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JP7289305B2 - Ｇｐｒ４０アゴニストとしての３－フェニル－４－ヘキシン酸誘導体 - Google Patents

Ｇｐｒ４０アゴニストとしての３－フェニル－４－ヘキシン酸誘導体 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、ＧＰＲ４０受容体アゴニストとしての活性を示す新規な３－フェニル－４－ヘキシン酸誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、およびＧＰＲ４０媒介性疾患、特に２型糖尿病の処置におけるそれらの使用に関する。
Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）は、二重脂質層を介してシグナルを細胞内のエフェクター部位に伝達する役割を担う、内在性膜タンパク質である。それらは、ホルモン、神経伝達物質、小タンパク質、短いペプチド鎖、アミン、脂質、ヌクレオチドまたはアミノ酸および脂肪酸誘導体などの多くのシグナル伝達分子を介して、シグナル伝達カスケードに参加する。シグナル伝達分子のそれぞれについて、特定の分子に結合可能な受容体または受容体のグループが存在し、これにより細胞膜を介したシグナル伝達が開始される。ＧＰＣＲは、細胞の働き、代謝、成長、免疫防御の調節に関与する多くの生理学的プロセスにおいて、重要な役割を果たす。
遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１）としても知られるＧタンパク質共役受容体４０（ＧＰＲ４０）は、膵臓のベータ島細胞において、およびより少量で脳内において発現されるタンパク質である。この受容体は脂肪酸によって活性化され、脂肪酸が膵臓のベータ細胞に直接及ぼすインスリン分泌促進活性を媒介する。ＧＰＲ４０のインスリン分泌促進作用は、インスリン依存性である。その活性化は、上昇したグルコースレベルの存在下でのみ、ベータ細胞によるインスリン分泌の増強をもたらし、これにより低血糖のリスクが低減される。
小分子ＧＰＲ４０リガンドを見出し、それらを主に２型糖尿病の薬物療法に使用するための集中的な研究作業が進行中である（Takafumi Hara, Ligands at Free Fatty Acid Receptor 1, Handbook of Experimental Pharmacology, Springer International Publishing AG 2016）。かかるリガンドは、低血糖のリスクなしに抗高血糖薬として作用する潜在的な抗糖尿病薬であり得る。一部の化合物が臨床試験の段階に持ち込まれたが、ＧＰＲ４０に関するそれらの活性とは無関係に、それらは潜在的に肝毒性であるか、他の副作用を及ぼすか、またはグルコースレベルの低下なしにインスリンレベルの上昇を引き起こした。ＧＰＲ４０は肝臓で発現されないため、肝毒性の分子メカニズムはおそらくＧＰＲ４０の活性化とは直接関連していないが、リガンド結合後に活性化されるシグナル伝達カスケードにおいて、おそらくは低下方向に生じる可能性がある。このメカニズムはおそらく、胆汁酸輸送阻害活性および胆汁酸ホメオスタシスの妨害と関連している。
ＧＰＲ４０調節活性を有する化合物は、一般に共通の構造部分として、受容体結合の原因であると考えられているフェニルプロパン酸骨格中の酸性頭部基、通常はカルボキシ基、および、典型的には長さ２～４個の炭素原子を有するリンカーを介して好ましくはエーテル結合で頭部基に結合している疎水性尾部基、通常は芳香族断片を含む。このように、天然のＧＰＲ４０リガンドである脂肪酸の構造は、合成モジュレーターによって模倣される。従来の既知の化合物において、尾部基は単環式または二環式基であってよい。
WO2004/041266は、ＧＰＲ４０機能調節剤として、芳香環部分およびカチオンを放出することができる基、特にカルボキシ基の存在によってのみ定義される化合物を開示している。
WO2004/106276は、ＧＰＲ４０機能調節剤として、頭部基が次式の二環式基である、カルボン酸を開示している：
Figure 0007289305000001
式中、Ａはベンゼン環であってよく、Ｘｃは酸素原子を表すことができ、Ｄはフェニル、チエニルまたはチアゾール環を表すことができ、Ｂは５～７員の非芳香環であり、およびＸｄは結合、ＣＨまたはＣＨ２を表すことができる。
WO2005/086661は、インスリンレベルを制御するための、次式のＧＰＲ４０モジュレーターを開示している：
Figure 0007289305000002
特に、WO2005/086661は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして、とりわけ、次式のカルボキシ基に関して、ベータ位にエチニル置換基を含むフェニルプロパン酸骨格に基づくカルボン酸を開示している：
Figure 0007289305000003
式中、Ｒ２５は、水素またはアルキル、オキシアルキル、アリールまたはヘテロアリール基、特にメチル基であり、Ｒ２８は、様々な置換基で任意に置換されたフェニルまたはベンジル基、またはピリジルまたはピリル基である。WO2005/086661はまた、化合物（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸（化合物番号１７．３８）を開示し、これは上記の式に包含されず、その生物活性に関する情報は提示されていない。
WO2005/086661に具体的に開示されている化合物の１つは、次の構造式の（３Ｓ）－１－プロピン－１－イル－４－［［４’－（トリフルオロメチル）［１，１’－ビフェニル］－３－イル］メトキシ］ベンゼンプロパン酸（コードＡＭＧ－８３７としても知られる）である：
Figure 0007289305000004
報告によると、この化合物は第Ｉ相臨床試験でインスリン血漿レベルを高めた（“Free Fatty Acid Receptors” Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 236, ISBN 978-3-319-50692-0, DOI 10.1007/978-3-319-50693-7, Springer International Publishing AG 201 7, page 11）。しかし、それ以上の開発は断念された。
WO2005/063729は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして、次式の非二環式頭部基を有する化合物を開示している：
Figure 0007289305000005
WO2005/087710は、次式の二環式頭部基および窒素リンカーを有する化合物を開示している：
Figure 0007289305000006
WO2008/001931は、ＧＰＲ４０機能モジュレーターとして、以下の式：
Figure 0007289305000007
の、二環式頭部基を有する化合物を開示し、式中、Ｒ１はアルキルスルホニル基であり、Ｒはヒドロキシ基であり、およびＢは好ましくはテトラヒドロピラン環である。記載されている化合物の１つは、以下の構造式の２－［（３Ｓ）－６－［［３－［２，６－ジメチル－４－（３－メチルスルホニルプロポキシ）フェニル］フェニル］メトキシ］－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］酢酸（ファシグリファムまたはＴＡＫ－８７５としても知られる）である：
Figure 0007289305000008
第３相臨床試験において、この化合物は２型糖尿病患者のグルコースレベルを低下させる能力を示した。しかしながら、胆汁酸輸送の阻害作用および胆汁酸ホメオスタシスの妨害に関連する肝臓への副作用のために、さらなる開発は断念されてきた（A. Mancini et al., “GPR40 agonists for the treatment of type 2 diabetes: life after “TAKing” a hit”, Diabetes Obesity and Metabolism 2015 vol. 17 p. 622‐629）。
WO2013/128378は、ＧＰＲ４０機能モジュレーターとして、カルボキシ基に対してベータ位に複素環式置換基を有するフェニルプロパン酸骨格に基づく、次式の化合物を開示している：
Figure 0007289305000009
WO2011/046851は、ＧＰＲ４０活性化剤として、カルボキシ基に対してベータ位にエチニル置換基、および芳香族尾部断片のスピロピペリジン置換基を有する、フェニルプロパン酸骨格に基づく次式のカルボン酸化合物を開示している：
Figure 0007289305000010
WO2013/025424は、カルボキシ基に対してベータ位にエチニル置換基、および芳香族断片として１－（チオフェン－２－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロキノリンを有する、フェニルプロパン酸骨格に基づくＧＰＲ４０活性化剤を開示している。
WO2015/105786は、カルボキシ基に対してベータ位にエチニル置換基、および芳香族断片として二環式トリアゾロピリジン部分を有する、フェニルプロパン酸骨格に基づくＧＰＲ４０活性化剤を開示している。
WO2012/011125は、カルボキシ基に対してベータ位にシアノ置換基、およびオキシム官能性を有する芳香族断片を有する、フェニルプロパン酸骨格に基づくＧＰＲ４０活性化剤を開示している。
WO2010/143733は、次式のＧＰＲ４０活性化剤を開示している：
Figure 0007289305000011
式中、エーテル型リンカーはアミン型リンカーで置き換えられ、ＹはＣＨ２、ＮＨまたはＯであり、ＺはＣＨまたはＮであり、ＸはＣＨ２であるか、またはＲ１と一緒になって脂環式環を形成してもよい。
WO2013/0125732は、次式のグレリンＯ－アセチルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤を開示している：
Figure 0007289305000012
US2009/0111859は、ＧＰＲ４０阻害剤として、次式の化合物を開示している：
Figure 0007289305000013
US2008/0090840は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして、次式の化合物を開示している：
Figure 0007289305000014
US2008/0176912は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして、次式の化合物を開示している：
Figure 0007289305000015
式中、Ｑはフェニルまたは５員複素環を表す。
WO2012/136221は、ＧＰＲ４０モジュレーターとして、次式の化合物を開示している：
Figure 0007289305000016
US2012/004166は、次式のアリールオキシアルキレン置換ヒドロキシフェニルヘキシン酸誘導体を開示しており、式中、Ａは（Ｃ６～Ｃ１０）－アリール、（Ｃ３～Ｃ１０）シクロアルキル、または４～１２員の複素環を、具体的にはフェニルまたはピリジルを表し、これは、ＧＰＲ４０活性化およびグルコース血漿低下活性を有し、糖尿病の処置において潜在的有用性を有する。
Figure 0007289305000017
ＧＰＲ４０受容体アゴニスト活性を示し、代謝性疾患、特に２型糖尿病の処置において、好ましくは肝臓に影響を与えることなく、特に胆汁酸分泌を阻害することなく潜在的に有用な、新しい化合物が必要とされる。
発明の概要
本発明の目的は、式（Ｉ）：
Figure 0007289305000018
式中：
－Ｒは、
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得るもの、または
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得、ここで１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているもの、
を表し;
－Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、および
－＊は、キラル中心を示す、
で表される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容し得る塩であり、
ただしここで、式（Ｉ）は、３－（４－｛［（２Ｅ，３Ｚ）－２－プロピリデンペンタ－３－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸および（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸を除外する。
３－（４－｛［（２Ｅ，３Ｚ）－２－プロピリデンペンタ－３－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸は、National Center for Biotechnology Informationのデータベースに含まれている化合物である。PubChem物質データベース；SID=344303732、https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/substance/344303732 （２０１７年１０月２０日のアクセス）。その生物活性またはその使用に関する情報は提供されていない。
（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸はWO2005/086661に開示されているが、その活性は報告されていない。
先行技術から知られているＧＰＲ４０モジュレーターとは異なり、本発明の化合物は尾部に芳香族または（複素）環状環を持たず、一方でＧＰＲ４０受容体調節活性を示す。本発明の化合物は、胆汁酸輸送体阻害の活性を示さないため、肝毒性作用がない可能性がある。
遊離カルボキシ基を有する化合物である本発明の化合物は、通常の状態で液体（シロップ、油）として存在することができ、したがって、以前の高分子量のＧＰＲ４０活性化剤の場合に生じていた、例えばＴＡＫ－８７５の場合のような肝細胞での結晶化のリスクがない（Wolenski F.S., 2017, “Fasiglifam (TAK-875) Alters Bile Acid Homeostasis in Rats and Dogs: A Potential Cause of Drug Induced Liver Injury”, TOXICOLOGICAL SCIENCES, 157(1), 2017, 50‐61）。
同時に、同じ化合物を適切な薬学的に許容し得る固体塩に変換でき、これはその物理的状態により、本発明の化合物を医薬組成物の活性成分（ＡＰＩ）形態に製造および精製するのに、より便利で実用的な形態である。
本発明の化合物は、参照化合物（ファシグリファム、ＴＡＫ－８７５）に対して分子量（ＭＷ）は低いが、前記参照化合物と同等またはより高い活性（ＥＣ５０値）を有する。これは、より良い「分子収量」（すなわち、リガンド効率（ＬＥ）値）を意味する。言い換えると、参照化合物よりも少ない数の原子を使用してＧＰＲ４０アゴニストリガンドを構築することにより、本発明の化合物は、同等またはより優れた生物学的効果を得ることができる。これはまた、一方で製造の経済性が向上し、もう一方で分子量の減少に伴う親油性の同時の低下により、副作用の数が潜在的に少ない可能性があることも意味する。
式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ４０受容体リガンドとして、ＧＰＲ４０受容体調節能力活性を有し（それらはアゴニストである）、およびＧＰＲ４０媒介性疾患の処置において用途を見出すことができる。
別の側面において、本発明の目的はまた、医薬品として使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物である。
さらなる側面において、本発明の目的はまた、上で定義された式（Ｉ）の化合物を医薬賦形剤と共に含む、医薬組成物である。
さらなる側面において、本発明の目的はまた、上で定義された式（Ｉ）の化合物の、ＧＰＲ４０媒介性疾患の処置のための医薬の調製のための、使用である。
さらなる側面において、本発明の目的はまた、ＧＰＲ４０により媒介される疾患の、それを必要とする対象における処置方法であり、該方法は、該対象に、上で定義された式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む。
さらなる側面において、本発明の目的は、それを必要とする対象においてＧＰＲ４０により媒介される疾患の処置方法で使用するための、上で定義された式（Ｉ）の化合物であり、該方法は、該対象に、該化合物の有効量を投与することを含む。
ＧＰＲ４０によって媒介される疾患に含まれるのは、がんおよび代謝性疾患であって、例えば糖尿病、２型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高コレステロール血症、神経障害およびメタボリックシンドロームなどの疾患を含むものである。
発明の詳細な説明
本発明の好ましい態様が、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲に記載されている。本発明の様々な側面は、本明細書でより正確に定義される。そのように定義された各側面は、他に明示的に示されていない限り、他の任意の１つ以上の側面と組み合わせることができる。特に、好ましいまたは有利であると示される特徴のいずれも、好ましいまたは有利であると示される他の任意の１つ以上の特徴と組み合わせることができる。
説明の全体にわたり、「態様の１つ」または「ある態様」への言及は、この態様に関連して説明される特定の特徴、構造または特性が、本発明の少なくとも１つの態様に含まれることを意味する。したがって、この説明の様々な場所での「態様の１つにおける」または「態様における」という表現の出現は、必ずしも同じ態様に関係するわけではないが、関係し得る。さらに、当業者に理解されるように、１つ以上の態様において、特定の特徴、構造、または特性を任意の適切な様式で組み合わせることができる。さらに、本明細書で説明する態様のいくつかは、他の態様に含まれるいくつかの特徴を含みその他の特徴は含まないが、当業者には理解されるように、様々な態様の特徴の組み合わせは本発明の範囲に包含され、本発明の実現の様々な例を形成することができる。例えば、添付の特許請求の範囲においては、特許請求される態様のいずれも、任意の組み合わせで使用することができる。
第１の側面において、本発明の目的は、式（Ｉ）：
Figure 0007289305000019
式中：
－Ｒは、
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得るもの、または
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得、ここで１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているもの、
を表し;
－Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、および
－＊は、キラル中心を示す、
で表される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容し得る塩であり、
ただしここで、式（Ｉ）は、３－（４－｛［（２Ｅ，３Ｚ）－２－プロピリデンペンタ－３－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸および（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（プロパ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸を除外する。
さらなる側面において、本発明の目的は、式（Ｉ）：
Figure 0007289305000020
式中：
－Ｒは、
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得るもの、または
直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得、ここで１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているもの、
を表し;
－Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、および
－＊は、キラル中心を示す、
で表される化合物、およびその塩、特に薬学的に許容し得る塩であり、
ただしここで、式（Ｉ）は、３－（４－｛［（２Ｅ，３Ｚ）－２－プロピリデンペンタ－３－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸を除外する。
式（Ｉ）の化合物の両方の側面の態様の１つにおいて、Ｒは、飽和または不飽和であってよい、直鎖状または分枝状の非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基、特に、Ｃ４～Ｃ１２基を表す。
式（Ｉ）の化合物の両方の側面の態様の１つにおいて、Ｒは、直鎖状または分枝状の飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基を表す。
好ましい直鎖状飽和ヒドロカルビル基は、ｎ－ブチルである。
別の好ましい直鎖状飽和ヒドロカルビル基は、ｎ－ペンチルである。
別の好ましい直鎖状飽和ヒドロカルビル基は、ｎ－ヘキシルである。
別の好ましい直鎖状飽和ヒドロカルビル基は、ｎ－ヘプチルである。
好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、３－メチルブチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、イソブチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、ｓｅｃ－ブチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、２－メチル－１－ブチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、２－エチル－１－ブチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、２－ペンチルである。
別の好ましい分枝状飽和ヒドロカルビル基は、３－メチル－２－ブチルである。
本発明の式（Ｉ）の化合物の両方の側面の態様の１つにおいて、Ｒは、直鎖状または分枝状の不飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基を表す。
前記直鎖状または分枝状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５またはＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基は、立体化学配置ＥまたはＺの共役系または非共役系に、１つの二重結合または複数の二重結合を含み得る。好ましくは、前記ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５またはＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基は、非共役系または共役系に２つの二重結合を含む。前記直鎖状または分枝状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５またはＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基はまた、１つ以上の三重結合、好ましくは１つの三重結合を含み得る。
好ましくは、上記のすべての基、サブグループおよび態様において、不飽和結合としての前記不飽和非環式ヒドロカルビル基は、二重結合のみを含む。
好ましい不飽和非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５およびＣ４～Ｃ１５基は、（２Ｅ）－２－ヘキセン－１－イル、（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエン－１－イル、３－メチル－２－ブテン－１－イル、３－メチル－３－ブテン－１－イル、２，３－ジメチル－２－ブテン－１－イル、および（２Ｅ）－３，７－ジメチル－２，６－オクタジエン－１－イルである。
態様の１つにおいて、非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５またはＣ４～Ｃ１５基、特にＣ４～Ｃ１２基の飽和または不飽和炭素原子の１つ以上の水素原子は、１つまたはそれ以上のフッ素原子で置き換えられてもよい。例として、同じ炭素原子にある１、２、または３個の水素原子を、１、２、または３個のフッ素原子で置き換えて、それぞれＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３基を形成することができる。
式（Ｉ）の化合物の非環式、部分フッ素化または過フッ素化Ｒ基の調製源として使用できる、部分フッ素化および過フッ素化市販化合物（アルコールおよびハロゲン化アルキル）の例を、表１に示す。当業者は、表１に示される、より小さな断片についての１または複数のフッ素原子による部分置換の構造モチーフが、非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５またはＣ４～Ｃ１５基の任意の構造部分について同様に繰り返され得ることを理解する。
Figure 0007289305000021
Figure 0007289305000022
Figure 0007289305000023
態様の１つにおいて、Ｘは水素原子を表す。
別の態様において、Ｘはハロゲン原子を表し、特に好ましいのはフッ素原子である。
本発明は、単一の鏡像異性体、単一のジアステレオ異性体、ラセミ体、または鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態の、式（Ｉ）の化合物を包含する。
特定の好ましい態様において、上記で定義された化合物は、構造（Ｉａ）を有する単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体である。
Figure 0007289305000024
定義
本明細書で使用される用語「直鎖状または分枝状非環式ヒドロカルビル基」は、それぞれの定義に示される炭素原子数を有する、単一の炭素－炭素結合で結合された直鎖または分枝鎖を有するヒドロカルビル基に関する。炭素原子記号（Ｃ）の後に与えられる数値または数値の範囲は、その基が含み得る炭素原子の数に関する。例えば、Ｃ３～Ｃ１５アルキルは、３～１５個の炭素原子の非環式ヒドロカルビル基、Ｃ４～Ｃ１５アルキルは４～１５個の炭素原子の非環式ヒドロカルビル基、Ｃ４～Ｃ１２アルキルは４～１２個の炭素原子の非環式ヒドロカルビル基、およびＣ４～Ｃ１０アルキルは４～１０個の炭素原子の非環式ヒドロカルビル基を意味する。この用語は、環構造を有するヒドロカルビル基を除外する。当業者にとっては、一級非環式ヒドロカルビル基は、その結合炭素原子が他の１個の炭素原子のみと結合している基であり、二級非環式ヒドロカルビル基は、その結合炭素原子が他の２個の炭素原子のみと結合している基であることは明らかであろう。非環式ヒドロカルビル基の鎖の炭素原子は、飽和非環式ヒドロカルビル基の場合は単一の炭素－炭素結合のみで接続され、不飽和非環式ヒドロカルビル基の場合は１つ以上の二重または三重炭素－炭素結合を含み得る。除外されるのは、結合点の炭素原子が他の３個の炭素原子と結合している三級非環式ヒドロカルビル基である。
例示的な飽和非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基は、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブタ－１－イル、２－メチルブタ－１－イル、ペンタ－２－イル、ペンタ－３－イル、３－メチル－ブタ－２－イル、２，２－ジメチルプロパ－１－イル（ネオ－ペンチル）、ｎ－ヘキシル、ヘキサ－２－イル、ヘキサ－３－イル、２－メチルペンタ－１－イル、３－メチルペンタ－１－イル、４－メチルペンタ－１－イル、３－メチルペンタ－２－イル、４－メチルペンタ－２－イル、２－メチルペンタ－３－イル、２、２－ジメチルブタ－１－イル、２，３－ジメチルブタ－１－イル、３，３－ジメチルブタ－１－イル、３，３－ジメチルブタ－２－イル、２－エチルブタ－１－イル、および類似の可能なＣ７～Ｃ１５異性体であり、ただし三級基は除く。
例示的な不飽和非環式ヒドロカルビルＣ３～Ｃ１５基は、以下である：アリル、２－プロピン－１－イル、３－ブテン－１－イル、（２Ｅ）－２－ブテン－１－イル、（２Ｚ）－２－ブテン－１－イル、３－ブテン－２－イル、３－ブチン－１－イル、２－ブチン－１－イル、３－ブチン－２－イル、４－ペンテン－１－イル、（３Ｅ）－３－ペンテン－１－イル、（３Ｚ）－３－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－２－ペンテン－１－イル、（２Ｚ）－２－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－２，４－ペンタジエン－１－イル、（２Ｚ）－２，４－ペンタジエン－１－イル、３－メチル－３－ブテン－１－イル、３－メチル－２－ブテン－１－イル、２－メチル－３－ブテン－１－イル、（２Ｅ）－２－メチル－２－ブテン－１－イル、（２Ｚ）－２－メチル－２－ブテン－１－イル、２－メチリデン－ブタン－１－イル、４－ペンテン－２－イル、（３Ｅ）－３－ペンテン－２－イル、（３Ｚ）－３－ペンテン－２－イル、３－メチル－３－ブテン－２－イル、１－ペンテン－３－イル、１，４－ペンタジエン－３－イル、４－ペンチン－１－イル、３－ペンチン－１－イル、２－ペンチン－１－イル、（２Ｅ）－ペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、（２Ｚ）－ペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、ペンタ－４－エン－２－イン－１－イル、２－メチル－３－ブチン－１－イル、２－メチリデン－３－ブチン－１－イル、４－ペンチン－２－イル、３－ペンチン－２－イル、１－ペンチン－３－イル、１，４－ペンタジイン－３－イル、５－ヘキセン－１－イル、（４Ｅ）－４－ヘキセン－１－イル、（４Ｚ）－４－ヘキセン－１－イル、（３Ｅ）－３－ヘキセン－１－イル、（３Ｚ）－３－ヘキセン－１－イル、（２Ｅ）－２－ヘキセン－１－イル、（２Ｚ）－２－ヘキセン－１－イル、（３Ｅ）－３，５－ヘキサジエン－１－イル、（３Ｚ）－３，５－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｅ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｚ，４Ｚ）－２，４－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｅ，４Ｚ）－２，４－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｚ，４Ｅ）－２，４－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｅ）－２，５－ヘキサジエン－１－イル、（２Ｚ）－２，５－ヘキサジエン－１－イル、５－ヘキセン－２－イル、（４Ｅ）－４－ヘキセン－２－イル、（４Ｚ）－４－ヘキセン－２－イル、（３Ｅ）－３－ヘキセン－２－イル、（３Ｚ）－３－ヘキセン－２－イル、（３Ｅ）－３，５－ヘキサジエン－２－イル、
（３Ｚ）－３，５－ヘキサジエン－２－イル、５－ヘキセン－３－イル、（４Ｅ）－４－ヘキセン－３－イル、（４Ｚ）－４－ヘキセン－３－イル、１－ヘキセン－３－イル、１，５－ヘキサジエン－３－イル、（４Ｅ）－１，４－ヘキサジエン－３－イル、２－メチル－４－ペンテン－１－イル、（３Ｅ）－２－メチル－３－ペンテン－１－イル、（３Ｚ）－２－メチル－３－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－２－メチル－２－ペンテン－１－イル、（２Ｚ）－２－メチル－２－ペンテン－１－イル、２－メチリデンペンタン－１－イル、（２Ｅ）－２－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、（２Ｚ）－２－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、２－メチリデン－４－ペンテン－１－イル、（３Ｅ）－２－メチリデン－３－ペンテン－１－イル、（３Ｚ）－２－メチリデン－３－ペンテン－１－イル、３－メチル－４－ペンテン－１－イル、（３Ｅ）－３－メチル－３－ペンテン－１－イル、（３Ｚ）－３－メチル－３－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－３－メチル－２－ペンテン－１－イル、（２Ｚ）－３－メチル－２－ペンテン－１－イル、３－メチルリデンペンタン－１－イル、３－メチリデン－４－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－３－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、（２Ｚ）－３－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、４－メチル－４－ペンテン－１－イル、４－メチル－３－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－４－メチル－２－ペンテン－１－イル、（２Ｚ）－４－メチル－２－ペンテン－１－イル、（２Ｅ）－４－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、（２Ｚ）－４－メチル－２，４－ペンタジエン－１－イル、３－メチル－４－ペンテン－２－イル、（３Ｅ）－３－メチル－３－ペンテン－２－イル、（３Ｚ）－３－メチル－３－ペンテン－２－イル、３－メチリデンペンタン－２－イル、３－メチリデン－４－ペンテン－２－イル、４－メチル－４－ペンテン－２－イル、４－メチル－３－ペンテン－２－イル、４－メチル－１－ペンテン－３－イル、２－メチル－１－ペンテン－３－イル、２－メチル－１，４－ペンタジエン－３－イル、２，２－ジメチル－３－ブテン－１－イル、２，３－ジメチル－３－ブテン－１－イル、２，３－ジメチル－２－ブテン－１－イル、３－メチル－２－メチリデンブタン－１－イル、３－メチル－２－メチリデン－３－ブテン－１－イル、２－エチル－３－ブテン－１－イル、（２Ｅ）－２－エチル－２－ブテン－１－イル、（２Ｚ）－２－エチル－２－ブテン－１－イル、（２Ｅ）－２－エチリデン－３－ブテン－１－イル、（２Ｚ）－２－エチリデン－３－ブテン－１－イル、２－エテニル－３－ブテン－１－イル、
５－ヘキシン－１－イル、４－ヘキシン－１－イル、３－ヘキシン－１－イル、２－ヘキシン－１－イル、３，５－ヘキサジイン－１－イル、２，５－ヘキサジイン－１－イル、２，４－ヘキサジイン－１－イル、（３Ｅ）－ヘキサ－３－エン－５－イン－１－イル、（３Ｚ）－ヘキサ－３－エン－５－イン－１－イル、（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－５－イン－１－イル、（２Ｚ）－ヘキサ－２－エン－５－イン－１－イル、（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－４－イン－１－イル、ヘキサ－５－エン－３－イン－１－イル、ヘキサ－５－エン－２－イン－１－イル、（４Ｅ）－ヘキサ－４－エン－２－イン－１－イル、（４Ｚ）－ヘキサ－４－エン－２－イン－１－イル、５－ヘキシン－２－イル、４－ヘキシン－２－イル、３－ヘキシン－２－イル、３，５－ヘキサジイン－２－イル、（３Ｅ）－ヘキサ－３－エン－５－イン－２－イル、（３Ｚ）－ヘキサ－３－エン－５－イン－２－イル、ヘキサ－５－エン－３－イン－２－イル、５－ヘキシン－３－イル、４－ヘキシン－３－イル、１－ヘキシン－３－イル、１，５－ヘキサジイン－３－イル、１，４－ヘキサジイン－３－イル、ヘキサ－１－エン－５－イン－３－イル、ヘキサ－５－エン－１－イン－３－イル、（４Ｅ）－ヘキサ－４－エン－１－イン－３－イル、（４Ｚ）－ヘキサ－４－エン－１－イン－３－イル、ヘキサ－１－エン－４－イン－３－イル、２－メチル－４－ペンチン－１－イル、２－メチル－３－ペンチン－１－イル、（２Ｅ）－２－メチルペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、（２Ｚ）－２－メチルペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、２－メチリデン－４－ペンチン－１－イル、２－メチリデン－３－ペンチン－１－イル、３－メチル－４－ペンチン－１－イル、３－メチリデン－４－ペンチン－１－イル、（２Ｅ）－３－メチルペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、（２Ｚ）－３－メチルペンタ－２－エン－４－イン－１－イル、４－メチル－２－ペンチン－１－イル、４－メチルペンタ－４－エン－２－イン－１－イル、３－メチル－４－ペンチン－２－イル、３－メチリデンペンタ－４－イン－２－イル、４－メチル－１－ペンチン－３－イル、２－メチルペンタ－１－エン－４－イン－３－イル、２，２－ジメチル－３－ブチン－１－イル、２－エチル－３－ブチン－１－イル、２－エチニル－３－ブチン－１－イル、（２Ｅ）－２－エチニル－２－ブテン－１－イル、（２Ｚ）－２－エチニル－２－ブテン－１－イル、２－エチニル－３－ブテン－１－イル、および類似の可能なＣ７～Ｃ１５異性体、ただし三級基は除く。
ハロゲンは、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素原子、特にフッ素原子を意味する。
式（Ｉ）の化合物はカルボキシ基を含み、金属、アンモニアおよび有機塩基との塩を形成してもよく、限定はされないが、薬学的に許容し得る塩および塩基性イオン交換樹脂との塩が含まれる（例えばコレスチラミン）。金属塩は、特に、ナトリウム、カリウムおよびリチウム塩を含むアルカリ金属塩、特にカルシウム、マグネシウムおよびバリウム塩を含むアルカリ土類金属塩を含む。有機塩基との塩には、アミンとの塩、特に、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、シクロヘキシルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、Ｎ－（フェニルメチル）ベンゼンエチルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、コリン、２－（ジメチルアミノ）エタノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２－（ジエチルアミノ）エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、ヒドラバミン、モルホリン、４－（２－ヒドロキシエチル）モルホリン、ピペラジン、１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン、トリエタノールアミン、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）プロパノ－１，３－ジオールなどの脂肪族アミンとの塩、アルギニン、リジン、ヒスチジンまたはオルニチンなどのアミノ酸、アニリン、メチルアニリン、ナフチルアミンなどの芳香族アミン、または例えば、１－Ｈイミダゾールまたはピリジンなどの複素環アミンとの塩が含まれる。
本発明の範囲は、薬学的に許容し得るもの以外の塩であって、本発明の化合物の製造、単離および精製のプロセスにおける中間生成物として特に有用であり得るものも包含することを理解されたい。式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物をアミン（脂肪族、芳香族、複素環式）とプロトン性もしくは非プロトン性溶媒または溶媒の混合物、例えばアセトン、アセトニトリルまたはトルエン中で、直接組み合わせることにより、得ることができる。かかる条件下での自発結晶化の場合、固体沈殿物を濾別し、乾燥する。かかる条件下で自発結晶化がない場合、塩の溶液を濃縮または蒸発乾固することができる。かかるプロセスは、溶媒なしで、それぞれの成分を直接粉砕することにより、行うこともできる。式（Ｉ）の化合物の無機塩はまた、式（Ｉ）の出発酸を、それぞれの水酸化物、例えば水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または水酸化アンモニウム、またはそれぞれの不安定なアルカリ金属炭酸塩または重炭酸塩の、水性または水溶液に溶解することによっても、得ることができる。所望の塩は、有機アミンの場合と同様の方法でかかる溶液から得ることができ、またはかかる溶液を別の塩（無機または有機）と組み合わせて、所望の塩を交換反応で得ることができる。ナトリウムまたはカリウムなどの反応性金属の場合、それぞれの塩を、式（Ｉ）の化合物と金属との直接反応により、不活性溶媒の存在下または溶媒なしで得ることが可能である。式（Ｉ）の化合物の塩は、塩溶液を酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、またはクエン酸で酸性化し、その後適切な有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、またはジクロロメタンで抽出することにより、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物に変換することができる。抽出プロセスにおいて、遊離酸形態に中和された式（Ｉ）の化合物の塩を有機相に送り、次いでこれを分離し、乾燥し、濃縮する。
本発明の化合物は、プロピン－１－イル（メチルアセチレン）置換基が結合している炭素原子に、キラル中心を含む。したがって化合物は、鏡像異性体または様々な比率での鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物（ラセミ体）の形で存在し得る。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、実質的に光学的に純粋であるが、通常は逆の鏡像異性体をいくらかの割合で含み得ること、例えば逆の鏡像異性体を１０％、５％、３％、２％、１％または０．５％などまで含み得ることが、理解されるべきである。
本発明の化合物は、ヒドロカルビル基Ｃ３～Ｃ１５に存在するさらなるプロキラル中心を含み、したがって、鏡像異性体、様々な比率での鏡像異性体の混合物、特にラセミ混合物（ラセミ体）の形態、ならびにジアステレオ異性体、およびそれらの混合物の形態で存在し得る。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、適切なキラル出発物質から出発し、不斉合成により得ることができる。代替的に、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、キラル固定相でのＨＰＬＣクロマトグラフィー分離を含む、当業者に周知の方法を使用したラセミ混合物の分割により、または、キラル補助剤による光学活性ジアステレオ異性体誘導体の形成および、ジアステレオ異性体ペアの分別結晶化およびキラル補助剤の除去により、得ることができる。例えばラセミ混合物は、キラルＨＰＬＣにより、２つの鏡像異性体、すなわち保持時間が短い鏡像異性体Ａと保持時間が長い鏡像異性体Ｂに分割できる。固定相と溶離液の特定のシステムにおけるキラルクロマトグラフィープロセスの保持時間は、鏡像異性体を識別する物理パラメーターである。鏡像異性体の絶対立体化学は、その後、既知の方法を使用して決定することができる。
本発明の特定の化合物は、以下の化合物およびそれらの塩、特に薬学的に許容し得る塩からなる群から選択される：
１）（３Ｓ）－３－（４－プロポキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
２）（３Ｒ）－３－（４－プロポキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
３）（３Ｓ）－３－（４－ブトキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
４）（３Ｒ）－３－（４－ブトキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
５）（３Ｓ）－３－［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
６）（３Ｒ）－３－［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
７）（３Ｓ）－３－［４－（ヘキシルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
８）（３Ｒ）－３－［４－（ヘキシルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
９）（３Ｓ）－３－［４－（ヘプチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
１０）（３Ｒ）－３－［４－（ヘプチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
１１）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１２）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１３）（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１４）（３Ｒ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１５）（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１６）（３Ｒ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１７）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１８）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
１９）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル］オキシ｝フェニル）－ヘキサ－４－イン酸
２０）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル］オキシ｝フェニル）－ヘキサ－４－イン酸
２１）（３Ｓ）－３－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
２２）（３Ｒ）－３－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
２３）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｒ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
２４）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｒ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
２５）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
２６）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
２７）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
２８）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
２９）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３０）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３１）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３２）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３３）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３４）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
３５）（３Ｓ）－３－［４－（ペンタン－３－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
３６）（３Ｒ）－３－［４－（ペンタン－３－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
３７）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
３８）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
３９）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
４０）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
４１）（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４２）（３Ｒ）－３－［４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４３）（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４４）（３Ｒ）－３－［４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４５）（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４６）（３Ｒ）－３－［４－（ペンタ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４７）（３Ｒ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４８）（３Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
４９）（３Ｓ）－３－［４－（２－エチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５０）（３Ｒ）－３－［４－（２－エチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５１）（３Ｒ）－３－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５２）（３Ｓ）－３－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５３）（３Ｓ）－３－［４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５４）（３Ｒ）－３－［４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
５５）（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
５６）（３Ｒ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
５７）（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
５８）（３Ｒ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
５９）（３Ｒ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６０）（３Ｓ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６１）（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６２）（３Ｒ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシフェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６３）（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
６４）（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
６５）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６６）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｒ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６７）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６８）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
６９）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
７０）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｒ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
７１）（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
７２）（３Ｒ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
７３）（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
７４）（３Ｒ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
７５）（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
７６）（３Ｒ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
７７）（３Ｓ）－３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
７８）（３Ｒ）－３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
７９）（３Ｓ）－３－｛４－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸、および
８０）（３Ｒ）－３－｛４－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸。
したがってさらなる側面において、本発明の目的はまた、医薬品として使用するための、記載された態様のいずれかに従って上記で定義された式（Ｉ）の化合物である。
したがってさらなる側面において、本発明の目的はまた、記載された態様のいずれかに従って上記で定義された式（Ｉ）の化合物を有効成分として、薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
上記で定義された式（Ｉ）の化合物は、ＧＰＲ４０媒介性疾患の処置において用途を見出すことができる。
したがって、本発明の目的はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ４０媒介性疾患の処置方法で使用するための、記載された態様のいずれかに従って上記に定義された式（Ｉ）の化合物である。
本発明の目的はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ４０媒介性疾患の処置のための医薬の調製のための、記載された態様のいずれかに従って上記で定義された式（Ｉ）の化合物の使用である。
本発明の目的はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるＧＰＲ４０媒介性疾患の処置方法であり、これは、記載された態様のいずれかに従って上記で定義された式（Ｉ）の化合物または上記で定義した該化合物を含む組成物の、治療有効量を投与することを含む。
本発明の化合物は、スキーム１に概説される方法を使用して調製することができる。
Figure 0007289305000025
式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒは上記で定義したとおりである）は、スキーム１においてステップ（Ｓ１０）として示される、式（ＩＩ）の化合物におけるエステル基の加水分解により、得ることができる。
Figure 0007289305000026
式（Ｉ）の化合物において、Ｇは、それが結合している酸素原子と共に、エステル基の合成的に有用なアルコール性残余（alcoholic rest）を表す。好ましいのは、分子量が低く経済的に費用効果が高いため、例えばアルキル基Ｃ１～Ｃ４などの低分子量のエステル、並びに、結晶化能（crystallizability）などの有利な物理化学的特性により製造プロセスに適用することができ、同時に単離または精製プロセスを容易にするものである。
適用される加水分解条件に応じて、その生成物は、遊離カルボキシ基を有する式（Ｉ）の化合物、または塩、例えば金属塩の形態の化合物であり得る。典型的には、加水分解反応は、プロトン性溶媒、例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどのアルコール中、多くの場合水および溶解性を改善する他の溶媒、例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどを添加し、塩基性の環境で、広い温度範囲で、適用される溶媒に応じて通常０～１００℃で実施される。かかる環境において、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの塩が形成され、それは化合物の最終形態であり得るか、遊離酸に変換され得るか、または交換反応（スキーム１においてステップ（Ｓ１１）として示される）により、例えばマグネシウムまたはカルシウム塩などの別の塩に変換され得る。遊離酸が得られる場合、ステップ（Ｓ１１）の反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法を使用して、遊離酸から直接それぞれの塩を調製するプロセスである。例えば、式（Ｉ）の化合物の塩は、それぞれのアミン、水酸化物、水素化物、金属塩または金属自体、例えばナトリウムなどと組み合わせた後、遊離酸から直接得ることができる。
Ｇが、それが結合している酸素原子と共にエステル基の合成的に有用なアルコール性残余を表す、式（ＩＩ）の化合物は、スキーム１のステップ（Ｓ９）として提示される化合物（ＩＩＩ）と化合物Ｒ－ＬＧ（ＩＶ）の間のエーテル化反応で得ることができ、ここでＲは、式（Ｉ）の化合物について上記のように定義され、ＬＧは脱離基である。脱離基は、ハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはエステル基、例えばメタンスルホン酸基、ｐ－トルエンスルホン酸基またはトリフルオロメタンスルホン酸基であることができる。かかる場合に、反応は、例えばアセトン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの非プロトン性有機溶媒中で、反応中に形式的に形成される副酸ＬＧ－Ｈを中和可能な化合物の存在下で行われる。かかる化合物は、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、有機アミン、または有機金属化合物、例えば、ｎ－ブチルリチウム、または水素化ナトリウムでもよい。脱離基（ＬＧ）はまた、ヒドロキシ基であることができる。かかる場合、式（ＩＩ）の化合物は、例えば光延反応条件下で効率的に得ることができる。化合物（ＩＩ）の調製の反応は、適用される溶媒に応じて広い温度範囲で行うことができる：通常０～１００℃である。したがって、好ましい化合物Ｒ－ＬＧは、それぞれのアルコールまたはハロゲン化物であり、Ｒは式（Ｉ）の化合物について先に定義したとおりであり、ＬＧはヒドロキシ基またはハロゲン原子である。さらに、式（ＩＩ）の化合物は、当技術分野で知られているエーテルの他の合成方法を使用して得ることができる。エーテルの調製に使用されるのと同じ反応条件がエステルの調製にも使用できるという事実により、化合物（ＩＩ）を、スキーム１のステップ（Ｓ９ａ）として示される反応により、ＰＧが水素原子を表す化合物（Ｖ）から直接得ることができる。かかるプロセスは経済的に有利であり得、したがって置換基Ｇは置換基Ｒと同一である。
スキーム１においてステップ（Ｓ８）として提示された反応は、化合物（ＩＩＩ）を化合物（Ｖ）から調製するプロセスを提示する。それは主にエステルの調製に関し、ここでＧは、それが結合している酸素原子と共に、エステル基の合成的に有用なアルコール性残余である。特に有利なのは、例えばＣ１～Ｃ４の鎖長を有する低分子量のエステルであり、これは、それらが費用効果が高いこと、および有利な物理化学的特性、例えば結晶化能により製造プロセスで使用でき、同時に分離または精製を容易にするためである。化合物（ＩＩＩ）は、エステルを遊離酸から調製する典型的な方法によって、例えば、過剰のアルコールの存在下での平衡反応により、好ましくは同時に水を除去することにより、または一般的な技術から知られているエステル調製の他の方法を使用し、適切な条件および所望のエステルの取得をもたらす上記のアルコールの合成同等物を選択して、得ることができる。ステップ（Ｓ８）の反応の第２の側面は、化合物（ＩＩＩ）において遊離フェノール基を取得することである。このステップは、使用する保護基ＰＧの種類にもよるが、先に行われない限り、遅くとも本ステップで行う必要があるが、それは、ステップ（Ｓ９）のステップを行うために必要だからである。好ましくは、保護基ＰＧの除去およびエステル形成のプロセスは、同時に行うことができる。例えば、保護基ＰＧとしてプロセスで使用することができるテトラヒドロピラニルおよびシリルエーテルは、例えばメタノール中、酸性条件下で加水分解を受けることが知られている。一方でかかる条件は、メチルエステルの形成に十分であり得る。
ステップ（Ｓ７）のプロセスは、ラセミ体（ＶＩ）のキラル分割および、式（Ｖ）で表される活性な光学対掌体（antipodes）の１つを取得することに関する。このプロセスは好ましくは、化合物（ＶＩ）の遊離カルボキシ基が光学的に純粋なアミンを使用してジアステレオ異性体塩を得ることを許容し、次いで前記塩を分別結晶化により精製し、続いて酸性化して、化合物（Ｖ）を所望の光学異性体が豊富な形態で得る段階において、行うことができる。これは、当技術分野で知られている古典的な方法である。化合物（Ｖ）を調製する別の方法は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離である。かかる分離は、分析と合成の両方の目的で実行することができる。化合物（Ｉ）を取得するには、光学対掌体への分離のステップを、ステップ（Ｓ４）～（Ｓ１１）のいずれかにおける合成の要素として、合成プロセスではアスタリスク（＊）で示されるキラル炭素原子の出現の瞬間から実行できることを、強調する必要がある。また、当技術分野で知られている方法に従って、適切な化学的または酵素的反応による、薬理学的に不活性な光学異性体が豊富な混合物の二次ラセミ化の可能性があり、したがって所望の異性体の調製収率が増加し得ることも仮定することができる。２つの光学対掌体の両方が望ましい薬理活性を有する場合は、光学分割を省略し、式（Ｉ）の化合物を、ラセミ混合物として使用するか、または、光学異性体の１つを濃縮した後、異性体の１つの適切な量または２つの異性体の適切な混合物を所定の比率で加えることによって制御可能な、異性体の適切な最終比率を有する光学異性体の混合物として使用する。
本発明による式（Ｉ）の化合物のより活性の低い光学異性体もまた重要であり、その理由は、最適な製造方法および活性医薬成分の最終組成の選択時に、それらが同時に、光学純度の定性的および定量的制御を可能にするこのプロセスの分析標準になるという事実による。
化合物（ＶＩ）は、スキーム１のステップ（Ｓ６）として示されている化合物（ＶＩＩ）のカルボキシ基の１つの脱炭酸反応によって調製される。このプロセスは通常、５０～２００℃の範囲の高温を必要とし、さまざまなプロトン性および非プロトン性有機溶媒中で水を加えて、または無溶媒（ニート）プロセスで、行うことができる。これは酸または塩基により、ならびに金属塩の存在および減圧によっても触媒され得る。
調製プロセスのステップ（Ｓ５）は、ジカルボキシ化合物（ＶＩＩ）を得るための、化合物（ＶＩＩＩ）の断片Ｚ１およびＺ２の加水分解に関する。これは、ステップ（Ｓ１０）について前述したような条件下で実行することができる。
ステップ（Ｓ４）のプロセスにおいて、化合物（ＩＸ）中の保護基ＰＧが除去されて、化合物（ＶＩＩＩ）が得られる。これは、保護基の種類に応じて、導入された基ＰＧの反応性に適した当技術分野で知られている条件下で実施することができる。例えば、プロトン性塩基性条件はエステル保護の除去に、プロトン性酸性条件はテトラヒドロピラニル保護の除去に必要であるが、シリルエーテル保護基は、プロトン性酸性条件下またはフッ化物アニオンＦ－の源の存在下で除去できる。保護基の除去は、調製プロセスの経済性に応じて、（Ｓ４）から（Ｓ８）までのステップのいずれかでも実行でき、またはＰＧが化合物（ＩＸ）とエーテル結合を形成しかつＰＧが置換基Ｒと同一である場合は省略できることを、強調しておく必要がある。かかる特定の状況において、化合物（Ｖ）は化合物（Ｉ）と同一であり得るか、またはステップ（Ｓ９ａ）／（Ｓ１０）／（Ｓ１１）などによる変換の結果として正式に同一となり得る。
化合物（ＩＸ）の調製のステップ（Ｓ３）は、化合物（ＸＩ）への有機金属化合物（Ｘ）の添加を含む。このプロセスは高度に発熱性のプロセスであり、－７６～＋５０℃の温度への冷却が必要である。化合物（Ｘ）の不安定性のため、ステップ（Ｓ３）は、無水条件下、例えばテトラヒドロフランなどの非プロトン性溶媒中で、有利には例えばアルゴンまたは窒素などの不活性ガス雰囲気中で行われるべきである。有機金属化合物（Ｘ）は、臭化１－プロピニルマグネシウムとして市販されている。しかしながら化合物（ＩＸ）の調製のために、他の種類の有機金属化合物、例えば、１－プロピニルリチウムを使用することも可能である。有機金属化合物は、早期に調製して溶液として保存することもでき、反応直前にその場で調製することもできる。有機金属化合物（Ｘ）を化合物（ＸＩ）に付加する反応において、アスタリスク（＊）で示されるキラル炭素原子が化合物（ＩＸ）中に形成される。したがってこの瞬間から、前述のように光学対掌体への分離を実行することができる。化合物（ＩＸ）を、有機金属化合物（Ｘ）のエナンチオ選択的付加により調製することも可能であり、それにより、所望の光学異性体が既に豊富な混合物が得られる；かかるプロセスは、例えばMohite, A.R., Mete, T.B., Bhat, R.G., An Expedient Stereoselective Synthesis of (E)-α,β-Unsaturated Esters and Thioesters Using FeCl3.6H2O, Tetrahedron Letters (2017)に記載されている脱炭酸（ステップＳ６ａ）により得られる中間化合物（ＸＩＩ）（ここでＺは、酸素原子と共にエステル基のアルコール性残余を表す）および、それに続く、例えばPATAI's Chemistry of Functional Groups in 2009 by John Wiley & Sons, Ltd. p. 772-800; DOI: 10.1002/9780470682531.pat0416に記載の反応の１つ（ステップＳ３ａ）によって、実行することができる。
化合物（ＸＩ）の化合物（ＸＩＩＩ）からの調製は、フェノール基（ＰＧ＝Ｈ）の保護のステップ（Ｓ２）を含む。このプロセスに使用できる幅広い保護基ＰＧがあり、例えば、フェノール基の保護に一般に使用される、アシル基（エステル）、テトラヒドロピラニル（アセタール保護）、シリルエーテルまたはエーテル（例えば、メトキシ基またはエトキシ基）などである。化合物（Ｉ）では、Ｒは結合している酸素原子と共にエーテル結合も形式的に形成するため、化合物（ＸＩ）のＰＧは化合物（Ｉ）のＲ基と同一であり、かかる場合にフェノール基の脱保護ステップは必要ではない。言い換えれば、化合物（Ｉ）の断片Ｒは酸素原子と共に、ステップ（Ｓ２）ですでに保護結合を形成し得るが、それは当該分野で知られている典型的な保護エーテル基に属さない。可能性のある保護基のさまざまな化学的特性により、遊離フェノール官能基の形成方法と最終的な回収方法は異なるが、これらは文献、例えばP.J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd Edition, Hydroxyl Protecting Groups, p. 187に詳細に記載されている。保護基ＰＧは、現段階の化合物（Ｉ）の調製経路に導入することができ、または既により早く、例えばステップ（Ｓ１）の反応における出発物質としての化合物（ＸＶ）中に存在することができる。保護基ＰＧは、化合物（Ｉ）の調製のスキーム１の様々な合成ステップで脱保護することができる。これは、ステップ（Ｓ３）の有機金属反応を行う前に中間化合物（ＸＩ）中に存在し、ステップ（Ｓ９）のエーテル化反応を行う前に化合物（Ｖ）から除去されることが重要である。したがってスキーム１は、保護基ＰＧが所与の合成ステップで中間化合物中に存在すべきであるバリアントおよび、保護基ＰＧが合成の都合に応じて除去できるバリアント（ＰＧ＝Ｈ）の、両方のバリアントを含む。
ステップ（Ｓ１）は、化合物（ＸＩＩＩ）の、市販の化合物（ＸＶ）および（ＸＩＶ）からの、当該技術分野で知られているクネーフェナーゲル縮合反応による調製に関する。化合物（ＸＶ）は、Ｘが２位（オルト）の水素またはフッ素原子であるアルデヒドである。さらに、この化合物は４位にフェノール官能基（パラ－ＯＨ）を有しており、合成の最初から適切な保護基（ＰＧ）で保護することもでき、この合成ステップで保護しないままにすることもできる（ＰＧ＝Ｈ）。化合物（ＸＩＶ）は古典的なＣ－Ｈ酸であり、式中Ｚ１およびＺ２は、それらが結合している酸素原子と共に、形成されたエステル基のアルコール性残余を表す。Ｚ１およびＺ２は同一でも異なっていてもよく、好ましくは同一である。特に、Ｚ１およびＺ２は、連結して環状化合物を形成することができる。化合物（ＸＩＶ）の例は、マロン酸ジエチルまたはメルドラム酸である。ステップ（Ｓ１）は、自発的に進行するか、または適切なプロトン性溶媒もしくは非プロトン性溶媒中で塩基により触媒され得る。クネーフェナーゲル反応は平衡反応であり得るため、生成物の結晶化およびその平衡状態からの精製と同時の除去を引き起こす溶媒を選択することが好ましい。
スキーム１に示される化合物（Ｉ）の調製プロセスは、アスタリスク（＊）で示される１つのキラル中心を得ることを仮定する。したがって化合物（Ｉ）は、ラセミ体、純粋な鏡像異性体、または鏡像異性体の混合物として得ることができる。しかしながら、化合物（Ｉ）由来の２つ以上のアニオンを必要とする塩の調製の場合、２つ以上のキラリティー中心もまた、本発明の最終化合物中に存在するであろう。かかる場合、かかる化合物（塩）は、純粋なジアステレオ異性体またはジアステレオ異性体混合物と見なされるべきである。化合物（Ｉ）のＲ部分が１つ以上のキラル炭素原子を含む場合、同じ状況が起こり得る。しかし化合物（Ｉ）における２つ以上のキラル中心の存在は、その調製方法に影響を与えない。なぜなら、ジアステレオ異性体混合物の場合、上記のような鏡像異性体混合物に関するものと類似の精製方法を使用できるからである。
式（Ｉ）の化合物の調製方法は、本発明を実施する例示的な方法であることが強調されるべきである。経済的に正当化される場合、提示されたステップは適切に交換するか、中間体の分離ステップの省略と組み合わせることができる。
本発明の目的はまた、有効成分としての上で定義された式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容し得る賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物である。
薬理学的に正当化され、治療上の理由で有利である場合、式（Ｉ）の２つ以上の化合物の本発明の医薬組成物における使用は除外されない。
式（Ｉ）の化合物は、それらを含有する医薬組成物または医薬製剤の形態で、処置において投与することができる。
上記の疾患の処置において、式（Ｉ）の化合物は、化学的化合物として投与することができるが、典型的には、本発明の化合物またはその薬学的に許容し得る塩を、薬学的に許容し得る担体および補助物質と組み合わせて含む、医薬組成物または医薬製剤として使用される。
上記の障害、疾患、および状態の処置において、本発明の医薬組成物は、任意の適切な経路、好ましくは経口、非経口または吸入経路によって投与することができ、それらは意図された投与経路に応じた医薬での使用が予定される製剤の形態である。
経口投与用の組成物は、固体または液体製剤の形態を有することができる。固体製剤は錠剤またはカプセルの形態を有することができ、これらは薬学的に許容し得る不活性賦形剤から、例えば、結合剤（例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（例えば、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；崩壊剤（例えば、クロスポビドン、コーンスターチまたはデンプングリコール酸ナトリウム）；潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）などから、従来の様式で製造される。錠剤は、当技術分野でよく知られているコーティング、例えば単純なコーティング、遅延／制御放出コーティングまたは腸溶コーティングなどでコーティングすることができる。経口投与のための液体製剤は、例えば、溶液、シロップまたは懸濁液の形態であり得るか、または使用前に水または他の適切なビヒクル（vehiculum）で再構成するための乾燥固体生成物の形態を有し得る。かかる液体製剤は、従来の手段を使用して、薬学的に許容し得る不活性賦形剤から、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化食用油）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシアガム）、非水性ビヒクル（vehicle）（例えばマンデル油、油エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）、および防腐剤（例えば、ｐ－ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）から調製できる。製剤はまた、適切な緩衝剤、香味剤、着色剤および甘味料を含み得る。
経口投与用の製剤は、当業者に知られている方法を使用して、活性化合物の制御放出を得るように製剤化することができる。
非経口投与経路には、筋肉内および静脈内注射、ならびに静脈内注入による投与が含まれる。非経口投与用の組成物は、例えば防腐剤が添加された、アンプルなどの単位剤形、または複数回投与用容器の形態を有することができる。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液などの形態を有することができ、懸濁剤、安定剤、および／または分散剤などの賦形剤を含むことができる。代替的に活性成分は、例えば発熱物質を含まない滅菌水などの適切な担体において使用する前の、再構成用の粉末として、製剤化することができる。
吸入経路を介して投与するための組成物は、吸入形態を有することができ、噴霧により投与される。かかる製剤は、エアロゾル、すなわち気体中に懸濁された固体または液体物質の細かく分割された小さな粒子の系として投与される、活性化合物および補助物質（単数または複数）を含む。噴霧に使用される補助物質は、例えば、等張剤としての塩化ナトリウム、ｐＨ調整剤および安定剤としての無機酸および水酸化物、防腐剤としての塩化ベンザルコニウム、緩衝剤としてのクエン酸ナトリウム、界面活性化剤としてのポリソルベート８０、共溶媒としてのエタノールおよびエタノールグリコール、および酸化防止剤としての硫黄化合物であることができる。吸入経路による投与用製剤は、圧力吸入器または乾燥粉末吸入器の形態をとることができる。
本発明の化合物を使用する処置方法は、治療有効量の本発明の化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で、かかる処置を必要とする対象に投与することを含む。
本発明の化合物の提案される投与量は、単回投与または分割投与で、１日あたり０．１～約１０００ｍｇである。当業者には、望ましい生物学的効果を得るために必要な投与量の選択は、多くの要因、例えば特定の化合物、適応症、投与方法、患者の年齢および状態に依存すること、および正確な投与量は最終的に担当医師により決定されることは、明らかであろう。
以下の実施例は例示的な意味を有し、本発明の化合物、（本発明の）最終化合物および参照化合物の調製に用いられる中間化合物の、一般的に使用される合成方法を提示する。
実施例で使用されている略語の意味は次のとおりである：
ＮＭＲは、核磁気共鳴分光法の結果である（δは化学シフトの値（ｐｐｍ））。１Ｈ ＮＭＲスペクトルの場合、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）である。１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの場合、内部標準は溶媒シグナルの化学シフトの値であり、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）の場合は７７．１６ｐｐｍ、ヘキサジュウテロジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）の場合は３９．５２ｐｐｍである。
ＭＳは質量分析の結果であり、ｍ／ｚ比として表される。測定は、エレクトロスプレーイオン化技術（ＥＳＩ）を使用して行われ、形成されたイオンは正イオン（ＥＳＩ＋）または負イオン（ＥＳＩ－）として観察された。各化合物の記号Ｍは分子イオンを示し、フラグメンテーションなしで分析された分子について得られる。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＴＬＣは、薄層プレートクロマトグラフィーを意味する。
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する。
ＣＤは、円偏光二色性測定の略である。
参照化合物：
２つの参照化合物を使用した：ＴＡＫ－８７５（ファシグリファム、例Ｒ１）およびＡＭＧ－８３７（例Ｒ２）。ＴＡＫ－８７５は既知のＧＰＲ４０受容体アゴニストの中から第ＩＩＩ相臨床試験に進んだ化合物であるため、文献でしばしば議論されており、比較実験の良好なバックグラウンドである。次にＡＭＧ－８３７は、本発明の化合物に対して頭部断片構造の最も高い類似性を示す。
化合物Ｒ１：２－［（３Ｓ）－６－（｛３－［４－（３－メタンスルホニルプロポキシ）－２，６－ジメチルフェニル］フェニル｝メトキシ）－２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－３－イル］酢酸（ＴＡＫ－８７５、ファシグリファム）
Figure 0007289305000027
“Discovery of TAK-875: A Potent, Selective, and Orally Bioavailable GPR40 Agonist”, ACS Medicinal Chemistry Letters, 2010, 1, p. 290 ‐294に記載の方法に従って得た。得られた化合物のスペクトル分析は、文献データと完全に一致していた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.50 ‐ 7.30 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.12 ‐6.98 (m, 2H), 6.64 (s, 2H), 6.51 ‐ 6.46 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.76 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.90 ‐3.65 (m, 1H), 3.40 ‐ 3.14 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.81 (dd, J = 16.9, 5.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 16.9, 9.3 Hz, 1H), 2.41 ‐ 2.29 (m, 2H), 1.99 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.45, 161.08, 159.95, 157.09, 140.93, 137.63, 137.12, 134.82, 129.16, 128.70, 128.59, 125.65, 124.35, 121.25, 113.21, 107.41, 97.52, 77.50, 70.28, 65.35, 51.85, 40.85, 39.42, 37.52, 22.72, 21.18.
MS (ESI+): m/z = 547.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 523.1 [M-H]-, 559.1 [M+Cl]-.
化合物Ｒ２：（３Ｓ）－３－［４－（｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝メトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸（ＡＭＧ－８３７）
Figure 0007289305000028
化合物は、以下の例Ｅ１に記載のようにして、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（０．７３３ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、１－［３－（クロロメチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、例Ｉ１）、および他の試薬と溶媒を適切な比率で使用し、例Ｆ１の手順である上記手順の生成物（１．４ｇ）に適用し、他の試薬および溶媒を適切な比率で使用して得た。表題化合物を、非晶質固体として得た（１．３５ｇ、総収率９１．８％）。
スペクトルデータは文献データと一致した：James Y. Hamilton, “Iridium-Catalyzed Enantioselective Allylic Alkynylation”, Angewandte Chemie Int. Ed. Eng. 52 (9) (2013), p. 7532-7535：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 7.51 ‐ 7.44 (m, 2H), 7.34 ‐7.28 (m, 2H), 6.98 ‐ 6.92 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.10 ‐ 4.00 (m, 1H), 2.76 (ddd, J = 22.5, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
中間化合物：
本発明の化合物の調製のための中間化合物は、以下の記載のように調製した。
数字の前に文字Ｉが付く中間化合物は、本発明の化合物の頭部断片または尾部断片の合成に関連する合成断片に関する。
数字の前に文字Ｅが付く中間化合物は、本発明の化合物の直接の前駆体である末位から２番目のエステル化合物に関する。
例Ｉ１：１－［３－（クロロメチル）フェニル］－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン
Figure 0007289305000029
例Ｉ２で以下に記載のようにして得た｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝メタノール（１．５ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１．２９ｍｌ（１７．８ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを撹拌しながらゆっくりと滴下した１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解した。一晩攪拌した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧下で留去した。クロマトグラフィーで精製した後（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ｎ－ヘキサン１００％からｎ－ヘキサン－ジクロロメタンへの勾配４：１）、無色の固体を得た（１．０４ｇ、収率６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69 (s, 4H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.50 ‐ 7.40 (m, 2H), 4.65 (s, 2H).
例Ｉ２：｛３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］フェニル｝メタノール
Figure 0007289305000030
J. B. Houze et al., “AMG 837: A potent, orally bioavailable GPR40 agonist”, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters. 22 (2012) p. 1267‐1270に記載の方法に従って取得した。スペクトルデータは、文献データ、例えばWO 2005/118542 A1の例１１、５０ページと一致した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.68 (s, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dt, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.48 ‐ 7.36 (m, 2H), 4.76 (s, 2H).
例Ｉ３：５－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
Figure 0007289305000031
市販の４－ヒドロキシベンズアルデヒド（５００．０ｇ、３．８９ｍｏｌ、ＣＡＳ［128-08-0］）および市販の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（７００ｇ、４．７６ｍｏｌ、ＣＡＳ［2033-24-1］）を、１０Ｌの反応器に入れ、７００ｍｌのトルエンおよび５．０Ｌの水を加え、混合物を２０～３３℃で６時間撹拌した。反応器を室温に冷却した後、反応中に形成された濃い黄色の固体を濾別し、水で洗浄し、真空下（＋５０℃、５ｍｂａｒ）で一定の重量になるまで乾燥した。反応の完了は、出発物質（４－ヒドロキシベンズアルデヒド）がないことを示すＴＬＣ分析（ヘプタン－酢酸エチル３：１）により決定した。収量：９６０ｇ（９７．４％）。
融点：１９２．５～１９３．４℃（分解あり）。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 10.95 (s, 1H); 8.26 (s, 1H); 8.23‐ 8.13 (m, 2H); 6.97‐ 6.86 (m, 2H); 1.73 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 163.67; 163.39; 160.27; 157.03; 137.94; 123.,06; 115.84; 109.89; 103.94; 26.87.
例Ｉ４：５－［（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
Figure 0007289305000032
表題生成物（１８．２ｇ、収率９８％）を、例Ｉ３と同様の方法で、市販のフルオロ－４－ヒドロキシベンズアルデヒド（１０．０ｇ、７０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［348-27-6］）および市販の２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１２．１ｇ、８２．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［2033-24-1］）から得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 11.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.21 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.73 (ddd, J = 15.1, 10.8, 2.4 Hz, 2H), 1.75 (s, 6H).
19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ: -106.10 (dd, J = 12.7, 9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6, DEPT 135°) δ: 147.32 (d, JC-F = 5.9 Hz), 134.68, 112.38, 102.67 (d, JC-F = 24.6 Hz), 26.87 (s).
例Ｉ５：５－［１（Ｒ／Ｓ）－１－（４－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－イン－１－イル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
Figure 0007289305000033
例Ｉ３で得た５－［（４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（２．５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍｌ）にアルゴン雰囲気下で溶解した。４－メチルモルホリン（１．２３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加え、０℃に冷却し、塩化アセチル（０．８ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。室温で３０分間撹拌した後、こうして得られた４－メチルモルホリン塩酸塩を濾別し、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランで洗浄した。こうして得られた濾液を０℃に冷却し、２２．０ｍｌの市販の臭化１－プロピニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、２２．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［16466-97-0］）をアルゴン雰囲気下で滴下し、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、２０ｍｌの２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を６０℃でさらに３０分間加熱した。次に、反応混合物を再度０℃に冷却し、１０ｍｌの５Ｍ塩酸水溶液で酸性化した。生成物を、水（５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１０％ｖ／ｖ）を加えてトルエンで抽出することにより、単離した。有機相を塩酸の１％溶液およびブラインで洗浄し、乾燥および蒸発させた。生成物を琥珀色の油状物として得た（３．０ｇ、定量的収率）。
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 287.1 [M-H]-.
例Ｉ６：５－［１（Ｒ／Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－イン－１－イル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン
Figure 0007289305000034
表題生成物を、例Ｉ５と同様の方法で、例Ｉ４で得た５－［（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）メチリデン］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８．２ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）、４－メチルモルホリン（４．６ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（３．０ｍｌ、４１．８ｍｍｏｌ）、および市販の臭化プロピニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍ溶液、２２．０ｍｌ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＣＡＳ［16466-97-0］）から得た。
MS (ESI+): m/z = 329.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M-H]-.
例Ｉ７：（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000035
例Ｉ５で得た５－［１（Ｒ／Ｓ）－１－（４－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－イン－１－イル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６４．０ｇ、２２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合物に溶解し、９０℃で１８時間加熱した。この期間中、二酸化炭素の気泡が溶液から放出されるため、脱炭酸プロセスを観察することができる。反応混合物を次に冷却し、水（１Ｌ）、ブライン（０．５Ｌ）で希釈し、１００ｍｌの５％塩酸水溶液で酸性化し、反応生成物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（４×０．５Ｌ）で単離した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、残渣をクロマトグラフィーで精製して（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配１０：１～１：３）、３３．２ｇの表題化合物を透明なシロップとして得た（収率７３％）。
MS (ESI-): m/z = 203.1 [M-H]-, 239.0 [M+Cl]-.
例Ｉ８：（３Ｒ／Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000036
表題生成物を、シロップとして（４３ｇ、収率９９％）、例Ｉ７と同様の方法で、例Ｉ６で得た５－［１（Ｒ／Ｓ）－１－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ブタ－２－イン－１－イル］－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（６．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）から得た。
MS (ESI-): m/z = 221.1 [M-H]-, 257.1 [M+Cl]-.
例Ｉ９：（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸、（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールとの塩
Figure 0007289305000037
例Ｉ７で得たラセミ体（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸（１８７．４ｇ、０．９１８ｍｏｌ）を、２．０Ｌのアセトニトリルに溶解し、市販の（１Ｓ，２Ｒ）－（－）－ｃｉｓ－１－アミノインダン－２－オール（６９．８ｇ、０．４６７ｍｏｌ、ＣＡＳ［126456-43-7］）を攪拌および７０℃で加熱しながら添加した。同温度でさらに４時間攪拌・加熱した後、生成された塩の懸濁液を室温まで放冷した。＋５℃に冷却した後、懸濁液を濾過し、２×２００ｍｌの冷（０℃）アセトニトリルで洗浄した。得られた沈殿物に、１．１Ｌのアセトニトリル／水の１０：１混合物を満たし、攪拌しながら７０℃に加熱し、次に冷却、濾過、および冷アセトニトリルで洗浄して、より高い光学純度の結晶を得た。最後の再結晶化操作をさらに２回繰り返し、再結晶化を、０．８Ｌと０．６Ｌのアセトニトリル／水の１０：１混合物で連続的に実行した。最後に、９８％を超えるジアステレオマー過剰率の塩１０２．４ｇを、無色の固体として得た（収率６３％）。光学純度はキラルＨＰＬＣで決定した（カラム：Chiralpak Daicel IB-U １００×３．０ｍｍ；１．６μｍ；アイソクラチック相９２：８（ヘキサン＋０．２％ＴＦＡ：エタノール＋０．２％ＴＦＡ））；Ｒｔ＝５．６７分での表題の優位な異性体（含有率９９．２％）；Ｒｔ＝４．９４分での逆の異性体（含有率０．８％）。文献データ（Shawn D. Walker “Development of a Scalable Synthesis of a GPR40 Receptor Agonist”, Organic Process Research and Development, 15, (2011), p. 570‐580）およびin vitroでのＧＰＲ４０受容体に対するこの化合物の誘導体の活性に基づいて、表題の光学異性体３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸の立体配置をＳと決定した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 7.45 ‐ 7.35 (m, 1H), 7.28 ‐ 7.17 (m, 3H), 7.17‐ 7.06 (m, 2H), 6.73‐ 6.62 (m, 2H), 4.41 (td, J = 5.6, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.90 (td, J = 7.4, 2.5 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 16.2, 5.8 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 16.2, 3.1 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 22.0, 14.9, 7.1 Hz, 2H), 1.76 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 174.32, 155.94, 141.28, 140.83, 132.55, 128.16, 128.03, 126.41, 124.90, 114.98 (x2), 82.18, 77.05, 71.30, 57.52, 45.69, 39.07, 33.42, 3.35.
例Ｉ１０：（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールとの塩
Figure 0007289305000038
化合物は、例Ｉ９と同様の方法で、例Ｉ７で得たラセミ体（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸（１２０．０ｇ、０．５８８ｍｏｌ）、市販の（１Ｒ，２Ｓ）－ｃｉｓ－１－アミノインダン－２－オール（４３．８ｇ、０．２９４ｍｏｌ、ＣＡＳ［136030-00-7］）および試薬の量に対応する比率の溶媒を用いて得た。表題化合物を、光学純度が９８％を超えるジアステレオマー過剰率の無色の固体として得た（５７．２ｇ、収率５５％）。例Ｉ９および例Ｉ１０の化合物は相互異性体であるため、それらのスペクトルデータは同一である。同じ基準で、表題の光学異性体の立体配置を異性体Ｒと決定した。
例Ｉ１１：（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000039
例Ｉ９で得た（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸と（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールとの塩（３５．３ｇ、０．１ｍｏｌ）に、室温で撹拌しながら２００ｍｌの塩酸の１Ｍ溶液および１００ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを満たした。３０分後、開始塩が溶解し、形成されたアミン塩酸塩は水相に溶解したままであり、遊離の酸生成物は有機相に移行する。水相と有機相を分離した。水相をさらに３×５０ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、例Ｉ７と同じスペクトルデータを有する生成物（２０．４ｇ）を定量的に得た。二次ラセミ化の欠如は、例Ｉ９でのように、キラル相でのＨＰＬＣ分析を繰り返すことにより確認した。光学純度：＞９８％。
例Ｉ１２：（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000040
表題生成物は、例Ｉ１０で得た（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オール塩から、例Ｉ１１と同じ条件および方法を使用して定量的に得た。
例Ｉ１３：（３Ｒ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000041
例Ｉ８で得たラセミ体（３Ｒ／Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸を、キラル相でのＨＰＬＣ分離により、半分取カラムChiralpak Daicel IG ２５０×３０ｍｍ；５．０μｍおよびアイソクラチック相９２：８（ヘキサン＋０．２％ＴＦＡ：エタノール＋０．２％ＴＦＡ）を使用して光学異性体に分離した。分離度の制御は、移動相および分析カラムChiralpak Daicel IG-3 ２５０×２．１ｍｍ；３．０μｍに関する類似の条件を使用して行った。本異性体の保持時間はＲｔ＝３．５５１分であった。この化合物の誘導体のＧＰＲ４０受容体に対するin vitroでの活性に基づいて、本異性体３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸の立体配置を、異性体Ｒとして決定した。光学純度＞９８％ｅｅの化合物５０ｍｇが得られ、スペクトルデータは例Ｉ８と同一であった。
例Ｉ１４：（３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000042
光学純度が９８％ｅ．ｅ．を超える表題生成物は、例Ｉ１３と同様にして、４５ｍｇの量で得た。本異性体の保持時間はＲｔ＝３．１１８分（分析カラムChiralpak Daicel IG-3 ２５０×２．１ｍｍ；３．０μｍ、アイソクラチック相９２：８（ヘキサン＋０．２％ＴＦＡ：エタノール＋０．２％ＴＦＡ））。この化合物の誘導体のＧＰＲ４０受容体に対するin vitroでの活性に基づき、標題異性体（３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸の立体配置を、異性体Ｓとして決定した。スペクトルデータは例Ｉ８と同一であった。
例Ｉ１５：（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000043
例Ｉ９で得た（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸と（１Ｓ，２Ｒ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールの塩（２５．１ｇ、７１ｍｍｏｌ）に、メタノール中のガス状塩化水素の１２５ｍｌの冷たい（＋４℃）溶液（５８ｇのガス状塩化水素／８６５ｍｌのメタノール）を満たし、２５℃で１８時間撹拌した。この間にすべての出発物質が溶解した。反応溶液を白色固体が出現するまで蒸発させ、これを２００ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで満たした。得られたアミン塩酸塩沈殿物を濾別し、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（５０ｍｌ）およびヘプタン（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を分液漏斗に移し、水（２×１００ｍｌ）、６％炭酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。表題生成物を、淡黄色のシロップとして定量的に得た（１５．５ｇ）。
同じ生成物は、上記の条件および例Ｉ１１の（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸を出発物質として使用して、得ることができる。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.25 ‐7.18 (m, 2H), 6.81 ‐ 6.73 (m, 2H), 5.73 (s (br), 1H), 4.04 (ddd, J = 8.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.71 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 172.21, 154.90, 133.12, 128.60, 115.56, 79.70, 79.02, 52.01, 43.58, 33.58, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 241.1 [M+Na]+.
例Ｉ１６：（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000044
表題生成物を、例Ｉ１０で得た（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸と（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－オールとの塩を出発物質として、および例Ｉ１５の条件を用いて得た。スペクトルデータは例Ｉ１５と同一であった。
例Ｉ１７：（３Ｒ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000045
表題生成物を、例Ｉ１３で得た（３Ｒ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸を出発物質として、および例Ｉ１５の条件を用いて得た。
MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]+.
例Ｉ１８：（３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000046
表題生成物を、例Ｉ１４で得た（３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸を出発物質として、および例Ｉ１５の条件を用いて得た。
MS (ESI+): m/z = 259.1 [M+Na]+.
例Ｉ１９：２，３－ジメチルブタ－２－エン酸エチルエステル
Figure 0007289305000047
市販の２－ホスホノプロピオン酸トリエチル（２２．５ｍｌ、１０３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［3699-66-9］）を、アルゴン雰囲気下で乾燥テトラヒドロフラン（６５ｍｌ）に入れ、－７６℃に冷却して、ヘキサン中のｎ－ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（３９．２ｍｌ、９８ｍｍｏｌ）を攪拌しながらゆっくり滴下した。無色の固体が沈殿し、反応混合物を放置して０℃に温めた。アセトンを反応混合物に滴下し（１４．４ｍｌ、１９６ｍｍｏｌ）、反応容器の内容物を室温で２４時間撹拌した。反応生成物は、１００ｍｌの３％硫酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出することにより単離した。有機層を分離し、水、６％重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで２回洗浄し、乾燥し、エバポレーターで３０℃および４００ｍｂａｒで濃縮した。残留物を減圧下で蒸留し、５９～６２℃の範囲および５．３～５．６ｍｂａｒの圧力範囲で留出する生成物の画分を収集して、１１．２ｇの無色の液体を得た（収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (d, J = 1.3 Hz, 3H), 1.85 (s, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H.
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 169.90, 142.77, 122.76, 60.09, 22.92, 22.45, 15.75, 14.43.
例Ｉ２０：２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－オール
Figure 0007289305000048
水素化リチウムアルミニウム（５．６９ｇ、１４２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフラン中に入れ、３０ｍｌのテトラヒドロフラン中の例Ｉ１９で得た２，３－ジメチルブタ－２－エン酸エチルエステル（１８．４ｇ、１２９ｍｍｏｌ）溶液を、反応混合物を沸点のすぐ下に維持するような速度でゆっくり滴下した。添加が完了した後、反応容器の内容物をさらに１０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、過剰の水素化リチウムアルミニウムを、２００ｍｌのｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルを添加し氷（１０ｇ）を徐々に加えて分解した。反応混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２００ｍｌ）のさらなる部分で希釈し、不溶性アルミニウム塩を、０．５Ｌの５０％水酸化ナトリウム水溶液を加えることにより消化した。反応混合物を分離漏斗に移した。有機相を分離し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）、６％重硫酸カリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥した。標題生成物を減圧下での蒸留により単離して、８．２ｇの無色の液体を得た（収率６３％、２．９ｍｂａｒの圧力下で沸点４８～４９℃）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.12 (s, 2H), 1.74 (s, 6H), 1.69 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 129.16, 127.47, 63.89, 20.88, 20.00, 16.60.
例Ｉ２１：（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジメチルブタン－１－オール
Figure 0007289305000049
市販の２，３－ジメチル－１－ブテン（６ｍｌ、４．０８ｇ、４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［563-78-0］）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９－ＢＢＮ、５０ｍｍｏｌ）の０．５テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを攪拌しながら加え、０℃に冷却した。次に、反応容器の内容物を室温で２．５時間撹拌した。反応混合物を再び０℃に冷却し、６０ｍｌの３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液および６０ｍｌの３０％過酸化水素水溶液を注意して滴下した。室温でさらに１．５時間、撹拌を続けた。反応生成物は、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）での抽出により単離した。有機相を分離し、５％亜硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、４０℃および１００ｍｂａｒの圧力で濃縮した。残留物を減圧下で蒸留して、２．０ｇ（収率４２％）の表題生成物を、５０℃で３ｍｂａｒの圧力下で留出する画分として収集した無色液体の形態で得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 3.59 (dd, J = 10.6, 5.9 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 10.6, 7.0 Hz, 1H), 1.70 (dtd, J = 13.7, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.59‐ 1.42 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 66.64, 41.56, 28.99, 20.73, 18.12, 12.65.
例Ｉ２２：１－ブロモ－４－（２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン
Figure 0007289305000050
ネオペンチルアルコール（２，２－ジメチル－１－プロパノール、２．９３ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドに溶解した。溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（３．７８ｍｌ、２７ｍｍｏｌ）を撹拌しながら加え、続いて塩化メタンスルホニル（１．９４ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。トリエチルアミン塩酸塩沈殿物が形成された後、反応容器の内容物をさらに３０分間冷却なしで撹拌し、続いて市販の４－ブロモフェノール（３．５３ｇ、２０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［106-41-2］）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．９２３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１８．５ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃に、アルゴンを同時に吹き込みながら１５分間加熱した。次に、反応混合物の温度を１３０℃に上げ、撹拌を１８時間続けた。冷却後、反応生成物を、水（１５０ｍｌ）の添加およびジエチルエーテルでの抽出により単離した。有機相を分離し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配２０：１～８：１）。表題化合物を、無色の油状物として得た（３．６６ｇ、収率７５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37‐7.30 (m, 2H), 6.79 ‐6.72 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 1.01 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 158.86, 132.26, 116.46, 112.58, 78.27, 32.03, 26.71.
例Ｉ２３：４－（２，２－ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒド
Figure 0007289305000051
例Ｉ２２で得た１－ブロモ－４－（２，２－ジメチルプロポキシ）ベンゼン（４．５４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で、１５ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、０℃に冷却した。この温度で、塩化イソプロピルマグネシウム－塩化リチウム複合体の１．３Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．６４ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）を添加し、２０分後、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液（１．７ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を同じ温度で１時間続けた。続いて、４ｍｌの乾燥Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミドを加え、撹拌を同じ温度でさらに１時間続けた。反応を、水（５０ｍｌ）を加えることにより停止させた。反応生成物を、酢酸エチル／ジエチルエーテル１：１混合物での抽出により単離した。有機相を分離し、水（２×５０ｍｌ）およびブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配２０：１～４：１）。表題化合物を、無色の油状物として得た（３．４０ｇ、９５％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.87 (s, 1H), 7.86 ‐ 7.78 (m, 2H), 7.05 ‐ 6.96 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 1.05 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 190.75, 164.66, 131.97, 129.81, 114.83, 78.19, 31.91, 26.55.
例Ｉ２４：２－｛［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］メチリデン｝プロパン－１，３－二酸ジメチルエステル
Figure 0007289305000052
例Ｉ２３で得た４－（２，２－ジメチルプロポキシ）ベンズアルデヒド（３．５９ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を、ベンゼン（２５ｍｌ）、マロン酸ジエチル（２．２４ｍｌ、１９．６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１８４ｍｌ、１．８７ｍｍｏｌ）に溶解し、酢酸（０．１０１ｍｌ、１．７７ｍｍｏｌ）を加え、全体を撹拌しながら１８時間還流し、この間同時に反応で形成された水を除去した（Dean-Starkトラップ）。その後、反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配２０：１～４：１）。表題生成物を、無色の油状物として得た（１．８６ｇ、収率３１％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71 (s, 1H), 7.40 ‐ 7.34 (m, 2H), 6.92 ‐ 6.86 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.03 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.70, 164.93, 161.85, 142.81, 131.60, 125.10, 122.67, 114.99, 78.05, 52.63, 52.53, 31.93, 26.61.
例Ｉ２５：２－［（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ブタ－２－イン－１－イル］プロパン－１，３－二酸ジメチルエステル
Figure 0007289305000053
表題生成物を、例Ｉ２４で得た２－｛［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］メチリデン｝プロパン－１，３－二酸ジメチルエステル（８３０ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から出発して、例Ｉ５の条件下で調製したが、ただし最初のアシル化ステップは省略し、および他の試薬は出発化合物に比例した量にした。収量８５０ｍｇ（９１％）。
MS (ESI+): m/z = 715.3 [2M+Na]+.
例Ｉ２６：２－［（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ブタ－２－イン－１－イル］－プロパン二酸
Figure 0007289305000054
例Ｉ２５で得た２－［（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ブタ－２－イン－１－イル］プロパン－１，３－二酸ジメチルエステル（８５０ｍｇ、２，４５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、１０ｍｌの水中の１．０３ｇ（２４．５ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物の溶液を加え、反応容器の内容物を２５℃で１８時間撹拌した。生成物の形成を、ＴＬＣで監視した（１００％酢酸エチル：出発化合物（Ｒｆ＝０．８）が消え、極性がかなり高い新しい生成物が形成された（Ｒｆ＝０．０５））。反応混合物を、硫酸の３％水溶液による反応混合物の酸性化、および５容量％のメタノールを添加した酢酸エチルによる徹底的な抽出の後に単離した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。黄色油状物として得られた粗生成物（７３０ｍｇ、収率９４％）を、精製なしで次の反応ステップに使用した。
例Ｉ２７：２（Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン酸メチルエステル
Figure 0007289305000055
（メタクロレイン（６．８１ｇ、８７．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［78-79-5］）および（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチルエステル（５０．０ｇ、１４７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［2605-67-6］）を撹拌し、アルゴン雰囲気下、乾燥テトラヒドロフラン中で６０℃で２４時間加熱した。続いて、テトラヒドロフラン容量の半分（１００ｍｌ）を減圧下で蒸発させ、２００ｍｌのｎ－ヘキサンに置き換えた。反応の固体副産物を濾過し、５％（ｖ／ｖ）の酢酸エチルを含有する５０ｍｌのｎ－ヘキサンで洗浄した。濾液を４０℃／１５０ｍｂａｒで油状物に濃縮し、次に６５～７０℃の温度範囲および８～７ｍｂａｒの圧力範囲で蒸留した。生成物は、無色の油状物の形態で８．６６ｇの量で得た（収率６８．６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.37 (dd, J = 15.8, 0.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 5.0, 2.4, 1.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.89 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 167.59, 147.29, 140.59, 124.38, 118.42, 51.59, 18.09.
例Ｉ２８：２（Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール
Figure 0007289305000056
例Ｉ２７で得た２（Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン酸メチルエステル（２．８９ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で７０ｍｌの乾燥ジクロロメタンに溶解し、ヘキサン中の７１ｍｌの１Ｍの水素化ジイソブチルアルミニウム溶液（７１．０ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1191-15-7］）を、－７８℃で撹拌しながら滴下した。反応混合物をこれらの条件で３時間維持した。この後、ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル５：１）は、出発化合物の完全な消失を示した。反応生成物をジエチルエーテルでの抽出により単離した。乾燥および濃縮後の有機相をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配２０：１～４：１）。表題生成物を、無色の液体として得た（２．１ｇ、収率９３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 6.43 ‐ 6.25 (m, 1H), 5.90 ‐ 5.72 (m, 1H), 5.06‐4.93 (m, 2H), 4.28 ー 4.17 (m, 2H), 1.87 ー 1.84 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 141.48, 134.20, 128.56, 116.91, 63.64, 18.65.
例Ｅ１：（３Ｓ）－３－（４－プロポキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000057
例Ｉ１５で得た（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および市販の１－ブロモプロパン（０．５２ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［106-94-5］）を、乾燥Ｎ，Ｎ’ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（３７７ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、全体を５０℃で１８時間攪拌した。反応を、水（５０ｍｌ）を加えることにより停止させた。生成物を、ジエチルエーテルと酢酸エチルの１：１混合物（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を３％硫酸水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配１００：１～２０：１）。表題生成物を、無色のシロップとして得た（１３０ｍｇ、収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.21 (m, 2H), 6.90 ー 6.77 (m, 2H), 4.11 ー 3.99 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.82 ー 2.58 (m, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.85 ー 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.66, 158.30, 133.12, 128.36, 114.67, 79.82, 78.78, 69.63, 51.74, 43.53, 33.57, 22.70, 10.61, 3.72.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+.
例Ｅ２：（３Ｓ）－３－［４－（ヘキシルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000058
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモヘキサン（０．８２ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［111-25-1］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、無色のシロップとして得た（１３２ｍｇ、収率７６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.22 (m, 2H), 6.89 ー 6.77 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.3, 7.2, 2.3 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 ー 1.71 (m, 2H), 1.52 ー 1.38 (m, 2H), 1.38 ー 1.24 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.67, 158.32, 133.11, 128.36, 114.68, 79.83, 78.78, 68.14, 51.74, 43.54, 33.58, 31.70, 29.38, 25.85, 22.71, 14.12, 3.73.
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.1 [M+K]+.
例Ｅ３：（３Ｓ）－３－［４－（ヘプチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000059
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１２５ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモヘプタン（０．９ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［629-04-9］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、無色のシロップとして得た（１５３ｍｇ、収率８４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.23 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.05 (ddq, J = 9.4, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 ー 1.69 (m, 2H), 1.52 ー 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.65, 158.31, 133.09, 128.35, 114.66, 79.82, 78.76, 68.12, 51.72, 43.53, 33.57, 31.89, 29.40, 29.16, 26.12, 22.70, 14.15, 3.71.
MS (ESI+): m/z = 317.2 [M+H]+,339.2 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+.
例Ｅ４：（３Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000060
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２．０５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモ－３－メチルブタン（０．９ｍｌ、５．７３ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［107-82-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（２．４７ｇ、９１％収率）として得た。
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.
例Ｅ５：（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000061
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３．０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（２．２５ｍｌ、１９．４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［870-63-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３．９３ｇ、９９％収率）。
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.
例Ｅ６：（３Ｒ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000062
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（０．３０３ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、例Ｉ１６）、市販の１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（０．２２５ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［870-63-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（０．３３１ｇ、８３％収率）として得た。
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+, 325.1 [M+K]+.
例Ｅ７：（３Ｒ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000063
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｒ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（５０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ、例Ｉ１７）、市販の１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（０．２５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［870-63-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３２ｍｇ、収率４９％）。
MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.
例Ｅ８：（３Ｓ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000064
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４５ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ、例Ｉ１８）、市販の１－ブロモ－３－メチル－２－ブテン（０．２５ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［870-63-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（４４ｍｇ、収率７６％）。
MS (ESI+): m/z = 327.1 [M+Na]+.
例Ｅ９：（３Ｓ）－３－［４－（２－エチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000065
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（０．３０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモ－２－エチルブタン（０．３９７ｍｌ、１．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［3814-34-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（０．３７ｇ、収率８９％）。
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
例Ｅ１０：（３Ｓ）－３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000066
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモ－４，４，４－トリフルオロブタン（０．４３１ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［406-81-5］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（４５１ｍｇ、収率１００％）。
MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+.
例Ｅ１１：（３Ｓ）－３－｛４－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000067
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の５－ブロモ－１，１，１－トリフルオロペンタン（０．４８８ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［54932-74-0］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（４７０ｍｇ、収率１００％）。
MS (ESI+): m/z = 365.1 [M+Na]+.
例Ｅ１２：（３Ｓ）－３－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000068
表題生成物を、例Ｅ１に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の１－ブロモ－２－メチルプロパン（１．０１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［78-77-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（４６０ｍｇ、収率９２％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30 ー 7.22 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.09 ー 4.00 (m, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.70 (qd, J = 15.2, 7.7 Hz, 2H), 2.14 ー 1.99 (m, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.70, 158.45, 133.11, 131.02, 128.36, 114.72, 79.84, 78.79, 74.61, 51.76, 43.54, 33.59, 28.39, 19.37, 3.73.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
例Ｅ１３：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000069
例Ｉ１５で得た（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で１０ｍｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、トリフェニルホスフィン（７２８ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）および市販の２－メチル－１－ブタノール（０．７５４ｍｌ、６．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［137-32-6］）を加え、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．６７４ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）を、反応混合物をその沸点のすぐ下に維持するような速度で撹拌しつつ滴下した。反応混合物を、添加の完了後５０℃でさらに３０分間加熱し、次に３０ｍｌの水でクエンチした。生成物をジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチルの勾配１００：１～２０：１）。表題生成物を、淡黄色シロップとして得た（３１２ｍｇ、７９％収率）。
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
例Ｅ１４：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000070
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｓ）－２－メチル－１－ブタノール（１．０ｍｌ、９．１２ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1565-80-6］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（１５０ｍｇ、収率２９％）。
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
例Ｅ１５：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000071
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販のｔｒａｎｓ－３，７－ジメチル－２，６－オクタジエン－１－オール（ゲラニオール、０．５６６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1565-80-6］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（３６４ｍｇ、収率５６％）。
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
例Ｅ１６：（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000072
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｒ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１６）、市販のｔｒａｎｓ－３，７－ジメチル－２，６－オクタジエン－１－オール（ゲラニオール、０．５６６ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1565-80-6］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２９２ｍｇ、４５％収率）。
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
例Ｅ１７：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000073
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｚ）－３，７－ジメチル－２，６－オクタジエン－１－オール（ネロール、０．８７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［106-25-2］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（３６８ｍｇ、収率５７％）。
MS (ESI+): m/z = 377.2 [M+Na]+.
例Ｅ１８：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000074
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｒ）－（＋）－シトロネロール（０．５８４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1117-61-9］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（３３０ｍｇ、収率５１％）。
MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.
例Ｅ１９：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000075
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｓ）－（－）－シトロネロール（０．８７７ｇ、５．５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［1117-61-9］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（３９５ｍｇ、収率６１％）。
MS (ESI+): m/z = 379.2 [M+Na]+.
例Ｅ２０：（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチル
Figure 0007289305000076
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－ヒドロキシ－フェニル）ヘキサ－４－イン酸（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、例Ｉ７、例Ｉ１５の条件下でエステル化）、市販のｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ－ファルネソール（０．２７１ｇ、１．１７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ106-28-5］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２０４ｍｇ、ラセミ体、収率７０％）。
MS (ESI+): m/z = 445.3 [M+Na]+.
例Ｅ２１：（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000077
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１．６ｍｇ、７．３３ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－オール（１．４７ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、例Ｉ２０で取得）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（８５０ｍｇ、収率３９％）。
MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+, 623.3 [2M+Na]+.
例Ｅ２２：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000078
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３－ペンチン－１－オール（０．５４０ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［10229-10-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（１０９ｍｇ、収率６０％）。
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.
例Ｅ２３：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000079
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の２－ペンチン－１－オール（０．５９０ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［6261-22-9］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（１３９ｍｇ、３６％収率）。
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+.
例Ｅ２４：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000080
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販のｔｒａｎｓ－２－ヘキセン－１－オール（０．７２５ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［928-95-0］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２５６ｍｇ、収率６２％）。
MS (ESI+): m/z = 323.2 [M+Na]+.
例Ｅ２５：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000081
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の４－ペンテン－１－オール（０．２３７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［821-09-0］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２９１ｍｇ、収率７４％）。
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.
例Ｅ２６：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000082
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販のｔｒａｎｓ，ｔｒａｎｓ－２，４－ヘキサジエン－１－オール（０．１６７ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［17102-64-6］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３４２ｍｇ、８３％収率）。
MS (ESI+): m/z = 321.1 [M+Na]+.
例Ｅ２７：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000083
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の２－ペンタノール（０．１４８ｇ、１．６５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［6032-29-7］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３１２ｍｇ、収率７９％）。
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
例Ｅ２８：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ／Ｓ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000084
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３－メチル－１－ペンタノール（０．２４８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［589-35-5］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３３２ｍｇ、収率８０％）。
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
例Ｅ２９：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタン－３－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000085
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３－ペンタノール（０．５７７ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［584-02-1］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（１００ｍｇ、収率５４％）。
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+.
例Ｅ３０：（３Ｓ）－３－［４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000086
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１７８ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３，３－ジメチル－１－ブタノール（０．３４４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［624-95-3］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（１２０ｍｇ、収率４９％）。
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
例Ｅ３１：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000087
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１．４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジメチルブタン－１－オール（１．３０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ、例Ｉ２１で取得）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（１２０ｍｇ、収率６２％）。
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+.
例Ｅ３２：（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000088
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３－メチル－３－ブテン－１－オール（０．５１２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［763-32-6］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３７０ｍｇ、収率６３％）。
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+.
例Ｅ３３：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｒ／Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000089
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の３－メチル－２－ブタノール（０．４５３ｇ、５．０４ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［598-75-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（４０７ｍｇ、収率６２％）。
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+.
例Ｅ３４：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000090
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｓ）－（＋）－２－ブタノール（０．４０１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［4221-99-2］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（４１５ｍｇ、収率６６％）。
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
例Ｅ３５：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000091
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、市販の（Ｒ）－（－）－２－ブタノール（０．４０１ｇ、５．３６ｍｍｏｌ、［14898-79-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、シロップとして得た（３６９ｍｇ、収率５９％）。
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+.
例Ｅ３６：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル
Figure 0007289305000092
表題生成物を、例Ｅ１３に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２．９７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ、例Ｉ１５）、２（Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－オール（２．０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、例Ｉ２８で取得）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２．１１ｇ、収率５２％）。
MS (ESI+): m/z = 321.1 [M+Na]+.
例Ｅ３７：（３Ｓ）－３－（４－ブトキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸ブチルエステル
Figure 0007289305000093
例Ｉ１１で得た（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸（２４４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）および市販の１－ブロモブタン（０．９ｍｌ、８．３６ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［109-65-9］）を、乾燥Ｎ，Ｎ’ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１．０ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を加え、全体を５０℃で１８時間撹拌した。反応を水（５０ｍｌ）で停止させた。生成物を、ジエチルエーテル／酢酸エチルの１：１混合物（５０ｍｌ）で抽出した。有機相を３％硫酸水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。生成物をクロマトグラフィーで精製した（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配１００：１～２０：１）。表題生成物を、淡黄色のシロップとして得た（２７ｍｇ、７３％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.22 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.18 ー 3.99 (m, 1H), 4.07 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 ー 1.69 (m, 2H), 1.62 ー 1.42 (m, 4H), 1.41 ー 1.23 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.42, 158.29, 133.13, 128.40, 114.64, 79.89, 78.76, 67.81, 64.53, 43.81, 33.69, 31.47, 30.78, 19.38, 19.19, 13.97, 13.82, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 339.1 [M+Na]+, 355.2 [M+K]+, 655.4 [2M+Na]+.
例Ｅ３８：（３Ｓ）－３－［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸ペンチルエステル
Figure 0007289305000094
表題生成物を、例Ｅ３７に記載の条件下で、（３Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸（１４２ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ、例Ｉ１１）、市販の１－ブロモペンタン（６１５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［110-53-2］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（２２５ｍｇ、収率９４％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.22 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 ー 3.99 (m, 1H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (qd, J = 15.0, 7.7 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 ー 1.71 (m, 2H), 1.66 ー 1.52 (m, 2H), 1.51 ー 1.21 (m, 8H), 0.98 ー 0.82 (m, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 171.42, 158.28, 133.13, 128.40, 114.63, 79.90, 78.75, 68.11, 64.84, 43.80, 33.68, 29.11, 28.44, 28.34, 28.13, 22.59, 22.44, 14.15, 14.08, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+.
例Ｅ３９：（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸３－メチルブチルエステル
Figure 0007289305000095
表題生成物を、例Ｅ３７に記載の条件下で、（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－ヒドロキシフェニル）－ヘキサ－４－イン酸（２００ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ、例Ｉ７）、市販の１－ブロモ－３－メチルブタン（０．３ｍｌ、２．４５ｍｍｏｌ、ＣＡＳ［107-82-4］）および適切な比率の他の試薬および溶媒から出発して、油状物として得た（３２７ｍｇ、定量的収率）。
MS (ESI+): m/z = 367.2 [M+Na]+, 711.5 [2M+Na]+.
本発明の最終化合物
式（Ｉ）の本発明の化合物の調製の代表的な例を、以下に示す。
数字の前に文字Ｆが付く化合物の例は、遊離酸形態の本発明の化合物に関する。
数字の前に文字Ｓが付く化合物の例は、塩形態の本発明の化合物に関する。
例Ｆ１：（３Ｓ）－３－（４－プロポキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000096
例Ｅ１で得た（３Ｓ）－３－（４－プロポキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、１２０ｍｇ（２．８６ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物を撹拌しながら加え、反応混合物を撹拌しながら４０℃で１８時間加熱した。反応をジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えて停止し、３％硫酸水溶液（２０ｍｌ）で酸性化し、生成物を酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥した。蒸発後、残渣をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配５：１～１：１）、７３ｍｇの生成物を得た（非晶質固体、５９％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.26 (m, 2H), 6.89 ー 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.86 ー 1.72 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.38, 158.36, 132.87, 128.41, 114.74, 79.61, 79.11, 69.67, 43.46, 33.26, 22.71, 10.65, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 269.1 [M+Na]+, 285.1 [M+K]+, 515.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 281.1 [M+Cl]-, 491.2 [2M-H]-.
例Ｆ２：（３Ｓ）－３－（４－ブトキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000097
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３７で得た（３Ｓ）－３－（４－ブトキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸ブチルエステル（２４５ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１７８ｍｇ、収率８８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: δ 7.33 ー 7.22 (m, 2H), 6.89 ー 6.80 (m, 2H), 4.10 ー 3.98 (m, 1H), 3.94 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 ー 1.69 (m, 2H), 1.56 ー 1.40 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.42, 158.36, 132.83, 128.40, 114.71, 79.60, 79.10, 67.83, 43.46, 33.25, 31.45, 19.38, 13.97, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+, 299.1 [M+K]+, 543.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 259.1 [M-H]-, 295.1 [M+Cl]-, 519.3 [2M-H]-.
例Ｆ３：（３Ｓ）－３－［４－（ペンチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000098
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３８で得た（３Ｓ）－３－（４－ペンチルオキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸ペンチルエステル（２１０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１３０ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.25 (m, 2H), 6.88 ー 6.81 (m, 2H), 4.09 ー 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 ー 1.72 (m, 2H), 1.49 ー 1.30 (m, 4H), 0.93 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.23, 158.36, 132.85, 128.41, 114.72, 79.62, 79.10, 68.15, 43.45, 33.27, 29.11, 28.34, 22.60, 14.16, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
例Ｆ４：（３Ｓ）－３－［４－（ヘキシルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000099
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２で得た（３Ｓ）－３－（４－ヘキシルオキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（７５ｍｇ、収率５６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.24 (m, 2H), 6.89 ー 6.79 (m, 2H), 4.09 ー 3.99 (m, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.82 ー 1.70 (m, 2H), 1.51 ー 1.37 (m, 2H), 1.38 ー 1.23 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.20, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 79.12, 68.18, 43.45, 33.28, 31.73, 29.39, 25.87, 22.75, 14.17, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+, 327.1 [M+K]+, 599.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 287.2 [M-H]-, 323.1 [M+Cl]-, 575.3 [2M-H]-.
例Ｆ５：（３Ｓ）－３－［４－（ヘプチルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000100
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３で得た（３Ｓ）－３－（４－ヘプチルオキシフェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１４０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（１０８ｍｇ、収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.24 (m, 2H), 6.89 ー 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 5.6, 2.4 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.87 ー 1.69 (m, 2H), 1.50 ー 1.22 (m, 8H), 0.89 (t, J = 6.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.22, 158.39, 132.85, 128.41, 114.74, 79.62, 79.12, 68.17, 43.45, 33.28, 31.93, 29.42, 29.20, 26.16, 22.75, 14.22, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 325.2 [M+Na]+, 341.2 [M+K]+, 627.4 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 337.2 [M+Cl]-, 603.4 [2M-H]-.
例Ｆ６：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000101
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１５で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２４６ｍｇ、７３％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 ー 7.24 (m, 2H), 6.91 ー 6.83 (m, 2H), 5.48 (td, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H), 5.14 ー 5.04 (m, 1H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 ー 2.02 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.61 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.96, 158.12, 141.31, 132.97, 131.94, 128.41, 123.95, 119.65, 114.92, 79.61, 79.13, 65.03, 43.41, 39.69, 33.28, 26.44, 25.82, 17.84, 16.78, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375.2 [M+Cl]-.
例Ｆ７：（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000102
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１６で得た（３Ｒ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２８０ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１６９ｍｇ、収率６３％）。スペクトルデータは例Ｆ６と同一。
例Ｆ８：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000103
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１８で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝－フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１９０ｍｇ、収率６６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.23 (m, 2H), 6.88 ー 6.80 (m, 2H), 5.15 ー 5.06 (m, 1H), 4.10 ー 3.92 (m, 3H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.10 ー 1.91 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 ー 1.75 (m, 1H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.74 ー 1.50 (m, 2H), 1.46 ー 1.32 (m, 1H), 1.28 ー 1.14 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.23, 158.38, 132.89, 131.40, 128.41, 124.84, 114.77, 79.63, 79.12, 66.46, 43.46, 37.28, 36.30, 33.29, 29.69, 25.84, 25.60, 19.69, 17.80, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 365.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 377.2 [M+Cl]-.
例Ｆ９：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000104
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１９で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｓ）－３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル］オキシ｝－フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１７０ｍｇ、収率５９％）。スペクトルデータは例Ｆ８と同一。
例Ｆ１０：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000105
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１７で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｚ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、０．９８７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２３１ｍｇ、収率６９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.25 (m, 2H), 6.89 ー 6.82 (m, 2H), 5.49 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 5.16 ー 5.05 (m, 1H), 4.48 (dd, J = 6.7, 1.0 Hz, 2H), 4.05 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.17 ー 2.07 (m, 4H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 1.60 (d, J = 1.0 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.08, 158.10, 141.71, 132.99, 132.29, 128.41, 123.80, 120.55, 114.91, 79.62, 79.13, 64.67, 43.43, 33.28, 32.56, 26.73, 25.83, 23.62, 17.80, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 363.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 375.2 [M+Cl]-.
例Ｆ１１：（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル］オキシ｝－フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000106
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２０で得た（３Ｒ／Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ，６Ｅ）－３，７，１１－トリメチルドデカ－２，６，１０－トリエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１９８ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（４２ｍｇ、収率３３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 ー 7.23 (m, 2H), 6.93 ー 6.81 (m, 2H), 5.48 (dt, J = 6.5, 3.3 Hz, 1H), 5.17 ー 5.04 (m, 2H), 4.51 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.10 ー 4.00 (m, 1H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.20 ー 1.93 (m, 8H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.73 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.68 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.60 (s, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.85, 158.12, 141.34, 135.55, 132.98, 131.45, 128.40, 124.46, 123.83, 119.64, 114.91, 79.61, 79.12, 65.02, 43.40, 39.83, 39.69, 33.28, 26.85, 26.36, 25.83, 17.83, 16.80, 16.16, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 431.3 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 443.2 [M+Cl]-.
例Ｆ１２：（３Ｓ）－３－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000107
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例１２で得た（３Ｓ）－３－［４－（２－メチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４３０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（３５６ｍｇ、収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.25 (m, 2H), 6.88 ー 6.80 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 9.0, 7.0, 2.3 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.75 (ddd, J = 22.4, 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.07 (tq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.01 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 158.52, 132.86, 128.40, 114.79, 79.64, 79.10, 74.64, 43.45, 33.29, 28.40, 19.39, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 295.1 [M+Cl]-.
例Ｆ１３：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｒ／Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000108
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例３３で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｒ／Ｓ）－３－メチルブタン－２－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３６０ｍｇ、１．２４８ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（２６６ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.22 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.12 ー 4.07 (m, 1H), 4.10 (t, J = 6.0, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.91 (qd, J = 12.5, 6.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.21 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.96 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 6H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.18, 157.69, 132.78, 128.44, 116.17, 79.68, 79.08, 78.71, 43.48, 33.31, 33.14, 18.64, 17.89, 16.19, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
例Ｆ１４：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000109
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例３４で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４００ｍｇ、１．４５８ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（３４５ｍｇ、９１％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.30 ー 7.22 (m, 2H), 6.87 ー 6.79 (m, 2H), 4.26 (h, J = 6.1 Hz, 1H), 4.04 (ddq, J = 8.8, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 ー 1.52 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.13, 157.51, 132.87, 128.45, 116.16, 79.67, 79.09, 75.31, 43.47, 33.31, 29.35, 19.43, 9.91, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 283.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 395.1 [M+Cl]-.
ＣＤスペクトルの選択値：6.31479 m°(278.6 nm); -5.29875 m°(285 nm)
例Ｆ１５：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000110
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例３５で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－ブタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３４５ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２７８ｍｇ、収率８５％）。スペクトル分析データは、例Ｆ１４のものと同一。
ＣＤスペクトルの選択値：+3.90002 m°(277.0 nm); +2.71404 m°(283.6 nm)
例Ｆ１６：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000111
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例２７で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－ペンタン－２－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１２４ｍｇ、収率５２％）。
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
例Ｆ１７：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタン－３－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000112
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例２９で得た（３Ｓ）－３－［４－（ペンタン－３－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１８５ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（７５ｍｇ、４３％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.23 (m, 2H), 6.88 ー 6.80 (m, 2H), 4.12 ー 3.99 (m, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.72 ー 1.60 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, cdcl3) δ 176.84, 157.98, 132.73, 128.44, 116.16, 80.40, 79.66, 79.10, 43.41, 33.28, 26.21, 9.75, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 397.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-.
例Ｆ１８：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000113
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例２４で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ）－ヘキサ－２－エン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２４０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（１４９ｍｇ、収率６５％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.24 (m, 2H), 6.90 ー 6.83 (m, 2H), 5.89 ー 5.77 (m, 1H), 5.74 ー 5.62 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 5.8, 1.0 Hz, 2H), 4.04 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 2.12 ー 2.01 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.50 ー 1.36 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.17, 157.98, 135.67, 133.06, 128.41, 125.03, 114.99, 79.57, 79.16, 69.03, 43.44, 34.54, 33.27, 22.27, 13.81, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321.1 [M+Cl]-.
例Ｆ１９：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエン－１－イルオキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000114
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例２６で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｅ，４Ｅ）－ヘキサ－２，４－ジエン－１－イルオキシ］フェニル｝－ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（６．４４ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、固体として得た（３．３ｇ、収率５４％）。
H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.35 ー 7.21 (m, 2H), 6.94 ー 6.78 (m, 2H), 6.31 (dd, J = 15.2, 10.6 Hz, 1H), 6.08 (ddd, J = 14.7, 10.5, 1.4 Hz, 1H), 5.86 ー 5.65 (m, 2H), 4.52 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.10 ー 3.97 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 6.7 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.87, 157.95, 133.93, 133.17, 130.87, 130.77, 128.45, 125.09, 115.03, 79.58, 79.19, 68.67, 43.40, 33.30, 18.24, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２０：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000115
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２５で得た（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－４－エン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（１９１ｍｇ、収率８０％）。
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.49, 158.26, 137.94, 133.01, 128.42, 115.30, 114.74, 79.65, 79.07, 67.32, 43.38, 33.28, 30.24, 28.56, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２１：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000116
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２２で得た（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－３－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（２５ｍｇ、収率２９％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.60 (td, J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.79 (t, J = 2.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.64, 157.83, 133.41, 128.50, 114.95, 79.57, 79.21, 77.47, 75.18, 66.85, 43.34, 33.32, 19.95, 3.78, 3.64.
MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２２：（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000117
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２３で得た（３Ｓ）－３－［４－（ペンタ－２－イン－１－イルオキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、固体として得た（７０ｍｇ、収率６０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 ー 7.27 (m, 2H), 6.96 ー 6.88 (m, 2H), 4.64 (t, J = 2.1 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 8.6, 6.6, 2.4 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.23 (qt, J = 7.4, 2.1 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.27, 157.12, 133.62, 128.41, 115.13, 89.66, 79.49, 79.23, 74.32, 56.68, 43.42, 33.26, 13.72, 12.63, 3.78.
MS (ESI+): m/z = 293.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 305.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２３：（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000118
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３９で得た（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸３－メチルブチルエステル（３２７ｍｇ、０．９４９ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、固体として得た（２１０ｍｇ、ラセミ体、８１％収率）。スペクトル分析は例Ｆ２４のものと同一。
例Ｆ２４：（３Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000119
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ４で得た（３Ｓ）－３－［４－（３－メチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２．４７ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、結晶性固体として得た（１．８ｇ、７７％収率）。融点：２６．４～２７．１℃、ｎ－ペンタンからの再結晶後。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.13 ー 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.97 ー 1.74 (m, 1H), 1.66 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.95 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.44, 158.35, 132.84, 128.40, 114.72, 79.61, 79.11, 66.50, 43.47, 38.13, 33.25, 25.17, 22.71, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
例Ｆ２５：（３Ｓ）－３－［４－（２－エチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000120
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ９で得た（３Ｓ）－３－［４－（２－エチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２９０ｍｇ、収率８７％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.23 (m, 2H), 6.89 ー 6.81 (m, 2H), 4.09 ー 3.99 (m, 1H), 3.82 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71ー 1.58 (m, 1H), 1.55 ー 1.36 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.92, 158.64, 132.77, 128.39, 114.75, 79.65, 79.10, 70.28, 43.40, 41.04, 33.29, 23.51, 11.27, 3.81.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２６：（３Ｒ／Ｓ）－３－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000121
例Ｉ２６で得た２－［（１Ｒ／Ｓ）－１－［４－（２，２－ジメチルプロポキシ）フェニル］ブタ－２－イン－１－イル］プロパン二酸（７３０ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのトルエンに溶解し、１００℃で１８時間、攪拌しながら加熱した。蒸発後、残留物をクロマトグラフィーで精製し（シリカゲル６０、２３０～４００メッシュ、溶離液：ヘプタン－酢酸エチル、勾配５：１～１：１）、１９５ｍｇの生成物を無色のワックスとして得た（収率３０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 ー 7.22 (m 2H), 6.90 ー 6.80 (m, 2H), 4.10 ー 3.98 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.02 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 158.87, 132.76, 128.37, 114.75, 79.65, 79.08, 78.04, 43.43, 33.28, 32.01, 26.75, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.2 [M+Na]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
例Ｆ２７：（３Ｓ）－３－［４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000122
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３０で得た（３Ｓ）－３－［４－（３，３－ジメチルブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１２０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（６０ｍｇ、収率５３％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.34 ー 7.23 (m, 2H), 6.92 ー 6.80 (m, 2H), 4.09 ー 3.95 (m, 1H), 4.00 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.71 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 0.98 (s, 9H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.94, 158.31, 132.87, 128.43, 114.77, 79.64, 79.13, 65.51, 43.42, 42.55, 33.31, 29.94, 29.89, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 311.2 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２８：（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000123
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ５で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）－オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３．９３ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、結晶性固体として得た（１．６５ｇ、収率４４％）。融点：５２．１～５３．１℃、ｎ－ペンタンからの再結晶後。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.33 ー 7.26 (m, 2H), 6.90 ー 6.82 (m, 2H), 5.55 ー 5.42 (m, 1H), 4.49 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.10 ー 3.98 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.79 (s, 3H), 1.73 (s, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.49, 158.16, 138.19, 133.06, 128.43, 119.93, 114.96, 79.66, 79.14, 65.00, 43.37, 33.34, 25.93, 18.31, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+, 567.2 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
例Ｆ２９：（３Ｒ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000124
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ６で得た（３Ｒ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、固体として得た（１９８ｍｇ、収率６９％）。スペクトル分析は例Ｆ２８のものと同一。
例Ｆ３０：（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000125
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３２で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（３－メチルブタ－３－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３７０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２７５ｍｇ、収率７８％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.25 (m, 2H), 6.89 ー 6.81 (m, 2H), 4.86 ー 4.75 (m, 2H), 4.06 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.10 ー 4.00 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.81 ー 1.78 (m, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.18, 158.15, 142.33, 133.10, 128.44, 114.85, 112.10, 79.60, 79.15, 66.68, 43.44, 37.34, 33.29, 22.96, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 295.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 307.1 [M+Cl]-.
例Ｆ３１：（３Ｒ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000126
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ７で得た（３Ｒ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３２ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２５ｍｇ、収率８０％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 12.2, 2.5 Hz, 1H), 5.52 ー 5.41 (m, 1H), 4.47 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.6, 6.2, 2.4 Hz, 1H), 2.84 ー 2.68 (m, 2H), 1.84 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.80 (s, 3H), 1.74 (s, 3H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -121.21 (dd, J = 12.2, 9.0 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.98, 160.50 (d, JC-F = 244.5 Hz), 159.43 (d, JC-F = 10.9 Hz), 138.79, 129.72 (d, JC-F = 5.9 Hz), 119.45 (d, JC-F = 14.3 Hz), 119.31, 110.81 (d, JC-F = 2.8 Hz), 102.43 (d, JC-F = 25.1 Hz), 79.15, 78.33, 65.25, 41.62, 27.39, 27.37 (d, JC-F = 2.7 Hz), 18.33, 3.77.
MS (ESI+): m/z = 313.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 325.1 [M+Cl]-.
例Ｆ３２：（３Ｓ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000127
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ８で得た（３Ｓ）－３－｛２－フルオロ－４－［（３－メチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（３２ｍｇ、収率７８％）。スペクトル分析は例Ｆ３１のものと同一。
例Ｆ３３：（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000128
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２１で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（７６６ｍｇ、収率８０％）
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.36 ー 7.22 (m, 2H), 6.91 ー 6.80 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.14 ー 3.94 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.6, 7.5 Hz, 2H), 1.82 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.77 (s, 6H), 1.74 (s, 3H).
3C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.28, 158.64, 133.07, 131.04, 128.41, 124.16, 115.07, 79.72, 79.14, 69.49, 43.35, 33.40, 21.09, 20.37, 16.79, 3.74.
MS (ESI+): m/z = 309.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 321.1 [M+Cl]-.
例Ｆ３４：（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000129
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３６で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（２Ｅ）－４－メチルペンタ－２，４－ジエン－１－イル］オキシ｝（フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２．１１ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、結晶として得た（１．１５ｇ、収率５７％）。融点：９４．７～９５．７℃、ｎ－ヘキサンから再結晶後。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.32 ー 7.26 (m, 2H), 6.95 ー 6.82 (m, 2H), 6.45 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.93 ー 5.76 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.04 (dd, J = 5.1, 3.2 Hz, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.87 (s, 3H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.30, 157.94, 141.34, 136.11, 133.26, 128.48, 124.50, 117.56, 115.00, 79.56, 79.20, 68.80, 43.44, 33.28, 18.60, 3.76.
MS (ESI+): m/z = 307.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 319.1 [M+Cl]-.
例Ｆ３５：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000130
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１３で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（２５０ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（１５６ｍｇ、収率６６％）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.31 ー 7.24 (m, 2H), 6.88 ー 6.81 (m, 2H), 4.10 ー 3.99 (m, 1H), 3.75 (ddd, J = 26.8, 9.0, 6.3 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.92 ー 1.77 (m, 1H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.64 ー 1.48 (m, 1H), 1.33 ー 1.17 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.13, 158.56, 132.80, 128.40, 114.76, 79.63, 79.10, 73.05, 43.43, 34.85, 33.28, 26.28, 16.68, 11.45, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 297.1 [M+Na]+, 313.1 [M+K]+, 571.3 [2M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 273.1 [M-H]-, 309.1 [M+Cl]-, 547.3 [2M-H]-.
例Ｆ３６：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000131
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１４で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｓ）－２－メチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１３０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（９３ｍｇ、収率７５％）。スペクトル分析データは例Ｆ３５のものと同一。
例Ｆ３７：（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000132
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ３１で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２Ｒ／Ｓ）－２，３－ジメチルブトキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（１２００ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（９２３ｍｇ、８１％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31 ー 7.25 (m, 2H), 6.88 ー 6.81 (m, 2H), 4.04 (ddq, J = 8.9, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 3.92 ー 3.83 (m, 1H), 3.78 ー 3.68 (m, 1H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 1.83 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 1.88 ー 1.73 (m, 2H), 0.95 (dd, J = 6.6, 2.0 Hz, 6H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 177.19, 158.57, 132.83, 128.40, 114.79, 79.65, 79.10, 71.72, 43.44, 38.80, 33.30, 29.44, 20.63, 18.38, 13.22, 3.79.
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-
例Ｆ３８：（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ／Ｓ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000133
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ２８で得た（３Ｓ）－３－（４－｛［（３Ｒ／Ｓ）－３－メチルペンチル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．９９２ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、油状物として得た（２２８ｍｇ、収率８０％）。
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 176.84, 158.37, 132.87, 128.41, 114.74, 79.64, 79.10, 66.50, 43.41, 35.96, 33.29, 31.54, 29.65, 19.27, 11.40, 3.80.
MS (ESI+): m/z = 311.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 323.1 [M+Cl]-
例Ｆ３９：（３Ｓ）－３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000134
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１０で得た（３Ｓ）－３－［４－（４，４，４－トリフルオロブトキシ）フェニル］ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（３００ｍｇ、０．９１４ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、固体として得た（２０３ｍｇ、収率７１％）。
MS (ESI+): m/z = 337.1 [M+Na]+. MS (ESI-): m/z = 349.1 [M+Cl]-.
例Ｆ４０：（３Ｓ）－３－｛４－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸
Figure 0007289305000135
表題生成物を、例Ｆ１に記載の条件下で、例Ｅ１１で得た（３Ｓ）－３－｛４－［（５，５，５－トリフルオロペンチル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸メチルエステル（４５０ｍｇ、１．３１４ｍｍｏｌ）および適切な比率の他の試薬および溶媒を使用して、非晶質固体として得た（３８０ｍｇ、８８％収率）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.29 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.11 ー 4.00 (m, 1H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (qd, J = 15.7, 7.6 Hz, 2H), 2.26 ー 2.06 (m, 2H), 1.83 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 1.93 ー 1.67 (m, 4H).
19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ: -66.36 (t, J = 10.9 Hz).
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 177.10, 158.06, 133.24, 128.51, 127.24 (q, JC-F = 274.5 Hz), 114.70, 79.54, 79.20, 67.30, 43.40, 33.46 (q, JC-F = 27.5 Hz), 33.27, 28.45, 19.05 (q, JC-F = 3.1 Hz), 3.79.
MS (ESI+): m/z = 351.1 [M+Na]+, 367.1 [M+K]+. MS (ESI-): m/z = 327.1 [M-H]-, 363.1 [M+Cl]-, 655.2 [2M-H]-.
例Ｓ１：（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸カルシウム塩
Figure 0007289305000136
例Ｆ３３において通常の条件下で油状物として得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸（３．５２ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を、室温で水（４９ｍｌ）に撹拌しながら溶解し、水酸化リチウム一水和物（０．５４ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。こうして形成されたリチウム塩の溶液を１５℃に冷却し、１４ｍｌの水中の冷たい（０℃）塩化カルシウム溶液（０．７２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を、激しく攪拌しながら加えた。沈殿した固体を濾別し、氷冷水で洗浄し、減圧下で乾燥した。無色の固体が定量的に得られ（３．１７９ｇ）、２２０～２４０°Ｃの範囲で分解しつつ溶融した。
例Ｓ２：（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸ｔｅｒｔ－ブチルアンモニウム塩
Figure 0007289305000137
例Ｆ３３において通常の条件下で油状物として得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、トルエン（５ｍｌ）に溶解し、５ｍｌのアセトン中のｔｅｒｔ－ブチルアミン（０．１１１ｍｌ、１．０５ｍｍｏｌ）溶液を室温で撹拌しながら加えた。得られた固形物を１８時間おいて完全成形（乾燥）させ、次にガラスフリットで濾別し、トルエン－アセトンの１：１混合液およびｎ－ペンタンで洗浄し、減圧乾燥した。表題の塩は、融点が１５１．６～１５２．９°Ｃ（分解あり）の無色の結晶として得た（３２１ｍｇ、収率８５％）。
例Ｓ３：（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸、（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－インダノールとの塩
Figure 0007289305000138
例Ｆ３３において通常の条件下で油状物として得た（３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解し、５ｍｌのアセトニトリル中の（１Ｒ，２Ｓ）－１－アミノ－２－インダノール（１５０ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）の温かい溶液を撹拌しながら加えた。５分間撹拌した後、反応混合物が室温に達すると固体が形成され、これをガラスフリットで濾別し、冷アセトニトリルおよびｎ－ペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥した。表題の塩は、融点が１３７．８～１３９．１℃（分解あり）の無色の結晶として得た（２５２ｍｇ、収率５５％）。
化合物の生物活性
実験Ｂ１：受容体活性化の分析－カルシウムイオン濃度測定。
ＧＰＲ４０受容体の活性化は、ヒトＧＰＲ４０受容体と、発光がカルシウムイオンの結合によって大幅に増加する発光タンパク質エクオリン（Perkin Elmer）とを過剰発現する、市販のＣＨＯ－Ｋ１細胞株で行った。細胞を継代後に２×１０６の量で収集し、０．０１５％ＢＳＡおよび生物発光反応に必要なエクオリン補欠分子族である５ｕＭのセレンテラジン（Promega）を添加したＨＢＳＳ溶液（GIBCO）で３時間インキュベートした。細胞を、ディスペンサーを使用してマルチウェルプレートのウェルに５×１０３細胞／ウェルの量で分配し、ルミノメーターの測定チャンバーに、０．０１～１０ｕＭの濃度範囲の反応バッファー（ＨＢＳＳ）中の２倍濃縮試験化合物の調製溶液と共に配置した。測定の結果、時間曲線での発光変化が得られ、その積分により、サイトゾルに放出されたカルシウムイオンの相対量の計算が可能となった。受容体を強力に活性化する化合物は、大量のカルシウムイオンのサイトゾルへの流出および高い細胞発光を引き起こす。得られた結果からプロットされた曲線は、ＥＣ５０値の決定を可能にした。各化合物の試験結果は、アルファリノレン酸による実験系（陽性対照）の活性化の割合として表した。
したがって、決定されたＥＣ５０値に基づいて本発明の試験された化合物と参照化合物との直接比較が可能であり、例えば表２に例示されている。
Figure 0007289305000139
繰り返して実施された実験Ｂ１のさまざまな環境条件のため、および参照化合物への表形式での言及が続くことを回避するために、本発明の化合物の活性は、以下の式に従って％ＰＴＡＫ－８７５値として表した。
Figure 0007289305000140
上の式は、パーセントで表した、参照化合物ＴＡＫ－８７５（ファシグリファム、化合物Ｒ１）と比較した本発明の化合物の活性の増大または低下である。
以下の表３は、本発明の化合物について得られた％ＰＴＡＫ－８７５値を示しており、ここで（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）、（Ｅ）の指定は、％ＰＴＡＫ－８７５値の以下の範囲に関する：
（Ａ）：＞１２０％のＰＴＡＫ－８７５
（Ｂ）：８１～１２０％のＰＴＡＫ－８７５
（Ｃ）：５１～８０％のＰＴＡＫ－８７５
（Ｄ）：２１～５０％のＰＴＡＫ－８７５
（Ｅ）：＜２０％のＰＴＡＫ－８７５
表３はまた、パーセントで表した、参照化合物ＴＡＫ－８７５（ファシグリファム、化合物Ｒ１）に対する、本発明の化合物の分子量の低下（モル重量変化、ΔＭＷ）を示す。
Figure 0007289305000141
Figure 0007289305000142
Figure 0007289305000143
Figure 0007289305000144
Figure 0007289305000145
Figure 0007289305000146
Figure 0007289305000147
Figure 0007289305000148
実験Ｂ２：マウスインスリノーマ（ＭＩＮ６）細胞におけるグルコース依存性のインスリン放出。
ＭＩＮ６（マウスインスリノーマ）細胞を、ＰＤＬ（ポリ－Ｄ－リジン）で被覆されたプレートに５×１０５／ウェルで播種し、４８時間培養した。４８時間後、細胞をＫＲＢＨバッファー（１１９ｍＭのＮａＣｌ、４．７ｍＭのＫＣｌ、１．２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、１．１６ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、２．５ｍＭのＣａＣｌ２、２５．５ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．１％ＢＳＡ、ｐＨ７．４）で２回洗浄し、２ｍＭグルコースを加えたＫＲＢＨバッファーで２時間インキュベートして、細胞内グルコース濃度を低下させた。試験化合物を、２０ｍＭグルコースを添加したＫＲＢＨバッファー中で１０～４０ｕＭの濃度に希釈した後、細胞に添加し、１時間インキュベートしてインスリン放出を誘導した。陰性対照は、２ｍＭグルコースを添加したＫＲＢＨバッファーであった。放出されたインスリンの濃度はＥＬＩＳＡ試験（Mercodia）を用いて決定した。実験結果を表４に示す。
表４は、本発明の代表的な化合物についての、１０μＭでのＭＩＮ６インスリン値を示す。１０μＭでのＭＩＮ６インスリン値は、１０ｕＭの試験化合物を添加した後の、対照実験と比較したインスリン流出の増加の多重度である。
Figure 0007289305000149
実験Ｂ３：ラットでのin vivoブドウ糖負荷試験。
化合物のグルコース低減効果をin vivo研究で評価するために、ブドウ糖負荷試験（ＧＴＴ）を実施した。研究は、Charles Riverからのオスの非近交系Wistar HAN Crl:WI（ＨＡＮ）ラット、体重約２５０～３００ｇ、８～１０週齢で行った。ラットは１２時間飢餓状態にした（水への自由なアクセスあり）。
時点ｔ＝０で、動物に化合物の単回用量を経口投与し（胃管による）、即座に（ｔ＝０）および６時間後（ｔ＝６ｈ）に腹腔内（ｉｐ）グルコース大量瞬時投与（glucose bolus）（２ｍｇ／ｋｇ）を行った。時点ｔ＝０（化合物の経口投与と腹腔内グルコース投与の直前）、０．２５、０．５、１、２、２．５、３、６、６．２５、７、８、および９時間において各動物の尾静脈から血液試料を採取し、Accu-chek glucometer（Roche Diagnostics）用いてグルコースレベルを測定し、さらにｔ＝０．２５、０．５、１、２、２．５、３時間において尾静脈からの血液試料を採取し、ＥＬＩＳＡ試験（Mercodia）を用いてインスリンレベルを測定した。
試験化合物を、５％ＤＭＳＯ／４０％ＰＥＧ３００／５５％ＰＢＳビヒクル中に調製し、１０ｍｇ／ｋｇ体重の用量および０．５ｍｌ／１００ｇ体重の容量で投与した。試験化合物投与の４時間後、動物にはケージで標準食を与えた。血中グルコースレベルのＡＵＣ値の低下を計算し、本発明の選択された化合物についての結果を表５に示す。分析はGraphPadプリズムソフトウェアを使用して行った。
Figure 0007289305000150
Figure 0007289305000151
実験Ｂ４：肝臓における胆汁酸トランスポーターの阻害。
代表的な化合物が肝臓の胆汁酸およびビリルビントランスポーターに及ぼす影響を評価するために、Solvo Biotechnologyで阻害試験を行い、その結果を、低濃度での胆汁酸トランスポーター阻害を含む肝毒性で知られている化合物ＴＡＫ－８７５と比較した。化合物は、１０個のトランスポーターのパネルで試験した：ＢＳＥＰ、ＭＲＰ２、ＭＲＰ３、ＭＲＰ４は小胞輸送阻害アッセイにて、ＮＴＣＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２ｖ１、ＯＡＴＰ１Ａ２、ＯＡＴＰ１Ｂ１、ＯＡＴＰ１Ｂ３は取り込みトランスポーター阻害アッセイにて行った。
小胞輸送阻害アッセイは、ヒトＡＢＣトランスポーターを過剰発現する哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞から単離された膜小胞で行った。試験した化合物を、試験したそれぞれのトランスポーターについて、小胞および基質とインキュベートした。インキュベーションは、トランスポーターによる取り込みと小胞への受動的拡散とを区別するために、４ｍＭのＡＴＰまたはＡＭＰの存在下で行った。ＭＲＰ２およびＭＲＰ３の場合、反応は、２ｍＭグルタチオンの存在下で実施した。試験化合物を、０．７５μｌの溶媒（最終インキュベーション容量の１％）に溶解した反応混合物に加えた。反応混合物を、３７±１℃で１５分間プレインキュベートした。反応は、２５μｌの１２ｍＭのＭｇＡＴＰ（または１２ｍＭのＡＭＰ）を試験バッファーに追加することにより開始し、バックグラウンド対照としては別々にプレインキュベートした。反応を２００μｌの氷冷洗浄バッファーを添加して停止させ、９６ウェル濾過プレートに取り付けたグラスファイバーフィルターで直ちに濾過した。フィルターを洗浄し（５×２００μｌの氷冷洗浄バッファー）、乾燥し、フィルター処理された小胞内の基質の量を液体シンチレーションカウントにより決定した。
トランスポーター取り込み阻害試験を、それぞれのトランスポーターを過剰発現する哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞で行った。細胞を３７±１℃で培養し、９６ウェル組織培養プレートに１×１０５／ウェルで播種した。実験の前に基質を取り除き、細胞を１００μｌのそれぞれのバッファーで２回洗浄した（ＯＡＴＰ１Ｂ１の場合はＨＫ：ｐＨ７．４、ＮＴＣＰ、ＯＡＴ１、ＯＡＴ２ｖ１、ＯＡＴＰ１Ａ２、およびＯＡＴＰ１Ｂ３の場合はＨＢＳＳ：ｐＨ７．４）。取り込み試験は、放射性タグ付き基質および試験化合物または溶媒を含むそれぞれのバッファー５０μｌ中、３７±１℃で行った。有機溶媒の濃度はすべてのウェルで同じであり、１．５％（ｖ／ｖ）を超えなかった。実験後、細胞を１００μｌの氷冷したそれぞれのバッファーで２回洗浄し、５０μｌの０．１ＭのＮａＯＨで溶解した。放射性標識された基質の輸送は、シンチレーションカウンター測定により決定した。実験結果を表６に示す。
Figure 0007289305000152
＊ｎ．ｄ．は、それぞれの受容体の阻害が、試験化合物レベル１００μＭまでないことを意味する。
実験Ｂ５：糖尿病ＳＴＺ処置マウスのvon Frey試験。
von Frey試験を使用して、例Ｓ１の化合物の、糖尿病動物（病気を誘発するためにストレプトゾシンで前処置された雄のアルビノスイスマウス）の神経障害試験での触覚異痛（触ると反応する痛み）に対する影響を評価した。触覚異痛は、柔軟なフィラメントを備えた電子von Frey装置（Bioseb）によって評価した。刺激に対する反応は、マウス後足の足底側に加えられた圧力の上昇（０～１０ｇ）を使用して評価した。プレガバリンは対照であり、参照として刺激に対する正常な応答を維持している健常マウスを使用した。実験当日、実験条件に順応させるために、マウスを別々に金網底のケージに１時間置いた。順応期間の後、各マウスを、各測定の間に３０秒の間隔を置いて交互に３回処置して、疼痛感受性の開始値（化合物の投与前）を得た。続いて、マウスを例Ｓ１の化合物、プレガバリンまたはビヒクルを経口投与することにより処置し、６０分後に動物を再度試験した。結果は、所定の群（ｎ＝７～１０）の全マウスの平均値として表７に示す。
Figure 0007289305000153

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0007289305000154
     式中：
    －Ｒは、
    直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得るもの、または
    直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得、ここで１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているもの、
    を表し;
    －Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を表し、および
    －＊は、キラル中心を示す、
    で表される化合物、およびその塩、
    ただしここで、式（Ｉ）は、３－（４－｛［（２Ｅ，３Ｚ）－２－プロピリデンペンタ－３－エン－１－イル］オキシ｝フェニル）ヘキサ－４－イン酸を除外する。
  2. 塩が、薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが、飽和または不飽和であり得る直鎖状または分枝状の非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｒが、直鎖状飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒが、分枝状飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項３に記載の化合物。
  6. Ｒが、直鎖状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項３に記載の化合物。
  7. Ｒが、分枝状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項３に記載の化合物。
  8. 不飽和結合としての不飽和非環式ヒドロカルビル基が、二重結合のみを含む、請求項６または７に記載の化合物。
  9. Ｒが、直鎖状または分枝状、一級または二級非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基であって、飽和または不飽和であり得、ここで１つ以上の水素原子がフッ素原子で置き換えられているもの、を表す、請求項１または２に記載の化合物。
  10. Ｒが、直鎖状飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒが、分枝状飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｒが、直鎖状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｒが、分枝状不飽和非環式ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基を表す、請求項９に記載の化合物。
  14. ヒドロカルビルＣ４～Ｃ１５基が、Ｃ４～Ｃ１２基である、請求項１、３～７、または９～１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. 不飽和結合としての不飽和非環式ヒドロカルビル基が、二重結合のみを含む、請求項１２または１３に記載の化合物。
  16. Ｘが水素原子を表す、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘがハロゲン原子を表す、請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ハロゲン原子が、フッ素である、請求項１７に記載の化合物。
  19. 同じ炭素原子の１、２または３個の水素原子が、１、２または３個のフッ素原子で置き換えられて、それぞれＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２またはＣＦ３基を形成する、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 単一の鏡像異性体、単一のジアステレオ異性体、ラセミ体、または鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物の形態である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 構造（Ｉａ）：
    Figure 0007289305000155
     を有する単一の鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. （３Ｓ）－３－｛４－［（２，３－ジメチルブタ－２－エン－１－イル）オキシ］フェニル｝ヘキサ－４－イン酸およびその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の化合物。
  23. 医薬として使用するための、請求項１～２０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  24. 請求項１～２０のいずれか一項で定義された式（Ｉ）の化合物および医薬賦形剤を含む、医薬組成物。
  25. ＧＰＲ４０によって媒介される疾患の、それを必要とする対象における処置方法において使用される医薬組成物であって、方法が、請求項１～２０のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の化合物の有効量を該対象に投与することを含み、該対象が哺乳動物である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 対象がヒトである、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 疾患が、２型糖尿病である、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
  28. 疾患が、糖尿病性神経障害である、請求項２５または２６に記載の医薬組成物。
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