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JPS6112907B2 - - Google Patents

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Publication number
JPS6112907B2
JPS6112907B2 JP55122453A JP12245380A JPS6112907B2 JP S6112907 B2 JPS6112907 B2 JP S6112907B2 JP 55122453 A JP55122453 A JP 55122453A JP 12245380 A JP12245380 A JP 12245380A JP S6112907 B2 JPS6112907 B2 JP S6112907B2
Authority
JP
Japan
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hydrogen atom
acid
group
carboxylic acid
oxirane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP55122453A
Other languages
English (en)
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JPS5645464A (en
Inventor
Amushureru Heruman
Aisutetsuteru Kurausu
Ruutoitsuhi Geruharuto
Ratsupu Eeritsuhi
Uorufu Horusuto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda GmbH
Original Assignee
Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH filed Critical Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH
Publication of JPS5645464A publication Critical patent/JPS5645464A/ja
Publication of JPS6112907B2 publication Critical patent/JPS6112907B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
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    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は置換オキシランカルボン酸、その製
法、その使用及びそれを含む薬剤に関する。 テンジクネズミの肝臓のミクロソームのエポキ
シドヒドラーゼの基質又は阻害物質として役立つ
置換三環化合物の能力についての研究の範囲内
で、取分けフエニルオキシランカルボン酸エステ
ル、例えば２−フエニル−オキシラン−２−カル
ボン酸エチルエステルが使用された〔F.Oesch
等、Biochem.10（1971）No.26、4858〜66〕。イ
マサチン酸（Isamsaure）の構造を解明する過程
で２−（０−アセタミノベンジル）−グリシド酸ナ
チルガ、Ｎ−アセチルイサチン酸メチルと過剰の
ジアゾメタンとの反応により得られた。ところで
一定の置換オキシランカルボン酸は、特別の作用
を示す薬剤の有効成分として案出した。 本発明は一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味しそ
してｎは１から８までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びに該カ
ルボン酸の塩に関する。 低級アルキル基としては、１個から４個までの
炭素原子を含む直鎖のもしくは枝分れしたアルキ
ル基を考慮する。直鎖のアルキル基は例えばメチ
ル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｎ−ブチル
基であり、これらの中では１個の炭素原子を含む
基と２個の炭素原子を含む基が好ましい。枝分れ
したアルキル基は例えばイソプロピル基、イソブ
チル基及びsec−ブチル基であり、これらの中で
は３個の炭素原子を含む基が好ましい。低級アル
コキシ基のアルキル基としては直鎖の低級アルキ
ル基及び枝分れした低級アルキル基を考慮する。
メトキシ基は低級アルコキシ基として特に好まし
い。 ハロゲン原子はフツ素原子、塩素原子及び臭素
原子であり、これらの中ではフツ素、特に塩素が
好ましい。 置換基R1及びR2はメタ位又はパラ位にあるの
が好ましい。 塩としては無機及び有機塩基による塩を考慮す
る。薬物学的に和合しない塩は既知の方法で、本
発明による塩の中で好ましい薬物学的に、即ち生
物学的に、和合する塩に変えられる。塩をつくる
ための陽イオンとしては取分けアルカリ金属、ア
ルカリ土類金属又は土類金属の陽イオンが使用さ
れるが、有機窒素塩基例えばアミン、アミノアル
カノール類、アミノ糖、塩基性アミノ酸、等の相
当する陽イオンも使用される。 例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグ
ネシウム、カルシウム、アルミニウム、エチレ
ン、ジアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミ
ン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−
低級アルキルピペラジン（例えばＮ−メチルピペ
ラジン）、メチルシクロヘキシルアミン、ベンジ
ルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリス−（ヒドロキ
シメチル）−アミノメタン、２−アミノ−２−メ
チルプロパノール、２−アミノ−２−メチル−
１・３−プロパンジオール、グルカミン、Ｎ−メ
チルグルカミン、グルコサミン、Ｎ−メチルグル
コサミン、リジン、オルニチン、アルギニン、キ
ノリンの塩を挙げることができる。 本発明の一つの態様は一般式* （式中Ｒ1*及びＲ2*はメタ位又はパラ位にあ
り、Ｒ1*は水素原子、塩素原子、メチル基、メ
トキシ基又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2*は水素原子又は塩素原子を意味し、 Ｒ3*は水素原子、又は低級アルキル基を意味
しそしてｎ*は３から７までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びに該カ
ルボン酸の塩である。 本発明の好ましい一つの態様は一般式** （式中Ｒ1**及びＲ2**はメタ位又はパラ位に
あり且つＲ1**は水素原子、塩素原子又はトリ
フルオロメチル基を意味し、 Ｒ2**は水素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子、メチル基又はエチル基を
意味しそしてｎ**は３又は４を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びに該カ
ルボン酸の、無機もしくは有機塩基による薬物学
的に和合する塩（pharmakologisch vertr〓
glichen Salze）である。 本発明の特に好ましい一つの態様は一般式*
＊＊ （式中Ｒ1***及びＲ2***はメタ位又はパラ
位にあり且つＲ1***は水素原子、塩素原子、
又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2***は水素原子を意味し、 Ｒ3***は水素原子、メチル基又はエチル基
を意味しそしてｎ***は５を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びに該カ
ルボン酸の、無機及び有機塩素による薬物学的に
和合する塩である。 本発明による化合物の中の代入物として例えば
次のものを挙げることができる： ２−（４−クロロベンジル）−オキシラン−２−
カルボン酸エチルエステル、 ２−（３−クロロベンジル）−オキシラン−２−
カルボン酸エチルエステル、 ２−（４−フルオロベンジル）−オキシラン−２
−カルボン酸イソプロピルエステル、 ２−〔２−（クロロフエニル）−エチル〕−オキシ
ラン−２−カルボン酸−ｎ−ブチルエステル、 ２−〔２−（４−メトキシフエニル）−エチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−メチルエステル、 ２−〔２−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−エチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチ
ルエステル、 ２−〔３−（３−フルオロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔３−（４−ブロモフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−メチルエステル、 ２−〔３−（３−メトキシフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−sec−ブチル
エステル、 ２−〔３−（４−ｎ−ブトキシフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエ
ステル、 ２−〔３−（３−イソプロポキシフエニル）−プ
ロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸−イソプ
ロピルエステル、 ２−〔４−（３−フルオロフエニル）−ブチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−メチルエステル、 ２−〔４−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−ブチル〕−オキシラン２−カルボン酸−ｎ−ブ
チルエステル、 ２−〔４−（３−ブロモフエニル）−ブチル〕−オ
キシラン−２−カルボン酸−エチルエステル、 ２−〔４−（４−クロロフエニル）−ブチル〕−オ
キシラン−２−カルボン酸−ｎ−プロピルエステ
ル、 ２−〔４−（３・４−ジクロロフエニル）−ブチ
ル）−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔４−（３−クロロ−４−メチルフエニル）
−ブチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−メチ
ルエステル、 ２−〔４−エトキシフエニル）−ブチル〕−オキ
シラン−２−カルボン酸−エチルエステル、 ２−〔５−（４−メトキシフエニル）−ペンチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔５−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−ペンチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−ｎ
−ブチルエステル、 ２−〔５−（４−メチルフエニル）−ペンチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−メチルエステル、 ２−〔５−クロロフエニル）−ペンチル〕−オキ
シラン−２−カルボン酸−イソブチルエステル、 ２−〔５−（４−メトキシフエニル）ペンチル〕
−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエステ
ル、 ２−〔６−（４−フルオロフエニル）−ヘキシ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔６−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−ヘキシル〕−オキシラン−２−カルボン酸−メ
チルエステル、 ２−〔６−（３・４−ジクロロフエニル）−ヘキ
シル〕−オキシラン−２−カルボン酸−ｎ−ブチ
ルエステル、 ２−〔６−（４−クロロフエニル）−ヘキシル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−イソプロピルエス
テル、 ２−〔７−（３−フルオロフエニル）−ヘプチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔７−（４−トリフルオロメチルフエニル）
−ヘプチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エ
チルエステル、 ２−〔７−（３−クロロ−４−メチルフエニル）
−ヘプチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−メ
チルエステル、 ２−〔７−（３−クロロフエニル）−ヘプチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−ｎ−プロピルエス
テル、 ２−〔８−（４−フルオロフエニル）−オクチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔８−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−オクチル〕−オキシラン−２−カルボン酸−メ
チルエステル、 ２−〔８−（３・４−ジクロロフエニル）オクチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸−エチルエス
テル、 ２−〔８−（４−クロロフエニル）−オクチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−イソブチルエステ
ル、 相当するオキシラン−２−カルボン酸並びにそ
の、無機及び有機塩基による塩。 好ましい代表物は、 ２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、 ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル、 ２−〔３−３−トリフルオロメチルフエニル）−
プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチル
エステル、 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸−エチルエステル、 ２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペンチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸−エチルエステル、 相当するオキシラン−２−カルボン酸並びにそ
の薬物学的に和合する塩である。 一般式並びに態様*、**及びＩ***
で示される置換オキシランカルボン酸は偏光力の
中心（Chiralitatszentrum）をもつ。従つて本発
明はラセミ化合物及び鏡像体だけでなくそれらの
混合物も包含する。 本発明による化合物は、産業上役立てうる価格
の高い薬理特性を示す。このものは血糖低下効果
および血中ケトン体濃度低下効果を示す。 一般式並びに態様**及び***並びに
薬物学的に和合する塩は、好ましい効果を示すの
で、グルコース代謝と脂質代謝の障害に基く病気
を人間の医学及び獣医学で治療及び予防するのに
適する。例えば前糖尿病（pr〓diabetische）状
態が、糖尿病、顕性糖尿病、例えば成人の糖尿
病、青少年の不安定な糖尿病の阻止のために、そ
して異常に高まつたケトン体の生産に伴うすべて
の病的な状態が治療される。 従つて本発明は、本発明による化合物を適用す
ることにより前記の病気を克服する方法にも関係
する。本発明は又、前記の病気の克服
（Bekampfung）で本発明による化合物を使用す
ることに関係する。 本発明は更に、一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し、 そしてｎは１から８までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸の中の一つ
又はそれよりも多くを含むそして／またはこの酸
の、無機もしくは有機塩基による薬物学的に和合
する塩を含む血糖低下剤に関する。 この薬剤の態様は、態様**、**又は
***の置換オキシランカルボン酸及び／又はこ
の酸の無機もしくは有機塩基による薬物学的に和
合する塩を含むような薬剤である。 本発明はそのほか、前記の病気を克服する薬剤
を製造するために本発明による化合物を使用する
ことに関係する。 この薬剤は既知の方法により製造される。薬剤
として新規化合物はそれ自体が又は場合により適
当な賦形薬（pharmazeutischen.
Tragerstoffen）と組合わせて、使用される。新
規な製剤（pharmazeutischen Zubereitungen）
が有効成分のほかに賦形薬を含む場合には、この
混合物の有効成分含量は混合物全体の１ないし
95、殊に15ないし85重量％になる。 本発明によれば人間の医学の領域で有効成分は
任意の形で、例えば全身に（systemisch）、十分
な有効成分の血液−又は組織濃度の形成並びに維
持が保障されることを前提として、使用され得
る。このことは例えば経口もしくは腸管外投与に
より適当な当量で達せられ得る。 有効成分の製剤は、望み通りの投薬に合わせた
単位量（Einheitdosen）の形であるのが好まし
い。 単位量は例えば錠剤、糖衣錠、カプセル剤、坐
剤又は測定した体積量の、散剤、顆粒剤、水剤
（Losung）、エマルジヨンもしくはサスペンジヨ
ンであることができる。 本発明の意味での「単位量」とは、有効成分の
単独量を賦形薬と組合わさつた状態で含む、有効
成分含量が治療の一回量（Einzeldosis）の一部
分又は倍数量に相当する、物理的に一定の単位の
ことである。一回量は、適用の際に投薬されるよ
うなそして通例一、二分の一、三分の一又は四分
の一日量に相当するような量の有効成分を含んで
いるのが好ましい。一回の治療上の投薬に、単位
量の一部分だけ例えば半分又は四分の一が必要と
される場合には、単位量は分ち得るのが、例えば
刻み目のついた錠剤の形であるのが好ましい。 本発明による製剤は、単位量になつていて例え
ば人間に適用することに決められている場合に
は、約２ないし200mg、好ましくは10ないし100
mg、特に20ないし60mgの有効成分を含む。 一般に、単一又は複数の有効成分を経口投与で
体量１Kg当り約0.1ないし約30、殊に0.3ないし
15、特に0.6ないし３mgの一日量で、場合により
望みどおりの結果を得るために数回量、殊に１な
いし３回量の形で投薬するのが好ましいというこ
とが人間の医学でわかつた。一回量
（Einzelgabe）は体重１Kg当り約0.05ないし約
10、殊に0.1ないし５、特に0.3ないし１mgの量の
単一もしくは複数の有効成分を含む。 腸管外の治療の場合、例えば静脈内又は筋肉内
に適用する場合には同様な配量が使用される。こ
の治療法では体重１Kg当り大体0.3ないし１mgの
有効成分が適用される。 製剤の治療上の投薬は、持続療法の場合には一
般に一定の時点に、例えば一日１ないし４回、例
えば食後毎に及び／又は晩に行われる。 緊急の場合には治療は種々の時点に行われる。
一定の事実の下では、上記の配量から離れる必要
があり得る、しかも治療される個人の種類、体重
及び年齢、病気の種類及び重さ、薬剤の調合及び
適用の種類並びに投薬が行われる時期と間隔に応
じてその必要があり得る。このように或る場合に
は上記の量以下の有効成分で十分に間に合い得る
が、他の場合には上記の有効成分の量を超過しな
ければならない。各場合に必要な有効成分の最適
な配量及び適当の決定は、当該技術分野に属する
者なら専門知識に基いて行うであろう。 製剤は一般に本発明による有効成分と無毒の薬
物学的に和合する賦形薬とから成り、この賦形薬
は配合剤（Zumichung）又は希釈剤として固体、
半固体もしくは液体の形で或いは被覆剤として例
えばカプセル、錠剤の剤皮、袋又は他の容器の形
で治療上有効な成分のために使用される。賦形薬
は例えばからだに薬剤が吸収されるための媒介物
として、処方の助剤として、甘味料として、味覚
矯正剤として、染料として又は保存剤として使用
され得る。 口に適用され得るものは例えば錠剤、糖衣錠、
例えばゼラチン製の硬質及び軟質カプセル剤、分
散性の散剤、顆粒剤、水性及び油性懸濁剤、乳剤
又は水剤である。 錠剤は、不活性な希釈剤例えば炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、リン酸ナトリウム又はキ
シリツト；造粒−及び分散剤例えばリン酸カルシ
ウム、又はアルギネート；結合剤例えばでん粉、
ゼラチン又はアカシアゴム；及び滑剤例えばステ
アリン酸アルミニウムもしくはステアリン酸マグ
ネシウム、滑石又はシリコン油を含んでいること
ができる。錠剤は又、剤皮を備えていることがで
き、剤皮は胃腸路での薬剤の遅れた溶解及び吸収
が、従つて例えばよりよい和合性、遷延性が得ら
れるようにつくられていることもできる。 ゼラチンカプセルは、固体の希釈剤例えば炭酸
カルシウム又はカオリン、或いは油状の希釈剤列
えばパラフイン油と混合した薬剤成分を含んでい
ることができる。 水性の懸濁剤は懸濁化剤例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリ
ウム、ポリビニルピロリドン、トラガントゴム又
はアカシアゴム；分散−及び湿潤剤例えばポリオ
キシエチレンステアレート、ヘプタデカエチレン
オキシセタノール、ポリオキシエチレンソルビツ
トモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタ
ンモノオレエート又はレシチン；保存剤例えばオ
キシ安息香酸メチル又はオキシ安息香酸プロピ
ル；調味料；甘味料例えばサツカリン、シクラミ
ン酸ナトリウムを含んでいることができる。 油性の懸濁剤は例えばパラフイン油及び粘稠剤
例えば密ろう、硬質パラフイン又はセチルアルコ
ール；更には甘味料、調味料及び酸化防止剤を含
んでいることができる。 水に分散しうる散剤及び顆粒剤は薬剤の成分を
分散剤、湿潤剤及び懸濁化剤例えば前記のもの並
びに甘味料、調味料及び染料を含んでいることが
できる。 乳剤は例えばパラフイン油を、乳化剤例えばア
カシアゴム、トラガントゴム、リン脂質、ソルビ
タンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエート並びに甘味料及び調味料のほ
かに含んでいることができる。 薬剤の成分を腸管外に適用するために、注射し
うる水性懸濁剤、等張の塩溶液又はそのほかの溶
液が使用され、これらは分散剤もしくは湿潤剤及
び／又は薬物学的に和合する希釈剤例えばプロピ
レングリコールもしくはブチレングリコールを含
んでいることができる。 単一もしくは複数の有効成分は場合により、前
記の賦形剤又は添加剤の中の一つ又はそれよりも
多くのものと一緒にマイクロカプセル化した形で
も処方され得る。 その置換基が前記の意味をもつところの本発明
による置換オキシランカルボン酸及び／又はその
塩のほかに製剤は更に、他の薬剤のグループ例え
ば糖尿病剤（スルホンアミド、スルホニル尿素
等）の中の一つ又はそれよりも多くの薬物学的な
有効な成分、例えばカルブタマイド、トルブタミ
ド、クロルプロパミド、グリベンクラミド、グリ
ボルヌリド、グリソキセピド、グリキドン、グリ
ミジン又は低脂質血症剤例えばニコチン酸並びに
その誘導体及び塩を含んでいることができる。 本発明は更に、一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味しそ
してｎは１から８までの整数を意味する）で示さ
れる置換オキシランカルボン酸並びにこの酸の塩
を製造する方法にして、一般式 （式中R1、R2、R3及びｎは前記の意味をもつ）で
示される置換２−メチレンカルボン酸を酸化する
ことそして場合により次に、得られた低級アルキ
ルエステルを鹸化するか又は得られた酸を塩又は
低級アルキルエステルに変えることを特徴とする
方法に関する。 α−メチレンカルボン酸の酸化は、当該技術
分野に属する者に炭素−炭素−二重結合をエポキ
シドに酸化するために知られているような条件で
行われる。酸化剤としては例えばペルオキソ化合
物、例えば過酸化水素、過酢酸、トリフルオロ過
酢酸、３・５−ジニトロ過安息香酸、好ましくは
ｍ−クロル過安息香酸を考慮する。反応は不活性
溶剤例えば芳香族のもしくは塩素化した炭化水素
例えばベンゼン、トルエン、ジクロルメタン、ク
ロロホルム中で行うのが好ましい。反応温度は０
゜と溶剤の沸点との間、好ましくは20℃と70℃と
の間である。 低級アルキルエステルの鹸化は既知の方法で行
われる。それは例えば水性又はアルコール性（例
えばエタノール性）アルカリ金属水酸化物−（例
えば水酸化カリウム−）溶液で室温で、場合によ
り不活性希釈剤例えばジオキサン又はトルエンを
加えて、行われる。 一般式（R3＝−Ｈ）又は態様*、**
及び***の酸を塩に変えることは、酸の誘導
体（R3＝低級アルキル）をじかにアルカリで
加水分解することによつて行われる。アルカリの
反応成分としては、その塩が希望されるところの
無機もしくは有機塩基が使用される。しかし、酸
（R3＝−Ｈ）を化学量論的に当量の相当する
塩基例えば水酸化ナトリウム又はナトリウムエタ
ノラートと反応させるか又は易溶性の塩を複分解
で難溶性の塩に変えるか又は任意の塩を薬物学的
に和合する塩に変えることによつても塩を得る。 一般式（R3＝−Ｈ）又は態様*、**
及び***のオキシランカルボン酸を低級アル
キルエステル（R3＝低級アルキル）に変えるこ
とは、普通の方法で行われる。例えばそれは、低
級アルカノールにより強酸例えば硫酸、ｐ−トル
エンスルホン酸の存在下で又は脱カルボニル化が
起らない条件で酸性イオン交換体の存在下で鹸化
されるか或いはジアルキル硫酸又はハロゲン化ア
ルキルによりジアザビシクロウンデセン又はジア
ザビシクロノネンの存在下で不活性溶剤例えばベ
ンゼン、トルエン、アセトン中で鹸化される。 一般式の化合物は通例、ラセミ混合物の形で
沈殿し、それは既知の方法で鏡像体に分割され
る。例えば光学活性な分割性でラセミ化合物をジ
アステレオマーに変え、次にこれを選択的に結晶
化させることにより分離し、相当する光学異性体
に変える。光学活性な分割剤としては例えば光学
活性な塩基例えばｌ−及びｄ−１−フエニルエチ
ルアミン、シンコニジン又はｄ−エフエドリン
（これらから一般式の酸の塩がつくられる）又
は光学活性なアルコール例えばボルネオール又は
メントール（これらから一般式の酸のエステル
がつくられる）が使用される。ラセミ混合物を光
学活性な収着剤（Sorptionsmittel）によるクロ
マトグラフイーで光学異性体に分けることもでき
る。或いは先ずα−メチレンカルボン酸を光学
活性な分割剤例えばボルネオール又はメントール
と反応させ、得られた生成物を酸化してオキシラ
ンカルボン酸エステルの相当するジアステレオマ
ーの混合物にし、このものから次の普通の方法で
酸の光学異性体を得る。 態様*、**及び***の置換オキシラ
ンカルボン酸の製造には、一般式*、**及
び*** （式中Ｒ1*、Ｒ2*、Ｒ3*及びｎ*並びにＲ1*
＊、Ｒ2**、Ｒ3**及びｎ**並びにＲ1**
＊、Ｒ2***、Ｒ3***及びｎ***は前記の
意味をもつ） で示されるα−メチレンカルボン酸が使用され
る。 一般式、*、**及び***のα−メ
チレンカルボン酸は既に知られているか又は既知
の方法で製造することができる。それはオキシラ
ンカルボン酸、*、**及び***を合
成するための価値の高い中間体である。更に、Ｒ
1**が塩素原子を意味し且つＲ2**、Ｒ3**
及びｎ**が前記の意味をもつ一般式**のα
−メチレンカルボン酸及びＲ1***、Ｒ2**
＊、Ｒ3***及びｎ***が前記の意味をもつ
一般式***のα−メチレンカルボン酸は同様
に血糖低下作用を示す。例えば５−（３−クロロ
フエニル）−α−メチレン吉草酸エチルエステ
ル、７−フエニル−α−メチレンヘプタン酸、７
−（４−クロロフエニル）−α−メチレンヘプタン
酸及び特に５−（４−クロロフエニル）−α−メチ
レン吉草酸エチルエステルを挙げることができ
る。Ｒ1**が塩素原子を意味し且つＲ2**、Ｒ
3**及びｎ**が前記の意味をもつ一般式*
＊の化合物及びＲ1***、Ｒ2***、Ｒ3**
＊及びｎ***が前記の意味をもつ一般式**
＊の化合物はそれ故中間体としてだけでなく薬剤
としても使用することができる。この薬剤の処方
は、既に記載した方法によつて、既知の方法で行
われる。 α−メチレンカルボン酸の製造は例えばハ
ー・ステツテル（H.Stetter）及びハー・クール
マン（H.Kuhlmann）〔Synthesis 1979、29〕と
同様に一般式 （式中R1、R2及びｎは前記の意味をもち、R4は低
級アルキル基を意味する） で示されるマロン酸のハーフエステルとホルムア
ルデヒドとをピリジン中で第二アミン、殊にピペ
リジンの存在下で反応させ、場合により次に、得
られた低級アルキルエステルを鹸化することによ
り行われる。 或いはα−メチレンカルボン酸は、フ・イ
ー・プフエツフアー（Ph.E.Pfeffer）等〔J.Org.
Chem.37（1972）1256〕及びダブリユー・エス・
ワドスワース、ジユニア（W.S.Wadsworth、jr.
）及びダブリユー・デイー・エモンス（W.D.
Emmons）〔J.Am.Chem.Soc.83（1961）1733〕
によつて記載された方法と同様にして製造するこ
とができる。５−フエニル−α−メチレン吉草酸
及び３−フエニル−α−メチレンプロピオン酸は
ツエー・マンニツヒ（C.Mannich）及びエー・ガ
ンツ（E.Ganz）〔Ber.Dtsch.Chem.Ges.55
（1922）3486〕によつて記載された。３−フエニ
ル−α−メチレンプロピオン酸エチルエステルは
ワイ・ウエノ（Y.Ueno）等〔Tetrahedron
Letters 1978、3753〕によつて、４−フエニル−
α−メチレン酪酸エチルエステルはエフ・ハーン
（F.Hahne）及びエフ・ツイマルコフスキ（F.
Zymalkowski）〔Arch.Pharm.312（1979）472〕
によつて記載された。 マロン酸のハーフエステルの製造は、当該技
術分野に属する者によく知られているような方法
により、例えば次式に従つてマロン酸ジアルキル
をフエニルアルキル化合物と反応させ、得ら
れたマロン酸ジエステルを部分加水分解するこ
とにより行われる： 〔式中R1、R2、R4及びｎは前記の意味をもち、
は脱離する基（Fluchtgruppe）、例えば塩素原子
又は臭素原子、メシルオキシ基又はｐ−トルエン
スルホニルオキシ基を意味する〕 α−メチレンカルボン酸*、**、及び
***の製造には、相当する出発化合物*、
**、又は*** *、**又は*** *、**、又は*** *、**又は*** （式中Ｒ1*、Ｒ2*及びｎ*並びにＲ1**、Ｒ2*
＊及びｎ**並びにＲ1***、Ｒ2***及びｎ
***は前記の意味をもち；Ｒ4*は低級アルキ
ル基、Ｒ4**並びにＲ4***はメチル基又はエ
チル基を意味し、*、**並びに***は
塩素原子、臭素原子、メシルオキシ基又はｐ−ト
ルエンスルホニルオキシ基を意味する）が使用さ
れる。 以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明する
が、本発明はそれより制限されない。Kp.は沸点
を意味し、F.は融点を意味する。温度の表示は
℃で行われる。 例 例 １ ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル (a) ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−
２−カルボン酸エチルエステル ５−フエニル−２−メチレン吉草酸エチルエ
ステル10ｇ及び（85％の）ｍ−クロロ過安息香
酸18.3ｇを塩化メチレン180ml中で40時間還流
下で煮沸する。冷却し、分離したｍ−クロロ安
息香酸から濾別し濃縮し残渣をアセトン40mlに
入れ飽和炭酸ナトリウム溶液20mlを加え１時間
０℃で撹拌する。水100mlで希釈し三回50mlず
つの塩化メチレンで抽出し有機層を濃縮し残渣
を蒸留する。0.03トル（4Pa）で沸点が115゜
（Kp.115゜）の液体の標題化合物8.3ｇを得
る。 (b) ５−フエニル−２−メチレン吉草酸エチルエ
ステル ３−フエニルプロピルマロン酸モノエチルエ
ステル50ｇ、パラホルムアルデヒド7.5ｇ、ピ
リジン37.5ml及びピペリジン2.5mlを５時間50
℃で撹拌する。反応混合物に冷却後水350mlを
加え三回150mlずつのヘキサンで抽出する。有
機層を1nの塩酸、水及び炭素水素ナトリウム
溶液で洗つた後、濃縮し、蒸留する。0.02トル
（2.66Pa）で沸点が78〜79℃の無色の液体とし
て５−フエニル−２−メチレン吉草酸エチルエ
ステルを得る。 あるいは、５−フエニル−２メチレン吉草酸
エチルエステルは、５−フエニル−２−メチレ
ン吉草酸をｐ−トルエンスルホン酸の存在下で
エタノールでエステル化することにより得られ
る。 例 ２ ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸 ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル6.0ｇ、1nの水酸化
ナトリウム溶液26ml及びエタノール60mlを１時間
室温で撹拌する；この溶液に氷冷下で2nの塩酸
13mlを加え、減圧で三分の一量に濃縮する。この
溶液に水50mlを加え三回50mlずつのジエチルエー
テルで抽出する。硫酸ナトリウムで有機層を乾燥
させかつ溶剤を蒸発させた後ねばねばした油4.3
ｇを得る。 あるいは上記化合物は次のようにして得られ
る：85％の過酸化水素1.8ml、無水トリフルオロ
酢酸17ｇ及び塩化メチレン15mlから調製したトリ
フルオロ過酢酸の溶液を、塩化メチレン50ml中の
５−フエニル−２−メチレン吉草酸9.5ｇ及びリ
ン酸水素二ナトリウム28ｇの沸騰している混合物
に適加する。更に30分間還流下で煮沸し、氷を入
れた水150mlを加え、有機層を分離し、これを硫
酸ナトリウムで乾燥した後濃縮する。標題化合物
がねばねばした油として残る。 例 ３ ２−（４−フエニルブチル）−オキシラン−２−
カルボン酸エチルエステル (a) ２−（４−フエニルブチル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン160ml中の６−フエニル−２メチレンヘキ
サン酸エチルエステル12ｇ及びｍ−クロル過安
息香酸26.5ｇから0.005トル（0.66Pa）で沸点
105℃の標題化合物7.6ｇを得る。 (b) ６−フエニル−２−メチレンヘキサン酸エチ
ルエステル 例１(b)に記載した処理方法により４−フエニ
ルブチルマロン酸モノエチルエステル72ｇ、パ
ラホルムアルデヒド11.3ｇ、ピリジン51.3ｇ及
びピペリジン3.4mlから0.005トル（0.66Pa）で
沸点が120〜125℃の６−フエニル−２−メチレ
ンヘキサン酸エチルエステル49ｇを得る。 (c) ４−フエニルブチルマロン酸モノエチルエス
テル 水酸化カリウム17.8ｇのエタノール200mlに
よる溶液を室温で、エタノール200ml中の４−
フエニルブチルマロン酸ジエチルエステル91ｇ
に加える。24時間撹拌し、減圧で著しく濃縮
し、残渣を水500mlに入れ２回100mlずつのジエ
チルエーテルで抽出する。水層を氷冷下で濃塩
酸で酸性にし三回200mlずつのジエチルエーテ
ルで抽出する；有機層は硫酸ナトリウムで乾燥
させた後濃縮する。粘着性の油72.8ｇが残る。 例 ４ ２−〔３−（２−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔３−（２−クロロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化エチ
レン170ml中の５−（２−クロロフエニル）２−
メチレン吉草酸エチルエステル14ｇ及びｍ−ク
ロル過安息香酸22.5ｇから0.005トル
（0.66Pa）で沸点110〜113℃の標題化合物5.0ｇ
を得る。 (b) ５−（２−クロロフエニル）２−メチレン吉
草酸エチルエステル 例１(b)により記載した処理方法により、３−
（２−クロロフエニル）−プロピルマロン酸モノ
エチルエステル71ｇ、パラホルムアルデヒド
10.42ｇ、ピリジン47ml及びピペリジン3.1mlか
ら0.005トル（0.66Pa）で沸点が95〜98℃の５
−（２−クロロフエニル）−２−メチレン吉草酸
エチルエステル53.3ｇを得る。 (c) ３−（２−クロロフエニル）−プロピルマロン
酸モノエチルエステル 例３(c)に記載した処理方法によりエタノール
400ml中の３−（２−クロロフエニル）−プロピ
ルマロン酸ジエチルエステル92ｇ及び水酸化カ
リウム16.8ｇから３−（２−クロロフエニル）−
プロピルマロン酸モノエチルエステル71.8ｇを
粘着性の油として得る。 例 ５ ２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により塩化メチレ
ン170ml中の５−（３−クロロフエニル）−２−
メチレン吉草酸エチルエステル14ｇ及びｍ−ク
ロル過安息香酸22.5ｇから0.005トル
（0.66Pa）で沸点が135〜138℃の標題化合物
10.8ｇを得る。 (b) ５−（３−クロロフエニル）−２−メチレン吉
草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（３
−クロロフエニル）−プロピルマロン酸エチル
エステル57ｇ、パラホルムアルデヒド8.36ｇ、
ピリジン37.7ml及びピペリジン2.5mlから0.005
トル（0.66Pa）で沸点が105〜110℃の５−（３
−クロロフエニル）−２−メチレン吉草酸エチ
ルエステル35.75ｇを得る。 (c) ３−（３−クロロフエニル）−プロピルマロン
酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法によりエタノール
200ml中の３−（３−クロロフエニル）−プロピ
ルマロン酸ジエチルエステル74ｇ及び水酸化カ
リウム13.5ｇから３−（３−クロロフエニル）−
プロピルマロン酸エチルエステル57.7ｇを粘着
性の油として得る。 (d) ３−（３−クロロフエニル）−プロピルマロン
酸ジエチルエステル ナトリウム13.11ｇ及びエタノール650mlから
新しく調製したナトリウムメチラート溶液へ50
℃でマロン酸ジエチルエステル91.3ｇを滴加す
る。2.5時間この温度に保ち、次にｐ−トルエ
ンスルフオン酸−〔３−（３−クロロフエニル）
−プロピル〕−エステル185ｇを滴加する。加え
終つた後６時間50℃で撹拌し、次に水800mlを
加え、３回全部で１のジエチルエーテルで抽
出する。合せた有機層を、硫酸ナトリウムで乾
燥させて溶剤を蒸発させた後、蒸留する。0.01
トル（1.33Pa）で沸点が145〜152℃の３−（３
−クロロフエニル）−プロピルマロン酸ジエチ
ルエステルを得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（３−クロロ
フエニル）−プロピル〕−エステル クロロホルム300ml中の90ｇの３−（３−クロ
ロフエニル）−プロパノール−１及び124ｇのｐ
−トルエンスルフオン酸クロリドへ０℃でヒリ
ジン86mlを滴加する。加え終つた後３時間室温
で撹拌し、この溶液を、水400ml及び濃塩酸120
mlから成る混合物中へ注ぐ。有機層を分離し、
三回水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減
圧で濃縮して粘着性の油を得る。 例 ６ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン150ml中の５−（４−クロロフエニル）−２
−メチレン吉草酸エチルエステル10.0ｇ及びｍ
−クロル安息香酸20.3ｇから、0.005トル
（0.66Pa）で沸点が110℃の標題化合物4.3ｇを
得る。 (b) ５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉
草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（４
−クロロフエニル）−プロピルマロン酸エチル
エステル91.7ｇ、パラホルムアルデヒド14.5
ｇ、ピリジン73.1ml及びピペリジン4.8mlか
ら、0.05トル（6.65Pa）で沸点が120〜123℃の
５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉草
酸エチルエステル58.8ｇを得る。 (c) ３−（４−クロロフエニル）−プロピルマロン
酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル500ml中の３−（４−クロロフエニル）−プロ
ピルマロン酸ジエチルエステル125.15ｇ及び水
酸化カリウム25.5ｇから、３−（４−クロロフ
エニル）−プロピルマロン酸エチルエステル
92.2ｇを粘着性の油として得る。 (d) ３−（４−クロロフエニル）−プロピルマロン
酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔３−（４−クロロフエニル）
−プロピル〕−エステル220ｇと、マロン酸ジエ
チルエステル108.5ｇと、ナトリウム15.6ｇの
エタノール750mlによる溶液とから、0.01トル
（1.33Pa）で沸点が145〜155℃の３−（４−クロ
ロフエニル）−プロピルマロン酸ジエチルエス
テル105.6ｇを得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（４−クロロ
フエニル）−プロピル〕−エステル 例５(e)に記載した処理方法により、クロロホ
ルム300ml中の150ｇの３−（４−クロロフエニ
ル）−プロパノール−１、206.6ｇのｐ−トルエ
ンスルホン酸クロリド及び135mlのピリジンか
ら、ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（４−クロ
ロフエニル）−プロピル〕−エステル285ｇを粘
着性の黄ばんだ油として得る。 例 ７ ２−〔３−（４−メトキシフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル (a) ２−〔３−（４−メトキシフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン150ml中の５−（４−メトキシフエニル）−
２−メチレン吉草酸エチルエステル10ｇ及びｍ
−クロル過安息香酸20ｇから、0.005トル
（0.66Pa）で沸点が120〜125℃の標題化合物5.8
ｇを得る。 (b) ５−（４−メトキシフエニル）−２−メチレン
吉草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（４
−メトキシフエニル）−プロピルマロン酸エチ
ルエステル50ｇ、ピリジン33.7ml、ピペリジン
2.2ml及びパラホルムアルデヒド7.4ｇから、
0.05トル（6.65Pa）で沸点が134〜135℃の５−
（４−メトキシフエニル）−２−メチレン吉草酸
エチルエステル31.5ｇを得る。 (c) ３−（４−メトキシフエニル）−プロピルマロ
ン酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル250ml中の３−（４−メトキシフエニル）−プ
ロピルマロン酸ジエチルエステル63ｇ及び水酸
化カリウム12.7ｇから、３−（４−メトキシフ
エニル）−プロピルマロン酸エチルエステル
50.3ｇを粘着性の油として得る。 例 ８ ２−〔３−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エ
チルエステル (a) ２−〔３−（３−トリフルオロメチルフエニ
ル）−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸
エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン150ml中の２−メチレン−５−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−吉草酸−エチルエス
テル15ｇ及びｍ−クロル過安息香酸21.27ｇか
ら0.07トル（9.31Pa）で沸点が110℃の標題化
合物8.5ｇを得る。 (b) ２−メチレン−５−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−吉草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−プロピルマ
ロン酸エチルエステル35.4ｇ、パラホルムアル
デヒド4.24ｇ、ピリジン19.2ml及びピペリジン
1.27mlから0.07トル（9.31Pa）で沸点が98〜
110℃の２−メチレン−５−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−吉草酸エチルエステル19.53
ｇを得る。 (c) ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−プ
ロピルマロン酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル260ml中の３−（３−トリフルオロメチルフエ
ニル）−プロピルマロン酸ジエチルエステル
45.3ｇ及び水酸化カリウム7.5ｇから、３−（３
−トリフルオロメチルフエニル）−プロピルマ
ロン酸エチルエステル36.2ｇを粘着性の油とし
て得る。 (d) ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−プ
ロピルマロン酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔３−（３−トリフルオロメチ
ルフエニル）−プロピル〕−エステル125ｇと、
マロン酸ジエチルエステル58.1ｇと、ナトリウ
ム8.5ｇのエタノール400mlによる溶液とから
0.07トル（9.31Pa）で沸点が118〜120℃の３−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−プロピル
マロン酸−ジエチル50.6ｇを得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（３−トリフ
ルオロメチルフエニル）−プロピル〕−エステル 例５(e)に記載した処理方法により、クロロホ
ルム160ml中の71.5ｇの３−（３−トリフルオロ
メチルフエニル）−プロパノール−１、83ｇの
ｐ−トルエンスルホン酸クロリド及び54mlのピ
リジンから、ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−
トリフルオロメチルフエニル）−プロピル〕−エ
ステル125ｇを黄色の油として得る。 (f) ３−（３−トリフルオロメチルフエニル）−プ
ロパノール−１ マグネシウム14.8ｇとジエチルエーテル450
ml中の３−（クロロメチル）−ベンゾトリフルオ
リド100ｇとから調製したグリニヤール液へ０
〜10℃で、オキシラン57ｇのジエチルエーテル
120mlによる溶液を滴加する。１時間室温で撹
拌し、次に10％の硫酸300mlを氷冷下で加え
る。有機層を集め、更に二回ジエチルエーテル
で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム
で乾燥させ、蒸留する。0.02トル（2.66Pa）で
沸点が85〜95℃の76.7ｇの３−（３−トリフル
オロメチルフエニル）−プロパノール−１を得
る。 例 ９ ２−〔３−（４−メチルフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔３−（４−メチルフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン100ml中の５−（４−メチルフエニル）−２
−メチレン吉草酸エチルエステル10ｇ及び３・
５−ジニトロ過安息香酸11.8ｇから、0.005ト
ル（0.66Pa）で沸点が110〜115℃の標題化合物
6.8ｇを得る。 (b) ５−（４−メチルフエニル）−２−メチレン吉
草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（４
−メチルフエニル）−プロピルマロン酸エチル
エステル72ｇ、パラホルムアルデヒド11.3ｇ、
ピリジン51ml及びピペリジン3.4mlから、0.008
トル（1.06Pa）で沸点が120〜128℃の５−（４
−メチルフエニル）−２−メチレン吉草酸エチ
ルエステル46.5ｇを得る。 (c) ３−（４−メチルフエニル）−プロピルマロン
酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、３−（４
−メチルフエニル）−プロピルマロン酸ジエチ
ルエステル90ｇ及び水酸化カリウム17.6ｇか
ら、３−（４−メチルフエニル）−プロピルマロ
ン酸エチルエステル73.2ｇを得る。 例 10 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル (a) ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−
２−カルボン酸エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン160ml中の２−メチレン−７−フエニルヘ
プタン酸エチルエステル13ｇ及びｍ−クロル過
安息香酸21.4ｇから0.005トル（0.66Pa）で沸
点が115〜120℃の標題化合物7.9ｇを得る。 (b) ２−メチレン−７−フエニルヘプタン酸エチ
ルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、５−フエ
ニルペンチルマロン酸エチルエステル44ｇ、パ
ラホルムアルデヒド6.6ｇ、ピリジン30ml及び
ピペリジン２mlから２−メチレン−７−フエニ
ルヘプタン酸エチルエステル20.65ｇを0.07ト
ル（9.31Pa）で沸点が122〜125℃の油として得
る。 (c) ５−フエニルペンチルマロン酸エチルエステ
ル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル250ml中の５−フエニルペンチルマロン酸ジ
エチルエステル60ｇ及び水酸化カリウム11.16
ｇから５−フエニルペンチルマロン酸エチルエ
ステル44.8ｇを粘着性の油として得る。 (d) ５−フエニルペンチルマロン酸ジエチルエス
テル 例５(d)に記載した処理方法により、１−ブロ
モ−５−フエニルペンタン80.8ｇと、マロン酸
ジエチルエステル64.1ｇと、ナトリウム8.2ｇ
のエタノール400mlによる溶液とから、５−フ
エニルペンチルマロン酸ジエチルエステル66.8
ｇを0.02トル（2.66Pa）で沸点が142〜148℃の
油として得る。 例 11 ２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペンチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペンチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン180ml中の７−（４−クロロフエニル）−２
−メチレンヘプタン酸エチルエステル15ｇ及び
ｍ−クロル過安息香酸23ｇから、0.005トル
（0.66Pa）で沸点が135〜140℃の標題化合物8.8
ｇを得る。 (b) ７−（４−クロロフエニル）−２−メチレンヘ
プタン酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、５−（４
−クロロフエニル）−ペンチルマロン酸エチル
エステル25ｇ、パラホルムアルデヒド3.8ｇ、
ピリジン16ml及びピペリジン１mlから、0.008
トル（1.06Pa）で沸点が140〜145℃の７−（４
−クロロフエニル）−２−メチレンヘプタン酸
エチルエステル15.5ｇを得る。 (c) ５−（４−クロロフエニル）−ペンチルマロン
酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル150ml中の５−（４−クロロフエニル）−ペン
チルマロン酸ジエチルエステル34ｇ及び水酸化
カリウム5.7ｇから、５−（４−クロロフエニ
ル）−ペンチルマロン酸エチルエステル26.5ｇ
を粘着性の油として得る。 (d) ５−（４−クロロフエニル）−ペンチルマロン
酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔５−（４−クロロフエニル）
−ペンチル〕−エステル70.5ｇと、マロン酸ジ
エチルエステル32ｇと、ナトリウム4.6ｇのエ
タノール250mlによる溶液とから、５−（４−ク
ロロフエニル）−ペンチルマロン酸ジエチルエ
ステル35.5ｇを油として得る。 例 12 ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸 例２に記載した処理方法により、２−〔３−（４
−クロロフエニル）−プロピル〕−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル1.0ｇ及び1nの水酸
化ナトリウム溶液3.72mlから、標題化合物をねば
ねばする油として得る。 例 13 ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸メチルエステル 標題化合物を例３(a)と同様に0.01トル
（1.33Pa）で沸点が75〜80℃の無色の油として得
る。 出発化合物の５−フエニル−２−メチレン吉草
酸メチルエステルは例３(b)及び３(c)と同様に、３
−フエニルプロピルマロン酸ジメチルエステルか
ら得る。 例 14 ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸ナトリウム ５ｇの２−（３−フエニルプロピル）−オキシラ
ン−２−カルボン酸を当量の1n水酸化ナトリウ
ム溶液に溶かし、この水溶液を一回ジエチルエー
テルで洗い、蒸発乾固させる。20℃で減圧で乾燥
させた残渣は、ガラス状物質のような純粋なナト
リウム塩から成る。 例 15 ２−ベンジルオキシラン−２−カルボン酸エチ
ルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチレ
ン300ml中の２−メチレン−３−フエニルプロピ
オン酸エチルエステル15.0ｇ及びｍ−クロル過安
息香酸32.0ｇから、0.003トル（0.4Pa）で沸点が
79〜80゜の標題化合物7.6ｇを得る。 例 16 ２−（２−フエニルエチル）−オキシラン−２−
カルボン酸エチルエステル ４−フエニル−２−メチレン酪酸エチルエステ
ル９ｇ及び（85％の）ｍ−クロル過安息香酸22.3
ｇを塩化メチレン150ml中で24時間還流下で煮沸
する。冷却させ、分離したｍ−クロル安息香酸を
濾別し、濾液を濃縮し、残渣を30mlのアセトンに
入れ、飽和炭酸ナトリウム溶液15mlを加えて１時
間０℃で撹拌する。100mlの水で希釈し、三回50
mlずつの塩化メチレンで抽出し、有機層を濃縮
し、油状の残渣を蒸留する。0.01トル（1.33Pa）
で沸点が110〜112℃の標題化合物7.3ｇを得る。 例 17 ２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム 2.7ｇの２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを1nの水酸化ナトリウム溶液10ml及びエタ
ノール10mlと一緒に１時間室温で撹拌する。減圧
で濃縮すると、標題化合物が無色のガラス状粉末
として残る。 例 18 ２−〔３−（２−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル −78゜で一緒に撹拌した104mlの（ヘキサン中
の）15％のブチルリチウム、19ｇのジイソプロピ
ルアミン及400mlのテトラヒドロフランから或る
混合物へ、（３−（２−クロロフエニル）−プロピ
ルトシレート及びアセト酢酸エステルから製造し
た）39ｇの５−（２−クロロフエニル）−２−アセ
チル吉草酸エチルエステルを滴加し、更に20分間
撹拌する。冷却浴を除いた後、少しずつ19.4ｇの
パラホルムアルデヒド（無水）を加える。１時間
撹拌後、５時間還流下で加熱し、一夜放置する。
固形分を濾別し、濾液を回転蒸発器で濃縮する。
残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液500mlを加
え、30分間撹拌する。塩化メチレンで抽出し、溶
剤を蒸発させ、蒸留により精製すると、0.005ト
ル（0.66Pa）で沸点が95〜98゜の５−（２−クロ
ロフエニル）−２−メチレン吉草酸エチルエステ
ル14ｇが得られる。標題化合物への酸化は例４(a)
と同様に行われる。 例 19 ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム ナトリウム0.36ｇのエタノール15mlによる溶液
へ、4.2ｇの２−〔３−（４−クロロフエニル）−プ
ロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエ
ステルの溶液を滴加し、次に0.28ｇの水を加え、
１時間室温で撹拌する。析出した沈澱を濾取し、
ジエチルエーテルで洗い、一回エタノール／ジエ
チルエーテルで再結晶する。融点が160〜167℃の
標題化合物2.0ｇを得る。 例 20 ２−〔３−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸ナ
トリウム 1nの水酸化ナトリウム溶液92.6ml及びテトラヒ
ドロフラン50mlから或る溶液へ室温で、２−〔３
−（３−トリフルオロメチルフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル28ｇのテトラヒドロフラン50mlによる溶液を滴
加する。透明な溶液が生じた後、溶液を減圧で濃
縮すると、ねばねばする物質が得られる。70mlの
テトラヒドロフランに溶かし、少量の不溶性物質
を濾別し、透明な濾液に少しずつ200mlのジクロ
ルメタンを加える。かさばる沈澱を濾取し、再度
200mlのジエチルエーテルと一緒に撹拌し、吸引
濾取し、塩化カルシウム上で乾燥させる。２モル
の結晶水を含む融点が64〜70℃の標準化合物は、
五酸化リン上で減圧で乾燥させると、融点が170
℃よりも高い（F.＞170℃）結晶水を含まない形
に変わる（収量22.8ｇ）。 例 21 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸ナトリウム ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル43.6ｇのテトラヒド
ロフラン90mlによる溶液へ、1nの水酸化ナトリ
ウム溶液166ml及びテトラヒドロフラン90mlから
成る混合物を滴加する。加え終つた後約45分間、
透明な溶液が生じるまで、撹拌する。次に３時間
で1.6のアセトンを滴加すると、結晶質の沈澱
が析出する。これを濾取してアセトンで洗う。水
で再結晶して42.9ｇの標題化合物を、融点が82〜
86℃の二水化物として得る。 例 22 ２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペンチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル8.05
ｇ、テトラヒドロフラン27ml及び1nの水酸化ナ
トリウム溶液27mlから成る混合物を、透明な溶液
が生じるまで約１時間撹拌する。濃縮し、無色の
残渣をエタノール／ジエチルエーテルで再結晶す
る。融点が136〜142℃の標題化合物6.5ｇを得
る。 例 23 ２−〔３−（４−メチルフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸ナトリウム 例19に記載した処理方法により、ナトリウム
0.7ｇのエタノール70mlによる溶液と、水0.5ml
と、２−〔３−（４−メチルフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエステ
ル7.0ｇとから、F.＞250℃（メタノール／ジエチ
ルエーテルから）の標題化合物2.7ｇを得る。 例 24 ２−〔３−（４−フルオロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル (a) ２−〔３−（４−フルオロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン330ml中の５−（４−フルオロフエニル−２
−メチレン吉草酸エチルエステル及びｍ−クロ
ル過安息香酸32.2ｇから、0.05トル（2.66Pa）
で沸点が115〜117℃の標題化合物23.8ｇを得
る。 (b) ５−（４−フルオロフエニル）−２−メチレン
吉草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（４−
フルオロフエニル）−プロピルマロン酸エチルエ
ステル43.5ｇ、パラホルムアルデヒド5.1ｇ、ピ
リジン50ml及びピペリジン1.6mlから、0.01トル
（1.33Pa）で沸点が84〜86℃の５−（４−フルオロ
フエニル）−２−メチレン吉草酸エチルエステル
25.7ｇを得る。 (c) ３−（４−フルオロフエニル）−プロピルマロ
ン酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル170ml中の３−（４−フルオロフエニル）−プ
ロピルマロン酸ジエチルエステル80ｇ及び水酸
化カリウム16.6ｇから、３−（４−フルオロフ
エニル）−プロピルマロン酸エチルエステル
43.5ｇを黄ばんだ油として得る。 (d) ３−（４−フルオロフエニル）−プロピルマロ
ン酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔３−（４−フルオロフエニ
ル）−プロピル〕−エステル83ｇと、マロン酸ジ
エチルエステル43.3ｇと、ナトリウム6.5ｇの
エタノール400mlによる溶液とから、３−（４−
フルオロフエニル）−プロピルマロン酸ジエチ
ルエステル80ｇを黄ばんだ油として得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（４−フルオ
ロフエニル）−プロピル〕−エステル 例５(e)に記載した処理方法により、トルエン
200ml中の39.7ｇの３−（４−フルオロフエニ
ル）−プロパノール−１、54ｇのｐ−トルエン
スルホン酸クロリド及び83mlのピリジンから、
室温で40時間撹拌後、ｐ−トルエンスルホン酸
−〔３−（４−フルオロフエニル）−プロピル〕−
エステル83ｇを黄ばんだ油として得る。 (f) ３−（４−フルオロフエニル）−プロパノール
−１ 水素化アルミニウムリチウム19.7ｇのテトラ
ヒドロフラン300mlによる懸濁液へ、約45℃の
反応温度で撹拌しながら、３−（４−フルオロ
フエニル）−プロピオン酸43.6ｇのテトラヒド
ロフラン300mlによる溶液を滴加する。加え終
つた後、更に2.5時間この温度に保ち、次に
順々に80mlの水と20mlの4n水酸化ナトリウム
溶液とを滴加する。結晶を濾取し、数回ジエチ
ルエーテルで洗い、合わせた溶液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させ、濃縮する。39.7ｇの３−（４
−フルオロフエニル）−プロパノール−１がほ
とんど無色の油として残る。 (g) ３−（４−フルオロフエニル）−プロピオン
酸 ナトリウム12.6ｇのエタノール300mlによる
溶液へ91.6ｇのマロン酸ジエチルエステルを滴
加し、更に15分間撹拌し、次に98.3ｇの４−フ
ルオロベンジルブロミドを滴加する。次に更に
３時間還流下で煮沸し、溶剤の大部分を蒸留し
去り、残渣を氷の入つた水（800ml）及び塩化
メチレン（600ml）の中に入れて十分に振る。
有機層を集め、濃縮し、残留した油（４−フル
オロベンジルマロン酸ジエチルエステル）
（137.6ｇ）を水酸化カリウム133ｇのメタノー
ル780mlによる溶液と一緒に12時間撹拌する。
減圧で著しく濃縮し、残渣を水／ジエチルエー
テルに溶かし、十分に振り、有機層を分離し、
水層を氷冷下で10n硫酸で酸性にする。塩化メ
チレンで抽出し、有機層を濃縮し、油状の残渣
を石油エーテル／酢酸エステル（３：１）と一
緒に撹拌すると、53.6ｇの４−フルオロベンジ
ルマロン酸が晶出する（融点134〜136℃）。 この４−フルオロベンジルマロン酸を1.5時
間170〜175゜に加熱する。反応生成物を冷却後
少量のジエチルエーテルと一緒に撹拌する。こ
の場合F.85〜88゜〔酢酸エステル／石油エー
テル（１：４）から〕の３−（４−フルオロフ
エニル）−プロピオン酸41.6ｇが晶出する。 例 25 ２−（６−フエニルヘキシル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル (a) ２−（６−フエニルヘキシル）−オキシラン−
２−カルボン酸エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン150ml中の２−メチレン−８−フエニルオ
クタン酸エチルエステル４ｇ及びｍ−クロル過
安息香酸5.4ｇから、2.1ｇの標題化合物を無色
の油として得る。そしてこれをシリカゲルカラ
ムによるクロマトグラフイー〔溶離剤；石油エ
ーテル／酢酸エチルエステル（95：５）〕によ
り精製する。 (b) ２−メチレン−８−フエニルオクタン酸エチ
ルエステル 例16に記載した処理方法により、６−フエニ
ルヘキシルマロン酸エチルエステル７ｇ、パラ
ホルムアルデヒド0.8ｇ、ピリジン10ml及びピ
ペリジン0.5mlから、4.0ｇの２−メチレン−８
−フエニルオクタン酸エチルエステルを無色の
油として得る、そしてこれをシリカゲルのカラ
ム（溶離剤；塩化メチレン）で精製する。 (c) ６−フエニルヘキシルマニン酸エチルエステ
ル 例３(c)に記載した処理方法により、20ｇの６
−フエニルヘキシルマロン酸ジエチルエステル
と水酸化カリウムとから、14.5ｇの６−フエニ
ルヘキシルマロン酸エチルエステルをねばねば
する油として得る。 (d) ６−フエニルヘキシルマロン酸ジエチルエス
テル 例５(d)に記載した処理方法により、６−フエ
ニルヘキシルブロミド24ｇと、マロン酸ジエチ
ルエステル24ｇと、ナトリウム2.6ｇのエタノ
ール150mlによる溶液とから、６−フエニルヘ
キシルマロン酸ジエチルエステルを透明な油と
して得る。 例 26 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸ナトリウム３ｇを70mlの氷冷した
1n塩酸及び50mlのジエチルエーテルと一緒に十
分に振る；有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥
して濃縮する。1.7ｇの標題化合物が、ねばねば
する無色の油として残る。 例 27 ２−（７−フエニルヘプチル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル (a) ２−（７−フエニルヘプチル）−オキシラン−
２−カルボン酸エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、２−メチ
レン−９−フエニルノナン酸エチルエステル
4.88ｇ及びｍ−クロル過安息香酸6.2ｇから、
0.15トル（2Pa）で沸点が126〜132℃の標題化
合物1.7ｇを得る。 (b) ２−メチレン−９−フエニルノナン酸エチル
エステル 例１(b)に記載した処理方法により、７−フエ
ニルヘプチルマロン酸エチルエステル7.77ｇ、
パラホルムアルデヒド1.08ｇ、ピリジン4.8ml
及びピペリジン0.32mlから、0.05トル
（6.65Pa）で沸点が136゜の２−メチレン−９−
フエニルノナン酸エチルエステル5.88ｇを得
る。 (c) ７−フエニルヘプチルマロン酸エチルエステ
ル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル30ml中の７−フエニルヘプチルマロン酸ジエ
チルエステル10.2ｇ及び水酸化カリウム1.71ｇ
から、７−フエニルヘプチルマロン酸エチルエ
ステル7.77ｇをねばねばする油として得る。 (d) ７−フエニルヘプチルマロン酸ジエチルエス
テル 例５(d)に記載した処理方法により、７−フエ
ニルヘプチルブロミド17ｇと、マロン酸ジエチ
ルエステル16ｇと、ナトリウム2.0ｇのエタノ
ール100mlによる溶液とから、７−フエニルヘ
プチルマロン酸ジエチルエステルを無色の油と
して得る。 例 28 ２−〔３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエ
ステル (a) ２−〔３−（３・４−ジクロロフエニル）−プ
ロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチル
エステル 例１(a)に記載した処理方法により、５−
（３・４−ジクロロフエニル）−２−メチレン吉
草酸エチルエステル33.1ｇ及びｍ−クロル過安
息香酸45.6ｇから、27.0ｇの標題化合物を無色
の油として得る、そしてこれををシリカゲルカ
ラムによるクロマトグラフイー（流出剤：塩化
メチレン）で精製する。 (b) ５−（３・４−ジクロロフエニル）−２ メチ
レン吉草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−
（３・４−ジクロロフエニル）−プロピルマロン
酸エチルエステル53.9ｇ、パラホルムアルデヒ
ド5.4ｇ、ピリジン55ml及びピペリジン1.7mlか
ら、0.02トル（2.66Pa）で沸点が128〜130゜の
５−（３・４−ジクロロフエニル）−２−メチレ
ン吉草酸エチルエステル33.1ｇを得る。 (c) ３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピル
マロン酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル340ml中の３−（３・４−ジクロロフエニル）
−プロピルマロン酸ジエチルエステル81ｇ及び
水酸化カリウム14.8ｇから、３−（３・４−ジ
クロロフエニル）−プロピルマロン酸エチルエ
ステル53.9ｇ透明な油として得る。 (d) ３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピル
マロン酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔３−（３・４−ジクロロフエ
ニル）−プロピル〕−エステル82.1ｇと、マロン
酸ジエチルエステル38.4ｇと、ナトリウム5.3
ｇにのエタノール400mlによる溶液とから、３
−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピルマロ
ン酸ジエチルエステル79ｇを黄ばんだ油として
得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（３・４−ジ
クロロフエニル〕−プロピル〕−エステル 例５(e)に記載した処理方法により、トルエン
600ml中の125ｇの３−（３・４−ジクロロフエ
ニル）−プロパノール−１と、117.4ｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸クロリドと、200mlのピリジ
ンとから、175.4ｇのｐ−トルエンスルホン酸
−〔３−（３・４−ジクロロロフエニル）−プロ
ピル〕−エステルをねばねばする油として得
る。 例 29 ２−〔３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸メチルエ
ステル 8.0ｇの標題化合物を例１(a)と同様に、５−
（３・４−ジクロロフエニル）−２−メチレン吉草
酸メチルエステル19.2ｇ及びｍ−クロル過安息香
酸27.5ｇから無色の油として得る。そしてこれを
シリカゲルによるクロマトグラフイー〔溶離剤：
塩化メチレン／石油エーテル（１：１）〕で精製
する。 出発化合物の５−（３・４−ジクロロフエニ
ル）−２−メチレン吉草酸メチルエステル（油）
は、３−（３・４−ジクロロフエニル）−プロピル
マロン酸ジメチルエステルから例３(b)及び３(c)と
同様にして得る。 例 30 ２−〔３−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸
エチルエステル (a) ２−〔３−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸
エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン250ml中の５−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）−２−メチレン吉草酸エチルエステ
ル19.5ｇ及びｍ−クロル過安息香酸28ｇから、
8.8ｇの標題化合物を0.005トル（0.66Pa）で沸
点が150゜の無色の油として得る。 (b) ５−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−
２−メチレン吉草酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−プロピル
マロン酸エチルエステル28.5ｇ、パラホルムア
ルデヒド3.2ｇ、ピリジン16.3ml及びピペリジ
ン1.1mlから、0.01トル（1.33Pa）で沸点が136
〜140゜の５−（５−クロロ−２−メトキシフエ
ニル）−２−メチレン吉草酸エチルエステル
20.3ｇを得る。 (c) ３−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−
プロピルマロン酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル400ml中の３−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）−プロピルマロン酸ジエチルエステル
34.8ｇ及び水酸化カリウム6.4ｇから、３−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−２−プロ
ピルマロン酸エチルエステル28.5ｇをねばねば
する油として得る。 (d) ３−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−
プロピルマロン酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、３−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−プロピル
クロリド38ｇと、マロン酸ジエチルエステル44
ｇと、ナトリウム3.9ｇのエタノール150mlによ
る溶液とから、0.01トル（1.33Pa）で沸点が
136〜145゜の３−（５−クロロ−２−メトキシ
フエニル）−プロピルマロン酸ジエチルエステ
ル19.1ｇを得る。 (e) ３−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−
プロピルクロリド 58.2ｇの３−（５−クロロ−２−メトキシフ
エニル）−プロパノール−１と50mlの塩化チオ
ニルとを８時間50℃で撹拌する；過剰の塩化チ
オニルは減圧で蒸留し去り、残渣を高真空で蒸
着する。0.005トル（0.66Pa）で沸点が87〜95
゜の３−（５−クロロ−２−メトキシフエニ
ル）−プロピルクロリド50.9ｇを得る。 (f) ３−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）−
プロパノール−１ 例24(f)に記載した処理方法により、ジエチル
エーテル900ml中の３−（５−クロロ−２−メト
キシフエニル）−プロピオン酸96.6ｇ及び水素
化アルミニウムリチウム14ｇから、0.001トル
（0.13Pa）で沸点が94〜97゜の66.7ｇの３−（５
−クロロ−２−メトキシフエニル）−プロパノ
ール−１を得る。 (g) ３−（５−クロロ−２−メトキシフエニル）
−プロピオン酸 例24（ｇ）に記載した処理方法により、５−
クロロ−２−メトキシベンジルクロリド100ｇ
と、マロン酸ジエチルエステル120mlと、ナト
リウム12.7ｇのエタノール1.1による溶液と
から、５−クロロ−２−メトキシベンジルマロ
ン酸ジエチルエステル124ｇを得る；これを水
酸化カリウムで鹸化し、生じた５−クロロ−２
−メトキシベンジルマロン酸を160〜170゜に加
熱すると、融点が91〜92゜の３−（５−クロロ
−２−メトキシフエニル）−プロピオン酸63.2
ｇが生じる。 例 31 ２−（８−フエニルオクチル）−オキシラン−２
−カルボン酸エチルエステル (a) ２−（８−フエニルオクチル）−オキシラン−
２−カルボン酸エチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン300ml中の２−メチレン−10−フエニルデ
カン酸エチルエステル11.3ｇ及びｍ−クロル過
安息香酸16ｇから、10.4ｇの標題化合物を無色
の油として得る、そしてこれをシリカゲルによ
るクロマトグラフイー（溶難剤：塩化メチレ
ン）で精製する。 (b) ２−メチレン−10−フエニルデカン酸エチル
エステル 例１(b)に記載した処理方法により、８−フエ
ニルオクチルマロン酸エチルエステル16.5ｇ、
パラホルムアルデヒド1.65ｇ、ピリジン20ml及
びピペリジン0.5mlから、11.4ｇの２−メチレ
ン−10−フエニルデカン酸エチルエステルを無
色の油として得る、そしてこれをシリカゲルに
よるクロマトグラフイー（溶離剤：クロロホル
ム）で精製する。 (c) ８−フエニルオクチルマロン酸エチルエステ
ル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル150ml中の８−フエニルオクチルマロン酸ジ
エチルエステル25.3ｇ及び水酸化カリウム4.6
ｇから、16.7ｇの８−フエニルオクチルマロン
酸エチルエステルをねばねばする油として得
る。 (d) ８−フエニルオクチルマロン酸ジエチルエス
テル 例５(d)に記載した処理方法により、８−フエ
ニルオクチルクロリド17.4ｇと、マロン酸ジエ
チルエステル13ｇと、ナトリウム1.8ｇのエタ
ノール70mlによる溶液と、スパーテルの先端の
ヨウ化カリウムとから、25.3ｇの８−フエニル
オクチルマロン酸ジエチルエステルを黄ばんだ
油として得る。 (e) ８−フエニルオクチルクロリド 例30(e)に記載した処理方法により、16.35ｇ
の８−フエニルオクタノール−１と16mlの塩化
チオニルとから17.4ｇの８−フエニルオクチル
クロリドを透明な油として得る。 例 32 ２−〔３−（４−tert.−ブチルフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸メチルエ
ステル (a) ２−〔３−（４−tert.−ブチルフエニル）−プ
ロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸メチル
エステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン300ml中の５−（４−tert.−ブチルフエニ
ル）−２−メチレン吉草酸メチルエステル13ｇ
及びｍ−クロル過安息香酸17.7ｇから、10.7ｇ
の標題化合物を無色の油として得る、そしてこ
れをシリカゲルによるクロマトグラフイー〔溶
離剤：石油エーテル／酢酸エチルエステル
（90：10）〕で精製する。 (b) ５−（４−tert.−ブチルフエニル）−２−メ
チレン吉草酸メチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、３−（４
−tert.−ブチルフエニル）−プロピルマロン酸
メチルエステル18ｇ、パラホルムアルデヒド
1.94ｇ、ピリジン20ml及びピペリジン0.5mlか
ら、13.1ｇの５−（４−tert.−ブチルフエニ
ル）−２−メチレン吉草酸メチルエステルを無
色の油として得る、そしてこれをシリカゲルに
よるクロマトグラフイー（溶融剤：塩化メチレ
ン）で精製する。 (c) ３−（４−tert.−ブチルフエニル）−プロピ
ルマロン酸メチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、メタノー
ル140ml中の３−（４−tert.−ブチルフエニ
ル）−プロピルマロン酸ジメチルエステル20.9
ｇ及び水酸化カリウム4.5ｇから、18.0ｇの３
−（４−tert.−ブチルフエニル）−プロピルマ
ロン酸ジメチルエステルをねばねばする油とし
て得る。 (d) ３−（４−tert.−ブチルフエニル）−プロピ
ルマロン酸ジメチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、ｐ−トル
エンスルホン酸−〔３−（４−tert.−ブチルフ
エニル）−プロピル〕−エステル64.9ｇと、マロ
ン酸ジメチルエステル26ｇと、ナトリウム4.7
ｇのメタノール250mlによる溶溶とから、51.8
ｇの３−（４−tert.−ブチルフエニル）−プロ
ピルマロン酸ジメチルエステルを黄ばんだ油と
して得る。 (e) ｐ−トルエンスルホン酸−〔３−（４−tert.
−ブチルフエニル）−プロピル〕−エステル 例５(e)に記載した処理方法により、トルエン
200ml中の33ｇの３−（４−tert.−ブチルフエ
ニル）−プロパノール−１、38.5ｇのｐ−トル
エンスルホン酸クロリド及び65mlのピリジンか
ら、64.9ｇのｐ−トルエンスルホン酸−〔３−
（４−tert.−ブチルフエニル）−プロピル〕−エ
ステルを淡黄色の油として得る。 例 33 ２−〔７−（４−クロロフエニル）−ヘプチル〕−
オキシラン−２−カルボン酸エチルエステル (a) ２−〔７−（４−クロロフエニル）−ヘプチ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン50ml中の９−（４−クロロフエニル）−２−
メチレンノナン酸エチルエステル10.0ｇ及びｍ
−クロル過安息香酸13.15ｇから、0.005トル
（0.66Pa）で沸点が145〜148゜の標題化合物
6.13ｇを得る。 (b) ９−（４−クロロフエニル）−２−メチレンノ
ナン酸エチルエステル 例１(b)に記載した処理方法により、７−（４
−クロロフエニル）−ヘプチルマロン酸エチル
エステル33ｇ、パラホルムアルデヒド4.1ｇ、
ピリジン17.8ml及びピペリジン1.2mlから、15.9
ｇの９−（４−クロロフエニル）−２−メチレン
ノナン酸エチルエステルを0.005トル
（0.66Pa）で沸点が134〜136゜の無色の油とし
て得る。 (c) ７−（４−クロロフエニル）−ヘプチルマロン
酸エチルエステル 例３(c)に記載した処理方法により、エタノー
ル100ml中の７−（４−クロロフエニル）−ヘプ
チルマロン酸ジエチルエステル37.37ｇと水酸
化カリウム6.56ｇとから、33.62ｇの７−（４−
クロロフエニル）−ヘプチルマロン酸エチルエ
ステルを粘着性の油として得る。 (d) ７−（４−クロロフエニル）−ヘプチルマロン
酸ジエチルエステル 例５(d)に記載した処理方法により、７−（４
−クロロフエニル）−ヘプチルブロミド33.0ｇ
と、マロン酸ジエチルエステル27.36ｇと、ナ
トリウム2.62ｇのエタノール200mlによる溶液
とから、0.005トル（0.66Pa）で沸点が160〜
165゜の７−（４−クロロフエニル）−ヘプチル
マロン酸ジエチルエステル37.37ｇを得る。 (e) ７−（４−クロロフエニル）−ヘプチルブロミ
ド 30ｇの７−（４−クロロフエニル）−ヘプタノ
ール−１、0.13ｇの赤リン及び37mlの62％臭化
水素を６時間煮沸し、次に８mlの濃硫酸を滴加
し、再度６時間煮沸する。反応混合物を、氷の
入つた水100ml中にそそぎ、二回のジエチルエ
ーテルで抽出する；エーテル抽出物を濃縮し、
残渣を蒸留する。0.1トル（13.3Pa）で沸点が
125〜127゜の７−（４−クロロフエニル）−ヘプ
チルブロミド33.5ｇを得る。 (f) ７−（４−クロロフエニル）−ヘプタノール 例24(f)に記載した処理方法により、ジエチル
エーテル500ml中の７−（４−クロロフエニル）
−ヘプタン酸51ｇと水素化アルミニウムリチウ
ム8.0ｇとから、0.3トル（40Pa）で沸点が140
゜の７−（４−クロロフエニル）−ヘプタノール
31.2ｇを得る。 (g) ７−（４−クロロフエニル）−ヘプタン酸 ５−（４−クロロフエニル）−ペンチルマロン
酸エチルエステル80ｇを水230ml及びエタノー
ル110ml中の水酸化カリウム45ｇと一緒に５時
間還流下で煮沸する；冷却後、濃塩酸でPH１〜
２に調節し、ジエチルエーテルで三回抽出す
る。合わせた有機層を濃縮し、残渣〔５−（４
−クロロフエニル）−ペンチルマロン酸〕−を
3.5時間160゜で加熱する。残渣は融点が75〜78
゜の７−（４−クロロフエニル）−ヘプタン酸51
ｇから成る。 例 34 ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸カルシウム ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン−２
−カルボン酸ナトリウム1.0ｇの水30mlによる溶
液へ、塩化カルシウム400mgの水５mlによる溶液
を加える。十分にこすり、析出したねばねばする
沈澱から溶液を傾斜し、水と一緒に十分にこす
り、再度傾斜する。五酸化リンで乾燥して820mg
の標題化合物（これは270゜で軟化し、約300゜で
分解しながら融解する）を得る。 例 35 ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−２
−カルボン酸−sec.−ブチルエステル (a) ２−（３−フエニルプロピル）−オキシラン−
２−カルボン酸−sec.−ブチルエステル 例１(a)に記載した処理方法により、塩化メチ
レン200ml中の２−メチレン−５−フエニル吉
草酸−sec.−ブチルエステル10ｇ及びｍ−クロ
ロ過安息香酸18ｇから、標題化合物6.1ｇをほ
とんど無色の油〔シリカゲルによるクロマトグ
ラフイーで精製（溶融剤：石油エーテル／酢酸
エチルエステル９：１）〕として得る。 (b) ２−メチレン−５−フエニル吉草酸−sec.−
ブチルエステル ２−メチレン−５−フエニル吉草酸クロリド
27ｇを25−30℃で、sec.−ブチルアルコール
100ml及びトリエチルアミン20mlのジエチルエ
ーテル300mlによる溶液へ滴加する。加え終つ
た後更に一時間室温で撹拌し、氷を入れた水
500mlを加え、十分に振り、有機層を集める。
有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ濃縮した
後、0.01トル（1.3Pa）で沸点が115〜126℃の
２−メチレン−５−フエニル吉草酸−sec.−ブ
チルエステル19.5ｇを得る。 (c) ２−メチレン−５−フエニル吉草酸クロリド ２−メチレン−５−フエニル吉草酸25ｇ及び
新しく蒸留した塩化チオニル20mlを６時間50℃
で撹拌する。次に、過剰の塩化チオニルを減圧
で蒸留し去る。２−メチレン−２−フエニル吉
草酸クロリド27ｇがかつ色の液体として残る。
これは精製せずに更に処理する。 例 36 ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピル〕−
オキシラン−２−カルボン酸イソプロピルエス
テル (a) ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸イソプロピ
ルエステル 例１(a)に記載した処理方法により塩化メチレ
ン150ml中の５−（４−クロロフエニル）−２−
メチル吉草酸イソプロピルエステル12ｇ及びｍ
−クロロ過安息香酸20ｇから、標題化合物5.4
ｇを黄ばんだ油〔シリカゲルによるクロマトグ
ラフイーで精製（溶離剤：石油エーテル／酢酸
エチルエステル９：１）〕として得る。 (b) ５−（４−クロロフエニル酸）−２−メチレン
吉草酸イソプロピルエステル 例35(b)に記載した処理方法によりジエチルエ
ーテル300ml中の５−（４−クロロフエニル）−
２−メチレン吉草酸クロリド21.5ｇ、イソプロ
パノール100ml及びトリエチルアミン18mlか
ら、0.01トル（1.3Pa）で沸点が128〜134℃の
５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉草
酸イソプロピルエステル12.2ｇを得る。 (c) ５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉
草酸クロリド 例35(c)に記載した処理方法により、５−（４
−クロロフエニル）−２−メチレン吉草酸20.5
ｇ及び塩化チオニル20mlから５−（クロロフエ
ニル）−２−メチレン吉草酸クロリド21.5ｇを
かつ色の油として得る。 (d) ５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉
草酸 ５−（４−クロロフエニル−２−メチレン吉
草酸エチルエステル25ｇ、2nの水酸化ナトリ
ウム溶液100ml及びエタノール50mlを３時間50
℃で撹拌する。冷却後反応混合物に、氷冷下
徐々に2nの塩酸110mlを加え４回50mlずつのジ
エチルエーテルで抽出する。合わせた有機層を
水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮する。
５−（４−クロロフエニル）−２−メチレン吉草
酸20.5ｇがかつ色の油として残る。 例 37 アンプルのための調製物（Ansatz） 1000ｇの２−（４−クロロフエニル）−プロピ
ル〕−オキシラン−２−カルボン酸を約80の二
回蒸留した水に、当量の水酸化ナトリウム溶液を
加えて溶かす。この溶液をPH7.0±0.5に調節し、
二回蒸留した水を補充して100にする。次にフ
イルターにより無菌に濾過し、無菌の条件で２ml
のアンプルに詰める。 例 38 30mgの有効成分を含むカプセル100000個を次の
成分から製造する： 3000ｇの２−（４−フエニルブチル）−オキシラ
ン−２−カルボン酸エチルエステルを5000ｇの中
性油（Neutral〓ｌ）と混合し、軟質ゼラチンカ
プセルに詰める。 例 39 25mgの有効成分を含むカプセル10000個を次の
ようにして製造する： 250ｇの２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロ
ピル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを1000mlの塩化メチレンに溶かす。この溶液
を750ｇの微小にしたケイ酸（mikronisierter
Kiesels〓ure）と十分に混合する。この混合物を
蒸発乾固させ、次に硬質ゼラチンカプセルに詰め
る。 例 40 20mgの有効成分を含むカプセル10000個を次の
ようにして製造する： 200ｇの２−〔３−（３−トリフルオロメチルフ
エニル）−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン
酸エチルエステルを1000mlの塩化メチレンに溶か
す。この溶液を800ｇの微小にしたケイ酸と十分
に混合する。この混合物を蒸発乾固させ、次に硬
質ゼラチンカプセルに詰める。 例 41 25mgの有効成分を含むカプセル10000個を次の
ようにして製造する： 250mgの２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペン
チル〕−オキシラン−２−カルボン酸エチルエス
テルを1000mlの塩化メチレンに溶かす。この溶液
を750ｇの微小にしたケイ酸と十分に混合する。
この混合物を蒸発乾固させ、次に硬質のゼラチン
カプセルに詰める。 例 42 25mgの有効成分を含む錠剤を次のようにして製
造する： 10Kgの２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペン
チル〕−オキシラン−２−カルボン酸ナトリウ
ム、45Kgのキシリツト及び30Kgのリン酸カルシウ
ムを2.5Kgのポリビニルピロリドン（MG〜
25000；MG＝分子量）と一緒に、大体６の水
で顆粒を目の開き（Maschenweite）が1.25mmの
篩で篩い、乾燥後、９Kgのカルボキシメチルセル
ロース、2.5Kgの滑石及び１Kgのステアリン酸マ
グネシウムを加える。乾燥させた顆粒を圧縮して
直径が８mm、目方が250mgそして硬度が５〜６Kg
の錠剤にする。 薬理学 本発明による一般式で示される置換オキシラ
ンカルボン酸は、血中グルコース濃度及びケトン
体の血中濃度を降下させる、その際それは、化学
構造及び作用形式において根本的に、膵臓にきく
ベータ細胞親和性物質（例えばスルホニル尿素）
から、膵外性作用の点で区別されるということそ
して膵臓外に作用する
（extrapankreatischwirkenden）市販の製剤（例
えばブホルミン及びフエンホルミン）よりもすぐ
れているということがわかる。 次の表に、調べた化合物を、次のように添えた
連続番号で特徴づける：
【表】
【表】 表に本発明による化合物の中の代表的な物
（Vertretern）の、新陳代謝の点で健康な空腹の
ラツテ達（Ratten）の血中グルコース濃度に、
体重１Kg当り0.056〜0.6ｍmolを一回経口投与し
てから５時間以内に、及ぼす影響の調査結果を示
してある。欄Ａには、50％の上記動物達に対照群
と比較して少なくとも25％ほど血中グルコース濃
度の降下を起す有効成分の投与量（mg/Kg）が示
してあり、欄Ｂには50％の上記動物達に対照群と
比較して少なくとも15％ほど血中グルコース濃度
の降下を起す有効成分の投与量（mg/Kg）が示し
てある。 欄Ｃには急性毒性のデータ（LD50マウス経
口）が示してある。
【表】
【表】 表について： 欄Ａ＝50％の動物達に血中グルコース濃度の降下
を25％ほど起す投与量 欄Ｂ＝50％の動物達に血中グルコース濃度の降下
を15％ほど起す投与量 欄Ｃ＝急性毒性（mg/KgによるLD50；マウス経
口） 本発明の化合物を製造する際の中間体であるα
−メチレンカルボン酸も、表から明らかになる
ように、生体内で低血糖症の（hypoglyc〓
mische）作用を示す。
【表】 表について 欄Ｂ＝50％の動物達に血中グルコース濃度の降下
を15％ほど起す投与量 表に本発明による化合物の中の代表的な物
の、新陳代謝の点で健康な空腹なモルモツト達
（Meershweinchen）の血中グルコース濃度に、
体重１Kg当り0.056〜0.6ｍmolを一回経口投与し
てから５時間以内に、及ぼす影響の調査結果を示
してある。 欄Ａには、50％の上記動物達に対照群と比較し
て少なくとも25％ほど血中グルコース濃度の降下
を起す有効成分の投与量（mg/Kg）が示してあ
り、欄Ｂには50％の上記動物達に対照群と比較し
て少なくとも15％ほど血中グルコース濃度の降下
を起す有効成分の投与量（mg/Kg）が示してあ
る。 欄Ｃには急性毒性のデータ（LD50モルモツト
経口）が示してある。
【表】 表について 欄Ａ＝50％の動物達に血中グルコース濃度の降下
を25％ほど起す投与量 欄Ｂ＝50％の動物達に血中グルコース濃度の降下
を15％ほど起す投与量 欄Ｃ＝急性毒性（mg/KgによるLD50；モルモツト
経口、前駆症の（vorl〓ufige）調査） ＊ 引用文献Proske、Ｇ；Osterloh、G.；
Beckmann、R.；Lagler、F.；Michael、
G.；Ｍ〓ckter、H.；Arzneim.Forsch.12
（1962）314〜318。 ＊＊ 引用文献Beckmann、R.：Hdb.exp.
Pharmakol.XXIX、477頁、Springer、ベ
ルリン1971中の公けにされない研究1960 ＊＊＊ 引用文献Ungar、G.；Freedman、L.；
Schapiro、S.L.：Proc.Soc.exp.Biol.（N.
Y.）95（1957）190〜192 薬理特性の調査は次の方法により行われた： １ 一回の経口投与後の血中グルコースの測定若
い雄のラツテ（Sprague−Dawley−Ratten、
体重150〜200ｇ）及び若い雑種のモルモツト
（体重250〜300ｇ）を使用する。動物達の飼育
は、おり毎に４匹入れるマクロロンおり
（Makrolon−Ｋ〓figen）で行われる（室温23
℃、相対湿度55％、一定の昼／夜のリズム
（12／12h）、標準食Altromin）。ラツテ達
は、最初の血液採取の18時間（モルモツトは42
時間）前に飼料を取去される。水は任意量採取
される。血液の採取は投与直前及び投与の３時
間後と５時間後に眼窩後方叢（retroorbitalen
Plexus）から穿刺により行われる。 過塩素酸で蛋白を除いてから血中グルコース
の測定をアール・リヒテリヒ（R.Richterich）
による酵素的なHK／Ｇ−６−PDH法
（Klinische Chemie、Theorie及びPraxis、第
３版1971、S.Karger出版、チユーリヒーバー
ゼル、275頁）で行う。比較のために各場合
に、純粋な溶剤で処置した対照群を同時に調査
する。 ２ 毒性の測定 毒性の調査は雌のマウス（NNRI−Mausen、
体重22〜26ｇ）で行われる。動物達（用量毎に
５匹）は処置する18時間前に、50ｇ／50匹に減
らされた飼料（Altromin）と任意量の水と
を得る。種々の量の物質を食道ゾンデで経口投
与する（量は10mg/Kg）。観察期間は７日にな
る。LD50、即ち50％の動物が死ぬ量、を投与
量作用曲線からグラフ的に調べる。 調査される毒性値は、使用される動物の栄養
状態に左右されるということを指摘することが
できる。例えば、４時間だけ空腹に保つたラツ
テのLD50（経口）は体重１Kg当り１ｇ以上で
ある。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
    基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味しそ
    してｎは１から８までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びに該カ
    ルボン酸の塩。 ２ 一般式* （式中Ｒ1*及びＲ2*はメタ−又はパラ−位にあ
    り且つＲ1*は水素原子、塩素原子、メチル基、
    メトキシ基又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2*は水素原子又は塩素原子を意味し、 Ｒ3*は水素原子又は低級アルキル基を意味し そしてｎ*は３から７までの整数を意味する） で示される特許請求の範囲第１項記載の置換オキ
    シランカルボン酸並びに該カルボン酸の塩。 ３ ｎ*が３から５までの整数を意味する特許請
    求の範囲第２項記載の置換オキシランカルボン酸
    並びに該カルボン酸の塩。 ４ 一般式** （式中Ｒ1**及びＲ2**はメタ−又はパラ−位
    にあり且つＲ1**は水素原子、塩素原子又はト
    リフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2**は水素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子、メチル基又はエチル基を
    意味しそして ｎ**は３又は４を意味する） Ｒ1**は水素原子、塩素原子又はトリフルオ
    ロメチル基を意味し、 Ｒ2**を水素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子、メチル基又はエチル基を
    意味し、 ｎ**は３又は４を意味する） で示される特許請求の範囲第１項記載の置換オキ
    シランカルボン酸並びに該カルボン酸の、無機も
    しくは有機塩基による薬物学的に和合する塩。 ５ Ｒ1**が水素原子又は塩素原子を意味し、
    Ｒ2**が水素原子を意味し、Ｒ3**が水素原
    子、メチル基又はエチル基を意味しそしてｎ**
    が３又は４を意味する特許請求の範囲第４項記載
    の置換オキシランカルボン酸並びに該カルボン酸
    の、無機もしくは有機塩基による薬物学的に和合
    する塩。 ６ 一般式Ｉ*** （式中Ｒ1***及びＲ2***はメタ−又はパラ
    −位にあり且つＲ1***は水素原子、塩素原子
    又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2***は水素原子を意味し、 Ｒ3***は水素原子、メチル基又はエチル基
    を意味しそして ｎ***は５を意味する） で示される特許請求の範囲第１項記載の置換オキ
    シランカルボン酸並びに該カルボン酸の、無機及
    び有機塩基による薬物学的に和合する塩。 ７ ２−〔３−（３−クロロフエニル）−プロピ
    ル〕−オキシラン−２−カルボン酸、そのエチル
    エステル並びにその、無機及び有機塩基による薬
    物学的に和合する塩である特許請求の範囲第１項
    記載の置換オキシランカルボン酸並びに該カルボ
    ン酸の塩。 ８ ２−〔３−（４−クロロフエニル）−プロピ
    ル〕−オキシラン−２−カルボン酸、そのエチル
    エステル並びにその、無機及び有機塩酸基による
    薬物学的に和合する塩である特許請求の範囲第１
    項記載の置換オキシランカルボン酸並びに該カル
    ボン酸の塩。 ９ ２−〔３−（３−トリフルオロメチルフエニ
    ル）−プロピル〕−オキシラン−２−カルボン酸、
    そのエチルエステル並びに、その無機及び有機塩
    基による薬物学的に和合する塩である特許請求の
    範囲第１項記載の置換オキシランカルボン酸並び
    に該カルボン酸の塩。 １０ ２−（５−フエニルペンチル）−オキシラン
    −２−カルボン酸、そのエチルエステル並びにそ
    の、無機及び有機塩基による薬物学的に和合する
    塩である特許請求の範囲第１項記載の置換オキシ
    ランカルボン酸並びに該カルボン酸の塩。 １１ ２−〔５−（４−クロロフエニル）−ペンチ
    ル〕−オキシラン−２−カルボン酸、そのエチル
    エステル並びにその、無機及び有機塩基による薬
    物学的に和合する塩である特許請求の範囲第１項
    記載の置換オキシランカルボン酸並びに該カルボ
    ン酸の塩。 １２ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
    基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味しそ
    してｎは１から８までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸の中の一つ
    又はそれよりも多くを含むそして／またはこの酸
    の、無機もしくは有機塩素による薬物学的に和合
    する塩を含む血糖低下剤。 １３ 一般式*、**又は*** （式中Ｒ1*及びＲ2*はメタ−又はパラ−位にあ
    り且つＲ1*は水素原子、塩素原子、メチル基、
    メトキシ基又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2*は水素原子又は塩素原子を意味し、 Ｒ3*は水素原子又は低級アルキル基を意味し
    そしてｎ*は３から７までの整数を意味する） （式中Ｒ1**及びＲ2**はメタ−又はパラ−位
    にあり且つＲ1**は水素原子、塩素原子又はト
    リフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2**は水素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子、メチル基又はエチル基を
    意味しそして ｎ**は３又は４を意味する）又は （式中Ｒ1***及びＲ2***はメタ−又はパラ
    −位にあり且つＲ1***は水素原子、塩素原子
    又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2***は水素原子を意味し、 Ｒ3***は水素原子、メチル基又はエチル基
    を意味しそして ｎ***は５を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸の中の一つ
    又はそれよりも多くを含むそして／またはこの酸
    の、無機もしくは有機塩基による薬物学的に和合
    する塩を含む特許請求の範囲第１２項記載の血糖
    低下剤。 １４ 一般式 （式中R1は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル
    基を意味し、 R2はR1の意味をもち、 R3は水素原子又は低級アルキル基を意味し、 そしてｎは１から８までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸並びにこの
    酸の塩を製造する方法にして、 一般式 （式中R1、R2、R3及びｎは前記の意味をもつ） で示される置換２−メチレンカルボン酸を酸化す
    ることそして場合により次に、得られた低級アル
    キルエステルを鹸化するか又は得られた酸を塩又
    は低級アルキルエステルに変えることを特徴とす
    る方法。 １５ 一般式* （式中Ｒ1*及びＲ2*はメタ−又はパラー位にあ
    り且つＲ1*は水素原子、塩素原子、メチル基、
    メトキシ基又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2*は水素原子又は塩素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子又は低級アルキル基を意味
    しそしてｎ*は３から７までの整数を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸を製造すべ
    く 一般式* （式中Ｐ1*、Ｒ2*、Ｒ3*及びｎ*は前記の意味
    をもつ） で示されるα−メチレンカルボン酸を使用する特
    許請求の範囲第１４項記載の方法。 １６ ｎ*が３から５までの整数を意味する式
    *の化合物を使用する特許請求の範囲第１５項記
    載の方法。 １７ 一般式** （式中Ｒ1**及びＲ2**はメタ−又はパラ−位
    にあり且つＲ1**は水素原子、塩素原子又はト
    リフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2**は水素原子を意味し、 Ｒ3**は水素原子、メチル基又はエチル基を
    意味しそして ｎ**は３又は４を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸を製造すべ
    く、 一般式** （式中Ｒ1**、Ｒ2**、Ｒ3**、及びｎ**は
    前記の意味をもつ） で示されるα−メチレンカルボン酸を使用する特
    許請求の範囲第１４項記載の方法。 １８ Ｒ1**が水素原子又は塩素原子を意味す
    る式*の化合物を使用する特許請求の範囲第１
    ７項記載の方法。 １９ 一般式*** （式中Ｒ1***及びＲ2***はメタ−又はパラ
    −位にあり且つＲ1***は水素原子、塩素原子
    又はトリフルオロメチル基を意味し、 Ｒ2***は水素原子を意味し、 Ｒ3***は水素原子、メチル基、又はエチル
    基を意味しそして ｎ***は５を意味する） で示される置換オキシランカルボン酸を製造すべ
    く 一般式*** （式中Ｒ1***、Ｒ2***、Ｒ3***及びｎ*
    ＊＊は前記の意味をもつ） で示されるα−メチレンカルボン酸を使用する特
    許請求の範囲第１４項記載の方法。
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