、Ｃ２～６、Ｃ２～４、Ｃ６、Ｃ５、Ｃ４、及びＣ３アルコキシ基などを含む。Ｃ１～６アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）、ブトキシ基（ｎ－ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ－ブトキシ基及びｔ－ブトキシ基を含む）、ペントキシ基（ｎ－ペントキシ基、イソペントキシ基及びネオペンチルオキシ基を含む）、ヘキシルオキシ基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ１～３アルコキシ基」という用語は、分子の残りの部分に１個の酸素原子を介して連結した炭素数１～３のアルキル基を表す。Ｃ１～３アルコキシ基はＣ１～２、Ｃ２～３、Ｃ３、及びＣ２アルコキシ基などを含む。Ｃ１～３アルコキシ基の例には、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基（ｎ－プロポキシ基及びイソプロポキシ基を含む）などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ１～３アルキルアミノ基」という用語は、分子の残りの部分にアミノ基を介して連結した炭素数１～３のアルキル基を表す。Ｃ１～３アルキルアミノ基は、Ｃ１～２、Ｃ３、及びＣ２アルキルアミノ基などを含む。Ｃ１～３アルキルアミノ基の例には、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、 －ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２（ＣＨ３）２などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「Ｃ３～８シクロアルキル基」という用語は、炭素数３～８の飽和環状炭化水素基を表し、単環系と二環系とを含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。前記Ｃ３～８シクロアルキル基はＣ３～６、Ｃ３～５、Ｃ４～８、Ｃ４～６、Ｃ４～５、Ｃ５～８又はＣ５～６シクロアルキル基を含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ３～８シクロアルキル基の例には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、［２．２．２］ジシクロオクタンなどが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、「３～８員ヘテロシクロアルキル基」という用語は、それ自体又は他の用語と組み合わせて、それぞれ３～８個の環原子からなる飽和環状基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は、独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子であり、窒素原子は４級化されてもよく、窒素及びチア原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。これは単環系と二環系を含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含む。さらに、この「３～８員ヘテロシクロアルキル基」については、ヘテロ原子がヘテロシクロアルキル基と分子の残りの部分との連結位置を占めていてもよい。前記３～８員ヘテロシクロアルキル基は、３～６員、３～５員、４～６員、５～６員、４員、５員、及び６員のヘテロシクロアルキル基などを含む。３～８員ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジニル基、オキセタニル基、チエタニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、テトラヒドロチエニル基（テトラヒドロチオフェン－２－イル基及びテトラヒドロチオフェン－３－イル基などを含む）、テトラヒドロフラニル基（テトラヒドロフラン－２－イル基などを含む）、テトラヒドロピラニル基、ピペリジニル基（１－ピペリジニル基、２－ピペリジニル基及び３－ピペリジニル基などを含む）、ピペラジニル基（１－ピペラジニル基及び２－ピペラジニル基などを含む）、モルホリニル基（３－モルホリニル基及び４－モルホリニル基などを含む）、ジオキサニル基、ジチアニル基、イソキサゾリジニル基、イソチアゾリジニル基、１，２－オキサジニル基、１，２－チアジニル基、ヘキサヒドロピリダジニル基、ホモピペラジニル基、ホモピペリジル基又はジオキセパニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、本発明の用語「５～１０員ヘテロ芳香環」と「５～１０員ヘテロアリール基」は交換して使用することができ、用語「５～１０員ヘテロアリール基」は５～１０個の環原子からなる共役π電子系を有する環状基を意味し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。単環、縮合二環又は縮合三環系であってもよく、その中の各環はいずれも芳香性である。ここで、窒素原子は四級化されてもよく、窒素原子及びチア原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～１０員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に連結していてもよい。前記５～１０員ヘテロアリール基は、５～８員、５～７員、５～６員、５員、及び６員ヘテロアリール基などを含む。前記５～１０員ヘテロアリール基の例には、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３－イソキサゾリル基、４－イソキサゾリル基及び５－イソキサゾリル基等）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フラニル基（２－フラニル基及び３－フラニル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基、ピリミジニル基（２－ピリミジニル基及び４－ピリミジニル基などを含む）、ベンゾチアゾリル基（５－ベンゾチアゾリル基などを含む）、プリニル基、ベンゾイミダゾリル基（２－ベンゾイミダゾリル基などを含む）、ベンゾオキサゾリル基、インドリル基（５－インドリル基などを含む）、イソキノリル基（１－イソキノリル基及び５－イソキノリル基などを含む）、キノキサリニル基（２－キノキサリニル基及び５－キノキサリニル基などを含む）又はキノリル基（３－キノリル基及び６－キノリル基などを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、本発明の用語「５～６員ヘテロ芳香環」と「５～６員ヘテロアリール基」は交換して使用することができ、用語「５～６員ヘテロアリール基」は５～６個の環原子からなる共役π電子系を有する単環基を表し、その１、２、３又は４個の環原子は独立してＯ、Ｓ及びＮから選ばれるヘテロ原子であり、残りは炭素原子である。ここで、窒素原子は四級化されてもよく、窒素原子及びチア原子は酸化されてもよい（すなわち、ＮＯ及びＳ（Ｏ）ｐ、ｐは１又は２である）。５～６員ヘテロアリール基は、ヘテロ原子又は炭素原子を介して分子の残りの部分に連結していてもよい。前記５～６員ヘテロアリール基は、５員及び６員ヘテロアリール基を含む。前記５～６員ヘテロアリールの例には、ピロリル基（Ｎ－ピロリル基、２－ピロリル基及び３－ピロリル基などを含む）、ピラゾリル基（２－ピラゾリル基及び３－ピラゾリル基などを含む）、イミダゾリル基（Ｎ－イミダゾリル基、２－イミダゾリル基、４－イミダゾリル基及び５－イミダゾリル基などを含む）、オキサゾリル基（２－オキサゾリル基、４－オキサゾリル基及び５－オキサゾリル基などを含む）、トリアゾリル基（１Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、２Ｈ－１，２，３－トリアゾリル基、１Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾリル基等）、テトラゾリル基、イソキサゾリル基（３－イソキサゾリル基、４－イソキサゾリル基及び５－イソキサゾリル基等）、チアゾリル基（２－チアゾリル基、４－チアゾリル基及び５－チアゾリル基などを含む）、フラニル基（２－フラニル基及び３－フラニル基などを含む）、チエニル基（２－チエニル基及び３－チエニル基などを含む）、ピリジル基（２－ピリジル基、３－ピリジル基及び４－ピリジル基などを含む）、ピラジニル基又はピリミジル基（２－ピリミジル基及び４－ピリミジル基などを含む）が含まれるが、これらに限定されない。
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別段の規定がない限り、「Ｃ５～８シクロアルケニル基」とは、炭素－炭素二重結合を少なくとも１個含む炭素数５～８の部分不飽和環状炭化水素基を表し、単環系と二環系とを含み、二環系はスピロ環、縮合環及び架橋環を含み、この系の任意の環は非芳香族性である。前記Ｃ５～８シクロアルケニル基は、Ｃ５～６、Ｃ５～７、Ｃ６～８又はＣ６～７シクロアルケニル基などを含み、一価、二価又は多価であってもよい。Ｃ５～８シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘキサジエニル基などが含まれるが、これらに限定されない。
別段の規定がない限り、Ｃｎ～ｎ＋ｍ又はＣｎ～Ｃｎ＋ｍは炭素数ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの特定の状況を含み、例えば、Ｃ１～１２は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、及びＣ１２を含み、また、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、Ｃ１～１２は、Ｃ１～３、Ｃ１～６、Ｃ１～９、Ｃ３～６、Ｃ３～９、Ｃ３～１２、Ｃ６～９、Ｃ６～１２、及びＣ９～１２などを含み、同様に、ｎ員～ｎ＋ｍ員は、環上の原子数がｎ～ｎ＋ｍ個であることを示し、例えば、３～１２員環は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環、９員環、１０員環、１１員環、及び１２員環を含み、また、ｎ～ｎ＋ｍのいずれかの範囲も含み、例えば、３～１２員環は、３～６員環、３～９員環、５～６員環、５～７員環、６～７員環、６～８員環、及び６～１０員環などを含む。
「脱離基」という用語とは、置換反応（例えば、求核置換反応）により他の官能基又は原子に置換され得る官能基又は原子を意味する。例えば、代表的な脱離基は、トリフルオロメタンスルホン酸エステル；塩素、臭素、ヨウ素；スルホン酸エステル基例えばメタンスルホン酸エステル、トルエンスルホン酸エステル、ｐ－ブロモベンゼンスルホン酸エステル、ｐ－トルエンスルホン酸エステルなど；アシルオキシ基、例えばアセトキシ基、トリフルオロアセトキシ基などのを含む。
「保護基」という用語は、「アミノ保護基」、「ヒドロキシ保護基」、又は「メルカプト保護基」を含むが、これらに限定されない。「アミノ保護基」という用語とは、アミノ基の窒素位での副反応を阻止するのに適した保護基のことである。代表的なアミノ保護基には、ホルミル基；アシル基、例えばアルカノイル基（例えばアセチル基、トリクロロアセチル基又はトリフルオロアセチル基など）；アルコキシカルボニル基、例えばｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ）及び９－フルオレニルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）；アリールメチル基、例えばベンジル（Ｂｎ）、トリフェニルメチル基（Ｔｒ）、１，１－ジ－（４’－メトキシフェニル）メチル基；シリル基、例えばトリメチルシリル基（ＴＭＳ）やｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）などが含まれるが、これらに限定されない。「ヒドロキシ保護基」という用語は、ヒドロキシの副反応を阻止するのに適した保護基を意味する。代表的なヒドロキシ保護基には、アルキル基、例えばメチル基、エチル基及びｔｅｒｔ－ブチル基；アシル基、例えばアルカノイル基（例えばアセチル基）；アリールメチル基、例えばベンジル基（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル基（ＰＭＢ）、９－フルオレニルメチル基（Ｆｍ）やジフェニルメチル基（ジフェニルメチル基、ＤＰＭ）；シリル基、トリメチルシリル基（ＴＭＳ）やｔ－ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ）が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の複数の合成方法により製造することができ、以下に列挙された具体的な実施形態、他の化学合成方法との組み合わせから形成された実施形態、及び当業者に周知の同等の代替形態を含み、好ましい実施形態は、本発明の実施例を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、当業者に周知の従来の方法により構造を確認することができ、本発明が化合物の絶対配置に関する場合、その絶対配置は該技術分野の従来の技術手段により確認できる。例えば単結晶Ｘ線回折法（ＳＸＲＤ）では、培養した単結晶をＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ ｖｅｎｔｕｒｅ回折器で回折強度データを収集し、光源はＣｕＫα放射、走査方式：φ／ω走査してデータを収集した後、さらに直接法（Ｓｈｅｌｘｓ９７）で結晶構造を解析し、それにより絶対的な構造を確認する。
本発明に使用される溶剤は、市販されているものであってもよい。本発明は、以下の略語を用いる。Ｐｄ（ＰＰｈ）３）４は、テトラトリフェニルホスフィンパラジウムを表し、ＤＩＰＥＡは、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを表し、Ｂｏｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を表し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを表し、Ｋ３ＰＯ４はリン酸カリウムを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２は、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムを表し、Ｋ２ＣＯ３は炭酸カリウムを表し、ＤＣＭはジクロロメタンを表し、ＭｅＯＨはメタノールを表し、ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを表し、Ｈ２Ｏは水を表し、Ｎ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムを表し、ＥｔＯＨはエタノールを表し、Ｐｄ／Ｃはパラジウム／炭素を表し、ＮａＢＨ３ＣＮはシアノ水素化ホウ素ナトリウムを表し、ＨＣｌは塩酸を表し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表し、ＨＡＴＵは、ヘキサフルオロりん酸２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムを表し、ＢＩＮＡＰは、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを表し、ＡＣＮはアセトニトリルを表し、ＮＭＰはＮ－メチルピロリドンを表し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を表し、Ｐｄ２（ｄｂａ）３はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを表し、ｔ－ＢｕＯＮａは、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを表し、ＫＯＡｃは酢酸カリウムを表し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２は［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体を表し、Ｎ２は窒素ガスを表し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを表し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを表し、ＬｉＨＭＤＳはリチウムビストリメチルシリルアミドを表し、ＡｃＯＨは酢酸を表し、Ｎａ３ＶＯ４はバナジン酸ナトリウムを表す。
化合物は当該分野の通常の命名原則に基づき、又はＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアを使用して命名し、市販の化合物はサプライヤー目録の名称を採用する。
以下、実施例によって本発明を詳細に説明するが、本発明に対するいかなる不利な制限も意味するものではない。本発明は、本明細書で詳細に説明され、その具体的な実施形態も開示されており、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明の具体的な実施形態について様々な変更及び改良が行われることは、当業者にとって明らかである。
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Ｂ％：３０％～６０％，８ｍｉｎ）により分離して精製し、化合物８０のトリフルオロ酢酸塩を得た。化合物８０のトリフルオロ酢酸塩を重炭酸ナトリウム溶液に加え、酢酸エチルで抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮させ、化合物８０を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：５８１．３［Ｍ＋１］＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δｐｐｍ ８．９１（ｓ，１Ｈ）８．４７－８．４０（ｍ，１Ｈ）８．３０－８．２１（ｍ，２Ｈ）８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，１Ｈ）８．０１－７．９２（ｍ，２Ｈ）７．２４－７．１７（ｍ，１Ｈ）７．０１（ｓ，１Ｈ）４．７６－４．６３（ｍ，３Ｈ）４．３８－４．００（ｍ，５Ｈ）３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ）３．６６－３．５８（ｍ，２Ｈ）２．５８（ｔｔ，Ｊ＝１４．０６，７．１４Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，１Ｈ）２．０７－２．０１（ｍ，１Ｈ）
生物学的テストデータ
実験例１：本発明の化合物のインビトロ酵素活性テスト
実験目的
Ｚ′－ＬＹＴＥＴＭキナーゼテストの実験により酵素活性を検出し、化合物のＩＣ５０値を指標として、ＲＥＴ及びＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼに対する化合物の阻害作用を評価した。
実験方法
ＲＥＴ及びＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）キナーゼのテストに使用される化合物を３倍の濃度で希釈し、濃度を３μＭ～０．１５２ｎＭの１０個の濃度とし、検出反応中、ＤＭＳＯの含有量は１％であった。
試薬
基本反応緩衝液：２０ｍＭ ２－［４－（２－ヒドロキシエチル）－１－ピペラジニル］エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）（ｐＨ ７．５）緩衝液、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ エチレングリコールビス（２－アミノエチルエーテル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸（ＥＧＴＡ）、０．０２％ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ３５）、０．０２ｍｇ／ｍＬウシ血清アルブミン、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４，２ｍＭ ジチオスレイトール（ＤＴＴ）、１％ＤＭＳＯ。
化合物
試験対象化合物を１００％ＤＭＳＯ系に溶解して１０ｍＭに希釈し、使用に備えた。溶液希釈にはＩｎｔｅｇｒａ Ｖｉａｆｌｏ Ａｓｓｉｓｔが使用された。
ユニバーサル酵素の反応過程
テスト条件：ＲＥＴ酵素の濃度は３μＭであり、ペプチド基質ＣＨＫｔｉｄｅの濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰの濃度は２０μＭであり、ＲＥＴ（Ｖ８０４Ｍ）酵素の濃度は８０μＭであり、基質ペプチドの濃度は１０００μＭであり、ＡＴＰの濃度は３０μＭであった。
反応過程
テスト条件に従って、キナーゼ／ポリペプチド溶液を調製した。濃度の異なる化合物溶液を加え、室温で２０分間インキュベートし、対応する濃度の３３Ｐ－ＡＴＰを加え、室温でインキュベートして１２０分間反応させた。ｆｉｌｔｅｒ－ｂｉｎｄｉｎｇ方法で放射活性を検出した。
反応検出
キナーゼ反応液に０．５％濃度のリン酸を添加して反応を停止し、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ器具でプレートを読み取った。
データ分析
データをリン酸化率及び阻害率に変換して、パラメトリックカーブフィッティング（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を行って化合物ＩＣ５０データを得た。
実験結果を表８に示す。
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実験結論：本出願の化合物は、ＲＥＴ及びその突然変異ＲＥＴ Ｖ８０４Ｍに対して優れた阻害剤活性を有し、ＲＥＴが異常な腫瘍患者において優れた治療効果を有する。
実験例２：本発明の化合物の薬物動態評価
実験過程
対応する溶媒（表９参照）における試験化合物の澄清溶液０．１ｍｇ／ｍＬを、尾静脈を介して雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（一晩断食、７～９週齢）に注射し、投与量を０．２ｍｇ／ｋｇとした。静脈投与して０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、８．０、及び２４ｈ後、頸静脈又は尾静脈から約３０μＬを採血した。０．２ｍｇ／ｍＬの対応する溶媒（表９参照）に懸濁させた試験化合物を雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（一晩断食、７～９週齢）に胃内投与し、投与量を２ｍｇ／ｋｇとした。実験条件の詳細を表９に示す。経口投与０．０８３３、０．２５、０．５、１．０、２．０、４．０、６．０、８．０、及び２４ｈ後、雌Ｂａｌｂ／ｃマウスの頸静脈又は尾静脈から約３０μＬを採血した。ＥＤＴＡ－Ｋ２を容れた抗凝固チューブに投入して、血漿を遠心分離した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ法で血中濃度を測定し、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎＴＭＶｅｒｓｉｏｎ６．３（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ，Ｍｏｕｎｔａｉｎ Ｖｉｅｗ，ＣＡ）薬物動態ソフトウェアを使用して、非コンパートメントモデル線形対数台形法により関連する薬物動態パラメータを計算した。実験結果を表１０に示す。
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結論
実験結果から分かるように、静脈投与の場合、２種の化合物は全て低クリアランス率、低分布容積、長い半減期、優れた薬物曝露量を示す。経口投与の場合、２種の化合物は全て素早くピークに達し、優れた経口吸収暴露量を示し、全体として優れた経口吸収バイオアベイラビリティを示す。要するに、このシリーズの化合物は、優れた薬物動態特性を有する。
実験例３：腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）分析
Ｂａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴ細胞株を１６４０培地（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）＋１０％ウシ胎児血清（ＢＩ）＋１％二重抗体（Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ、Ｃｏｒｉｎｇ、ＵＳＡ）にて、３７℃、５％ＣＯ２で培養し、１週に２回継代した。細胞飽和度が８０％～９０％になると、細胞を取ってカウントし、ＢＡＬＢ／ｃ ｎｕｄｅ雌マウス（６～８週）の右腋の皮下に接種した。接種完了後、毎日腫瘍生長状態を観察し、腫瘍平均体積が約１６５．７７ｍｍ３に達すると、マウスを腫瘍の体積に応じてランダムに群分けし、１群を６匹として、投与し始めた。
動物の健康の状況及び死亡の状況を毎日検出し、動物の腫瘍の生長状況、活動能力、飲食、体重、眼、毛や他の異常な挙動を定期的に検出し、腫瘍体積及び体重を１週に２回（火曜日と金曜日）測定した。
腫瘍成長に対する化合物の阻害効果は、腫瘍体積と時間との関係により評価された。腫瘍体積をノギスで式ＴＶ＝０．５ａ×ｂ２により測定し、ここでａは腫瘍の長径であり、ｂは腫瘍の短径である。ＴＧＩは、溶媒群のマウスの腫瘍体積の中央値と薬物群のマウスの腫瘍体積の中央値との差から計算され、溶媒対照群の腫瘍体積の中央値の百分率で表わされる。下記式により計算された。
ＴＧＩ（ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔ２３－Ｔ０）／（Ｖ２３－Ｖ０）］×１００）
特に断らない限り、データは平均数±標準誤差（Ｍｅａｎ±ＳＥ）で表わされ、一元配置分散分析（ｏｎｅ ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）検査方法により、治療群の腫瘍体積と対照群との腫瘍体積を比較して、有意差があるか否かを判定した。Ｐ＜０．０５の場合、有意差があった。５％ＤＭＳＯ＋１０％ポリエチレングリコール－１５ヒドロキシステアリン酸エステル（Ｓｏｌｕｔｏｌ）＋８５％Ｈ２Ｏは陰性対照であった。実験結果を表１１に示す。
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結論
本発明の化合物は、腫瘍モデルＢａ／Ｆ３－ＣＣＤＣ６－ＲＥＴにおいて、優れた腫瘍成長阻害効果を示す。

Claims (21)

  1. Figure 0007291243000305
    Figure 0007291243000306
  2. Figure 0007291243000307
  3. Figure 0007291243000308
  4. Figure 0007291243000309
  5. Ｒｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３及びＣ１～３アルコキシ基からなる群から選ばれ、前記ＣＨ３及びＣ１～３アルコキシ基は任意に１、２又は３個のＲによって置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Figure 0007291243000310
  7. Figure 0007291243000311
  8. Figure 0007291243000312
  9. Figure 0007291243000313
  10. Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３から選ばれ、前記ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２及びＯＣＨ３は任意に１、２又は３個のＲｃによって置換される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｒ３はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＯＣＨ３及びＯＣＦ３からなる群から選ばれる、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Figure 0007291243000314
  13. Figure 0007291243000315
  14. Figure 0007291243000316
  15. Figure 0007291243000317
  16. Figure 0007291243000318
    Figure 0007291243000319
    Figure 0007291243000320
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    Figure 0007291243000324
  17. Figure 0007291243000325
    Figure 0007291243000326
    Figure 0007291243000327
  18. 治療的有効量の請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、ＲＥＴキナーゼ阻害剤。
  19. 薬剤として使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  20. 腫瘍や消化管障害疾患の治療に使用するための、請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  21. 腫瘍や消化管障害疾患の治療に使用するための、請求項１８に記載のＲＥＴキナーゼ阻害剤。
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