JP6935987B2 - 医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬組成物に関する。

アレルギー用薬として、ケミカルメディエーター遊離抑制薬や、抗ヒスタミン薬、ロイコトリエン拮抗薬等、様々なメカニズムを有する薬剤が知られている。これらのアレルギー用薬のうち、ロイコトリエン拮抗薬は、ペプチドロイコトリエン（ロイコトリエンＣ４、Ｄ４、Ｅ４）の受容体に拮抗的に働いて、ペプチドロイコトリエンの作用を抑え、抗炎症作用、気管支収縮抑制作用を示す薬剤である。ロイコトリエン拮抗薬としては、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト等が知られている。モンテルカストはナトリウム塩として、プランルカストは水和物として、錠剤等で用いられている（非特許文献１、２）。

また、アレルギー用薬のうち、抗ヒスタミン薬としては、古くから種々の薬剤が開発されている。第一世代抗ヒスタミン薬と呼ばれる薬剤では、脂溶性が高いため、血液脳関門を通過し、視床下部に鎮静的に作用することで眠気を引き起こす。このような眠気に関する副作用の少ない薬剤として、第二世代抗ヒスタミン薬が開発されており、特にフェキソフェナジンは、鎮静作用がほとんどなく、臨床において広く用いられている。フェキソフェナジンは主としてフェキソフェナジン塩酸塩として用いられている。

ところで、軟カプセル（ソフトカプセル）は、中身が液状のため、服用後比較的すばやく溶け、また、弾力性を有し、しかも味、臭いをマスキングすることもできるので服用しやすい製剤である。

軟カプセルは、通常、疎水性の液体を、軟カプセルに充填すること、具体的には、疎水性の液体を充填溶液として、主としてゼラチン等からなる皮膜（剤皮）で包み込み、一定の形状に成型することで製造される製剤である。従って、軟カプセルに充填する成分が親水性成分又は粉末成分等である場合には、親水性成分又は粉末成分等を油脂等の疎水性基剤（分散媒）中に懸濁した後に、カプセル皮膜に充填する必要がある。

また、界面活性剤は、疎水性基剤中に懸濁した油性担体を消化管内でエマルション化し、薬物の吸収を助けることが知られている（特許文献１）。

特開２００３−２６１４４２号公報

「ロイコトリエン受容体拮抗薬 シングレア（登録商標）錠５ｍｇ、１０ｍｇ、シングレア（登録商標）チュアブル錠５ｍｇ、シングレア（登録商標）細粒４ｍｇ」、医薬品インタビューフォーム、２０１５年２月（改定第３１版） 「ロイコトリエン受容体拮抗薬 プランルカスト錠１１２．５ｍｇ「ＡＦＰ」、２２５ｍｇ「ＡＦＰ」、医薬品インタビューフォーム、２０１３年１２月（第６版）

しかしながら、モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種を軟カプセルに充填する際に、これらの成分に対して、界面活性剤や多価アルコール等の溶解補助剤、又は疎水性基剤が安定性にどのような影響を与えるかは明らかにされていない。

本発明者らは、モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種に、溶解補助剤又は疎水性基剤の一方を添加することで、モンテルカスト若しくはプランルカスト又はそれらの塩の熱安定性又は光安定性が損なわれる場合があることを新たな課題として見出した。

そこで、本発明の目的は、モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種を含有しながら、安定性に優れた医薬組成物、特に軟カプセル等の固形製剤に適する医薬組成物を提供することである。

本発明者らは、上記課題を鑑み、鋭意検討を行ったところ、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることにより熱安定性及び／又は光安定性を向上させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、
［１］
（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、
（Ｃ）疎水性基剤とを含有する医薬組成物；
［２］
更に、（Ｄ）フェキソフェナジン及びその塩を含有する前記［１］に記載の医薬組成物；
［３］
（Ｃ）疎水性基剤が油脂である、前記［１］又は［２］に記載の医薬組成物；
［４］
液状組成物である、前記［１］〜［３］のいずれかに記載の医薬組成物；
［５］
前記［１］〜［４］のいずれかに記載の医薬組成物をカプセル皮膜に充填してなる、カプセル剤；
［６］
（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることにより、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種を安定化する方法；
［７］
（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることを特徴とする固形製剤の製造方法；
等を提供するものである。

本発明の医薬組成物では、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることにより、（Ｂ）成分又は（Ｃ）成分に起因する（Ａ）成分の安定性の低下を改善させることができる。

（Ｂ）成分による（Ａ）成分の熱安定性の低下に対する、本発明の医薬組成物の改善効果を示すグラフである。 （Ｃ）成分による（Ａ）成分の光安定性の低下に対する、本発明の医薬組成物の改善効果を示すグラフである。

［医薬組成物］
本発明の医薬組成物は、
（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、
（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、
（Ｃ）疎水性基剤とを含有する。

［（Ａ）成分］
(+)-1-[[[(R)-3-[(E)-2-(7-chloro-2-quinolyl)vinyl]-α-[2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenethyl]benzyl]thio]methyl]cyclopropaneacetic acid monosodium salt（一般名モンテルカストナトリウム）、及び4-oxo-8［4-（4--phenylbutoxy）benzoylamino］-2-（tetrazol-5-yl）-4H-1-benzopyran hemihydrate（一般名プランルカスト水和物）は、ともにロイコトリエン阻害薬として公知の化合物である。

モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種（本明細書において（Ａ）成分ともいう）は、システイニルロイコトリエン１（ＣｙｓＬＴ１）受容体に拮抗的に作用し、ロイコトリエンの作用である平滑筋気管支の収縮、粘液分泌の増加、血管透過性の亢進等を抑制することから、気管支喘息やアレルギー性鼻炎の治療薬として用いられている。（Ａ）成分は、市販品にて入手するか、公知の製造方法によって製造することができる。

（Ａ）成分のうち、モンテルカスト又はプランルカストの塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩であれば、特に制限されない。

本明細書において、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩は、具体的には、有機酸塩、無機酸塩、有機塩基、又は無機塩基が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩等のモノカルボン酸塩；フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の多価カルボン酸塩；乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等のオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩等の有機スルホン酸塩が例示される。無機酸塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩が例示される。有機塩基との塩としては、例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン、エチレンジアミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、例えば、アンモニウム塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属、カルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属、アルミニウム等の金属との塩等の各種の塩が挙げられる。これらのモンテルカスト又はプランルカストの塩は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。これらの塩には、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。限定はされないが、モンテルカストの薬学的に又は生理学的に許容される好ましい塩は、一ナトリウム塩であり、モンテルカストナトリウムとして公知である。また、モンテルカストナトリウムの水和物として、モンテルカストナトリウム水和物が公知である。

（Ａ）成分のうち、モンテルカスト又はプランルカストの水和物としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される水和物であれば、特に制限されない。プランルカストは、空気中の水分を吸収し、半水和物（１／２水和物、hemihydrate）の形態となるため、一般名プランルカスト水和物として公知である。このような水和物は、水和物の形態で市販されているものを用いることも可能であり、また製造又は購入した無水和物を、室温で１時間〜１０時間程度放置することで水和物として得ることも可能である。

本発明の医薬組成物における（Ａ）成分のうち、モンテルカスト、その塩、又はその水和物の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等によって異なり得るが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常、本発明の医薬組成物において、１日あたりの投与量は、経口投与する場合、モンテルカストとして、約１〜１００ｍｇ、より好ましくは、約２〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは、約３〜約２０ｍｇ、特に好ましくは、約４〜約１０ｍｇである。

本発明の医薬組成物における（Ａ）成分のうち、プランルカスト、その塩、又はその水和物の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等によって異なり得るが、通常、本発明の医薬組成物において、１日あたりの投与量は、経口投与する場合、プランルカスト水和物として、約１〜６００ｍｇ、より好ましくは、約５〜約５５０ｍｇ、さらに好ましくは、約５０〜約５００ｍｇ、特に好ましくは、約２００〜約４５０ｍｇである。

［（Ｂ）成分］
本発明の医薬組成物における（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤（本明細書において（Ｂ）成分ともいう）は、（Ａ）成分と共存することによって、（Ａ）成分の安定性を低下させるという課題を生じる。一方、後述する（Ｃ）成分存在下においては、（Ｃ）成分による（Ａ）成分の安定性低下を抑制（改善）する成分である。

本発明の医薬組成物において、（Ｂ）成分の含有量は、（Ａ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定でき、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ）成分の総量として、医薬組成物全量に対して、０．０２〜５０質量％、好ましくは０．０５〜２０質量％、より好ましくは０．５〜１２質量％、特に好ましくは０．９〜１０質量％とすることができる。

また、本発明の医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｂ）成分との配合比は、（Ａ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ａ）成分１重量部に対して、（Ｂ）成分が、０．００１〜５０質量部、好ましくは、０．０４５〜２０質量部、より好ましくは、０．１〜１５質量部、さらに好ましくは、２〜１０質量部とすることができる。

本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分のうち、非イオン性界面活性剤とは、当業者に一般に理解される通り、界面活性剤のうち親水基が非イオン性のものをいう。

本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の非イオン性界面活性剤を用いることができ、例えば、ポリオキシエチレン（以下、ＰＯＥともいう。）−ポリオキシプロピレン（以下、ＰＯＰともいう。）ブロックコポリマー（例えば、ポロクサマー４０７、ポロクサマー２３５、ポロクサマー１８８等のポロクサマー）；ポロキサミンなどのエチレンジアミンのＰＯＥ−ＰＯＰブロックコポリマー付加物；モノラウリル酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノオレイン酸ＰＯＥ
（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、ＰＯＥソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ＰＯＥソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル；ＰＯＥ(５)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(１０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(２０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(４０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(５０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油、ＰＯＥ(１００)硬化ヒマシ油などのＰＯＥ硬化ヒマシ油；ＰＯＥ(３)ヒマシ油、ＰＯＥ(１０)ヒマシ油、ＰＯＥ(３５)ヒマシ油などのＰＯＥヒマシ油；ＰＯＥ（９）ラウリルエーテルなどのＰＯＥアルキルエーテル；ＰＯＥ（２０）ＰＯＰ（４）セチルエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル；ＰＯＥ（１０）ノニルフェニルエーテルなどのＰＯＥアルキルフェニルエーテル；ステアリン酸ポリオキシル４０などのモノステアリン酸ポリエチレングリコール；モノステアリン酸グリセリルなどのグリセリン脂肪酸エステル；セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタンなどのソルビタン脂肪酸エステルなどが挙げられる。なお、括弧内の数字はＰＯＰ又はＰＯＥの平均付加モル数を示す。これらの非イオン性界面活性剤のうち、（Ａ）成分と共存することによって、熱や光に対する（Ａ）成分の安定性をより低下させるか、又は低下した安定性をより改善する等の本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステルが好ましく、ポリソルベート８０、ポリソルベート６５、ポリソルベート６０、ＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル及びセスキオレイン酸ソルビタンからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、ポリソルベート８０及び／又はＰＯＥ(６０)硬化ヒマシ油がさらに好ましい。これらの非イオン性界面活性剤は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。非イオン性界面活性剤は単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。

本発明において、非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢ値は特に限定されないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、７以上のものとするとより好ましい。ＨＬＢ値とは、非イオン性界面活性剤の性質を評価するために当該分野で一般に用いられている値であり、親水性−親油性バランス（Hydrophile-Lipophile Balance）とも呼ばれる。ＨＬＢ値は一般に分子全体に占める親水性部分の割合として求められ、ＨＬＢ値が小さいものは親油性が高く、ＨＬＢ値が高いものは親水性が高くなる傾向がある。

本発明で用いられる非イオン性界面活性剤のＨＬＢ値は、特に限定されないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、観点から７以上、好ましくはＨＬＢ１０〜２０、より好ましくはＨＬＢ１２〜１９．５、更に好ましくはＨＬＢ１５〜１８である。

本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分のうち、多価アルコールとは、当業者に一般に理解される通り、その分子内に水酸基を２個以上有するアルコール類をいう。

本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の多価アルコールを用いることができ、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、エチレングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール(４００、４０００、６０００)等の直鎖アルコール又はラクトース、マルトース、フルクトース、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、キシリトール、トレハロース等の糖アルコールなどが挙げられる。これらの多価アルコールのうち、（Ａ）成分と共存することによって、熱や光に対する（Ａ）成分の安定性をより低下させるか、又は低下した安定性をより改善する等の本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、直鎖アルコールが好ましく、グリセリン、ポリエチレングリコール及びエチレングリコールからなる群より選択される少なくとも一種がより好ましく、グリセリン、ポリエチレングリコールがさらに好ましく、グリセリンが特に好ましい。これらの多価アルコールは、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。多価アルコールは単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。

［（Ｃ）成分］
本発明の医薬組成物における（Ｃ）疎水性基剤（本明細書において（Ｃ）成分ともいう）は、（Ａ）成分と共存することによって、（Ａ）成分の安定性を低下させるという課題を生じる。一方、（Ｂ）成分存在下においては、（Ｂ）成分による（Ａ）成分の安定性低下を抑制（改善）する成分である。

疎水性基剤とは、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分のうちの少なくとも一種、好ましくは（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の全てを分散させる疎水性の基剤である。ここで、「疎水性」とは、具体的には、当該「疎水性基剤」に対する水の溶解性が、１０ｇ／１００ｇ以下、好ましくは１ｇ／１００ｇ以下、更に好ましくは０．１ｇ／１００ｇ以下であることを意味する。この溶解性は、第１６改正日本薬局方通則に記載の、溶解性の試験に準じて測定することができる。

本発明における疎水性基剤としては、特に限定されないが、５０℃（好ましくは３７℃、さらに好ましくは２０℃）において液体であれば、通常軟カプセル剤の充填溶液に用いられる疎水性基剤として好ましい。

本発明には、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される限り任意の疎水性基剤を用いることができ、例えば、油脂類、ロウ類、炭化水素類等が挙げられる。

本明細書において、油脂とは、グリセリン骨格に脂肪酸がエステル結合した化合物、すなわちグリセリドが主成分であるものをいう。油脂類としては、限定はされないが、ヒマシ油、綿実油、大豆油、ツバキ油、オリブ油、ゴマ油、落下生油、トウモロコシ油、ココナッツ油、菜種油、小麦胚芽油、サフラワー油、硬化油、カカオ脂等の植物性油脂；ココナッツ油に水素添加し安定した豚脂、牛脂、乳脂、肝油等の動物性油脂；シリコン油等の鉱物性油脂；中鎖脂肪酸トリグリセリド等の機能性油脂等が挙げられる。

機能性油脂としては、限定はされないが、炭素数が２〜４個の短鎖脂肪酸、炭素数が５〜１２個の中鎖脂肪酸、又は炭素数が１２個より長鎖な脂肪酸がモノ〜デカグリセリンにエステル結合した化合物が挙げられる。短鎖脂肪酸としては、酪酸等が挙げられ、中鎖脂肪酸としては、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸等が挙げられ、長鎖脂肪酸としては、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、オレイン酸、バクセン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、ネルボン酸、セロチン酸、モンタン酸、メリシン酸等が挙げられる。

本明細書において、ロウとは、高級脂肪酸と高級アルコールとのエステルをいう。ロウ類としては、限定はされないが、ミツロウ、サラシミツロウ、鯨ロウ、カルナウバロウ、ラノリン等が挙げられる。

炭化水素類としては、限定はされないが、スクワレン、スクワラン、黄色ワセリン、白色ワセリン、重質流動パラフィン、軽質流動パラフィン、半流動パラフィン、流動イソパラフィン等が挙げられる。

これらの（Ｃ）成分のうち、（Ａ）成分と共存することによって、熱や光に対する（Ａ）成分の安定性をより低下させるか、又は低下した安定性をより改善する等本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、油脂であることが好ましく、機能性油脂及び／又は植物性油脂がより好ましく、トリグリセリドを含有する油脂がより好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシ油、大豆油がさらに好ましく、中鎖脂肪酸トリグリセリドが特に好ましい。本明細書において、中鎖脂肪酸トリグリセリドとは、炭素数が４から１２の脂肪酸のグリセリントリエステルをいい、大部分がそれらの炭素数の脂肪酸トリグリセリドからなる混合物を含む。限定はされないが、炭素数８（カプリル酸）や１０（カプリン酸）等の脂肪酸トリグリセリドを主成分とするものが挙げられる。これらは、ヤシ油、パーム核油等を一旦加水分解してから精製し、再度化合して得られるものなどを使用することができる。

中鎖脂肪酸トリグリセリドの具体的な製品（商品名）としては、例えば、ミグリオール（ミツバ貿易社製）、ココナード（登録商標）（花王社製）、ＯＤＯ（日清オイリオ社製）、パナセート（登録商標）（日本油脂社製）、ＴＣＧ−Ｍ（高級アルコール工業社製）、アクター（理研ビタミン社製）、及びＰＡＬＭＥＳＴＥＲ（ＰＡＬＭ−ＯＬＥＯ社製）等が挙げられる。

これらの（Ｃ）成分は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。（Ｃ）成分は単独で又は二種以上組み合わせて使用することが出来る。

本発明の医薬組成物において、（Ｃ）成分は、好ましくは、透明な液体である。

本発明において、（Ｃ）成分の含有量は、（Ａ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できる。（Ｃ）成分の含有量は、限定はされないが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｃ）成分の総量として、医薬組成物全量に対して、１５〜９９質量％、好ましくは３０〜９０質量％、より好ましくは４０〜８０質量％、特に好ましくは５０〜７０質量％とすることができる。

また、本発明の医薬組成物における（Ａ）成分と（Ｃ）成分の配合比は、（Ａ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ａ）成分１質量部に対して、（Ｃ）成分が、０．１〜５００質量部、好ましくは、１〜２００質量部、より好ましくは、５〜１５０質量部、さらに好ましくは、３０〜１００質量部とすることができる。

また、本発明の医薬組成物における（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の配合比は、（Ｂ）成分の種類、他の成分の種類や量、医薬組成物の用途等に応じて適宜設定できるが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、（Ｂ）成分１質量部に対して、（Ｃ）成分が、０．１〜５００質量部、好ましくは、１〜１００質量部、より好ましくは、５〜６０質量部、さらに好ましくは、１０〜２０質量部とすることができる。

［（Ｄ）成分］
本発明の医薬組成物は、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、さらに（Ｄ）フェキソフェナジン及びその塩（以下、（Ｄ）成分ともいう）を含有してもよい。フェキソフェナジンは、2-(4-｛(1RS)-1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl) piperidin-1-yl]butyl｝phenyl)-2methylpropanoic acid monohydrochlorideの一般名であり、抗ヒスタミン作用の他、メディエーター遊離抑制剤、炎症性サイトカイン遊離抑制剤及び好酸球遊走抑制作用を有することから、第２世代抗ヒスタミン薬として公知の化合物である。

（Ｄ）成分のうち、フェキソフェナジンの塩としては、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩であれば、特に制限されないが、フェキソフェナジン塩酸塩として公知である。

本発明の医薬組成物に（Ｄ）成分を含有させる場合、（Ｄ）成分の用量（投与量）は、患者の状態（体重、年齢、症状、体調等）、及び本発明の医薬組成物の剤型等によって異なり得るが、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、通常、１日あたりの経口投与量は、フェキソフェナジン塩酸塩として、約３０〜２４０ｍｇ、より好ましくは、約６０〜約１２０ｍｇ、さらに好ましくは約１２０ｍｇである。

本発明の医薬組成物は、通常、１日１〜６回、好ましくは、１日１〜２回投与することができる。したがって、１回の投与のための本発明の医薬組成物は、上述の１日あたりの投与量を１日の投与回数で割った量を含有することが好ましい。

［生理活性成分］
本発明の医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、他の成分（生理活性成分）を含有してもよい。

このような成分としては、例えば
抗ヒスタミン成分（例えば、イソチペンジル塩酸塩、イプロヘプチン塩酸塩、ジフェテロール塩酸塩、ジフェニルピラリン塩酸塩、ジフェンヒドラミン塩酸塩、トリプロリジン塩酸塩水和物、トリペレナミン塩酸塩、トンジルアミン塩酸塩、プロメタジン塩酸塩、メトジラジン塩酸塩、ジフェンヒドラミンサリチル酸塩、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、アリメマジン酒石酸塩、ジフェンヒドラミンタンニン酸塩、ジフェニルピラリンテオクル酸塩、カルビノキサミンマレイン酸塩、クロルフェニラミンマレイン酸塩、プロメタジンメチレンジサリチル酸塩）、
副交感神経遮断成分（例えば、アトロピン、スコポラミン、ベラドンナ総アルカロイド、ベラドンナエキス、ヨウ化イソプロパミド、ダツラエキス、ロートエキスなど）、
交感神経興奮成分（例えばメチルエフェドリン、プソイドエフェドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、エチレフリン、メトキサミン、ミドドリン、メトキシフェナミンなど）、
消炎酵素類（例えば、リゾチーム、セラペプターゼ、ブロメライン、プロナーゼなど）、
生薬、及び生薬由来成分（例えば、ショウキョウ、カンゾウ、ニンジン、マオウ、ケイヒ、ケイガイ、サイシン、シンイ、ナンテンジツ、オウヒ、ビャクシ、ゼンコ、キキョウ、シャゼンシ、ゴオウ、ガジュツ、ビャクジュツ、ソウジュツ、ゲンチアナ、ウイキョウ、オンジ、オウバク、オウレン、チクセツニンジン、チンピ、チョウジ、セネガ、シャゼンソウ、シャジン、グリチルリチン酸など）、
キサンチン誘導体（例えば、カフェイン、テオフィリン、アミノフィリン、テオブロミン、ジプロフェイリン、プロキシフィリン、ペントキシフィリンなど）、
解熱鎮痛薬成分（例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、アセトアミノフェン、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、イブプロフェン、ケトプロフェン、チアラミド、アルミノプロフェン、ロキソプロフェンなど）、
鎮咳薬成分（例えば、アクロラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン(カルベタペンタン)、チペピジン、ジブナート、デキストロメトルファン、コデイン、ジヒドロコデイン、ノスカピンなど）、
去痰薬（例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシンなど）、
ビタミン類（例えば、ビタミンＡ類［例えば、レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなど］、ビタミンＢ類［例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニルアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなど］、ビタミンＣ類［例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸、又はその誘導体など］、ビタミンＤ類［例えば、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなど］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体など］、その他のビタミン類［例えば、ヘスペリジン、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリンなど］など）、及び
粘膜保護成分（例えば、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩などのアルミニウム系粘膜保護剤；メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物などのマグネシウム系粘膜保護剤など）などが挙げられる。

これらの成分は、フリー体であっても、塩であってもよい。

［添加剤］
本発明の医薬組成物は、本発明の効果が十分に奏される限りにおいて、軟カプセル剤等に通常用いられる添加剤を含有してもよい。

このような添加剤としては、（Ｂ）成分以外の界面活性剤、懸濁化剤（例えば、アラビアゴム、アラビアゴム末、キサンタンガム、大豆レシチンなど）、乳化剤、安定化剤、緩衝剤、溶解補助剤及び酸化防止剤等を挙げることができる。

［剤型］
本発明の医薬組成物は、当業者に公知の方法に従って、固形製剤として種々の剤型に調製することができる。固形製剤の形状や大きさには特に限定はなく、例えば内服剤としては、錠剤［口腔内崩壊錠、チュアブル錠（咀嚼可能錠）、発泡錠、分散錠、溶解錠、フィルムコーティング錠、素錠及び糖衣錠等を含む］、カプセル剤［硬カプセル剤及び軟カプセル剤等を含む］、顆粒剤［発泡顆粒剤を含む］、散剤、粉末剤、細粒剤、丸剤、口腔用錠剤［トローチ剤、舌下錠、バッカル錠、付着錠及びガム剤等を含む］、フィルム剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、口腔用半固形剤、製菓剤［キャンディー（飴）、グミ剤及びヌガー剤等を含む］などの固形製剤が挙げられる。これらの固形製剤のなかでも、本発明の効果をより顕著に発揮させる観点から、本発明の医薬組成物は、軟カプセル剤に好適に用いることができる。

本発明の医薬組成物を軟カプセル剤とする場合は、本発明の医薬組成物を軟カプセル皮膜に充填することにより調製することができ、充填内容物としては液状であることが好ましい。医薬組成物を液状組成物とした場合には、水性、油性等、液性には限定されないが、軟カプセル皮膜との親和性が求められる場合には油性液剤であることが好ましい。

本発明における「軟カプセル」としては、特に限定されず、軟カプセル剤に汎用されている軟カプセル皮膜、例えば、ゼラチンを主成分とする軟カプセル皮膜、あるいはカラギーナンとデンプンなどからなる軟カプセル皮膜を用いることができる。

［安定化方法］
本発明はまた、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることにより、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種を安定化する方法に関する。（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種の種類や量、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤の種類や量、（Ｃ）疎水性基剤の種類や量は、上記の［医薬組成物］の場合と同様である。

本発明において、安定化とは、長期の保存においても、熱又は光に対する安定性を有していることを意味する。具体的には、例えば、（Ａ）成分を含有する医薬組成物をガラスヘッドスペースバイアルにて、７０℃で７日間静置した後、保存前後における（Ａ）成分の含有量を、実施例に記載の方法で液体クロマトグラフィーを用いて定量し、下記の式１に従い、分解率を算出することができる。この分解率が、限定はされないが、４０％以内であることが好ましく、３５％以内であることがより好ましく、３５％以内であることがさらに好ましく、３０％以内であることがさらに好ましく、２５％以内であることがさらにより好ましく、２０％以内であることが特に好ましく、１５％以内であることが最も好ましい。

［製造方法］
本発明はまた、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤と、（Ｃ）疎水性基剤とを共存させることを特徴とする固形製剤の製造方法に関する。（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種の種類や量、（Ｂ）非イオン性界面活性剤及び多価アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の溶解補助剤の種類や量、（Ｃ）疎水性基剤の種類や量は、上記の［医薬組成物］の場合と同様である。また、固形製剤の種類等は、上記の［剤型］の記載と同様である。

本発明の医薬組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、所望により添加されるその他の成分、及び所望により添加される添加剤を、当該技術分野で慣用の方法により混合及び撹拌することにより製造される。

混合及び撹拌するための装置は、特に限定されず、例えば、市販のバイオミキサー、ホモジェッター等の高速撹拌機又は高速粉砕機を用いることができる。

本発明の医薬組成物を軟カプセル剤に調製する場合は、本発明の医薬組成物を、軟カプセル皮膜に充填することによって製造される。軟カプセル剤皮への充填方法は、特に限定されず、例えば、ロータリー法や、シームレス法などの公知の方法を採用することができる。

［適用］
本発明の医薬組成物は、（Ａ）成分の投与が望まれている任意の疾患の治療のために用いることができ、例えば、気管支喘息、アレルギー性鼻炎等の用途に用いることができる。本発明の医薬組成物は、例えば、内服用（経口投与用）に用いることができる。

本発明の医薬組成物の投与量は、その形態、投与方法、投与目的及び当該組成物の投与対象者の年齢、体重、症状によって適宜設定され、一定ではない。また、本発明の医薬組成物の投与は、所望の投与量範囲内において、１日あたり単回で、又は数回に分けて行ってもよく、食前、食間、食後、又は食事と同時に投与されてもよい。なお、本明細書中の用語「投与」は、「服用」を包含することを意図して用いられる。

次に、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

試験例１ モンテルカストナトリウムの熱安定性
表１に従い、１０ｍＬ容量のガラスヘッドスペースバイアルに各成分を秤りとって、スターラーで均一に混和した。なお、実施例１については、ダマ（溶け残り）ができるのを避けるため、粉末状のモンテルカストナトリウムを中鎖脂肪酸トリグリセリド（Ｍｅｄｉｕｍ Ｃｈａｉｎ Ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｓ、以下ＭＣＴ）（パナセート８１０（登録商標）、日油社製）に溶解した後、ポリソルベート８０を投入し、攪拌した。各バイアル瓶の蓋を閉め、７０℃で７日間静置した後、各サンプル全量を２０ｍＬメタノールに溶解し、２０倍希釈したサンプルを用いて、モンテルカストナトリウムの含有量を、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。下記の式１に従い各処方例の分解率を算出し、結果を表１に示した。液体クロマトグラフィーは下記の測定条件を用いた。

［式１］
分解率（％）＝１００−（７０℃７日間保管品のモンテルカストナトリウム含有量／製造直後品のモンテルカストナトリウム含有量×１００）

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：内径４．６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充てんする．
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：アセトニトリル／水／メタノール混液（７５：１５：１０）（酢酸でｐＨ３．８）
流量：モンテルカストナトリウムの保持時間が約１０分になるように調整する．
注入量：１０μＬ

（Ａ）成分であるモンテルカストナトリウムは、粉末状態では熱に安定であるが（参考例１）、（Ｂ）成分であるポリソルベート８０と組み合わせることにより、熱に対して不安定になるという課題を生じた（比較例１）。ポリソルベート８０に加えて、（Ｃ）成分であるＭＣＴを同時に配合することにより、製剤中でモンテルカストナトリウムは熱に安定となった（実施例１）。

試験例２ モンテルカストナトリウムの熱安定性
表２に従い、試験例１と同様の方法で以下処方を調製した。実施例２は、実施例１と同様に、粉末状のモンテルカストナトリウムをＭＣＴに溶解した後、ポリソルベート８０を投入し、撹拌した。実施例２以外は、全ての成分を秤りとってから攪拌、混和した。各バイアル瓶の蓋を閉め、７０℃で２０日間保管後、試験例１と同様の方法で、定量した。下記の式２に従い各処方例の分解率を算出し、実施例及び比較例の結果を表２及び図１に示した。

［式２］
分解率（％）＝１００―（７０℃２０日間保管品のモンテルカストナトリウム含有量／製造直後品のモンテルカストナトリウム含有量×１００）

（Ａ）成分であるモンテルカストナトリウムは、ポリソルベート８０を加えた場合と同じく、他の（Ｂ）成分の非イオン性界面活性剤であるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、セスキオレイン酸ソルビタンと組み合わせても、熱に対して不安定になるという課題を生じた（比較例２〜４）。各種非イオン性界面活性剤と共に、（Ｃ）成分であるＭＣＴを同時に配合することにより、製剤中でモンテルカストナトリウムは熱に安定となった（実施例２〜４）。グリセリン脂肪酸エステルは常温で固体のため、対応する比較例は作製できないが、Ａ成分〜Ｃ成分の３成分を配合した製剤で熱に対して安定であることを確認した（実施例５）。

試験例３ モンテルカストナトリウムの光安定性
表３に従い、ヘッドスペースバイアルの代わりに１０ｍＬのスクリューバイアルに入れる以外は試験例１及び２と同様の方法で以下処方を調製した。すべてのサンプルをＤ６５ランプで積算照射量６万ｌｘ・ｈｒ（５０００ｌｘを１２時間）照射した。未照射のサンプルと照射後のサンプル中のモンテルカストナトリウム含有量を、試験例１と同様の方法で定量した。その結果を元に、下記の式３を用いて分解率を算出し、実施例及び比較例の結果を表３及び図２に示した。

［式３］
分解率（％）＝１００−（６万ｌｘ・ｈｒ照射品のモンテルカストナトリウム含有量／未照射品のモンテルカストナトリウム含有量×１００）

（Ａ）成分であるモンテルカストナトリウムは粉末でも光に不安定であることが知られているが、Ｄ６５ランプで計６万ｌｘ・ｈｒ（５０００ｌｘを１２時間）照射したところ、１１％の分解率であった（参考例２）。（Ｃ）成分であるＭＣＴ中に溶解させると、同じ照射量で４５％の分解率まで増加し、課題がより深刻化することが明らかになった（比較例５）。そこで、（Ｂ）成分であるポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、グリセリン脂肪酸エステルを加えたところ、意外なことに光に対する安定性が改善された（実施例６〜８）。

試験例４ プランルカスト水和物の熱安定性
表４に従い、以下処方を調製した。試験期間を７０℃で２週間とした点以外は、試験例１と同様の方法で、プランルカスト水和物の熱安定性を検討した。また、積算照射量を１２０万ｌｘ・ｈｒとした点以外は、試験例３と同様の方法で、プランルカスト水和物の光安定性を検討した。各サンプル全量をアセトニトリル/ＤＭＳＯ＝３：１に溶解し５０ｍＬにメスアップしたものを２０倍希釈したサンプルを用いて、プランルカスト水和物の含有量を、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。液体クロマトグラフィーは下記の測定条件を用いた。

＜ＨＰＬＣ測定条件＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２６０ｎｍ）
カラム：内径６ｍｍ，長さ１５ｃｍのステンレス管に５μｍの液体クロマトグラフィー用オクチルシリル化シリカゲルを充てんする．
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：０．０２ｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム試液／アセトニトリル／メタノール混液（５：５：１）
流量：プランルカスト水和物の保持時間が約１０分になるように調整する．
注入量：１０μＬ

Ａ成分〜Ｃ成分の３成分を配合した実施例９において、プランルカスト水和物が熱に対して安定であることを確認した。更に（Ｄ）成分であるフェキソフェナジン塩酸塩を配合することにより、より安定な組成物を得られた（実施例１０）。また、（Ａ）成分〜（Ｃ）成分の３成分を配合した実施例９及び実施例１０において、プランルカスト水和物が光に対して安定であることを確認した。

［製剤例］
下記表５〜表７に記載の処方で、医薬組成物が調製され、固形製剤に製剤化される。これらの医薬組成物は、Ａ成分に加えて、Ｂ成分及びＣ成分を配合しているため、熱安定性及び／又は光安定性に優れる。

表５のとおり、処方例１〜１０の分量に基づき液状組成物を調製し、それぞれ軟カプセル剤皮（ゼラチン皮膜）に常法により充填し、軟カプセル剤を調製した。成人の1日量とし、一日一回服用した。

表６のとおり、処方例１１〜２０の分量に基づき液状組成物を調製し、それぞれ軟カプセル剤皮（ゼラチン皮膜）に常法により充填し、軟カプセル剤を調製した。成人の1日量とし、一日二回服用した。

表７のとおり、処方例２１〜２５の分量に基づき錠剤を調製し、成人の1日量とし、処方例２１〜２３は一日一回、処方例２４〜２５は一日二回服用した。

Claims (8)

1. （Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、
   （Ｂ）非イオン性界面活性剤と、
   （Ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリド
   とを含有し、
   （Ｂ）成分の含有量が、０．５〜５０質量％であり、
   （Ｃ）成分の含有量が、３０〜９９質量％である、医薬組成物。
2. （Ａ）成分の含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の含有量が０．００１〜５０質量部である、請求項１に記載の医薬組成物。
3. （Ａ）成分の含有量１質量部に対して、（Ｃ）成分の含有量が０．１〜５００質量部である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
4. 更に、（Ｄ）フェキソフェナジン及びその塩を含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
5. 液状組成物である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
6. 請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物をカプセル皮膜に充填してなる、カプセル剤。
7. （Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドとを共存させ、
   （Ｂ）成分の含有量を、０．５〜５０質量％とし、（Ｃ）成分の含有量を、３０〜９９質量％とすることにより、（Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種を安定化する方法。
8. （Ａ）モンテルカスト、プランルカスト、それらの塩及びそれらの水和物からなる群より選択される少なくとも１種と、（Ｂ）非イオン性界面活性剤と、（Ｃ）中鎖脂肪酸トリグリセリドとを共存させ、
   （Ｂ）成分の含有量を、０．５〜５０質量％とし、（Ｃ）成分の含有量を、３０〜９９質量％とすることを特徴とする固形製剤の製造方法。

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