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KR101710435B1 - 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR101710435B1
KR101710435B1 KR1020137010033A KR20137010033A KR101710435B1 KR 101710435 B1 KR101710435 B1 KR 101710435B1 KR 1020137010033 A KR1020137010033 A KR 1020137010033A KR 20137010033 A KR20137010033 A KR 20137010033A KR 101710435 B1 KR101710435 B1 KR 101710435B1
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calanolide
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나이 린 팡
자리하 크리스틴 압둘라
Original Assignee
크라운 리서치 에스디엔 비에이치디
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Abstract

본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물, 및 용해성과 경구 또는 비경구 투여의 생체이용성이 향상된 이의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서, 인간 면역결핍, 특히 HIV-1과 같은 레트로바이러스 질환 및 미코박테리아 감염, 특히 결핵 감염을 치료 또는 예방하기 위해 본원에 기술된 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.

Description

칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 이의 제조 방법 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR CALANOLIDES, THEIR DERIVATIVES AND ANALOGUES, AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME}
본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체에 대한 약학 조성물 및 용해성과 생체이용성이 향상된 상기 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체의 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서 레트로바이러스 질환과 미코박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 상기 조성물의 사용 방법을 제공한다.
감염성 질환의 발생율 증가로 이들 질환을 관리 및 퇴치하기 위한 새로운 약물 개발에 대해 끊임없는 시도가 필연적으로 수반되고 있다. 감염성 질환들 중에서도 인간 면역결핍성 바이러스 (HIV) 질환과 결핵 (TB)은 주된 사망 원인이다.
칼라놀라이드(calanolide), 이의 유도체 및 유사체는 미국 특허 제 5,591,770호, 제 5,859,049호 및 제 6,268,393호에 기술된 일군의 항바이러스 화합물로서, 상기 문헌들은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다. 칼라놀라이드계 화합물 중에서도, 칼라놀라이드 A는 레트로바이러스, 특히, 비제한적인 예로서, 1형 HIV (HIV-1)의 증식과 복제를 저해하는 것으로 알려져 있다. 칼라놀라이드 및 이의 유사체는 또한 특히 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)에 대해 현저한 항-미코박테리아 활성을 나타낸다.
오일계 비히클 중에 제형화된 (+)-칼라놀라이드 A 100 mg을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐 형태 [Terri Creagh et al. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2001, p. 1379 -1386]나, 또는 참깨 오일계 비히클 중에 (+)-칼라놀라이드 A 100 mg을 함유하는 투명한 연질 젤라틴 캡슐 [Eiznhamer et al. [HIV Clin Trials 2002; 3(6): 435 -450]로서 칼라놀라이드 A를 투여하였을 때, 이들 2가지 제형은 생체이용성이 불량한 것으로 확인되었다. 아울러, 상기 실험들에서는 검사한 약동학적 파라미터가 개체간 상당한 편차를 보이는 것으로 보고되었다.
본 출원인은 놀랍게도 칼라놀라이드의 수용해도를 높이므로써 칼라놀라이드의 생체이용성을 크게 개선시킬 수 있으며, 이는 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제(solubility enhancer) 및 1종 이상의 계면활성제와 제형화함으로써 달성될 수 있다는 것을 확인하게 되었다.
본 발명의 조성물은 Creagh & Eiznhamer의 내용과는 여러가지 측면에서 명확한 차이가 있다. 첫번째로, 본 발명은 상기 실험들에 대한 보고 내용에서 해결되지 못했던 수용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다. 즉, 상기 실험들에서는 칼라놀라이드의 생체이용성 불량 문제가 해결 및 극복되지 못하였는 바, 본 발명은 이들 실험에 사용된 제형과는 차별화될 수 있다.
두번째로, 상기 기술된 실험들의 제형들은 그 어느 것도 칼라놀라이드, 용해 증진제 및 계면활성제를 포함하는, 칼라놀라이드에 대한 수용해도 및 생체이용성이 향상된, 약학 조성물에 대해 개시하거나, 자명하게 하거나, 또는 확인시킨 바 없다.
따라서, 칼라놀라이드의 경구 및 비경구 생체이용성에 있어 환자간 편차 및 환자내(intra-patient) 편차를 줄이기 위해, 생체이용성이 향상된 새로운 칼라놀라이드 제형을 수립하는 것이 유익하다.
아울러, 약제로서 칼라놀라이드를 사용함으로 인해 야기되는 두통, 구토, 트림, 현기증 및 간 독성과 같은 부작용을 낮추고, 칼라놀라이드 조성물의 치료학적 효능을 더욱 향상시키기 위해, 생체이용성이 향상된, 칼라놀라이드 투여용, 특히 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물이 요구되고 있으며, 이러한 조성물이 유용하다.
본 발명의 1차적인 목적은, 광의의 측면에서,
a. 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 1종 이상의 계면활성제를 포함하는, 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 용해도와 생체이용성이 향상된 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물로서, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성이 Cmax로 측정시 30% 이상, AUC(0-24)로 측정시 20% 이상 향상된, 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 액체, 반고체 또는 고체 형태의 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 연질 캡슐, 경질 캡슐, 정제, 주사제, 경구 액체 조제물, 과립제 또는 펠렛제의 단위 투약 형태로 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 1차적인 목적에 따른 약학 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 경구 경로 또는 비경구 경로에 의해 약학 조성물을 투여함으로써 상기 조성물을 전달하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 레트로바이러스 질환, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵을 포유류, 특히 인간에서 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서의 상기 약학 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
전술한 일반적인 설명은 예시적으로 설명하기 위한 것으로 이해하여야 하며, 청구하고자 하는 본 발명에 대한 설명을 제공하기 위한 의도이다. 본 발명의 다른 과제들, 예를 들어 본 발명의 효과, 새로운 특징 및 바람직한 구현예들은 아래 상세한 설명과 실시예들에서 보다 명확해질 것이다.
표 1은 칼라놀라이드 A의 용해도 값을 나타낸 것이다.
표 2는 칼라놀라이드 A를 경구 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
표 3은 칼라놀라이드 A를 근육내 투여한 후 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC0-24 값을 나타낸 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 1 및 실시예 2)을 경구 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 3)을 근육내 투여한 후 랫에서 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를 대조 조성물 (비교예 A)의 경우와 비교하여 나타낸 것이다.
본 발명은 칼라놀라이드, 이의 유도체 및 유사체를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
본원에서, 아래 용어들은 각각의 의미를 가진다:
"약학 조성물"은 개개 성분 또는 성분들 자체가 약제학적으로 허용가능하며, 포유류, 특히 인간에게 칼라놀라이드를 처방된 용량으로 전달할 수 있는, 규정된 조성물로서 이해된다.
"약제학적으로 허용가능한"은 임의의 조성물에 필요한 양으로 사용하기에 충분히 저독성이라는 것을 의미한다.
"수용해성" 또는 "용해성"은, 달리 언급되지 않은 한, 약 37℃에서, 정제수에서 측정되는, 칼라놀라이드의 용해성을 의미한다.
"비경구 투여"는 통상적인 주입에 의한, 장, 국소 및 정맥내 투여를 제외한 그외 투여 방식을 의미하며, 그러한 것으로는 근육내, 강내(intrathecal), 진피내(intradermal), 복막내 및 피하 투여가 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
"생체이용성"은 생활성 화합물이 경구 또는 비경구로 투여된 후 혈류에 도달하는 양을 의미한다.
"경구 생체이용성"은 칼로놀라이드가 경구 단회 투여된 후 혈장으로 흡수되는 총량을 의미한다.
"비경구 생체이용성"은 칼라놀라이드가 비경구 단회 투여, 예를 들어 근육내 투여된 후 혈장으로 흡수되는 총량을 의미한다.
본 발명은 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이기 위한 새로운 방법을 개시한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 칼라놀라이드를 경구 또는 비경구 투여하는데 유용한, 용해성과 생체이용성이 향상된, 약학 제형에 관한 것이다.
본 출원인은, 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제와 조합하였을 때, 조성물의 용해성이 향상된다는 것을 확인하였다. 본 발명은, 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제와 조합함으로써, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높일 수 있다는 사실을 토대로 한다.
본 발명에 기술된 약학 조성물은 단순한 혼합물이 아니며, 이의 구성 성분들의 전체 특성들과는 다른 특성들을 가지는 것으로 이해하여야 한다. 이러한 또는 임의의 다른 이론으로 결부시키고자 하는 것은 아니나, 본 발명의 용해 증진제는 칼라놀라이드의 용해성의 개선에 기여하며, 계면활성제는 조성물의 습윤성(wettable) 또는 분산성(dispersibility) 개선에 일조한다. 칼라놀라이드의 용해성과 생체이용성이 향상된 이러한 새로운 조성물은 위장 체액과의 접촉시 약물의 흡수율이 높아질 것이다.
칼라놀라이드의 생체이용성은, 칼라놀라이드를 본 발명의 약학 조성물 형태로 경구 또는 비경구 (예, 근육내 또는 피하) 투여한 후, 개체에서 전신적인 총 칼라놀라이드 농도를 경시적으로 측정함으로써, 결정할 수 있다. 생체이용성은 다음과 같은 파라미터들, 즉, 혈중 농도의 곡선하 면적 (AUC) 및/또는 혈중 농도의 최대 피크 값을 이용하여 특정화되며, 이들 2가지 파라미터들은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다.
본원에서, 용어 "개체"는, 처리, 관찰 또는 실험의 대상이 되는, 동물, 바람직하게는 랫 또는 인간 등의 포유류를 지칭한다.
AUC는 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 경구 또는 비경구 투여한 후, 소정의 기간 동안 혈장내 칼라놀라이드의 농도(ng/ml)를 표시한 곡선의 곡선하 면적을 지칭한다.
"AUC0-24"는 0 - 24시간 동안의 농도-시간 곡선하 면적을 의미한다.
Cmax는 본 발명의 약학 조성물을 개체에게 경구 또는 비경구 (예, 근육내 또는 피하) 투여한 이후의, 혈장내 칼라놀라이드의 최고 농도를 의미한다.
본원에서, 달리 언급되지 않은 한, 용어 "높인다" 또는 "향상된"은, 칼라놀라이드의 용해성에 대해 사용되는 경우, 본 발명에 따른 조성물의 칼라놀라이드의 용해성이, 대조 조성물 (비교예 A)에 비해 높은 것을 의미한다. 구체적으로, 용어 "높인다" 또는 "향상된"은, 본 발명의 약학 조성물을 사용하였을 때, 칼라놀라이드의 용해성이 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드의 용해성에 비해 적어도 20% 이상 높은 것을 의미한다.
본원에서, 용어 "대조 조성물"은, 비교예 A에 기술된 바와 같이, 계면활성제 첨가없이, 칼라놀라이드 A와 참깨 오일만 포함하는 조성물을 지칭한다.
칼라놀라이드의 향상된 생체이용성은 칼라놀라이드의 AUC0-24 및/또는 Cmax 증가에 의해 입증할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물의 "향상된 생체이용성"이라는 용어는, 칼라놀라이드의 AUC0-24가 대조 조성물 (비교예 A)에 포함된 동일한 칼라놀라이드에 비해 적어도 20% 높은 것으로 특정된다.
본 발명의 다른 구현예에서, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물의 "향상된 생체이용성"이라는 용어는, 칼라놀라이드의 Cmax가 대조 조성물 (비교예 A)에 포함된 동일한 칼라놀라이드에 비해 적어도 30% 높은 것으로 특정된다.
본 발명의 약학 조성물, 예를 들어, 후술되는 실시예 1 내지 실시예 5의 조성물은, (후술되는 실시예 9에 기술된 바와 같이) 용해성 비교 시험에서 확인되는 바와 같이, 향상된 용해성을 나타내었다. 용해성 시험은, 37℃, 정제수 중에서, 50 rpm으로, 미국 약전 XXII 용해 방법에 기술된 바와 같이, USP 패들 장치 2를 이용하여, 수행하였다. 용해된 칼라놀라이드의 양은 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 통해 분석하였다.
본 발명의 약학 조성물은, 후술되는 실시예 10 및 11에 기술된 생체이용성 시험에 의해 입증된 바와 같이, 향상된 경구 또는 비경구 생체이용성을 나타낸다. 시험들은 혈중 흡수된 활성 성분의 수준을 결정하기 위해 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 방법을 이용하여 랫에서 수행하였다. 예를 들어, 랫에 경구 또는 비경구로 투여된 실시예 1, 2 및 3의 약학 조성물은 HPLC에 의해 결정된 바와 같이 AUC0-24 및 Cmax가 놀랍게도 높게 나타났다.
본 발명의 일 측면에서, 칼라놀라이드의 수용해성 향상이 특징적인, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 측면에서, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성 향상이 특징적인, 칼라놀라이드를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물; 1종 이상의 용해 증진제; 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 본 발명의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 그러한 치료가 필요한 개체에게 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 개체 (예, 포유류, 특히 인간)에서 칼라놀라이드의 생체이용성을 향상시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 칼라놀라이드의 용해성을 향상시킴으로써 투여된 칼라놀라이드의 생체이용성을 증가시킨다.
본 방법은, 비제한적으로, 언급된 임의의 투약 형태, 특히 본원에 기술된 단위 투약 형태를 채택함으로써, 본원에 기술된 임의의 기법에 따라, 수행할 수 있다.
조성물
제1 측면에서, 본 발명은, 광의의 측면에서,
a. 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 1종 이상의 계면활성제
를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에서, 용해성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약학 조성물의 바람직한 구현예는,
a. 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 80 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 바람직한 약학 조성물은,
a. 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 가장 바람직한 약학 조성물은,
a. 총 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량% 함량의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물;
b. 총 조성물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량% 함량의, 1종 이상의 용해 증진제; 및
c. 총 조성물의 약 20 중량% 내지 약 40 중량% 함량의, 1종 이상의 계면활성제를 포함하되,
상기 약학 조성물은 향상된 생체이용성과 경구 또는 비경구 투여에 따른 향상된 생체이용성을 가진다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태를 취할 수 있다.
고체 형태의 약학 조성물이 바람직한 경우, 실온에서 고체 형태인 용해 증진제 및 계면활성제를 사용할 수 있다. 고체 형태의 용해 증진제의 예로는, β 사이클로덱스트린, 폴리에틸렌 글리콜 4000 (PEG 4000) 및 폴리비닐 피롤리돈 K-30이 있다. 고체 계면활성제의 예로는, 폴록사머 338, 소듐 디옥틸설포숙시나드(sodium dioctylsulfosuccinade) 및 콩 레시틴이 있다. 마찬가지로, 액체 또는 반고체 약학 조성물이 바람직한 경우, 실온에서 액체 또는 반고체 형태의 용해 증진제 및 계면활성제를 사용할 수 있다. 액체 또는 반고체 형태의 용해 증진제의 예로는, 폴리에틸렌 글리콜 200, N-메틸피롤리돈 및 참깨 오일이 있다. 액체 또는 반고체 형태의 계면활성제의 예로는 PEG-40 수소 첨가된(hydrogenated) 캐스터 오일, PEG-35 캐스터 오일 및 폴리소르베이트 80이 있다.
칼라놀라이드
본 발명의 약학 조성물의 제1 필수 성분은 활성 성분으로서 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물이다.
본원에서, 용어 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 식 I 또는 II의 수종의 칼라놀라이드 중 임의의 것을 지칭하는 것으로 이해하여야 한다 (보이드 등의 미국 특허 제 5,591,770호 및 제 5,859,049호, 이들 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함됨).
Figure 112013034415397-pct00001
Figure 112013034415397-pct00002
식 I 식 II
Figure 112013034415397-pct00003
Figure 112013034415397-pct00004
식 III: 칼라놀라이드 A 식 IV: 칼라놀라이드 B
상기 식에서,
R1은 C1 - C6 알킬 또는 아릴이고; R2는
Figure 112013034415397-pct00005
OH,
Figure 112013034415397-pct00006
OH,
Figure 112013034415397-pct00007
OR3,
Figure 112013034415397-pct00008
OR3,
Figure 112013034415397-pct00009
O2CR3,
Figure 112013034415397-pct00010
O2CR3,
Figure 112013034415397-pct00011
O3SR3, 또는
Figure 112013034415397-pct00012
O3SR3이고, R3는 C1 - C6 알킬 또는 아릴이고; R4 및 R5는 동일하거나 상이하며, 각각
Figure 112013034415397-pct00013
CH3 또는
Figure 112013034415397-pct00014
CH3이다. 아릴기가 임의의 적합한 아릴 치환기일 수 있지만, 아릴은 바람직하게는 C6 - C14 고리 구조이고, 가장 바람직하게는 페닐이다.
또한, 본원에 기술된 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 실질적으로 한가지 종류의 광학적으로 순수한 에난티오머, 에난티오머들의 혼합물 또는 라세믹 혼합물의 형태로 제시될 수 있다.
또한, 본원에 기술된 "칼라놀라이드" 또는 "칼라놀라이드계 화합물들"은 이의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체 또는 유사체일 수 있으나, 단, 상기 유도체, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 아미드, 프로드럭, 활성 대사산물, 이성질체 또는 유사체는 약리학적으로 활성이며, 약제학적으로 허용가능한 것이다.
본원에서, "약제학적으로 허용가능한 염"은 이의 산 염 또는 염기 염을 형성함으로써 변형된, 칼라놀라이드의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는, 유기 또는 무기 염기의 염, 예컨대 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 디에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸-D-글루카민, 아르기닌, 라이신의 염 등, 및 유기 또는 무기 산의 염, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 주석산, 메실레이트, 아세테이트, 말리에이트, 옥살레이트, 락테이트의 염 등이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
칼라놀라이드의 약제학적으로 허용가능한 염은 기존의 화학적 방법을 통해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염들은, 칼라놀라이드의 유리 산 또는 유리 염기 형태를 화학량론적 양의 적정 염기 또는 산과, 수 중, 유기 용매 중에서, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시킴으로써, 제조할 수 있다. 통상적으로, 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 에틸 아세테이트와 같은 비-수계 매질이 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 제조 방법 및 사용 방법에 대한 추가적인 예들은 Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use -Second Revised Edition, (2002)에 제시되어 있으며, 이 문헌은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
에스테르 화합물의 제조에는, 카르보닐 탄소에 대한 RO 모이어티의 친핵성 공격이 이루어지는 통상적인 에스테르화 반응을 통한 카르복시산기의 변환을 수반한다. 에스테르화는 또한 산 클로라이드와 같은 에스테르화 시약을 하이드록시기와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 아미드는 적정 아민 반응물을 이용하여 에스테르 화합물로부터 제조하거나, 또는 암모니아나 저급 알킬 아민과 반응시킴으로써 무수물 또는 산 클로라이드로부터 제조할 수 있다. 프로드럭과 활성 대사산물은 당해 기술 분야의 당업자에게 공지되어 있거나 또는 관련 문헌에 기술된 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 프로드럭은 전형적으로 개체의 대사 시스템에 의해 변형될 때까지 화합물을 치료학적으로 불활성이게 만드는 모이어티를 공유 결합으로 부착함으로써 제조한다.
칼라놀라이드의 그외 유도체 및 유사체들은 유기 화학 합성 분야의 당업자들에게 공지된 표준 기법을 이용하여 제조하거나, 또는 관련 문헌을 참조하여 도출할 수 있다.
식 III 및 식 IV로 각각 나타낸 칼라놀라이드 A와 칼라놀라이드 B, 및 이의 칼라놀라이드 유사체 및 유도체는 본 발명의 칼라놀라이드 성분으로서 사용될 수 있지만, 칼라놀라이드 A의 효능과 약리학적 특성이 당해 기술 분야에서 가장 잘 확립되어 있어, 칼라놀라이드 A가 가장 바람직하다.
칼라놀라이드의 입자 크기
본 발명의 일 구현예에서, 칼라놀라이드 입자는 적절한 임의 형태로, 예를 들어 결정 형태, 반-결정 형태, 비정질 형태, 반-비정질 형태 또는 이들의 조합 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에서, 칼라놀라이드는 용해된 액체, 분산된 고체 또는 이들의 혼합물 형태로 약학 조성물에 존재한다.
상기 구현예에 대한 일 측면에서, 칼라놀라이드는 약학 조성물에 완전히 용해된 형태이며, 액체 형태를 취한다.
다른 측면에서, 칼라놀라이드는 1000 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 분산된 고체로서, 더 바람직하게는 50 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 형태로, 가장 바람직하게는 0.1 ㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 고체 형태로 존재한다.
또 다른 측면에서, 칼라놀라이드는 액체와 분산된 고체의 혼합물로서 존재하되, 상기 분산된 고체는 입자 크기가 1000 ㎛ 미만이고, 더 바람직하게는 입자 크기가 50 ㎛ 미만, 가장 바람직하게는 0.1 ㎛ 미만의 고체 형태이다.
본원에서, 입자 크기는 침강 장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광측정법(photon correlation spectroscopy) 또는 디스크 원심분리(disk centrifugation) 등의 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 입자 크기 측정 기법을 통해 측정되는 입자의 평균 크기를 지칭한다.
본 발명의 약학 조성물에 존재하는 칼라놀라이드의 입자 크기는, 칼라놀라이드를 조성물에 첨가하기 전에, 분쇄 매질(grinding media)의 존재 하에 기계적 수단을 적용하여 입자의 크기를 원하는 범위로 줄임으로써, 축소할 수 있다. 칼라놀라이드의 입자 크기를 줄이기 위해 적용되는 상기 기계적 수단은 통상적으로 분산 밀(dispersion mill), 예를 들어, 볼 밀 또는 진동 밀의 형태를 취할 수 있다. 그런 후, 입자 크기가 축소된 칼라놀라이드를 본 발명의 약학 조성물에 대한 출발 원 재료로서 사용할 수 있다.
선택적으로, 칼라놀라이드의 입자 크기는 용해 증진제 액체 중에 먼저 칼라놀라이드를 분산시킨 다음, 분쇄 매질의 존재 하에 기계적 수단을 적용하여 입자의 크기를 원하는 범위로 축소함으로써, 줄일 수 있다.
용해 증진제
본 발명의 약학 조성물의 제2 구성 성분은 오일류, 피롤리돈 유도체, 폴리글리콜, 지방족 아미드, 폴리에스테르, 알코올, 알코올 에스테르, 디메틸 설폭사이드, 사이클로덱스트린 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 용해 증진제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 용해 증진제는, 바람직하게는, 허용되는 상태를 가지는, 예컨대 GRAS 물질 (일반적으로 안전 식품 첨가제로서 간주됨 - GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive Database under FDA)이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 용해 증진제가 본 발명의 조성물로 선택되는 것이 바람직하다. "약제학적으로 허용가능한 용해 증진제"는 본원에서 일반적으로 약학 조성물의 다른 성분들과 혼용가능하며, 합리적인 효용/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하는데 적합한, 용해 증진제를 지칭한다.
본 발명의 일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 용해 증진제 성분으로서 사용하기 적합한 오일은 식물성 오일, 동물성 오일, 트리글리세라이드, 디글리세라이드, 모노글리세라이드, 지방산 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용하기 적합한 식물성 오일의 예로는, 아몬드 오일, 살구씨 오일(apricot kernel oil), 바바수 오일(babassu oil), 보레지 오일(borage oil), 블랙커런트 시드 오일(blackcurrant seed oil), 캐놀라 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유(cotton seed oil), 달맞이꽃 오일(evening primrose oil), 포도씨 오일, 그라운드넛 오일(groundnut oil), 머스타드 시드 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜핵유(palm kernel oil), 땅콩 오일(peanut oil), 포도씨 오일, 평지씨 오일(rapeseed oil), 홍화씨 오일, 참깨 오일, 대두유(soybean oil), 해바라기씨 오일 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
동물성 오일의 예로는 어유, 뱀장어 오일(eel oil), 어간유(fish liver oil), 상어 오일(shark oil), 밍크 오일(mink oil) 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
트리글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 3개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 본 발명에 사용하기 적합한 트리글리세라이드의 예로는, 카프릴/카프릭 트리글리세라이드 (Miglyol 810, Sasol); 나프릴/카프릭/리놀레익 트리글리세라이드 (Miglyol 818, Sasol), 글리세릴 트리카프레이트 (Captex 1000, Abitec), 글리세릴 트리미리스테이트 (Dynasan 114, Huls), 글리세릴 트리팔미테이트 (Dynasan 116, Huls), 글리세릴 트리스테아레이트 (Dynasan 118, Huls), 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트 (Captex 350 , Abitec), 슈퍼-정제된 옥수수 오일(Super Refined Corn Oil: CRODA), 면실유, 슈퍼-정제된 면실유 (CRODA), 슈퍼-정제된 홍화 오일 (CRODA) 및 슈퍼-정제된 참깨 오일 (CRODA)을 포함한다.
모노글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 1개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 디글리세라이드는 글리세롤 1 분자가 지방산 2개로 에스테르화된 글리세라이드이다. 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 모노글리세라이드 및 디글리세라이드의 예로는, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
지방산은, 동물성 또는 식물성 지방, 오일 또는 왁스로부터 유래되거나 또는 에스테르화된 형태로 함유된, 지방족 모노카르복시산이다. 지방산은 포화 및 불포화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 지방산의 예로는, 부티르산 (C4), 카프로익산 (C6), 카프릴산 (C8), 카프르산 (C10), 라우르산 (C12), 미리스트산 (C14), 팔미트산 (C16), 스테아르산 (C18), 아라키돈산 (C20), 베헨산 (C22), α-리놀렌산, 리놀산, α-리놀렌산, γ-리놀렌산, 에이코사펜타에노산 (EPA), 도코사헥사에노산 (DHA), 도코사펜타에노산 (DPA), 아라키돈산 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
또한, 당해 기술 분야의 당업자라면, 다른 오일들도 본 발명의 약학 조성물에 용해 증진제로서 사용될 수 있으며, 그러한 것으로는, 비제한적인 예로서, 합성 및 반-합성 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합물이 있다는 것을 알 것이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 용해 증진제는 피롤리돈 유도체를 포함한다. 적합한 피롤리돈 유도체의 예로는, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-프로필-2-피롤리돈, N-이소프로필-2-피롤리돈, N-부틸-2-피롤리돈, 및 평균 분자량 2000 내지 1200000의 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-90, 및 이들의 혼합물을 포함하나, 이로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기에 적합한 용해 증진제는 폴리글리콜을 포함한다. 적합한 폴리글리콜의 예로는, 여러가지 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 특히 분자량 200 - 20000의 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이로 한정되지 않는다.
액체가 최종 조성물로 바람직하거나, 또는 액체를 연질 캡슐, 바람직하게는 연질 젤라틴 캡슐에 충진하는데 사용하는 경우, 폴리에틸렌 글리콜의 바람직한 분자량 범위는 약 200 내지 약 600이고, 폴리에틸렌 글리콜 400이 특히 바람직하다. 반고체 또는 고체를 특히 경질 캡슐, 바람직하게 경질 젤라틴 캡슐에 충진하는 것이 바람직한 경우, 바람직한 폴리에틸렌 글리콜 분자량은 약 3350이다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 지방족 아미드를 포함한다. 적합한 지방족 아미드의 예로는 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 폴리에테르를 포함한다. 적합한 폴리에테르의 예로는, 이소소르비드 디메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (상표 Transcutol로 Gattefosse에서 판매함), 테트라하이드로푸르푸릴 알코올 PEG 에테르 (글리코푸롤, 상표 Tetraglycol로 BASF에서 판매함), 테트라하이드로퓨란, 1,4-디옥산 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 알코올을 포함한다. 적합한 알코올의 예로는, 에탄올, 이소프로필 알코올, 글리세롤, 부탄올, 벤질 알코올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 펜타에리트리톨, 소르비톨, 만니톨 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 알코올 에스테르를 포함한다. 적합한 알코올 에스테르의 예로는, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 올리에이트, 옥틸 팔미테이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 펜타에리트리톨 디스테아레이트, 프로필렌 글리콜 모노아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 하이드록시스테아레이트, 프로필렌 글리콜 이소스테아레이트 , 프로필렌 글리콜 리신올리에이트, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 트리아세틴 (글리세린 트리아세테이트), 디아세틴 (글리세린 디아세테이트), D-α 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다.
본 발명의 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 디메틸 설폭사이드를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물에 사용하기 적합한 용해 증진제는 사이클로덱스트린을 포함한다. 적합한 사이클로덱스트린의 예로는, α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물이 있으나, 이들로 한정되지 않는다. 특히 바람직한 사이클로덱스트린은 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 용해 증진제는 참깨 오일, 올리브 오일, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀리에이트, 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 디-카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 올리에이트, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, PEG 200, PEG 300, PEG 400, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 구현예에서, 용해 증진제는 참깨 오일, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
계면활성제
본 발명에 따른 약학 조성물의 3번째 구성 성분은 1종 이상의 계면활성제를 포함한다.
본 발명에서 계면활성제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 및 양쪽성이온 계면활성제, 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다.
즉, 일반적으로, 본 발명의 약학 조성물에 사용되는 계면활성제는, 바람직하게는, 허용되는 상태를 가지는, 예컨대 GRAS 물질 (일반적으로 안전 식품 첨가제로서 간주됨 - GRAS substances, Food Drug Cosmetic Law Reports, Chicago (1994), Food Additive Database under FDA)이다.
다른 구현예에서, 약제학적으로 허용가능한 계면활성제가 본 발명의 조성물로 선택되는 것이 바람직하다. "약제학적으로 허용가능한 계면활성제"는 본원에서 일반적으로 약학 조성물의 다른 성분들과 혼용가능하며, 합리적인 효용/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 기타 문제나 합병증 없이, 인간과 동물의 조직에 접촉하여 사용하는데 적합한, 계면활성제를 지칭한다. 본 발명이, 예시로서, 비제한적으로, 입수가능한 계면활성제 리스트를 열거한, 후술되는 계면활성제로 한정되지 않음을 강조한다. 아울러, 정제된(refined), 증류된(distilled) 또는 분획화된(fractionated) 계면활성제들, 이의 정제 분획(purified fraction), 또는 재-에스테르화된 분획은 하기 구체적으로 열거되어 있지만, 본 발명의 범위에 포함되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에서, 전술한 계면활성제들 중 임의의 한가지 또는 2 이상의 계면활성제의 혼합물을 계면활성제 성분으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 계면활성제 성분으로서 사용하기 바람직한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 적정 비이온성 계면활성제의 예는 다음과 같다:
(i) 천연 또는 수소 첨가된 식물성 오일 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물.
에틸렌 글리콜 - 식물성 오일 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
PEG-35 캐스터 오일
PEG-10 수소 첨가된 캐스터 오일
PEG-60 수소 첨가된 캐스터 오일
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일
PEG-60 수소 첨가된 캐스터 오일
PEG-100 수소 첨가된 캐스터 오일		 Cremophor EL (BASF)
Nikkol HCO-10 (Nikko)
Nikkol HCO-60 (Nikko)
Cremophor RH 40 (BASF)
Cremophor RH 60 (BASF)
Nikkol HCO-100 (Nikko)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-35 캐스터 오일과 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일이다.
(ii) 상표 TWEEN으로 상업적으로 구입가능한 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르.
폴리옥시에틸렌 - 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
PEG-20 소르비탄 모노라우레이트
PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트
PEG-20 소르비탄 모노스테아레이트
PEG-20 소르비탄 모노올리에이트
PEG-20 소르비탄 트리올리에이트
PEG-20 소르비탄 트리스테아레이트
PEG-4 소르비탄 모노라우레이트
PEG-4 소르비탄 모노스테아레이트
PEG-5 소르비탄 모노올리에이트		 Tween-20 (CRODA)
Tween-40 (CRODA)
Tween-60 (CRODA)
Tween-80 (CRODA)
Tween-85 (CRODA)
Tween 65 (CRODA)
Tween-21 (CRODA)
Tween-61 (CRODA)
Tween-81 (CRODA)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-20 소르비탄 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트 및 PEG-20 소르비탄 모노올리에이트이다.
(iii) 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예컨대 상표 MYRJ (CRODA)로 시판되는 공지된 타입의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르, 및 상표 Cithrol (CRODA)로 시판되는 공지된 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르.
PEG - 지방산 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
PEG-8 디스테아레이트 Cithrol 4DS (CRODA)
PEG-2 스테아레이트 Cithrol DE GMS (CRODA)
PEG-8 라우레이트 Cithrol 4 ML (CRODA)
PEG-8 디올리에이트 Cithrol 4DO (CRODA)
PEG-12 스테아레이트 Cithrol 6MS (CRODA)
폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트 Myrj S40 (CRODA)
폴리옥시에틸렌 (100) 스테아레이트 Myrj S100 (CRODA)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 폴리옥시에틸렌 (40) 스테아레이트이다.
(iv) 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 생성물. 이러한 것으로는, 다양한 천연 (예, 수소 첨가되지 않은) 식물성 오일, 예컨대 옥수수 오일, 커널 오일(kernel oil), 아몬드 오일, 그라운드넛 오일, 올리브 오일, 팜유 및 이들의 혼합물과 폴리에틸렌 글리콜, 특히 평균 분자량 200 - 800의 폴리에틸렌 글리콜의 트랜스-에스테르화 생성물을 포함한다. 정의된 유형의 트랜스-에스테르화 생성물의 다양한 형태들이 공지되어 있으며, 상표 LABRAFIL로 시판되고 있으며, 예컨대 프랑스 세인트-프리스트 세덱 가트포제사로부터 구입할 수 있다.
알코올 - 오일 트랜스-에스테르화된 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
PEG-6 옥수수 오일 Labrafil M2125 CS (Gattefosse)
PEG-6 아몬드 오일 Labrafil M1966 CS (Gattefosse)
PEG-6 살구씨 오일 Labrafil M1944 CS (Gattefosse)
PEG-6 올리브 오일 Labrafil M1980 CS (Gattefosse)
PEG-6 땅콩 오일 Labrafil M1969 CS (Gattefosse)
PEG-6 팜핵유 Labrafil M2130 CS (Gattefosse)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 PEG-6 살구씨 오일과 PEG-6 옥수수 오일이다.
(v) 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대, 상표 SPAN으로 시판되며 공지된 유형의 것.
소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
소르비탄 올리에이트 Span® 80 (CRODA)
소르비탄 세스퀴올리에이트 Span® 43 (CRODA)
소르비탄 이소스테아레이트 Span® 6 (CRODA)
소르비탄 트리스테아레이트 Span® 65 (CRODA)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 소르비탄 올리에이트와 소르비탄 트리스테아레이트이다.
(vi) 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블럭 공중합체, 예컨대, 상표 폴록사머로 시판되며 공지된 유형의 것.
POE - POP 블록 공중합체 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
폴록사머 338 Pluronic® F108 (BASF)
폴록사머 407 Pluronic® F127 (BASF)
폴록사머 188 Pluronic® F68 (BASF)
폴록사머 237 Pluronic® F87 (BASF)
폴록사머 124 Pluronic® L44 (BASF)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 제품 폴록사머 188이다.
(vii) 슈크로스 지방산 에스테르, 예컨대, 상표 Crodesta and Isolan로 시판되며 공지된 유형의 것.
글루코스 에스테르 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
메틸 글루코스 디올리에이트 Isolan® DO (Goldsmith)
메틸 글루코스 이소스테아레이트 Isolan® IS (Goldsmith)
슈크로스 디스테아레이트 Crodesta F-10 (CRODA)
슈크로스 모노스테아레이트 Crodesta F-160 (CRODA)
슈크로스 모노팔미테이트 SUCRO ESTER 15 (Gattefosse)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 슈크로스 디스테아레이트이다.
본 발명의 다른 구현예에서, 계면활성제로서 사용하기 위한 계면활성제는 이온성 계면활성제이다. 약제학적으로 허용가능한 이온성 계면활성제는 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽성이온 계면활성제, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택할 수 있다. 상기 군으로부터 선택되는 이온성 계면활성제의 예는 다음과 같다:
i) 적합한 음이온성 계면활성제는 아래에 열거한다.
음이온성 계면활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
지방산 염
소듐 카프로에이트 소듐 헥사노에이트 (Sigma)
소듐 카프릴레이트 소듐 옥타노에이트 (Sigma)
소듐 카프레이트 소듐 데카노에이트 (Sigma)
소듐 라우레이트 소듐 도데카노에이트 (Sigma)
소듐 올리에이트 소듐 올리에이트 (Sigma)
소듐 팔미테이트 소듐 팔미테이트 (Sigma)
소듐 라우릴 설페이트 Texapon K 12GPH (Cognis)
소듐 디옥틸 설포숙시네이트 sodium Docusate (Cytec)
담즙 산염
소듐 콜레이트 소듐 콜레이트 하이드레이트 (Sigma)
소듐 글리코데옥시콜레이트 소듐 글리코데옥시콜레이트 (Sigma)
소듐 데옥시콜레이트 소듐 데옥시콜레이트 모노하이드레이트 (Sigma)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 소듐 올리에이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 콜레이트 및 이들의 혼합물이다.
ii) 적합한 양이온성 계면활성제는 아래에 열거한다.
양이온성 계면활성제
화합물
라우로일 카르니틴
팔미토일 카르니틴
미리스토일 카르니틴
세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드
도데실 암모늄 클로라이드
베타인 (트리알킬글리신)
라우릴 베타인
알킬 벤질디메틸암모늄 염 (벤즈알코늄 클로라이드)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 바람직한 유형의 제품은 라우로일 카르니틴, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 베타인, 벤즈알코늄 클로라이드 및 이들의 혼합물이다.
iii) 적합한 양쪽성이온 계면활성제는 아래에 열거한다.
양쪽성이온 계며나활성제
화합물 시판 제품 (공급사)
인지질
소이 레시틴 Epikuron 200 (Lucas Meyer)
수산화된 레시틴 Phospholipon 90H 및 100H (Natterman)
탈유형(Deoiled) 가수분해된 레시틴 Emultop™(Cargill)
탈유형 레시틴 Epikuron™100 P (Cargill)
리소포스파티딜콜린 리소포스파티딜콜린 (Cargill)
탈유형 레시틴 Ultralec® (ADM)
가수분해된 레시틴 Adlec™E (ADM)-
포스파티딜콜린 99% 소이 포스파티딜콜린 (Avanti Polar Lipids)
수소 첨가된 레시틴 Epikuron H 100 (Lucas Meyer)
본 발명의 약학 조성물에 사용하기 특히 바람직한 유형의 제품은 콩 레시틴, 수산화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 수소 첨가된 레시틴 및 이들의 혼합물이다.
임의의 약제학적으로 허용가능한 계면활성제들을 본 발명에 계면활성제 성분으로서 사용할 수 있지만, 특정 계면활성제가 바람직하다. 바람직한 구체적인 계면활성제들은 아래에 나타낸다. 이들 계면활성제들의 혼합물도 사용할 수 있다.
화합물 TRADE NAME (supplier)
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노라우레이트 Tween 20 (CRODA)
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노팔미테이트 Tween 40 (CRODA)
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노스테아레이트 Tween 60 (CRODA)
폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올리에이트 Tween 80 (CRODA)
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 Cremophor RH40 (BASF)
폴리옥시에틸렌 (35) 캐스터 오일 Cremophor EL (BASF)
PEG-6 살구씨 오일 Labrafil M1944 CS (Gattefosse)
약학 조성물의 제조 공정
본 발명은 또한
i. 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제와 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii. 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 80 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 0.5 중량% 내지 약 90 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 0.1 내지 약 80% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 5 중량% 내지 약 50 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 60 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 5% 내지 약 50% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은,
i) 전체 조성물의 약 10 중량% 내지 약 35 중량%의, 칼라놀라이드 또는 칼라놀라이드계 화합물들의 혼합물을, 전체 조성물의 약 25 중량% 내지 약 50 중량%의, 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 약 20% 내지 약 40% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함하는, 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
약학 조성물이 사이클로덱스트린 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 고체 형태로 존재하는 1종 이상의 용해 증진제를 포함하는, 상기 구현예에 대한 한가지 변형으로서, 상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간동안, 분산 밀, 예컨대 볼 밀 또는 에어-젯 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있다.
단위 투약 형태
본 발명의 또다른 측면에서, 약학 조성물은 편리하게는 단위 투약 형태로 제공될 수 있으며, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 임의의 방법을 통해 제조할 수 있다.
약학 조성물은, 적절한 경우 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 함께, 편리한 방식으로, 경구 또는 비경구 투여에 적합한 형태로 제형화할 수 있다. 적정 제형은 선택한 투여 경로에 따라 결정된다.
본 문맥에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는, 실질적으로 임의의 치료학적 및/또는 예방학적 효과 자체를 가지지 않는다는 의미에서, 무활성이고 무독성인 모든 물질들을 지칭한다. 이러한 부형제(들)는 허용가능한 기술적인 성질을 가진 약학 조성물을 수득할 수 있도록 하기 위한 목적으로 첨가할 수 있다.
투약 형태에 사용하는데 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예로는 충진재, 희석제, 활택제, 붕해제, 결합제, 윤활제 등 또는 이의 혼합물을 포함한다. 그외 사용하기 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제는, 예컨대, 산성화제, 알칼리화제, 보존제, 항산화제, 완충화제, 킬레이트제, 착색제, 착화제, 향제 및 향료, 습윤제 및 감미제이다.
적합한 충진재, 희석제 및/또는 결합제에 대한 구체적인 예로는, 락토스, 미세결정 셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 슈크로스, 소르비톨, 만니톨, 덱스트린, 말토덱스트린, 전분 및 변형 전분 (감자 전분, 옥수수 전분 및 쌀 전분 포함), 포비돈, 구아르검, 디칼슘 포스페이트, 트리칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트, 소듐 알기네이트 등을 포함한다.
구체적인 붕해제의 예는 크로스카르멜로스 소듐, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 전분 및 호화 전분(pregelatinized starch)이다.
활택제 및 윤활제도 조성물에 포함될 수 있다. 그 예로는 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 및 콜로이드형 실리카를 포함한다.
이들 부형제들은 대부분은 "Handbook of Pharmaceutical Excipients" (6th Edition, published jointly by the American Pharmacists Association and the Pharmaceutical Press, publications department of the Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press, 2009)에 상세하게 기술되어 있으며, 이 문헌은 그 전체가 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
일 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용 고체 투약 형태로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 고체 투약 형태의 예는 과립제, 펠렛제, 산제, 정제 및 경질 캡슐제이다.
다른 구현예에서, 약학 조성물은 경구 투여용 액체 또는 반고체로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 액체 또는 반고체 투약 형태의 예는 음용 액체, 연질 젤라틴 캡슐제, 비-젤라틴 셀이 구비된 연질 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐제 및 비-젤라틴 셀이 구비된 경질 캡슐제이다.
또 다른 구현예에서, 약학 조성물은 비경구 투여용 용액 또는 현탁액으로 편리한 방식으로 제형화할 수 있다. 바람직한 용액 또는 현탁액의 투약 형태는 근육내, 피하, 복막내 및/또는 진피내 투여용 용액 또는 현탁액이다.
경구 또는 비경구 투약 형태의 제조 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 이러한 방법은 본 발명에서 채택될 수 있다.
소프트젤
본 발명의 약학 조성물을 연질 캡슐제 형태로 제조하는 경우, 조성물은 임의의 통상적인 가소제를 포함하는 젤라틴, 전분, 카라기난 또는 셀룰로스 연질 셀에 충진할 수 있다. 적절한 가소제는 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 가소제의 혼합물이다. 부가적으로, 캡슐 재료는 보존제, 불투명화제, 착색제 및 향제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다.
조성물은 "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" (by Leon Lachman et al., Lea and Febiger, Philadelphia, USA, 2nd edition, 1976)에 상세하게 기술된 바와 같은 기존 방식으로 연질 캡슐 셀 안에 충진되며, 상기 문헌의 전체 내용은 원용에 의해 본 명세서에 포함된다.
경질 셀 캡슐제
본 발명의 액체 또는 반고체의 약학 조성물은 경질 셀 캡슐제 형태로 제조될 수 있다. 이 조성물은 임의의 기존 가소제를 함유하는, 젤라틴, 전분, 카라기난 또는 셀룰로스 경질 셀 안에 충진할 수 있다. 적절한 가소제로는, 글리세린, 소르비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들 가소제의 혼합물이다. 부가적으로, 캡슐 재료는 보존제, 불투명화제, 착색제 및 향제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 셀들은 통상적으로 본 발명의 조성물로 충진되는 부위와, 충진된 셀 부분 위에 배치되어 캡으로서 작용하는 다른 부위인, 2곳의 교합부(interlocking portion)로 공급된다. 그런 후, 상기 2곳의 부위를 젤라틴 밴딩에 의해 또는 Capsulgel (The word LICAPS is a trade mark of Capsulgel) 사에서 시판하는 LICAPS 시스템에 의해서와 같이, 임의의 편리한 방식으로 밀봉할 수 있다.
본 발명의 고체 형태의 약학 조성물은 또한 경질 셀 캡슐제의 형태로 제조할 수 있다. 경질 캡슐제는 락토스와 같은 충진재, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제와의 혼합물 형태로 활성 성분을 함유할 수 있다.
정제
본 발명의 고형 형태의 약학 조성물은 정제 형태, 예를 들어, 비코팅형 정제, 코팅형 정제 또는 즉방형 정제 형태로 제조할 수 있다. 일반적으로, 약학 조성물은, 본 발명의 약학 조성물을 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 고체 부형제와 균일하고 친밀하게 조합한 다음, 필요에 따라, 생성물을 원하는 제형으로 형상화함으로써, 제조한다.
예를 들어, 통상적인 정제 제조 방법들이 공지되어 있다. 이러한 방법은 직접 타정법(direct compression) 및 압착으로 제조한 과립물의 압축과 같은 건식법, 또는 습식법, 또는 그외 특수 공정을 포함한다.
비경구 제형
본 발명의 약학 조성물은 근육내 주입, 강내 주입, 진피내 주입, 복막내 주입 및 피하 주입 등의 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 비경구 제형은, 당해 기술 분야에 잘 알려져 있는 통상적인 방식을 이용함으로써, 무균 용액 또는 현탁물 형태로 제조할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 앰플 또는 유리 바이얼에, 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제를 첨가하여, 충진하고, 통상적으로 사용되는 기법으로 살균할 수 있다. 본 조성물은 현탁물, 용액 또는 에멀젼과 같은 그러한 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산화제를 포함할 수 있다.
아울러, 본 발명의 약학 조성물은 사용하기 전에 적정 비히클로, 예를 들어 무균의 발열원-무함유수 (sterile pyrogen-free water)로 구성(constitution)하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.
서방형 제형(Sustained release formulation)
다른 예로, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키거나 또는 투약 빈도를 줄일 수 있도록, 칼라놀라이드를 조절된 방식으로 방출하기 위한, 서방형 시스템을 이용하여, 전달할 수 있다. 서방형 물질에 대한 다양한 타입들이 확립되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 서방형 정제으로, 또는 한층은 즉방형이고 다른 한층은 조성물의 서방형인 2-상 정제로서 제형화할 수 있다.
다른 예로, 본 발명의 약학 조성물은, 활성 성분의 약동학적 또는 독성 프로파일을 개선시키거나 또는 투약 빈도를 줄일 수 있도록, 칼라놀라이드를 조절된 방식으로 방출하기 위한, 서방형 시스템을 이용하여, 전달할 수 있다. 서방형 물질에 대한 다양한 타입들이 확립되어 있으며, 당해 기술 분야의 당업자들에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 서방형 정제으로, 또는 한층은 즉방형이고 다른 한층은 조성물의 서방형인 2상 정제로서 제형화할 수 있다.
조성물의 용도
다른 구현예에서, 본 발명은 칼라놀라이드, 1종 이상의 용해 증진제 및 1종 이상의 계면활성제를 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로, 상기 조성물을 필요로 하는 포유류, 특히 인간에게, 경구 또는 비경구 투여하는 단계를 포함하는, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 칼라놀라이드의 용해성을 향상시킴으로써 투여한 칼라놀라이드의 생체이용성을 개선시킨다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은, 조성물 전체를 기준으로, 칼라놀라이드 약 0.5% 내지 약 80%, 용해 증진제 약 0.5% 내지 약 90% 및 계면활성제 약 0.1% 내지 약 80%를 포함하는 약학 조성물을 치료학적 유효량으로, 상기 조성물을 필요로 하는 개체에게, 경구 또는 비경구 투여함으로써, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 높이는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 측면에서, 포유류, 특히 인간에서 인간 면역결핍증, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염과 같은 레트로바이러스 질환을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한, 용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 제공한다.
당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 약학 조성물은 또한 기타 레트로바이러스를 저해하도록 사용할 수 있으며, 레트로바이러스 이외의 바이러스를 저해할 수 있다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 바이러스의 예로는 C형 및 D형 레트로바이러스, HTLV-1, HTLV-2, HIV, FLV, SIV, MLV, BLV, BIV, 말 감염증, 빈혈 바이러스, 조류 육종 바이러스, 예컨대 라우스 육종 바이러스 (RSV), A형, B형, non-A, 및 non-B 바이러스, 사이토메갈로바이러스, 인플루엔자 바이러스, 아르보바이러스, 수두 바이러스(varicella viruse), 홍역 바이러스, 유행성 이하선염 바이스러스 및 루벨라 바이러스를 포함하나, 이들로 한정되지 않는다.
일 구현예에서, 본 발명은 포유류, 바람직하게는 인간에서 인간 면역결핍증, 특히 HIV-1 및 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염과 같은 레트로바이러스 질환을 치료 및 예방하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 용해성과 생체이용성이 향상된 약학 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물을 치료학적 유효량으로 치료가 필요한 개체에게 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 개체 (예, 포유류, 특히 인간)에서 칼라놀라이드의 생체이용성을 증가시키는 방법을 제공한다.
투여량
본 발명의 다른 구현예에서, 환자에게 약학 조성물을 투여하는 투여량과 투여 횟수는 다양할 수 있으며, 환자의 연령과 체중, 환자의 성별, 증상, 투여 방식과 같은 여러가진 인자에 따라 결정될 것이며, 주치의가 결정할 문제일 것이다.
인간의 경우, 매일 투여량은, 예를 들어 1일 최대 4번로 분할하거나 1일 1회로 통상적으로 투여되는, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 3 mg - 약 50 mg인 것으로 예상된다.
보다 바람직한 매일 투여량은 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 10 mg 내지 약 30 mg이며, 가장 바람직한 매일 투여량은 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 약 15 mg 내지 약25 mg이다.
전술한 투여량 이외의 매일 투여량을 주치의의 판단 하에 개체에게 투여할 수 있는 것으로 인지하여야 한다.
단위 형태 당 용량 (Dosage per unit form)
본 발명의 일 구현예에서, 경구 단위 투약 형태에 함유되는 칼라놀라이드의 양은 일반적으로 칼라놀라이드 약 10 mg 내지 약 1000 mg, 더 바람직하게는 20 내지 200 mg, 예컨대 25, 50, 100, 125, 150 또는 200 mg으로 다양할 수 있다. 가장 바람직하게는, 경구 단위 투약 형태는 칼라놀라이드를 약 100 mg 내지 약 150 mg으로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 비경구 단위 투약 형태에 함유된 칼라놀라이드의 양은 일반적으로 약 5 mg 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 20 내지 200 mg, 예를 들어, 25, 50, 100, 125, 150, 또는 200 mg으로 다양할 수 있다. 가장 바람직하게는, 비경구 단위 투약 형태는 칼라놀라이드를 약 50 mg 내지 약 100 mg으로 포함한다.
투여 방법
본 발명의 또다른 구현예에서, 본 발명의 용해성 및 생체이용성이 향상된 약학 조성물을 치료학적으로 유효량으로 경구 또는 비경구 경로로 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 개체에게 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 연질 젤 캡슐제, 캡슐제, 정제, 경구용 용액제, 주입용 용액제 또는 유사 형태로 투여하는 것이 바람직하다. 보다 바람직한 구현예에서, 조성물은 경구 단위 투약 형태로 경구 투여할 수 있는 형태를 취한다. 바람직한 경구 투약 형태로 대표적인 캡슐제, 예컨대, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제는 특히 경구 투여하기에 적합한 단위 투약 형태이다.
조합 요법 (Combination Therapy)
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제를 추가로 포함한다. 바람직한 구현예에서, 항-HIV 제제는 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제, 도입 및 융합 저해제 (entry and fusion inhibitor), 성숙 저해제 (maturation inhibitor) 및 이들의 조합으로부터 선택할 수 있다.
바람직한 조합은, 본 발명의 약학 조성물과, 에트라비린 (etravirine), 에파비렌즈 (efavirenz), 델라비리딘 메실레이트 (delavirdine mesylate), 네비라핀 (nevirapine), 라미부딘 (lamivudine), 지도부딘 (zidovudine), 엠트리시타빈 (emtricitabine), 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 (tenofovir disoproxil fumarate), 디다노신 (didanosine), 아바카비르 설페이트 (abacavir sulfate), 스타부딘 (stavudine), 티프라나비르 (tipranavir), 리토나비르 (ritonavir), 인디나비르 설페이트 (indinavir sulfate), 다루나비르 (darunavir), 사퀴나비르 메실레이트 (saquinavir mesylate), 아타자나비르 설페이트 (atazanavir sulfate), 로피나비르 (lopinavir), 넬피나비르 메실레이트 (nelfinavir mesylate), 포스암프레나비스 칼슘 (fosamprenavir calcium), 마라비록 (maraviroc), 엔푸비르티드 (enfuvirtide), 랄테그라비르 (raltegravir), 및 이들의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 기타 화합물을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 1종 이상의 추가적인 항-미코박테리아제를 더 포함한다. 항-미코박테리아제는 이소니아지드 (isoniazid), 리팜핀 (rifampin), 리파부틴 (rifabutin), 리파펜틴 (rifapentine), 에탐부톨 (ethambutol), 사이클릭 펩타이드 (cyclic peptide), 에티온아미드 (ethionamide), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 피라진아미드 (pyrazinamide), PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 사이클로세린 (cycloserine), 티오마이드 (thioamide), 리네졸리드 (linezolid), 레보플록사신 (levofloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 아미카신(amikacin), 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 티오아세타존 (thioacetazone), 티오리다진 (thioridazine), 아르기닌, 비타민 D 및 이들의 조합으로부터 선택되는 항-TB 제제이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물의 치료학적 유효량을, 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제, 도입 및 융합 저해제, 성숙 저해제 및 이의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제와 조합하여, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서, 레트로바이러스 질환, 특히 HIV 감염을 치료 및 예방하기 위한, 본 발명의 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약학 조성물의 치료학적 유효량을, 이소니아지드, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 에탐부톨, 사이클릭 펩타이드, 에티온아미드, 플로오로퀴놀론, 피라진아미드, PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드, 사이클로세린, 티오아미드, 리네졸리드, 레보플록사신, 시프로플록사신, 목시플록사신, 가티플록사신, 아미카신, 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신, 비오마이신, 엔비오마이신, 클라리트로마이신, 티오아세타존, 티오리다진, 아르기닌, 비타민 D 및 이의 조합으로부터 선택되는 1종 이상의 추가적인 항-TB 제제와 조합하여, 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서, 미코박테리아 질환, 특히 결핵 감염을 치료 및 예방하기 위한, 본 발명의 약학 조성물의 사용 방법을 제공한다.
이러한 조합은 치료하는 증상, 구성 성분들의 교차-반응성 및 조합물의 약리-특성들을 기초로 선정된다. 이러한 기타 약물들은 통상적으로 사용되는 경로 및 양으로 본 발명의 조성물과 동시에 또는 순차적으로 투여할 수 있다.
조합 요법은, "상승" 또는 "상승 작용"을 제공할 수 있으며, 즉, 활성 성분과 함께 사용하였을 때 달성되는 효과가 화합물을들 각각 사용하였을 때 수득되는 효과의 합 보다 높을 수 있다. 상승 작용은, 활성 성분들이 (1) 공동-제형화되어 투여되거나, 또는 조합된 제형으로 동시에 전달되는 경우, (2) 개별 제형으로서 교대로 또는 병렬로 전달되는 경우, 또는 (3) 다소 다른 요법에 의한 경우일 때, 달성될 수 있다. 교대 요법(alternation therapy)으로 전달되는 경우, 상승 작용은 화합물들을 예컨대 분리된 정제, 환제 또는 캡슐제로서, 또는 개별 주사기내 다른 주입제로서, 순차적으로 투여 또는 전달되는 경우에, 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 시에는, 각 활성 성분의 유효량이 순차적으로, 즉, 연속적으로 투여되지만, 조합 요법의 경우에는, 2 종 이상의 활성 성분들의 유효량이 함께 투여된다.
또한, 본 발명의 임의의 약학 조성물을 1종 이상의 다른 활성 성분들과 환자에게 동시 또는 순차적 투여를 위한 단위 투약 형태로 조합하는 것도 가능하다. 조합 요법은 동시 또는 순차 요법으로서 투여될 수 있다. 순차적으로 투여하는 경우, 조합물은 1일 당 2회 이상 투여하는 방식으로 투여할 수 있다.
이러한 조합 치료는 포유류, 특히 인간에서 HIV 감염과 미코박테리아 질환을 치료 또는 방제하는데 특히 유효할 것으로 예상된다. 조합 요법은 활성 성분들 중 1종 또는 모두를 보다 적은 양으로 이용하여 치료학적 조절을 달성하거나, 및/또는 조성물을 단독으로 사용하는 경우에 달성되는 조절을 기준으로 예상되는 것 보다 양호한 조절을 달성하는 것이 가능해지게 할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 아래 실시예들과 참조하여 더 잘 이해될 것이나, 하기 실시예들은 본 발명의 범위를 예시하기 위한 것일 뿐, 제한하고자 하는 것은 아니다.
첨부된 청구항에 의해 규정되는 본 발명의 범위에 속하는 당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명에 대해 다양한 수정과 변형을 가할 수 있음을 인지하여야 한다.
실시예들은 칼라놀라이드 A를 구체적으로 들어 설명되어 있다. 그러나, 임의의 다른 적절한 칼라놀라이드계 화합물을 사용함으로써 등가의 조성물들을 수득할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물에 대한 예시적인 제형들을 실시예 1-8에서 예시한다. 용해성 시험 결과는 실시예 9에 나타낸다. 랫에서의 경구 생체이용성 시험 결과는 실시예 10에, 랫에서의 비경구 생체이용성 시험 결과는 실시예 11에 나타낸다.
대조 조성물 (비교예 A)
비교를 위해, 하기와 같은 대조 화합물을 제조하였다:
구성 성분 mg / 단위 용량 % w/w
칼라놀라이드 A 100.0 12.12
참깨 오일 725.0 87.88
총 825.0
참깨 오일 7.25 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 1.0 kg의 칼라놀라이드 A를 첨가하여, 참깨 오일에 용해하였다. 그런 후, 액체를 실온으로 냉각시켰다. 액체 각 825 mg에는 칼라놀라이드 A 100 mg이 함유되어 있다. 혼합물 825 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 함유되게 하였다.
본 발명에 따르 제조한 약학 조성물의 대표적인 제형들을 하기에 나타낸다:
실시예 1
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 10에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 mg /연질 캡슐 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 100.0 12.12
중쇄 트리글리세라이드 오일 (Miglyol 810) 560.0 67.88
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) 165.0 20.00
중쇄 트리글리세라이드 오일 5.6 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 1.0 kg을 첨가하여, 오일에 용해하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) 1.65 kg을 첨가하였다. 그 후, 혼합물 825 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 충진되게 하였다.
실시예 2
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 10에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 mg / 연질 캡슐 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 100.0 12.50
중쇄 트리글리세라이드 오일 (Miglyol 810) 100.0 12.50
폴리에틸렌 글리콜 400 200.0 25.00
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80 ) 380.0 47.50
소르비탄 모노라우레이트 (SPAN 20 ) 20.0 2.50
총 800.0
중쇄 트리글리세라이드 오일 1.0 kg과 폴리에틸렌 글리콜 200 2.0 kg을 약 50℃ 내지 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 1.0 kg을 첨가하여, 상기 혼합물에 용해하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 폴리소르베이트 80 3.8 kg과 소르비탄 모노라우레이트 0.2 kg을 첨가하였다. 그 후, 혼합물 800 mg을 각 연질 젤라틴 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 충진되게 하였다.
실시예 3
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 비경구 (근육내 또는 피하) 투여용으로 무균 충진하는데 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9 및 11에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 mg / 바이얼 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 100.0 12.50
N-메틸피롤리돈 (Pharmasolve, ISP) 632.0 79.00
폴리소르베이트 20 (TWEEN 20) 40.0 5.00
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) 28.0 3.50
총 800.0
칼라놀라이드 A 1.0 kg을 N-메틸피롤리돈 6.32 kg에 20℃ - 30℃에서 용해하였다. 이 혼합물에, 폴리소르베이트 20 0.4 kg과 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 0.28 kg을 첨가하고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물 800 mg을 각 주입용 유리 바이얼에 무균적으로 충진하였다. 각 바이얼에는 근육내 또는 피하 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 들어 있다.
실시예 4
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 경질 캡슐에 대한 액체 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 mg / 캡슐 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 50.0 11.10
폴리에틸렌 글리콜 200 226.8 50.40
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80) 173.2 38.49
총 450.0
폴리에틸렌 글리콜 200 2.268 kg을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 여기에 칼라놀라이드 A 0.5 kg을 첨가하여 액체에 용해시켰다. 이 혼합물에 폴리소르베이트 80 1.732 kg을 첨가한 다음, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 그 후, 혼합물 450 mg을 각 경질 셀 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 50 mg이 충진되게 하였다.
실시예 5
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 비경구 (근육내 또는 피하) 투여용으로 무균적으로 충진하는데 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공하며, 이 제형은 후술되는 실시예 9에서 확인되는 바와 같이 향상된 수용해성과 생체이용성을 가진다.
구성 성분 mg / 바이얼 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 100.0 10.00
2-피롤리돈 (2-Pyrol®) 500.0 50.00
PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 (Cremophor RH 40) 400.0 40.00
총 1000.0
칼라놀라이드 A 10.0 kg을 2-피롤리돈 50.0 kg에 20℃ - 30℃에서 용해하였다. 이 혼합물에 PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일 40.0 kg을 첨가하고, 균질한 용액이 형성될 때까지 교반하였다. 혼합물 1000 mg을 각 주입용 유리 바이얼에 무균적으로 충진하였다. 각 바이얼에는 근육내 또는 피하 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 100 mg이 들어 있다.
실시예 6
칼라놀라이드 A 용액의 제형화
하기 제형은 연질젤 충진물로서 적합한 칼라놀라이드 A 용액을 제공한다.
구성 성분 mg / 캡슐 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 25.0 5.0
참깨 오일 350.0 70.0
살구씨 오일 PEG-6-에스테르 (Labrafil M 1944 CS) 125.0 25.0
총 500.0
참깨 오일 0.35 kg을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 칼라놀라이드 A 0.025 kg을 첨가하여, 참깨 오일에 용해하였다. 살구씨 오일 PEG-6-에스테르 0.125 kg을 실온으로 냉각시킨 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 연질 젤라틴 캡슐에 충진하였다. 각 연질 젤라틴 캡슐에는 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A 25 mg이 들어 있다.
실시예 7
칼라놀라이드 A 정제의 제형화
하기 제형은 정제로 압착하기 적합한 칼라놀라이드 A 분말 혼합물을 제공한다.
구성 성분 mg / 정제 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 200.0 25.0
β-사이클로덱스트린 412.5 51.6
폴리소르베이트 80 (TWEEN 80) 15.0 1.9
부형제
미세결정 셀룰로스 120.0 15.0
소듐 전분 글리콜레이트 15.0 1.9
폴리비닐피롤리돈 K-30 (Povidone K-30) 22.5 2.8
실리콘 다이옥사이드 (AEROSIL® 200 ) 7.5 0.9
마그네슘 스테아레이트 7.5 0.9
총 800.0
칼라놀라이드 A 2.0 kg을 β-사이클로덱스트린 4.125 kg과 혼합하고, 분말을 20시간 동안 볼 밀에서 밀링하였다. 이 혼합물에 폴리소르베이트 80 0.15 kg을 첨가하여, 균질한 분말이 수득될 때까지 혼합하였다. 여기에, 미세결정 셀룰로스 1.2 kg, 소듐 전분 글리콜레이트 0.15 kg, 폴리비닐피롤리돈 K-30 0.225 kg 및 실리콘 다이옥사이드 0.075 kg을 첨가하여, 15분간 혼합하였다. 그 후, 마그네슘 스테아레이트 0.075 kg을 첨가하여, 5분간 혼합하였다. 이 분말을 타정기에서 19 mm 펀치를 이용하여 정제로 압착하였다. 800 mg의 정제 각각에는 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A가 200 mg 함유되었다.
실시예 8
칼라놀라이드 A 경질 캡슐의 제형화
하기 제형은 경질 캡슐에 충진하기 적합한 칼라놀라이드 A 분말을 제공한다.
구성 성분 mg / 캡슐 % w/w
(+)-칼라놀라이드 A 275.0 55.0
옥수수 오일 50.0 10.0
폴리에틸렌 글리콜 4000 155.0 31.0
PEG-35 캐스터 오일 (Cremophor® EL) 20.0 4.0
총 500.0
폴리에틸렌 글리콜 4,000 1.55 kg과 옥수수 오일 0.5 kg 을 약 50℃ - 60℃로 가열하고, 칼라놀라이드 A 2.75 kg을 첨가하여, 뜨거운 액체에 용해하였다. 이 혼합물에 PEG-35 캐스터 오일 0.2 kg을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 제조되는 분말 혼합물 500 mg을 각 경질 캡슐에 충진하여, 경구 투여에 적합한 칼라놀라이드 A가 275 mg으로 충진되게 하였다.
실시예 9
용해성 시험
시험 방법
이러한 시험은 본 발명의 약학 조성물의 예시 제형과 비교예 A에 기술된 대조 조성물의 칼라놀라이드 A 용해성을 비교하기 위해 수행하였다.
용해성 시험은 미국 약전 XXII, 용해 방법 II(패들 방법)에 따라 수행하였다.
칼라놀라이드 A가 100 mg 함유된 각 시험 샘플을 정제수 900 ml에 넣었다. 이 혼합물을 30분간 50 rpm으로 교반하여, 37℃에서 유지시켰다. 그 후, 분액을 취하여, 0.45 ㎛ 밀리포어 필터로 여과하였다. 하기와 같은 칼라놀라이드에 대한 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 통해 용해된 칼라놀라이드의 양을 분석하였다:
HPLC 조건
컬럼 Hypersil BDS C18, 250 x 4.6 mm (길이 x I.D), 5㎛ 입자 크기
검출 UV 254 nm
유속 1.0 mL/min
주입 부피 20 mL
운영 시간 12분
이동상 용매 A: 메탄올: 물 (90:10), 용매 B: 메탄올
분석 모드 농도구배
시간(분) 용매 A (%) 용매 B (%) 용출
0 - 1 100 0 등용매
1 - 3 5 95 선형 농도구배
3 - 10 5 95 등용매
10 - 12 100 0 선형 농도구배
실시예 1-6의 제형과 대조 조성물(비교예 A)의 제형의 용해도 결과를 표 1에 나타낸다. (용해된 칼라놀라이드 A는 mg/ml로 표시됨).
표 1: 칼라놀라이드 A의 용해도 결과
샘플 용해도 (mg/ml)
비교예 A 0.0016 ± 0.0002
조성물 1 (실시예 1) 0.1296 ± 0.0067
조성물 2 (실시예 2) 0.1115 ± 0.0100
조성물 3 (실시예 3) 0.1129 ± 0.0173
조성물 4 (실시예 4) 0.1235 ± 0.0095
조성물 5 (실시예 5) 0.1296 ± 0.0068
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따라 제조된 약학 조성물의 제형 예들이 현저하게 향상된 용해성을 가진다는 것이 명확하게 확인된다.
본 발명의 약학 조성물의 제형 예들, 예컨대 실시예 1-5는, 용해도가, 비교예 A에 기술된 대조 조성물에 비해 적어도 60배 이상 높다.
실시예 10
랫에서의 경구 생체이용성 시험
실시예 1 및 2에 따라 제조한, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들에 대한 경구 생체이용성을 비교예 A에 기술된 대조 조성물의 경구 생체이용성과 비교하였다.
본 실험에서, 실시예 1 및 2의 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들과 비교예 A의 대조 조성물을, 위관 영양에 의해, 스프래그-다우리 수컷 랫 그룹 (n=3)에, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 A 100 mg의 용량으로, 경구 투여하였다. 물은 자유롭게 섭취가능하도록 하였다. 체중 300-400 g의 랫은, 투여하기 전에 하룻밤 금식시켰다.
투여 후 0.5, 1, 2, 5, 6 및 24시간째에 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플 0.25 ml을 채혈하고, 이를 원심분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 실시예 9에 기술된 HPLC 방법으로 칼라놀라이드 A의 혈장내 농도를 측정하였다.
시험 랫의 혈중 칼라놀라이드 A 농도를 시간에 따른 그래프로 작성하였다. 도 1은 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 1 및 2)을 경구 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를, 대조 조성물 (비교예 A)과 비교하여 나타낸 것이다.
AUC0-24 (혈장내 농도-시간 곡선하 면적) 값을 사다리꼴 공식( trapezoidal rule)을 이용하여 그래프로부터 계산하여, 표 2에 나타내었다.
표 2: 칼라놀라이드 A를 경구 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC 0-24 값
혈중 칼라놀라이드 A 농도 (ng/ml ± S.D)
(n = 3) 		파라미터
투여 후 경과 시간 (시간) 0 0.5 1 2 5 6 24 Cmax ngml-1 AUC(0 -24 hr), ng/ml.h
대조 조성물 (비교예 A) 0 840.03 ± 160.75 537.68 ± 95.15 135.4 ± 7.75 51.55 ± 12.37 41.3 ± 1.70 0 840.03 ± 160.75 1791.46
조성물 1
(실시예 1)		 0 1952.88 ± 231.25 1305.59 ± 211.55 401.95 ± 36.56 151.75 ± 20.15 127.15 ± 13.22 0 1952.88 ± 231.25 4734.57
조성물 2
(실시예 2)		 0 1779.34 ± 542.72 453.5 ± 227.55 289.45 ± 64.23 159 ± 16.26 126.11 ± 24.59 0 1779.34 ± 542.72 3776.71
본 발명에 따른 실시예 1 및 실시예 1에서 제조된 약학 조성물에 대한 제형 예들의 평균 AUC0-24 값은 비교예 A에서 제조된 대조 조성물에 비해 실질적으로 높다.
표 2에서, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들이, 동일한 방식과 동일한 투여량에서 측정한 대조 조성물 보다, 칼라놀라이드 A에 대한 경구 생체이용성 정도가 높다는 것이 확인된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예들은, AUC0-24 값으로 나타낸 경구 생체이용성이 놀랍게도 대조 조성물 대비 200% 이상이다.
실시예 11
랫에서의 비경구 생체이용성 시험
실시예 3에서 제조된, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예에 대한 비경구 생체이용성 시험을, 비교예 A에서 제조된 대조 조성물과 비교하였다.
본 실험에서, 실시예 3의 본 발명의 약학 조성물의 제형 예와 비교예 A의 대조 조성물을, 근육내 주사에 의해, 스프래그-다우리 수컷 랫 그룹 (n=3)에, 체중 1 kg 당 칼라놀라이드 A 15 mg의 용량으로, 투여하였다. 물은 자유롭게 섭취가능하도록 하였다. 체중 300-400 g의 랫은, 투여하기 전에 하룻밤 금식시켰다.
투여 후 0.5, 1, 2, 5, 7 및 24시간째에 꼬리 정맥으로부터 일련의 혈액 샘플 0.25 ml을 채혈하고, 이를 원심분리하여 혈장 샘플을 제조하였다. 실시예 9에 기술된 HPLC 방법으로 칼라놀라이드 A의 혈장내 농도를 측정하였다.
시험 랫의 혈중 칼라놀라이드 A 농도를 시간에 따른 그래프로 작성하였다. 도 2는 본 발명에 따른 약학 조성물 (실시예 3)을 근육내 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 혈장/혈청 농도-시간 그래프를, 대조 조성물 (비교예 A)과 비교하여 나타낸 것이다.
AUC0-24 (혈장내 농도-시간 곡선하 면적) 값을 사다리꼴 공식을 이용하여 그래프로부터 계산하여, 표 3에 나타내었다.
표 3: 칼라놀라이드 A를 근육내 투여한 후, 랫에서의 칼라놀라이드 A의 AUC 0-24 값
혈중 칼라놀라이드 A 농도 (ng/ml ± S.D)
(n = 3) 		파라미터
투여 후 경과 시간 (시간) 0 0.5 1.5 2 5 7 24 Cmax ngml-1 AUC(0-24 hr) ngml-1.h
대조 조성물
(비교예 A)		 0 1099.1 ± 8.66 679.3 ± 16.69 397.33 ± 57.45 254.04 ± 39.25 0 0 1099.1 ± 8.66 2664.84
조성물 3
(실시예 3)		 0 2556.48 ±
229.03		 2819.84 ± 1031.24 1822.29 ± 412.54 899.06 ± 66.57 290.12 ± 17.93 0 2556.48 ± 229.03 12225.03
본 발명에 따른 실시예 3에서 제조된 약학 조성물에 대한 제형 예의 평균 AUC0-24 값은 비교예 A에서 제조된 대조 조성물에 비해 실질적으로 높다.
표 3에서, 본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예가, 동일한 방식과 동일한 투여량에서 측정한 대조 조성물 보다, 칼라놀라이드 A에 대한 비경구 (근육내) 생체이용성 정도가 높다는 것이 확인된다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 제형 예는, AUC0-24 값으로 나타낸 비경구 (근육내) 생체이용성이, 놀랍게도 대조 조성물 대비 400% 이상이다.
그래서, 칼라놀라이드를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드에 비해, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 AUC0-24 생체이용성의 적어도 20% 이상의 증가를 제공한다.
또한, 칼라놀라이드를 포함하는 본 발명의 약학 조성물은, 대조 조성물 (비교예 A)의 동일한 칼라놀라이드에 비해, 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 Cmax 생체이용성의 적어도 30% 이상의 증가를 제공한다.
본 발명의 전술한 설명은 예시하기 위한 것일 뿐, 전술한 구체적인 내용으로 한정하고자 하는 것은 아니다. 당해 기술 분야의 당업자라면 기술된 구현예들에 대한 다양한 수정과 변형을 가할 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 수정 및 변형은 첨부된 청구항으로 규정되며 명세서에 기술된 본 발명의 범위나 사상으로부터 이탈되지 않는 범위내에서 이루어질 수 있다.

Claims (43)

  1. 아래 성분을 포함하며, 칼라놀라이드의 향상된 용해성 및 생체이용성을 가지는 것을 특징으로 하는, 칼라놀라이드(calanolide)의 경구 또는 비경구 투여용 약학 조성물:
    a) 칼라놀라이드,
    b) 1종 이상의 용해 증진제, 및
    c) 1종 이상의 계면활성제.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 AUC(0-24)로 측정시 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 20% 이상 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 Cmax로 측정시 칼라놀라이드의 경구 또는 비경구 생체이용성을 30% 이상 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 칼라놀라이드의 용해성을 20% 이상 증가시키는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    a) 상기 칼라놀라이드가 전체 조성물에 대해 0.5 중량% 내지 80 중량%의 함량으로 존재하며;
    b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 0.5 중량% 내지 90 중량%의 함량으로 존재하며;
    c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 0.1 중량% 내지 80 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    a) 상기 칼라놀라이드가 전체 조성물에 대해 5 중량% 내지 50 중량%의 함량으로 존재하며;
    b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 10 중량% 내지 60 중량%의 함량으로 존재하며;
    c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 5 중량% 내지 50 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    a) 상기 칼라놀라이드가 전체 조성물에 대해 10 중량% 내지 35 중량%의 함량으로 존재하며;
    b) 상기 용해 증진제가 전체 조성물에 대해 25 중량% 내지 50 중량%의 함량으로 존재하며;
    c) 상기 계면활성제가 전체 조성물에 대해 20 중량% 내지 40 중량%의 함량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 제1항에 있어서, 상기 칼라놀라이드가 (+)-칼라놀라이드 A인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 상기 칼라놀라이드의 입자가 결정, 반-결정, 비정질, 반-비정질, 액체, 분산된 고체 또는 이들의 조합물(들) 형태인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 분산된 고체 형태로 존재하는 칼라놀라이드의 입자 크기가 1000 ㎛ 미만, 50 ㎛ 미만 또는 0.1 ㎛ 미만의 입자 크기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 용해 증진제가 오일, 피롤리돈 유도체, 폴리글리콜, 지방족 아미드, 폴리에스테르, 알코올, 알코올 에스테르, 디메틸 설폭사이드, 사이클로덱스트린 및 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 오일이 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 식물성 오일, 동물성 오일, 지방산 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 오일이 글리세릴 모노카프레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노올리에이트; 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 디라우레이트; 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리미리스테이트, 글리세릴 트리팔미테이트, 글리세릴 트리스테아레이트; 아몬드 오일, 살구씨 오일(apricot kernel oil), 바바수 오일(babassu oil), 보레지 오일(borage oil), 블랙커런트 시드 오일(blackcurrant seed oil), 캐놀라 오일, 캐스터 오일, 코코넛 오일, 옥수수 오일, 면실유(cotton seed oil), 달맞이꽃 오일(evening primrose oil), 포도씨 오일, 그라운드넛 오일(groundnut oil), 머스타드 시드 오일, 올리브 오일, 팜 오일, 팜핵유(palm kernel oil), 땅콩 오일(peanut oil), 포도씨 오일, 평지씨 오일(rapeseed oil), 홍화씨 오일, 참깨 오일, 대두유(soybean oil), 해바라기씨 오일; 어유, 뱀장어 오일(eel oil), 어간유(fish liver oil), 상어 오일(shark oil), 밍크 오일(mink oil); 미리스트산, 팔미트산, 에이코사펜타에노산, 도코사헥사에노산 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  17. 제14항에 있어서, 상기 피롤리돈 유도체가 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-에틸-2-피롤리돈, N-프로필-2-피롤리돈, N-이소프로필-2-피롤리돈, N-부틸-2-피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 K-30, 폴리비닐피롤리돈 K-90 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 사이클로덱스트린이 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 α-사이클로덱스트린, 메틸화된 β-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 메틸화된 γ-사이클로덱스트린, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 비이온성, 음이온성, 양이온성, 양쪽성이온 계면활성제 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 폴리옥시에틸화된 식물성 오일, 폴리옥시에틸화된 수소 첨가된 식물성 오일, 폴리옥시에틸렌 소르비탄-지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 슈크로스 지방산 에스테르, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스-에스테르화 생성물, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제가 PEG(polyethylene glycol)-35 캐스터 오일, PEG-40 수소 첨가된 캐스터 오일, PEG-20 소르비탄 모노라우레이트, PEG-20 소르비탄 모노팔미테이트, PEG-20 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, PEG-6 살구씨 오일, PEG-6 옥수수 오일, 소르비탄 올리에이트, 소르비탄 트리스테아레이트, 폴록사머 188, 슈크로스 디스테아레이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  22. 제19항에 있어서, 상기 음이온성 계면활성제가 소듐 올리에이트, 소듐 팔미테이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 콜레이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  23. 제19항에 있어서, 상기 양이온성 계면활성제가 라우로일 카르니틴, 세틸 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실 암모늄 클로라이드, 베타인, 벤즈알코늄 클로라이드, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제19항에 있어서, 상기 양쪽성이온 계면활성제가 콩 레시틴, 수산화된 레시틴, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜콜린, 수소 첨가된 레시틴 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  26. 제1항 또는 제25항에 있어서, 상기 조성물이 경구 또는 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태(unit dosage form)로 제공되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 경구 투여를 위한 단위 투약 형태가 연질 젤라틴 캡슐, 연질 카라기난 캡슐제, 연질 전분 캡슐제, 연질 셀룰로스 캡슐제, 경질 젤라틴 캡슐, 경질 카라기난 캡슐제, 경질 전분 캡슐제, 경질 셀룰로스 캡슐제, 정제, 코팅 정제, 즉방형 정제(immediate release tablet), 서방형 정제(sustained release tablet), 한층이 즉방형이고 다른 한층이 서방형인 2-상 정제, 경구 액체 조제물, 과립제 및 펠렛제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 비경구 투여를 위한 단위 투약 형태가 근육내 주사제, 강내(intrathecal) 주사제, 진피내 주사제, 복막내 주사제 및 피하 주사제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  29. 제1항에 있어서, 항-HIV 제제, 항-미코박테리아 제제 또는 이들의 조합인, 1종 이상의 추가적인 제제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 상기 1종 이상의 추가적인 항-HIV 제제가 프로테아제 저해제, 비-뉴클레오시드 역전사 효소 저해제 (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor), 뉴클레오시드 역전사 효소 저해제, 뉴클레오티드 역전사 효소 저해제, 인테그라제 저해제 (integrase inhibitor), 도입 및 융합 저해제 (entry and fusion inhibitor), 성숙 저해제 (maturation inhibitor) 및 이들의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  31. 제29항에 있어서, 상기 항-미코박테리아 제제가 항-TB 제제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 상기 항-TB 제제가 이소니아지드 (isoniazid), 리팜핀 (rifampin), 리파부틴 (rifabutin), 리파펜틴 (rifapentine), 에탐부톨 (ethambutol), 사이클릭 펩타이드 (cyclic peptide), 에티온아미드 (ethionamide), 플루오로퀴놀론 (fluoroquinolone), 피라진아미드 (pyrazinamide), PAS (p-아미노살리실산), 아미노글리코시드 (aminoglycoside), 사이클로세린 (cycloserine), 티오마이드 (thioamide), 리네졸리드 (linezolid), 레보플록사신 (levofloxacin), 시프로플록사신 (ciprofloxacin), 목시플록사신 (moxifloxacin), 가티플록사신 (gatifloxacin), 아미카신(amikacin), 카나마이신, 스트렙토마이신, 카프레오마이신 (capreomycin), 비오마이신 (viomycin), 엔비오마이신 (enviomycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 티오아세타존 (thioacetazone), 티오리다진 (thioridazine), 아르기닌, 비타민 D 및 이들의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  33. 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    i) 칼라놀라이드를 1종 이상의 용해 증진제와 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
    ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
    상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀(dispersion mill)에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  34. 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    i) 전체 조성물의 0.5 중량% 내지 80 중량% 함량의 칼라놀라이드를, 전체 조성물의 0.5 중량% 내지 90 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
    ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 0.1 내지 80% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
    상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  35. 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    i) 전체 조성물의 5 중량% 내지 50 중량% 함량의 칼라놀라이드를, 전체 조성물의 10 중량% 내지 60 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
    ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 5% 내지 50% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
    상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  36. 제1항에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서,
    상기 방법은,
    i) 전체 조성물의 10 중량% 내지 35 중량% 함량의 칼라놀라이드를, 전체 조성물의 25 중량% 내지 50 중량% 함량의 1종 이상의 용해 증진제와, 20℃ - 65℃의 온도에서 혼합하는 단계; 및
    ii) 단계 (i)에서 수득되는 혼합물을, 20% 내지 40% 함량의 1종 이상의 계면활성제와 혼합하여, 균질한 혼합물을 만드는 단계를 포함하며,
    상기 단계 (i)의 혼합 단계는 1-40시간 동안 분산 밀에서 분말 혼합물을 분쇄하는 추가적인 단계를 더 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는, 약학 조성물의 제조 방법.
  37. 삭제
  38. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 포유류에서 레트로바이러스 감염 질환 또는 미코박테리아 감염 질환을 치료 또는 예방하기 위한 것인, 약학 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 조성물이 경구 경로 또는 비경구 경로로 투여되는 것인, 약학 조성물.
  40. 제38항에 있어서, 상기 미코박테리아 감염 질환은 결핵인, 약학 조성물.
  41. 제38항에 있어서, 상기 포유류가 인간인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  42. 제38항에 있어서, 상기 레트로바이러스 감염 질환이 HIV 감염 질환인, 약학 조성물.
  43. 삭제
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