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CN112679494B - 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法 - Google Patents

一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法 Download PDF

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CN112679494B
CN112679494B CN202011555408.7A CN202011555408A CN112679494B CN 112679494 B CN112679494 B CN 112679494B CN 202011555408 A CN202011555408 A CN 202011555408A CN 112679494 B CN112679494 B CN 112679494B
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pyrazolo
mmol
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王俊雷
蔡小华
罗迎春
文竹
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Guizhou Minzu University
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Guizhou Minzu University
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Abstract

一种吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物的制备方法，本发明属于有机合成领域。解决现有吡唑并[1,5‑a]吡啶类结构的合成方法需要金属催化，底物范围限制，多步反应总收率较低，化学计量的添加剂、有毒氧化剂、无氧技术、反应条件苛刻的问题。方法：将吡啶盐、不饱和烯及2,3‑二氯‑5,6‑二氰基苯醌溶解于有机溶剂中，滴加三乙胺反应，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5‑a]吡啶衍生物。

Description

一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域。
背景技术
吡唑并[1,5-a]吡啶核心骨架结构的化合物因其具有特殊的生物和化学性质从而在天然产物、农药、医药(化合物1及2)、催化剂(化合物3)及功能材料等领域中有重要的应用价值。同时吡唑并[1,5-a]吡啶化合物在自然界中分布广泛，数量多，结构类型丰富，生物活性显著而多样化，在医药研发领域备受瞩目，不断有成功的临床应用问世，市场需求巨大，合成研究意义重大。
吡唑并[1,5-a]吡啶类活性化合物广泛分布在天然产物及药物分子中，是一类常见的有机分子砌块。吡唑并[1,5-a]吡啶核心骨架药物如维莫德吉(Vismodegib)、地氯雷他定(Desloratadine)等药物在治疗前列腺癌、以及过敏性鼻炎等方面具有良好的生物活性。因其生物化学性质独特，所以医药研发前景广阔，合成研究意义重大。
目前，构建吡唑并[1,5-a]吡啶类结构的传统方法主要是通过过渡金属Pd或铜试剂在配体的协同催化作用下由吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物与卤代芳烃、烷基格氏试剂反应实现。且现有合成方法存在：底物范围限制，多步反应总收率较低(产率仅为40％)，化学计量的添加剂(添加量较多)、有毒氧化剂、无氧技术、反应条件苛刻等问题。因此，吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物的合成具有着重要的意义。所以寻求到一种条件温和、方法简单且产率高的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成方法是目前亟待解决的问题。
Figure BDA0002858254690000011
发明内容
本发明要解决现有吡唑并[1,5-a]吡啶类结构的合成方法需要金属催化，底物范围限制，多步反应总收率较低，化学计量的添加剂、有毒氧化剂、无氧技术、反应条件苛刻的问题，而提供一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法。
一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，它是按以下步骤进行：
在室温下，将吡啶盐、不饱和烯及2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于有机溶剂中，以滴加速度为4mL/min～6mL/min，滴加三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下，反应10h～24h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的吡啶盐的结构通式为
Figure BDA0002858254690000021
R1为烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或苯基，芳香环Ar为吡啶、喹啉、吡啶衍生物或喹啉衍生物；
所述的不饱和烯的结构通式为
Figure BDA0002858254690000022
R2为氢、烷基或芳基，R3为氰基、酯基、酮或醛，X为溴或氯；
所述的吡啶盐与不饱和烯的摩尔比为1:(1.5～2)；所述的吡啶盐与三乙胺的摩尔比为1:(2～3)；所述的吡啶盐与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～1.5)；所述的吡啶盐的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(8～12)mL。
本发明的有益效果是：本发明提供了一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，该衍生物具有潜在的生物活性和研究价值，可以用作先导药物的筛选以及供生物活性测试研究等；本发明方法解决了现有吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，得到了一种条件温和、方法简单且产率高的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成路线，产率可达70％以上，产物纯度为95％以上。
本发明用于一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法。
附图说明
图1为实施例一制备的吡啶并吡唑衍生物的1HNMR谱图；
图2为实施例一制备的吡啶并吡唑衍生物的13CNMR谱图。
具体实施方式
具体实施方式一：本实施方式一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，它是按以下步骤进行：
在室温下，将吡啶盐、不饱和烯及2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于有机溶剂中，以滴加速度为4mL/min～6mL/min，滴加三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为200r/min～400r/min的条件下，反应10h～24h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的吡啶盐的结构通式为
Figure BDA0002858254690000031
R1为烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或苯基，芳香环Ar为吡啶、喹啉、吡啶衍生物或喹啉衍生物；
所述的不饱和烯的结构通式为
Figure BDA0002858254690000032
R2为氢、烷基或芳基，R3为氰基、酯基、酮或醛，X为溴或氯；
所述的吡啶盐与不饱和烯的摩尔比为1:(1.5～2)；所述的吡啶盐与三乙胺的摩尔比为1:(2～3)；所述的吡啶盐与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～1.5)；所述的吡啶盐的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(8～12)mL。
本具体实施方式所述制备的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构通式为：
Figure BDA0002858254690000033
R1为烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或苯基，R2为氢、烷基或芳基，R3为氰基、酯基、酮或醛，芳香环Ar为吡啶、喹啉、吡啶衍生物或喹啉衍生物。
本具体实施方式R3为吸电子基团。
本具体实施方式反应路线为：
Figure BDA0002858254690000034
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
本具体实施方式的有益效果是：本具体实施方式提供了一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，该衍生物具有潜在的生物活性和研究价值，可以用作先导药物的筛选以及供生物活性测试研究等；本具体实施方式方法解决了现有吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物合成需要金属催化，需要高温、无水无氧等苛刻反应条件的问题，得到了一种条件温和、方法简单且产率高的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的合成路线，产率可达70％以上，产物纯度为95％以上。
具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的有机溶剂为乙腈、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二之一不同的是：所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂。其它与具体实施方式一或二相同。
具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比(50～20):1。其它与具体实施方式一至三相同。
具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：以滴加速度为5mL/min～6mL/min，滴加三乙胺。其它与具体实施方式一至四相同。
具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min～400r/min的条件下，反应12h～24h。其它与具体实施方式一至五相同。
具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：所述的吡啶盐与不饱和烯的摩尔比为1:1.5。其它与具体实施方式一至六相同。
具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：所述的吡啶盐与三乙胺的摩尔比为1:2。其它与具体实施方式一至七相同。
具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述的吡啶盐与2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌的摩尔比为1:(1～1.1)。其它与具体实施方式一至八相同。
具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：所述的吡啶盐的摩尔与有机溶剂的体积比为1mmol:(10～12)mL。其它与具体实施方式一至九相同。
采用以下实施例验证本发明的有益效果：
实施例一：
在室温下，将402.0mg(0.1mmol)吡啶盐、198mg(0.15mmol)2-氯丙烯腈及250mg(0.11mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加202mg(0.2mmol)三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应15h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
其反应式为：
Figure BDA0002858254690000041
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
产物纯度为97％，产率为80％。
图1为实施例一制备的吡啶并吡唑衍生物的1HNMR谱图；图2为实施例一制备的吡啶并吡唑衍生物的13CNMR谱图；核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH8.33(s，1H)，8.13(s，1H)，6.75(s，1H)，4.04(s，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC150.8，145.4，135.0，123.0，113.7，109.1，108.2，83.0，56.8。
实施例二：
在室温下，将294.0mg(0.1mmol)吡啶盐、269mg(0.15mmol)2-溴丙烯酸乙酯及250mg(0.11mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加202mg(0.2mmol)三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
其反应式为：
Figure BDA0002858254690000051
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
产物纯度为95％，产率为71％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH8.42(d，J＝7.0Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.10(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(t，J＝6.5Hz，1H)，4.31(q，J＝7.0Hz，2H)，1.33(t，J＝7.0Hz，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC163.4，144.6，140.7，129.1，127.1，119.1，113.4，103.9，59.7，14.4。
实施例三：
在室温下，将372.0mg(0.1mmol)吡啶盐、269mg(0.15mmol)2-溴丙烯酸乙酯及250mg(0.11mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加202mg(0.2mmol)三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
其反应式为：
Figure BDA0002858254690000061
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
产物纯度为97％，产率为88％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH8.52(s，1H)，8.20(dd，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，4.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.43(t，J＝7.1Hz，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC163.3，144.6，142.7，127.6，119.9，118.2，118.2，106.0，60.4，14.5。
实施例四：
在室温下，将448.0mg(0.1mmol)吡啶盐、269mg(0.15mmol)2-溴丙烯酸乙酯及250mg(0.11mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加202mg(0.2mmol)三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
其反应式为：
Figure BDA0002858254690000062
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
产物纯度为96％，产率为83％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH8.40(s，1H)，7.90-7.96(m，1H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，4.37(q，J＝7.1Hz，2H)，2.72(q，J＝7.5，2H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)，1.31(t，J＝7.6Hz，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC163.9，145.3，144.4，141.8，127.2，116.4，105.4，92.2，60.3，28.2，14.6，14.5。
实施例五：
在室温下，将294.0mg(0.1mmol)吡啶盐、383(0.15mmol)2-溴肉桂酸乙酯及250mg(0.11mmol)2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加202mg(0.2mmol)三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到相应的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1。
其反应式为：
Figure BDA0002858254690000071
其中，2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌为DDQ，三乙胺为Et3N。
产物纯度为98％，产率为82％。
核磁数据分析为：1HNMR(400MHz，CDCl3)：δH8.55(d，J＝7.0Hz，1H)，8.24(d，J＝9.0Hz，1H)，7.80(q，J＝7.5Hz，2H)，7.46-7.40(m，4H)，6.98(t，J＝7.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.5Hz，2H)，1.31(t，J＝7.0Hz，3H)。
13CNMR(101MHz，CDCl3)：δC163.6，129.8，128.9，127.7，127.2，119.6，113.9，59.8，14.2。

Claims (5)

1.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
在室温下，将0.1mmol吡啶盐、0.15mmol 2-氯丙烯腈及0.11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加0.2mmol三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应15h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1；
所述的吡啶盐的结构式为
Figure FDA0004090331910000011
所述的2-氯丙烯腈的结构式为
Figure FDA0004090331910000012
所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构式为
Figure FDA0004090331910000013
纯度为97％，产率为80％。
2.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
在室温下，将0.1mmol吡啶盐、0.15mmol 2-溴丙烯酸乙酯及0.11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加0.2mmol三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1；
所述的吡啶盐的结构式为
Figure FDA0004090331910000014
所述的2-溴丙烯酸乙酯的结构式为
Figure FDA0004090331910000015
所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构式为
Figure FDA0004090331910000021
纯度为95％，产率为71％。
3.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
在室温下，将0.1mmol吡啶盐、0.15mmol 2-溴丙烯酸乙酯及0.11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加0.2mmol三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1；
所述的吡啶盐的结构式为
Figure FDA0004090331910000022
所述的2-溴丙烯酸乙酯的结构式为
Figure FDA0004090331910000023
所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构式为
Figure FDA0004090331910000024
纯度为97％，产率为88％。
4.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
在室温下，将0.1mmol吡啶盐、0.15mmol 2-溴丙烯酸乙酯及0.11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加0.2mmol三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1；
所述的吡啶盐的结构式为
Figure FDA0004090331910000025
所述的2-溴丙烯酸乙酯的结构式为
Figure FDA0004090331910000031
所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构式为
Figure FDA0004090331910000032
纯度为96％，产率为83％。
5.一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法，其特征在于它是按以下步骤进行：
在室温下，将0.1mmol吡啶盐、0.15mmol 2-溴肉桂酸乙酯及0.11mmol 2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌溶解于1.2mL乙腈中，以滴加速度为5mL/min，滴加0.2mmol三乙胺，在温度为0℃～10℃及搅拌速度为300r/min的条件下，反应12h，经旋转蒸发仪浓缩除去溶剂，再经硅胶柱层析分离纯化，得到吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物；
所述的硅胶柱层析分离纯化所用溶剂为石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂；所述的石油醚与乙酸乙酯的体积比20:1；
所述的吡啶盐的结构式为
Figure FDA0004090331910000033
所述的2-溴肉桂酸乙酯的结构式为
Figure FDA0004090331910000034
所述的吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的结构式为
Figure FDA0004090331910000035
纯度为98％，产率为82％。
CN202011555408.7A 2020-12-24 2020-12-24 一种吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物的制备方法 Active CN112679494B (zh)

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