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JP6998655B2 - 製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形 - Google Patents

製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形 Download PDF

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JP6998655B2 JP2016519576A JP2016519576A JP6998655B2 JP 6998655 B2 JP6998655 B2 JP 6998655B2 JP 2016519576 A JP2016519576 A JP 2016519576A JP 2016519576 A JP2016519576 A JP 2016519576A JP 6998655 B2 JP6998655 B2 JP 6998655B2
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Description

本発明は、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（本明細書において「化合物Ａ」）及び中間体を製造するための方法、ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、当該化合物及び当該中間体の結晶形も提供する。
ｐ５３は、細胞周期停止、アポトーシス、老化及びＤＮＡ修復に関与する多数の遺伝子の転写を活性化することにより細胞ストレスに応答する、腫瘍抑制因子であり、転写因子である。ｐ５３活性化が滅多に発生しない正常細胞とは異なり、腫瘍細胞は、低酸素及びアポトーシス促進性癌遺伝子の活性化を含めた種々の傷害から生じる定常的細胞ストレスに曝されている。したがって、腫瘍のｐ５３経路の不活性化には強い選択優位性があり、ｐ５３機能の排除は、腫瘍の生存にとって必要条件であり得ることが提唱されている。この考えに基づいて、３グループの研究者がマウスモデルを用いて、ｐ５３機能の非存在が、確立された腫瘍の維持にとって継続的要件であることを立証した。研究者が、不活化ｐ５３を有する腫瘍のｐ５３機能を回復すると、腫瘍は消失した。
ｐ５３は、５０％の固形腫瘍ならびに１０％の液性腫瘍の変異及び／または消失により不活化される。ｐ５３経路の他の主要要素はまた、癌中で遺伝的にまたはエピジェネテックに変えられる。腫瘍性タンパク質であるＭＤＭ２は、ｐ５３機能を阻害し、遺伝子増幅により活性化され、発生率は１０％もあると報告されている。また、ＭＤＭ２は、もう１つ別の腫瘍抑制因子であるｐ１４ＡＲＦにより阻害される。ｐ５３の下流の変化が、ｐ５３ＷＴ（ｐ５３野生型）腫瘍のｐ５３経路の不活性化の原因の少なくとも一端である可能性があることが示唆されている。この考えを裏付けて、一部のｐ５３ＷＴ腫瘍は、細胞周期停止を行う能力をそのまま維持しているが、アポトーシス能力の低下がみられる。１つの癌治療戦略は、ＭＤＭ２に結合し、ｐ５３との相互作用を無力化する小分子の使用を伴うものである。ＭＤＭ２は、１）Ｅ３ユビキチンリガーゼとして働き、ｐ５３の分解を促進すること、２）ｐ５３転写活性化ドメインに結合しそれを遮断すること、及び３）核から細胞質へのｐ５３を輸送することの３つの機序によりｐ５３活性を阻害する。これらの３つのすべての機序は、ＭＤＭ２－ｐ５３相互作用を無効化することにより阻止される。特に、この治療戦略は、ｐ５３ＷＴの腫瘍に適用でき、小分子ＭＤＭ２阻害剤を使った試験では、インビトロとインビボの両方で、有望な腫瘍成長の低減がもたらされた。さらに、ｐ５３不活化腫瘍の患者において、ＭＤＭ２阻害による正常組織中の野生型ｐ５３の安定化により、細胞分裂毒からの正常組織の選択的保護ができるようになる可能性がある。
本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２間の相互作用を阻害し、ｐ５３下流エフェクター遺伝子を活性化することができる化合物に関する。したがって、本発明の化合物は、癌、細菌性感染、ウイルス性感染、潰瘍及び炎症の治療に有用であろう。特に、本発明の化合物は、固形腫瘍、たとえば、乳腺、結腸、肺及び前立腺の腫瘍、ならびに液性腫瘍、たとえば、リンパ腫及び白血病の治療に有用である。本明細書で使用される場合、ＭＤＭ２は、ヒトＭＤＭ２タンパク質を意味し、ｐ５３は、ヒトｐ５３タンパク質を意味する。ヒトＭＤＭ２はまた、ＨＤＭ２またはｈＭＤＭ２とも言うことに留意されたい。
以下の化学構造
Figure 0006998655000001
 を有する２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸の化合物がＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１１／１５３，５０９（実施例３６２）に開示されている。ＭＤＭ２阻害剤であるこの化合物は、各種癌の治療のためのヒト臨床試験で調査が行われている。本発明は、当該化合物及び中間体を製造するための方法ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、当該化合物及び当該中間体の結晶形も提供する。
国際公開第２０１１／１５３５０９号
実施形態１において、本発明は、結晶性の
Figure 0006998655000002
 を提供する。
実施形態２において、本発明は、無水結晶の
Figure 0006998655000003
 を提供する。
実施形態３において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが約１１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６及び２３．６に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、無水結晶の
Figure 0006998655000004
 を提供する。
実施形態４において、本発明は、図１に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、請求項３に記載の無水結晶の
Figure 0006998655000005
 を提供する。
実施形態５において、本発明は、実施形態１～４のいずれか１つに記載の結晶性の
Figure 0006998655000006
 及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物を提供する。
実施形態６において、本発明は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、黒色腫、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞性リンパ腫、Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、子宮体癌、頭頚部癌、膠芽腫、骨肉腫または横紋筋肉腫を治療するための方法であって、実施形態１～４のいずれか１つに記載の結晶性の
Figure 0006998655000007
 を含有する、治療的有効量の医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
実施形態７において、本発明は、
Figure 0006998655000008
 である化合物を提供する。
実施形態８において、本発明は、
Figure 0006998655000009
 である化合物を提供する。
実施形態９において、本発明は、結晶性の
Figure 0006998655000010
 を提供する。
実施形態１０において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが約８．７、１８．５、２２．６及び２６．６に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、結晶性の
Figure 0006998655000011
 を提供する。
実施形態１１において、本発明は、図３に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、請求項１０に記載の結晶性の
Figure 0006998655000012
 を提供する。
実施形態１２において、本発明は、
Figure 0006998655000013
 である化合物を提供する。
実施形態１３において、本発明は、
Figure 0006998655000014
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000015
 を脱水条件下で
Figure 0006998655000016
 とともに反応させて、
Figure 0006998655000017
 を形成することを含む、
方法を提供する。
実施形態１４において、本発明は、脱水条件がトルエンとの共沸蒸留である、実施形態１３に記載の方法を提供する。
実施形態１５において、本発明は、
Figure 0006998655000018
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000019
 を
Figure 0006998655000020
 とともに反応させて、
Figure 0006998655000021
 を形成することを含み、
ＸがＣＦ３ＳＯ３ －または
Figure 0006998655000022
 である、
方法を提供する。
実施形態１６において、本発明は、
Figure 0006998655000023
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000024
 をトルエンとともに反応させて、
Figure 0006998655000025
 を形成することを含む、
方法を提供する。
実施形態１７において、本発明は、
Figure 0006998655000026
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000027
 をルチジン及び
Figure 0006998655000028
 とともに反応させて、
Figure 0006998655000029
 を形成することを含む、
方法を提供する。
実施形態１８において、本発明は、
Figure 0006998655000030
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000031
 を
Figure 0006998655000032
 とともに反応させて、
Figure 0006998655000033
 を形成し、これを
Figure 0006998655000034
 に酸化し、これをさらに
Figure 0006998655000035
 に変換することを含む、
方法を提供する。
実施形態１９において、本発明は、酸化がオゾンを用いて達成される、実施形態１８に記載の方法を提供する。
実施形態２０において、本発明は、酸化がオゾンと、それに続くピニック酸化を用いて達成される、実施形態１８に記載の方法を提供する。
実施形態２１において、本発明は、
Figure 0006998655000036
 の
Figure 0006998655000037
 への変換がメタノール及び水を用いて達成される、
実施形態１８に記載の方法を提供する。
実施形態２２において、本発明は、酸化がオゾンと、それに続くピニック酸化を用いて達成され、
Figure 0006998655000038
 の
Figure 0006998655000039
 への変換がメタノール及び水を用いて達成される、
実施形態１８に記載の方法を提供する。
実施形態２３において、本発明は、
Figure 0006998655000040
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000041
 を
Figure 0006998655000042
 とともに反応させて、
Figure 0006998655000043
 を形成し、
Figure 0006998655000044
 を酸化させて、
Figure 0006998655000045
 を形成し、これをさらに
Figure 0006998655000046
 に変換することを含む、
方法を提供する。
実施形態２４において、本発明は、
Figure 0006998655000047
 及び
Figure 0006998655000048
 を塩基の存在下で反応させる、
実施形態２３に記載の方法を提供する。
実施形態２５において、本発明は、塩基がナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドである、実施形態２４に記載の方法を提供する。
実施形態２６において、本発明は、酸化がＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を用いて達成される、実施形態２３に記載の方法を提供する。
実施形態２７において、本発明は、
Figure 0006998655000049
 の
Figure 0006998655000050
 への変換がメタノール及び水を用いて達成される、実施形態２３に記載の方法を提供する。
実施形態２８において、本発明は、
Figure 0006998655000051
 及び
Figure 0006998655000052
 を塩基の存在下で反応させ、
酸化がＲｕＣｌ３及びＮａＩＯ４を用いて達成され、
Figure 0006998655000053
 の
Figure 0006998655000054
 への変換がメタノール及び水を用いて達成される、
実施形態２３に記載の方法を提供する。
実施形態２９において、本発明は、
Figure 0006998655000055
 エタノール付加物である化合物を提供する。
実施形態３０において、本発明は、結晶性の
Figure 0006998655000056
 エタノール付加物を提供する。
実施形態３１において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが約１０．５、１８．２、２０．３、２１、２１．９及び２４．２に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、結晶性の
Figure 0006998655000057
 エタノール付加物を提供する。
実施形態３２において、本発明は、図６に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、実施形態３１に記載の結晶性の
Figure 0006998655000058
 エタノール付加物を提供する。
実施形態３３において、本発明は、
Figure 0006998655000059
 である化合物を提供する。
実施形態３４において、本発明は、結晶性の
Figure 0006998655000060
 を提供する。
実施形態３５において、本発明は、粉末Ｘ線回折パターンが約１１．５、１４．３、１５．８、１７．７、１９．５及び２０．７に回折角２θ度のピークを含むことを特徴とする、結晶性の
Figure 0006998655000061
 を提供する。
実施形態３６において、本発明は、図１２に実質的に示すＸ線回折パターンを有する、実施形態３５に記載の結晶性の
Figure 0006998655000062
 を提供する。
実施形態３７において、本発明は、
Figure 0006998655000063
 を製造するための方法であって、
Figure 0006998655000064
 を酸化剤及びＤＡＢＣＯとともに反応させ、
Figure 0006998655000065
 を形成し、
Figure 0006998655000066
 を酸と反応させて、
Figure 0006998655000067
 を形成することを含む、
方法を提供する。
実施形態３８において、本発明は、酸化剤がオゾンであり、酸が塩酸である、実施形態３７に記載の方法を提供する。
化合物Ａの無水結晶のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａの非晶質のＸＲＰＤパターンである。 結晶性（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－α］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネートのヘミトルエン溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａの結晶形１のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａの結晶形２のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａのエタノール付加物（エタノール溶媒和物）のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａのプロパノール溶媒和物のＸＲＰＤパターンである。 化合物Ａの無水結晶のＤＳＣ曲線である。 化合物Ａの非晶質のＤＳＣ曲線である。 結晶性（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネートのヘミトルエン溶媒和物のＤＳＣ曲線である。 化合物Ａのエタノール付加物のＤＳＣ曲線である。 化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩のＸＲＰＤパターンである。 化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩のＤＳＣ曲線である。
本発明は、２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（本明細書において「化合物Ａ」）及び中間体を製造するための方法、ならびに当該中間体を製造するための方法を提供する。また、本化合物及び本中間体の結晶形も提供する。
「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非制限を意味し、示した成分を含むが他の要素を排除しない。
「治療的有効量」という用語は、特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の徴候を改善、緩和もしくは排除する、または特定の疾患もしくは状態の１つもしくは複数の徴候の発症を防止もしくは遅延する化合物もしくは治療的効果のある化合物の組み合わせの量を意味する。
「患者」及び「対象」という用語は、同じ意味で用いられ得、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヒツジ及びヒトなどの動物を意味する。具体的な患者は、哺乳動物である。患者という用語には、男性（オス）及び女性（メス）が含まれる。
「薬学的に許容可能」という用語は、本発明の化合物もしくは当該化合物の塩、または当該化合物もしくは特定の賦形剤を含有する製剤などの記載の物質が患者への投与に適していることを意味する。
「治療すること」、「治療する」または「治療」などの用語は、防止（たとえば、予防的治療）及び緩和治療を包括する。
「賦形剤」という用語は、製剤及び／または患者への投与に通常含まれる、医薬品有効成分（ＡＰＩ）以外の薬学的に許容可能なあらゆる添加剤、担体、希釈剤、補助剤、または他の成分を意味する。
本発明の化合物は、治療的有効量で患者に投与することができる。本化合物は、単独で投与することもできるし、薬学的に許容可能な組成物または製剤の一部として投与することもできる。添加して、本化合物または本組成物は、たとえばボーラス注入により一度に全部、一連の錠剤などにより複数回投与することもできるし、たとえば経皮送達を用いてある時間にわたって実質的に均一に送達することもできる。なお、本化合物の用量は時間の経過とともに変更できることに留意されたい。
また、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩は、１つまたは複数の追加の薬学的活性化合物／剤と組み合わせて投与してよい。追加の薬学的活性化合物／剤は、従来の有機化学小分子であってよく、タンパク質、抗体、ペプチドボディ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの高分子またはこれらの高分子の断片であり得ることに留意されたい。
患者が複数の薬学的活性化合物を受ける予定であるか、受けている場合、本化合物は、同時にまたは順次に投与することができる。たとえば、錠剤の場合、活性化合物が１つの錠剤中に入っていてもよいし、一度にまたは任意の順序で順次投与することができる個別の錠剤中に入っていてもよい。さらに、本組成物は、異なる形態であってもよいことを認識されたい。たとえば、１つまたは複数の化合物を錠剤を介して送達する一方で、別の化合物を注入を介して投与してもよいし、シロップ剤として経口にて投与してもよい。すべての組み合わせ、送達方法及び投与順序が企図される。
「癌」という用語は、非制御細胞増殖に特徴づけられる、哺乳動物における生理学的状態を意味する。癌の一般的分類には、癌腫、リンパ腫、肉腫及び芽腫が挙げられる。
本発明の化合物は、癌を治療するために使用することができる。癌を治療するための方法は、治療的有効量の本化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の化合物は、腫瘍を治療するために使用することができる。腫瘍を治療するための方法は、治療的有効量の本化合物またはその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明はまた、癌などの状態の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
本発明の化合物で治療され得る癌には、限定するものではないが、癌腫、たとえば、膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚（扁平上皮癌を含む）の癌；リンパ系造血器腫瘍（白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞－リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む）；骨髄細胞系列の造血器腫瘍（急性及び慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む）；間葉系由来腫瘍（線維肉腫及び横紋筋肉腫、ならびに他の肉腫、たとえば、軟組織及び骨の肉腫を含む）；中枢及び末梢神経系腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及びシュワン細胞腫を含む）；及び他の腫瘍（黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌及びカポジ肉腫を含む）が挙げられる。本発明の化合物で治療され得る他の癌には、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水及び血液癌が挙げられる。
本発明の化合物で治療され得る特定の癌には、軟部肉腫、骨癌、たとえば、骨肉腫、乳腺腫瘍、膀胱癌、リー・フラウメニ症候群、脳腫瘍、横紋筋肉腫、副腎皮質癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌及び急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が含まれる。
癌の治療に関連する本発明の特定の実施形態において、癌はｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）として特定される。別の特定の実施形態において、癌はｐ５３ＷＴ及びＣＤＫＮ２Ａ変異体として特定される。別の態様において、本発明は、どの患者に本発明の化合物を投与すべきかについて判断するための診断法を提供する。たとえば、患者の癌細胞のサンプルを採取し、分析して、ｐ５３及び／またはＣＤＫＮ２Ａに関して癌細胞の状態を判断することができる。一態様において、ｐ５３に変異がある癌を有する患者よりも、ｐ５３ＷＴである癌を有する患者が治療のために選択される。別の態様において、ｐ５３ＷＴであり、変異型ＣＤＮＫ２Ａタンパク質も有する癌患者が、これらの特徴を有していない患者よりも、選択される。分析のために癌細胞を採取することは、当業者によく知られている。「ｐ５３ＷＴ」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＣ＿００００１７バージョン９（７５１２４４５．．７５３１６４２）（ＧｅｎＢａｎｋ）によりコードされたタンパク質、ｃＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＭ＿０００５４６（ＧｅｎＢａｎｋ）によりコードされたタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列ｎｏ．ＮＰ＿０００５３７．３を有するタンパク質を意味する。「ＣＤＮＫ２Ａ変異体」という用語は、野生型でないＣＤＮＫ２Ａタンパク質を意味する。「ＣＤＫＮ２Ａ野生型」という用語は、ゲノムＤＮＡ配列ｎｏ．９：２１９５７７５１－２１９８４４９０（Ｅｎｓｅｍｂｌ ＩＤ）によりコードされたタンパク質、ｃＤＮＡ配列ｎｏ．ＮＭ＿００００７７（ＧｅｎＢａｎｋ）もしくはＮＭ＿０５８１９５９ＧｅｎＢａｎｋ）によりコードされたタンパク質、またはＧｅｎＢａｎｋ配列ｎｏ．ＮＰ＿００００６８もしくはＮＰ＿４７８１０２を有するタンパク質を意味する。
別の態様において、本発明は、ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）経路にあるタンパク質の阻害剤である１つまたは複数の医薬品と組み合わせた本発明の化合物の使用に関する。本発明の化合物をＰＩ３Ｋ経路のタンパク質の阻害剤とともに組み合わせると、癌細胞増殖アッセイにおいて、アポトーシス及び細胞致死の増大を含めた相乗効果が示された。ＰＩ３Ｋ経路のタンパク質の例には、ＰＩ３Ｋ、ｍＴＯＲ及びＰＫＢ（Ａｋｔとしても知られる）が挙げられる。ＰＩ３Ｋタンパク質は、α、β、δまたはγを含めた複数のアイソフォームが存在する。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、１つまたは複数のアイソフォームについて選択性があることが企図される。選択性とは、当該化合物が、１つまたは複数のアイソフォームを他のアイソフォームよりも強く阻害することを意味する。選択性は、当業者によく知られている概念であり、よく知られたインビトロ活性または細胞ベースアッセイによって測定することができる。好ましい選択性には、他のアイソフォームに比べて、１つまたは複数のアイソフォームに対する、２倍、好ましくは１０倍、より好ましくは１００倍を超える選択性が挙げられる。一態様において、本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋα選択的阻害剤である。別の態様では、当該化合物は、ＰＩ３Ｋδ選択的阻害剤である。
本発明の１つまたは複数の化合物と組み合わせて使用することができるＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／１５１７９１、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／１５１７３７、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／１５１７３５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０１５１７４０、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００８／１１８４５５、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００８／１１８４５４、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２００８／１１８４６８、米国特許出願公開ＵＳ２０１００３３１２９３、米国特許出願公開ＵＳ２０１００３３１３０６、米国特許出願公開ＵＳ２００９００２３７６１、米国特許出願公開ＵＳ２００９００３０００２、米国特許出願公開ＵＳ２００９０１３７５８１、米国特許出願公開ＵＳ２００９／００５４４０５、米国特許出願公開Ｕ．Ｓ．２００９／０１６３４８９、米国特許出願公開ＵＳ２０１０／０２７３７６４、米国特許出願公開Ｕ．Ｓ．２０１１／００９２５０４またはＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／１０８０７４に開示されているものが挙げられる。
ＰＩ３Ｋ及びｍＴＯＲの両方を阻害する化合物（二重阻害剤）が知られている。さらに別の態様では、本発明は、本発明の化合物と組み合わせて使用するためのＰＩ３ＫとｍＴＯＲの二重阻害剤の使用を提供する。
ｍＴＯＲは、ＰＩ３Ｋ経路中のタンパク質である。本発明の別の態様は、本発明の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することである。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるｍＴＯＲ阻害剤には、ＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／１３２５９８またはＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／０９６３１４の文書に開示されているものが挙げられる。
ＰＫＢ（Ａｋｔ）もまた、ＰＩ３Ｋ経路中のタンパク質である。本発明の別の態様は、本発明の化合物と組み合わせてｍＴＯＲ阻害剤を使用することである。本発明の化合物と組み合わせて使用することができるＰＫＢ阻害剤には、米国特許第７，３５４，９４４号、米国特許第７，７００，６３６号、米国特許第７，９１９，５１４号、米国特許第７，５１４，５６６号、米国特許出願公開ＵＳ２００９／０２７０４４５Ａ１、米国特許第７，９１９，５０４号、米国特許第７，８９７，６１９号またはＰＣＴ国際公開特許ＷＯ２０１０／０８３２４６Ａ１の文書に開示されているものが挙げられる。
本発明の組み合わせはまた、放射線治療、ホルモン治療、外科手術及び免疫療法とともに使用してもよい。これらの治療法は、当業者によく知られている。
本発明の一態様が、個別に投与できる薬学的活性化合物の組み合わせによる疾患／状態の治療を企図するものであることから、本発明は、さらに、個別の医薬組成物をキット形態に組み合わせることに関する。本キットは、本発明の化合物と、第２の医薬組成物の２つの個別の医薬組成物を含む。本キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの個別の化合物を入れるための容器を含む。容器の別の例には、シリンジ、ボックス及びバッグが挙げられる。通常、本キットは、個別の成分に関する使用説明書を含む。本キット形態は、個別の成分が異なる投与形態（たとえば、経口及び非経口）で投与されるのが好ましい場合、異なる投与間隔で投与される場合、または処方医師もしくは獣医が本組み合わせの個々の成分の漸増を望む場合、特に有利である。
こうしたキットの例には、いわゆるブリスターパックが挙げられる。ブリスターパックは、包装産業にてよく知られており、医薬品単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装に広く使用されている。ブリスターパックは、通常、比較的堅い材料のシートを、好ましくは透明のプラスチック材料の箔で覆ったものから構成される。包装工程中に、プラスチック箔にくぼみが形成される。このくぼみは、包装される錠剤またはカプセル剤の大きさ及び形状である。次に、錠剤またはカプセル剤がこのくぼみ中に置かれ、比較的堅い材料のシートを、くぼみが形成された方向とは反対の箔面で、プラスチック箔に密閉させる。この結果、プラスチック箔とシートの間のくぼみ中に錠剤またはカプセル剤が密閉される。好ましくは、シートの強度は、くぼみに手で圧力をかけて、くぼみの部分のシートに開口部を形成することで、錠剤またはカプセル剤をブリスターパックから取り出すことができるものである。その後、この開口部を介して、錠剤またはカプセル剤を取り出すことができる。
キット上にメモリーエイド、たとえば、錠剤またはカプセル剤の側に数字の形態をとるものを提供することが望ましい場合がある。この数字は、指定された錠剤またはカプセル剤を摂取しなければならないレジメン日に対応するようにする。このようなメモリーエイドの別の例は、たとえば、「第１週目、月、火．．．など、第２週目、月、火．．．」などと、カード上に印刷されたカレンダーである。メモリーエイドの他の変形は容易にわかるであろう。「一日量」は、所与の日に取得すべき１つの錠剤もしくはカプセル剤または複数の丸剤もしくはカプセル剤であり得る。また、本発明の化合物の一日量を１つの錠剤またはカプセル剤から構成させ、第２の化合物の一日量を複数の錠剤またはカプセル剤から構成させることもでき、この逆も可能である。メモリーエイドは、この点を反映し、活性物質の正しい投与を支援すべきものである。
本発明の別の具体的実施形態において、一日量を使用用途の順にひとつずつ分注するように設計されたディスペンサーが提供される。好ましくは、ディスペンサーには、レジメンの投薬遵守をさらに容易にするために、メモリーエイドが備えられる。こうしたメモリーエイドの例は、分注した一日量の数を示す機械的なカウンターである。こうしたメモリーエイドの別の例は、たとば、一日量が最後に摂取された日を読み出す、かつ／または次の用量を摂取すべき日を思い出させる、液晶読み出しまたは可聴合図シグナルと連動した電池式のマイクロチップメモリーである。
本発明の化合物及び他の薬学的活性化合物は、必要に応じ、経口、直腸、非経口的に、（たとえば、静脈内に、筋肉内に、または皮下に）大腸内に、膣内に、腹腔内に、膀胱内に、局所的に（たとえば、粉末、軟膏または滴で）、または頬側もしくは点鼻薬として、患者に投与できる。薬学的に活性な薬剤を投与するために当業者により使用されるすべての方法が意図される。
非経口注入に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水溶液もしくは非水性溶液、分散液、懸濁液または乳剤、及び注入可能な無菌の溶液または分散液中で再構成するための無菌粉末を含み得る。適切な水性及び非水性のキャリア、希釈剤、溶剤またはビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリンなど）、これらの適切な混合物、植物油（オリーブ油など）及びエチルオレアートなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、たとえば、レシチンなどのコーティングの使用によって、分散体の場合には必要な粒径の維持によって、及び界面活性剤の使用によって、維持することができる。
これらの組成物はまた、アジュバント、たとえば、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤を含み得る。種々の抗菌剤及び抗真菌剤、たとえば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを添加することによって、微生物汚染を防止することができる。また、等張剤、たとえば、糖、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注入可能な医薬組成物の持続的吸収は、吸収を遅延させる剤、たとえば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用により生じさせることができる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、粉剤及び顆粒が挙げられる。このような固形剤形において、本活性化合物は、少なくとも１つの通例の不活性賦形剤（またはキャリア）、たとえば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、または（ａ）充填剤もしくは増量剤、たとえば、デンプン、ラクトース、ショ糖、マンニトール及びケイ酸；（ｂ）結合剤、たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖及びアラビアゴム；（ｃ）湿潤剤、たとえば、グリセリン；（ｄ）崩壊剤、たとえば、寒天、カルシウム炭酸塩、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定の複合ケイ酸塩及び炭酸ナトリウム；（ａ）溶解遅延剤、たとえば、パラフィン；（ｆ）吸収促進剤、たとえば、四級アンモニウム化合物；（ｇ）湿潤剤、たとえば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセリン；（ｈ）吸着剤、たとえば、カオリン及びベントナイト；ならびに（ｉ）潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物と混合される。カプセル剤及び錠剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。また、類似のタイプの固形組成物も、ラクトースまたは乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフト及びハード充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として使用できる。
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤及び顆粒などの固形剤形は、腸溶コーティングなどのコーティング及びシェルならびに当該技術分野にてよく知られた他の技術を使用して調製することができる。これらはまた、不透明化剤を含んでもよく、また、単体活性化合物または複数活性化合物を遅延方式で腸管の特定の部位に放出するような組成物であってもよい。使用可能な封入組成物の例は、高分子物質及びワックスである。本活性化合物はまた、適切な場合、上記の賦形剤の１つまたは複数を含んだマイクロカプセル型であってもよい。
経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容可能な乳剤、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が挙げられる。本活性化合物に加えて、液体剤形は、当該技術分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水もしくは他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、たとえば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実オイル、ピーナッツオイル、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ種子オイル、グリセリン、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールならびにソルビタン脂肪酸エステルまたはこれらの物質の混合物などを含み得る。
このような不活性希釈剤のほかに、本組成物はまた、アジュバント、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、スイートニング、調味料及び芳香剤を含み得る。本活性化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天ならびにトラガント、またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
直腸投与用の組成物は、坐剤が好ましく、本発明の化合物を適切な非刺激性賦形剤またはキャリア、たとえば、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスと混合して調製できる。これらの物質は、通常の室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸または腟腔中で溶解し、有効成分を放出する。
本発明の化合物の局所投与用剤形には、軟膏、粉剤、スプレー及び吸入剤が挙げられる。本活性化合物は、無菌条件下で、生理学的に許容可能なキャリア、及び必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤または噴霧剤と混合される。眼科製剤、眼用軟膏、粉剤及び溶液もまた、本発明の範囲内であることが企図される。
本発明の化合物は、約０．１～約３，０００ｍｇ／日の範囲の用量レベルで患者に投与できる。体重が約７０ｋｇである正常な成人ヒトに対し、典型的には、約０．０１～約１００ｍｇ／キログラム体重の範囲の用量で充分である。用いることができる具体的な用量及び用量範囲は、患者の要求、治療を行う状態または疾患の重症度、及び投与する化合物の薬理学的活性を含む、多数の因子に依存する。特定の患者に対する用量範囲及び最適用量の決定は、当該技術分野の通常の技術範囲内である。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩、エステル、アミドまたはプロドラッグとして投与することができる。「塩」という用語は、本発明の化合物の無機塩及び有機塩を指す。塩は、化合物の最終的な単離及び精製の間にその場で、または遊離塩基もしくは酸形態の精製化合物を適切な有機塩基、無機塩基もしくは酸と個別に反応させて形成された塩を単離することにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩及びラウリル硫酸塩などが挙げられる。塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ及びアルカリ土類金属をベースにしたカチオン、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、及び、限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、アミンカチオンを挙げることができる。たとえば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらの「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ，６６：１－１９（１９７７）を参照されたい。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なエステルの例には、Ｃ１～Ｃ８アルキルエステルが挙げられる。許容可能なエステルにはまた、Ｃ５～Ｃ７シクロアルキルエステル及びベンジルなどのアリールアルキルエステルが挙げられる。Ｃ１～Ｃ４アルキルエステルが一般に用いられる。本発明の化合物のエステルは、当該技術分野でよく知られている方法に従って調製することができる。
本発明の化合物の薬学的に許容可能なアミドの例には、アンモニア、一級Ｃ１～Ｃ８アルキルアミン及び二級Ｃ１～Ｃ８ジアルキルアミン由来のアミドが挙げられる。二級アミンの場合、アミンはまた、少なくとも１つの窒素原子を含有する５員または６員のヘテロシクロアルキル基の形であってもよい。アンモニア、Ｃ１～Ｃ３一級アルキルアミン及びＣ１～Ｃ２ジアルキル二級アミン由来のアミドがよく使用される。本発明の化合物のアミドは、当業者によく知られた方法に従って調製することができる。
「プロドラッグ」という用語は、本発明の化合物を生成するようにインビボで変換される化合物を意味する。この変換は、様々な機序、たとえば、血液中での加水分解により起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａの「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ」 Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されている。
例を挙げると、本発明の化合物がカルボン酸官能基を含むので、プロドラッグは、カルボン酸基の水素原子を（Ｃ１～Ｃ８アルキル、（Ｃ２～Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４～９個の炭素原子を有する１－（アルカノイルオキシ）エチル、５～１０個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルカノイルオキシ）エチル、３～６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４～７個の炭素原子を有する１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５～８個の炭素原子を有する１－メチル－１－（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３～９個の炭素原子を有するＮ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４～１０個の炭素原子を有する１－（Ｎ－（アルコキシカルボニル）アミノメチル、３－フタリジル、４－クロトノラクトニル、ガンマ－ブチロラクトン－４－イル、ジ－Ｎ，Ｎ－（Ｃ１～Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２～Ｃ３）アルキル（β－ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ－ジ（Ｃ１～Ｃ２）アルキルカルバモイル－（Ｃ１～Ｃ２）アルキル及びピペリジノ－、ピロリジノ－またはモルホリノ－（Ｃ２～３）アルキルなどの基で置換することによって形成されたエステルを含むことができる。
本発明の化合物は、非対称またはキラル中心を含んでもよく、したがって、異なる立体異性体で存在してもよい。本化合物のすべての立体異性体及びその混合物（ラセミ混合物を含む）が本発明の一部を形成することが企図される。さらに、本発明は、すべての幾何学的及び位置的異性体を企図している。たとえば、本化合物が二重結合を含む場合、シス型及びトランス型の両方（それぞれＺ及びＥと表される）、ならびに混合物が企図される。
立体異性体の混合物、たとえばジアステレオマー混合物は、物理化学的差異に基づいて、クロマトグラフィー及び／または分別晶出などの既知の方法により個別の立体化学成分に分離することができる。エナンチオマーはまた、適切な光学活性化合物（たとえば、アルコール）との反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個別のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（たとえば、加水分解）することにより分離することができる。また、いくつかの化合物が、アトロプ異性体（たとえば、置換ビアリール）であってもよい。
本発明の化合物は、非溶媒和型で存在してもよいし、薬学的に許容可能な溶剤、たとえば、水（水和物）、エタノールなどとの溶媒和型で存在してもよい。本発明は、本明細書において記述する溶媒和型及び非溶媒型の両方を企図し、これらを包含するものである。
また、本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在することも可能である。本発明の化合物のすべての互変異性体が企図される。たとえば、テトラゾール成分の互変異性体のすべてが本発明に含まれる。また、たとえば、本化合物のすべてのケト－エノール型またはイミン－エナミン型が本発明に含まれる。
当業者であれば、本明細書に含まれる化合物名及び構造は、化合物の特定の互変異性体に基づき得ることを認識するであろう。特定の互変異性体だけを示す名称または構造を使用する場合があるが、別途の指定がない限り、本発明によりすべての互変異性体が包含されることが意図される。
また、本発明は、研究室技術、たとえば、合成化学者によく知られた技術を使ってインビトロで合成される化合物、またはインビボ技術、たとえば、代謝、発酵、消化などを介して合成される化合物を含むことも意図される。また、本発明の化合物は、インビトロ及びインビボの技術を組み合わせて用いて合成することも企図される。
本発明はまた、１つまたは複数の原子が、天然に通常認められる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置換されているという事実を除いて、本明細書で挙げたものと同一である同位体標識化合物を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、亜リン酸、フッ素及び塩素の同位体、たとえば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ及び３６Ｃｌが挙げられる。一態様において、本発明は、１つまたは複数の水素原子が重水素（２Ｈ）原子で置換された化合物に関する。
前述の同位体及び／または他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物は、本発明の範囲内である。本発明の特定の同位体標識化合物、たとえば、３Ｈ及び１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれている化合物は、薬剤及び／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム標識同位体、すなわち、３Ｈ、及び炭素１４、すなわち、１４Ｃ同位体が、調製と検出の容易さから特に好ましい。さらに、より重い同位体、たとえば、重水素、すなわち、２Ｈで置換すると、より大きな代謝安定性、たとえば、インビボ半減期の増加または用量要件の低下に起因する特定の治療上の利点を提供することができ、その結果、一部の状況では好ましい場合がある。本発明の同位体標識化合物は、通常、同位体標識していない試薬を、容易に入手可能な同位体標識試薬で置換することにより調製することができる。
本発明の化合物は、結晶状態及び非晶質状態を含む種々の固体状態で存在し得る。本化合物の、多形体とも呼ばれる異なる結晶状態、及び非晶質状態は、本明細書において記述する本発明の一部として企図される。
本発明の化合物の合成において、特定の脱離基の使用が望ましいことがある。「脱離基」（「ＬＧ」）という用語は、通常、求核剤により置換可能な基を指す。このような脱離基は、当該技術分野にて知られている。脱離基の例には、限定するものではないが、ハロゲン化物（たとえば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホネート（たとえば、メシラート、トシラート）、硫化物（たとえば、ＳＣＨ３）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ－ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられる。求核剤の例には、限定するものではないが、アミン、チオール、アルコール、グリニヤール試薬、アニオン種（たとえば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン）などが挙げられる。
本明細書にて列挙したすべての特許、公開された特許出願及び他の出版物は、本明細書に参照によって組み込まれる。
本出願に示す具体的な実験の実施例は、本発明の具体的な実施形態を説明するものである。これらの実施例は、代表例であることを意味し、どのような形であれ、請求項の範囲を制限する意図はない。
１Ｈ－ＮＭＲスペクトルは、通常、ｚ－軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＰＡＢＢＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００分光計システム（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を５００．１３ＭＨｚの１Ｈ周波数で作働させるか、またはｚ－軸勾配を有するＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＰＡＢＢＯプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩもしくはＡｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００分光計を４００．２３ＭＨｚの１Ｈ周波数で動作させて、取得した。試料は、通常、ＮＭＲ分析用に、５００μＬのＤＭＳＯ－ｄ６またはＣＤ３ＯＤのいずれかに溶解した。１Ｈ化学シフトは、ＤＭＳＯ－ｄ６のδ２．５０及びＣＤ３ＯＤのδ３．３０からの残余溶媒シグナルを基準にした。
顕著なピークを表にした。これには通常、水素の数、多重度（ｓ：一重項、ｄ：二重項、ｄｄ：二重項の二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項）及びＨｚ単位の結合定数が含まれる。電子イオン化（ＥＩ）質量スペクトルは、通常、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１４０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ質量分析計（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｅｎｇｌｅｗｏｏｄ，ＣＯ）で記録した。質量分析結果は、質量／チャージ比率として示し、場合によって、続けて、各イオンの相対的存在量を（括弧内に）示す。下記の実施例における出発材料は、通常、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯなどの民間の供給源から、または文献上の手順を介して入手可能である。
粉末Ｘ線回折データ（ＸＲＰＤ）は、リアルタイム多重ストリップ（ＲＴＭＳ）検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いて取得した。使用した放射線はＣｕＫα（１．５４A）であり、電圧と電流はそれぞれ４５ｋＶと４０ｍＡに設定した。データは、室温にて５～４５°の２θで、０．０３３４°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間２秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを取得した。使用した放射線はＣｕＫα（１．５４A）であり、電圧と電流はそれぞれ４５ｋＶと４０ｍＡに設定した。データは、室温にて５～４０°の２θで、いずれも０．０３３４°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間２秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを取得した。使用した放射線はＣｕＫα（１．５４A）であり、電圧と電流はそれぞれ４５ｋＶと４０ｍＡに設定した。データは、室温にて５～４０°の２θで、いずれも０．０１６７°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間２秒で回転するサンプル台に置いた。
あるいは、ＲＴＭＳ検出器を取り付けたＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ，Ａｌｍｅｌｏ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）を用いてＸＲＰＤデータを取得した。使用した放射線はＣｕＫα（１．５４A）であり、電圧と電流はそれぞれ４５ｋＶと４０ｍＡに設定した。データは、室温にて３～４０°の２θで、０．００８°のステップサイズを用いて収集した。試料を低バックグラウンドの試料ホルダー上に準備し、旋回時間２秒のサンプル台に置いた。
あるいは、電動ｘｙｚサンプル台及びＧＡＤＤＳ領域検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線回折システム（Ｂｒｕｋｅｒ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）を用いて、ＸＲＰＤパターンを取得した。使用した放射線はＣｕＫα（１．５４A）であり、電圧と電流はそれぞれ４５ｋＶと４０ｍＡに設定した。平坦なガラスプレート上の固体試料をマッピングし、各試料について、１ｍｍ２の領域を３分間、５～４８°の２θで振動モードにてスキャンした。
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データは、標準的なＤＳＣモード（ＤＳＣ Ｑ２００，ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いて収集した。４０℃～３００℃の温度範囲にわたって、１０℃／分の加熱速度を採用した。分析は窒素下で行い、試料を標準的な密閉アルミニウム製パンに載せた。較正標準には、インジウムを使用した。
あるいは、温度変調型ＤＳＣモード（ＤＳＣ Ｑ２００，ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｎｅｗ Ｃａｓｔｌｅ，ＤＥ）を用いて、ＤＳＣデータを収集した。２０℃で５分間試料を平衡化した後、２０℃～２００℃の温度範囲にわたって、±０．７５℃／分の調節で、３℃／分の加熱速度を採用した。分析は窒素下で行い、試料を標準的なひだのないアルミニウム製パンに載せた。較正標準には、インジウムを使用した。
Figure 0006998655000068
Figure 0006998655000069
Figure 0006998655000070
Figure 0006998655000071
ある中間体を製造するための手順及び出発材料
Figure 0006998655000072
 、
Figure 0006998655000073
 及び
Figure 0006998655000074
 を製造するための方法。
工程Ａ ２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）エタノン
Figure 0006998655000075
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、１１７ｍＬ）を、－７８℃の２－（３－クロロフェニル）酢酸（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５８ｍＬ）中溶液に１時間にわたってゆっくり添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、４－クロロ安息香酸メチル（１０ｇ、５８．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３５ｍＬ）中溶液を１０分間にわたって添加した。反応物を－７８℃で３時間撹拌し、次に２５℃まで温めた。２５℃で２時間後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、テトラヒドロフランの大部分を減圧下で除去した。酢酸エチル（２×１００ｍＬ）を用いて、残留物を抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。生成物をエーテル／ペンタンから再結晶化し、表題化合物を白色固体として得た。
代替手順
クロロベンゼン（１７０Ｌ、１６８４ｍｏｌ）、３－クロロフェニル酢酸（５０Ｋｇ、２９３ｍｏｌ）及びジメチルホルムアミド（０．７Ｌ、９ｍｏｌ）の０℃の混合物に、塩化チオニル（３９．１Ｋｇ、３２９ｍｏｌ）を３０分間にわたって添加した。混合物を１５℃まで温め、６時間かき混ぜた。混合物を０℃まで冷却し、塩化アルミニウム（４３Ｋｇ、３２２ｍｏｌ）を１．５時間にわたって添加した。混合物を２０℃まで温め、１５時間かき混ぜた。水（２００Ｌ）及びエタノール（２００Ｌ）を混合物に添加し、二相混合物を２時間かき混ぜた。相を分離し、有機相をエチレンジアミン四酢酸四ナトリウム塩水溶液（３ｗｔ％、２００Ｌ）で２回洗浄し、水（２００Ｌ）で１回洗浄した。ヘプタン（１６００Ｌ）を有機相に１５分間にわたって添加した。懸濁液を３０分間かき混ぜ、－５℃まで冷却し、濾過した。濾過物を４０℃にて２０時間乾燥させた。２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）エタノンを収率８３．６％（６７．４Ｋｇ）で単離した。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δ ｐｐｍ）：８．０５（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｂｒ
ｄ，Ｊ＝７．３ Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）＝ ２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程Ｂ：メチル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエート
Figure 0006998655000076
メタクリル酸メチル（１２．６５ｍＬ、１１９ｍｍｏｌ）を２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）エタノン（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２８３ｍＬ）中溶液に添加した。次いで、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．２７ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温にて２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチル３００ｍＬで置き換えた。有機相をブライン（５０ｍＬ）、水（３×５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、メチル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエートを約１：１のジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１４（一連のｍ、４Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｓ，１．５Ｈ），３．６０（ｓ，１．５
Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，９．４，５．５ Ｈｚ，０．５Ｈ），１．９６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，９．０，４．３
Ｈｚ，０．５Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，１．５Ｈ），１．１６（ｄ，Ｊ＝７．０，１．５ Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）＝ ３８７．０ ［Ｍ＋２３］＋。
工程Ｃ：（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン及び（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン
Figure 0006998655000077
 メチル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエート（４０ｇ、１０４．０ｍｍｏｌ）を無水トルエン２００ｍＬ中に溶解し、真空下で濃縮した。使用前に残留物を高真空下に２時間置いた。化合物を２×２０ｇのバッチに分割し、次の通り処理した。無水２－プロパノール（１０４ｍＬ）中のメチル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエート（２０ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）をカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．３３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を用いて、２５０ｍＬのガラス製水素化容器中で処理した。トルエン３．８ｍＬ中のＲｕＣｌ２（Ｓ－ｘｙｌｂｉｎａｐ）（Ｓ－ＤＡＩＰＥＮ）（０．１９１ｇ、０．１５６ｍｍｏＬ、Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗｂｕｒｙｐｏｒｔ，ＭＡ）を添加した。１．５時間後、容器を５０ｐｓｉ（３４４．７ｋＰａ）まで加圧し、水素で５回パージし、室温にて撹拌した。必要に応じて追加の水素を反応物に再充填した。３日後、反応物を合わせて、５０％飽和塩化アンモニウム溶液と酢酸エチルの間で分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。
粗生成物（主に、（４Ｒ，５Ｒ）－イソプロピル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－５－ヒドロキシ－２－メチルペンタノエート）をテトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）及びメタノール（１５０ｍＬ）中に溶解した。水酸化リチウム（１．４Ｍ、１４９ｍＬ、２０８ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を室温で２４時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル中に再度溶解した。水層のｐＨが約１になるまで、１Ｎ塩酸水溶液を撹拌しながら添加した。層を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。この物質を無水トルエン２００ｍＬ中に溶解し、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ、０．７８４ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）で処理した。セコ酸が消費されるまで、反応物をディーンスターク条件下で加熱還流した（約２時間）。反応物を室温まで冷却し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製した（１２０ｇカラム、１００％ジクロロメタンで溶出）。表題化合物を、エナンチオマー比が約９４：６である白色固体、かつ７：３のメチルジアステレオマーの混合物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．２２－６．９８（一連のｍ、５Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．４，１．２
Ｈｚ，０．３Ｈ），６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．４ Ｈｚ，０．７Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝４．１ Ｈｚ，０．３ Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝４．７
Ｈｚ，０．７Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝６．６，４．３ Ｈｚ，０．３Ｈ），３．５５（ｔｄ，Ｊ＝７．８，４．７ Ｈｚ，０．７ Ｈ），２．９６（クインテットのｄ，Ｊ＝１３．５，６．７
Ｈｚ，０．７ Ｈ），２．８１（ｍ，０．３ Ｈ），２．５６（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，８．０ Ｈｚ，０．７ Ｈ），２．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６９，７．０ Ｈｚ，０．３
Ｈ），２．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，８．４，４．１，０．３ Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．１，１２．５，７．４，０．７ Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ，０．９
Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．７ Ｈｚ，２．１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）＝ ３５７．０ ［Ｍ＋２３］ ＋． ［α］Ｄ（２２
℃，ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）＝ －３１．９°；ｍ．ｐ．９８－９９ ℃。
工程Ｄ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン
Figure 0006998655000078
－３５℃（アセトニトリル／ドライアイス浴）の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン及び（３Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（４．５ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）ならびにアリルブロミド（３．４８ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２２ｍＬ）中溶液をリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン（１．０Ｍ、１７．４５ｍＬ、１７．４５ｍｍｏｌ）中溶液で処理した。反応物を－５℃まで１時間にわたって温め、次いで５０％飽和塩化アンモニウムでクエンチした。反応物を１００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、層を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、真空下で静置すると、表題化合物が白色固体として得られた。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ２、８％メタノール（２０ｍＭアンモニア）、５ｍＬ／分、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ，Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、１００バール（１０，０００ｋＰａ）、４０℃、５分の方法）を用いて、当該化合物のエナンチオマー比が９６：４であることを確認した（主エナンチオマー：表題化合物、保持時間＝２．４５分、９６％；副エナンチオマー（構造図示せず：保持時間＝２．１２分、４％）。表題化合物をヘプタン（４０ｍＬ中にスラリー化させたもの４．７ｇ）に還流状態で添加することにより再結晶させ、１．５ｍＬのトルエンを滴加して可溶化した。この溶液を０℃まで冷却した。白色固体を濾過し、２０ｍＬの冷ヘプタンですすぎ、白色粉末を得た。キラルＳＦＣ（９２％ＣＯ２、８％メタノール、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ－２カラム、上記と同一の方法）は、９９．２：０．８のエナンチオマー比を示した（主エナンチオマー：２．４５分、９９．２％；副エナンチオマー：２．１２分、０．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０，１．２
Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－７．１５（一連のｍ、３Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝２．０ Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｍ，２Ｈ），５．８４（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．６，１０．２，７．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝５．３ Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１３（一連のｍ、２Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，４．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ＡＢＸ
ＪＡＢ＝１３．７ Ｈｚ，ＪＡＸ＝７．６ Ｈｚ，１Ｈ），２．５３（ＡＢＸ，ＪＡＢ＝１３．９ Ｈｚ，ＪＢＸ＝７．２
Ｈｚ，１Ｈ）．１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１１．９ Ｈｚ，１Ｈ），１．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．９，３．９，１．２ Ｈｚ，１Ｈ）．１３Ｃ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ，δ ｐｐｍ）：１７５．９，１４０．２，１３４．５，１３４．３，１３４．０，１３２．２，１２９．８，１２８．６，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２６．４，１１９．９，８３．９，４４．５，４２．４，４０．７，３１．８，２６．１．ＭＳ（ＥＳＩ）＝
３７５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．ＩＲ＝１７３０ ｃｍ－１． ［α］Ｄ（２４ ℃，ｃ＝１．０，ＣＨ２Ｃｌ２）＝
－１９１°．ｍ．ｐ．１１１－１１４ ℃。
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンを製造するための代替経路
Figure 0006998655000079
工程１：イソプロピル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエート
Figure 0006998655000080
２－（３－クロロフェニル）－１－（４－クロロフェニル）エタノン（工程Ａ）（６７．４Ｋｇ、２５５ｍｏｌ）のＴＨＦ（３２５Ｌ）中溶液を共沸的に乾燥させ、カールフィッシャーによる含水量を０．０５ｗｔ％とした。メタクリル酸メチル（２５．８Ｋｇ、２５７ｍｏｌ）を溶液に添加し、混合物を４５℃まで加熱した。カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（ＴＨＦ中２０ｗｔ％、１４．３Ｋｇ、２５ｍｏｌ）の溶液を３０分間にわたって添加し、混合物を６時間かき混ぜた。混合物を１０℃まで冷却し、クエン酸一水和物水溶液（２０ｗｔ％、３５Ｌ）を５分かけずに添加した。イソプロピルアセテート（４００Ｌ）及び塩化ナトリウム水溶液（２０ｗｔ％、３００Ｌ）を添加した。混合物を１５分間かき混ぜ、相を分離した。イソプロパノール（３５０Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留すると、メチル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエートのイソプロパノール（５４ｗｔ％、溶液総質量１４０ｋｇ）中溶液を生成しながら、５６０Ｌの留出量が生じた。この溶液のカールフィッシャーによる含水量は０．０１ｗｔ％であった。追加のイソプロパノール（４２０Ｌ）及び硫酸（５３Ｋｇ、５３５ｍｏｌ）を溶液に添加した。混合物を還流加熱し、１２時間かき混ぜ、その間、２００Ｌの溶媒を蒸留し、２００Ｌの新しいイソプロパノールを混合物に添加した。混合物を２０℃まで冷却し、水（１８０Ｌ）を３０分間にわたって添加した。イソプロピルアセテート（２７０Ｌ）を添加し、混合物を３０分間かき混ぜた。相を分離し、水相をイソプロピルアセテート（１００Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機相を水（２００Ｌ）で４回洗浄した。イソプロパノール（５０Ｌ）を同時に添加し、有機相を減圧下で蒸留すると、イソプロピル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエートのイソプロパノール（６０ｗｔ％、溶液総質量１３４ｋｇ）中溶液を生成しながら、５００Ｌの留出量が生じた。この溶液のカールフィッシャーによる含水量は０．０２ｗｔ％であった。ジアステレオマーの場合、およそ１：１の混合物として、表題物質を８１％の全体収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ ｐｐｍ）：７．７０－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．００－７．１８（一連のｍ、４Ｈ），４．７８－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．５０（ｍ，１Ｈ），２．０２－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，１Ｈ），０．９９－１．１９（ｍ，１５Ｈ）。
工程２ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン
Figure 0006998655000081
イソプロピル４－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－２－メチル－５－オキソペンタノエートのイソプロパノール（６０ｗｔ％、溶液総質量２５２Ｋｇ、出発材料のイソプロパノールエステル１５１Ｋｇ、３８５ｍｏｌ）中の脱気溶液に、脱気イソプロパノール（９００Ｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１３Ｋｇ、１１６ｍｏｌ）を添加した。（Ｓ）－ＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（ＲｕＣｌ［（Ｓ）－ｄｉａｐｅｎａ］［（Ｓ）－ｘｙｌｂｉｎａｐ］としても知られる（２３０ｇ、０．２ｍｏｌ、触媒、Ｔａｋａｓａｇｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｌｅｉｇｈ，ＮＪ）のイソプロパノール（２５Ｌ）中の脱気溶液を個別に調製した。混合物を水素で５バール（５００ｋＰａ）にて４回パージし、２０℃で５．５時間かき混ぜた。水素加圧を停止し、混合物を窒素で脱気した。テトラヒドロフラン（４６０Ｌ）を混合物に添加した。水（３０５Ｌ）中の水酸化リチウム（２４Ｋｇ、５７６ｍｏｌ）溶液を反応混合物に４０分間にわたって添加し、得られた混合物を２０℃で２４時間かき混ぜた。水（６９０Ｌ）中の濃塩酸（７９．３Ｋｇ、１１．４Ｍ、７４０ｍｏｌ）溶液を混合物に２時間にわたって添加した。トルエン（５８０Ｌ）を添加し、混合物を３０分間かき混ぜ、相を分離した。水相をトルエン（７００Ｌ）を用いて抽出した。合わせた有機層を塩化ナトリウム水溶液（２５ｗｔ％、７００Ｋｇ）で洗浄した。トルエン（８００Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を大気圧かつ１００℃で蒸留すると、２７００Ｌの留出量が生じた。この溶媒交換後、０．０５ｗｔ％未満のイソプロパノールまたは水（カールフィッシャによる）が混合物中に残った。カルボニルジイミダゾール（５９Ｋｇ、３６５ｍｏｌ）をトルエン溶液に２時間にわたって添加し、混合物を２０℃でさらに２時間かき混ぜた。混合物を１０℃まで冷却し、水（４００Ｌ）中のオルトリン酸（７２Ｋｇ、５４５ｍｏｌ）溶液を、混合物の温度を２０℃未満に維持しながら１時間にわたって添加した。混合物を３０分間かき混ぜ、相を分離し、有機層を塩化ナトリウム水溶液（２５ｗｔ％、４８４Ｋｇ）で洗浄した。トルエン（４００Ｌ）を大気圧かつ１１０℃で蒸留した。溶液を２０℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン（５００Ｌ）を添加し、カールフィッシャーによる含水量を測定すると０．０３ｗｔ％であった。生成溶液を－１０℃まで冷却し、アリルブロミド（６６．８Ｋｇ、５５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０Ｌ）中溶液を添加した。トルエン（２５５Ｋｇ、２６ｗｔ％、４９２ｍｏｌ）中のリチウムヘキサメチルジシラジド溶液を６時間にわたって添加し、混合物を－１０℃で１時間撹拌した。混合物を０℃まで温め、オルトリン酸（４０ｗｔ％、４００ｍｏｌ）水溶液を３時間にわたって添加した。混合物を２０℃まで温めた。水（２００Ｌ）及びジクロロメタン（４００Ｌ）を添加した。混合物を１５分間かき混ぜ、相を分離した。溶液を大気圧かつ１００℃で蒸留して、１３５０Ｌの留出量を生成させ、混合物中の残存トルエンを測定すると９．８ｗｔ％であった。混合物を７０℃まで冷却した。ジイソプロピルエーテル（８５Ｌ）、水（２６Ｌ）及びイソプロパノール（６５Ｌ）を添加した。混合物を３５℃まで冷却し、９時間かき混ぜ、３０℃まで冷却し、濾過した。濾過物をヘプタン（８０Ｌ）で３回洗浄した。固体を５５℃で４８時間乾燥させ、９０．１Ｋｇの（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンを全体収率６３％で得た。キラルＨＰＬＣは、９９．９５：０．０５のエナンチオマー比を示した。
工程Ｅ （Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－メチルペンタ－４－エナミド
Figure 0006998655000082
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（１１３ｇ、３００．０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタン－１－オール（９３ｇ、９００．０ｍｍｏｌ）と合わせ、懸濁液を１００℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２×）、水及びブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｆ （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムトリフルオロメタンスルホネート
Figure 0006998655000083
－５０℃の（Ｓ）－２－（（２Ｒ，３Ｒ）－２－（３－クロロフェニル）－３－（４－クロロフェニル）－３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－２－メチルペンタ－４－エナミド（７３．７ｇ、１５４ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（７８ｍＬ、６７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍＬ）中溶液に、追加漏斗を介して、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（５７ｍＬ、３３９ｍｍｏｌ）を６０分間にわたって滴加した。反応混合物を－５０℃でさらに１時間撹拌し、真空下で濃縮し、表題化合物を赤みを帯びた固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｇ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルチオ）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン
Figure 0006998655000084
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムトリフルオロメタンスルホネート（７３６ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をオーブン乾燥した５０ｍＬナシ底フラスコ内に量り取り、乾燥トルエン２０ｍＬ中に溶解した。固体中の微量の水分を除去するために、トルエンを真空下で除去した。この方法を２回繰り返し、得られた残留物を高真空下で乾燥させた。
窒素下で調製し０℃まで冷却したジメチルホルムアミド８ｍＬ中のプロパン－２－チオール（３３１ｍｇ、４．３５ｍｍｏｌ）溶液にカリウム２－メチルプロパン－２－オラート（３．０ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を添加することによって、ナトリウムイソプロピルスルフィド溶液を調製した。スルフィド溶液を室温で５分間撹拌し、０℃まで冷却した。乾燥（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムトリフルオロメタンスルホネート（７３６ｍｇ、１．２４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（合計８ｍＬ）中に溶解し、スルフィド溶液にシリンジを介して５分間にわたって移した（合計３回）。５分後、氷浴を取り外し、淡いオレンジ色の溶液を室温まで温めた。
一晩撹拌後、混合物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム溶液の間で分配した。水相を塩化ナトリウム中に飽和させ、３回逆抽出した。合わせた有機物質を飽和重炭酸ナトリウムで２回、ブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０ｇカラム、ヘキサン中０％～５０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製した。
Figure 0006998655000085
 を製造するための方法。
工程Ａ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン
Figure 0006998655000086
テトラヒドロフラン（５００ｍｌ）及び水（３００ｍｌ）中に溶解した（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムトリフルオロメタンスルホネート（上記工程Ｆ）溶液に、水酸化リチウム水和物（６４．６ｇ、１５４０ｍｍｏｌ）を５分間にわたって少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（約１．３Ｌ）中に溶解し、層を分離した。有機層を１Ｎ塩酸（氷で冷却したもので、残余の２，６－ジメチルピリジンをプロトン化し除去するのに十分な塩酸（３００ｍＬ×２））、水及びブラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、残留物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５００ｇカラム、ヘキサン中０％～５０％酢酸エチルの勾配溶出によって精製した。また生成物をシクロヘキサンから結晶化した。
工程Ｂ （３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウム４－メチルベンゼンスルホネート
Figure 0006998655000087
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（４９．７７ｇ、９８ｍｍｏｌ）を、４－メチルベンゼンスルホン酸水和物（１９．２７ｇ、１０１ｍｍｏｌ）及び撹拌子を入れた１０００ｍＬフラスコに移した。反応物をトルエン（２３０ｍＬ）中に懸濁させた。フラスコにディーンスタークトラップ及び還流凝縮器を取り付け、予め加熱した浴中で撹拌混合物を還流加熱した。１時間後、溶媒を真空下で慎重に除去し、得られた残留物をさらに高真空下で乾燥させた。表題化合物をさらに精製することなく、次の工程に使用した。
工程Ｃ （３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン
Figure 0006998655000088
（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウム４－メチルベンゼンスルホネート、乾燥粉末炭酸カリウム（２６．９ｇ、１９５ｍｍｏｌ）及びプロパン－２－チオール（１４ｍｌ、１５０ｍｍｏｌ）を、新しくスパージしたジメチルホルムアミド２００ｍＬとともに添加した。混合物を５０℃でアルゴン下で加熱した。約２１時間後、メタ－クロロ過安息香酸（６８．２ｇ、重量割合による純度７７％、ジメチルホルムアミド１００ｍＬ中）溶液を滴下漏斗に移し、フラスコを氷浴に浸漬させながら、撹拌反応混合物に迅速に添加した。５分後、得られた黄色の溶液を室温まで温めた。１０分後、追加のメタ－クロロ過安息香酸（１２ｇ、７７％ｗｔ％）を固体で添加し、混合物を室温で撹拌した。完了したら、混合物を酢酸エチル中に注ぎ、氷中に注ぎ込んだ１Ｍ水酸化ナトリウム（５００ｍＬ）で洗浄した。水相を３回逆抽出し、さらに１Ｍ ＮａＯＨ（５００ｍＬ、同じく氷中に注ぎ込んだもの）で洗浄した。水層を酢酸エチルで１回洗浄し、有機物質を合わせた。チオ硫酸ナトリウム（水中１Ｍ、２５０ｍＬ）を大きな三角フラスコ中で有機物質に添加し、混合物を２０分間撹拌した。有機相をチオ硫酸ナトリウム（水中１Ｍ、２５０ｍＬ）で再度洗浄し、混合物を週末にかけて静置した。有機物質を約５００ｍＬに濃縮し、次いで、１０％クエン酸水溶液、１Ｍ水酸化ナトリウム及びブラインで順次洗浄した。有機物質を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得た。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～５０％酢酸エチルの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を白色固体として得た。
化合物Ａの合成（合成Ａ）
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸
Figure 0006998655000089
アセトニトリル（４．０ｍＬ）、四塩化炭素（４．０ｍＬ）及び水（６．０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルチオ）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（３９０ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）の混合物に、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド三水和物（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．１２ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた暗褐色の混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を２Ｍ ＨＣｌ及び酢酸エチルの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～１５％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を除去し、少量のＡＣＮ／水に再度溶解し、凍結し、凍結乾燥させ、白色粉末を得た。
その後、アセトニトリル（４ｍＬ）、四塩化炭素（４．００ｍＬ）及び水（４．００ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルチオ）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（３８８ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド三水和物（１９．５６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（１．１５ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で激しく撹拌した。４時間後、混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾液を酢酸エチルと２Ｍ ＨＣｌの間で分配した。水相を酢酸エチルで２回逆抽出し、合わせた有機物質をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。この残留物をフラッシュクロマトグラフィー（４０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～１５％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製した。生成物を含有する画分を濃縮し、先の実験で得た固体と合わせた。合わせた物質を少量のアセトニトリル／水中に溶解し、凍結し、一晩凍結乾燥させて白色固体を得た。
得られたＸＲＰＤパターンは、非晶形と一致した（図２）。
化合物Ａの合成（合成Ｂ）
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸
Figure 0006998655000090
アセトニトリル（１８ｍＬ）、四塩化炭素（１８ｍＬ）及び水（２７ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１．７３ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．８５ｇ、１３．３２ｍｍｏｌ）及びルテニウム（ＩＩＩ）クロリド三水和物（０．０４９ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２５時間激しく撹拌した。混合物を２Ｍ ＨＣｌで希釈し、珪藻土パッドに通して濾過し、酢酸エチルですすいだ。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。この物質をフラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出；１２０ｇカラム、ヘキサン中０％～１５％勾配イソプロパノールの勾配溶出）によって２回精製した。最も純粋な画分を濃縮し、取り置き、混合した留分をプールしてクロマトグラフィーに再度かける方法を用いて、フラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル；ヘキサン中０％～２０％イソプロパノール勾配溶出、４５分間）によってもう一度精製した。
その後、アセトニトリル（４０ｍＬ）、四塩化炭素（４０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（４．１ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）、ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド三水和物（０．１２０ｇ、０．４５９ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（６．７３ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２３時間激しく撹拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加することにより希釈し、珪藻土パッドに通して濾過し、多量の酢酸エチルで洗浄した。有機物質の大部分を真空下で除去した。粗生成物を酢酸エチルに抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって２回精製して（３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出；３３０ｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）、オフホワイトの発泡体を得た。最も純粋な画分を濃縮し、取り置き、混合した画分をプールしてクロマトグラフィーに再度かける方法を用いて、この物質をさらなる３回のフラッシュクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲル；ヘキサン中０％～２０％イソプロパノール勾配溶出、４５分間）によって精製した。
両実験から得た混合画分を合わせ、さらに２回のフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル２２０ｇ；ヘキサン中０％～２０％イソプロパノール勾配溶出、４５分間）によって精製し、再度、純粋な画分を取り置いた。
純粋な画分のすべてを合わせ、真空下で濃縮し、少量のアセトニトリル／水中に溶解し、凍結乾燥させた。
ＸＲＰＤパターンは、非晶形と一致した（図２）。
化合物Ａの合成（合成Ｃ）
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸
Figure 0006998655000091
大きな撹拌子及び過ヨウ素酸ナトリウム２．０４ｇ（２．０４ｇ）を入れた５００ｍＬの丸底フラスコ内に（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（５．０５ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）を量り取った。混合物を四塩化炭素（５２ｍＬ）、アセトニトリル（５２ｍＬ）及び水（７８ｍＬ）で希釈した。フラスコを室温の水浴中に浸漬させ、内部温度をデジタル熱電対でモニターした。
ルテニウムクロリド水和物（約５０ｍｇ）を一度に添加した。内部温度を２２℃まで上げ、次いで、氷を浴中に加え、混合物を冷却した。追加のルテニウムクロリド水和物（２５ｍｇ）を３分後に添加した。合計で３０分間撹拌後、３つの部の過ヨウ素酸ナトリウム（２．０８ｇ、２．０７ｇ及び２．０８ｇ）を１５分の間隔でゆっくり添加した。温度を１９℃未満に維持し、内部温度が上昇し始めた場合には、浴中に氷を素早く加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を珪藻土パッドに通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで多量洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）の間で分配した。
２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（３３０ｇシリカゲル、次いで２２０ｇシリカゲル、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）により表題化合物を得た。この物質の一部をアセトニトリル及び水から凍結乾燥させた。さらに２回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（２２０ｇシリカゲルカラム、次いで３３０ｇ、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）によって、純粋度の低い画分を再精製した。両実験から得た最も純粋な画分を合わせ、真空下で濃縮し、アセトニトリル及び水から凍結乾燥させ、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤパターンは、非晶形と一致した（図２）。
上記の３つの合成により、非晶形の化合物Ａが得られた。結晶形は得られなかった。上記の手順（合成Ｃ）で製造した非晶形の化合物Ａを結晶化する試みについて、以下の表１Ａにまとめる。
Figure 0006998655000092
上記手順（合成Ｃ）にて製造した非晶形化合物をハイスループット（ＨＴ）結晶多形スクリーニングに用いた。出発材料は、ＸＲＰＤによって非晶形であることが観察された。形態スクリーニングにおいて、試験した１９２の条件のうち、結晶質の試料は１つのみ観察され、これを図５に代表として示す（化合物Ａの結晶形２）。ＨＴＳスクリーニングで特定された形態は、化合物Ａの無水結晶と一致しない。
化合物の充填量は約８ｍｇ／ウェルであった。非晶形化合物Ａ（合成Ｃ）を９６ウェルガラスバイアル用ラックの各ウェルに分配した。次いで、バイアル中の固体試料を９６ウェル結晶化ソースプレートに移した。
ライブラリ設計のために、結晶化溶媒をソースプレート（９６０μＬ／バイアル）（表１及び表２）に分配した。溶媒添加後、ソースプレートを３０分間超音波処理し、次いで、３０分間撹拌しながら５５℃で加熱し、３０分間撹拌せずに２５℃に保持した。２５℃に維持しながら、ソースプレート中の溶媒を吸引し、濾過プレートに濾過した。その後、濾液を吸引し、３つの結晶化プレート（蒸発、沈殿、冷却）に分配した。９６ウェルの濾過が完了した後、ソースプレートを２５℃で８時間撹拌を継続した。蒸発用プレート（１ウェル当たり２００μＬの濾液）を２４時間環境に曝した。密閉した沈殿用プレート（１ウェル当たり１５０μＬの濾液、予め充填した１５０μＬの貧溶媒：水またはヘプタンのいずれかに注入（表１））を２５℃から５℃に直線的に８時間で冷却し、５℃で８時間保持した。密閉した冷却用プレート（１ウェル当たり３００μＬの濾液）を２５℃で開始し、５℃まで８時間で冷却し、５℃でさらに８時間保持した。結晶化の最後に、沈殿用及び冷却用プレートを５℃で１０分間１５００ｒｐｍにて遠心分離にかけ、両プレートの各ウェルの上澄み液を吸引し、破棄した。４つのプレートのそれぞれを取り外して９６ウェルのガラス基板上に結晶試料を回収する前に、乾燥を確実にするために各ウェルにウィッキング紙を浸した。
Figure 0006998655000093
クロス偏光顕微鏡を用いて、４つの９６ウェルプレートの各ウェルについて、複屈折画像を取得した。電動ｘｙｚサンプル台及び一般領域検出器回折システム（ＧＡＤＤＳ）の領域検出器を取り付けたＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ Ｘ線回折システムで、ＸＲＰＤパターンを取得した。平坦なガラスプレート上のスクリーニング試料をマッピングし、グラファイトモノクロメータ及び０．５ｍｍピンホールのコリメーターを介し、ＣｕＫα線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を用いて、３分間、５°～４８°２θで振動モードにて１ｍｍ２の試料領域をスキャンした。プレートのスクリーニングに加えて、出発材料についても当該機器と方法を用いて分析した。
さらに、塩基を添加剤として使用するＨＴ結晶化実験を実施した。化学量論的量のＣＨ３ＯＫ、ＣＨ３ＯＮａ、Ｔｒｉｓ及び水酸化アンモニウムをＭｅＯＨ溶液として添加し、Ｃａ（ＯＨ）２、リジン、ジエタノールアミン及びジエチルアミンを水溶液として添加し、溶媒分配に先立って、窒素流を吹きつけることで溶媒を蒸発させた。
ライブラリ設計のために、結晶化溶媒をソースプレート（９６０μＬ／ウェル）に分配した。溶媒添加後、ソースプレートを３０分間超音波処理し、次いで、３０分間撹拌しながら５５℃で加熱し、３０分間撹拌せずに２５℃に保持した。２５℃に維持しながら、ソースプレート中の溶媒を吸引し、濾過プレートに濾過した。その後、濾液を吸引し、３つの結晶化プレート（蒸発、沈殿、冷却）に分配した。９６ウェルの濾過が完了した後、ソースプレートを２５℃で８時間撹拌を継続した。蒸発用プレート（１ウェル当たり２００μＬの濾液）を２４時間環境に曝した。密閉した沈殿用プレート（１ウェル当たり１５０μＬの濾液、予め充填した１５０μＬの貧溶媒に注入）を２５℃から５℃に直線的に８時間で冷却し、５℃で８時間保持した。密閉した冷却用プレート（１ウェル当たり３００μＬの濾液）を２５℃で開始し、５℃まで８時間でキュービック冷却し、５℃でさらに８時間保持した。結晶化の最後に、沈殿用及び冷却用プレートを５℃で１０分間１５００ｒｐｍにて遠心分離にかけ、両プレートの各ウェルの上澄み液を吸引し、破棄した。４つのプレートのそれぞれを取り外して９６ウェルのガラス基板上に結晶試料を回収する前に、乾燥を確実にするために各ウェルにウィッキング紙を浸した。
これらの実験では、いかなる結晶性塩も得られなかった。７つの試料で、図４のＸＲＰＤパターンと一致する結晶形が得られた（化合物Ａの結晶形１）。本部分のスクリーニングで観察されたすべての結晶性試料は、蒸発による方法であった。試料を、ＣＨ３ＯＫを含むＩＰＡ、Ｔｒｉｓを含むＭｅＣＮ、リジンを含むＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９０／１０）、リジンを含むＩＰＡ、ジエタノールアミンを含むＴＨＦ／水（９０／１０）、ジエタノールアミンを含むＭｅＣＮ、ジエタノールアミンを含むトルエン／ＭｅＯＨ（５０／５０）から蒸発させると、ＸＲＰＤによる化合物Ａの結晶形１と一致する結晶性試料が得られた。
Figure 0006998655000094
結晶化研究
実験１
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ）を１３ｍｍ試験管中に置き、水中の１ｍＬの４０％エタノールを室温で添加した。還流加熱をした後でも、物質は溶解しなかった。水中の２ｍＬの４０％エタノールを追加で添加したが、還流後でも物質は完全に溶解しなかった。物質が溶液になるまで、エタノールを滴加した。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、物質が油状化した。
実験２
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ）を１３ｍｍ試験管中に置き、エタノール１ｍＬ中に溶解し、還流加熱した。水を滴加し、添加時に形成された曇りが数秒で消失するまで行った（合計で水１ｍＬを添加した）。溶液をゆっくり冷却した。室温に達する前に、油状化した。追加のエタノール（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。室温までゆっくり冷却すると、物質が油状化した。追加のエタノール（０．２ｍＬ）を添加し、混合物を加熱還流した。混合物は、室温まで冷却しても油状化しなかったが、結晶も形成しなかった。１．５時間室温に置いた後、溶液を冷凍器に置くと、物質が油状化した。
実験３
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ、白色発泡体）を１３ｍｍ試験管中に置き、水中の１ｍＬの６０％エタノールを室温で添加した。発泡体は完全に溶解するか、ほとんど溶解した後、白色固体として沈殿した。この固体を真空濾過により回収した。分析により、この固体が出発材料よりも純粋であることが示された。２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ、白色発泡体）を１３ｍｍ試験管中に置き、水中の１ｍＬの６０％エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、物質は短時間で溶解した後、白色固体として沈殿した。混合物を還流加熱して物質を溶解し、室温までゆっくり冷却した。室温で一晩撹拌後、結晶は形成されなかった。前述の実験で調製した固体を溶液に種晶として添加すると、固体が即座に形成された。結晶を真空濾過によって回収し、水中の６０％エタノールの冷溶液で洗浄して白色結晶性固体を得た。分析により純度のさらなる向上が示され、Ｘ線回折では本物質が結晶性であることが示された。ＸＲＰＤは化合物Ａのエタノール付加物と一致した（図６）。
実験４
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（１００ｍｇ、白色発泡体）を１３ｍｍ試験管中に置き、水中の０．７５ｍＬの６０％エタノールを添加した。添加中、混合物を室温で撹拌すると、数分後、発泡体が白色結晶性固体に置き換わった。混合物を還流加熱し、撹拌せずに室温までゆっくり冷却した。数日後、大きな結晶が形成された。これを真空濾過により回収して表題化合物を無色針状結晶として得た。単一の結晶Ｘ線構造が得られ、化合物Ａのエタノール付加物と一致した（図６）。
化合物Ａのエタノール付加物の合成
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸
Figure 0006998655000095
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（８６．８ｇ、１５８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）中に溶解し、２Ｌの３首モートンフラスコに移した。水（４５０ｍＬ）を添加した。フラスコに熱電対及び磁気攪拌子を取り付け、次いで、水浴に浸した。ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（０．７８２ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（３３．７５ｇ）を添加した。温度は１７℃から２２℃に上昇した。３５分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第２のアリコート（３３．７５ｇ）を添加し、温度は２１℃から２５℃に上昇した。３８分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第３のアリコート（３３．７５ｇ）を添加し、温度は２２℃から２８℃に１２分にわたって上昇した。水浴に氷を加え、混合物が冷却されたら（約８分）、過ヨウ素酸ナトリウムの第３のアリコート（３５ｇ）を添加した。温度が２１℃から２５℃に上昇した。室温で一晩撹拌した後、過ヨウ素酸ナトリウム（２０ｇ）を添加し、４時間後、過ヨウ素酸ナトリウム（２０ｇ）の別のアリコートを添加した。１時間後、混合物をオーバーヘッド攪拌機を用いて室温で攪拌した。反応混合物をブフナー漏斗に通して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルですすいだ。ケーキを真空濾過装置内で一晩乾燥させた。
物質を大きな分液漏斗に水（１Ｌ）及び酢酸エチル（５００ｍＬ）とともに添加した。ブラインを添加した（５０ｍＬ）。５時間後、相を分離し、有機相を１０％亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。一晩静置後、相を分離し、有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄した。３０分後、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～５０％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を白色発泡体として得た。
得られた２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸をエタノール中に溶解し、５００ｍＬのナシ型フラスコに移した。溶媒を真空下で除去し、白色固体を得た。水（３６０ｍＬ）中の６０％エタノール溶液を添加し、混合物を９０℃まで加熱してすべての物質を溶解した。溶液をゆっくり冷却し、約５ｍｇの結晶性生成物を種晶として５０℃、４５℃及び４０℃で添加したが、物質は溶解した。約５ｍｇの結晶性生成物を種晶として３７℃で溶液に添加すると、物質は溶解しなかった。物質を室温までゆっくり冷却し、凍結器内に一晩置いた。結晶をブフナー漏斗を通す真空濾過によって回収し、水中の冷６０％エタノール（約１００ｍＬ）で洗浄した。物質を濾過床を介して空気を吸引することによって４時間乾燥させて、白色固体（８０．６ｇ）を得た。物質を真空下で室温に２日間置いた。次に、物質をロータリーエバポレーターに５０℃、１５トル（２ｋＰａ）で４時間置いた。次いで、真空下で５０℃にて一晩置いた。ＮＭＲ分析により、６ｗｔ％のエタノールが試料中に存在することが示された。
試料（１００ｍｇ）のごく一部を水中（０．５ｍＬ）で一晩スラリー化した。固体を真空濾過により回収し、水で洗浄して、白色固体を得た。ＮＭＲ分析により、２．９ｗｔ％のエタノールが存在することが示された。物質を水中（０．５ｍＬ）で一晩再度スラリー化し、真空濾過により回収し、白色固体を得た。ＮＭＲ分析により、０．５ｗｔ％のエタノールが存在することが示された。Ｘ線回折では、当該物質が非晶質であることが示された。
当該物質の残部を真空下で５５℃にて一晩加熱した。室温に冷却後、水中（２５０ｍＬ）でスラリー化し、機械的に撹拌した。アリコートを定期的に取り、固体のエタノール含有量を測定した。４０時間後、追加の水（１００ｍＬ）を添加し、物質を室温でさらに４．５日間撹拌した。物質を真空濾過により回収して白色顆粒状固体を得た。これを水中（３５０ｍＬ）に再懸濁させ、室温で約８時間機械的に撹拌した。物質をブフナー漏斗を通す真空濾過により回収して、白色固体を得た。この固体を濾過床を介して空気を吸引することによって６時間乾燥させ、次いで、フード内で一晩大気に曝して、３．５ｗｔ％エタノールを含有する白色固体を得た。
手動多形スクリーニング
以下の一般手順に従って、試料を調製した。約２０ｍｇの化合物Ａのエタノール付加物を計量し、１ドラムバイアルに添加した。溶媒１ｍＬをバイアルに添加した。試料をスラリー化した。試験した溶媒は、水／エタノール（８０／２０、ｖ／ｖ）、水／エタノール（７０／３０、ｖ／ｖ）、水／エタノール（６０／４０、ｖ／ｖ）、水／１－プロパノール（９０／１０、ｖ／ｖ）、水／１－プロパノール（８０／２０、ｖ／ｖ）、水／１－プロパノール（７０／３０、ｖ／ｖ）、水／アセトニトリル（９５／５、ｖ／ｖ）、水／アセトニトリル（９０／１０、ｖ／ｖ）、水／アセトン（９５／５、ｖ／ｖ）、水／アセトン（９０／１０、ｖ／ｖ）、ヘプタン、ヘプタン／イソプロピルアセテート（９９／１、ｖ／ｖ）、シクロヘキサン、シクロヘキサン／イソプロピルアセテート（９９／１、ｖ／ｖ）であった。実験の開始時、３日、７日、１０日、１３日及び１９日に観察結果を記した。試料を７日及び１０日、１３日または１９日にＸＲＰＤにより分析した。結果を表３に示す。ＸＲＰＤは、化合物Ａのエタノール付加物（図６）、化合物Ａのプロパノール溶媒和物（図７）、化合物Ａの無水結晶（図１）または化合物Ａの非晶質（図２）と一致した。
Figure 0006998655000096
化合物Ａのエタノール付加物の合成
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸
Figure 0006998655000097
 多数のバッチを連続して処理し、最終精製のために合わせた。
バッチ１：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（８０．６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２８０ｍＬ）及び酢酸エチル（２８０ｍＬ）中に溶解し、２Ｌの３首モートンフラスコに移した。水（４１８ｍＬ）を添加した。フラスコに熱電対を取り付け、水浴に浸した。ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（０．７２６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて過ヨウ素酸ナトリウム（３１．２５ｇ）を添加した。温度は１７℃から２４℃に上昇し、氷を水浴に加えて温度を調節した。１５分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第２のアリコート（３１．２５ｇ）を添加し、温度は１８℃から２０℃に上昇した。１５分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第３のアリコート（３１．２５ｇ）を添加し、温度は１８℃から２５．６℃に上昇した。追加の氷を水浴に加えた。１０分後、過ヨウ素酸ナトリウムの第４のアリコート（３１．２５ｇ）を添加した。２時間撹拌後、過ヨウ素酸ナトリウム（１５ｇ）を添加し、９０分後、過ヨウ素酸ナトリウム（６ｇ）を再び添加した。１時間後、液体を大きな分液漏斗中にデカントした。固体物質を酢酸エチル（１．５Ｌ）ですすぎ、分液漏斗に添加し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層をブラインで洗浄し、相を一晩分離させた。固体物質を酢酸エチル（３００ｍＬ）で再度スラリー化し、濾過した。濾液を１０％亜硫酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～５０％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ２：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（９０．４ｇ、１６２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０８ｍＬ）及び酢酸エチル（３０８ｍＬ）中に溶解し、２Ｌの３首モートンフラスコに移した。水（４６３ｍＬ）を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（０．８０３ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し（第１の部分：３４．０ｇ）、反応混合物を２５℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
１２分間撹拌した後、第２の部分を添加し（３９．７ｇ）、続けて２８分後、第３の部分（３６．６ｇ）、１３分後、第４の部分（３５．６ｇ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、第５の部分を添加し（１５ｇ）、２５分後、第６の部分（１６．５ｇ）を添加した。約１５分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル（２×１Ｌ）ですすいだ。有機物質を回収し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ３：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１３１．８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４０２ｍＬ）及び酢酸エチル（４０２ｍＬ）中に溶解し、２Ｌの３首モートンフラスコに移した。水（６０３ｍＬ）を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（１．０７９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し（第１の部分：５９ｇ）、反応混合物を２５℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
４５分間撹拌した後、第２の部分を添加し（５０ｇ）、続けて３０分後、第３の部分（２２ｇ）、２０分後、第４の部分（３０ｇ）、２０分後、第５の部分（５０ｇ）を添加した。２時間撹拌した後、第６の部分（２０ｇ）を添加し、続けて２０分後、第７の部分（１０ｇ）、２０分後、第８の部分（１０ｇ）を添加した。１５分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル（２×１Ｌ）ですすいだ。有機物質を回収し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（１Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。微粒子を除去するために、物質をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、濃縮した。粗製物質を２つの部分に分割し、それぞれをフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を得た。
バッチ４：
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（８７．３ｇ、１５９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０２ｍＬ）及び酢酸エチル（３０２ｍＬ）中に溶解し、２Ｌの３首モートンフラスコに移した。水（４５３ｍＬ）を添加した。フラスコに熱電対及び機械式撹拌子を取り付けた。ルテニウム（ＩＩＩ）クロリド水和物（０．７８６ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器を低温水浴中に浸した。過ヨウ素酸ナトリウムを何回かに分けて添加し（第１の部分：３４．５ｇ）、反応混合物を２５℃未満に保つように温度をモニターした。温度調節しやすいように、氷を水浴に定期的に加えた。
１時間撹拌した後、第２の部分を添加し（３４．４ｇ）、続けて３０分後、第３の部分（３４．５ｇ）、３０分後、第４の部分（３４．５ｇ）を添加した。最大温度は２７℃であった。３．５時間撹拌した後、第５の部分（２０ｇ）を添加し、続けて１時間後、第６の部分（５ｇ）を添加した。１５分後、反応混合物を分液漏斗中にデカントし、残留固体を酢酸エチル（２×１Ｌ）ですすいだ。有機物質を回収し、１０％亜硫酸水素ナトリウム（１Ｌ）で洗浄した。有機層をブライン（０．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ｃａｒｔ、１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～５０％イソプロパノールの勾配溶出）によって精製し、表題化合物を得た。純粋でない画分をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１．５ｋｇシリカゲルカラム、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）によって再精製し、表題化合物を得た。
バッチ５：
バッチ１から４の純粋でない画分を、複数回のフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル量は３３０ｇ～１．５ｋｇで変動、ヘキサン中０％～２０％イソプロパノールの勾配溶出）によって再精製し、表題化合物を得た。
最終精製：
バッチ１～５の物質を別の合成による物質の一部（１８ｇ）と混ぜ合わせた。２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（４００ｇ）をエタノール中に溶解し、真空下で濃縮し、白色結晶性固体を得た。水（１９００ｍＬ）中の６０％エタノール溶液を添加し、大気圧でロータリーエバポレーターで回転させながら、混合物を８０℃まで加熱した。物質を溶解した後、フラスコを機械的に撹拌させながら、溶液をゆっくり冷却した。３時間後、温度を５０℃まで冷却し、結晶性２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸を種晶として物質に添加した。固体は完全に溶解した。３０分後、溶液に再度種晶を入れると（４５℃）、物質がゆっくりと結晶化し始めた。混合物が室温まで冷却したら、それを冷凍器内に一晩置いた。結晶をブフナー漏斗を通す真空濾過によって回収した。濾過ケーキを水中の氷冷した６０％エタノールで洗浄し、ブフナー漏斗で真空下にて乾燥させ、白色固体を得た。ＮＭＲ分析により、７．８ｗｔ％のエタノールが存在することが示された（１モル当量）。水（脱イオン化し濾過したもの（Ｍｉｌｌｉ－Ｑ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ｓｙｓｔｅｍ，ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ））を固体に添加し、混合物を室温で一晩機械的に撹拌した。アリコートを定期的に取り、固体のエタノール含有量をモニターした。３日後、物質をブフナー濾過を通して真空濾過し、水（上述の脱イオン化し濾過したもの）で洗浄し、濾過ケーキを通して真空引きによって３時間乾燥させた。濾過ケーキを漏斗内で２日間空気乾燥させ、次いで、白色固体としてこれを２Ｌフラスコに移し、真空下で一晩乾燥させた。ＮＭＲ分析により、６．２ｗｔ％のエタノールが存在することが示された。
ＸＲＰＤパターンは、化合物Ａのエタノール付加物と一致した（図６）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，δ
ｐｐｍ）：１２．４３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｂｒ，２Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝７．８ Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．１ Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝１．９，１．９
Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｂｒ，１Ｈ），６．９８（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４，１．４ Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１４．０，１０．１
Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．７，１１．３，２．９ Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１．３ Ｈｚ，１Ｈ），３．０６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．６，８．１，１．６
Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄ，Ｊ＝１３．７ Ｈｚ，１Ｈ），２．５０（ｄ，Ｊ＝１３．８ Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｔ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ，１Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，３．０
Ｈｚ，１Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，３Ｈ），０．５５（ｄ，Ｊ＝６．６ Ｈｚ，３Ｈ），０．３７（ｄ，Ｊ＝６．９
Ｈｚ，３Ｈ）；ｍＳ（ＥＳＩ）＝ ５６８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－（（３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチル－２－オキソピペリジン－３－イル）酢酸（化合物Ａ）を製造するための合成手順
スキーム１－手順１
Figure 0006998655000098
プロパン－２－スルフィン酸の調製：
テトラヒドロフラン（２０Ｌ）を反応容器に添加し、容器の温度を－５０℃まで冷却した。二酸化硫黄（３．５ｋｇ、５４．６ｍｏｌ）を反応容器内で－５０℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２１Ｌ、４２ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間かき混ぜ、２．５Ｎ塩酸水溶液（１８．５ｌ、４６．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃まで温め、ｔ－ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をｔ－ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液（１２ｗｔ％、２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のスルフィン酸を収率８２％（３．７Ｋｇ）で得た。
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オンの調製
プロパン－２－スルフィン酸（９１２ｇ、８．４ｍｏｌ）のトルエン（７．５Ｌ）中溶液にテトラヒドロフラン（３．６Ｌ）を添加した。混合物の温度を２０℃未満に維持しながら、ナトリウムｔ－ブトキシド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、３．６Ｌ、７．２ｍｏｌ）を添加した。混合物のｐＨを測定すると、約６であった。混合物を大気圧下で蒸留すると、６．６ｋｇの留出量が生じた。混合物の温度を３０℃未満に維持しながら、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネートのヘミトルエン溶媒和物（本明細書にて「オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物」とも呼ぶ）（３．６２Ｋｇ、５．２ｍｏｌ）及びトルエン（７．８Ｌ）を添加した。ジメチルアセトアミド（１０．９Ｌ）を同時に添加しながら、混合物を大気圧下で蒸留すると、７．２Ｋｇの留出量が生じた。混合物を約１２０℃で１４時間かき混ぜ、２５℃まで冷却した。ｔ－ブチルメチルエーテル（９．１Ｌ）及び水（１４．５Ｌ）を混合物に添加し、二相混合物を固体が見えなくなるまでかき混ぜた。相を分離した。有機相を水（７．３Ｌ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７．１Ｌ）で洗浄した。有機相を濾過し、アセトニトリル（２１．３Ｌ）を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、１５Ｋｇの留出量が生じた。水（２Ｌ）を添加し、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１６０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を種晶として溶液に２５℃で添加した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。混合物を２５℃で２５分間かき混ぜ、約４５分間にわたって２０℃まで冷却した。アセトニトリル（３．０Ｌ）と水（７．０Ｌ）の混合物を反応混合物に１．５時間にわたって添加した。得られた混合物を１時間かき混ぜ、濾過した。生成物をアセトニトリル（３．６Ｌ）と水（２．４Ｌ）との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（２．９Ｋｇ）を収率８６％で得た。
化合物Ａのエタノール付加物の調製
酢酸エチル（８．４Ｌ）、アセトニトリル（８．６Ｌ）及び水（６．５Ｌ）中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（２．４Ｋｇ、４．４ｍｏｌ）の溶液にルテニウムクロリド水和物（２０．５ｇ、０．０９ｍｏｌ）を添加した。混合物の温度を２０℃から２８℃の間に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム（５．０ｋｇ、２３．２ｍｏｌ）を４つの等量部分にして１．５時間にわたって添加した。混合物を２．５時間かき混ぜ、珪藻土（３．３３Ｋｇ）の層に通して濾過した。得られた珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート（１０．４Ｌ）及び水（３Ｌ）で洗浄した。濾液を相分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液（２５ｗｔ％、５．５Ｌ）で２回洗浄し、塩化ナトリウム及び亜硫酸水素ナトリウムの水溶液（２５ｗｔ％塩化ナトリウム及び２０ｗｔ％亜硫酸水素ナトリウム、７．８Ｌ）で２回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（２５ｗｔ％、６．５Ｌ）で１回洗浄した。イソプロピルアセテート（１２．４Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留した。バッチを濾過した。炭（６８０ｇ）を添加し、混合物を１３時間かき混ぜた。混合物を珪藻土（１．５Ｋｇ）の層に通して濾過し、珪藻土ケーキをイソプロピルアセテート（８Ｌ）で洗浄した。エタノール（１６Ｌ）を同時に添加しながら、溶液を減圧下で蒸留すると、２４．５Ｋｇの留出量が生じた。ヘプタン（８．５Ｌ）を添加し、溶液に化合物Ａのエタノール付加物を種晶として添加した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）（９５ｇ）。混合物を２０℃で４０分間かき混ぜ、ヘプタン（８．８Ｌ）を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、１０．９Ｋｇの留出量が生じた。混合物を１２時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール（０．４Ｌ）とヘプタン（１．６Ｌ）との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Ａのエタノール付加物（１．９９Ｋｇ）を収率７０％で得た。
化合物Ａの無水結晶の調製：
化合物Ａのエタノール付加物（１．０Ｋｇ、１．６２ｍｏｌ）をメタノール（８．５Ｌ）中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を３５℃まで温め、水（２．５Ｌ）を添加した。溶液に化合物Ａの無水結晶（５０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を種晶として添加し、４時間にわたって２０℃まで冷却した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。水（２Ｌ）を３０分間にわたって添加した。混合物を３０分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Ａの無水結晶（０．８６Ｋｇ）を収率９３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）d １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，４Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０ Ｈｚ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ），６．９８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９
Ｈｚ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，１０．２ Ｈｚ），３．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１１．３，３．０ Ｈｚ），３．３９（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８
Ｈｚ），３．１７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４ Ｈｚ），３．０７（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），２．１３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ），２．１１（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，３．０ Ｈｚ），１．３０（２ｘ
ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），０．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；精密質量［Ｃ２８Ｈ３６
Ｃｌ２ＮＯ５Ｓ］＋：計算値＝５６８．１６９１、実測値Ｍ／Ｚ ［Ｍ＋１］＝５６８．１６８６。
本出願に記載する手順において種晶を使用する場合、大規模合成用の種晶を得るために、本明細書に記載の手順に従って、通常、小規模合成で当該種晶を取得することができることに留意されたい。
スキーム２－手順２
Figure 0006998655000099
プロパン２－スルフィン酸カルシウム二水和物の調製：
テトラヒドロフラン（２０Ｌ）を反応容器に添加し、容器の温度を－５０℃まで冷却した。二酸化硫黄（３．５ｋｇ、５４．６ｍｏｌ）を反応容器内で－５０℃にて濃縮した。イソプロピルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中２Ｍ、２１Ｌ、４２ｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を－１０℃で３０分間かき混ぜ、２．５Ｎ塩酸水溶液（１８．５ｌ、４６．２ｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃まで温め、ｔ－ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）を添加した。相を分離し、水相をｔ－ブチルメチルエーテル（１０Ｌ）で２回抽出した。合わせた有機抽出物を塩化ナトリウム水溶液（１２ｗｔ％、２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、所望のプロパン－２－スルフィン酸を収率８２％（３．７Ｋｇ）で得た。このプロパン－２－スルフィン酸をエタノール（３７Ｌ）中に溶解し、水（７．２Ｌ）中の酢酸カルシウム一水和物（３．０Ｋｇ、１７．１ｍｏｌ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間かき混ぜ、濾過した。生成物をエタノール（１０．８Ｌ）と水（１．１Ｌ）との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、プロパン２－スルフィン酸カルシウム二水和物を収率８６％（４．２６Ｋｇ）で得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）d ３．３７（ｓ，４Ｈ），１．８８（ｓｐｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０ Ｈｚ），０．９２（ｄ，１２Ｈ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ）。
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オンの調製：
プロパン－２－スルフィン酸カルシウム二水和物（２９４３６１６）（２．７Ｋｇ、９．３６ｍｏｌ）及びトルエン（２２Ｌ）を６０Ｌ容器に添加した。反応混合物を１１０℃まで温め、トルエン（４３Ｌ）を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、５０Ｋｇの留出量が生じた。反応混合物を４０℃まで冷却し、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネートヘミトルエン溶媒（３．６Ｋｇ、５．２ｍｏｌ）及びトルエン（９．０Ｌ）を添加した。反応混合物を１１０℃まで温め、ジメチルアセトアミド（１０．９Ｌ）を同時に添加しながら、大気圧下で蒸留すると、１５．８Ｋｇの留出量が生じた。混合物を約１２０℃で１４時間かき混ぜ、４０℃まで冷却した。ｔ－ブチルメチルエーテル（９．１Ｌ）及び水（１４．５Ｌ）を混合物に添加し、二相混合物を固体が見えなくなるまでかき混ぜた。相を分離した。有機相を水（２×７．３Ｌ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７．１Ｌ）で１回、塩化ナトリウム水溶液（１２ｗｔ％、７．１Ｌ）で１回洗浄した。有機相を２０℃まで冷却し、濾過し、アセトニトリル（２１．３Ｌ）を同時に添加しながら、減圧下で蒸留すると、１５Ｋｇの留出量が生じた。水（２Ｌ）を添加した。（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１６０ｇ、０．２９ｍｏｌ）を種晶として溶液に２５℃で添加した。混合物を２５℃で２５分間かき混ぜ、約４５分間にわたって２０℃まで冷却した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。アセトニトリル（３．０Ｌ）と水（７．０Ｌ）の混合物を反応混合物に１．５時間にわたって添加した。得られた混合物を１時間かき混ぜ、濾過した。生成物をアセトニトリル（３．６Ｌ）と水（２．４Ｌ）との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（２．８Ｋｇ）を収率８３％で得た。
化合物Ａのエタノール付加物の調製：
水（２．４Ｌ）及びアセトニトリル（２１．６Ｌ）の混合物中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（１．６Ｋｇ、２．９ｍｏｌ）溶液を連続撹拌式タンク反応装置のオゾン容器（１Ｌ容器）に６０ｍＬ／分の流量で２０℃にて流した（あるいは、オゾンスパージャを用いて反応容器内でオゾン分解を行った）。反応混合物を水（５．６Ｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０ｗｔ％、１．０Ｋｇ、１１．６ｍｏｌ）溶液に６時間にわたって添加した（あるいは、亜塩素酸ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した）。反応混合物を１６時間かき混ぜ、水（５．６Ｌ）中の亜硫酸水素ナトリウム（１．２Ｋｇ、１１．６ｍｏｌ）溶液を２時間にわたって添加した。混合物を１時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート（８Ｌ）及び水（８Ｌ）を添加した。混合物を３０分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を塩化ナトリウム水溶液（６ｗｔ％、８Ｌ）で１回、１Ｍリン酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６、８Ｌ）で３回、塩化ナトリウム水溶液（６ｗｔ％、８Ｌ）で１回洗浄した。有機相を濾過した。イソプロピルアセテート（３２Ｌ）を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、３５Ｋｇの留出量が生じた。エタノール（３２Ｌ）を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、３６Ｋｇの留出量が生じた。ヘプタンを添加し（９．６Ｌ）、混合物を減圧下で蒸留すると、５Ｋｇの留出量が生じた。混合物に化合物Ａのエタノール付加物（８０ｇ、０．１３ｍｏｌ）を種晶として添加した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。ヘプタン（６．４Ｌ）を１時間にわたって添加し、混合物を１２時間かき混ぜ、１５℃まで冷却し、濾過した。生成物をエタノール（９０ｍＬ）とヘプタン（４．８Ｌ）との混合物で洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Ａのエタノール付加物（１．３３Ｋｇ）を収率８１％で得た。
化合物Ａの無水結晶の調製：
化合物Ａのエタノール付加物（１．０Ｋｇ、１．６２ｍｏｌ）をメタノール（８．５Ｌ）中に溶解し、得られた溶液を濾過した。この溶液を３５℃まで温め、水（２．５Ｌ）を添加した。溶液に化合物Ａの無水結晶（５０ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を種晶として添加し、４時間にわたって２０℃まで冷却した（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。水（２Ｌ）を３０分間にわたって添加した。混合物を３０分間かき混ぜ、濾過した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物Ａの無水結晶（０．８６Ｋｇ）を収率９３％で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）d １２．３７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｂｓ，４Ｈ），７．２３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），７．１６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．９，１．０ Ｈｚ），７．０２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．９ Ｈｚ），６．９８（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），５．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ），３．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４，１０．２
Ｈｚ），３．５８（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，１１．３，３．０ Ｈｚ），３．３９（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），３．１７（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．４
Ｈｚ），３．０７（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ），２．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９ Ｈｚ），２．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９
Ｈｚ），２．１３（ｂｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５ Ｈｚ），２．１１（ｓｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），２．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，３．０
Ｈｚ），１．３０（２ｘ ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），１．２４（ｓ，３Ｈ），０．５６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ），０．３８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ）；精密質量［Ｃ２８Ｈ３６
Ｃｌ２ＮＯ５Ｓ］＋：計算値＝５６８．１６９１、実測値Ｍ／Ｚ ［Ｍ＋１］＝５６８．１６８６。化合物Ａの無水結晶の代表的なＸＲＰＤパターンを図１に示す。
化合物Ａの無水結晶を製造するための代替経路は、スキーム３に示すように、エタノール付加物の代わりにＤＡＢＣＯ塩を製造することである。
スキーム３－ＤＡＢＣＯ塩手順
Figure 0006998655000100
化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩の調製：
水（６Ｌ）及びアセトニトリル（５４Ｌ）の混合物中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（４．０Ｋｇ、７．２７ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ Ｃ２２内層スパージャを用いてオゾンを２０℃で１０時間にわたって供給した。混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、水（１４Ｌ）中の亜塩素酸ナトリウム（８０ｗｔ％、２．５Ｋｇ、２９ｍｏｌ）水溶液を１時間にわたって添加した。反応混合物の温度を４０℃未満に維持しながら、反応混合物を１２時間かき混ぜ、水（１４Ｌ）中の亜硫酸水素ナトリウム（３．０Ｋｇ、２９ｍｏｌ）溶液を２時間にわたって添加した。混合物を１時間かき混ぜ、相を分離した。有機相にイソプロピルアセテート（ＩＰＡＣ）（２０Ｌ）及びｐＨ６の１Ｍリン酸ナトリウム水溶液（８Ｌ）を添加した。混合物を３０分間かき混ぜ、相を分離した。有機相をｐＨ６の１Ｍリン酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）で洗浄し、１Ｍ塩化ナトリウム水溶液（２０Ｌ）で洗浄した。イソプロピルアセテート（８０Ｌ）を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、７５Ｋｇの留出量が生じた。カールフィッシャーによる溶液の含水量は、１パーセント未満であった。有機相を濾過した。溶液をさらに蒸留して、約１６Ｌの容量にした。溶液を５５℃まで加熱して、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、４２４ｇ、３．６５ｍｏｌ）を添加した。（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オンの１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）塩の種晶（１３６ｇ、０．１８ｍｏｌ）をイソプロピルアセテート及びヘプタン（１／１、８００ｍＬ）中にスラリーとして添加した。混合物を５５℃で２０分間かき混ぜ、２０℃まで２時間にわたって冷却した。ヘプタン（１６．８Ｌ）を１時間にわたって添加し、混合物を２０℃で１２時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキをイソプロピルアセテートとヘプタンの混合物（２／３、２１Ｌ）で１回、イソプロピルアセテートとヘプタンの混合物（１／４、２１Ｌ）で１回洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩（４．６４Ｋｇ）を収率８７％で得た（液体クロマトグラフィー面積率（ＬＣＡＰ）１００％、化合物Ａ７８．９ｗｔ％）。化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩は、スキーム３によるイソプロピルアセテート（ＩＰＡＣ）の溶媒和物である。化合物ＡのＤＡＢＣＯ塩は、原薬（化合物Ａ）の純度をより高める精製基準点である。通常、粗反応混合物の純度が液体クロマトグラフィー面積率の純度で９７～９９である場合、ＤＡＢＣＯ塩の結晶化を用いて、液体クロマトグラフィー面積率の純度を１００まで向上させられる（０．０５よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率の不純物なし）。比較のために、化合物Ａのエタノール付加物を基準点に用いて原薬（化合物Ａ）の純度を高めると、粗反応混合物の９７～９９の液体クロマトグラフィー面積率純度を９９．５～９９．６の液体クロマトグラフィー面積率純度まで改善させられる（濾過物中には、複数の不純物が０．０５よりも大きい液体クロマトグラフィー面積率で存在する）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ０．４９（
ｄ，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，６Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．０ Ｈｚ，１２Ｈ），１．４１（ｓ，６Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．６
Ｈｚ，１２Ｈ），２．０２（ｓ，６Ｈ），２．０５－２．００（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．１５（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｄ，Ｊ＝１３．２，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１３．６，２Ｈ），２．９０（ｄ，Ｊ＝１３．６
Ｈｚ，２Ｈ），２．９６（ｓ，１２Ｈ），３．１１（ペント，Ｊ＝６．８ Ｈｚ，２Ｈ），３．６７－３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．４８（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１３．２
Ｈｚ，２Ｈ），４．９９（ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．４ Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝１１．２ Ｈｚ，２Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，８Ｈ），７．３５－７．１０（ｍ，８Ｈ），１３．２（ｂｒ，２Ｈ）．１３Ｃ
ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １５．３，１５．７，２０．３，２１．０，２１．４，２１．８，２５．６，３２．６，３９．６，４１．５，４４．５，４４．６，４４．８，４７．０，５４．８，５８．４，６７．６，６９．２，７６．７，７７．０，７７．４，１２５．７，１２６．９，１２８．２，１２８．５，１２９．８，１３３．９，１３４．０，１３７．５，１４３．８，１７０．７，１７４．６，１７６．３．ｍ．ｐ．１０３℃。
化合物Ａの無水結晶の調製
（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オンの１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）塩（８．２８Ｋｇ、５．７９ｍｏｌ）にイソプロピルアセテート（４１．４Ｌ）及び水（４１．４Ｌ）を添加した。この混合物に４Ｍ塩酸水溶液（３Ｌ、１２．１ｍｏｌ）を添加し、二相混合物を３０分間かき混ぜた。相を分離し、有機相をｐＨ６の１Ｍリン酸ナトリウム水溶液（２５Ｌ）で２回洗浄し、塩化ナトリウム水溶液（７ｗｔ％、３３Ｌ）で１回洗浄した。イソプロピルアセテート（４２Ｌ）を同時に添加しながら、混合物を減圧下で蒸留すると、５６Ｋｇの留出量が生じた。イソプロピルアセテート含有量とカールフィッシャーによる含水量の両方を測定すると、溶液中１パーセント未満であった。有機相を濾過した。酢酸（４５Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を減圧下で蒸留すると、２０ｋｇの留出量が生じた。溶液を６０℃まで加熱し、脱イオン水（２９Ｌ）を３０分間にわたって添加した。（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オンの種晶（３２０ｇ、０．５６ｍｏｌ）を酢酸及び脱イオン水（３／２、１Ｌ）中にスラリーとして添加した。混合物を６０℃で３時間かき混ぜ、２０℃まで６時間にわたって冷却した。混合物を２０℃で１２時間かき混ぜた。脱イオン水（７ｍＬ）を１時間にわたって添加し、混合物をさらに１時間かき混ぜた。生成物を濾過し、濾過ケーキを酢酸と脱イオン水の混合物（１／１、１３Ｌ）で１回、脱イオン水で３回（３×６５Ｌ）洗浄した。生成物を窒素下で乾燥させ、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－（イソプロピルスルホニル）－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン（６．３Ｋｇ）を収率９２％で得た（ＬＣＡＰ１００％、１００．３ｗｔ％、酢酸３２０ｐｐｍ、水＜１００ｐｐｍ）。
化合物Ａの合成をスキームＡに示す。本合成で重要な中間体は、（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネート（本明細書にて「オキソイミニウム塩」または「オキサゾリニウム塩」とも呼ぶ）の化合物である。（３Ｓ，５Ｓ，６Ｒ，８Ｓ）－８－アリル－６－（３－クロロフェニル）－５－（４－クロロフェニル）－３－イソプロピル－８－メチル－２，３，５，６，７，８－ヘキサヒドロオキサゾロ［３，２－ａ］ピリジン－４－イウムナフタレン－１－スルホネートのＴｆＯ－またはＴｓＯ－の塩は結晶化するのが困難なため、単離しなかった。結晶化は、手順において生成された不純物または出発材料中に存在した不純物を除去するのに用いることができるので、有用である。したがって、結晶性ラクタムへの加水分解と、それに続くオキソイミニウム塩の再形成を用いることができる。
スキームＡ
Figure 0006998655000101
本発明は、オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩、特に、結晶性であるオキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩のヘミトルエン溶媒和物を製造するための方法を記載する。オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩のヘミトルエン溶媒和物を用いると、化合物Ａを製造するための方法に改善がもたらされる（以下のスキームＢを参照）。
スキームＢ
Figure 0006998655000102
トルエン中の（３Ｓ，５Ｒ，６Ｓ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－１－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－メチルブタン－２－イル）－３－メチルピペリジン－２－オン及び１－ナフタレンスルホン酸を脱水条件下で加熱することによって、オキソイミニウム塩のヘミトルエン水和物を製造した。この結晶性物質は、ＮＭＲ、ＤＳＣ及びＸＲＰＤによれば、ヘミトルエン溶媒和物の特徴がみられる。この結晶形は、貯蔵安定性物質であり、したがって、化合物Ａを製造するための試薬に十分適するものである。オキソイミニウム塩を製造するための１つの方法は、１－ナフタレンスルホネートを使用したイオン交換、次いでトルエンからの結晶化によるものである。他の対イオンではなく１－ナフタレンスルホネートを使用する利点には、迅速な結晶化反応速度論、予想可能な結晶挙動及び大きさ、低室温でのトルエン溶解度（＜１０ｍｇ／ｍＬ）、高融点（２０７～２０９℃）、ならびに最も重要な高い不純物パージ能が挙げられる。立体異性体を含む、すべての方法の不純物は、単結晶化により０．５未満の液体クロマトグラフィー面積率（ＬＣＡＰ）になるまで通常通りパージした（以下のスキームＣを参照）。
スキームＣ
Figure 0006998655000103
以下のスキームＤに示すオキソイミニウム塩の生成は、極低温条件（条件ａ）下にてＴｆ２Ｏを用いるか、高温（条件ｂ）でＴｓ２Ｏを用いる二重脱水環化反応によって達成することができた。
スキームＤ
Figure 0006998655000104
条件ａの利点は、反応を単一工程で実施できることである。しかしながら、これらの条件は副反応（スチルベン系副生成物をもたらす望ましくない脱離など）及び望ましくない極低温処理を有し得る。後者（条件ｂ）は、段階的な方法であり、オキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩への経路における中間体生成が十分特徴づけられる。Ｔｓ２Ｏは、より穏やかな試薬であるので、望ましくない二重環化反応が有意に低減され、より高い収率（＞７５％対＜６０％収率）を得ることができる。さらに、加熱条件下でのスケールアップには本方法が望ましい。
スキームＥ
Figure 0006998655000105
 Ｔｓ２Ｏ条件下におけるバリノール付加物（スキームＥにて「アミド」と表記）のオキソイミニウムナフタレンスルホン酸塩への段階的転換をスキームＥに示す。
以下は、複数キロのオキソイミニウム塩の供給を可能にした方法の説明である。本方法の第１工程は、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オンとＬ－バリノールとを高温で反応させることである。出発材料であるラクトンの光学純度（８０％ｅｅ）及び全般純度（８５％）の低さは、許容可能なものである。バリノール付加物は、ジアステレオマー混合物として形成され、これを後続の合成工程に持ち越した。
２，６－ルチジンの存在下でのバリノール付加物（スキームＥにおけるアミド）とトス酸無水物の反応は、１５～２５℃で本質的に瞬間的であり、安定的な中間体としてヒドロキシオキサゾリンをもたらす。追加のトス酸無水物及び２，６－ルチジンの存在下で、第２の観察可能な反応中間体であるトシルオキサゾリンが形成される。最後に、反応混合物を還流温度（５５℃で１日）で長時間加熱すると、反応が進んで完了し、オキソイミニウムトシレートが得られる。
反応混合物を硫酸でクエンチし、対イオン交換を容易にするために１－ナフタレンスルホン酸ナトリウム溶液で複数回洗浄した。反応溶媒をジクロロメタンからトルエンに切り替える蒸留工程の後、オキソイミニウム塩を棒状ヘミトルエン溶媒和物として結晶化させる。
要するに、結晶性オキソイミニウム塩は分離可能な安定な中間体であり、結晶化を使用してジアステレオマー及びスチルベンなどの種々の不純物をパージするのによい。化合物Ａを製造するための材料として、オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物は、化学的及び立体異性体の高い純度の分離容易性、標準的製造技術に適したバルク特性及び貯蔵安定性などの望ましい特徴を有している。
スキームＦ
Figure 0006998655000106
オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物の調製：
スキームＦに従って、Ｌ－バリノール（２．６Ｋｇ、２５．２ｍｏｌ）を５０℃で溶解し、（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－アリル－５－（３－クロロフェニル）－６－（４－クロロフェニル）－３－メチルテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－オン（３．６Ｋｇ、８４．０ｗｔ％、８０．８％ｅｅ，７．９ｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで加熱し、当該温度で５時間かき混ぜた。混合物を２０℃まで冷却し、ジクロロメタン（１７．９Ｌ）を添加した。１Ｎ塩酸水溶液（１８．５Ｌ）を添加し、二相混合物を１０分間かき混ぜた。相を分離し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（２０ｗｔ％、７Ｌ）で洗浄した。ジクロロメタン（３．３Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を大気圧下で蒸留すると、１３．７Ｋｇの留出量が生じた。有機相をｐ－トルエンスルホン酸無水物（５．９Ｋｇ、１８ｍｏｌ）のジクロロメタン（２３．０Ｌ）中溶液に１０分間にわたって添加した。混合物の温度を２５℃未満に維持しながら、２，６－ルチジン（３．５６Ｋｇ、３３．２ｍｏｌ）を１時間にわたって添加した。混合物を２０℃で４０分間かき混ぜた。混合物を大気圧下かつ４０℃で蒸留すると、１３．０Ｋｇの留出量が生じた。温度を２０℃未満に維持しながら、混合物を２Ｎ硫酸水溶液（１９．５Ｋｇ）に１５分間にわたって添加した。混合物を１５分間かき混ぜ、相を分離した。有機相を１－ナフタレンスルホン酸ナトリウム水溶液（１０ｗｔ％、１９．４Ｋｇ）で２回、重炭酸ナトリウム水溶液（５ｗｔ％、１９．５Ｋｇ）で１回洗浄した。１－ナフタレンスルホン酸二水和物（６４ｇ、０．２６ｍｏｌ）を添加した。
トルエン（２７．０Ｌ）を同時に添加しながら、有機相を、５０℃の温度に維持して、減圧下で蒸留すると、３９．９Ｋｇの留出量が生じた。混合物にオキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物（４０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を種晶として添加し、２０分間かき混ぜた（種晶物質は、先に実施した小規模実験と同じ手順によって調製した）。混合物を２０℃まで冷却し、２０時間かき混ぜた。混合物を濾過した。生成物ケーキをトルエン（７．９Ｌ）で洗浄し、窒素下で乾燥させて、オキソイミニウム塩のヘミトルエン溶媒和物（３．７Ｋｇ、６３．６ｗｔ％、９９．７％ｅｅ、９９／１ＤＲ）を７６％の収率で得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）ｄ ８．０３－８．００（ｍ，１Ｈ），７．９３－７．９０（ｍ，３Ｈ），７．５６－７．４２（ｍ，６．５
Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．１３（ｍ，６Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，３Ｈ），５．０２（ｍ，１Ｈ），４．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝９．９８
Ｈｚ），４．３（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．３ Ｈｚ），２．３（ｓ，１．５ Ｈ），２．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６９，３．１３
Ｈｚ），１．３４（ｓ，３Ｈ），０．６１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４６ Ｈｚ），０．５３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８５ Ｈｚ），０．４１（ｍ，１Ｈ）
無水オキソイミニウム塩
オキソイミニウム塩のトルエン溶媒和物（１ｇ）をクロロホルム（１０ｍＬ）中に溶解し、この溶液を減圧下で濃縮した。得られた残留物にクロロホルム（１０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で再度濃縮した。最後に、得られた残留物にクロロホルム（１０ｍＬ）を添加し、溶液を減圧下で濃縮した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ ９．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６１
Ｈｚ），８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２４ Ｈｚ），７．８６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝９．０ Ｈｚ），７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．０９（ｍ，３Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１５
Ｈｚ），５．８１（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｍ，１Ｈ），５．３２（ｍ，２Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．００，４．８９ Ｈｚ），３．５６（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６９
Ｈｚ），２．６５（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．０８，３．３３ Ｈｚ），１．５４（ｓ，３Ｈ），０．６６（ｓ，３Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．５９（ｓ，３Ｈ）

Claims (23)

  1. 式：
    Figure 0006998655000107
     の化合物の無水結晶であって、
    １１．６、１２．４、１８．６、１９．０、２１．６及び２３．６に回折角２θ度のピークを含む粉末Ｘ線回折パターンによって特徴づけられる無水結晶。
  2. 以下の図１に示すＸ線回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶。
    Figure 0006998655000108
  3. Ｘ線回折パターンがＣｕＫα線を用いて得られる、請求項１～２のいずれか一項に記載の結晶。
  4. Ｘ線回折パターンが室温で得られる、請求項１～３のいずれか一項に記載の結晶。
  5. １６１℃の融点を有することを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載の結晶。
  6. 以下の図８に示す示差走査熱量測定（ＤＳＣ）曲線を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載の結晶。
    Figure 0006998655000109
  7. 請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶及び薬学的に許容可能な賦形剤を含有する医薬組成物。
  8. 医薬組成物が固形剤形である、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 固形剤形が、カプセル剤、錠剤、粉剤または顆粒である、請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 固形剤形が錠剤である、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 固形剤形が経口投与用である、請求項８～１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  12. 癌の治療を必要とする対象において前記治療をするための薬剤の製造における、請求項１～６のいずれか一項に記載の結晶の使用。
  13. 癌が、
    （ａ）膀胱、乳腺、結腸、直腸、腎臓、肝臓、肺、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頸部、甲状腺、前立腺及び皮膚の癌を含む、癌腫；
    （ｂ）白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞－リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞性リンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む、リンパ系造血器腫瘍；
    （ｃ）急性及び慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群及び前骨髄球性白血病を含む、骨髄細胞系列の造血器腫瘍；
    （ｄ）線維肉腫及び横紋筋肉腫ならびに軟組織及び骨の肉腫を含む他の肉腫を含む、間葉系由来腫瘍；
    （ｅ）星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーム及びシュワン細胞腫を含む、中枢及び末梢神経系腫瘍；ならびに
    （ｆ）黒色腫、セミノーム、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、カポジ肉腫、子宮内膜癌、頭頸部癌、神経膠芽細胞腫、悪性腹水及び血液癌
    から選択される、請求項１２に記載の使用。
  14. 癌がリンパ系造血器腫瘍である、請求項１２に記載の使用。
  15. 癌が軟部肉腫である、請求項１２に記載の使用。
  16. 癌が乳癌である、請求項１２に記載の使用。
  17. 癌が神経膠芽細胞腫である、請求項１２に記載の使用。
  18. 癌が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１２に記載の使用。
  19. 癌が黒色腫である、請求項１２に記載の使用。
  20. 癌が骨髄異形成症候群である、請求項１２に記載の使用。
  21. 癌がｐ５３野生型（ｐ５３ＷＴ）として特定される、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の使用。
  22. 薬剤が放射線治療と組み合わせて使用される、請求項１２～２０のいずれか一項に記載の使用。
  23. 薬剤が放射線治療と組み合わせて使用される、請求項２１に記載の使用。
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EP (2) EP3805232A1 (ja)
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KR (4) KR20160018576A (ja)
CN (3) CN105358530A (ja)
AP (1) AP2015008891A0 (ja)
AR (2) AR096582A1 (ja)
AU (5) AU2014278428B2 (ja)
BR (2) BR122020003153B1 (ja)
CA (4) CA3201958A1 (ja)
CL (3) CL2015003589A1 (ja)
CR (2) CR20210290A (ja)
CY (1) CY1123661T1 (ja)
DK (1) DK3008039T3 (ja)
EA (3) EA031254B1 (ja)
ES (1) ES2851023T3 (ja)
HR (1) HRP20202065T1 (ja)
HU (1) HUE053047T2 (ja)
IL (4) IL297860A (ja)
JO (2) JOP20200296A1 (ja)
LT (1) LT3008039T (ja)
MA (3) MA38714A1 (ja)
MX (2) MX379872B (ja)
MY (2) MY205257A (ja)
NZ (1) NZ714821A (ja)
PE (2) PE20210153A1 (ja)
PH (2) PH12020550916A1 (ja)
PL (1) PL3008039T3 (ja)
PT (1) PT3008039T (ja)
RS (1) RS61192B1 (ja)
SG (2) SG10201801402XA (ja)
SI (1) SI3008039T1 (ja)
SM (1) SMT202100013T1 (ja)
TN (1) TN2015000521A1 (ja)
TW (3) TWI698428B (ja)
UA (1) UA121301C2 (ja)
UY (1) UY35605A (ja)
WO (1) WO2014200937A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021130685A (ja) * 2013-06-10 2021-09-09 アムジエン・インコーポレーテツド 製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JO2998B1 (ar) 2010-06-04 2016-09-05 Amgen Inc مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان
AU2012316055B2 (en) 2011-09-27 2016-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
US11407721B2 (en) 2013-02-19 2022-08-09 Amgen Inc. CIS-morpholinone and other compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
MY192088A (en) 2013-11-11 2022-07-26 Amgen Inc Combinantion therapy including an mdm2 inhibitor and one or more additional pharmaceutically active agents for the treatment of cancers
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
JP2021523220A (ja) * 2018-04-30 2021-09-02 カルトス セラピューティクス，インコーポレイテッド がんの治療方法
US20220054472A1 (en) * 2018-05-25 2022-02-24 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of Treating Myeloproliferative Neoplasms
EP3843733A4 (en) * 2018-08-31 2022-08-24 Amgen Inc. METHOD OF MAKING AN MDM2 INHIBITOR
CN110963958A (zh) * 2018-09-30 2020-04-07 上海长森药业有限公司 一种mdm2抑制剂，及其制备方法、药物组合物和应用
GB201919219D0 (en) 2019-12-23 2020-02-05 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
US20230272001A1 (en) * 2020-05-22 2023-08-31 Merck Sharp & Dohme Llc Novel processes for preparing conjugates of the il-2 protein
CN116194088A (zh) 2020-08-27 2023-05-30 大冢制药株式会社 使用mdm2拮抗剂治疗癌症的生物标志物
GB202103080D0 (en) 2021-03-04 2021-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd Cancer biomarkers
EP4382509A1 (en) * 2021-08-05 2024-06-12 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenyl carbamate crystalline form and method for preparing same
US12054449B2 (en) 2021-08-05 2024-08-06 Bio-Pharm Solutions Co., Ltd. Phenylcarbamate crystalline form and method for manufacturing the same
WO2023039161A1 (en) * 2021-09-09 2023-03-16 Kartos Therapeutics Methods of treating cancer dependent on myc gene expresssion
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
CN115925589A (zh) * 2022-12-26 2023-04-07 诚达药业股份有限公司 一种脂肪族亚磺酸钙盐及其制备方法
WO2024240858A1 (en) 2023-05-23 2024-11-28 Valerio Therapeutics Protac molecules directed against dna damage repair system and uses thereof

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
JP2008545777A (ja) 2005-06-07 2008-12-18 ラモト アット テル アヴィヴ ユニヴァーシティ リミテッド コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法
US20090258904A1 (en) 2005-07-27 2009-10-15 Viranga Tillekeratne Epithiolone Analogues
US20110275586A1 (en) 2008-09-10 2011-11-10 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
EP2386552A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 CBB Net S.A. Process for the preparation of (R) a-lipoic acid salts, their formulation and use in pharmaceutical compositions, in form of tablets containing them
WO2011153509A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2012097000A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Pingda Ren Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2013002420A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing fine particles of aripiprazole anhydride crystals b
JP2013507391A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 アカオジェン インコーポレイテッド 抗ウイルスアミノグリコシド類似体

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2483213A (en) * 1947-06-14 1949-09-27 American Cyanamid Co Alpha naphthalene sulfonic anhydride
CH436295A (de) 1961-11-13 1967-05-31 Mcneilab Inc Verfahren zur Herstellung neuer 3-Morpholinone
US3518236A (en) * 1967-07-20 1970-06-30 Uniroyal Inc Acceleration of sulfur-vulcanization of rubber with sulfinic acids and derivatives
DE3246148A1 (de) 1982-12-14 1984-06-14 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JP2604472B2 (ja) 1989-07-12 1997-04-30 株式会社クラレ 重合性組成物
WO1995023135A1 (en) 1991-03-07 1995-08-31 Fisons Corporation Diphenyl-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anti-convulsant and neuroprotective activity
US5334720A (en) 1991-03-07 1994-08-02 Fisons Corporation Diphenyl-1-(aminoalkyl)-2-piperidinone and -2-pyrrolidinone derivatives having anticonvulsant properties
EP1186603A3 (en) 1994-08-19 2003-07-09 Abbott Laboratories Processes for preparing endothelin antagonists
EP0885215B1 (en) 1996-02-13 2006-04-19 Abbott Laboratories Novel benzo-1,3-dioxolyl- and benzofuranyl substituted pyrrolidine derivatives as endothelin antagonists
US6159990A (en) 1997-06-18 2000-12-12 Synaptic Pharmaceutical Corporation Oxazolidinones as α1A receptor antagonists
CA2297894A1 (en) 1997-08-04 1999-02-11 Abbott Laboratories Pyrrolidine-3-carboxylic acid derivatives and their use as endothelin antagonists
AU1910299A (en) 1997-12-18 1999-07-05 Eli Lilly And Company Peptidomimetic template-based combinatorial libraries
US6770658B2 (en) 1998-09-09 2004-08-03 Inflazyme Pharmaceuticals Ltd. Substituted γ-phenyl-Δ-lactams and uses related thereto
US7214540B2 (en) * 1999-04-06 2007-05-08 Uab Research Foundation Method for screening crystallization conditions in solution crystal growth
US6630006B2 (en) * 1999-06-18 2003-10-07 The Regents Of The University Of California Method for screening microcrystallizations for crystal formation
US7195670B2 (en) * 2000-06-27 2007-03-27 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
US7052545B2 (en) * 2001-04-06 2006-05-30 California Institute Of Technology High throughput screening of crystallization of materials
DE19951418A1 (de) * 1999-10-26 2001-05-03 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von N-(4,5-Bismethansulfonyl-2-methyl-benzoyl) -guanidin, Hydrochlorid
WO2002017912A1 (en) 2000-08-31 2002-03-07 Abbott Laboratories Endothelin antagonists
WO2002042731A2 (en) * 2000-11-20 2002-05-30 Parallel Synthesis Technologies, Inc. Methods and devices for high throughput crystallization
HUP0304058A2 (hu) 2001-01-30 2004-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Xa faktor szulfonamid-laktám inhibitorok és alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE60229059D1 (de) 2001-05-08 2008-11-06 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
EP1395560A1 (en) 2001-05-23 2004-03-10 Ucb, S.A. 2-oxo-piperidinyl- and 2-oxo-azepanyl alkanoic acid derivativ es for the treatment of epilepsy and other neurological disorders
RU2305095C2 (ru) 2001-12-18 2007-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Цис-2,4,5-трифенилимидазолины и фармацевтическая композиция на их основе
US6860940B2 (en) * 2002-02-11 2005-03-01 The Regents Of The University Of California Automated macromolecular crystallization screening
US6916833B2 (en) * 2003-03-13 2005-07-12 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted piperidines
US7425638B2 (en) 2003-06-17 2008-09-16 Hoffmann-La Roche Inc. Cis-imidazolines
KR100832277B1 (ko) 2004-05-18 2008-05-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규 ｃｉｓ-이미다졸린
US7893278B2 (en) 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
BRPI0516609A (pt) 2004-10-18 2008-04-29 Amgen Inc composto ou sal, hidrato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto
BRPI0607863B8 (pt) 2005-02-18 2021-05-25 Mitsubishi Pharma Corp sal cristalino 2,5-bromidrato de 3-{(2s,4s)-4-[4-(3-metil-1-fenil-1h-pirazol-5-il)piperazin-1-il]pirrolidin-2-ilcarbonil}tiazolidina e seu processo de preparo
KR101139263B1 (ko) 2005-03-16 2012-05-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-２，４，５-트리아릴-이미다졸린 및 항암 약제로서의그의 용도
DK1871368T3 (da) 2005-04-04 2011-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Dihydropyridinforbindelser til neurodegenerative sygdomme og demens
BRPI0619236A2 (pt) 2005-12-01 2011-09-20 Hoffmann La Roche derivados de 2,4,5-trifenil imidazolina, composição farmacêutica que os compreende, uso e processo para a sìntese dos mesmos
JP5199885B2 (ja) 2006-01-18 2013-05-15 アムジエン・インコーポレーテツド プロテインキナーゼｂ（ｐｋｂ）阻害剤としてのチアゾール化合物
US20070213341A1 (en) 2006-03-13 2007-09-13 Li Chen Spiroindolinone derivatives
CN101595107A (zh) 2006-06-30 2009-12-02 先灵公司 能提高p53活性的有取代哌啶及其用途
US7888375B2 (en) 2006-07-19 2011-02-15 The University Of Georgia Research Foundation, Inc Pyridinone diketo acids: inhibitors of HIV replication
WO2008021339A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Pyrrolidine and related derivatives useful as pr modulators
WO2008021338A2 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Wyeth Tricyclic oxazolidone derivatives useful as pr modulators
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
CA2681136C (en) 2007-03-23 2012-05-22 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
AU2008231384B2 (en) 2007-03-23 2011-09-15 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their use
DK2139882T3 (en) 2007-03-23 2014-03-10 Amgen Inc 3-substituted quinoline or quinoxaline derivatives and their use as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K)
US7625895B2 (en) 2007-04-12 2009-12-01 Hoffmann-Le Roche Inc. Diphenyl-dihydro-imidazopyridinones
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
US7834179B2 (en) 2007-05-23 2010-11-16 Hoffmann-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
ES2385692T3 (es) 2007-07-09 2012-07-30 Astrazeneca Ab Derivados de morfolino pirimidina usados en enfermedades relacionadas con mTOR quinasa y/o PI3K
CA2692713A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
AU2008276512A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of PKB
AU2008282728B2 (en) 2007-08-02 2012-04-19 Amgen Inc. Pl3 kinase modulators and methods of use
EP2203437B1 (en) 2007-10-09 2012-11-07 F. Hoffmann-La Roche AG Chiral cis-imidazolines
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
WO2009082038A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
CA2718959A1 (en) 2008-03-21 2009-09-24 Chlorion Pharma, Inc. Substituted pyrrolidine and piperidine compounds, derivatives thereof, and methods for treating pain
WO2009155121A2 (en) 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
GB0811643D0 (en) 2008-06-25 2008-07-30 Cancer Rec Tech Ltd New therapeutic agents
TW201011009A (en) 2008-09-15 2010-03-16 Priaxon Ag Novel pyrrolidin-2-ones
PE20110367A1 (es) 2008-09-18 2011-06-13 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE 4-CIANO-4-FENIL-PIRROLIDIN-2-CARBOXAMIDAS SUSTITUIDAS COMO INHIBIDORES DE LA INTERACCION p53-MDM2
WO2010083246A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Amgen Inc. Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use
AU2010216239B2 (en) 2009-02-18 2012-06-14 Amgen Inc. Indole/benzimidazole compounds as mTOR kinase inhibitors
WO2010108074A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
US8076482B2 (en) 2009-04-23 2011-12-13 Hoffmann-La Roche Inc. 3,3′-spiroindolinone derivatives
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
MX2011012037A (es) 2009-05-13 2012-02-28 Amgen Inc Compuestos de heteroarilo como inhibidores de pikk.
US8754089B2 (en) 2009-06-25 2014-06-17 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
EP2445900B1 (en) 2009-06-25 2016-03-02 Amgen, Inc Polycyclic derivatives of pyridine and their use in the treatment of (inter alia) rheumatoid arthritis and similar diseases
JP2012531438A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびその使用
JP2012531436A (ja) 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびそれらのｐｉ３ｋ活性阻害剤としての使用
BR112012008075A2 (pt) 2009-08-26 2016-03-01 Novartis Ag compostos de heteroarila tetrassubstituídos e seu uso como moduladores de mdm2 e/ou mdm4
US8088815B2 (en) 2009-12-02 2012-01-03 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone pyrrolidines
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN103843105A (zh) * 2010-02-10 2014-06-04 摩奇有限公司(d/b/aVoxa) 暗视野像差矫正电子显微镜
CN102153557B (zh) 2011-01-21 2013-03-20 中国科学院上海有机化学研究所 具有乙二胺骨架的多手性中心氮杂环卡宾前体盐、合成方法及用途
KR101921102B1 (ko) * 2011-04-28 2018-11-22 고꾸리츠 다이가꾸 호우징 오까야마 다이가꾸 아조디카본아미드의 신규 제조법
AU2012316055B2 (en) 2011-09-27 2016-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
WO2014130470A1 (en) 2013-02-19 2014-08-28 Amgen Inc. Cis-morpholinone and other compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JP6266659B2 (ja) 2013-02-28 2018-01-24 アムジエン・インコーポレーテツド 癌の治療のための安息香酸誘導体ｍｄｍ２阻害剤
CA2906538C (en) 2013-03-14 2021-02-02 Ana Gonzalez Buenrostro Heteroaryl acid morpholinone compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
JOP20200296A1 (ar) 2013-06-10 2017-06-16 Amgen Inc عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007297283A (ja) 2004-07-28 2007-11-15 Santen Pharmaceut Co Ltd 新規桂皮酸関連化合物
JP2008545777A (ja) 2005-06-07 2008-12-18 ラモト アット テル アヴィヴ ユニヴァーシティ リミテッド コンジュゲート化された向精神薬の新規な塩およびその調製方法
US20090258904A1 (en) 2005-07-27 2009-10-15 Viranga Tillekeratne Epithiolone Analogues
US20110275586A1 (en) 2008-09-10 2011-11-10 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
JP2013507391A (ja) 2009-10-09 2013-03-04 アカオジェン インコーポレイテッド 抗ウイルスアミノグリコシド類似体
EP2386552A1 (en) 2010-05-11 2011-11-16 CBB Net S.A. Process for the preparation of (R) a-lipoic acid salts, their formulation and use in pharmaceutical compositions, in form of tablets containing them
WO2011153509A1 (en) 2010-06-04 2011-12-08 Amgen Inc. Piperidinone derivatives as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer
WO2012097000A1 (en) 2011-01-10 2012-07-19 Pingda Ren Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
WO2013002420A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method for producing fine particles of aripiprazole anhydride crystals b

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021130685A (ja) * 2013-06-10 2021-09-09 アムジエン・インコーポレーテツド 製造方法及びｍｄｍ２阻害剤の結晶形
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