JP6789280B2 - 内皮機能を評価するシステムおよび方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、完全に本明細書に記載されているかのように参照することにより本明細書に組み込まれる、２０１５年７月１日出願の「内皮機能を評価するシステムおよび方法」と題する米国特許仮出願第６２／１８７，７９３号に対する優先権を主張する。本出願は、現在は２０１１年１１月１５日に発行された米国特許第８，０５７，４００号（‘４００特許）である２００９年６月１２日出願の米国特許出願第１２／４８３，９３０号（‘９８０出願）に関連する。‘９８０出願および‘４００特許は両方とも、完全に本明細書に記載されているかのように参照することにより本明細書に組み込まれる。

本発明は一般に、哺乳動物の内皮機能を評価することに関する。

心血管疾患は、罹病および死亡の主要な原因である。心血管疾患の初期段階は、血流の増加に応じて拡張する動脈の能力を評価することにより診断することができることが分かっている。血流の増加に応じた動脈拡張の程度は、心血管疾患の重症度に関連する。

内皮細胞は、血管の最内上皮を構成し、動脈系の主要な血管拡張物質である酸化窒素を産生する。血流の増加は、内皮細胞の表面の剪断応力を増加させ、酸化窒素シンターゼのリン酸化および活性化、ならびに酸化窒素の産生の増加をもたらす信号伝達経路を開始する。強力な血管拡張物質として作用するだけでなく、内皮由来酸化窒素は、低密度リポプロテインの吸収、血管壁への白血球の付着、血管平滑筋の増殖、ならびに血小板の付着および凝集を含む、アテローム硬化性心血管疾患の発症における開始段階の多くを阻害する。

上腕動脈流依存性血管拡張反応は、患者における内皮由来酸化窒素のバイオアベイラビリティの尺度として役立ち、内皮機能不全を非侵襲的に検出するための大規模臨床試験において広範囲に使用されている。

内皮機能を評価するために、いくつかの侵襲的および非侵襲的な技術が開発されている。冠状動脈内または上腕動脈内への血管作用薬の注入を含む侵襲的技術は、内皮機能不全の検出において最も正確であると考えられている。その極めて侵襲的な性質から、そのような技術の使用は制限され、いくつかの非侵襲的技術の開発へとつながった。上腕動脈の超音波画像診断は、血管拡張反応の評価に最も一般的に使用されている非侵襲的技術である。例えば、その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる、Ｍａｒｙ Ｃ．Ｃｏｒｒｅｔｔｉ他，Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｃａｒｄｉｏｌ．２００２年；３９：２５７〜２６５を参照されたい。この技術は、腕の５分間のカフ閉塞による動脈拡張の誘起前後における上腕動脈の継続心電図（ＥＫＧ）ゲート２次元超音波画像診断を利用する。超音波画像診断技術は、ほとんどの場合、（１）血管拡張薬の投与により誘起された上腕動脈の直径の変化、および（２）肢周囲でカフを膨張させることによる上腕動脈の閉塞に続く血流依存性血管拡張の評価に使用される。カフが解放されると、血流が内皮上に剪断応力をもたらし、一方、これが動脈拡張を誘起する血管拡張物質を生成する。健常な人の上腕動脈の直径の増加は、内皮機能不全のある患者における増加よりも大きい。しかしながら、健常な人においても、動脈拡張の程度は、超音波画像診断技術により確実に決定されるには不十分である。超音波画像診断技術を用いて意味のあるデータを得るには、訓練され熟達した操作者が不可欠である。この困難性により、超音波画像診断技術による動脈拡張の試験は、専門の血管系研究施設に制限されている。

既存の技術のほとんどは、内皮に伝達される刺激の量を定量化せず、また、上腕動脈の一時的閉塞により誘起される低酸素血に応じた血液細胞によって輸送および放出される酸化窒素等の他の酸化窒素源を考慮していない。これらの因子は、血流依存性血管拡張の量に大きく影響し得、したがってそのような因子を考慮しない機器で得られた試験結果に追加的な変動性をもたらす可能性があることが示されている。

その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第６，１５２，８８１号（Ｒａｉｎｓ他）には、圧力カフを使用して測定された血圧に基づいて動脈容積の変化を決定することにより、内皮機能不全を評価する方法が記載されている。圧力カフは、動脈がその正常状態に戻るまで、動脈閉塞後約１０分間拡張期圧近くに保持される。この期間中に測定された圧力を使用して、患者の内皮機能が決定される。肢に対する長期のカフ圧力の印加は、血液循環に影響し、一方、これは測定値に影響する。

その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第７，３９０，３０３号（Ｄａｆｎｉ他）には、動脈拡張および内皮機能を評価する方法が記載されており、導管動脈の断面積を監視するために、四肢動脈の断面積の相対的変化が生体インピーダンス技術を使用して評価される。生体インピーダンスの測定は、実行が困難である。生体インピーダンス測定は、患者の皮膚に対する電気の印加を含むため、そのような測定は、皮膚への刺激に起因して、患者による耐性が低い。さらに、測定された信号は大きく変動する。

その全体が参照することにより本明細書に組み込まれる米国特許第７，０７４，１９３号（Ｓａｔｏｈ他）および米国特許第７，２９１，１１３号（Ｓａｔｏｈ他）には、それぞれ、４次導関数およびｎ次導関数を使用して血圧の測定脈波から成分を抽出するための方法および装置が記載されている。

安価で、実行が容易で、非侵襲的で、患者による耐性が十分であり、血流の増加に応じる動脈の能力の目安を提供するシステムおよび方法が、臨床上必要とされている。

方法および診断システムは、哺乳動物の肢部分の動脈容積の変化の評価および哺乳動物の内皮機能の評価を提供する。一態様において、診断システムは、肢部分のベースライン動脈容積を決定するためのベースライン期間中に検出される、肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する。診断システムは、肢部分の動脈容積の変化期間を誘起するために哺乳動物に刺激が与えられた後の期間中に検出された、肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する。診断システムは、ベースライン時および刺激後の検出容積脈波の成分脈波の振幅から、ベースライン期間中の肢の動脈容積に対する刺激後期間中の肢部分の動脈容積の相対的変化を決定する。

別の態様において、診断システムは、ベースライン時および刺激後の容積脈波の成分脈波の振幅を比較することにより、動脈容積の相対的変化を決定する。

別の態様において、成分脈波は、初期収縮期成分である。別の態様において、診断システムは、ベースライン期間中の容積脈波の初期収縮期成分の最大振幅と、刺激後の容積脈波の初期収縮期成分の最大振幅とを比較することにより、動脈容積の相対的変化を決定する。

別の態様において、診断システムは、ベースライン期間中の肢部分の検出容積脈波を検出するために、肢部分を監視し、刺激後期間中の肢部分の検出容積脈波を検出するために、肢部分を監視する。

別の態様では、診断システムは、刺激を与えて反応性充血を発生させ、反応性充血インジケータを測定し、人の形態に関する（ａｎｔｈｏｒｏｐｏｍｏｒｐｈｉｃ）変数または人口統計学的変数に基づいて反応性充血インジケータを調整し、内皮機能インジケータを得、内皮機能インジケータを臨床家に伝達する。

明細書中に記載される特徴および利点は、すべてを網羅するわけではなく、具体的には、図面、明細書、および特許請求の範囲に鑑みて、多くの追加的特徴および利点が当業者に明らかとなる。さらに、明細書中で使用される言葉は、原則的には、読み易さおよび説明を目的として選択されており、本発明の主題を線引きまたは制限するために選択されていない可能性があることを理解されたい。

本発明による診断システムを示す絵図である。 図１の診断システムを説明するブロック図である。 図１の診断システムの動脈容積変化評価の動作を説明するフローチャートである。 図３のベースライン試験および分析の間、ならびに刺激後試験および分析の間に肢に印加される圧力を示すタイミング図であり、閉塞が刺激を提供している。 図４のベースライン期間および刺激後期間中に測定された脈波の初期収縮期成分の振幅を示すタイミング図である。 いくつかの実施形態において測定された腕の部分の容積脈波の初期収縮期成分の振幅の正規化された増加と、上腕動脈の超音波画像診断により測定された上腕動脈の直径の増加との相関関係を示すグラフである。 図４の閉塞解除後の血流および収縮期圧を示すタイミング図である。 肢の血管の閉塞前の図４の１回の膨張／収縮周期中の肢の測定カフ圧力振動を示す、拡大図としてのタイミング図である。 肢の血管の閉塞後の図４の１回の周期中の、肢の測定カフ圧力振動を示す、拡大図としてのタイミング図である。 図３のベースライン試験および分析の間、ならびに刺激後試験および分析の間に肢に印加される圧力を示すタイミング図であり、ニトログリセリンの経口投与が刺激を提供している。 図９のベースライン期間、刺激期間、および刺激後期間中に測定された脈波の初期収縮期成分の振幅を示すタイミング図である。 図３の動脈容積変化評価の動作の一実施形態を示すフローチャートである。 図３および図１１の動脈容積変化評価の振幅を決定する動作の一実施形態を示すフローチャートである。 健常な人の測定脈波を示すタイミング図である。 心血管疾患に罹患した患者の測定脈波を示すタイミング図である。 、図３および図１１の動作のうちの動脈容積の変化を決定する動作の一実施形態を示すフローチャートである。 人の形態に関する変数および／または人口統計学的変数に基づいて反応性充血インジケータを調整するプロセスの実施形態を示すフローチャートである。 人の形態に関する変数および／または人口統計学的変数に基づいて反応性充血インジケータを調整するプロセスの実施形態を示すフローチャートである。

本発明の好ましい実施形態は、ここで、図を参照しながら説明され、類似の参照番号が同一のまたは機能的に類似した要素を示す。さらに、図中、各参照番号のもっとも左の数字は参照番号が最初に使用された図に対応する。

図１は、本発明による診断システム１００（本明細書ではＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲシステムとも呼ぶ）を示す絵図である。診断システム１００は、診断デバイス１０２、診断コンピュータ１０４、カフ１０６、ドップラートランスデューサ１０８、および酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０を備える。

本明細書において使用される場合、容積脈波は、動脈の収縮期圧と拡張期圧の間の血圧の振動である。診断システム１００は、容積脈波を検出して、検出された脈波に基づき、肢部分の動脈容積変化を評価する診断を行う。いくつかの実施形態では、容積脈波は、複数の成分脈波の重ね合せから形成された合成脈波を含む。成分脈波は、部分的に重なり、また動脈脈波の形状もしくは輪郭は、成分脈波の重ね合せにより形成される。成分脈波は、例えば、入射収縮期波（初期収縮期波とも呼ばれる）、反射波（後期収縮期波とも呼ばれる）、および他の波を含む。診断システム１００は、刺激後の肢部分の動脈容積の変化を監視する方法として、動脈容積脈波の成分の振幅を測定する。全体の動脈容積脈波の振幅を測定する方がより容易であるかもしれないが、成分脈波のタイミングは、試験手続きを通してシフトし、かつ脈波の形状が変化する。いくつかの実施形態では、診断システム１００は、肢部分の動脈容積の変化を評価するために、容積脈波の生理学的に重要な成分（成分脈波など）の振幅を測定する。診断システム１００は、動脈容積変化を評価する診断のために、検出された容積脈波の任意の成分脈波もしくはその一部（最大値、変曲点、成分脈波の固定時間における振幅など）、容積脈波の任意の部分（最大値、変曲点、容積脈波の固定時間における振幅など）、またはそれらの組合せを使用してもよい。例示的な実施例として、本明細書では、診断システム１００の動作は、初期収縮期波により説明される。

カフの使用にあたり、カフ１０６は肢１２０の周りに配置して、カフ１０６が膨張したとき、カフ１０６が肢１２０の部分を締め付けるようにする。本明細書で説明される肢部分の動脈容積の変化の測定は、肢１２０の単一の動脈の容積変化だけを測定することではなく、締め付けられている肢１２０の部分における実質的にすべての動脈の容積変化を測定することであることを当業者であれば理解されたい。容積変化測定およびその生理学は単一の動脈に関して述べられるが、当業者であれば、本発明は、単一の動脈に限定されないこと、および容積変化測定は、測定される肢の部分におけるすべての、または実質的にすべての動脈であることが理解されよう。肢１２０は、任意の肢、またはその指とすることができるが、簡単にするために、肢１２０は腕として述べられ、また評価される動脈は、上腕動脈として述べられる。いくつかの実施形態では、肢１２０は下肢であり、また動脈は大腿動脈である。診断システム１００は、人間に対して使用されるように述べられているが、本発明はそのように限定されない。診断システム１００は、他の哺乳動物に対しても使用可能である。

診断コンピュータ１０４は、制御信号を診断デバイス１０２に提供し、かつ診断デバイス１０２から情報および検出されたデータを受け取る。

診断デバイス１０２は、カフ１０６のチューブ１１２を介してカフ１０６に空気を送り、かつカフ１０６から空気を放出する。診断デバイス１０２は、チューブ１１２内の空気圧を制御し、検出し、かつ監視することができる。いくつかの実施形態では、空気以外の気体または水等の液体をカフ１０６、チューブ１１２、および空気圧モジュール２０２内で使用することができる（図２参照）。いくつかの実施形態では、カフは、電気的に制御されるエラストマーまたは機械的に制御される材料であることができる。

診断システム１００は、閉塞解除後に動脈１２２中に血液が流入したときの内皮の刺激として、動脈１２２を閉塞するようにカフ１０６を介して肢１２０に圧力を印加するものとして本明細書で説明されているが、他の形態の刺激を提供することもできる。各種実施形態では、内皮の刺激は、肢部分の動脈容積の変化を誘起するための、機械的な刺激、熱的な刺激、化学的な刺激、電気的な刺激、神経系の刺激、精神的な刺激、もしくは身体運動による刺激、またはそれらの任意の組み合わせを含む。刺激は周知のものであり、そのいくつかは、動脈壁の内部を覆っている内皮細胞による酸化窒素の形成を誘導する。いくつかの実施形態では、内皮に対する刺激はまた、血流および動脈壁における剪断応力を一時的に、かつ局所的に増加させる任意の方法で送達され得る。例えば、これは、主幹動脈の内側で乱流を生成するように、超音波を印加することにより達成することができる。化学的な刺激は、例えば、ニトログリセロールの経口投与、またはアセチルコリンの上腕内注入等、血管作用薬であってよい。

診断デバイス１０２は、ドップラートランスデューサ１０８および酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０に制御信号を送り、ドップラートランスデューサ１０８および酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０から測定信号を受信する。ドップラートランスデューサ１０８および酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０は、例えば、肢部分の動脈の一過性の閉塞のような血管拡張刺激の量を定量化する目的でいくつかの実施形態で使用される。

ドップラートランスデューサ１０８は、ドップラー処理を用いて動脈１２２内の血流速度を測定するために、肢１２０において、肢１２０の動脈１２２に隣接させ、かつカフ１０６の遠位または近位に配置される。ドップラートランスデューサ１０８は、導管動脈における血流速度を測定するように設計された任意の従来のドップラートランスデューサであってよい。いくつかの実施形態では、診断システム１００はドップラートランスデューサ１０８を備えていない。

酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０は、肢の組織中の酸素濃度を測定して、組織中のヘモグロビンがどの程度酸素で飽和しているかを判定するために、肢１２０において、カフ１０６の遠位に配置される。酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０は任意の従来のＳｔＯ_２センサであってよい。いくつかの実施形態では、診断システム１００は酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０を備えていない。

ドップラートランスデューサ１０８および酸素飽和度センサ１１０は本明細書において閉塞を介した刺激量を定量化するための装置として述べられているが、血管作動性刺激の量を定量化する他の装置が提供されてもよい。

診断コンピュータ１０４は、診断システム１００の制御、計算、および解析を行うものとして本明細書で述べられているが、本発明はそのように限定されない。診断デバイス１０２は、診断コンピュータ１０４により実施される本明細書で述べられるオペレーションの任意のもの、またはすべてを実施するためのプロセッサまたはマイクロコントローラを含む。

診断コンピュータ１０４は、血液診断デバイス１０２に対してローカルなものであると本明細書で説明されているが、診断コンピュータ１０４は、インターネット、無線、または陸線など、通信回線、システム、またはネットワークを介して診断デバイス１０２に結合される。例えば、診断デバイス１０２のオペレーションは、患者の近くで行ってもよいが、診断コンピュータ１０４は、データを遠隔的に処理してもよい。

図２は、診断デバイス１０２を示すブロック図である。診断デバイス１０２は、空気圧モジュール２０２、圧力検出器２０４、ドップラートランスデューサシステム２０６、酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサシステム２０８およびインタフェース２１０を備える。空気圧モジュール２０２は、診断コンピュータ１０４からの制御信号に応じてカフ１０６内の圧力を制御する。空気圧モジュール２０２は、空気を加圧するためのポンプ２２２（例えば、空気ポンプ）、加圧された空気を格納するための貯蔵器２２４、および管１１２を介してカフ１０６の中へと空気の解放を制御するための圧力コントローラ２２６を備える。

圧力検出器２０４は、管１１２を介してカフ１０６内の圧力を感知する圧力センサ２３０を制御するための圧力センサ電子機器システム２２８を備える。圧力センサ２３０は、動脈１２２内の脈波から生ずるカフ１０６の圧力振動を検出する。いくつかの実施形態では、圧力センサ２３０は、カフ１０６内、または管１１２内に配置することができる。いくつかの実施形態では、圧力センサ２３０は、反射性のフォトプレチスモグラフィ（ｐｈｏｔｏ−ｐｌｅｔｈｙｓｍｏｇｒａｐｈｙ）センサなどのプレチスモグラフィ・センサである。

インタフェース２１０は、診断コンピュータ１０４と、空気圧モジュール２０２、圧力検出器２０４、ドップラートランスデューサシステム２０６および酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサシステム２０８との間で制御信号および情報信号を伝達する。インタフェース２１０は、本明細書で述べられる動作の任意のものまたはすべてを実施するためのプロセッサまたはマイクロコントローラを備えることができる。

ドップラートランスデューサシステム２０６は、動脈１２２内の血流速度を測定するドップラートランスデューサ１０８と通信する。いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４はドップラートランスデューサシステム２０６に、カフ圧力が解放された後に動脈１２２を通る血流速度を測定して剪断応力を介して動脈１２２に送達された刺激量を評価するように命令する。

いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４は、血流速度の試験データを含んでよく、このような試験データを使用して患者の閉塞後の刺激量を定量化できる。診断コンピュータ１０４は、このデータを本明細書に記載されている肢部分の動脈容積変化評価の一部として使用することができる。

酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサシステム２０８は、組織中の酸素濃度を測定して、組織の血液中のヘモグロビンがどの程度酸素で飽和しているかを判定するために、酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０と通信する。

いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４は、酸素飽和度の試験データを含んでよく、このような試験データを使用して、被験者間の虚血肢の程度を標準化し、特定の患者の閉塞後の刺激量を定量化できる。診断コンピュータ１０４は、このデータを本明細書に記載されている肢部分の動脈容積変化評価の一部として使用することができる。

図３は、診断システム１００の動脈容積変化評価の動作を示すフローチャートである。診断システム１００を操作する前に、カフ１０６は患者の肢１２０（例えば腕）の周りに配置される。試験は、キーボード（図示せず）のキー入力またはマウス（図示せず）を介したカーソル移動および画面ボタンの選択のような任意の周知の方法での診断コンピュータ１０４への入力により開始される。診断コマンドの開始に応じて、診断コンピュータ１０４は、肢１２０の部分の動脈容積変化を評価する。診断コンピュータ１０４は、ベースライン期４０２（以下の図４参照）中にベースライン試験および分析（ブロック３０２）を行う。いくつかの実施形態では、診断システム１００は、刺激が患者に与えられないベースライン期間中に肢１２０の部分の容積脈波を検出および分析する。いくつかの実施形態では、容積脈波の分析は、検出容積脈波の振幅を決定して、肢１２０の部分のベースライン動脈容積を計算することを含む。ベースライン試験の一実施形態は図４と併せて以下で述べられる。

刺激期間４０４（以下の図４参照）の間、刺激が患者に与えられ、肢１２０の部分の動脈容積変化期間を誘起する（ブロック３０４）。いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４は、空気圧モジュール２０２に動脈１２２を閉塞させるのに十分なレベルまでカフ１０６を加圧するよう命令する。いくつかの実施形態では、カフ１０６は、カフの圧力を解放した後、肢１２０の部分の動脈容積変化を誘起するのに十分な収縮期圧を上回る圧力までしばらくの間膨張される。

診断コンピュータ１０４は、刺激後期間４０６（以下の図４参照）中に刺激後試験および分析（ブロック３０６）を行う。いくつかの実施形態では、診断システム１００は、刺激後、例えば、刺激の付与を開始または停止した後の所定の時間、肢１２０の部分の容積脈波を検出および分析する。いくつかの実施形態では、容積脈波の分析は、検出容積脈波の初期収縮期成分の振幅を決定して、肢１２０の部分の刺激後動脈容積を計算することを含む。刺激後試験の一実施形態は図４と併せて以下で述べられる。ブロック３０２および３０６の分析は、試験とは別にしばらく経ってから行うことができる。

診断コンピュータ１０４は動脈容積変化評価（ブロック３０８）を行う。いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４は、ベースライン時および刺激後の容積脈波の初期収縮期成分の振幅から、ベースライン期間４０２（図４参照）中の肢１２０の動脈容積に対する刺激後期間４０６（図４参照）中の肢１２０の動脈容積の相対的変化を計算する。動脈容積変化評価の一実施形態は図１５と併せて以下で述べられる。

いくつかの実施形態では、低酸素血（または酸素飽和度）レベルの評価は、動脈容積変化評価（ブロック３０８）に含めることができ、試験手順に適合する任意の方法によって（例えば、カフ１０６を使用して動脈を閉塞させる場合、低酸素血の非拍動測定に基づいて）達成できる。いくつかの実施形態では、閉塞後血液速度または血液剪断応力の評価は、動脈容積変化評価（ブロック３０８）に含めることができ、試験手順に適合する任意の方法によって（例えば、ドップラー測定に基づいて）達成できる。

図４は、図３のベースライン試験および分析（ブロック３０２）中、ならびに刺激後試験および分析（ブロック３０６）中に肢１２０に印加される圧力を示すタイミング図であり、閉塞が刺激を提供している。図４において説明される手順の前に、肢に印加される個人に適した圧力を選択するために、患者の血圧が測定される。血圧測定中、診断システム１００は、収縮期、拡張期、および平均動脈圧を決定するが、これは従来の方法で行われてもよい。血圧測定が行われると、患者の肢に印加される個人に適した圧力が、拡張期、または収縮期、または平均動脈圧のパーセンテージとして決定される。また、この圧力は、患者の血圧に基づく式に従って決定され得る。例えば、患者の肢に印加される圧力は、患者の拡張期圧−１０ｍｍＨｇとして計算され得る。各患者に印加される圧力の標準化は、血圧が異なる患者間の試験データの比較を可能にする。

例示的な例として、ベースライン期間４０２中（例えば、１５０秒）、診断デバイス１０２は、上腕動脈１２２の安静時動脈容積脈波を測定するが、これは、上腕動脈１２２の安静時の直径を示すものである。ベースライン期間４０２中、診断システム１００は、診断デバイス１０２に、カフ１０６の一連の急速な膨張４１２および収縮４１４を行い、圧力センサ２３０からのデータを収集するように命令する（明確さを期して、１０回の膨張４１２および１０回の収縮４１４のみが示されているが、他の回数が使用されてもよい。明確さを期して、１回の膨張／収縮周期のみが標示されている）。各周期において、カフは、収縮期動脈圧未満等の圧力まで急速に膨張４１２させられ、所定の時間（例えば、４〜６秒）膨張４１６が維持され、次いで所定の時間（例えば、４〜１０秒）収縮４１８が維持される。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、膨張４１６の時間、および測定値に基づいて脈拍数を動的に決定することができる。カフ１０６が膨張４１６している間、診断デバイス１０２は、複数の圧力振動（または容積脈波）を検出する。

ベースライン期間４０２の後、診断デバイス１０２は、収縮期圧を超える圧力（例えば、収縮期圧＋５０ｍｍＨｇ）までカフ１０６を膨張させて、閉塞期４０３（例えば、約３００秒）の間、動脈１２２を一時的に閉塞する。閉塞と同時に、酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ電子機器２０８は、閉塞しているカフに対して遠位の肢における低酸素血のレベルを監視するように、酸素飽和度（ＳｔＯ_２）センサ１１０を制御する。

その後、診断デバイス１０２は、カフ１０６を急速に収縮させ（例えば、静脈圧を下回る圧力、例えば、１０ｍｍＨｇ未満まで）、刺激期間４０４中に肢１２０内に血流を急速に流入させる。カフ１０６の圧力解放は、動脈１２２内の血流の急速な増加を生み出し、これは、上腕動脈１２２の内皮に剪断応力を生成する。剪断応力は内皮細胞を刺激して酸化窒素（ＮＯ）を産生させ、これが動脈１２２を拡張させる。

カフの収縮と同時に、ドップラートランスデューサ電子機器２０６は、ドップラートランスデューサ１０８が血液速度を測定する所定の時間（例えば、１０〜１８０秒）の間、データを収集するようにドップラートランスデューサ１０８を制御する。

刺激後期間４０６の間、診断システム１００は、診断デバイス１０２に、カフ１０６の一連の急速な膨張４２２および収縮４２４を行い、所定の時間（例えば、１〜１０分）ベースライン期間４０２と同様の方法で圧力センサ２３０からデータを収集するよう命令する（明確さを期して、１４回の膨張４２２および１４回の収縮４２４のみが示されているが、他の回数が使用されてもよい。明確さを期して、１回の膨張／収縮周期のみが標示されている）。各シリーズにおいて、カフは急速にある圧力まで膨張し、所定の時間（例えば、４〜６秒）膨張４２６が維持され、次いで収縮４２８される。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、膨張４２６の時間、および測定値に基づいて検出される脈拍数を動的に決定することができる。この期間中、診断コンピュータ１０４は、肢部分の動脈容積変化の動態を監視する（最大値まで脈波振幅が徐々に増加し、次いで脈波振幅が徐々に減少して安静状態に戻る）。

図５は、図４のベースライン期間４０２および刺激後期間４０６中に測定された脈波の初期収縮期成分の振幅を示すタイミング図である。

図６は、いくつかの実施形態において測定された腕の部分の容積脈波の初期収縮期成分の振幅の正規化された増加と、上腕動脈の超音波画像診断により測定された上腕動脈の直径の増加との相関関係を示すグラフである。グラフにおける各データ点は、異なる患者に対応する。両方法における刺激は、収縮期圧を超える圧力までのカフの膨張による、上腕動脈の５分間の閉塞である。本発明により得られた試験結果の正規化は、診断システム１００が肢部分における実質的にすべての動脈の容積変化を評価し、一方、超音波画像診断は、主幹動脈のみを可視化するという事実を説明する。

図７は、刺激期間４０４中の図４の閉塞解除後の血流および収縮期圧を示すタイミング図である。線７０１は、血流の急速な増加に続く正常流への減少を示す。線７０２は、閉塞後の収縮期圧の一時的な降下を示す。

図８ａおよび図８ｂは、肢１２０の血管の閉塞前（図８ａ）の１回の膨張／収縮周期中、および閉塞後（図８ｂ）の１回の周期中の、肢１２０の測定カフ圧力振動を示す、拡大図としてのタイミング図である。カフ圧力シーケンスの間、上腕動脈の脈拍に起因するカフ圧力の振動に関するデータが収集される。振動振幅（または脈波の振幅）の変化は、上腕動脈の半径の変化に関連し、図８ｂは、閉塞後の脈波振幅が、閉塞前の脈波振幅よりも大きいことを示している。

いくつかの実施形態において、動脈容積脈波は、肢１２０の部分に印加される外部圧力を使用して検出される。いくつかの実施形態において、外部から印加される圧力は、収縮期付近と拡張期付近との間で徐々に変動する。いくつかの実施形態において、外部圧力は、まず収縮期近くの圧力で外部圧力を印加し、拡張期近くの圧力まで外部圧力を徐々に低下させることにより印加される。いくつかの実施形態において、外部圧力は、まず拡張期近くの圧力で外部圧力を印加し、振動が検出され得る速度で収縮期近くの圧力まで徐々に増加させ、次いで圧力を急速に低下させることにより印加される。

いくつかの実施形態において、図４および図９に示されるように、印加される外部圧力は、外部圧力が高レベルにある間に動脈容積脈波が決定されるように、高レベルと低レベルとの間で循環する。いくつかの実施形態において、高レベルは拡張期圧を下回り、低レベルは静脈圧を下回る。

いくつかの実施形態において、高レベル４１６または４２６は、任意の周期において１０秒以下の間維持される。いくつかの実施形態において、低レベル４１８または４２８は、任意の周期において少なくとも４秒間維持される。いくつかの実施形態において、測定は、少なくとも１回の心周期にわたり行われる。

図９は、図３のベースライン試験および分析（ブロック３０２）中、ならびに刺激後試験および分析（ブロック３０６）中の肢１２０に印加される圧力を示すタイミング図であり、ニトログリセリンの経口投与が刺激を提供している。閉塞期間４０３が存在しないため、診断システム１００は、膨張状態４２６を伴う一連の急速な膨張４２２および収縮４２４を生成し、ベースライン期間４０２、刺激期間４０４、および刺激後期間４０６中の容積脈波を測定する。

図１０は、図９のベースライン期間４０２、刺激期間４０４、および刺激後期間４０６中に測定された脈波の初期収縮期成分の振幅を示すタイミング図である。

図１１は、動脈容積変化評価（図３のブロック３０８）の動作の一実施形態を示すフローチャートである。ユーザからの診断コマンドの開始に応じて、診断コンピュータ１０４は、肢１２０の部分の動脈容積の変化を評価する。診断デバイス１０２は、図４〜図８（または刺激に依存して図９〜図１０）と併せて上述したように、ベースライン期間４０２中に肢の部分の容積脈波を検出する（ブロック１１０２）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、空気圧モジュール２０２に、圧力検出器２０４が肢１２０の部分の容積脈波を検出するために十分なレベルまでカフ１０６を加圧するよう命令する。

診断デバイス１０２は、検出された容積脈波の初期収縮期成分の振幅を決定する（ブロック１１０４）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、圧力検出器２０４に、肢１２０の部分の容積脈波を検出するよう命令する。診断コンピュータ１０４は、検出された容積脈波の波形を分析し、ベースライン期間中の容積脈波の関連した振幅を決定する。一実施形態において、脈波の関連した振幅は、脈波の最大圧力と最小圧力との差である。いくつかの実施形態において、関連した振幅は、初期収縮期成分の振幅である。ブロック１１０４の振幅を決定するための一実施形態を、図１２と併せて以下で説明する（ブロック１１０２および１１０４は、図３のブロック３０２に使用されてもよい）。

診断デバイス１０２は、ある期間の肢１２０の部分の動脈容積の変化期間を誘起するために、刺激期間４０４中に刺激を与える（ブロック１１０６）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、空気圧モジュール２０２に、動脈１２２を閉塞するのに十分なレベルまでカフ１０６を加圧するよう命令する（ブロック１１０６は、図３のブロック３０６に使用されてもよく、刺激の他の例は、図１および図９〜図１０と併せて上で説明されている）。

診断デバイス１０２は、図４〜図８と併せて上で説明されたように、肢部分の動脈容積の変化を検出するために、刺激後期間４０６中に肢１２０の部分の容積脈波を検出する（ブロック１１０８）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、空気圧モジュール２０２に、圧力検出器２０４が肢１２０の部分の容積脈波を検出するために十分なレベルまでカフ１０６を加圧するよう命令する。

診断デバイス１０２は、刺激後の検出された容積脈波の初期収縮期成分の振幅を決定する（ブロック１１１０）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、圧力検出器２０４に、肢１２０の部分の容積脈波を検出するよう命令する。診断コンピュータ１０４は、検出された容積脈波の波形を分析し、ベースライン期間中の容積脈波の関連した振幅を決定する。一実施形態において、脈波の関連した振幅は、脈波の最大圧力と最小圧力との差である。いくつかの実施形態において、関連した振幅は、初期収縮期成分の振幅である。ブロック１１１０の振幅を決定するための一実施形態を、図１２と併せて以下で説明する（ブロック１１０８および１１１０は、図３のブロック３０６に使用されてもよい）。

診断デバイス１０２は、動脈容積変化評価（ブロック１１１２）を行う。いくつかの実施形態では、診断コンピュータ１０４は、ベースライン時および刺激後の容積脈波の初期収縮期成分の振幅から、ベースライン期間４０２中の肢１２０の動脈容積に対する刺激後期間４０６中の肢１２０の動脈容積の相対的変化を計算する。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、ベースライン時（ブロック１１０４）および刺激後（ブロック１１０６）の容積脈波の初期収縮期成分の振幅を比較することにより、相対的変化を計算する（ブロック１１１２は、図３のブロック３０８に使用されてもよい）。動脈容積変化評価の一実施形態は図１５と併せて以下で述べられる。

図１２は、動脈容積変化評価（図３のブロック３０８および図１１のブロック１１１２）の振幅を決定する動作の一実施形態を示すフローチャートである。診断コンピュータ１０４は、検出された容積脈波の４次導関数を計算する（ブロック１２０２）ことにより、容積脈波の初期収縮期成分の振幅を決定する。診断コンピュータ１０４は、４次導関数が３回目に零線に交差する時間を決定する（ブロック１２０４）（以下の図１３の第３の零線交差１３２２および以下の図１４の第３の零線交差１４２２）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、代わりに、検出された容積脈波の２次導関数を決定してもよい。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、代わりに、容積脈波における変曲点を決定し、変曲点の発生時点を使用してもよい。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、代わりに、容積脈波のフーリエ変換を使用して、脈成分脈波のピークの発生時点を決定してもよい。

診断コンピュータ１０４は、その時点における検出された容積脈波に対する圧力値を決定する（ブロック１２０６）。診断コンピュータ１０４は、容積脈波の開始時の圧力値を決定する（ブロック１２０８）。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、脈波の拡張期成分の間の最小値を決定することにより、容積脈波の開始時の圧力値を決定する。診断コンピュータ１０４は、容積脈波の初期収縮期成分の振幅を、圧力値の差として評価する（ブロック１２１０）。

いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、ブロック１２０２において、他の次元の導関数を演算するか、または導関数を演算しなくてもよいが、代わりに、他の方法により脈波の初期収縮期成分のピークに対応する変曲点を決定してもよい。他の実施形態において、診断コンピュータ１０４は、動脈容積脈波の最大振幅を決定してもよい。

図１３は、健常な人の測定脈波を示すタイミング図である。脈波１３００は、初期収縮期成分１３０２および後期収縮期成分１３０４を含む（脈波１３００は、図示されていない他の成分脈波を含み得る）。初期収縮期成分１３０２は、脈波１３００において変曲点１３１０を形成する。後期収縮期成分１３０４の振幅およびタイミングにより、脈波１３００の最大値は、初期収縮期成分のピーク１３１０と一致する。線１３２０は、脈波１３００の４次導関数であり、第３の零線交差点１３２２を含む。交差点１３２２は、初期収縮期成分の時間および振幅１３１２を決定するために使用される。

刺激後期間中、動脈容積脈波の形状は、脈波１３５０に変化する。脈波１３５０は、初期収縮期成分１３５２および後期収縮期成分１３５４を含む（脈波１３５０は、図示されていない他の成分脈波を含み得る）。初期収縮期成分１３５２は、脈波１３５０において変曲点１３６０を形成する。刺激後期間中、後期収縮期成分１３５４の振幅およびタイミングは若干変化し、脈波１３５０の最大値１３６６は初期収縮期成分のピーク１３６０に一致しなくなる。さらに、初期収縮期成分１３５２の振幅１３６２および脈波１３５０の最大値１３６６の振幅（距離１３６２＋距離１３６４）は、若干異なる。

図１４は、心血管疾患に罹患した患者の測定脈波を示すタイミング図である。脈波１４００は、初期収縮期成分１４０２および後期収縮期成分１４０４を含む（脈波１４００は、図示されていない他の成分脈波を含み得る）。初期収縮期成分１４０２は、脈波１４００において変曲点１４１０を形成する。後期収縮期成分１４０４の振幅およびタイミングにより、脈波１４００の最大値は、初期収縮期成分のピーク１４１０と一致する。線１４２０は、脈波１４００の４次導関数であり、第３の零線交差点１４２２を含む。交差点１４２２は、初期収縮期成分の時間および振幅１４１２を決定するために使用される。

刺激後期間中、動脈容積脈波の形状は、脈波１４５０に変化する。脈波１４５０は、初期収縮期成分１４５２および後期収縮期成分１４５４を含む（脈波１４５０は、図示されていない他の成分脈波を含み得る）。初期収縮期成分１４５２は、脈波１４５０において変曲点１４６０を形成する。刺激後期間中、後期収縮期成分の振幅およびタイミングは大きく変化し、脈波１４５０の最大値１４６６は初期収縮期成分のピーク１４６０に一致しなくなる。初期収縮期成分１４５２の振幅１４６２および脈波１４５０の最大値１４６６の振幅（距離１４６２＋距離１４６４）は、大きく異なる。

診断システム１００は、図１３〜図１４の脈波特性の差を使用して、動脈インデックス（例えば、増大インデックス）を計算して患者の心血管系の状態を評価できる。

図１５は、図３および図１１の動作のうちの動脈容積の変化を決定する動作の一実施形態を示すフローチャートである。診断コンピュータ１０４は、測定期間にわたる各膨張／収縮周期当たりの平均脈波振幅を決定し、図５と併せて上で説明されたグラフ等のグラフを得る。

診断コンピュータ１０４は、ベースライン４０２中に測定された脈波の初期収縮期成分の計算された平均振幅の平均（ＡＶＧ_baseline）を計算する（ブロック１５０２）。刺激後期間４０６については、診断コンピュータ１０４は、例えば、４次多項式関数を使用して、刺激後４０６中に測定された脈波の初期収縮期成分の刺激後データに適合する曲線を計算する（ブロック１５０４）。診断コンピュータ１０４は、刺激後データの適合された曲線の最大値（ＭＡＸ_after）を計算する（ブロック１５０６）。診断コンピュータ１０４は、閉塞（または他の刺激）の終了から刺激後データの適合された曲線の最大値までの時間を計算する（ブロック１５０８）。診断コンピュータ１０４は、ベースラインから刺激後データの適合された曲線の最大値までの相対的振幅変化を計算する（ブロック１５１０）。

診断コンピュータ１０４は、以下のように動脈容積の相対的変化ΔＶを計算する（ブロック１５１２）。

診断コンピュータ１０４は、以下のように動脈半径の相対的変化を計算する（ブロック１５１２）。

半径の相対的変化ΔＲは、以下のように定義される。

式中、Ｒ_afterは、動脈の最大刺激後半径であり、Ｒ_baselineは、ベースライン時の動脈半径である。

いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、ブロック１５０６の適合された曲線の最大値の決定に加えて、またはその代わりに、刺激後データの適合された曲線の下の面積を計算してもよい。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、刺激が終了する時間から、測定振幅がベースラインまたは試験終了に戻る時間まで、ブロック１５０４の適合された多項式関数を積分することにより、曲線下面積を決定する。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、測定振幅がベースラインに戻る時間にブロック１５０４の適合された曲線を外挿する。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、ブロック１５０４の適合された曲線から他のパラメータ（例えば、半値幅）を計算し、動脈容積の相対的変化を計算する。

診断コンピュータ１０４は、生データおよび処理済みデータのいずれかまたはすべてを、ディスプレイ、紙、または当業者に周知の他の様式で医師または治験担当者に提供できる。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、１）刺激に応じて拡張する動脈の能力の反映としての、刺激後の肢部分の動脈容積の相対的％変化（例えば、５分間のカフ閉塞後、動脈容積が５７％変化した）；２）刺激後の動脈の半径の演算された相対的最大％変化；３）動脈容積の最大変化までの時間（例えば、７２秒）；４）曲線下面積；および５）動脈の硬さのインジケータとしての脈波特性（初期収縮期波および後期収縮期波のピーク間の時間差、増大インデックス等）等の処理済みデータを医師に提供する。いくつかの実施形態において、診断コンピュータ１０４は、各膨張／収縮周期における検出された容積脈波等の生データを医師に提供する。

診断システム１００は、１つのカフ１０６を含むように説明されているが、他の数のカフ１０６が使用されてもよい。いくつかの実施形態において、診断システム１００は、２つのカフ１０６を含む。一方のカフ１０６は、肢１２０上に配置されて動脈１２２を閉塞し、他方のカフ１０６は、第１のカフ１０６に対して遠位の肢１２０上に配置されて圧力振動を検出する。あるいは、一方のカフ１０６は、肢１２０上に配置されて動脈１２２内の圧力を検出し、他方のカフ１０６は、第１のカフ１０６に対して遠位の肢１２０上に配置されて動脈１２２を閉塞する。

一実施形態では、診断コンピュータ１０４は、内皮機能のインジケータとして使用されている血流依存性血管拡張のパーセンテージ（％ＦＭＤ）を提供できる。％ＦＭＤは、閉塞後対閉塞前の動脈容積の変化に基づいて診断コンピュータ１０４により決定でき、この動脈容積の変化は、カフ１０６によって測定され、圧力センサ２３０による脈波振幅変化として反映される、閉塞後対閉塞前の血圧のパーセンテージ変化から決定できる（図１および図２に関して上述される）。診断コンピュータ１０４によって決定された未調整％ＦＭＤは、以後、「ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ」と呼び、これは上述のＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲシステムおよび‘４００の患者から導かれていることを示す。ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕは、上腕動脈の超音波画像診断（血流依存性血管拡張を測定するためのゴールドスタンタードである）を使用して決定された％ＦＭＤ（ＢＡＵＩ−％ＦＭＤ）に相当し、ＡＤ−％ＦＭＤ_ＵとＢＡＵＩ−％ＦＭＤ（本明細書で用いられるＢＡＵＩ−％ＦＭＤは、未調整ＢＡＵＩ−％ＦＭＤ測定と、ベースライン上腕動脈サイズ又は他の相対成長（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ）因子に基づいて調整されたＢＡＵＩ−％ＦＭＤ測定の両方を含むことに留意されたい。未調整ＢＡＵＩ−％ＦＭＤは、閉塞後対閉塞前の上腕動脈直径のパーセンテージ変化に基づいて計算される。）との相関関係がさらに最適化できる。したがって、本発明者らは、人の形態に関する因子および／または人口統計学的因子に基づいて、ＢＡＵＩ−％ＦＭＤとより良好な相関関係を持つようにＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕを調整するためのアルゴリズムを開発した。

２０１４年６月〜８月にイェール大学において行われた２９人の臨床パイロット試験のＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲシステムを使用して得られたデータに基づき、本発明者らは、除脂肪体重（ＬＢＭ）による対象の分類、続いて平均動脈圧（ＭＡＰ）、および脈圧（ＰＰ）または拡張期血圧で除した収縮期血圧（ＳＢＰ／ＤＢＰ）に基づく対象のＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕの後調整により、ＢＡＵＩ−％ＦＭＤに（デミング回帰分析に基づき）より近い「調整済みＡＤ−％ＦＭＤ（以下、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ａ）値」が得られることをまず確認した。さらに、所与の順序で行われる両方のステップ（最初にＬＢＭによる分類、続いて、ＭＡＰ、ＰＰ、またはＳＢＰ／ＤＢＰの後調整）は、ＢＡＵＩ−％ＦＭＤと十分に相関するＡＤ−％ＦＭＤ_Ａ値を得るのに必要であったため、改善された内皮機能インジケータを提供することが確認された。

図１６Ａおよび図１６Ｂは、本発明者らがＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ値に適用してよりＢＡＵＩ−％ＦＭＤに近似するＡＤ−％ＦＭＤ_Ａ値を得る初期調整プロセス１６００Ａおよび１６００Ｂを示す。ブロック１６０２Ａ（図１６Ａ）および１６０２Ｂ（図１６Ｂ）では、ＡＤ−％ＦＭＤＵ値はＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術を用いて決定された。具体的には、ブロック１６０２Ａでは、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ値は次の式に従って決定された。

ブロック１６０２Ｂでは、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ値は次の式に従って決定された。

ステップ１６０４では、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ値はＬＢＭに基づいて分類された。ＬＢＭは次の式に従って決定された。

しかしながら、代わりの式または方法を使用して、ＢＭＩおよびＢＳＡだけでなくＬＢＭを計算することができることに留意すべきである。心血管系は、代謝能が高い組織質量（例えば、ＬＢＭ）への酸素のような代謝基質の効率的な分配のために発達しているため、ＬＢＭに基づく分類は第１の調整ステップとして重要であると考えられる。ＬＢＭは、体重等の他の体の大きさの変数よりも代謝能を反映することができる。いくつかの実施形態では、ＬＢＭ以外の人の形態に関する因子および／または人口統計学的因子を使用してＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ値を分類できることにさらに留意されたい。このような因子の例としては、身長、体重、年齢、性別、ＢＭＩ、またはＢＳＡが挙げられる。

初期調整プロセス１６００Ａおよび１６００Ｂでは、ＬＢＭ測定値を分類する閾値として３５キログラム（ｋｇ）を使用した。したがって、ブロック１６０６ＡではＬＢＭが３５ｋｇ以上の対象を分け、ブロック１６０６ＢではＬＢＭが３５ｋｇ未満の対象を分けた。

ブロック１６０８Ａでは、ＬＢＭが３５ｋｇ以上の対象のＡＤ−％ＦＭＤ_ＵをＭＡＰ^２で除してＡＤ−％ＦＭＤ_Ａを得た。ブロック１６０８Ｂ（図１６Ａ）では、ＬＢＭが３５ｋｇ未満の対象のＡＤ−％ＦＭＤ_ＵをＰＰ^２で除してＡＤ−％ＦＭＤ_Ａを得た。あるいは、ブロック１６０８Ｃ（図１６Ｂ）では、ＬＢＭが３５ｋｇ未満の対象のＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕを（ＳＢＰ／ＤＢＰ）^２で除してＡＤ−％ＦＭＤ_Ａを得た。ＭＡＰ、ＰＰ、ＳＢＰ、およびＤＢＰはすべて、閉塞前のベースライン試験中に診断システム１００により決定することができる。

一実施形態では、プロセス１６００Ａのステップおよび式すべてを、ＬＢＭ分類を考慮に入れた１つの式に組み込むことができる。一実施形態において、式は、次の通りである。

一例では、定数ｊは約４．４に等しく、定数ｋは約０．５に等しく、定数ｚは約３．２に等しく、定数ｗは約４．５に等しく、定数ａは約１に等しく、定数ｂは約２に等しく、定数ｃは約０．８に等しい。一例では、Ｄ_PPは約３１．９に等しく、Ｄ_MAPは約３３．４に等しく、ｓｌｏｐｅは約０．７に等しく、Ｉｎｔは約２．６に等しい。

同様に、別の実施形態では、プロセス１６００Ｂのステップおよび式すべてを、ＬＢＭ分類を考慮に入れた１つの式に組み込むことができる。

一例では、定数ｊは約６２．１に等しく、定数ｋは約０．５に等しく、定数ｚは約４に等しく、定数ｗは約５に等しく、定数ａは約１に等しく、定数ｂは約２．８に等しく、定数ｃは約２．４に等しい。一例では、Ｄ_PPは約３６に等しく、Ｄ_MAPは約３４．５に等しく、ｓｌｏｐｅは約０．７２５に等しく、Ｉｎｔは−１．７５に等しい。

上記式では、ＭＡＰおよびＰＰまたは（ＳＢＰ／ＤＢＰ）は、ＬＢＭに基づいて異なるように重み付けされる。ＬＢＭが大きければ大きいほど、ＭＡＰは式中でより重く重み付けされる。逆に、ＬＢＭが小さければ小さいほど、ＰＰまたは（ＳＢＰ／ＤＢＰ）は式中でより重く重み付けされる。

一実施形態では、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ａは、診断コンピュータ１０４内に配置されたプロセッサ（図示せず）により計算できる。代替的実施形態では、診断コンピュータ１０４からの生データ（例えば、ＬＢＭ、ＭＡＰ、ＰＰ、ＳＢＰ、ＤＢＰ、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕ、およびＢＡＵＩ−％ＦＭＤ）は、有線または無線手段を介して、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ａを計算するように構成された外部プロセッサ（図示せず）へと伝達され得る。診断コンピュータ１０４は、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ａを臨床家（例えば、医師、看護師、医療従事者、または治験担当者）へと伝達するようにさらに構成できる。

ＡＤ−％ＦＭＤ_Ａについての上記式は入力値としてＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕを必要とするが、反応性充血の他の尺度がＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕの代わりに使用できる。例えば、他の血行動態パラメータを使用して、刺激が対象に与えられた後の反応性充血を測定できる。このような血行動態パラメータのいくつかの例としては、血液量；血圧；プレチスモグラフィ波の振幅、周波数、もしくは形状；血管径；末梢動脈緊張の変化；または任意のこれらの派生物が挙げられる。反応性充血のインジケータとしての役割を果たすこれらの血行動態パラメータは、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕと同様に調整できる。

加えて、温度が反応性充血の尺度として使用することができる。刺激後対刺激前の指（例えば、指先）の温度変化は、反応性充血の指標であるため、ＡＤ−％ＦＭＤ_Ｕと同様に、上記式に従って調整できる。指先の温度変化は、診断デバイス１０２および／または診断コンピュータ１０４に通信可能に接続された温度センサ（図示せず）により検出できる。

本明細書における「いくつかの実施形態」への言及は、本実施形態と組み合わせて記述される特定の特徴、構造、または特性が本発明の少なくとも１つの実施形態に含まれることを意味する。本明細書のさまざまな場所に見られるフレーズ「いくつかの実施形態では」の出現は、必ずしも同一の実施形態に言及するものではない。

以下の詳細な説明のいくつかの部分は、コンピュータメモリ内のデータビットに対する操作のアルゴリズムおよび記号表現に関して示されている。これらのアルゴリズムの説明および表現は、それらの作業内容を最も効果的に当業者に伝えるためにデータ処理分野において当業者によって用いられる手段である。ここで、アルゴリズムは一般的に、所望の結果をもたらす首尾一貫した一連のステップ（命令）であると考えられる。ステップは、物理量の物理的操作を必要とするステップである。必須ではないが、通常、これらの量は、保存、伝達、組み合わせ、比較、およびその他の操作が可能な電気的、磁気的、または光学的信号の形態をとる。原則的には一般的使用のために、これらの信号を、ビット、値、要素、記号、文字、用語、数字等として呼ぶのが便利な場合がある。また、さらに、物理量の物理的操作を必要とするステップのある特定の配列を、一般性を失わずに、モジュールまたはコードデバイスと呼ぶのが便利な場合がある。

しかしながら、これらの、および類似の用語はすべて、適切な物理量と関連付けられるべきであり、これらの量に適用される便利な標示でしかない。以下の議論から明らかであるように、別途明記されない限り、明細書全体において、「処理する」または「演算する」または「計算する」または「決定する」または「表示する」または「決定する」等の用語を使用した議論は、コンピュータシステムメモリまたはレジスタまたは他のそのような情報ストレージ、伝送もしくは表示デバイス内の物理（電子的）量として表現されるデータを操作および変換する、コンピュータシステム、または類似の電子演算デバイスの動作および処理を指す。

本発明の特定の態様は、アルゴリズムの形態で本明細書に記載される処理ステップおよび命令を含む。本発明の処理ステップおよび命令は、ソフトウェア、ファームウェア、またはハードウェアとして具現化することができ、ソフトウェアとして具現化される場合、さまざまなオペレーティングシステムにより使用される異なるプラットフォームにダウンロードする、その上に存在する、およびそこから操作することができることに留意されたい。

本発明はまた、本明細書における動作を実行するための装置に関する。この装置は、必要な用途のために特別に設計されてもよく、またはコンピュータ内に保存されたコンピュータプログラムにより選択的に起動または再構成される汎用コンピュータを備えてもよい。そのようなコンピュータプログラムは、コンピュータ可読記憶媒体、例えば、任意の種類のディスク、例えば、これらに限定されないが、フロッピーディスク、光学ディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、光磁気ディスク、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、磁気もしくは光学カード、特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）、または電子命令の保存に好適であり、それぞれコンピュータシステムバスに連結された任意の種類の媒体に保存されてもよい。さらに、本明細書において言及されるコンピュータは、単一のプロセッサを含んでもよく、または増加した演算能力のための複数プロセッサ設計を使用したアーキテクチャであってもよい。

本明細書において示されたアルゴリズムおよびディスプレイは、任意の特定のコンピュータまたは他の装置に本質的に関連していない。さまざまな汎用システムを、本明細書の教示に従うプログラムと使用することができ、または必要な方法ステップを実行するためのより専門化された装置を構築することが便利となり得る。さまざまなこれらのシステムに必要な構造は、以下の説明から明確となる。さらに、本発明は、任意の特定のプログラミング言語を参照して説明されていない。本明細書に記載のような本発明の教示を実行するために、さまざまなプログラミング言語を使用することができ、また、特定の言語に対する以下のいかなる言及も、本発明の使用可能性および最良の形態の開示のために提供されることが理解される。

本明細書にて提示される任意の数値または数値範囲は、「約」または「およそ」という語が先行する場合、＋１００〜−５０％の範囲を包含する。

本明細書において、本発明の特定の実施形態および用途を例示および説明したが、本発明は、本明細書に開示される正確な構造および構成要素に限定されないこと、ならびに、添付の特許請求の範囲において定義されるような本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の方法および装置の配列、動作、および詳細に対してさまざまな修正、変更、および変形を行ってもよいことを理解されたい。
以下の項目は、国際出願時の請求の範囲に記載の要素である。
（項目１）
哺乳動物の内皮機能を評価する方法であって、
反応性充血を発生させるために刺激を与えるステップと、
反応性充血インジケータを測定するステップと、
内皮機能インジケータを得るために、人の形態に関する変数および／または人口統計学的変数に基づいて前記反応性充血インジケータを調整するステップと、
前記内皮機能インジケータを臨床家に伝達するステップと、
を備える、方法。
（項目２）
前記人の形態に関する変数または人口統計学的変数は、前記哺乳動物の除脂肪体重を備える、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記反応性充血インジケータは、血行動態パラメータまたは温度の少なくとも１つを備える、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記血行動態パラメータは、量、圧力、プレチスモグラフィ波形の振幅、プレチスモグラフィ波形の周波数、プレチスモグラフィ波形の形状、血管径、末梢動脈緊張の変化、または任意のこれらの派生物の少なくとも１つを備える、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記温度は、指先の温度を備える、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記反応性充血インジケータは、血流依存性血管拡張のパーセンテージを備える、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記血流依存性血管拡張のパーセンテージを測定するステップは、前記哺乳動物の肢部分の動脈容積変化を評価するステップを備える、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記肢部分の動脈容積変化を評価するステップは、
ベースライン動脈容積を決定するために、前記刺激を与える前のベースライン期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定するステップと、
刺激後動脈容積を決定するために、前記刺激が与えられた後の期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定するステップと、
前記ベースライン動脈容積と前記刺激後動脈容積との間の差に基づいて、前記肢部分の動脈容積の相対的変化を決定するステップと、
を備える、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記成分脈波は、初期収縮期成分である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記反応性充血インジケータを調整するステップは、上腕動脈の超音波画像診断に基づいて反応性充血の尺度を近似するステップを備える、項目６に記載の方法。
（項目１１）
前記調整するステップは、（ｉ）前記哺乳動物の除脂肪体重、ならびに（ｉｉ）前記哺乳動物の脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧の少なくとも１つに基づいて、前記反応性充血インジケータを調整するために、アルゴリズムを使用するステップをさらに備える、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記脈圧、前記収縮期血圧、前記拡張期血圧、および前記平均動脈圧は、前記反応性充血インジケータを測定する前に決定される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記調整するステップは、前記脈圧および前記平均動脈圧に基づいて前記反応性充血インジケータ調整するために前記アルゴリズムを使用するステップをさらに備え、
前記脈圧および前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記除脂肪体重が小さいほど、前記脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
前記アルゴリズムは、前述した数４の式を含み、
ＡＤ−ＦＭＤＵは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、項目１３に記載の方法。
（項目１７）
前記調整するステップは、収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧に基づいて、前記反応性充血インジケータ調整するために前記アルゴリズムを使用するステップをさらに備え、
前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、項目１１に記載の方法。
（項目１８）
前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記除脂肪体重が小さいほど、前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比は、前記アルゴリズムでより重み付けされる、項目１７に記載の方法。
（項目２０）
前記アルゴリズムは、前述の数５の式を含み、
ＡＤ−ＦＭＤＵは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
与えられる前記刺激は、機械的な刺激、熱的な刺激、化学的な刺激、電気的な刺激、神経系の刺激、精神的な刺激、または身体運動による刺激の少なくとも１つを備える、項目１に記載の方法。
（項目２２）
与えられる前記刺激は、前記哺乳動物の肢部分に配置される膨張されたカフを備え、
前記膨張されたカフは、収縮期圧を超える圧力が解放されたときに反応性充血を誘起するのに十分な期間、前記収縮期圧を超える圧力を付与する、項目１に記載の方法。
（項目２３）
哺乳動物の内皮機能を評価するシステムであって、
反応性充血を発生させるために刺激を与える手段と、
反応性充血インジケータを測定する手段と、
内皮機能インジケータを得るために、人の形態に関する変数または人口統計学的変数に基づいて前記反応性充血インジケータを調整する手段と、
前記内皮機能インジケータを臨床家に伝達する手段と、
を備えるシステム。
（項目２４）
前記人の形態に関する変数または人口統計学的変数は、前記哺乳動物の除脂肪体重を備える、項目２３に記載のシステム。
（項目２５）
前記反応性充血インジケータは、血行動態パラメータまたは温度の少なくとも１つを備える、項目２３に記載のシステム。
（項目２６）
前記血行動態パラメータは、量、圧力、プレチスモグラフィ波形の振幅、プレチスモグラフィ波形の周波数、プレチスモグラフィ波形の形状、血管径、末梢動脈緊張の変化、または任意のこれらの派生物の少なくとも１つを備える、項目２５に記載のシステム。
（項目２７）
前記温度は、指先の温度を備える、項目２５に記載のシステム。
（項目２８）
前記反応性充血インジケータは、血流依存性血管拡張のパーセンテージを備える、項目２３に記載のシステム。
（項目２９）
前記反応性充血インジケータを測定する手段は、前記哺乳動物の肢部分の動脈容積変化を評価する手段を備える、項目２８に記載のシステム。
（項目３０）
前記肢部分の動脈容積変化を評価する手段は、
ベースライン動脈容積を決定するために、前記刺激を与える前のベースライン期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する手段と、
刺激後動脈容積を決定するために、前記刺激が与えられた後の期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する手段と、
前記ベースライン動脈容積と前記刺激後動脈容積との間の差に基づいて、前記肢部分の動脈容積の相対的変化を決定する手段と、
を備える、項目２９に記載のシステム。
（項目３１）
前記成分脈波は、初期収縮期成分である、項目３０に記載のシステム。
（項目３２）
前記反応性充血インジケータを調整する手段は、上腕動脈の超音波画像診断に基づいて、反応性充血の尺度を近似する手段を備える、項目２８に記載のシステム。
（項目３３）
前記調整する手段は、（ｉ）前記哺乳動物の除脂肪体重、ならびに（ｉｉ）前記哺乳動物の脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧の少なくとも１つに基づいて、前記反応性充血インジケータを調整するために、アルゴリズムを使用する手段をさらに備える、項目２３に記載のシステム。
（項目３４）
前記脈圧、前記収縮期血圧、前記拡張期血圧、および前記平均動脈圧は、前記反応性充血インジケータを測定する前に決定される、項目３３に記載のシステム。
（項目３５）
前記調整する手段は、前記脈圧および前記平均動脈圧に基づいて前記反応性充血インジケータ調整するために前記アルゴリズムを使用する手段をさらに備え、
前記脈圧および前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、項目３３に記載のシステム。
（項目３６）
前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目３５に記載のシステム。
（項目３７）
前記除脂肪体重が小さいほど、前記脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目３５に記載のシステム。
（項目３８）
前記アルゴリズムは、前述の数４の式を含み、
ＡＤ−ＦＭＤＵは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、項目３５に記載のシステム。
（項目３９）
前記調整する手段は、収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧に基づいて、前記反応性充血インジケータ調整するために前記アルゴリズムを使用する手段をさらに備え、
前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧は前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、項目３３に記載のシステム。
（項目４０）
前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、項目３９に記載のシステム。
（項目４１）
前記除脂肪体重が小さいほど、前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比は、前記アルゴリズムでより重み付けされる、項目３９に記載のシステム。
（項目４２）
前記アルゴリズムは、前述の数５の式を含み、
ＡＤ−ＦＭＤＵは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、項目３９に記載のシステム。
（項目４３）
与えられる前記刺激は、機械的な刺激、熱的な刺激、化学的な刺激、電気的な刺激、神経系の刺激、精神的な刺激、または身体運動による刺激の少なくとも１つを備える、項目２３に記載のシステム。
（項目４４）
与えられる前記刺激は、前記哺乳動物の肢部分に配置される膨張されたカフを備え、
前記膨張されたカフは、収縮期圧を超える圧力が解放されたときに反応性充血を誘起するのに十分な期間、前記収縮期圧を超える圧力を付与する、項目２３に記載のシステム。
（項目４５）
１つまたは複数のプロセッサにより実行されたときに、前記プロセッサに、哺乳動物の内皮機能を評価するプロセスを実行させる命令がコードされた非一時的な機械可読媒体であって、
前記プロセスは、
反応性充血を発生させるために刺激を与えるステップと、
反応性充血インジケータを測定するステップと、
内皮機能インジケータを得るために、人の形態に関する変数または人口統計学的変数に基づいて前記反応性充血インジケータを調整するステップと、
前記内皮機能インジケータを臨床家に伝達するステップと、
を備える、非一時的な機械可読媒体。

Claims (22)

1. 哺乳動物の内皮機能を評価するシステムであって、
   反応性充血を発生させるために刺激を与える手段と、
   反応性充血インジケータを測定する手段と、
   内皮機能インジケータを得るために、人の形態に関する変数または人口統計学的変数に基づいて前記反応性充血インジケータを調整する手段と、
   前記内皮機能インジケータを臨床家に伝達する手段と、
   を備え、
   前記調整する手段は、（ｉ）前記哺乳動物の除脂肪体重、ならびに（ｉｉ）前記哺乳動物の脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧の少なくとも１つに基づいて、前記反応性充血インジケータを調整するために、アルゴリズムを使用する手段をさらに備える、システム。
2. 前記人の形態に関する変数または人口統計学的変数は、前記哺乳動物の除脂肪体重を備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記反応性充血インジケータは、血行動態パラメータまたは温度の少なくとも１つを備える、請求項１又は２に記載のシステム。
4. 前記血行動態パラメータは、量、圧力、プレチスモグラフィ波形の振幅、プレチスモグラフィ波形の周波数、プレチスモグラフィ波形の形状、血管径、末梢動脈緊張の変化、または任意のこれらの派生物の少なくとも１つを備える、請求項３に記載のシステム。
5. 前記温度は、指先の温度を備える、請求項３に記載のシステム。
6. 前記反応性充血インジケータは、血流依存性血管拡張のパーセンテージを備える、請求項１又は２に記載のシステム。
7. 前記反応性充血インジケータを測定する手段は、前記哺乳動物の肢部分の動脈容積変化を評価する手段を備える、請求項６に記載のシステム。
8. 前記肢部分の動脈容積変化を評価する手段は、
   ベースライン動脈容積を決定するために、前記刺激を与える前のベースライン期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する手段と、
   刺激後動脈容積を決定するために、前記刺激が与えられた後の期間中に検出された前記肢部分の検出容積脈波の成分脈波の振幅を決定する手段と、
   前記ベースライン動脈容積と前記刺激後動脈容積との間の差に基づいて、前記肢部分の動脈容積の相対的変化を決定する手段と、
   を備える、請求項７に記載のシステム。
9. 前記成分脈波は、初期収縮期成分である、請求項８に記載のシステム。
10. 前記反応性充血インジケータを調整する手段は、上腕動脈の超音波画像診断に基づいて、反応性充血の尺度を近似する手段を備える、請求項６〜９のいずれか一項に記載のシステム。
11. 前記脈圧、前記収縮期血圧、前記拡張期血圧、および前記平均動脈圧は、前記反応性充血インジケータを測定する前に決定される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のシステム。
12. 前記調整する手段は、前記脈圧および前記平均動脈圧に基づいて前記反応性充血インジケータを調整するために前記アルゴリズムを使用する手段をさらに備え、
    前記脈圧および前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
13. 前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、請求項１２に記載のシステム。
14. 前記除脂肪体重が小さいほど、前記脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、請求項１２に記載のシステム。
15. 前記アルゴリズムは、
    

    

    
    を含み、
    ＡＤ−ＦＭＤ_Ｕは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載のシステム。
16. 前記調整する手段は、収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧に基づいて、前記反応性充血インジケータ調整するために前記アルゴリズムを使用する手段をさらに備え、
    前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比および前記平均動脈圧は前記アルゴリズムにおいて異なるように重み付けされる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のシステム。
17. 前記除脂肪体重が大きいほど、前記平均動脈圧は、前記アルゴリズムにおいてより重み付けされる、請求項１６に記載のシステム。
18. 前記除脂肪体重が小さいほど、前記収縮期血圧の拡張期血圧に対する比は、前記アルゴリズムでより重み付けされる、請求項１６に記載のシステム。
19. 前記アルゴリズムは、
    

    

    
    を含み、
    ＡＤ−ＦＭＤ_Ｕは、ＡＮＧＩＯＤＥＦＥＮＤＥＲ技術により決定された血流依存性血管拡張の未調整パーセンテージを備える、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載のシステム。
20. 与えられる前記刺激は、機械的な刺激、熱的な刺激、化学的な刺激、電気的な刺激、神経系の刺激、精神的な刺激、または身体運動による刺激の少なくとも１つを備える、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のシステム。
21. 与えられる前記刺激は、前記哺乳動物の肢部分に配置される膨張されたカフを備え、
    前記膨張されたカフは、収縮期圧を超える圧力が解放されたときに反応性充血を誘起するのに十分な期間、前記収縮期圧を超える圧力を付与する、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のシステム。
22. １つまたは複数のプロセッサにより実行されたときに、前記プロセッサに、哺乳動物の内皮機能を評価するプロセスを実行させる命令がコードされた非一時的な機械可読媒体であって、
    前記プロセスは、
    反応性充血を発生させるために刺激を与えるステップと、
    反応性充血インジケータを測定するステップと、
    内皮機能インジケータを得るために、人の形態に関する変数または人口統計学的変数に基づいて前記反応性充血インジケータを調整するステップと、
    前記内皮機能インジケータを臨床家に伝達するステップと、
    を備え、
    前記調整するステップは、（ｉ）前記哺乳動物の除脂肪体重、ならびに（ｉｉ）前記哺乳動物の脈圧、収縮期血圧、拡張期血圧、および平均動脈圧の少なくとも１つに基づいて、前記反応性充血インジケータを調整するために、アルゴリズムを使用するステップをさらに備える、非一時的な機械可読媒体。

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