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JPH0474348B2 - - Google Patents

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JPH0474348B2
JPH0474348B2 JP61091151A JP9115186A JPH0474348B2 JP H0474348 B2 JPH0474348 B2 JP H0474348B2 JP 61091151 A JP61091151 A JP 61091151A JP 9115186 A JP9115186 A JP 9115186A JP H0474348 B2 JPH0474348 B2 JP H0474348B2
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hydrogen
phenyl
alkoxy
mmol
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JPS61249958A (ja
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はロイコトリエン拮抗物質に関する。 発明の背景 「アナフイラキシーの遅反応性物質」（SRS−
Ａ）は抗原攻撃に際し主として肥満細胞および好
塩基球から放出される、高い気管支収縮作用能を
持つ物質であることが示されている。SRS−Ａは
ヒトの喘息における主たる伝達物質として提案さ
れてきた。肺組織に対するその顕著な効果に加
え、SRS−Ａは皮膚における浸透性の変性もひき
起こし、急性皮膚アレルギー性反応に関与しうる
とされている。さらに、SRS−Ａは心室収縮の抑
制およびヒスタミンの心血管効果の増強に影響す
ることが示されている。 自然界で生じるロイコトリエンの発見およびそ
のSRS−Ａに対する関係は、SRS−Ａおよび他の
アラキドネート代謝産物についての興味を増大さ
せている。マウス、ラツト、モルモツトおよびヒ
ト由来のSRS−Ａは、いずれも次に示す構造のロ
イコトリエン−C4（LTC4）、ロイコトリエン−D4
（LTD4）およびロイコトリエン−E4の混合物と
して特徴づけられている。 感作されたヒトおよび動物の肺組織の抗原性刺
激に際して放出されると、ロイコトリエンC4、
D4およびE4は強い気管支収縮をひき起こし、毛
細血管の浸透性を増大させ、粘液の産生および輸
送を変化させる。その結果、一般に、これらのロ
イコトリエンはアレルギー性喘息および他の直接
過敏症疾患の病理生理学において重要な役割を演
じていると考えられている。 終末器官、例えば気道平滑筋において、
LTC4、LTD4およびLTE4または他の薬理学的に
活性な伝達物質の作用に拮抗することにより、本
発明の化合物および医薬組成物は、喘息のような
ロイコトリエンが要因である疾患の治療に価値が
ある。 発明の開示 本発明は、１つの態様において、一般式
（）： 〔式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
キル（これらのフエニル基は、所望により，ブロ
モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
ルキル、フエニル−C3〜C9アルコキシ、フエニ
ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
C4〜C10アルキル；ＹはCOR3、
【式】または（CH2）0〜1−Ｃ− テトラゾリル；R3はヒドロキシまたはアミノ；
R4は水素、メチル、C1〜C4アルコキシ、フルオ
ロまたはヒドロキシ；ｍは０、１または２；Ｒは
【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
の場合ｐが１または２である（CH2）pCO2Ｈ；
およびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2
CO2Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水
素であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素
とはならない〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩
を提供するものである。 本発明の式（）の具体的な１群の化合物は、
構造式（）： 〔式中、R1、R2およびＲは前記に同じ〕 で示される、式（）の置換アルカン酸同族体で
ある。 化合物のこの群の具体的なものは、Ｒが
（CH2）1〜3CO2Ｈまたは【式】であ り、R1、R2、R7、R8およびR9は前記に同じであ
る構造式（）で示される化合物である。 これらの化合物の下位群のものは一般式
（）： 〔式中、R1およびR2は前記と同じで、特に、
R1はフエニルアルキルである〕 で示される二酸誘導体である。 式（）の化合物の例は、 (1) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）プロパン酸； (2) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパ
ン酸；および (3) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（８−フエニルオクチル）−５−トリフルオロ
メチルフエニル〕プロパン酸 である。 式（）の化合物の第２の下位群のものは、構
造式（）： 〔式中、R1およびR2は前記と同じで、R1は特
にフエニルアルキルである〕 で示される二酸誘導体である。 式（）の化合物の例は、 (1) ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−（２
−ドデシルフエニル）酢酸；および (2) ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−〔２
−（８−フエニルオクチル）−フエニル〕酢酸で
ある。 式（）の化合物の第３の下位群のものは、構
造式（）： 〔式中、R1、R2、R7、R8およびR9は前記に同
じ〕 で示される複素環誘導体である。 式（）の化合物の例は、 (1) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メ
チル−４−プロピル−５−カルボキシ−２−イ
ミダゾリルチオ）酢酸；および (2) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１，４
−ジメチル−５−カルボキシ−２−イミダゾリ
ルチオ）酢酸である。 本発明の式（）の化合物の他の具体的な群
は、構造式（）： 〔式中、R1およびR2は前記と同じ、特にR1は
フエニルアルキルである〕 で示される、式（）のヒドロキシ置換アルカン
酸同族体である。 式（）の化合物の例は、 (1) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシプロパ
ン酸；および (2) ３−（２−カルボキシエチルチオ−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）−フエニル〕−２−ヒ
ドロキシプロパン酸である。 本発明の式（）の化合物の他の具体的な群
は、構造式（）： 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕 で示される、式（）のテトラゾリル置換同族体
である。 式（）の化合物の例は、 (1) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
−（テトラゾール−５−イル）ペンタン酸；お
よび (2) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−６
−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸であ
る。 本発明は、もう１つの態様において、一般式
（）： 〔式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
コキシ、C7〜C12アルキルチオ、C10〜C12１−ア
ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
オでモノ置換されていてもよい）、チエニル−C4
〜C10アルキル、フリル−C4〜C10アルキル、トリ
フルオロメチル−C7〜C12アルキルまたはシクロ
ヘキシル−C4〜C10アルキル；R2は水素、ブロ
モ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、C1〜C4アルコキシまたはニトロ；また
はR1は水素で、R2はC8〜C13アルキル、C7〜C12
アルコキシ、C7〜C12アルキルチオ、C10〜C12１
−アルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ド
デシニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニ
ル−C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9
アルキル（これらのフエニル基は、所望によりブ
ロモ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4ア
ルコキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチル
チオでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4
〜C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12ア
ルキルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキ
ル；ＹはCOR3、【式】または （CH2）0〜1−Ｃ−テトラゾリル；R3はC1〜C6アル
コキシまたはヒドロキシ；R4は水素、メチル、
C1〜C4アルコキシ、フルオロまたはヒドロキ
シ；ｍは０、１または２；Ｒは
【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０〜６；R5は水素、アミノまたは
NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
キシまたはC1〜C6アルコキシ；ＺはSO3Ｈ、SO2
NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキルまた
はC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4アルキ
ル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、また
はR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキルの場
合ｐが１または２、R12がC1〜C6アルキルまたは
水素である（CH2）pCO2R12；およびR9は水素、
C1〜C4アルキルまたはR13がC1〜C6アルキルまた
は水素であるCH2CO2R13を意味する。但し、(1)
ｎが０の場合、R5は水素であり、(2)R7、R8、お
よびR9は全てが水素とはならず、(3)R3およびR6
はともにヒドロキシであることはなく、または(4)
R12およびR13がともに水素である場合、R3はヒ
ドロキシではない〕 で示されるエステルもしくはジエステル化合物ま
たはその医薬上許容される塩を提供するものであ
る。本発明の式（）の化合物は、それ自体、
ロイコトリエン拮抗活性を有し、また、式（）
の化合物の製造中間体として有用である。 式（）および式（）の化合物のいくつか
は、R4がメチル、メトキシ、フルオロまたはヒ
ドロキシ、またはＲがCH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈで
あるような場合には２つの不整中心を含有する。
同様に、式（）の化合物も２つの不整中心を含
有する。これより、各化合物について、４つの立
体異性体がある可能性があることになる。実際に
は、これらの化合物は２つの立体異性体の混合物
として調製される。例えば光学活性アミンを用い
る分割方法により、分離された2S、3Rおよび
2R、3Sジアステレオマーが得られる。 本発明の化合物は、その構造に応じて、当業者
によく知られた方法に従つて医学上許容される酸
または塩基と塩を形成できる。かかる許容される
酸には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼ
ンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸および酢
酸のような無機酸または有機酸が包含される。か
かる許容される塩基には、アンモニア、アルギニ
ン、有機アミン、およびアルカリ金属塩基のよう
な無機塩基または有機塩基が包含される。特に有
用なものは、式（）の二酸化合物の二カリウム
塩または二ナトリウムである。 ＹがCO2Ｈである式（）の化合物は、式
（）： 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕 で示されるアルデヒド前駆体から都合よく調製さ
れる。不活性溶媒中、低温にて、ヨウ化亜鉛の存
在下で式（）の化合物をトリメチルシリル・シ
アナイドで処理し、トリメチルシリル保護シアン
ヒドリンを形成する。これをメタノール中の気体
状塩化水素で処理して２−ヒドロキシ酢酸メチル
誘導体を得、これを塩化チオニルで２−クロロ酢
酸に変換する。次いで、この価値ある中間体を選
択した置換チオールと反応させ、エステル保護基
を除去して、式（）の生成物を得る。 ＹがCH2CO2Ｈである式（）の化合物は不活
性溶媒中、低温にて式（）の適当なアルデヒド
およびエステル化したブロム酢酸、都合よくはブ
ロム酢酸ｔ−ブチルをジエチルアルミニウムクロ
ライド、亜鉛粉末および触媒量の臭化第一銅の混
合物と反応させてエステル化した３−ヒドロキシ
プロピオネート誘導体を得、それをトリフルオロ
酢酸中で置換チオールと直接反応させることによ
つて調製される。また、テトラヒドロフラン中の
トリメチルボレートおよび亜鉛の混合物を用いて
該３−ヒドロキシプロピオネート誘導体を調製し
てもよい。アルデヒド（）を用いる前記の反応
において、エステル化した２−ブロモプロピオネ
ートを用いると、ＹがCH（CH3）CO2Ｈである式
（）の化合物が得られる。 式（）のアルデヒドは公知であるかまたは以
下に記載する方法を利用して容易に調整できる。 R1が、例えば、８〜13個の炭素原子を含有す
るアルキル基である式（）の化合物に対するア
ルデヒド前駆体は適当な２−メトキシフエニル−
４，４−ジメチルオキサゾリンから調製される
〔マイヤーズら（Meyers et al.），ジヤーナル・
オブ・オーガニツク・ケミストリー（J.Org.
Chem.），43，1372（1978）参照〕。 R1が、例えば、７〜12個の炭素原子を含有す
るアルコキシ基である式（）の化合物のアルデ
ヒド前駆体は、対応するアルキル化剤を用いて適
当な２−ヒドロキシベンズアルデヒドをＯ−アル
キル化することにより調製される。 R1が10〜12個の炭素原子を含有する１−アル
キニル基である式（）の化合物に対するアルデ
ヒド前駆体は、ヨウ化第一銅および（Pφ3）2
PdCl2の存在下で２−ハロ−ベンズアルデヒドを
適当な１−アルキンとカツプリングさせて調製さ
れる〔ハギハラら（Hagihara et al.），シンセシ
ス（Synthesis），627（1980）参照〕。標準的条件
下でこれらのアルキニルを含有する前駆体を接触
水素添加化することにより、R1がアルキル基ま
たはフエニルアルキル基である式（）の化合物
が得られる。 チオアルキルを含有する式（）の化合物のア
ルデヒド前駆体は適当に置換したハロチオ−アル
キルベンゼンとマグネシウムおよびジメチルホル
ムアミドとの反応により調製される。 フエニルチオアルキルを含有する式（）の化
合物のアルデヒド前駆体は適当に置換したハロア
ルキルベンズアルデヒドとチオフエノールおよび
トリエチルアミンとの反応によつて調製される。 また、ＹがCH2CO2Ｈである式（）の化合物
は構造式（）： 〔式中、R1およびR2は前記に同じ、およびR10
はｔ−ブチルのようなエステル保護基を意味す
る〕 で示されるプロペノエート前駆体から調製され
る。式（）の化合物をナトリウムメトキシドの
ようなアルカリ金属アルコキシドおよび置換チオ
ールの混合物と反応させ、エステル保護基を除い
た後、式（）の生成物を得る。 式（）のプロペノエート前駆体はアルキル
（トリフエニルホスホラニリデン）アセテートと
の反応のような方法または前記の如くアルデヒド
を３−ヒドロキシプロピオネート誘導体へ変換
し、ひき続いて脱離反応により二重結合を形成す
ることによつて、対応する式（）のアルデヒド
から調製される。また、トリエチルアミンで処理
することによつて３−メタンスルホニルオキシプ
ロピオネート誘導体から該プロペノエートが得ら
れる。 ＹがCH（OH）（CH2）nCO2Ｈである式（）の
化合物は、構造式（）： 〔式中、R1、R2およびｍは前記と同じ、およ
びR11はメチルまたはエチルのような低級アルキ
ルを意味する〕 で示されるエポキサイド前駆体から調製される。
本発明は、さらにもう１つの態様において、一般
式（）で示されるエポキサイド化合物を提供す
るものである。式（）の化合物を不活性溶媒中
でトリエチルアミンおよび選択した置換チオール
と反応させ、エステル保護基を除いた後、式
（）の生成物を得る。 ｍが２である式（）のエポキサイド前駆体は
式（）： で示されるブロモベンゼン化合物のグリニヤール
誘導体をアクロレインと反応させて対応するエノ
ール誘導体とし、それをトリアルキルオルトアセ
テートで処理し、ひき続いてメタクロロ過安息香
酸を用いてエポキシ化することによつて調製され
る。 ｍが０の式（）のエポキサイド前駆体は式
（）のアルデヒドと低級アルキルクロロアセテ
ートおよびナトリウムメトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシドとの反応により調製される。 また、ＹがCH（OH）COR3の式（）の化合
物は、本明細書の実施例でさらに詳しく記載する
ように、R10が低級アルキルである式（）のプ
ロペノエート前駆体から調製される。 Ｙが（CH2）3CO2Ｈである式（）の化合物は
構造式（）： 〔式中、R1およびR2は前記に同じ〕 で示されるテトラヒドロ−4H−ピラン−２−オ
ン前駆体から調製される。式（）の化合物を
不活性溶媒中でヨウ化亜鉛および置換チオールの
混合物と反応させるか、またはトリフルオロ酢酸
中の置換チオールと反応させ、いずれのエステル
保護基も除いた後、式（）の生成物を得る。 式（）のテトラヒドロ−4H−ピラン−２
−オン前駆体は式（）のブロムベンゼン化合
物のグリニヤール誘導体をクロロチタントリ−イ
ソプロポキシドと反応させ、ひき続いて５−オキ
ソバレレートアルキルエステルと反応させて調製
される。 式（）のＲ−複素環誘導体を調製するのに必
要な２−チオイミダゾール前駆体は、公知化合物
であるかまたは、標準的な化学反応を用いて都合
よく調製される。好ましくは、R8およびR9にお
いて前記した如くカルボキシル置換基またはカル
ボキシメチル置換基を有する反応体は、アルコキ
シ基が１〜６個の炭素原子を含有する、対応する
カルボアルコキシ誘導体として使用される。存在
する場合は、該アルコキシ置換基は続いて加水分
解されて遊離のカルボキシルまたはカルボキシメ
チル置換生成物を与える。 以上記載した、また、さらに以下に記載する実
施例中に示す一般的方法の適当な変法も式（）
によつて定義した種々の化合物を供給する。 本発明の式（）の化合物も前記のごとき式
（）の化合物の製造法に準じて製造することが
できる。 本発明の化合物のロイコトリエン拮抗活性は、
ロイコトリエンにより誘発されたモルモツトの気
管組織の収縮をin vitroにおいて抑制する化合物
の能力およびロイコトリエンにより誘発されたモ
ルモツトにおける気管支収縮をin vivoにおいて
抑制する化合物の能力により測定する。以下の方
法を用いる。 in vitro 概略の大きさが断面幅２〜３mm、長さ3.5cmで
あるモルモツト（成長した雄のアルビノ・ハート
レイ系統）の気管のらせん状ストリツプをジヤケ
ツト付きの10mlの組織浴中の修飾クレブス緩衝液
に浸漬し、95％O2／５％CO2で継続して通気す
る。該組織を絹製の縫合糸を介して、力−変換ト
ランスデユーサーに接続し、等尺性張力を記載す
る。該組織を１時間平衡にし、メクロフナミン酸
（1μM）で15分間前処理して固有プロスタグラン
ジン応答を除去し、次いでテスト化合物またはビ
ヒクル・コントロールのいずれかでさらに30分間
前処理する。３つの同じ組織についてのLTD4に
対する累積濃度−応答曲線を、LTD4の浴濃度を
連続的に増加させることにより作成する。組織間
の変動を最小にするために、LTD4によつて誘起
される収縮を、対照作用物質、カルバコール
（10μM）に対する得られた最大応答の百分率と
して標準化する。 計 算 テスト化合物が存在する場合および存在しない
場合の両方について、３つの同じLTD4濃度−応
答曲線の平均を対数グラフ用紙上にプロツトす
る。カルバコールにより誘起される濃度の30％を
誘起するのに必要なLTD4の濃度を測定し、EC30
と定義する。テスト化合物に対する−logKB値を
次式により決定する。 １ EC30（テスト化合物が存在）／EC30（ビヒクル・コ
ントロールが存在） ＝用量比＝Ｘ ２ KB＝テスト化合物の濃度／（Ｘ−１） in vivo 麻酔した、自然に呼吸しているモルモツト（成
長した雄のアルビノ・ハートレイ系統）をバクス
コ肺機構コンピユーター（Buxco pulmonary
mechanics computer）でモニターする。微分圧
力トランスデユーサーを用いて気流および経肺圧
力を測定する信号から、等体積点にて、気道抵抗
（RL）の変化を一呼吸一呼吸に基づいてコンピユ
ーターで計算する。動物をプロプラノロール１
mg／Kgの静脈投与で前処理し、続いてモナグハン
（Monaghan）噴霧器からのエアロゾルにより、
テスト化合物またはビヒクル・コントロールの水
性溶液の100吹きによつて処理する。次いで
LTD4をエアロゾル化して気道に入れる。ひき起
こされた気管支収縮は、テスト化合物またはビヒ
クル・コントロールの注射前に得たベースライン
値に対する気道抵抗の％変化に反映する。各モル
モツトはビヒクル・コントロールまたはテスト化
合物を受ける。 計 算 コントロールおよびテスト化合物で処理した動
物についての肺のパラメーターにおける％変化を
用いて処理あたり３〜６匹の動物の平均値を計算
する。テスト化合物による平均％抑制は次式から
計算する。 ％抑制＝RL（ビヒクル・コントロール）−RL（テスト化
合物）／RL（ビヒクル・コントロール）×100 本発明の化合物はロイコトリエン、主としてロ
イコトリエンD4に対して生物学的に重要な拮抗
活性を持つ。本発明の代表的な化合物の拮抗活性
を以下の表に示す（他のデータは実施例に示す。）
−logKB値およびRL値は前記のテスト方法から計
算した。化合物を２回以上テストした場合は、−
logKB値は平均データである。 【表】 【表】 本発明の多数の化合物の拮抗物質活性特異性
は、塩化カリウム、カルバコール、ヒスタミンお
よびPGF2のような作用物質に対する拮抗作用の
比較的低レベルによつて証明される。 本発明の医薬組成物は医薬担体または希釈剤、
および喘息および他の過敏症疾患の徴候のような
ロイコトリエン効果の抑制を生じるのに充分な量
の式(1)の化合物またはそのアルカリ金属塩のよう
な医薬上許容される塩より成る。 該医薬組成物を溶液または懸濁液の形態で用い
る場合、適当な医薬担体または希釈剤の例には、
水性系として水；非水系としてエタノール、グリ
セリン、プロピレングリコール、コーン油、綿実
油、ピーナツ油、胡麻油、流動パラフインおよび
それらと水との混合物；固体系としては、ラクト
ース、カオリンおよびマンニトール；およびエア
ロゾル系としてはジクロロジフルオロメタン、ク
ロロトリフルオロエタンおよび圧縮二酸化炭素が
包含される。また、医薬担体または希釈剤に加え
て、本発明の組成物は安定剤、酸化防止剤、保存
剤、潤滑剤、懸濁剤、粘度調節剤のような他の成
分を含有してもよいが、但し他の成分は本発明の
組成物の治療作用について有害な効果を持たない
ものとする。 該組成物および医薬担体または希釈剤の性質
は、もちろん、意図する投与経路、すなわち非経
口投与、局所投与または吸入に依存する。 一般には、特に喘息の予防処置に対しては該組
成物は吸入による投与用に適した形態とされる。
すなわち、通常の噴霧器による投与については、
該組成物は水中の活性成分の溶液または懸濁液か
ら成る。また、該組成物は加圧エアロゾル容器か
ら投与されるべき通常の液化プロペラントまたは
圧縮ガス中の活性成分の懸濁液または溶液から成
る。粉末吸入装置からの投与に対しては、該組成
物は固体希釈剤入の固体活性成分から成つてもよ
い。前記の組成物では担体または希釈剤の量は変
化するが、好ましくは活性成分の懸濁液または溶
液の大部分とする。該希釈剤が固体の場合は、そ
れは固体活性成分より少量、と同量またはより多
量で存在してよい。 非経口投与用には、医薬組成物はアンプルまた
は水性または非水性の液体懸濁液のような滅菌し
た注射可能な液体の形態とする。 局所投与用には、医薬組成物はクリームまたは
軟膏の形態とする。 通常式（）の化合物はヒトを含む動物に対
し、アレルギー応答の徴候の抑制を生じるに充分
な非毒性量より成る組成物で投与される。この様
にして使用する場合、組成物の用量は各投与につ
いて活性成分350mg〜700mgの範囲から選択され
る。都合よくは、一日の投与量が約350mg〜約
2800mgから選択された範囲で、１日１〜４回等用
量を投与する。 かくして、前記の医薬調製物は所望する最終製
品に適した製剤化の通常技術に従つて製造され
る。 本明細書の開示の範囲内には、式（）および
式（）の化合物の該抑制を生じる治療上有効
な量を、好ましくは医薬組成物の形態で動物に投
与することより成る伝達物質の放出に起因するア
レルギー性応答の徴候を抑制する方法も包含され
る。適当な間隔で投与単位をもつて、または必要
に応じて一回分として投与を行つてもよい。通
常、この方法はアレルギー性徴候の軽減が特に要
求される場合に実施される。しかし、該方法は継
続処置または予防処置としても有効に行われる。
治療中のアレルギー症状の激しさの程度などのよ
うな要因を考慮して、日常の実験によつて前記の
用量範囲から実際に投与すべき有効用量を決定す
る。 本発明の化合物は、単独でおよびヒスタミン
H1−受容体拮抗物質と組合せて、摘出した感作
モルモツトの気管の抗原誘発収縮を抑制する（呼
吸アナフイラキーのモデル）。本発明の化合物の
例は２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボ
キシエチルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオク
チル）フエニル〕−プロパン酸（化合物Ａ）また
はそのラセミ体である。ヒスタミンH1−受容体
拮抗物質の例は、メピラミンおよび２−〔４−（５
−ブロモ−３−メチル−ピリド−２−イル）ブチ
ルアミノ〕−５−〔（６−メチル−ピリド−３−イ
ル）メチル〕−４−ピリミドン（化合物Ｂ）であ
る。用いる方法および得られた結果は次のとおり
である。 Ａ In Vitro研究 １ モルモツトの摘出した気管 雄の成長した（400〜600ｇ）アルビノ・ハート
レイ系統モルモツトを、５％オバルブミン
（OA）溶液0.7mlを筋肉内注射としてOAに対して
自動感作する。２週間後に抗原性エアロゾル刺激
に対して陽性応答する動物を、さらに２週間待つ
た後、以後の使用のため選択する。正常な非感作
モルモツトを化合物ＢおよびメピラミンのKBを
測定する研究で用いる。気管を摘出し、余分な組
織を切り取り、らせん状ストリツプに切り、37℃
に維持した、95％O2−５％CO2を継続的に通気す
る修飾クレブス・ヘンセライト溶液を満たした水
−ジヤケツト付きの10ml組織浴中に入れる。気管
片を2.0ｇの受動張力下に置き、60分間平衡させ、
その後全ての組織を1μMメクロフナミン酸、シ
クロオキシゲナーゼ抑制剤で処理してプロスタノ
イドの形成を排除する。 累積ヒスタミン濃度−応答実験を開始する前
に、ビヒクルまたは１、10または100nMの化合
物Ｂで組織を30分間インキユベートすることによ
つて、ヒスタミンの誘起による収縮を抑制する化
合物Ｂの能力を測定する。メピラミンを用いる対
応する実験については、ビヒクルまたは10、100
または1000nMのメピラミンで組織をインキユベ
ートする。その前の濃度に対する最大応答に達し
た後、ヒスタミン濃度を10倍づつ継続的に増加さ
せて、累積濃度−応答曲線を作成する。実験の最
後に浴に10μMカルバコールを加えることにより
ヒスタミンに対する全応答を標準化する。化合物
Ｂおよびメピラミンの解離定数（KB）をアルン
ラークスハーナおよびシールト（Arunlakshana
and Schild）（ブリテイツシユ・ジヤーナル・オ
ブ・フアルマコロジー（Brit.J.Pharmacol.），
14，48（1959）の方法によつてこれらのデータか
ら測定する。 抗原（OA）攻撃に対する収縮性応答を測定す
る１組の実験において、組織は、OA0.01μｇ／ml
の添加前に処理しないかまたは1μMの化合物Ｂ
および1μMの化合物Ａ（単独でまたは組合せて）
で30分間処理する。もう１組の実験において、化
合物Ｂの代りにメピラミン（10μM）を用い、化
合物Ａの代りに化合物Ａのラセミ体（1μM）を
用いる。OAに対する収縮性応答を15分間記録
し、その後ムスカリン性作用物質であるカルバコ
ール（10μM）を加え、最大収縮を起こさせる。
標準カルバコール攻撃に対する応答の百分率とし
て、OAに対する収縮性応答を計算する。 ヒトの摘出した気管支 ヒトの片肺の試料を外傷を負つた犠牲者から取
り出し、同時に移植用の供給者の器官を取り出
す。第２〜第７代から気道セクシヨンを取り出す
前に、外肺気道から実質組織を慎重に切り離す。
気管支から余分な組織を切り取り、縦に切開して
ストリツプを形成し、ついで組織浴中につるす。
ヒトのIgE血清（2.8μｇ／ml）で30分間処理する
ことによつて、ヒトの気管支を受動感作する。次
いで組織を十分に洗浄し、ヒツジの抗ヒトIgEで
攻撃する前に30分間ビヒクルまたは適当な拮抗物
質にさらす。これら実験において、化合物Ａのラ
セミ体（10μM）をロイコトリエン拮抗物質とし
て用い、メピラミン（10μM）をH1−受容体拮抗
物質として用いる。モルモツトの摘出した気管に
ついて前記したように、抗原攻撃に対する応答を
測定する。 Ｂ In Vivoでの実験 １ 意識のあるモルモツト 意識のある、OAで感作したモルモツトにおい
て化合物Ｂ、化合物Ａラセミ体またはメピラミン
をテストするのに用いるモデルは、エアロゾル・
チヤンバーを有する倒立した９ガラス・ベル・
ジヤー中に動物を入れるヘルヒハイマー
（Herxheimer）の技法の変法である。該チヤン
バーにデビルビス（Devilbiss）No.40ガラス噴霧
器を取りつけ、5psiの推進圧下で340μ／minに
定めた速度でエアロゾルを投与する。種々の拮抗
物質の効果をテストするために、OA感作モルモ
ツトをエアロゾル・チヤンバーに入れ、エアロゾ
ル化した選択した薬剤の１％溶液に１分間さら
す。次いで動物を59分間（実験１）または４分間
（実験２）のいずれかの間のチヤンバーから外へ
出し、次いで元に戻して0.1％OAエアロゾルで攻
撃する。喘息状の気管支収縮の徴候および症候
（すなわち、せきをすること、および呼吸困難）
を示すまで、または６分間が経過して該実験を終
了するまで、モルモツトは抗原エアロゾルを受け
る。呼吸困難の開始までの時間（秒）を、保護物
質による前処理の前および後で記録する。呼吸困
難の開始までの時間の延長を拮抗物質の効果の指
標として用いる。実験の終了時に動物を速やかに
チヤンバーから出し、要すれば、蘇生させる。 モルモツトの摘出気管における前記のin vitro
実験により、化合物Ｂ（1μM）およびメピラミン
（10μM）は共にOA誘起収縮の開始を遅らすが、
最終的な最高応答についての効果を持たないこと
が示された。これに対し、化合物Ａ（1μM）もそ
のラセミ体（1μM）もOA誘起収縮の初期段階
（０〜５分）について効力を持たないが、両化合
物は後期段階（５〜15分）の間で発生する力の大
きさをカルバコールにより生じた力の50〜60％か
ら30〜35％に減少させる。組織を次の２つの組合
せ：化合物Ａ（1μM）と化合物Ｂ（1μM）または
化合物Ａのラセミ体（1μM）とメピラミン
（10μM）のいずれかで前処理をすると、OAに対
する応答はほとんど消失する（カルバコールの誘
起による応答の10％のみが残存する）。同様に、
ヒトの摘出した気管支では、メピラミン
（10μM）と化合物Ａのラセミ体（10μM）の組合
せによつて、抗IgEに対する応答はほとんど消失
する（カルバコールの誘起による応答の15％のみ
が残存する）。 前記のin vivo実験において、１つの実験では、
エアロゾル化したOA（0.1％）での攻撃の59分前
に与えられたエアロゾル化した化合物Ｂのラセミ
体（0.1％溶液を１分間与えた）によつて、OAで
誘発される呼吸困難の開始時間は65秒（コントロ
ール）から180秒（処理）に増大する。エアロゾ
ル化したOAでの攻撃60分前に与えられたエアロ
ゾル化した化合物Ｂ（0.1％溶液、１分間）はOA
誘発呼吸困難を65秒（コントロール）から230秒
（処理）に増大するメピラミン（0.1％）は開始時
間を105秒に増大させる。もう１つのシリーズに
実験において、OA感作モルモツトに２つの組合
せ：化合物Ａのラセミ体（0.1％）とメピラミン
（0.1％）または化合物Ａのラセミ体（0.1％）と
化合物Ｂ（0.1％）のうち１つについて、１分間エ
アロゾル暴露を与える。前処理の４分後に動物は
エアロゾル化OA（0.1％）で攻撃される。これら
の実験では、第１の組合せによつてOAで誘発さ
れる呼吸困難の開始時間が60秒（コントロール）
から190秒（処理）に増大する。第２の組合せは
もつとより効果的であり、開始時間を340秒に増
大させる。 前記の如く本発明の医薬組成物はまた、医薬担
体または希釈剤と、式（）の化合物またはその
医薬上許容される塩および抗原誘発による呼吸ア
ナフイラキーを抑制するのに充分な量のヒスタミ
ンH1−受容体拮抗物質の組合せより成る。前記
した式（）の化合物の用量は、この目的に都合
よく用いられ、ヒスタミンH1受容体拮抗物質に
ついては公知の有効用量が採用される。単一活性
成分についての前記した投与方法は、ヒスタミン
H1受容体拮抗物質との組合せに対しても同様に
採用することができる。 以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。 実施例 １ ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−ドデ
シルフエニル）酢酸の調製 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）−４，４−ジチ
メルオキサゾリン 蒸留したテトラヒドロフラン50ml中新たに調製
した臭化ドデシルマグネシウム（臭化ドデシル
30.13ミリモルとマグネシウム26.20ミリモルか
ら）に、テトラヒドロフラン30ml中の２−（２−
メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオキサゾ
リン〔エイ・アイ・メイヤーズら（A.I.
Meyers），ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケ
ミストリー（J.Org.Chem.），43，1372（1978）〕
（17.88ミリモル）を加える。得られた黄色溶液を
アルゴン下、室温にて20時間攪拌する。該溶液を
氷水浴中で冷却し、水性塩化アンモニウム100ml
でクエンチする。該反応生成物をジエチルエーテ
ル100ml中に抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液50mlで洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。有機相を蒸発させて無色のオイ
ルとし、溶出液としてヘキサン中の５％酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイーによつて精製して、所望する生成物を淡
黄色オイルとして得る。 元素分析値、C23H37NOとして、 計算値（％）：Ｃ，80.41；Ｈ，10.85；Ｎ，4.08 実測値（％）：Ｃ，80.22；Ｈ，10.56；Ｎ，3.87 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−３，４，４−
トリメチルオキサゾリニウム・ヨウ化物 ヨウ化メチル20ml中の実施例１(a)の化合物
（17.2ミリモル）の溶液をアルゴン下で18時間還
流する。揮発成分を真空下で除去し、固体の残渣
を酢酸エチル25mlでトリチユレートして所望の生
成物を白色結晶（融点78〜84℃）として得る。 (c) ２−ドデシルベンズアルデヒド メタノール（50ml）中の実施例１(b)の化合物
（10.0ミリモル）の氷冷却溶液に、水素化ホウ素
ナトリウム（10.0ミリモル）を少しづつ15分間に
わたつて加える。反応混合物を30分間攪拌し、次
いで５％水酸化ナトリウム50mlでクエンチする。
該反応混合物をジエチルエーテル（２×50ml）で
抽出し、抽出物を食塩水50mlで洗浄し、無水硫酸
マグネシウム上で乾燥する。該抽出物を蒸発させ
てオイルとし、それをアセトン50ml中に溶解し、
3N塩酸10mlを加える。該混合物をアルゴンでフ
ラツシユし、室温にて16時間攪拌する。真空下で
揮発成分を除去し、残渣をジエチルエーテル50ml
と水50mlの間に分配する。水性相をさらにジエチ
ルエーテル50mlで抽出する。合した有機相を食塩
水50mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
する。有機相を蒸発させてオイルとし、溶出液と
してヘキサン中の２％酢酸エチルを用いてシリカ
ゲル上のフラツシユクロマトグラフイーによつて
精製して所望の生成物を無色オイルとして得る。 元素分析値、C19H30Ｏとして、 計算値（％）：Ｃ，83.15；Ｈ，11.02 実測値（％）：Ｃ，82.59；Ｈ，10.65 別法として、実施例21(a)の化合物を10％パラジ
ウム−炭素の存在下で水素添加し（実施例7b参
照）、２−ドデシルベンズアルデヒドを得る。 (d) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキ
シ酢酸メチル 実施例１(c)の化合物17.2ミリモルを塩化メチレ
ン20ml中に溶解し、アルゴン下、０℃で攪拌す
る。ヨウ化亜鉛1.87ミリモルを加え、続いて塩化
メチレン30ml中に溶解したトリチメルシリルシア
ナイド2.45ml（18.3ミリモル）を滴下する。０℃
で１時間後、氷浴を取り除き、該混合物を室温に
て１時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を氷浴中
で冷却した後メタノール100mlを加える。該混合
物を氷浴温度で攪拌しながら、過剰の塩化水素を
溶液中に通気する。次いで氷浴を取り除き、混合
物を室温で18時間攪拌する。水20mlを加え、混合
物を２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、水性残渣
を酢酸エチルで抽出する。合した有機相を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させる。
粗生成物をシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、20％酢酸エチル／ヘキサンで溶
出して生成物を清澄な無色液体として得る。 (e) ２−クロロ−２−（２−ドデシルフエニル）
酢酸メチル 実施例１(d)の化合物12ミリモルをアルゴン下、
氷浴中で攪拌し、塩化チオニル20mlを一度に加え
る。氷浴を取り除き、混合物をアルゴン下で18時
間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を20％塩化メチ
レン／四塩化炭素で溶出するシリカゲル200ｇ上
のフラツシユクロマトグラフイーに付し、生成物
を清澄な無色液体として得る。 (f) ２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２
−ドデシルフエニル）酢酸メチル 実施例１(e)の化合物1.42ミリモルを塩化メチレ
ン５ml中に溶解し、混合物をアルゴン下で０℃に
て攪拌する。チオグリコール酸メチル4.26ミリモ
ルを、続いてトリエチルアミン1.56ミリモル）を
加える。氷浴を取り除き、混合物を室温で2.5時
間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を５〜10％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル50ｇ上
のフラツシユクロマトグラフイーに付し、生成物
を清澄な無色液体として得る。 (g) ２−（カルボメトキシメチルチオ）−２−（２
−ドデシルフエニル）酢酸 実施例１(f)の化合物0.9ミリモルをメタノール
７，２ml中に溶解し、アルゴン下、氷浴中で攪拌
する。水酸化ナトリウムの1N溶液3.6ml（3.6ミリ
モル）を滴下し、氷浴を取り除く。室温で２時間
経過後、メタノールを除去し、水15mlを加え、混
合物を45℃まで加温する。室温でさらに２時間
後、メタノール15mlを加える。混合物を18時間攪
拌し、次いで溶媒を除去する。残渣を氷浴中で冷
却し、塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
る。粗生成物をヘキサン−酢酸エチルから２回再
結晶し、ヘキサンから最後に再結晶して所望する
生成物を白色の結晶状固体として得る。融点65〜
66℃、−logKB 値5.4 元素分析値、C22H34O4Ｓとして、 計算値（％）：Ｃ，66.97；Ｈ，8.69；Ｓ，8.13 実測値（％）：Ｃ，67.01；Ｈ，8.58；Ｓ，8.32 同様に、実施例１の一般法により２−（２−メ
トキシフエニル）−４，４−ジチメルオキサゾリ
ンおよび適当なハロゲン化アルキルから次の化合
物を調製する。 ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−デシ
ルフエニル）酢酸；および２−（カルボキシメチ
ルチオ）−２−（２−オクチルフエニル）酢酸 実施例 ２ ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−（２−
ドデシルフエニル）酢酸の調製 (a) ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸メチル 実施例１(e)の化合物3.04ミリモルを塩化メチレ
ン10ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪拌す
る。塩化メチレン５ml中の３−メルカプトプロピ
オン酸メチル3.3ミリモルおよびトリエチルアミ
ン3.3ミリモルを５分間にわたつて滴下する。氷
浴を取り除き該混合物をアルゴン下、室温にて
2.5日間攪拌する。10％酢酸エチル／ヘキサンで
溶出するシリカゲル100ｇ上のフラツシユクロマ
トグラフイーにより、生成物を清澄な無色液体と
して得る。 (b) ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−（２
−ドデシルフエニル）酢酸 実施例２(a)の化合物1.95ミリモルをメタノール
16ml中に溶解し、アルゴン下で攪拌しながら０℃
まで冷却する。水酸化ナトリウムの1N溶液８ml
（８ミリモル）を１分間にわたつて滴下する。氷
浴を取り除き、該混合物を18時間攪拌する。メタ
ノールを除去し、残渣を氷浴中で冷却し、塩酸で
酸性化する。粗生成物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
る。生成物を酢酸エチルの痕跡量を含有するヘキ
サンから晶出させ、次いでヘキサンから再び再結
晶して所望する生成物を白色の結晶状固体として
得る。融点44〜46℃ 元素分析値、C23H36O4Ｓとして、 計算値（％）：Ｃ，67.61；Ｈ，8.88；Ｓ，7.85 実測値（％）：Ｃ，67.51；Ｈ，8.94；Ｓ，7.75 実施例 ３ ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１，４−
ジメチル−５−カルボキシ−２−イミダゾリル
チオ）酢酸の調製 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１，４
−ジメチル−５−カルボエトキシ−２−イミダ
ゾリルチオ）酢酸メチル 実施例１(e)の化合物１ミリモル、トリエチルア
ミン1.5ミリモルおよび１，４−ジメチル−２−
メルカプト−５−カルボエトキシイミダゾール
1.33ミリモルを塩化メチレン25ml中に溶解し、ア
ルゴン下で18時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣
を15％酢酸エチルヘキサンで溶出するシリカゲル
50ｇ上のフラツシユクロマトグラフイーに付して
該生成物を得る。 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１，４
−ジメチル−５−カルボキシ−２−イミダゾリ
ルチオ）酢酸 実施例３(a)の化合物0.87ミリモルをメタノール
10.5ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪拌す
る。水酸化ナトリウムの1N溶液5.2ml（5.2ミリモ
ル）を滴下し、該混合物をアルゴン下で室温にて
44時間攪拌する。メタノールを除去し、残渣を水
で希釈し、氷浴中で冷却し、塩酸でPHを4.0に調
整する。生成物を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させる。粗
生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、所
望する生成物を白色の結晶状固体として得る。融
点104〜106℃ 元素分析、C26H38N2O4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，65.79；Ｈ，8.07 ；Ｎ，5.90；Ｓ，6.75 実測値(%)：Ｃ，65.44；Ｈ，8.13 ；Ｎ，5.76；Ｓ，6.68 実施例３(a)および３(b)の一般方法を利用して適
当な出発物質から次の化合物を調製する。 ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メチ
ル−２−イミダゾリルチオ）酢酸； ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メチ
ル−５−カルボキシアミド−２−イミダゾリルチ
オ）酢酸； ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−エチ
ル−２−イミダゾリルチオ）酢酸； ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−アリ
ル−２−イミダゾリルチオ）酢酸；および ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１，４，
５−トリメチル−２−イミダゾリルチオ）酢酸 実施例 ４ ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２−
ドデシルフエニル）ノナン二酸の調製 (a) ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２
−ドデシルフエニル）−ノナン二酸ジメチルエ
ステル 実施例１(e)の化合物1.5ミリモル、３−アザ−
４−オキソ−６−メルカプトヘキサン酸メチル
2.0ミリモルおよびトリエチルアミン2.0ミリモル
を塩化メチレン25ml中に溶解し、アルゴン下で室
温にて５日間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を50
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル50
ｇ上のフラツシユクロマトグラフイーに付して該
生成物を得る。 (b) ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２
−ドデシルフエニル）−ノナン二酸 実施例４(a)の化合物0.81ミリモルをメタノール
6.5ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪拌す
る。水酸化ナトリウムの1N溶液3.25ml（3.25ミリ
モル）を滴下し、氷浴を取り除く。混合物をアル
ゴン下で室温にて21時間攪拌する。メタノールを
除去し、残渣を水で希釈し、氷浴で冷却し、塩酸
で酸性化する。生成物を酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
る。粗生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して所望する生成物を得る。融点105.5〜107℃，
−logKB 値6.4 元素分析値C25H39NO5Ｓ−３／8H2Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，63.56；Ｈ，8.48 ；Ｎ，2.97；Ｓ，6.79 実測値(%)：Ｃ，63.50；Ｈ，8.32 ；Ｎ，2.89；Ｓ，6.51 実施例 ５ ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メチ
ル−４−プロピル−５−カルボキシ−２−イミ
ダゾリルチオ）酢酸の調製 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メ
チル−４−プロピル−５−カルボエトキシ−２
−イミダゾリルチオ）酢酸メチル 実施例１(e)の化合物１ミリモル、１−メチル−
２−メルカプト−４−プロピル−５−カルボエト
キシイミダゾール1.33ミリモルおよびトリエチル
アミン1.5ミリモルを塩化メチレン25ml中に溶解
し、アルゴン下で室温にて18時間攪拌する。反応
混合物を加温して８時間還流し、次いで室温で18
時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を10％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出するシリカゲル50ｇ上のフ
ラツシユクロマトグラフイーに付して清澄な無色
オイルとして生成物を得る。 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−２−（１−メ
チル−４−プロピル−５−カルボキシ−２−イ
ミダゾリルチオ）酢酸 実施例５(a)の化合物0.94ミリモルをメタノール
11.2ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪拌す
る。水酸化ナトリウムの1N溶液5.6ml（5.6ミリモ
ル）を滴下し、混合物を室温にて18時間攪拌す
る。混合物をアルゴン下で攪拌しながら７時間で
45℃まで加温し、次いで室温下で18時間攪拌す
る。希塩酸でPHを3.97に調整し、生成物を酢酸エ
チルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、蒸発させる。粗生成物を酢酸エチル／ヘ
キサンから再結晶して白色の結晶状固体として所
望する生成物を得る。融点124〜125℃ 元素分析C28H42N2O4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，66.90；Ｈ，8.42 ；Ｎ，5.57；Ｓ，6.38 実測値(%)：Ｃ，66.82；Ｈ，8.40 ；Ｎ，5.52；Ｓ，6.68 実施例 ６ ２−（３−カルボキシプロピルチオ）−２−（２
−ドデシルフエニル）酢酸の調製 (a) ２−（３−カルボキシプロピルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸メチル 実施例１(e)の化合物１ミリモル、４−メルカプ
ト酪酸1.33ミリモルおよびトリエチルアミン３ミ
リモルを塩化メチレン25ml中に溶解し、アルゴン
下で室温にて５日間攪拌する。溶媒を真空ポンプ
で除去し、残渣を６：３：１塩化メチレン：エタ
ノール：水酸化アンモニウムで溶出するシリカゲ
ル50ｇ上のフラツシユクロマトグラフイーに付
す。溶出液を濃縮し、塩酸で酸性化し、酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、蒸発させて該生成物を得る。 (b) ２−（３−カルボキシプロピルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸 実施例６(a)の化合物0.34ミリモルをメタノール
３ml中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪拌す
る。水酸化ナトリウムの1N溶液１ml（１ミリモ
ル）を滴下し、氷浴を取り除く、混合物を室温で
18時間攪拌する。溶媒を除去し、残渣を氷浴中で
冷却し、塩酸で酸性化する。粗生成物を酢酸エチ
ルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、
過し、蒸発させる。酢酸エチルを極微量含有する
ヘキサンから再結晶した後、白色結晶状固体とし
て所望する生成物を得る。融点58〜59℃，−
logKB 値6.8 元素分析C24H38O4Ｓ（0.15モルH2Ｏ）として、 計算値(%)：Ｃ，67.77；Ｈ，9.08 実測値(%)：Ｃ，67.80；Ｈ，9.37 実施例 ７ ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕酢酸の調
製 (a) ２−（８−フエニルオクチル）ベンゾアルデ
ヒド 実施例１(a)、(b)および(c)の方法に従い、蒸留テ
トラヒドロフラン40ml中の臭化８−フエニルオク
チルマグネシウム（臭化８−フエニルオクチル
24.25ミリモルおよびマグネシウム21.27ミリモル
から）に、テトラヒドロフラン20ml中の２−（２
−メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオキサ
ゾリン17.10ミリモルを加える。〔臭化８−フエニ
ルオクチルは、実施例22(a)に記載した方法に類似
した方法で、塩化メチレン中の８−フエニルオク
タノール、四臭化炭素およびトリフエニルホスフ
インから調製する〕。24時間攪拌した後、反応混
合物を同様に処理してオイルとして２−〔２−（８
−フエニルオクチル）フエニル〕−４，４−ジメ
チルオキサゾリンを得る。ヨウ化メチル20ml中の
該オキサゾリン（11.58ミリモル）溶液をアルゴ
ン下で18時間還流する。揮発成分を除去し、白色
固体（融点76.5〜78℃）として対応する３，４，
４−トリメチルオキサゾリニウム・ヨウ化物を得
る。メタノール35ml中の該ヨウ化物（9.46ミリモ
ル）の氷冷溶液に水素化ホウ素ナトリウム9.20ミ
リモルを少しづつ加える。実施例１(c)のように反
応混合物を処理して、オイルとして所望する生成
物を分離する。 元素分析C21H26Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，85.67；Ｈ，8.90 実測値(%)：Ｃ，85.12，85.22 ；Ｈ，8.94，8.96 (b) ２−（８−フエニルオクチル）ベンズアルデ
ヒドの別調製法 ピリジン150ml中の５−ヘキシニルアルコール
102ミリモルの溶液をアルゴン下で０℃まで冷却
し、塩化ｐ−トルエンスルホン酸204ミリモルを
加える。反応混合物を約４℃で18時間保ち、氷−
水中に注ぎ、次いでエーテル中に取る。該エーテ
ル抽出物を10％の冷塩酸、水および食塩水で洗浄
する。有機層を乾燥し、真空中で濃縮してｐ−ト
ルエンスルホン酸５−ヘキシニルを得る。痕跡量
のトリフエニルメタンを含有するテトラヒドロフ
ラン200ml中のフエニルアセチレン（97ミリモル）
溶液を０℃まで冷却し、次いでｎ−ブチルリチウ
ム（ヘキサン中の2.6ミリモルの37.3ml）を滴下
する。得られた溶液を０℃で10分間攪拌し、ヘキ
サメチルホスホルアミド21mlを滴下する。10分間
攪拌した後、テトラヒドロフラン200mlのＰ−ト
ルエンスルホン酸５−ヘキシニル（97.1ミリモ
ル）の溶液を加える。反応混合物を室温で18時間
攪拌し、エーテルで希釈し、有機層を水および食
塩水で洗浄する。乾燥した有機溶液を濃縮し、生
成物をフラツシユクロマトグラフイーで精製して
１−フエニルオクタ−１，７−ジインを得る。ト
リエチルアミン100ml中のこの化合物を43ミリモ
ル、２−ブロモベンズアルデヒド35.8ミリモル、
ヨウ化第一銅0.5ミリモルおよびビス（トリフエ
ニルホスフイン）パラジウム（）クロライド
0.7ミリモルを油浴（95℃）中で１時間加熱する。
反応混合物を０℃まで冷却し、過し、液を濃
縮する。残渣をエーテル中に溶解し、10％塩酸、
水および食塩水で洗浄する。有機層を乾燥し、濃
縮し、フラツシユクロマトグラフイーによつて精
製して２−（８−フエニル−１，７−オクタジイ
ニル）ベンズアルデヒドを得る。酢酸エチル100
ml中のこの化合物（24.1ミリモル）の溶液および
10％パラジウム−炭素１ｇを室温で15分間水素添
加する（40psiの水素）。触媒を過して除き、
液を濃縮して２−（８−フエニルオクチル）ベン
ズアルデヒドを得る。 (c) ２−〔２−（８−フエニルオクチル）フエニ
ル〕−２−ヒドロキシ酢酸メチル 実施例７(a)または７(b)の化合物10ミリモルを塩
化メチレン10ml中に溶解し、アルゴン下で０℃に
て攪拌する。ヨウ化亜鉛1.1ミリモルを加え、続
いて塩化メチレン20ml中に溶解したトリメチルシ
リルシアナイド1.47ml（11ミリモル）を滴下す
る。０℃で１時間後、氷浴を取り除き、混合物を
室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、氷浴温度
でメタノール60mlを加える。攪拌しながら過剰の
塩化水素を溶液に通気する。氷浴を取り除き、混
合物を室温で18時間攪拌する。水12mlを加え、該
混合物を２時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣
を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥し、過し、蒸発させる。粗組成物を20％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル200ｇ
上のフラツシユクロマトグラフイーに付して清澄
な無色液体として生成物を得る。 (d) ２−クロロ−２−〔２−（８−フエニルオクチ
ル）フエニル〕酢酸メチル 実施例７(c)の化合物6.8ミリモルをアルゴン下、
氷浴中で攪拌し、塩化チオニル15mlを一度に加え
る。氷浴を取り除き、反応混合物を18時間攪拌す
る。溶媒を除去し、残渣を20％塩化メチレン／四
塩化炭素で溶出するシリカゲル100ｇ上のフラツ
シユクロマトグラフイーに付し、清澄な無色液体
として生成物を得る。 (e) ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−
〔２−（８−フエニルオクチル）フエニル〕酢酸
メチル 実施例７(d)の化合物5.4ミリモル、３メルカプ
トプロピオン酸メチル5.9ミリモルおよびトリエ
チルアミン5.9ミリモルを塩化メチレン30ml中に
溶解し、アルゴン下で室温にて５日間攪拌する。
溶媒を除去し、残渣を10％酢酸エチルヘキサンで
溶出するシリカゲル100ｇ上のフラツシユクロマ
トグラフイーに付して清澄な無色液体として生成
物を得る。 (f) ２−（２−カルボキシエチルチオ）−２−〔２
−（８−フエニルオクチル）フエニル〕酢酸 実施例７(e)の化合物3.3ミリモルをメタノール
25ml中に溶し、アルゴン下で０℃にて攪拌する。
水酸化ナトリウムの1N溶液13.2ml（13.2ミリモ
ル）を加え、氷浴を取り除く。混合物を室温で18
時間攪拌する。メタノールを除去し、残渣を０℃
にて塩酸で酸性化する。粗生成物を酢酸エチルで
抽出し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、蒸発させる。生成物を痕跡量の酢酸エチルを
含有するヘキサンから２回再結晶して、白色結晶
状固体として所望する生成物を得る。融点86−87
℃ 元素分析C25H32C4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，70.06；Ｈ，7.53 実測値(%)：Ｃ，69.72；Ｈ，7.47 実施例 ８ ２−（２−カルボキシアミドエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸の調製 (a) ３−メルカプトプロピオンアミド クロロホルム250ml中の３，3′−ジチオジプロ
ピオン酸0.04モルの懸濁液に塩化チオニル21mlお
よびジメチルホルムアミド４滴を加える。混合物
を還流下で１時間加熱し、室温で18時間放置す
る。反応混合物を真空中で濃縮し、トルエンと共
沸させる。残存するオイル（酸塩化物）を少量の
エーテル中に溶解し、攪拌しながら冷濃水酸化ア
ンモニウム25mlに滴下する。攪拌を15分間継続す
る。混合物を過し、多量の冷水で洗浄する。得
られた白色固体をオーブンで乾燥して融点が178
〜180℃の３，3′−ジチオジプロピオンアミドを
得る。アセトン200ml中のこのアミド（28.8ミリ
モル）の溶液に、トリ−ｎ−ブチルホスフイン
63.5ミリモル、ひき続いて水200mlを加える。こ
の混合物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を
真空中で濃縮し、過剰のトルエンと共沸させ、残
存するオイルをエーテルで処理する。分離した固
体を過し、塩化メチレンに再溶解し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、過し、濃縮して固体の生
成物を得る。融点100〜101℃ (b) ２−（２−カルボキシアミドエチルチオ）−２
−（２−ドデシルフエニル）酢酸メチル 塩化メチレン10ml中の実施例１(e)の化合物１ミ
リモルおよび実施例８(a)の化合物1.33ミリモルの
溶液に、トリエチルアミン1.5ミリモルを加え、
混合物を室温で48時間攪拌する。反応混合物を
水、５％炭酸カリウム溶液および水で洗浄し、乾
燥し、濃縮する。残存するオイルを冷却して固化
し、エーテルでトリチユレートして生成物を得
る。融点119〜120℃ (c) ２−（２−カルボキシアミドエチルチオ）−２
−（２−ドデシルフエニル）酢酸 メタノール５ml中の実施例８(b)の化合物0.446
ミリモルの溶液に3M炭酸カリウム５mlを加え、
混合物を48時間攪拌する。反応混合物を真空中で
濃縮し、固体残渣を水中に再溶解する。固体が分
離するまで希リン酸でPHを調製する。該固体を酢
酸エチル中に抽出し、水で洗浄し、乾燥し、濃縮
する。石油エーテルでトリチユレートして所望す
る生成物を得る。融点117〜119℃、−logKB5.8 元素分析値C23H37NO3Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，67.77；Ｈ，9.15；Ｎ，3.44 実測値(%)：Ｃ，67.89；Ｈ，9.09；Ｎ，3.51 実施例 ９ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフエニル）プロパン酸の調製 (a) ３−ヒドロキシ−３−（２−ドデシルフエニ
ル）プロピオン酸ｔ−ブチル ヘキサン中のジエチルアルミニウムクロライド
54.7ミリモルの溶液を、アルゴン下で20℃にて攪
拌しながら、無水テトラヒドロフラン300ml中の
亜鉛屑74.5ミリモルおよび触媒量の臭化銅（）
2.5ミリモルのスラリーに加える。得られた混合
物を氷−メタノール浴中で０℃まで冷却する。無
水テトラヒドロフラン中のブロム酢酸ｔ−ブチル
49.8ミリモルおよび実施例１(c)の化合物54.7ミリ
モルの溶液を、０℃にて60分にわたつてゆつくり
加える。混合物を24時間攪拌し、次いで室温まで
加温する。該混合物を過して亜鉛を除去し、濃
縮し、3N塩酸で酸性化し、エーテルで抽出する。
有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、蒸発させて粗生成物を得る。この物質をヘキ
サン中の８％酢酸エチルを用いるフラツシユクロ
マトグラフイーに付して該生成物を得る。 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）プロパン酸 氷−メタノール浴中で０℃まで冷却したトリフ
ルオロ酢酸80mlに３−メルカプトプロピオン酸
25.6ミリモル、続いて塩化メチレン20ml中の実施
例９(a)の化合物12.8ミリモルを加える。混合物を
アルゴン下で０℃にて24時間攪拌する。反応混合
物を濃縮し、残渣を四塩化炭素中に溶解し、水で
洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、蒸発させて粗生成物を得る。これを
ヘキサンから再結晶して所望する生成物を得る。
融点55〜56℃ 元素分析C24H38O4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，68.21；Ｈ，9.06；Ｓ，7.59 実測値(%)：Ｃ，68.01；Ｈ，9.03；Ｓ，7.35 実施例 10 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフエニル）プロパン酸の別調製法 (a) ３−（２−ドデシルフエニル）プロパン酸ｔ
−ブチル 実施例１(c)の化合物32ミリモルをトルエン50ml
中に溶解し、アルゴン下で攪拌しながら氷−水浴
中で０℃まで冷却する。（トリフエニルホスホラ
ニリデン）酢酸ｔ−ブチル32ミリモルを一度に加
える。混合物を110℃で24時間加熱する。トルエ
ンを蒸発させ、得られた残渣をヘキサン中の６％
酢酸エチル系を用いるフラツシユクロマトグラフ
イーに付して該生成物を得る。 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）プロパン酸ｔ−ブチル アルゴン雰囲気下でナトリウム155.5ミリモル
をメタノール200mlにゆつくり加える。氷浴中で
混合物を０℃まで冷却し、３−メルカプトプロピ
オン酸78ミリモルを滴下する。この混合物を30分
間攪拌し、実施例10(a)の化合物7.8ミリモルを滴
下する。反応混合物を24時間攪拌する。溶媒を蒸
発させる。残渣を氷水中に取り、10％リン酸で酸
性化して6.5のPHとする。生成物を酢酸エチル中
に抽出する。合した有機抽出物を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、過し、蒸発させる。得られた残
渣を塩化メチレン中の1.0％メタノールおよび1.0
％蟻酸でフラツシユクロマトグラフイーに付す。
これにより該生成物をオイルとして得る。 (c) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）プロパン酸 氷−メタノール浴で−10℃まで冷却した実施例
10(b)の化合物5.6ミリモルに冷トリフルオロ酢酸
10〜15mlを加える。混合物をアルゴン下で2.5時
間攪拌する。蒸発させ、ジエチルエーテル−ヘキ
サンから再結晶して実施例９の生成物と同一の所
望する生成物を得る。融点55〜56℃ 実施例 11 ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２−
ドデシルフエニル）デカン二酸の調製 (a) ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２
−ドデシルフエニル）デカン二酸ジ−ｔ−ブチ
ル 実施例10(b)の化合物1.3ミリモルおよび塩化メ
チレン４mlの混合物をアルゴン下で氷−メタノー
ル浴中で０℃まで冷却する。この混合物に塩化メ
チレン４ml中のグリシンｔ−ブチルエステル1.3
ミリモルおよび１，３−ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドを加える。氷浴を取り除き、反応物を24
時間攪拌する。反応混合物を過し、次いで濃縮
する。得られた残渣をヘキサン中の20％酢酸エチ
ルで溶出するフラツシユクロマトグラフイーに付
して該生成物を得る。 (b) ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２
−ドデシルフエニル）デカン二酸 実施例11(a)の化合物0.609ミリモルおよび塩化
メチレン2.0mlの混合物を氷−メタノール浴中で
０℃まで冷却する。トリフルオロ酢酸70mlを加
え、アルゴン下で混合物を６時間攪拌する。混合
物を30分間、15℃に加温し、次いで蒸発させる。
残渣をヘキサン中の20％酢酸エチルで溶出するシ
リカ上のフラツシユクロマトグラフイーに付して
所望する生成物を得る。融点64〜65℃、−logKB
値6.4 元素分析C26H41NO5Ｓとして 計算値(%)：Ｃ，65.10；Ｈ，8.62 ；Ｎ，2.92；Ｓ，6.68 実測値(%)：Ｃ，64.86；Ｈ，8.71 ；Ｎ，2.84；Ｓ，6.80 実施例 12 ２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−ドデシルフエニル）プロパン酸の
調製 (a) ２−メチル−３−ヒドロキシ−３−（２−ド
デシルフエニル）プロパン酸メチル 蒸留テトラヒドロフラン10ml中の亜鉛屑15ミリ
モルおよび臭化銅（）５ミリモルの懸濁液に、
25℃においてジエチルアルミニウムクロライド10
ミリモルを加える。混合物を５分間攪拌し、次い
で氷−メタノール浴中で０℃まで冷却する。テト
ラヒドロフラン10ml中の実施例１(c)の化合物10ミ
リモルおよびｄ，ｌ−２−ブロモプロピオン酸メ
チル10ミリモルの溶液を該冷懸濁液に滴下する。
得られた混合物を25℃で３時間攪拌する。反応混
合物を過し、液を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させて該生成物を得る。 (b) ２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチ
オ）−３−（２−ドデシルフエニル）プロパン酸
メチル トリフルオロ酢酸15mlおよび３−メルカプトプ
ロピオン酸2.4mlの溶液に０℃で実施例12(a)の化
合物を加える。反応混合物を３時間攪拌し、蒸発
させる。得られた残渣をシリカ上のフラツシユク
ロマトグラフイーに付し、ヘキサン中の10％酢酸
エチルで溶出して生成物のエリスロおよびスレオ
異性体の混合物を得る。 (c) ２−メチル−３−（２−カルボキシエチルチ
オ）−３−（２−ドデシルフエニル）プロパン酸 10％水酸化ナトリウム50ml、メタノール12mlお
よびエチレングリコールジメチルエーテルの溶液
に実施例12(b)の化合物の混合物93.9ミリモルを加
える。混合物を25℃で24時間攪拌する。次いで、
反応混合物を氷−メタノール浴中で０℃まで冷却
し、塩酸でPH3.5に酸性化し、ジエチルエヘール
で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過
し、蒸発させる。得られた異性体の混合物をシリ
カ上のフラツシユクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサン中の30％酢酸エチルで溶出してスレオおよ
びエリス異性体の４：１混合物を得る。 元素分析値C25H40O4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，68.77；Ｈ，9.23 異性体Ａ（エリスロ）*実測値(%)：Ｃ，68.59；
Ｈ，9.29 異性体Ｂ（スレオ）*実測値(%)：Ｃ，68.30；Ｈ，
9.23 異性体Ａ−logKB＝6.4；異性体Ｂ−logKB＝5.5 （注）＊は次の文献に基づく：ジエイ・カンセ
イ，ジエイ・ジエイ・バセレーおよびジエイ・ヤ
クエス（J.Canceill，Ｊ−Ｊ Baseller and J.
Jacques），ブリイテン・ドウ・ラ・ソシエテ・
シユミク（Bull，Soc，Chim.），1967，1024。 実施例 13 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパン
酸の調製 (a) ３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエニ
ル〕−３−ヒドロキシプロパン酸ｔ−ブチル テトラヒドロフラン７ml中の実施例７(a)または
７(b)の化合物6.79ミリモルおよびホウ酸トリメチ
ル７mlを25℃にて攪拌しながら亜鉛金属8.8ミリ
モルに加える。５分後、ブロム酢酸ｔ−ブチル
6.79ミリモルを一度に全部加え、混合物を24時間
攪拌する。ブロム酢酸ｔ−ブチルをさらに２ml加
え、混合物を室温で36時間攪拌する。反応混合物
をエーテルで希釈し、０℃まで冷却し、次いで攪
拌しながら氷冷水酸化アンモニウム／水／グリセ
リンを滴下する。有機層を水および食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。残
渣をシリカ上のフラツシユクロマトグラフイーに
付し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して清澄
な無色オイルとして生成物を得る。 元素分析値C27H38O3として、 計算値(%)：Ｃ，78.98；Ｈ，9.33 実測値(%)：Ｃ，79.09；Ｈ，9.33 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパ
ン酸 実施例13(a)の化合物5.5ミリモルをアルゴン下
で塩化メチレン25ml中に溶解し、該溶液を−15℃
まで冷却し、３−メルカプトプロピオン酸16.6ミ
リモルを加える。トリフルオロ酢酸25mlを30分間
にわたつて滴下する。反応混合物を−15℃で30分
間維持し、次いで放置し５時間で温度を０℃まで
上昇させる。混合物を２時間攪拌し、次いで真空
中で０℃にて濃縮する。残渣を塩化メチレンに溶
解し、中性になるまで水で洗浄し、乾燥し、濃縮
する。得られたオイルをシリカ上のフラツシユク
ロマトグラフイーに付し、20％酢酸エチル／ヘキ
サン／0.5％ギ酸で溶出する。適当なフラクシヨ
ンを合し、濃縮し、塩化メチレン中に取り、中性
になるまで水で洗浄し、乾燥し、濃縮する。この
オイルをシリカ上のフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、15％酢酸エチル／ヘキサン／0.5％ギ
酸で溶出してオイルとして所望する生成物を得
る。該オイル1.1477ミリモルを水性炭酸カリウム
9.6ml（2.869ミリモル）と共に20分間ゆつくりと
攪拌する。該溶液を室温で１時間攪拌し、次いで
逆相支持体上のフラツシユクロマトグラフイーに
付し、50：50アセトニトリル／水で溶出して、凍
結乾燥して、二カリウム塩を得る。融点270℃
（分解） 元素分析値C26H32SO4K2・3/4H2Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，58.67；Ｈ，6.34；Ｓ，6.02 実測値(%)：Ｃ，58.73；Ｈ，6.13；Ｓ，6.25 実施例 14 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）−５−トリフルオロメ
チルフエニル〕プロパン酸の調製 (a) ２−（８−フエニルオクチル）−５−トリフル
オロメチルベンズアルデヒド 塩化メチレン50ml中の２−ブロモ−５−トリフ
ルオロメチルベンゾニトリル20.16ミリモルの溶
液に、アルゴン下で室温にて、水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（25ミリモル、25mlヘキサン）を
滴下し、得られた溶液を30分間攪拌する。反応混
合物をエーテル50mlで希釈し、氷中で冷却し、
3N塩酸50mlを慎重に加えることによつてクエン
チする。氷浴を取り除き、混合物を15分間激しく
攪拌する。有機層を食塩水50mlで洗浄し、硫酸マ
グネシウム−活性炭で処理し、蒸発させる。得ら
れたオイルを蒸留によつて精製して0.05mmHgに
おける沸点が50〜55℃である２−ブロモ−５−ト
リフルオロメチルベンズアルデヒドを得る。トリ
エチルアミン50ml中のこの化合物16.24ミリモル、
１−フエニルオクタ−１，７−ジイン19.54ミリ
モル（実施例７(b)のようにして調製）、ヨウ化第
一銅0.19ミリモルおよびビス（トリフエニルホス
フイン）パラジウム（）クロライド0.34ミリモ
ルをアルゴン下で30分間還流する。反応混合物を
冷却し、過する。液を蒸発させ、エーテル
100ml中に取り、3N塩酸50mlおよび塩化ナトリウ
ムで洗浄し、硫酸マグネシウム−活性炭で処理す
る。オイルを過し、蒸発させて油を得、フラツ
シユクロマトグラフイー（５％エーテル／ヘキサ
ン）によつて精製して２−（８−フエニルオクタ
ジイン−１，７−イル）−５−トリフルオロメチ
ルベンズアルデヒドをオイルとして得る。酢酸エ
チル100ml中のこの化合物13.26ミリモルの溶液を
活性炭で30分間処理し、次いで過する。次いで
該溶液を水素の50psi下で10％パラジウム−炭素
502mgと共に約90分間振盪する。反応混合物の薄
層クロマトグラフイーはアルデヒドのアルコール
への約50％還元を示す。パラジウム触媒を過し
て除き、二酸化マンガン20ｇを加えて該アルコー
ルを再び酸化する。次いでこの混合物をアルゴン
下で室温にて18時間攪拌する。過し、蒸発させ
てオイルを得、これをフラツシユクロマトグラフ
イー（２％エーテル／ヘキサン）によつて精製し
て該生成物をオイルとして得る。 (b) ３−〔２−（８−フエニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルフエニル〕−３−ヒドロキシ
プロパン酸ｔ−ブチル 実施例13(a)の方法により実施例14(a)の化合物
5.1ミリモルを表記の生成物に変換する。 (c) ３−〔２−（８−フエニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルフエニル〕−３−メタンスル
ホニルオキシプロパン酸ｔ−ブチル 実施例14(b)の化合物2.0ミリモルをアルゴン下
で塩化メチレン10ml中に溶解し、該溶液を−10℃
まで冷却する。トリエチルアミン6.6ミリモルを
加え、次いで塩化メチレン３ml中のメタンスルホ
ニルクロライド2.2ミリモルを滴下する。混合物
を冷却しながら30分間攪拌し、氷／水／塩化メチ
レン中に注ぐ。分離した有機層を冷塩化アンモニ
ウム溶液、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥
し、濃縮して該生成物をオイルとして得る。 (d) ３−〔２−（８−フエニルオクチル）−５−ト
リフルオロメチルフエニル〕プロペン酸ｔ−ブ
チル 実施例14(c)の化合物1.97ミリモルをアルゴン下
で塩化メチレン10mlに溶解し、該溶液を０℃まで
冷却する。塩化メチレン５ml中のトリエチルアミ
ン6.3ミリモルを滴下し、混合物を放置して18時
間で室温まで加温し、氷／水／塩化メチレン中に
注ぐ。分離した有機層を冷塩化アンモニウム溶
液、水および食塩水で洗浄し、次いで乾燥し、濃
縮して該生成物をオイルとして得る。 別法として、実施例14(a)の化合物を（トリフエ
ニルホスホラニリデン）酢酸ｔ−ブチルと反応さ
せて実施例14(d)の生成物を得る。 (e) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−〔２−（８
−フエニルオクチル）−５−トリフルオロメチ
ルフエニル〕プロパン酸ｔ−ブチル 実施例10(b)の方法により実施例14(d)の化合物
1.86ミリモルを表記の化合物に変換する。 (f) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（８−フエニルオクチル）−５−トリフルオロ
メチルフエニル〕プロパン酸 実施例10(c)の方法により実施例14(e)の化合物
1.65ミリモルをトリフルオロ酢酸６mlで加水分解
し、次いで実施例13(b)に記載した如く反応させて
所望する生成物をオイルとして得る。該オイル
1.16ミリモルを同様に水性炭酸カリウム2.9ミリ
モルで処理し、凍結乾燥して二カリウム塩を得
る。 元素分析値C27H31F3O4Ｓ・K2・1/4H2Ｏとし
て、 計算値(%)：Ｃ，54.84；Ｈ，5.37 実測値(%)：Ｃ，55.06；Ｈ，5.79 実施例 15 ５−（２−カルボキシエチルチオ）−５−（２−
ドデシルフエニル）−４−ヒドロキシペンタン
酸の調製 (a) ２−ドデシルブロモベンゼン アセトニトリル800ml中の１−ブロモウンデカ
ン0.34モルの溶液にアルゴン下でトリフエニルホ
スフイン0.37モルを加え、混合物を24時間還流す
る。反応混合物を放置して室温まで冷却し、溶媒
を真空中で除去する。得られたオイルをアセトニ
トリル100ml中に再溶解し、次いでエーテル1.2
を加える。該エーテルをデカンテーシヨンし、該
操作を４回くり返し、その時点でエーテルから固
体が析出する。該固体を集め、エーテルで洗浄
し、風乾してホスホニウム塩を得る。後者16.2ミ
リモルをアルゴン下でテトラヒドロフラン66ml中
に溶解し、０℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム
7.4ml（ヘキサン中2.2M，16.2ミリモル）を10分
間にわたつて滴下する。この溶液を０℃で15分間
攪拌し、次いでテトラヒドロフラン15ml中の２−
ブロモベンズアルデヒド13.5ミリモルの溶液を10
分間にわたつて滴下する。反応混合物を15分間攪
拌し、次いで真空中で溶媒を除去する。残渣にエ
ーテルを加え、18時間静置する。エーテル層をガ
ム状残渣から過して除き、残渣をエーテルでさ
らに３回処理する。合したエーテル抽出物を濃縮
し、シリカ上のフラツシユクロマトグラフイーに
付し、ヘキサンで溶出してシスおよびトランス２
−（１−ドデセニル）ブロモベンゼンを得る。こ
の混合物を5.57ミリモルをトルエン75mlおよびエ
タノール75ml中に溶解し、次いでトリス（トリフ
エニルホスフイン）ロジウムクロライド触媒0.7
ｇを加える。懸濁液をアルゴンで30分間脱ガス
し、アルゴン下、１時間水素でパージする。混合
物を50psiで６時間水素添加し、次いで水素圧下
で60時間放置する。反応混合物を２時間振盪し、
アルゴンを通気し、固体を過する。液を濃縮
し、残渣をエーテルでトリチユレートし、過す
る。この液を活性炭、シリカで処理し、過す
る。液を濃縮し、残渣をヘキサン中に再溶解
し、シリカで処理する。液を濃縮して該生成物
を固体として得る。 (b) １−（２−ドデシルフエニル）−１−ヒドロキ
シ−２−プロペン テトラヒドロフラン５ml中に溶解した実施例15
(a)の化合物6.15ミリモルをアルゴン下でマグネシ
ウム屑5.63ミリモルおよびテトラヒドロフラン２
mlに滴下し、混合物を1.5時間還流する。反応混
合物を冷却し、テトラヒドロフラン５ml中の新た
に蒸留したアクロレイン5.12ミリモルを滴下す
る。混合物を２時間還流し、冷却し、10％の氷冷
塩酸を加える。さらに１時間還流した後、層を分
離し、水性層を１回抽出する。合した抽出物を乾
燥し、濃縮し、粗生成物をシリカ上のフラツシユ
クロマトグラフイーに付し、10％酢酸エチル／ヘ
キサンで溶出して該生成物を得る。 (c) ５−（２−ドデシルフエニル）−Ｅ−４−ペン
テン酸エチル 実施例15(b)の化合物2.7ミリモルをオルト酢酸
トリエチル18.9ミリモル中に溶解し、プロピオン
酸0.16ミリモルを加える。混合物をアルゴンでフ
ラツシユし、油浴（140℃）中で１〜1.5時間加熱
して反応中に生成したエタノールを蒸留して除
く。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカ上のフラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、４％酢酸エチ
ル／ヘキサンで溶出して該生成物を得る。 (d) ５−（２−ドデシルフエニル）−Ｅ−４，５−
エポキシペンテン酸エチル 実施例15(c)の化合物1.28ミリモルを塩化メチレ
ン中に溶解し、アルゴン下で10℃まで冷却し、攪
拌しながら塩化メチレン７mlのメタ−クロロ過安
息香酸1.50ミリモルを滴下する。混合物を室温で
18時間攪拌する。ジエチルエーテルを反応混合物
に加え、有機層を５％炭酸水素ナトリウム溶液お
よび飽和塩化ナトリウム液で洗浄する。硫酸ナト
リウム上で乾燥した有機抽出物を真空中で濃縮し
て粗生成物を得、それをシリカ上のフラツシユク
ロマトグラフイーに付し、２％酢酸エチル／ヘキ
サンで溶出して該生成物を得る。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）；δ＝0.8〜1.0
（ｍ，3H），1.15〜1.75（ｍ，23H），1.85〜2.25
（ｍ，2H），2.4〜2.75（ｍ，4H），2.8〜3.0（ｍ，
1H），3.8（ｄ，1H），4.0〜4.3（ｑ，2H）．７，２
（ｓ，4H） (e) ５−（２−ドデシルフエニル）−５−（２−カ
ルボメトキシエチルチオ）−４−ヒドロキシペ
ンタン酸エチルおよびそのラクトン メタノール10ml中の実施例15(d)の化合物0.695
ミリモルの溶液に３−メルカプトプロピオン酸メ
チル2.0ミリモルを加える。15分後、メタノール
中のトリエチルアミン2.75ミリモルの溶液を滴下
し、混合物をアルゴン下で暗所にて60時間攪拌す
る。反応混合物を真空中で濃縮し、塩化メチレン
と共沸させる。粗生成物をシリカ上のフラツシユ
クロマトグラフイーに付し、まず８％酢酸エチ
ル／ヘキサンで、次いで15％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶出してラクトンおよび直鎖状生成物の２：
１混合物を得る。 (f) ５−（２−カルボメトキシエチルチオ）−５−
（２−ドデシルフエニル）−４−ヒドロキシペン
タン酸 実施例15(e)で得た混合物の0.6ミリモルをメタ
ノール４ml中に溶解し、水１ml中の水酸化ナトリ
ウム3.0ミリモルを加える。混合物を室温で18時
間攪拌し、濃縮し、リン酸でPHを４に調整する。
生成物をエーテル中に抽出し、乾燥した抽出物を
濃縮する。残存するオイルをエーテル中に取り、
水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫
酸ナトリウム上で乾燥する。有機層を真空中で濃
縮して所望する生成物をオイルとして得る。−
logKB値6.2（活性１回、不活性２回、平均値2.07） 元素分析値C26H42O5Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，69.29；Ｈ，9.39 実測値(%)：Ｃ，69.25；Ｈ，9.00 実施例 16 ５−（２−ドデシルフエニル）−４−ヒドロキシ
−５−（１−メチル−５−カルボキシ−２−イ
ミダゾリルチオ）ペンタン酸の調製 (a) ５−（２−ドデシルフエニル）−５−（１−メ
チル−５−カルボメトキシ−２−イミダゾリル
チオ）−４−ヒドロキシペンタン酸エチルおよ
びそのラクトン トリエチルアミン0.32mlおよびメタノール25ml
中の１−メチル−５−カルボメトキシ−２−チオ
イミダゾール1.71ミリモルの溶液を、攪拌しなが
ら、アルゴン下で室温にて実施例15(d)の化合物
0.9ミリモルに滴下する。混合物を60時間攪拌し、
真空中で濃縮し、塩化メチレンと共沸させる。粗
生成物をシリカ上のフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、10％酢酸エチル／ヘキサン〜25％酢酸
エチル／ヘキサンで勾配溶出してラクトンおよび
直鎖状生成物の混合物を得る。 (b) ５−（２−ドデシルフエニル）−４−ヒドロキ
シ−５−（１−メチル−５−カルボキシ−２−
イミダゾリルチオ）ペンタン酸 実施例16(a)の混合物0.7ミリモルをメタノール
８ml中に溶解し、攪拌しながら水酸化ナトリウム
溶液（水1.5ml中に0.143ｇ）を滴下する。混合物
を室温で18時間攪拌し、次いで真空中で濃縮す
る。10％リン酸でPHを４に調整し、生成物をエー
テル／酢酸エチル中に抽出する。有機抽出物を
水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫
酸ナトリウム上で乾燥する。有機物を真空中で除
去し、残渣をエーテルと共沸させて所望する生成
物を固体として得る。融点79〜82℃、−logKB値
5.9 元素分析値C28H42N2O5S.1/2H2Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，63.73；Ｈ，8.21；Ｎ，5.31 実測値(%)：Ｃ，63.68；Ｈ，7.95；Ｎ，5.30 実施例 17 ５−（２−カルボキシエチルチオ）−５−（２−
ドデシルフエニル）ペンタン酸の調製 (a) ６−（２−ドデシルフエニル）−テトラヒドロ
−４−Ｈ−ピラン−２−オン −78℃まで冷却した、テトラヒドロフラン中、
実施例15(a)の化合物6.15ミリモルおよびマグネシ
ウム5.7ミリモルから生じさせたグリニヤ試薬に
ヘキサン中のクロロチタントリイソプロポキシド
5.6ミリモルを滴下する（チタン試薬はチタニウ
ム−テトライソプロポキシドおよび四塩化チタン
から調製する）。反応混合物を放置して室温まで
ゆつくり加温し、該チタン中間体をこの温度で10
分間攪拌する。次いで混合物を−15℃まで冷却
し、テトラヒドロフラン中のメチル５−オキソバ
レレート5.1ミリモルを滴下する。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、次いで氷／10％塩酸でクエ
ンチする。エーテルを加え、有機層を水および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。乾燥した有機
抽出物を濃縮し、粗生成物をシリカ上のフラツシ
ユクロマトグラフイーに付し、10％酢酸エチル／
ヘキサン、続いて１％アセトン／塩化メチレンま
たは塩化メチレン単独で溶出して該ラクトン生成
物を分離する。 (b) ５−（２−カルボキシエチルチオ）−５−（２
−ドデシルフエニル）ペンタン酸 １，２−ジクロロエタン15ml中の実施例17(a)の
化合物0.5ミリモル、３−メルカプトプロピオン
酸0.5mlおよびヨウ化亜鉛0.5ミリモルの混合物を
室温で３日間攪拌する。反応混合物を氷−水でク
エンチし、四塩化炭素85mlで希釈する。分離した
有機層を四塩化炭素で洗浄し、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、蒸発させて所望する生成物をオイル
として得る。−logKB値5.5 元素分析値C26H42O5Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，69.29；Ｈ，9.39 実測値(%)：Ｃ，69.06；Ｈ，9.29 実施例 18 ５−（２−ドデシルフエニル）−５−（１−メチ
ル−５−カルボキシ−２−イミダゾリルチオ）
ペンタン酸の調製 トリフルオロ酢酸15ml中の実施例17(a)の化合物
0.51ミリモルおよび１−メチル−５−カルボメト
キシ−２−チオイミダゾール0.55ミリモルの混合
物を室温で18時間攪拌する。反応混合物を蒸発さ
せ、残渣を塩化メチレンと氷水との間に分配す
る。水性層を分離し、塩化メチレンで抽出する。
合した抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させて５−（２−ドデシルフエニル）−５−（１
−メチル−５−カルボメトキシ−２−イミダゾリ
ルチオ）ペンタン酸を得る。ヘキサン中の30％酢
酸エチルおよび４％ギ酸を用いるシリカ上のフラ
ツシユクロマトグラフイーによつて精製した後、
室温で18時間かけてこのメチルエステル中間体を
10％水酸化ナトリウム２mlおよびメチノール15ml
中の40％水酸化ナトリウム（５滴）で加水分解す
る。該混合物を3N塩酸で酸性化し、塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発
させて所望する生成物をオイルとして得る。−
logKB値5.2 元素分析値C28H42N2O4S.1/2H2Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，65.72；Ｈ，8.47；Ｎ，5.47 実測値(%)：Ｃ，65.62；Ｈ，8.21；Ｎ，4.92 実施例 19 ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−ウン
デシルオキシフエニル）酢酸の調製 (a) ２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド 石油エーテルであらかじめ洗浄した、シーブ乾
燥ジメチルホルムアミド10ml中の水素化ナトリウ
ム10.0ミリモルの攪拌懸濁液にジメチルホルムア
ミド１ml中のサリチルアルデヒド10.1ミリモルの
溶液を滴下する。次いで反応混合物に臭化ウンデ
シル10.0ミリモルを加え、混合物を窒素下で室温
にて16時間攪拌する。反応混合物をヘキサン50ml
中に取り、10％水酸化ナトリウム（２×50ml）お
よび飽和塩化ナトリウム50mlで洗浄する。有機相
を無水硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥す
る。揮発成分を蒸発させて無色液体を得、これを
溶出液としてヘキサン中の２％酢酸エチルを用い
るシリカ上のフラツシユクロマトグラフイーによ
つて精製して所望する生成物をオイルとして得
る。 元素分析値C18H28O2として、 計算値(%)：Ｃ，78.21；Ｈ，10.21 実測値(%)：Ｃ，77.92；Ｈ，9.95 (b) ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−ウ
ンデシルオキシフエニル）酢酸 実施例１(d)〜１(f)の一般法を用いて実施例19(a)
の化合物を所望する生成物に変換する。 適当に置換したヒドロキシベンズアルデヒドお
よび適当なアルキルハロゲン化物から、前記した
一般法により、次の化合物を調製する。 ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−ノニ
ルオキシフエニル）酢酸； ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（５−メト
キシ−２−ウンデシルオキシフエニル）酢酸； ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（５−ブロ
モ−２−ウンデシルオキシフエニル）酢酸；およ
び ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（５−ニト
ロ−２−ウンデシルオキシフエニル）酢酸 ２−（カルボキシメチルチオ）−２−（２−ウン
デシルチオフエニル）酢酸は２−ウンデシルチオ
ベンズアルデヒドから調製する。 実施例 20 アルコキシベンズアルデヒド中間体の別調製法 (a) ２−ウンデシルオキシベンズアルデヒド ジメチルホルムアミド10ml中のサリチルアルデ
ヒド10.15ミリモル、臭化ウンデシル10.3ミリモ
ルおよび炭酸カリウム11.7ミリモルを１時間かけ
て100℃まで加熱し、次いで冷却する。反応混合
物をヘキサン中に取り、５％水酸化ナトリウムお
よび食塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムお
よび活性炭で処理した後、真空下で揮発成分を除
去し、残渣をフラツシユクロマトグラフイーによ
つて精製して所望する生成物を得る。 実施例 21 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（１−ドデシン−１−イル）フエニル〕プロパ
ン酸の調製 (a) ２−（１−ドデシン−１−イル）ベンズアル
デヒド 新たに蒸留したトリエチルアミン30ml中の２−
ブロモベンズアルデヒド10.05ミリモル、１−ド
デシン12.03ミリモル、ヨウ化第一銅0.11mmolお
よびビス（トリフエニルホスフイン）パラジウム
クロライド0.20ミリモルの混合物を還流下で１時
間加熱して白色沈殿を得る。反応混合物を冷却
し、過する。減圧下で液を蒸発させて乾燥
し、次いでジエチルエーテル50ml中に溶解し、食
塩水で洗浄する。無水硫酸マグネシウムおよび活
性炭で処理した後、溶液を蒸発させて暗色オイル
を得、これをフラツシユクロマトグラフイー（２
％酢酸エチル／ヘキサン）によつて精製して所望
する生成物を得る。 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（１−ドデシン−１−イル）フエニル〕プロ
パン酸 実施例13の一般法を用いて実施例21(a)の化合物
を所望する生成物に変換する。 実施例 22 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（６−フエニルヘキシルオキシ）フエニル〕プ
ロパン酸の調製 (a) ２−（６−フエニルヘキシルオキシ）ベンズ
アルデヒド シーブ乾燥テトラヒドロフラン５ml中の６−フ
エニルヘキサン酸19.8ミリモルを０℃で４時間か
けてテトラヒドロフラン30ml（29.1ミリモル）中
のジボランで還元して６−フエニルヘキサノール
を得る。塩化メチレン50ml中の該ヘキサノール約
19.8ミリモルおよび四臭化炭素21.98ミリモルの
氷冷溶液に塩化メチレン50ml中のトリフエニルホ
スフイン22.30ミリモルを加え、得られた溶液を
2.5時間攪拌する。揮発成分を蒸発させ、残渣を
エーテル100ml中に取り、氷中で冷却し、過す
る。液を蒸発させ、蒸留して臭化６−フエニル
ヘキシルをオイルとして得る。ジメチルホルムア
ミド10ml中の該臭化物8.00ミリモル、サリチルア
ルデヒド8.19ミリモルおよび炭酸カリウム9.33ミ
リモルの混合物を100℃まで加熱し、その温度で
１時間保つ。冷却した反応混合物をヘキサン50ml
中に取り、５％水酸化ナトリウム50mlおよび飽和
塩化ナトリウム50mlで洗浄する。有機相を無水硫
酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥する。蒸発
させて無色のオイルを得、それを溶出液としてヘ
キサン中の５％酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のフラツシユクロマトグラフイーによつて精製し
て所望する生成物をオイルとして得る。 元素分析値C19H22O2として、 計算値(%)：Ｃ，80.82；Ｈ，7.85 実測値(%)：Ｃ，80.62；Ｈ，7.72 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（６−フエニルヘキシルオキシ）フエニル〕
プロパン酸 実施例13の一般法を用いて実施例22(a)の化合物
を所望する生成物に変換する。 実施例 23 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（12，12，12−トリフルオロドデシル）フエニ
ル〕プロパン酸の調製 (a) ２−（12，12，12−トリフルオロドデシル）
ベンズアルデヒド 実施例１(a)，(b)および(c)の方法に従い、臭化
12，12，12−トリフルオロドデシル29.19ミリモ
ルおよびマグネシウム25.71ミリモルからの12，
12，12−トリフルオロドデシルマグネシウムブロ
マイドをテトラヒドロフラン中の２−（２−メト
キシフエニル）−４，４−ジメチルオキサゾリン
20.17ミリモルと反応させ２−〔２−（12，12，12
−トリフルオロドデシル）フエニル〕−４，４−
ジメチルオキサゾリンを得る。該オキゾリン
14.39ミリモルをメチオダイド塩に変換し、次い
で水素化ホウ素ナトリウム13.43ミリモルで還元
して所望する生成物をオイルとして得る。 元素分析値C19H27F3Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，69.49；Ｈ，8.29 実測値(%)：Ｃ，69.14；Ｈ，8.31 〔臭化12，12，12−トリフルオロドデシルは12
−ブロモドデカン酸と過剰の四フツ化硫黄とを加
圧下、120℃にて10時間反応させることによつて
得る。〕 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（12，12，12−トリフルオロドデシル）フエ
ニル〕プロパン酸 実施例13の一般法を用いて実施例23(a)の化合物
を所望する生成物に変換する。 実施例 24 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−シクロヘキシルオクチル）フエニル〕プ
ロパン酸の調製 (a) ２−（８−シクロヘキシルオクチル）ベンズ
アルデヒド 痕跡量のトリフエニルメタンを含有する、新た
に蒸留したテトラヒドロフラン50ml中の１−ヘキ
シン49.6ミリモルの氷冷溶液にヘキサン中のｎ−
ブチルリチウム49.5ミリモルを滴下する。添加を
中止した約10分後、シーブ乾燥ヘキサメチルホス
ホルアミド57.5ミリモルを加え、溶液を10分間攪
拌する。テトラヒドロフラン10ml中の臭化２−シ
クロヘキシルエチル51.3ミリモルの溶液を加え、
温度が室温まで上昇する間、反応混合物を約３時
間攪拌する。該混合物をエーテル100ml中に取り、
水（３×100ml）および塩化ナトリウム溶液100ml
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、蒸発してオイルを得、それをフラツシユクロ
マトグラフイーで精製して１−シクロヘキシルオ
クト−３−インを得る。この化合物20.8ミリモル
をプロピレンジアミン中の水素化カリウム36.8ミ
リモルで処理して８−シクロヘキシルオクト−１
−イン異性体をオイルとして得る。テトラエチル
アミン35ml中の２−ブロモベンズアルデヒド
12.59ミリモル、８−シクロヘキシルオクト−１
−イン14.87ミリモル、ヨウ化第一銅0.17ミリモ
ルおよびビス（トリフエニルホスフイン）パラジ
ウム（）クロライド0.26ミリモルの混合物ほア
ルゴン下で1.5時間還流する。反応混合物を冷却
し、過し、液を蒸発させる。得られた残渣を
エーテル100ml中に溶解し、3N塩酸50mlおよび飽
和塩化ナトリウム溶液50mlで洗浄し、次いで無水
硫酸マグネシウムおよび活性炭上で乾燥する。溶
液を蒸発させてオイルを得、それをフラツシユク
ロマトグラフイー（２％エーテル／ヘキサン）で
精製して２−（８−シクロヘキシル−１−オクチ
ニル）ベンズアルデヒドをオイルとして得る。こ
のベンズアルデヒド10.22ミリモルを酢酸エチル
中の10％パラジウム−炭素で水素添加し、クロマ
トグラフイー（３％エーテル／ヘキサン）後に所
望する生成物をオイルとして得る。 元素分析値C21H32Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，83.94；Ｈ，10.73 実測値(%)：Ｃ，82.70，82.53；Ｈ，10.40，
10.68 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（８−シクロヘキシルオクチル）フエニル〕
プロパン酸 実施例13の一般法を用いて、実施例24(a)の化合
物を所望する生成物に変換する。 実施例 25 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（11−ドデシニル）フエニル〕プロパン酸の調
製 (a) ２−（11−ドデシニル）ベンズアルデヒド −15℃まで冷却したテトラヒドロフラン25ml中
のトリメチルシリルアセチレン66.6ミリモルの溶
液に、アルゴン下でｎ−ブチルリチウム（25.6
ml、ヘキサン中に2.6M）を滴下する。得られた
溶液を15分間攪拌し、ヘキサメチルホスホルアミ
ド25mlを加える。15分間攪拌した後、該溶液をさ
らに−78℃まで冷却し、テトラヒドロフラン150
ml中の１，10−デシルジブロマイド66.6ミリモル
を一度に加える。反応混合物を放置とて室温まで
加温し、次いで氷水／エーテル中に注ぐ。有機層
を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾
燥し、濃縮する。残存する生成物をフラツシユク
ロマトグラフイー（シリカカラム，ヘキサンで溶
出）によつて精製して12−トリメチルシリル11−
ドデシニルブロマイドを得る。テトラヒドロフラ
ン50ml中のこの化合物26.15ミリモルをマグネシ
ウム屑22.35ミリモルに加え、得られたグリニヤ
ール試薬にテトラヒドロフラン30ml中の２−（２
−メトキシフエニル）−４，４−ジメチルオキサ
ゾリン14.9ミリモルを加える。溶液をアルゴン下
で室温にて18時間攪拌し、冷却し、水性塩化アン
モニウムを滴下する。反応混合物を水およびエー
テルで希釈し、有機相を乾燥し、蒸発させて生成
物を得、それをフラツシユクロマトグラフイーに
よつて精製して２−（12−トリメチルシリル11−
ドデシニルフエニル）−４，４−ジメチル−オキ
サゾリンを得る。ヨウ化メチル25ml中のこの化合
物7.36ミリモルの溶液を15時間還流する。真空下
で揮発成分を除去して半固体状の２−（12−トリ
メチルシリル11−ドデシニルフエニル）−３，４，
４−トリメチルオキサゾリニウム・ヨウ化物を得
る。メタノール30ml中のこの化合物6.96ミリモル
の冷却溶液（０℃）に水素化ホウ素ナトリウム
7.30ミリモルを少しずつ加える。反応混合物を30
分間攪拌し、次いで５％水酸化ナトリウム溶液で
クエンチする。生成物をエーテル中に抽出し、乾
燥した抽出物を濃縮してオイルを得、それをアセ
トン50ml中に溶解する。3N塩酸10mlを加え、混
合物を室温下で18時間攪拌する。真空下でアセト
ンを除去し、残渣を水とエーテル間に分配する。
有機層を乾燥し、濃縮して生成物を得、これをフ
ラツシユクロマトグラフイーによつて精製して２
−（12−トリメチルシリル11−ドデシニル）ベン
ズアルデヒドをオイルとして得る。この化合物
2.86ミリモルをアルゴン下でメタノール10mlに溶
解し、炭酸カリウム100mgを加える。混合物を室
温で18時間攪拌し、真空下で溶媒を除去する。残
渣を塩化メチレン中に溶解し、溶液を５％炭酸水
素ナトリウム溶液、水および食塩水で洗浄する。
乾燥した溶液を濃縮して所望する２−（11−ドデ
シニル）ベンズアルデヒドをオイルとして得る。 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（11−ドデシニル）フエニル〕プロパン酸 実施例13の一般法を用いて実施例25(a)の化合物
を所望する生成物に変換する。 実施例 26 ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５−
（テトラゾール−５−イル）ペンタン酸の調整 (a) ２−ドデシル安息香酸 テトラヒドロフラン200ml中のジイソプロピル
アミン14.1ml（0.1モル）の溶液を０℃でｎ−ブ
チルリチウム（2.43M溶液の41.2ml，0.1モル）で
処理し、５分間攪拌することによつてリチウムジ
イソプロピルアミド0.1モル含有する溶液を調製
する。これにテトラヒドロフラン50ml中の０−ト
ルイル酸（6.8ｇ，0.05モル）の溶液を加える。
氷浴を取り除き、強い赤色を呈する溶液を30分間
攪拌する。−20℃においてこの溶液をテトラヒド
ロフラン50ml中の臭化ウンデシル11.8ｇ（0.05モ
ル）溶液中にピペツトでゆつくり入れる。添加
後、冷却浴を取り除き、溶液を30分間攪拌する。
少量の水を加え、減圧下でテトラヒドロフランの
大部分を除去する。残渣を水中に注ぎ、3N塩酸
で酸性化し、エーテルで抽出する。エーテルを乾
燥し、蒸発させ、残渣をアセトニトリル、次いで
ヘキサンから再結晶して生成物得る。 (b) ２−ドデシルベンジルアルコール エーテル200ml中の実施例26(a)の化合物19.0ｇ
（66ミリモル）の溶液をエーテル500ml中の水素化
アルミニウムリチウム2.5ｇ（66ミリモル）の攪
拌したスラリーに０℃でゆつくり加える。氷浴を
取り除き、２時間継続して攪拌する。水2.5ml、
続いて10％水酸化ナトリウム溶液3.75mlおよび水
6.25mlを慎重に加える。固体を過し、液を蒸
発させ、未精製残渣をアセトニトリルから再結晶
して該生成物を得る。 (c) ２−ドデシルベンジルニトリル 塩化メチレン300mlおよびピリジン5.1ml（63ミ
リモル）の混合液中の実施例26(b)の化合物11.7ｇ
（42ミリモル）の溶液を０℃において塩化チオニ
ル7.5ｇ（63ミリモル）でゆつくり処理する。氷
浴を取り除き、４時間継続して攪拌する。溶媒を
蒸発させ、残渣をエーテル中に取る。該エーテル
を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて粗製の２−ド
デシルベンジルクロライドを得る。 この未精製塩化物をジチメルホルムアミド20ml
中に溶解し、ジメチルホルムアミド50ml中のシア
ン化カリウム4.13ｇ（63ミリモル）の冷（０℃）
懸濁液に加える。氷浴を取り除き、23℃で18時
間、95℃で30分間攪拌を続ける。反応混合物を氷
上に注ぎ、エーテルで抽出する。該抽出物を水で
洗浄し、乾燥し蒸発させる。残渣をメタノールか
ら再結晶して該生成物を得る。 (d) ５−（２−ドデシルベンジル）テトラゾール ジメチルホルムアミド50ml中の実施例26(c)の化
合物4.0ｇ（14ミリモル）、アジ化ナトリウム5.48
ｇ（84ミリモル）および塩化アンモニウム4.5ｇ
（83ミリモル）の混合物をアルゴン下で135℃にて
30時間加熱する。混合物を冷却し、水100ml中に
注ぎ、濃塩酸で酸性化し、エーテルで完全に抽出
する。該抽出物を水で数回洗浄し、乾燥し、蒸発
させる。粗生成物をアセトニトリルから再結晶し
て生成物を得る。 (e) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
−（テトラゾール−５−イル）ペンタン酸メチ
ル テトラヒドロフラン10ml中のジイソプロピルア
ミン0.85ml（6.1ミリモル）の溶液を０℃におい
てｎ−ブチルリチウム6.1ミリモルで処理する。
５分後にテトラヒドロフラン５ml中の実施例26(d)
の化合物1.0ｇ（3.05ミリモル）の溶液を加える。
深黄色溶液を30分間攪拌し、次いで−78℃まで冷
却する。テトラヒドロフラン５ml中の２−カルボ
メトキシエチル−ｐ−トルエンチオスルホネート
0.84ｇ（3.05ミリモル）の溶液を加える。該溶液
を23℃まで加温し、30分間攪拌し、水100ml中に
注ぐ。混合物を3N塩酸で酸性化し、酢酸エチル
で抽出する。該抽出物を水および1N塩酸で洗浄
し、乾燥し、蒸発させる。粗生成物をシリカゲル
上のクロマトグラフイーに付し、ヘキサン：酢酸
エチル＝７：３で溶出して該生成物を得る。 前記で使用した該２−カルボメトキシエチル−
ｐ−トルエンチオスルホネートはアセトン200ml
中のジ−２−カルボメトキシエチルジスルフイド
6.66ｇ（28ミリモル）の溶液を水20ml中の硝酸銀
4.76ｇ（28ミリモル）の溶液、続いて温水60ml中
のｐ−トルエンスルフイン酸ナトリウム6.0ｇ
（28ミリモル）の溶液と反応させることによつて
得る。１時間攪拌した後、反応混合物を過す
る。液を濃縮し、酢酸エチルで抽出する。該抽
出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて所望する
チオスルホン酸塩を得る。 (f) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
−（テトラゾール−５−イル）ペンタン酸 メタノール３ml中の実施例26(e)で調製したエス
テル120mg（0.27ミリモル）の溶液を水６mlで希
釈する。得られた懸濁液に10％水酸化ナトリウム
溶液0.5mlを加え、清澄な溶液を23℃で11時間攪
拌する。水５mlを加え、溶液を3N塩酸で酸性化
し、酢酸エチルで抽出する。該抽出物を乾燥し、
蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上のクロマト
グラフイーに付し、酢酸エチル：ヘキサン：酢酸
＝50：50：0.5で溶出して生成物を得る。核磁気
共鳴およびマススペクトルのデータによつて構造
を確認した。 実施例 27 ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５−
カルボキシアミドペンタン酸の調製 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）酢酸 水20mlおよびエタノール60ml中の実施例26(c)の
化合物5.4ｇ（19ミリモル）および水酸化ナトリ
ウム4.0ｇ（0.1モル）の溶液を８時間還流する。
水100mlを加え、混合物を過する。液を3N塩
酸で酸性化し、得られた固体を酢酸エチル中に抽
出する。該抽出物を乾燥し、蒸発させて生成物を
得る。 (b) ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−
（ドデシルフエニル）酢酸 テトラヒドロフラン40ml中のジイソプロピルア
ミン4.6ml（33ミリモル）の溶液を−20℃におい
てｎ−ブチルリチウム36ミリモルで処理する。５
分後に温度を０℃に上昇させ、テトラヒドロフラ
ン10mlおよびヘキサメチルホスホルアミド５mlの
混合物中の実施例27(a)の化合物5.0ｇ（16.4ミリ
モル）の溶液を加える。１時間攪拌した後、この
溶液を−78℃においてテトラヒドロフラン30ml中
の２−カルボメトキシエチル−ｐ−トルエンチオ
スルホネート5.98ｇ（16.4ミリモル）の溶液にゆ
つくり加える。30分後、該冷却した反応混合物に
水200mlを加える。それを23℃まで加温し、3N塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。該抽出物
を水、1N塩酸で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。
未精製残渣をシリカゲル上のクロマトグラフイー
に付し、ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝80：
19.5：0.5で溶出して生成物をオイルとして得る。 (c) ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）アセチルクロライド 塩化メチレン15ml中の実施例27(b)の化合物500
mg（1.18ミリモル）の溶液をアルゴン下で室温に
て攪拌し、塩化オキサリル0.114ml（1.3ミリモ
ル）、続いてピリジン0.01ml（0.12ミリモル）を
加える。反応混合物を室温で30分間攪拌し、溶媒
を除去して該生成物を得る。 (d) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
−カルボキサミドペンタン酸メチル アルゴン下、氷浴中で攪拌した実施例27(c)の化
合物330mg（0.75ミリモル）に濃水酸化アンモニ
ウム２mlを加え、混合物を15分間攪拌する。反応
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させて
生成物を得る。 (e) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
−カルボキシアミドペンタン酸 実施例27(d)の化合物256mg（0.61ミリモル）を
メタノール中に溶解し、アルゴン下で０℃にて攪
拌する。水酸化ナトリウムの1N溶液1.8mg（1.8ミ
リモル）を滴下し、氷浴を取り除き、該混合物を
室温で18時間攪拌する。該メタノールを蒸発さ
せ、残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出し、過し、蒸発させる。粗生
成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して生成
物を得る。融点99〜100.5℃、−logKB値5.1 元素分析値C23H37NO3Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，67.77；Ｈ，9.15；Ｎ，3.44 実測値(%)：Ｃ，67.83；Ｈ，9.17；Ｎ，3.04 実施例 28 ２−（２−ドデシルフエニル）−５−スルホ−３
−チアペンタン酸の調製 (a) ２−（２−ドデシルフエニル）−５−スルホ−
３−チアペンタン酸メチル 実施例１(e)の化合物0.75ｇ（2.13ミリモル）を
アルゴン下で塩化メチレン５mlに溶解し、トリエ
チルアミン0.41ml（2.98ミリモル）、続いてチオ
エチルスルホン酸ナトリウム0.49ｇ（2.98ミリモ
ル）を加える。ジメチルホルムアミド７mlを加
え、混合物を室温で72時間攪拌する。反応混合物
を氷冷した3N塩酸／酢酸エチル中に注ぐ。分離
した有機層を中性のPHになるまで水および塩化ナ
トリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して該生成
物を得る。 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−５−スルホ−
３−チアペンタン酸 実施例28(a)の化合物0.37ｇ（0.8ミリモル）を
メタノール４mlに溶解し、水酸化ナトリウム溶液
（水1.5ml中0.128ｇ）を滴下する。混合物を室温
で18時間攪拌し、真空中でメタノールを除去し、
水性残渣をフラツシユクロマトグラフイーに付
し、50：50アセトニトリル／水で溶出する。真空
中でアセトニトリルを除去し、凍結乾燥して二ナ
トリウム塩水和物として所望する生成物である白
色固体を得る。−logKB値5.8 元素分析値C22H34O5S2・Na2・3/4H2Ｏとし
て、 計算値(%)：Ｃ，52.62；Ｈ，7.13 実測値(%)：Ｃ，52.41；Ｈ，7.09 実施例 29 ２−（２−ドデシルフエニル）−４−カルボキシ
−３−チアヘキサン二酸の調製 (a) ５−カルボメトキシ−５−（２−ドデシルフ
エニル）−３−カルボキシ−４−チアペンタン
酸 実施例１(e)の化合物0.99ｇ（2.8ミリモル）を
ジメチルホルムアミド10ml中に溶解し、トリエチ
ルアミン2.2ml（15.8ミリモル）、続いて２−チオ
ブタン二酸0.59ｇ（3.94ミリモル）を加える。約
10分後にさらにトリエチルアミン１mlおよびジメ
チルホルムアミド10mlを加え、アルゴン下で室温
にて12時間攪拌を続ける。反応混合物を氷冷した
10％塩酸／酢酸エチル中に注ぎ、層分離させる。
有機層を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発さ
せて、該生成物を２つの立体異性体の混合物とし
て得る。 (b) ２−（２−ドデシルフエニル）−４−カルボキ
シ−３−チアヘキサン二酸 実施例29(a)の化合物1.3ｇ（2.995ミリモル）を
メタノール15ml中に溶解し、水酸化ナトリウム
（水３ml中0.72ｇ）を攪拌しながら滴下する。混
合物を48時間攪拌し、３時間で35℃まで加温し、
次いで24時間攪拌する。真空中でメタノールを除
去し、残渣を酢酸エチル／希塩酸中に溶解する。
有機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
次いで硫酸マグネシウム上で乾燥して濃縮後に残
存するオイルを得る。後者をシリカカラム上のフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、15〜25％酢
酸エチル／ヘキサン／0.5％ギ酸で溶出して該生
成物を得る。融点85〜89℃、−logKB値5.8 元素分析値C24H36O6Ｓとして 計算値(%)：Ｃ，63.69；Ｈ，8.02 実測値(%)：Ｃ，63.54；Ｈ，8.02 実施例 30 ２−（２−スルホンアミドエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸の調製 (a) ２−（２−クロロスルホニルエチルチオ）−２
−（２−ドデシルフエニル）酢酸メチル 実施例28(a)の化合物１ｇ（2.18ミリモル）をジ
メチルホルムアミド５ml中に溶解し、ジメチルホ
ルムアミド１ml中の塩化チオニル0.19ml（2.62ミ
リモル）を滴下する。混合物を０℃で１時間保持
し、次いで−15℃で18時間冷却する。反応混合物
を０℃まで加温し、さらに塩化チオニル0.1mlを
加え、０℃で１時間攪拌を続ける。混合物を氷
水／酢酸エチル中に注ぎ、有機層を水および塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾燥し、濃縮す
る。残渣をシリカカラム上のフラツシユクロマト
グラフイーに付し、１〜２％酢酸エチル／ヘキサ
ン／0.5％ギ酸で溶出して該生成物をオイルとし
て得る。 (b) ２−（２−スルホンアミドエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸メチル 氷／メタノール中で冷却した実施例30(a)の化合
物0.29ｇ（0.609ミリモル）を氷冷した水酸化ア
ンモニウム３mlに加える。混合物を１分間攪拌
し、酢酸エチルで希釈し、次いで水を加える。有
機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次
いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮してオイ
ルを得る。該オイルをシリカカラム上のフラツシ
ユクロマトグラフイーに付し、25％酢酸エチル／
ヘキサン／0.5％ギ酸で溶出して該生成物をオイ
ルとして得る。 (c) ２−（２−スルホンアミドエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）酢酸 実施例30(b)の化合物15.4.5mg（0.3375ミリモル）
をメタノール１ml中に溶解し、０℃まで冷却し、
水性水酸化ナトリウム4.1mg（４ml中1.0125ミリ
モル）を滴下する。混合物を０℃で15分間保持
し、次いで室温で72時間攪拌する。メタノールを
真空中で除去し、残渣を希塩酸／酢酸エチル中に
取る。有機層を水および塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮する。
残渣をヘキサンでトリチユレートして固体の生成
物を得る。融点56〜58℃、−logKB値5.1 元素分析値C22H37NO4S2として、 計算値(%)：Ｃ，59.56；Ｈ，8.41；Ｎ，3.16 実測値(%)：Ｃ，59.66；Ｈ，8.38；Ｎ，3.02 実施例 31 ３−（Ｓ−グルタチオニル）−３−〔２−（８−フ
エニルオクチル）フエニル〕プロパン酸の調製 加水分解によつて実施例13(a)の化合物から得た
３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエニル〕−
３−ヒドロキシプロパン酸85mg（0.24ミリモル）
をアルゴン下で塩化メチレン７ml中に溶解し、溶
液を０℃まで冷却する。グルタチオン88mg
（0.288ミリモル）を加え、次いでトリフルオロ酢
酸14mlを氷冷した懸濁液に滴下する。混合物を０
℃で２時間攪拌し、真空中、０℃で濃縮する。残
渣をトリフルオロ酢酸10ml中に溶解し、室温で18
時間攪拌する。真空中で該酸を除去し、残渣を塩
化メチレンと共沸させる。粗生成物を0.3M炭酸
カリウム溶液29ml中に溶解し、逆相支持体上のク
ロマトグラフイーに付し、30％アセトニトリル／
水で溶出する。該アセトニトリルを真空中で除去
し、水を凍結乾燥して除き、白色固体状の所望す
る生成物を三カリウム塩水和物として得る。−
logKB値5.4 元素分析値C33H42N3O8Ｓ・K3・1.5H2Ｏとし
て、 計算値(%)：Ｃ，50.49；Ｈ，5.78；Ｎ，5.35 実測値(%)：Ｃ，50.40；Ｈ，5.92；Ｎ，5.27 実施例 32 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシプロパン
酸および３−（２−カルボキシエチルチオ）−３
−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシプ
ロピオンアミドの調製 (a) ３−（２−ドデシルフエニル）プロペン酸エ
チル 実施例１(c)の化合物3.3ｇ（12ミリモル）およ
び（カルボエトキシメチレン）トリフエニルホス
ホラン4.6ｇ（13.2ミリモル）をトルエン50ml中
に溶解し、アルゴン下で攪拌し、加熱して75分間
還流する。溶媒を除去し、残渣をシリカゲル200
ｇ上のフラツシユクロマトグラフイーに付し、４
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該生成物を清
澄な無色オイルとして得る。 (b) ３−（２−ドデシルフエニル）プロプ−２−
エン−１−オール 実施例32(a)の化合物4.0ｇ（11.6ミリモル）を
トルエン50ml中に溶解し、アルゴン下で攪拌す
る。ジイソブチルアルミニウムハイドライド（ト
ルエン中の1.5M溶液の16.7ml，25ミリモル）の
溶液を15分間にわたつて滴下する。最高温度は41
℃である。さらに15分間攪拌した後、メタノール
2.9ml（79ミリモル）、続いて水1.35ml（75ミリモ
ル）を慎重に滴下し、該反応混合物を処理する。
添加が完了した後、酢酸エチル100mlを加え、混
合物を15分間攪拌し、その間に沈殿が形成され
る。過し、液を蒸発させて粗生成物を得、シ
リカゲル200ｇ上のフラツシユクロマトグラフイ
ーに付し、15％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して
該生成物を得る。 (c) ３−（２−ドデシルフエニル）−２，３−エポ
キシプロパン−１−オール 実施例32(b)の化合物3.3ｇ（10.9ミリモル）を
塩化メチレン100ml中に溶解し、アルゴン下で室
温にて攪拌する。炭酸水素ナトリウムの0.5N水
性溶液30mlを加え、続いて85％ｍ−クロロ過安息
香酸2.21ｇ（10.9ミリモル）を45分間にわたつて
少しづつ加える。さらに30分間攪拌した後、相を
分離し、水性層を塩化メチレンで抽出する。合し
た有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、蒸発させる。残渣をシリカゲル200ｇ上のフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、15％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶出し、生成物を清澄な無色オ
イルとして得る。 (d) ３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
（２−ドデシルフエニル）プロパン−１，２−
ジオール 実施例32(c)の化合物2.94ｇ（9.24ミリモル）を
２％トリエチルアミンを含有するメタノール15ml
中に溶解し、アルゴン下で室温にて攪拌する。メ
ルカプトプロピオン酸メチル1.72ml（15.2ミリモ
ル）およびトリエチルアミン3.83ml（27.5ミリモ
ル）をメタノール15ml中に溶解し、10分間にわた
つて前記の溶液に滴下する。混合物を室温で18時
間攪拌し、その後溶媒を除去し、残渣をシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフイーに付し、20
％酢酸エチル／ヘキサンで溶出して該生成物を得
る。 (e) ２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−２−
（２−ドデシルフエニル）アセトアルデヒド 実施例32(d)の化合物３ｇ（6.84ミリモル）をジ
エチルエーテル13ml中に溶解し、室温下、水浴中
で攪拌する。ジエチルエーテル中の過ヨウ素酸の
飽和溶液138mlを一度に加え、混合物を２分間攪
拌する。反応混合物を直ちにシリカゲル250ｇ上
のフラツシユクロマトグラフイーに付し、８％酢
酸エチル／ヘキサンで溶出して該生成物を得る。 (f) ３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシプロ
ピオン酸メチルおよび３−（２−カルボメトキ
シエチルチオ）−３−（２−ドデシルフエニル）
−２−ヒドロキシプロピオンアミド 実施例32(e)の化合物2.5ｇ（6.16ミリモル）を
塩化メチレン25ml中に溶解し、アルゴン下で０℃
にて攪拌する。ヨウ化亜鉛200mg（0.63ミリモ
ル）、続いてシアン化トリメチルシリル0.89ml
（6.45ミリモル）を加える。氷浴を取り除き、混
合物を室温で１時間攪拌する。溶媒を除去し、メ
タノール25mlを加える。混合物を氷浴中で再び冷
却し、過剰の塩化水素を該溶液中に通気する。氷
浴を取り除き、混合物を室温で18時間攪拌する。
水を加え、混合物を２時間攪拌する。溶媒を除去
し、残渣をシリカゲル上のフラツシユクロマトグ
ラフイーに付し、15〜50％酢酸エチル／ヘキサン
で溶出してエリスロ−３−（２−カルボメトキシ
エチルチオ）−３−（２−ドデシルフエニル）−２
−ヒドロキシプロピオン酸メチル；スレオ−３−
（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−（２−ド
デシルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン酸
メチル；エリスロ−３−（２−カルボメトキシエ
チルチオ）−３−（２−ドデシルフエニル）−２−
ヒドロキシプロピオンアミド；およびスレオ−３
−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシプロピオン
アミドを得る。 (g) スレオ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−
３−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシ
プロパン酸 実施例32(f)のスレオ・プロピオネート550mg
（1.18ミリモル）をメタノール15ml中に溶解し、
アルゴン下、０℃で攪拌する。水酸化ナトリウム
のIN溶液4.5ml（4.5ミリモル）を滴下する。氷浴
を取り除き、混合物を18時間攪拌する。溶媒を除
去し、水性残渣を０℃にて希塩酸で酸性化する。
酢酸エチルで抽出し、続いて無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、蒸発させて粗生成物を得
る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して純粋な
生成物を得る。融点73.5〜75℃、−logKB値6.1 元素分析値C24H38O5Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，65.72；Ｈ，8.73 実測値(%)：Ｃ，65.33；Ｈ，8.68 (h) エリスロ−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキ
シプロパン酸 実施例32(f)のエリスロ・プロピオネート205mg
（0.44ミリモル）をメタノール７ml中に溶解し、
アルゴン下、氷浴中で攪拌する。水酸化ナトリウ
ムのIN溶液1.75ml（1.75ミリモル）を滴下し、氷
浴を取り除き、混合物を18時間攪拌する。メタノ
ールを除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希塩酸で
酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、過し、蒸発させる。粗生成物
を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して純粋な生
成物を得る。融点67.5〜69℃ 元素分析値C24H38O5Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，65.72；Ｈ，8.73 実測値(%)：Ｃ，65.71；Ｈ，8.83 (i) スレオ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−
３−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシ
プロピオンアミド 実施例32(f)のスレオ・プロピオンアミド230mg
（0.51ミリモル）をメタノール５ml中に溶解し、
アルゴン下、氷溶中で攪拌する。水酸化ナトリウ
ムのIN溶液0.6ml（0.6ミリモル）を滴下し、氷浴
を取り除き、混合物を室温で18時間攪拌する。メ
タノールを除去し、残渣を０℃にて希塩酸で酸性
化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥し、過し、蒸発させて粗生成物を得、
それを酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して生成
物を得る。融点97.5〜102℃、−logKB値5.3 元素分析値C24H39NO4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，65.87；Ｈ，8.98；Ｎ，3.20 実測値(%)：Ｃ，65.55；Ｈ，8.66；Ｎ，3.11 (j) エリスロ−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキ
シプロピオンアミド 実施例32(f)のエリスロプロピオンアミド210mg
（0.47ミリモル）をメタノール５ml中に溶解し、
アルゴン下、氷浴中で攪拌する。水酸化ナトリウ
ムのIN溶液0.6ml（0.6ミリモル）を滴下し、氷浴
を取り除き、混合物を室温で18時間攪拌する。メ
タノールを除去し、残渣を氷浴中で冷却し、希塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、過し、蒸発させて粗生成
物を得る。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶して
生成物を得る。融点99〜100.5℃、−logKB値5.5 元素分析値C24H39NO4Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，65.87；Ｈ，8.98；Ｎ，3.20 実測値(%)：Ｃ，66.01；Ｈ，9.02；Ｎ，3.25 この試料において、エリスロ＝2S，3Rおよび
2R，3Sラセミ体、およびスレロ＝2R，3Rおよび
2S，3Sラセミ体である。 実施例 33 ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−６−
（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸の調製 (a) ２−（テトラゾール−５−イル）−２−（２−
ドデシルベンゾイル）酢酸エチル テトラヒドロフラン25ml中のｉ−プロピルシク
ロヘキシルアミン4.6ml（28ミリモル）の溶液を、
−20℃にて、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの
2.12M溶液13.2ml（28ミリモル）で処理する。30
分間攪拌した後、該溶液を−78℃まで冷却し、テ
トラヒドロフラン５mlおよびヘキサメチルホスホ
ルアミド５ml中の２−（テトラゾール−５−イル）
酢酸エチル2.17ｇ（14ミリモル）の溶液を加え
る。温度を−20℃まで上昇させ、該溶液を１時間
攪拌する。 塩化メチレン中の２−ドデシル安息香酸4.06ｇ
（14ミリモル）および過剰の塩化チオニルから、
23℃において１時間かけて２−ドデシルベンゾイ
ルクロライドを調製する。続いて溶媒を蒸発さ
せ、該酸塩化物を精製しないで用いる。テトラヒ
ドロフラン15ml中のこの酸塩化物の溶液を先に調
製したジアニオンの冷溶液に加え、ついで、さら
に2.12Mn−ブチルリチウム6.6mlを加える。該溶
液を−20℃まで加温し、１時間攪拌し、1Nの冷
塩酸中に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで抽出
する。該抽出物を水で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
る。粗生成物をアセトニトリルから再結晶する。 (b) α−（テトラゾール−５−イル）−２−ドデシ
ルアセトフエノン 酢酸12mlおよび濃塩酸12ml中の実施例33(a)の化
合物3.5ｇ（8.2ミリモル）の溶液を４時間還流す
る。冷却して水50mlで希釈した後、固体を過
し、水で洗浄する。該固体をクロロホルム中に溶
解し、水で洗浄し、乾燥し、蒸発させて該生成物
を得る。 (c) α−（5^テトラゾリルメチル−２−ドデシルベ
ンジルアルコール エタノール20ml中の実施例33(b)の化合物2.24ｇ
（6.3ミリモル）の溶液を過剰の水素化ホウ素ナト
リウムで処理し、23℃で４時間攪拌する。反応混
合物を水中に注ぎ、酸性化し、エーテルおよび酢
酸エチルの混合液で抽出する。該抽出物を水で洗
浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上
のクロマトグラフイーに付す。クロロホルムでの
溶出により不純物を洗い流し、次いでクロロホル
ム中の酢酸の混合液（４：６）で溶出して該生成
物を得る。 (d) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−６
−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸メチ
ル トリフルオロ酢酸５mlおよびメルカプトプロピ
オン酸メチル0.5ml中の実施例33(c)の化合物0.3ｇ
（0.84ミリモル）の溶液を70℃で20分間加熱し、
次いで完全に蒸発させる。残渣をシリカゲル上の
クロマトグラフイーに付し、まずクロロホルムで
溶出して不純物を除く。酢酸エチルおよびクロロ
ホルム（１：１）の混合液で溶出して該生成物を
得る。 (e) ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−６
−（テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸 メタノール５mlおよび水10ml中の実施例33(d)の
化合物200mg（0.44ミリモル）の攪拌混合物を10
％水酸化ナトリウム溶液1.5mlで処理し、9.5分間
で55℃まで加熱する。溶液を冷却し、酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。該抽出物を乾燥し、蒸発
させ、残渣をシリカゲル上のクロマトグラフイー
に付し、酢酸エチルとヘキサン（３：１）の混合
液で溶出して生成物を得る。核磁気共鳴法とマス
スペクトルのデータから構造を確認した。 実施例 34 ２−（２−シアノエチルチオ）−２−（２−ドデ
シルフエニル）酢酸の調製 (a) ２−（２−シアノエチルチオ）−２−（２−ド
デシルフエニル）酢酸メチル 塩化メチレン５ml中の実施例１(e)の化合物704
mg（２ミリモル）よび３−メルカプトプロピオニ
トリル232mg（2.66ミリモル）の溶液にトリエチ
ルアミン３ミリモルを加え、混合物を室温で48時
間攪拌する。反応混合物を水、５％炭酸カリウム
溶液、水で洗浄し、乾燥し、過し、濃縮して該
生成物をオイルとして得る。 (b) ２−（２−シアノエチルチオ）−２−（２−ド
デシルフエニル）酢酸 メタノール５mlおよび3M水性炭酸カリウム５
ml中の実施例34(a)の化合物0.3ｇ（0.18ミリモル）
の溶液を室温で18時間攪拌する。真空中で反応混
合物を濃縮し、水中に再溶解する。水性溶液を酢
酸エチルで抽出し、酸性化し、酢酸エチルで抽出
し、洗浄し、乾燥し、濃縮して生成物を得る。−
logKB値5.4 元素分析値C23H35NO2Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，70.90；Ｈ，9.05；Ｎ，3.59 実測値(%)：Ｃ，70.15；Ｈ，9.08；Ｎ，3.90 実施例 35 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕−２−ヒド
ロキシプロパン酸の調製 (a) ３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエニ
ル〕−２，３−エポキシプロピオン酸メチル 実施例７(a)の化合物2.94ｇ（10ミリモル）をジ
エチルエーテル25ml中に溶解し、該溶液をアルゴ
ン下、０℃で攪拌する。クロロ酢酸メチル1.32ml
（15ミリモル）、続いてナトリウムメトキシド810
mg（15ミリモル）を加える。混合物を氷浴温度で
2.5時間攪拌する。少量の水を加え、エーテル相
を分離し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過
し、蒸発させる。残渣をシリカゲル80ｇ上のフラ
ツシユクロマトグラフイーに付し、５〜30％酢酸
エチル／ヘキサンで抽出して該生成物を得る。 1H−NMR（250MHz，CDCl3）；δ＝1.2〜1.5
（ｍ，12H），2.3〜2.5（ｍ，4H），3.1（ｄ，1H），
3.5（ｓ，3H），3.9（ｄ，1H），6.5〜6.7（ｍ，9H） (b) ３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
〔２−（８−フエニルオクチル）フエニル〕−２
−ヒドロキシプロピオン酸メチル 実施例35(a)の化合物1.2ｇ（3.28ミリモル）を
２％トリエチルアミンを含有するメタノール20ml
中に溶解し、アルゴン下、室温で攪拌する。３−
メルカプトプロピオン酸メチル0.623ml（5.45ミ
リモル）およびトリエチルアミン1.45ml（9.84ミ
リモル）をメタノール15ml中に溶解し、滴下す
る。混合物を18時間攪拌する。溶媒を除去し、残
渣を20％酢酸／ヘキサンで溶出して所望する生成
物、２−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
〔２−（８−フエニルオクチル）フエニル〕−３−
ヒドロキシプロピオン酸メチル、およびその位置
異性体を得る。混合物を中性アルミナ100ｇ上で
再度クロマトグラフイーに付して所望する生成物
を分離する。 (c) エリスロ−３−（２−カルボキシエチルチオ）
−３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエニ
ル〕−２−ヒドロキシプロパン酸 実施例35(b)の所望する生成物320mg（0.66ミリ
モル）をメタノール10ml中に溶解し、アルゴン
下、氷浴温度で攪拌する。水酸化ナトリウムの
1N溶液2.5ml（2.5ミリモル）を滴下し、氷浴を取
り除き、混合物を室温で2.5時間攪拌し、次いで
18時間冷却する。室温でさらに１時間攪拌した
後、メタノールを除去し、残渣を水で希釈し、希
塩酸でPHを3.5に調整する。酢酸エチルで抽出し、
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発さ
せて粗生成物を得、それをシリカゲル20ｇ上のフ
ラツシユクロマトグラフイーに付し、30：70：
0.5＝酢酸エチル：ヘキサン：ギ酸で溶出して遊
離酸の生成物を得る。 氷浴中で攪拌しながらこの酸230mg（0.5ミリモ
ル）をアルゴン下で水５ml中の炭酸カリウム276
mg（2.0ミリモル）の溶液で処理する。混合物を
０℃で10分間攪拌し、次いでカラムの６倍容量の
水を用いてC18カラム上で脱塩して塩および過剰
の炭酸カリウムを除去する。次いで生成物を１：
１＝アセトニトリル：水で溶出し、溶媒を蒸発さ
せ、水性残渣を凍結乾燥して二カリウム塩水和物
を得る。 元素分析値C26H34O5Ｓ・2K・H2Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，56.49；Ｈ，6.20；Ｓ，5.80 実測値(%)：Ｃ，56.12；Ｈ，6.47；Ｓ，5.51 同様に、実施例７(b)の方法に従つて３−ブロモ
ベンズアルデヒドを１−フエニルオクタ−１，７
−ジインと反応させて３−（８−フエニル−１，
７−オクタジイニル）ベンズアルデヒドを得、こ
れを３−（８−フエニルオクチル）ベンズアルデ
ヒドに還元し、後者を実施例35(a)、35(b)および(c)
に記載した如く反応させて３−（２−カルボキシ
エチルチオ）−３−〔３−（８−フエニルオクチル）
フエニル〕−２−ヒドロキシプロパン酸酸二カリ
ウム塩水和物を異性体の混合物として得る。−
logKB値6.2 元素分析値C26H32O5Ｓ・K2・２1/4H2Ｏとし
て、 計算値(%)：Ｃ，54.28；Ｈ，6.39 実測値(%)：Ｃ，54.05；Ｈ，6.14 実施例 36 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕−２−ヒド
ロキシプロパン酸の分割 方法 ピリジン500ml中の実施例35(b)のジメチルエス
テルのラセミ体28.0ｇ（0.0576ミリモル）をアル
ゴン下、−５℃で10分間にわたつてピリジン500ml
中のＮ−トリクロロエトキシカルボニル−Ｌ−プ
ロリンの酸塩化物89.0ｇ（0.288ミリモル）の懸
濁液で処理する。得られた黄色溶液を25℃まで加
温し、12時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、
25：75＝酢酸エチル：ヘキサンを用いてシリカゲ
ル1.5Kg上のクロマトグラフイーに付し、プロリ
ルジアステレオマーの１：１混合物43.7ｇを得
る。１：99＝酢酸エチル：１，２−ジクロロエタ
ンを用いるシリカゲル1.5Kg上のクロマトグラフ
イーに付して所望する2S，3Rジアステレオマー
19.2ｇ（88％）を得る。〔α〕24℃D＝−58.6℃（Ｃ
＝４，CHCl3） １，２−ジメトキシエタン600ml中の該2S，3R
プロリルエステル19.0ｇ（0.025モル）の攪拌溶
液に、０℃で10分間にわたつて0.75N水性水酸化
リチウムを加える。０℃で４時間攪拌した後、氷
酢酸で反応混合物をPH６に酸性化し、濃縮して
１，２−ジメトキシエタンを除去する。水性溶液
を５℃まで冷却し、3N塩酸でPH３に酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。乾燥した酢酸エチル溶液
を濃縮し、50：50：１＝酢酸エチル：ヘキサン：
ギ酸を用いるシリカゲル650ｇ上のクロマトグラ
フイーに付し、続いてメタノール：水：酢酸
（80：20：１）を用いるオクタデシルシリル・シ
リカゲル350ｇ上のクロマトグラフイーに付して
所望する２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カ
ルボキシエチルチオ）−３−〔２−（８−フエニル
オクチル）フエニル〕プロパン酸8.0ｇ（70％）
を得る。−logKB値8.5；〔α〕24℃D＝−41.1°（Ｃ＝
１，CHCl3） 方法 イソプロパノール700ml中の実施例35(c)の二酸
のラセミ体6.35ｇ（0.138モル）を、25℃におい
て、イソプロパノール200ml中の（Ｒ）−４−ブロ
モ−α−フエネチルアミン57.1ｇ（0.286モル）
の溶液で処理する。得られた溶液を３時間攪拌し
て2S，3Rジアミン塩を結晶化させる。懸濁液を
５℃まで冷却し、過し、該塩をエタノールから
２回再結晶して2S，3Rジアミン塩37.7ｇ（72％）
を得る。融点146〜147℃；〔α〕24℃D＝−15.8°（Ｃ
＝１，CH3OH） 該ジアミン塩37.7ｇ（0.0497モル）を冷却した
0.5N水性塩酸400mlに少しづつ加える。混合物を
酢酸エチルで抽出し、該酢酸エチル溶液を0.5N
塩酸で３回洗浄する。該酢酸エチル溶液を飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して所
望する２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カル
ボキシエチルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオ
クチル）−フエニル〕プロパン酸19.5ｇ（97％）
を得る。〔α〕24℃D＝−40.8°（Ｃ＝１，CHCl3） 実施例 37 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキ
シエチルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオク
チル）フエニル〕プロパン酸ジアルギニン塩 メタノール200ml中の２（Ｓ）−ヒドロキシ−３
（Ｒ）−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパン酸
0.58ｇ（1.27ミリモル）の溶液を無水アルギニン
0.441ｇ（2.53ミリモル）で処理する。混合物を
溶液となるまで加熱し、溶媒を蒸発させる。残渣
をアセトンでトリチユレートする。過し、真空
中で乾燥してジアルギニン塩0.98ｇ（96％）を自
由流動性白色固体として得る。融点172〜176℃ 実施例 38 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキ
シエチルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオク
チル）フエニル〕プロパン酸二ナトリウム塩 エタノール40mlおよび水0.4mlの混合液中の２
（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボキシエ
チルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）
フエニル〕プロパン酸3.18ｇ（6.94ミリモル）を
ミリポア・フイルター（0.45μ）に通す。液を
エタノール27ml中の水酸化ナトリウム0.556ｇ
（13.9ミリモル）の溶液で処理する。沈殿した固
体を過し、エタノールで洗浄し、真空中で23℃
にて４時間、60℃にて３時間乾燥して二ナトリウ
ム塩3.12ｇ（89.7％）を自由流動性白色粉末とし
て得る。融点＞220℃ 元素分析値C26H32O5Ｓ・2Na・1/10C2H5OH
として、 計算値(%)：Ｃ，61.54；Ｈ，6.48；Ｓ，6.32 実測値(%)：Ｃ，61.47；Ｈ，6.50；Ｓ，6.33 実施例 39 ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチル
チオ）−３−（２−ウンデシルオキシフエニル）
プロパン酸の調製 (a) ２−ウンデシルオキシ−５−メトキシベンズ
アルデヒド シーブ乾燥したジメチルホルムアミド100ml中
の２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ド10ｇ（65.7ミリモル）の溶液に新たに粉砕した
炭酸カリウム10ｇ（72.3ミリモル）および臭化ウ
ンデシル15ml（67.3ミリモル）を加える。反応混
合物を100℃で１時間攪拌し、室温まで冷却し、
次いで氷冷した水／ヘキサン中に注ぐ。層を分離
し、有機抽出物を氷冷した５％水酸化ナトリウム
溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、活
性炭で処理し、真空中で濃縮する。得られた黄色
固体をヘキサンから再結晶して生成物16.2ｇ（80
％）を白色固体として得る。 (b) ２−ウンデシルオキシ−５−ヒドロキシベン
ズアルデヒド メタンスルホン酸100ml中の２−ウンデシルオ
キシ−５−メトキシベンズアルデヒド16.2ｇ
（52.9ミリモル）を室温で48時間、Ｌ−メチオニ
ン16ｇ（0.1057ミリモル）で処理する。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、氷冷水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄する。有機抽出物を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、活性炭で処理し、真空
中で溶媒を除去する。得られた固体をヘキサンか
ら２回再結晶して生成物7.7ｇ（50％）を白色固
体として得る。融点66〜67℃ 元素分析値C18H28O3として、 計算値(%)：Ｃ，73.93；Ｈ，9.65 実測値(%)：Ｃ，73.64；Ｈ，9.56 (c) ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−３−〔２−（ウンデシルオキシ−５−
ヒドロキシフエニル〕プロパン酸 実施例39(b)からの２−ウンデシルオキシ−５−
ヒドロキシベンズアルデヒドを用い、続いて実施
例35(a)の方法に従つて３−（２−ウンデシルオキ
シ−５−ヒドロキシフエニル）−２，３−エポキ
シプロピオン酸メチルを得る。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）；δ＝0.75〜1.0
（ｍ，3H），1.2〜1.5（ｍ，16H），1.65〜1.9（ｍ，
2H），3.4〜3.45（ｄ，1H），3.8（ｓ，3H），3.85〜
4.1（ｔ，2H），4.35〜4.4（ｄ，1H），5.95〜6.05
（ブロードｓ，1H），6.6〜6.85（ｍ，3H） ついで実施例35(b)〜(c)の方法に従つて生成物を
得る。 元素分析値C23H36O7Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，60.50；Ｈ，7.95 実測値(%)：Ｃ，60.85；Ｈ，8.12 同様に、実施例19(a)からの２−ウンデシルオキ
シベンズアルデヒドを用い、続いて実施例135(a)
の方法に従つて３−（２−ウンデシルオキシフエ
ニル）−２，３−エポキシプロピオン酸メチルを
得る。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）；δ＝0.8〜1.0
（ｍ，3H），1.15〜1.55（ｍ，16H），1.7〜1.9（ｍ，
2H），3.4（ｄ，1H），3.8（ｓ，3H），3.9〜4.1（ｔ，
2H），4.4（ｄ，1H），6.8〜7.4（ｍ，4H） ついで実施例35(b)〜(c)の方法に従つて２−ヒド
ロキシ−３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−
（２−ウンデシルオキシフエニル）プロパン酸を
二カリウム塩として得る。−logKB値7.2 元素分析値C23H34O6Ｓ・K2として 計算値(%)：Ｃ，53.46；Ｈ，6.62；Ｓ，6.20 実測値(%)：Ｃ，53.22；Ｈ，6.74；Ｓ，6.02 実施例 40 ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチル
チオ）−３−〔２−（10−ウンデシニルオキシ）
フエニル〕ブロパン酸の調製 塩化メチレン400ml中の11−ヒドロキシウンデ
シン10ｇ（59.4ミリモル）の氷冷溶液に、アルゴ
ン下で、四塩化炭素40.5ｇ（0.1224モル）を一度
に加える。反応混合物を０℃で５分間攪拌し、ト
リフエニルホスフイン29.43ｇ（0.1122モル）を
加える。反応物を０℃でさらに15分間保ち、室温
で３時間攪拌する。真空中で塩化メチレンを除去
する。残渣をヘキサンで処理し、合した有機抽出
物を真空中で濃縮する。粗生成物を純ヘキサンで
溶出するシリカ上のフラツシユクロマトグラフイ
ーによつて精製して11−ブロモウンデシン7.2ｇ
（52％）を無色オイルとして得る。実施例20およ
び39(a)の方法によりジメチルホルムアミド中のサ
リチルアルデヒド、11−ブロモウンデシンおよび
炭酸カリウムの混合物を反応させて２−（10−ウ
ンデシニルオキシ）ベンズアルデヒドを得る。 実施例35(a)〜(c)の方法に従うことにより２−
（10−ウンデシニルオキシ）ベンズアルデヒドか
ら生成物を二カリウム塩として得る。−logKB値
6.7 元素分析値C23H30O6Ｓ・K2として、 計算値(%)：Ｃ，53.88；Ｈ，5.90；Ｓ，6.25 実測値(%)：Ｃ，54.23；Ｈ，5.94；Ｓ，5.92 実施例 41 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２−
ドデシルフエニル）−２−メトキシプロパン酸
の調製 (a) ２−メトキシ−３−ヒドロキシ−３−（２−
ドデシルフエニル）プロピオン酸メチル テトラヒドロフラン10ml中のジ−ｉ−プロピル
アミン0.77ml（５ミリモル）の溶液に、アルゴン
雰囲気下、−78℃においてｎ−ブチルリチウム2.1
ml（5.5ミリモル）を加える。15分後、テトラヒ
ドロフラン２ml中のメトキシ酢酸メチル0.52ｇ
（５ミリモル）を攪拌しながら滴下する。得られ
たエノレート溶液を−78℃で45分間攪拌する。テ
トラヒドロフラン２ml中の２−ドデシルベンズア
ルデヒド1.65ｇ（６ミリモル）の溶液を加える。
得られた薄青色混合物は1.5時間後に懸濁液とな
る。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でク
エンチし、エーテルおよび氷−水で希釈する。水
性相をエーテルで抽出する。合した有機抽出物を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、蒸発させて生成物を得、それを
フラツシユクロマトグラフイー（シリカ，15％酢
酸エチル／ヘキサン）によつて精製する。フラク
シヨンを集めて該生成物620mg（33％）を得る。 (b) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
−ドデシルフエニル）−２−メトキシプロピオ
ン酸 トリフルオロ酢酸10mlおよび３−メルカプトプ
ロピオン酸１ml（0.01モル）の溶液に、アルゴン
下、０℃にて２−メトキシ−３−ヒドロキシ−３
−（２−ドデシルフエニル）プロピオン酸メチル
0.45ｇ（1.2ミリモル）の全部を一度に加える。
反応混合物を室温で18時間攪拌し、蒸発させる。
残渣を四塩化炭素80ml中に取り、水で充分に洗浄
する。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸
発させてモノメチルエステルを得、それを10％水
酸化ナトリウム溶液２mlおよびメタノール15ml中
で、室温下、18時間で加水分解する。反応混合物
を減圧下で濃縮し、残渣を冷水で希釈し、3N塩
酸溶液でPH３に中和する。酸性水性相をエーテル
で抽出し、合した抽出物を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、次いで蒸発させて粗生成物を得る。生成
物をフラツシユクロマトグラフイー（シリカ，
0.3％ギ酸を含有するヘキサン中の20％酢酸エチ
ル）により精製する。フラクシヨンを集めて異性
体の混合物165mg（30％）を得る。−logKB値7.5 元素分析値C25H40O5Ｓとして、 計算値(%)：Ｃ，66.34；Ｈ，8.91；Ｓ，7.08 実測値(%)：Ｃ，66.40；Ｈ，8.90；Ｓ，6.72 実施例 42 ２−メトキシ−３−（２−カルボキシエチルチ
オ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエ
ニル〕プロパン酸の調製 (a) ２−メトキシ−３−ヒドロキシ−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパン
酸メチル アルゴン下、−78℃まで冷却したテトラヒドロ
フラン50mlにジイソプロピルアミン5.7ml（0.041
モル）、続いてｎ−ブチルリチウム16ml（0.041モ
ル）をゆつくり加える。15分後、テトラヒドロフ
ラン10ml中のメトキシ酢酸メチル4.25ｇ（0.041
モル）を滴下する。得られた溶液を30分間攪拌
し、その後テトラヒドロフラン10ml中の２−（８
−フエニルオクチル）ベンズアルデヒドの溶液を
滴下する。２時間後、反応混合物を飽和塩化アン
モニウムの溶液でクエンチし、次いで氷水で希釈
する。水性相をエーテルで抽出する。合したエー
テル抽出物を氷冷した10％水酸化ナトリウムで洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、蒸
発させて所望する生成物を得る。 (b) ２−メトキシ−３−（２−カルボメトキシエ
チルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）
フエニル〕プロパン酸メチル アルゴン下、０℃まで冷却したトリフルオロ酢
酸100ml中に３−メルカプトプロパン酸メチル0.5
ml（4.5ミリモル）を加える。混合物を10分間攪
拌し、その後氷浴を取り除く。２−メトキシ３−
ヒドロキシ−３−〔２−（８−フエニルオクチル）
フエニル〕プロパン酸メチル1.5ｇ（４ミリモル）
を加え、混合物を18時間攪拌する。反応混合物を
蒸発させ、塩化メチレン中で希釈する。有機層を
氷冷した10％水酸化ナトリウム、続いて氷水で洗
浄する。該有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、蒸発させる。シリカゲル上のフラツ
シユクロマトグラフイーにより所望する生成物を
得る。 (c) ２−メトキシ−３−（２−カルボメトキシエ
チルチオ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）
フエニル〕プロパン酸 メタノール５ml中の２−メトキシ−３−（２−
カルボメトキシエチルチオ）−３−〔２−（８−フ
エニルオクチル）フエニル〕プロパン酸メチル
0.5807ｇ（1.2ミリモル）をアルゴン下で０℃ま
で冷却し、その後10％水酸化ナトリウム1.5ml
（3.5ミリモル）を加える。混合物を放置して室温
まで加温し、２時間攪拌する。メタノールを蒸発
させ、混合物を水で希釈する。水性層のPHを希塩
酸で２に調整し、エーテルで抽出する。有機層を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
る。生成物のジアステレオマー混合物をヘキサン
中の23％酢酸エチルと0.5％ギ酸を用いるシリカ
上で分離する。この操作を５回行い、フラクシヨ
ンを分析カラム上で分析する。該分離により純度
が99％以上の両ジアステレオマーが得られる。エ
リスロ異性体は収率28％で得られ、スレオ異性体
は収率22％で得られる。 エリスロ異性体元素分析値C27H36SO5・1/8H2
Ｏとして、 計算値(%)：Ｃ，68.28；Ｈ，7.64 実測値(%)：Ｃ，68.12；Ｈ，7.63 スレオ異性体元素分析値C27H36SO5・1/2H2Ｏ
として、 計算値(%)：Ｃ，67.33；Ｈ，7.53 実測値(%)：Ｃ，67.18；Ｈ，7.54 実施例 43 ２−フルオロ−３−（２−カルボキシエチルチ
オ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）フエ
ニル〕プロパン酸の調製 (a) ２−フルオロ−３−ヒドロキシ−３−〔２−
（８−フエニルオクチル）フエニル〕プロパン
酸エチル 蒸留テトラヒドロフラン250ml中の亜鉛ダスト
4.8ｇ（0.074モル）および臭化銅（）の懸濁液
にヘキサン中のジエチルアルミニウムクロライド
54ml（0.054モル）の溶液を、アルゴン下、25℃
にて攪拌しながら加える。得られた混合物を−20
℃まで冷却し、２−（８−フエニルオクチル）ベ
ンズアルデヒド14.5ｇ（0.049モル）およびブロ
ムフルオロ酢酸エチル9.0ｇ（0.049モル）の溶液
を−20℃にて90分間にわたりゆつくり加える。反
応混合物を放置して室温まで加温する。２時間
後、亜鉛を過して除き、エーテルで洗浄する。
溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲル上のフラツシ
ユクロマトグラフイーに付し、ヘキサン中の10％
酢酸エチルで溶出して所望する生成物を得る。 (b) ２−（８−フエニルオクチル）−α−フルオロ
ケイ皮酸エチル 実施例43(a)の化合物12ｇ（0.03モル）を塩化メ
チレン150ml中に溶解し、０℃まで冷却する。０
℃に温度を保ちながらアルゴン下でトリエチルア
ミン105ml（0.75モル）を加える。混合物を−20
℃まで冷却し、塩化メタンスルホン酸35ml（0.45
モル）をゆつくり加える。添加終了後、反応混合
物を放置した室温まで加温する。17時間後、混合
物を氷冷した3N塩酸、続いて氷水および炭酸水
素ナトリウムで洗浄する。水性層を塩化メチレン
で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムおよび活
性炭上で乾燥し、過し、塩化メチレンを蒸発さ
せて粗生成物10ｇを得る。 (c) ２−フルオロ−３−（２−カルボキシエチル
チオ）−３−〔２−（８−フエニルオクチル）フ
エニル〕プロパン酸 アルゴン下で０℃まで冷却し、ナトリウム12ｇ
（0.52モル）の少量をメタノール400mlに加え、放
置して溶解させる。１時間後にナトリウムは全て
溶解し、３−メルカプトプロピオン酸を加える。
反応混合物を放置して室温まで加温し、実施例43
(b)の化合物を加える。約18時間後、混合物を０℃
まで冷却し、水を加え、次いで室温まで加温す
る。続いて加水分解し、混合物を冷却し、PH３に
酸性化し、エーテルで抽出する。有機相を硫酸マ
グネシウム上で乾燥し、過し、蒸発させる。シ
リカカラム、ヘキサン中の25％酢酸エチルと0.5
％ギ酸を用いてジアステレオマー異性体を分離し
てエリスロ異性体150mgおよびスレオ異性体40mg
を得る。−logKB値はエリスロ異性体では7.4、ス
レオ異性体では7.1である。 エリスロ異性体の元素分析値C26H33SO4Ｆとし
て、 計算値(%)：Ｃ，67.14；Ｈ，7.15 実測値(%)：Ｃ，66.81；Ｈ，7.31 実施例 44 ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２−
（７−（３−トリフルオロメチルフエニルチオ）
ヘプチル）フエニル〕プロパン酸の調製 (a) ２−（７−ブロモヘプチル）安息香酸 新たに蒸留したテトラヒドロフラン200ml、ヘ
キサメチルホスホルアミド20mlおよびトルイル酸
30ｇ（0.22モル）に、アルゴン下、０℃に冷却
下、ｎ−ブチルリチウム170ml（0.44モル）を加
える。この混合物をテトラヒドロフラン200mlお
よびヘキサメチルホスホルアミド20ml中の１，６
−ジブロモヘキサン84ml（0.55モル）の溶液にゆ
つくり加え、０℃まで冷却する。反応混合物を０
℃で数時間攪拌する。テトラヒドロフランを蒸留
させ、反応混合物をエーテルと1Nの冷水酸化ナ
トリウム間に分配する。水性層を取り出し、濃塩
酸でPH8.5にゆつくり酸性化する。水性層をエー
テルで抽出する。 有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し
て粗生成物23ｇを得る。ヘキサン中の７％酢酸エ
チルを用いるシリカ上のフラツシユクロマトグラ
フイーにより所望する生成物を得る。 (b) ２−（７−ブロモヘプチル）ベンジルアルコ
ール ２−（７−ブロモヘプチル）安息香酸8.0ｇ
（0.027モル）および蒸留テトラヒドロフラン75ml
に、アルゴン下、室温にてジボラン40ml（0.04モ
ル）を加える。アルゴン下、室温にて反応混合物
を約18時間攪拌し、０℃まで冷却し、エタノール
でクエンチする。溶媒を蒸発させて無色オイルを
得、これを塩化メチレンと水間に分配する。有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過する。得
られたオイルをヘキサン中の10％酢酸エチルを用
いるシリカ上のフラツシユクロマトグラフイーに
付して所望する生成物を得る。 (c) ２−（７−ブロモヘプチル）ベンズアルデヒ
ド ０℃まで冷却して、酢酸エチル150mlに酸化マ
ンガン15ｇ、続いて２−（７−ブロモヘプチル）
ベンジルアルコール3.39ｇ（1.2ミリモル）を加
える。反応混合物を放置して室温までゆつくり加
温し、１時間攪拌する。次いで混合物を０℃まで
冷却し、18時間攪拌する。続いて混合物を過
し、蒸発させて所望する生成物を得る。 (d) ２−〔７−（３−トリフルオロメチルフエニル
チオ）ヘプチル〕ベンズアミド Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド30mlおよび２−
（７−ブロモヘプチル）ベンズアルデヒド1.5ｇ
（５ミリモル）にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
20ml中の３−トリフルオロメチルチオフエノール
1.0ml（８ミリモル）およびトリエチルアミン3.0
ml（0.02モル）の溶液を加える。反応混合物を１
時間で90℃まで加熱し、次いで1.5時間攪拌し、
室温までゆつくり冷却する。混合物をトルエンで
希釈し、蒸発させ、続いて塩化メチレンで希釈す
る。該溶液を蒸発させ、ヘキサン中の８％酢酸エ
チルを用いるフラツシユクロマトグラフイーに付
して所望する生成物を得る。 (e) ３−ヒドロキシ−３−〔２−（７−（３−トリ
フルオロメチルフエニルチオ）ヘプチル）フエ
ニル〕プロパン酸ｔ−ブチル 蒸留テトラヒドロフラン20ml中の亜鉛ダスト
0.25ｇ（３ミリモル）および臭化銅（）0.02ｇ
（0.129ミリモル）の懸濁液にアルゴン下、25℃で
攪拌しながらヘキサン中のジエチルアルミニウム
クロライド2.8ml（2.8ミリモル）の溶液を加え
る。得られた混合物を−20℃まで冷却し、テトラ
ヒドロフラン６ml中の２−〔７−（３−トリフルオ
ロメチルフエニルチオ）ヘプチル〕ベンズアルデ
ヒド1.08ｇ（2.8ミリモル）およびブロム酢酸ｔ
−ブチル0.42ml（2.8ミリモル）を−20℃にてゆ
つくり加える。反応混合物を放置して室温まで加
温する。２時間後、亜鉛を過して除き、エーテ
ルで洗浄する。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲ
ル上のフラツシユクロマトグラフイーに付し、ヘ
キサン中の10％酢酸エチルで溶出して所望する生
成物を得る。 (f) ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−〔２
−（７−（３−トリフルオロメチルフエニルチ
オ）ヘプチル）フエニル〕プロパン酸 ０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸20mlに３−
メルカプトプロピオン酸0.26ml（３ミリモル）、
続いて３−ヒドロキシ−３−〔２−（７−（３−ト
リフルオロメチルフエニルチオ）ヘプチル）フエ
ニル〕プロパン酸ｔ−ブチルを加える。反応混合
物を１時間攪拌し、蒸発させる。得られた残渣を
四塩化炭素で希釈し、氷水で洗浄する。有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
る。得られたオイルをフラツシユクロマトグラフ
イーに付して所望するオイルを得る。−logKB値
6.8 元素分析値C26H31S2O4F3として、 計算値(%)：Ｃ，59.07；Ｈ，5.91 実測値(%)：Ｃ，59.50；Ｈ，6.02 同様に、実施例44(d)〜(f)の方法に従い以下に示
すチオフエノールを用いて次の対応する生成物を
得る。 【表】 実施例 45 ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチル
チオ）−３−〔２−（８−（２−フリル）オクチ
ル）フエニル〕プロパン酸 (a) ２−（７−トリフエニルホスホニウムブロモ
ヘプチル）安息香酸 トルエン100ml、トリフエニルホスフイン9.68
ｇ（37ミリモル）および実施例44(a)の如く調製し
た２−（７−ブロモヘプチル）安息香酸10ｇ
（0.033モル）の混合物を３日間、80℃まで加熱す
る。得られたガム状物をヘキサン、続いて塩化メ
チレンでトリチユレートして粘着性固体の該生成
物を得る。 (b) ２−〔（７−（Ｚ）−オクテニル−８−（２−フ
リル）フエニル〕安息香酸 −60℃まで冷却し、テトラヒドロフラン75mlに
２−（７−トリフエニルホスホニウムブロモヘプ
チル）安息香酸4.3ｇ（7.7ミリモル）を加える。
得られた懸濁液にｎ−ブチルリチウム6.55ml
（0.02モル）をアルゴン下で20分にわたつてゆつ
くり加える。次いで反応混合物を40分間攪拌す
る。次いでヘキサメチルホスホルアミド17.5mlを
一度に加え、続いてテトラヒドロフラン25ml中の
２−フルアルデヒド0.77ml（９ミリモル）を加え
る。混合物を−60℃で20分間攪拌し、その後反応
混合物を氷浴中に移し、放置してゆつくり室温ま
で加温する。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルと
3Nの冷塩酸間に分配する。有機層を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、過し、蒸発させる。得られ
たオイルをフラツシユクロマトグラフイーに付し
て所望する生成物を得る。 (c) 〔２−（８−（２−フリル）オクチル）フエニ
ル〕安息香酸 酢酸エチル150ml、２−〔（７−（Ｚ）−オクテニ
ル−８−（２−フリル）フエニル〕安息香酸1.8ｇ
（６ミリモル）および10％パラジウム一炭素91mg
をアルゴン下で水素化用フラスコ中に入れる。該
フラスコ内容物を４時間水素添加する。次いで混
合物を過し、蒸発させて所望する生成物を得
る。 (d) 〔２−（８−（２−フリル）オクチル）フエニ
ル〕ベンジルアルコール ０℃まで冷却し、新たに蒸留したテトラヒドロ
フラン30mlに水素化アルミニウムリチウム0.23ｇ
（5.8ミリモル）を一度に加える。混合物を５分間
攪拌し、続いて実施例45(c)の化合物を加え、温度
を０℃に保つ。反応混合物を氷水、続いて水酸化
ナトリウム、次いで水でクエンチする。エーテル
抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、過して
所望する生成物を得る。 (e) 〔２−（８−（２−フリル）オクチル）フエニ
ル〕ベンズアルデヒド 酢酸エチル10ml中の実施例45(d)の化合物1.4ｇ
（５ミリモル）を加えた酸化マンガン10ｇおよび
酢酸エチル70mlの懸濁液をアルゴン下で０℃まで
冷却する。反応混合物を放置してゆつくり室温ま
で加温し、３時間攪拌する。混合物を過し、蒸
発させる。得られたオイルをシリカゲル上のフラ
ツシユクロマトグラフイーに付して所望する生成
物を得る。 (f) 〔２−（８−（２−フリル）オクチル）フエニ
ル〕−２，３−エポキシプロパン酸メチル 塩化メチレン５mlおよび実施例45(e)の化合物
0.4561ｇ（６ミリモル）にアルゴン下でクロロ酢
酸メチル0.2ml（22ミリモル）を加え、混合物を
−20℃まで冷却する。メタノール中の25％ナトリ
ウムメトキシド溶液0.4ml（２ミリモル）を速か
に加え、混合物を放置してゆつくり０℃まで加温
する。混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで放置
して室温まで加温する。混合物を氷でクエンチ
し、冷水と塩化メチレン間に分配する。有機相を
硫酸マグネシウム上で乾燥し、過し、蒸発させ
て所望する生成物を得る。 1H−NMR（90MHz，CDCl3）；δ＝1.0〜1.8
（ｍ，12H），2.4〜2.8（ｍ，4H），3.4（ｄ，1H），
3.75（ｓ，3H），4.3（ｄ，1H），5.9（ｍ，1H）6.2
（ｍ，1H），7.1〜7.7（ｍ，5H） (g) ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボメトキシ
エチルチオ）−３−〔２−（８−フリル）オクチ
ル）フエニル〕プロパン酸メチル ２％トリエチルアミンを含有するメタノール
8.3mlに実施例45(f)の化合物0.4327ｇ（12ミリモ
ル）を加え、混合物をアルゴン下、室温で10分間
攪拌する。３−メルカプトプロピオン酸メチル
0.23ml（２ミリモル）およびトリエチルアミン
0.53ml（３ミリモル）をメタノール5.3ml中に溶
解し、室温で前記混合物に滴下する。反応混合物
を室温で24時間攪拌し、次いで蒸発させる。次い
で該物質をヘキサン中の20％酢酸エチルを用いる
アルミナ上のクロマトグラフイーに付して所望す
る生成物を得る。 (h) ２−ヒドロキシ−３−（２−カルボキシエチ
ルチオ）−３−〔２−（８−（２−フリル）オクチ
ル）フエニル〕プロパン酸 アルゴン下で０℃まで冷却し、２−ヒドロキシ
−３−（２−カルボメトキシエチルチオ）−３−
〔２−（８−フリル）オクチル）フエニル〕プロパ
ン酸メチル0.068ｇ（0.14ミリモル）をメタノー
ル2.0ml中に溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液
0.54mlを滴下する。氷浴を取り除き、反応混合物
を放置して室温まで加温する。５時間後、メタノ
ールを蒸発させ、残渣を水で希釈する。水性層の
PHを希塩酸で２に調整する。次いで該酸性層を酢
酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、過し、蒸発させる。残渣をシリカゲル上の
フラツシユクロマトグラフイーに付して所望する
生成物をジアステレオマーの混合物として得る。
−logKB値7.7 元素分析値C24H32SO6として、 計算値(%)：Ｃ，62.38；Ｈ，6.98 実測値(%)：Ｃ，62.19；Ｈ，7.15 実施例 46 本発明の組成物の具体例として、実施例９(b)、
35(c)、36、37または38の化合物のような活性成分
を25mM炭酸ナトリウム中に0.4％の濃度で溶解
し、エアロゾル化した所望量の薬剤を投与するよ
うに調整した気流で作動する噴霧器からエアロゾ
ル化して投与する。 実施例 47 本発明の他の具体例として、実施例14(f)、35
(c)、36、37または38の化合物のような活性成分を
1.0％の濃度でマンニトールと混合し、所望量の
薬剤を投与するように調整した粉末吸入装置から
投与する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCOR3、
    【式】または（CH2）0〜1−Ｃ−テ トラゾリル；R3はヒドロキシまたはアミノ；R4
    は水素、メチル、C1〜C4アルコキシ、フルオロ
    またはヒドロキシ；ｍは０、１または２；Ｒは
    【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。 ２ 式（）： で示される前記第１項の化合物またはその医薬上
    許容される塩。 ３ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−（２
    −ドデシルフエニル）プロパン酸；３−（２−カ
    ルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フエニル
    オクチル）フエニル］プロパン酸；または３−
    （２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−フ
    エニルオクチル）−５−トリフルオロメチルフエ
    ニル］プロパン酸である前記第２項の化合物。 ４ 式（）： で示される前記第１項の化合物。 ５ エリスロ−３−（２−カルボキシエチルチオ）
    −３−（２−ドデシルフエニル）−２−ヒドロキシ
    プロパン酸またはエリスロ−３−（２−カルボキ
    シエチルチオ）−３−［２−（８−フエニルオクチ
    ル）フエニル］−２−ヒドロキシプロパン酸であ
    る前記第４項の化合物。 ６ ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｒ）−（２−カルボ
    キシエチルチオ）−３−［２−（８−フエニルオク
    チル）フエニル］プロパン酸である分割した前記
    第５項のジアステレオマーまたはその医薬上許容
    される塩。 ７ 式（）： で示される前記第１項の化合物。 ８ ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−５
    −（テトラゾール−５−イル）ペンタン酸または
    ４−チア−５−（２−ドデシルフエニル）−６−
    （テトラゾール−５−イル）ヘキサン酸である前
    記第７項の化合物。 ９ ３−アザ−４−オキソ−７−チア−８−（２
    −ドデシルフエニル）ノナン二酸；２−（３−カ
    ルボキシプロピルチオ）−２−（２−ドデシルフエ
    ニル）酢酸；２−（２−カルボキシアミドエチル
    チオ）−２−（２−ドデシルフエニル）酢酸；２−
    （２−ドデシルフエニル）−５−スルホ−３−チア
    ペンタン酸；２−（２−ドデシルフエニル）−４−
    カルボキシ−３−チアヘキサン二酸；２−（２−
    スルホンアミドエチルチオ）−２−（２−ドデシル
    フエニル）酢酸；２−（２−シアノエチルチオ）−
    ２−（２−ドデシルフエニル）酢酸；３−アザ−
    ４−オキソ−７−チア−８−（２−ドデシルフエ
    ニル）デカン二酸；または３−（Ｓ−グルタチオ
    ニル）−３−［２−（８−フエニルオクチル）フエ
    ニル］プロパン酸である前記第２項の化合物。 １０ ３−（２−カルボキシエチルチオ）−３−
    （２−ウンデシルオキシフエニル）−２−ヒドロキ
    シプロパン酸；エリスロ−３−（２−カルボキシ
    エチルチオ）−３−［２−（８−フエニルオクチル）
    フエニル］−２−フルオロプロパン酸；または３
    −（２−カルボキシエチルチオ）−３−［２−（８−
    （２−フリルオクチル）フエニル］−２−ヒドロキ
    シプロパン酸である前記第１項の化合物。 １１ ロイコトリエンの効果の抑制を得るに充分
    な非毒性量の式（）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCOR3、
    【式】または（CH2）0〜1−Ｃ−テ トラゾリル；R3はヒドロキシまたはアミノ；R4
    は水素、メチル、C1〜C4アルコキシ、フルオロ
    またはヒドロキシ；ｍは０、１または２；Ｒは
    【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    と、医薬担体または希釈剤とからなるロイコトリ
    エン活性抑制用医薬組成物。 １２ 抗原誘発の呼吸アナフイラキシー抑制を得
    るに充分な非毒性量の式（）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCOR3、
    【式】または（CH2）0〜1−Ｃ−テ トラゾリル；R3はヒドロキシまたはアミノ；R4
    は水素、メチル、C1〜C4アルコキシ、フルオロ
    またはヒドロキシ；ｍは０、１または２；Ｒは
    【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩
    と、医薬担体または希釈剤と、ヒスタミンH1−
    受容体拮抗物質とからなる抗原誘発の呼吸アナフ
    イラキシー抑制用医薬組成物。 １３ 式：RSH ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される適当に保護された置換チオールを、
    式： ［式中、R1、R2およびR12は後記と同じ；Ｌは
    塩素、臭素またはヒドロキシから選択される脱離
    基；Y′はCO2R10またはCH（R12）CO2−R10；お
    よびR10はエステル保護基を意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、いずれの
    基も脱保護し、所望により、化合物のジアステレ
    オマー混合物を分割し、また、所望により医薬上
    許容される塩を形成することからなる、式
    （）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCO2ＨまたはCH（R12）
    CO2Ｈ；R12は水素、メチル、メトキシまたはフ
    ツ素；Ｒは【式】CH（CO2Ｈ） CH2CO2Ｈ、CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物の製造方法。 １４ 式：RSH ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される適当に保護された置換チオールを、
    式： ［式中、R1、R2およびｍは後記と同じ、およ
    びR11は低級アルキルを意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、いずれの
    基も脱保護し、所望により、化合物のジアステレ
    オマー混合物を分割し、また、所望により医薬上
    許容される塩を形成することからなる、式
    （）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCO（OH）（CH2）mCO2
    Ｈ；ｍは０、１または２；Ｒは
    【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物の製造方法。 １５ 式：RSH ［式中、Ｒは後記と同じ］ で示される適当に保護された置換チオールを、
    式： ［式中、R1およびR2は後記と同じ、およびR10
    はエステル保護基を意味する］ で示される化合物と反応させ、ついで、いずれの
    基も脱保護し、所望により、化合物のジアステレ
    オマー混合物を分割し、また、所望により医薬上
    許容される塩を形成することからなる、式
    （）： ［式中、R1はC8〜C13アルキル、C7〜C12アル
    コキシ、C7〜C12チオアルキル、C10〜C12１−ア
    ルキニル、10−ウンデシニルオキシ、11−ドデシ
    ニル、フエニル−C4〜C10アルキル、フエニル−
    C3〜C9アルコキシ、フエニルチオ−C3〜C9アル
    キル（これらのフエニル基は、所望によりブロ
    モ、クロロ、トリフルオロメチル、C1〜C4アル
    コキシ、メチルチオまたはトリフルオロメチルチ
    オでモノ置換されていてもよい）、フリル−C4〜
    C10アルキル、トリフルオロメチル−C7〜C12アル
    キルまたはシクロヘキシル−C4〜C10アルキル；
    R2は水素、ブロモ、クロロ、メチル、トリフル
    オロメチル、ヒドロキシ、C1〜C4アルコキシま
    たはニトロ；またはR1は水素で、R2はC8〜C13ア
    ルキル、C7〜C12アルコキシ、C7〜C12チオアルキ
    ル、C10〜C12１−アルキニル、10−ウンデシニル
    オキシ、11−ドデシニル、フエニル−C4〜C10ア
    ルキル、フエニル、C3〜C9アルコキシ、フエニ
    ルチオ−C3〜C9アルキル（これらのフエニル基
    は、所望によりブロモ、クロロ、トリフルオロメ
    チル、C1〜C4アルコキシ、メチルチオまたはト
    リフルオロメチルチオでモノ置換されていてもよ
    い）、フリル−C4〜C10アルキル、トリフルオロメ
    チル−C7〜C12アルキルまたはシクロヘキシル−
    C4〜C10アルキル；ＹはCH2CO2Ｈ；Ｒは
    【式】CH（CO2Ｈ）CH2CO2Ｈ、 CH2CH2Ｚまたは ｎは０、１または２；R5は水素、アミノまたは
    NHCOCH2CH2CH（NH2）CO2Ｈ；R6はヒドロ
    キシ、アミノまたはNHCH2CO2Ｈ；ＺはSO3Ｈ、
    SO2NH2またはCN；R7は水素、C1〜C4アルキル
    またはC3〜C4アルケニル；R8は水素、C1〜C4ア
    ルキル、カルボキシルまたはカルボキシアミド、
    またはR7およびR9が水素またはC1〜C4アルキル
    の場合ｐが１または２である（Ch2）pCO2Ｈ；お
    よびR9は水素、C1〜C4アルキルまたはCH2CO2
    Ｈを意味する。但し、ｎが０の場合はR5は水素
    であり、さらにR7、R8およびR9は全てが水素と
    はならない］ で示される化合物の製造方法。
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