JP5896759B2 - 生体の動脈内皮機能測定装置 - Google Patents

Description

本発明は、生体の動脈の内皮機能を評価する指標値を測定する動脈内皮機能測定装置に関し、特にその指標値を客観化するために正規化する技術に関するものである。

血流を再開させることで動脈の内皮を刺激することに基づいて動脈内皮機能を測定する動脈内皮機能測定装置が知られている。しかし、これにより得られた指標値は、個人差が含まれているため評価精度が充分に得られない。これに対して、前記指標値を正規化して出力する生体の動脈内皮機能測定装置が提案されている。この生体の動脈内皮機能測定装置は、例えば特許文献１に示すように、生体の動脈に対する駆血解放時に再開される血流に刺激されて発生するその動脈の拡張によるその動脈の形状変化例えば血管径の変化量を測定し、その変化量に基づいて動脈内皮機能を評価する指標値を算出する一方、前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記動脈内の血流速度から算出されるずり応力を逐次測定し、前記駆血解放後のずり応力の変化を示す変化曲線の前記駆血解放時点からの所定区間の積分値を算出し、その積分値に基づいて前記指標値を正規化するものである。

特許第３７８５０８４号公報

ところで、上記のような生体の動脈内皮機能測定装置の測定時において、前記動脈内では、一般に、前記駆血解放後血流が再開され、その血流の血流速度のピークは血流再開後から数秒から十数秒あたりで観測され、その後減速していき、安静時の血流速度あたりまで戻る。そして、上記生体の動脈内皮機能測定装置での前記ずり応力の算出には、前記駆血解放後の血流の血流速度が正しく計測されていることが必要である。

しかしながら、上記のような生体の動脈内皮機能測定装置の測定時において、圧迫帯による駆血により血管の位置が移動し前記駆血解放後もその血管の位置が元に戻る保障がないことから、前記駆血解放直後は前記血管の血流速度を測定できるプローブの計測位置への追従操作が必要となる場合がある。このため、駆血解放直後の血流速度がうまく測定できないことが多く、前記ずり応力を精度良く得ることができず、正規化後の指標値の精度も充分に得られないという問題があった。

本発明は、以上の事情を背景として為されたものであって、その目的とするところは、高精度の正規化後指標値を得ることができる生体の動脈内皮機能測定装置を提供することにある。

本発明者は以上の事情を背景として種々の解析や検討を重ねた結果、以下に示す事実に到達した。すなわち、上記のような生体の動脈内皮機能測定装置において、上記プローブから測定される血流速度を示す変化曲線のうちその頂部の曲線にノイズが多く含まれて精度良く測定できていないことが多く、その変化曲線のうちの基部の曲線に比較的にノイズが少なく精度良く測定されている傾向に気づいた。そして、その変化曲線のうまく測定されている基部の測定値の変化を示す定数を求め、その定数に基づいてその変化曲線の頂部を推定することによって、その変化曲線を理想的に上記プローブから血流速度が測定された場合の変化曲線に近似させ、その曲線から得られた動脈内皮刺激量に基づいて高精度の正規化後評価値を得ることができるという事実を見いだした。本発明はこの知見に基づいて為されたものである。

かかる目的を達成するための本発明の要旨とするところは、(a) 生体の動脈に対する駆血解放時に再開される血流に刺激されて発生するその動脈の拡張によるその動脈の形状変化を測定し、その形状変化に基づいて動脈内皮機能を評価する指標値を算出する一方、前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記動脈内の血流速度を逐次測定し、その血流速度に基づいて動脈内皮刺激量を算出し、その動脈内皮刺激量に基づいて前記指標値を正規化して出力する生体の動脈内皮機能測定装置であって、(b) 前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記血流速度を示す変化曲線またはその血流速度から算出される動脈内皮刺激値を示す変化曲線のうち予め定められた基部の変化を示す定数を求め、その定数に基づいてその変化曲線の頂部を推定し、少なくともその推定された頂部に基づいて前記動脈内皮刺激量を算出することを特徴とする。

本発明の生体の動脈内皮機能測定装置によれば、前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記血流速度を示す変化曲線またはその血流速度から算出される動脈内皮刺激値を示す変化曲線のうち予め定められた基部の変化を示す定数を求め、その定数に基づいてその変化曲線の頂部を推定し、少なくともその推定された頂部に基づいて前記動脈内皮刺激量を算出する。このため、前記定数に基づいて前記変化曲線の頂部が推定されるので、理論値の変化曲線の頂部に近似させられてノイズが除去される。これにより、少なくともその推定されたノイズのない変化曲線の頂部に基づいて前記動脈内皮刺激量が算出されるので、その動脈内皮刺激量を従来に比較して正しく定量化させることができ、高精度の正規化後指標値を得ることができる。

ここで、好適には、(c) 前記変化曲線の基部および頂部は、その変化曲線の下降区間に含まれるものであり、(d) その下降区間の頂部は、その下降区間の基部が示す減衰曲線と同じ減衰定数を有し、前記変化曲線の下降開始点からの減衰曲線として算出される。このため、前記下降区間の基部が示す減衰曲線と同じ減衰定数によって、前記変化曲線の下降区間の頂部を理論値の減衰曲線に近似させることができる。

また、好適には、(e) 前記変化曲線の基部および頂部は、その変化曲線の上昇区間に含まれるものであり、(f) その上昇区間の頂部は、その上昇区間の基部が示す増加率と同じ増加率を有し、前記変化曲線の下降開始時点まで続く上昇線として算出される。このため、前記上昇区間の基部が示す増加率によって、前記変化曲線の上昇区間の頂部を理論値の上昇線に近似させることができる。

また、好適には、(g) 前記動脈内皮刺激値は、前記血流速度に基づいて算出される動脈内壁面のずり速度であり、(h) 前記動脈内皮刺激量は、前記駆血解放後の前記ずり速度の変化を示す変化曲線の前記駆血解放時点から所定区間の積分値である。このため、前記血流速度に基づいて算出された前記ずり速度を示す変化曲線の頂部が推定され、その推定された頂部を有する変化曲線の前記駆血解放時点から所定区間の積分値が前記動脈内皮刺激量として算出されるので、前記動脈内皮刺激量を従来に比較して正しく定量化させることができる。また、ずり応力を用いる場合に比較して、ずり速度は血流の粘性の影響を受けないので一層高い精度が得られる。

また、好適には、前記正規化は、前記動脈内皮刺激量に対する前記指標値の比である。このため、前記動脈内皮刺激量によって前記指標値が正規化された前記動脈内皮刺激量に対する前記指標値の比を用いることができるので、従来に比較して正しく動脈内皮機能を評価することができる。

本発明の生体の動脈内皮機能測定装置の一実施例である血管内皮機能検査装置の全体的な構成を説明する図である。 図１の血管内皮機能検査装置に備えられた制御機能を説明する図である。 図２の電子制御装置に備えられた超音波プローブと血管との位置の関係を説明する図である。 図２の電子制御装置の超音波画像測定対象である右上腕を手首側からみた見た断面図である。 図２の電子制御装置の超音波画像測定対象である血管壁の３層構造を説明する図である。 図２の電子制御装置に測定された情報に基づいて画像表示装置に表示される画像の一例を示す図である。 図１の血管内皮機能検査装置の測定時における上肢保持装置に載置された右上腕を手首側から見た断面図である。 血管内の血流速度分布の式を求めるために、その血管内の状態を仮想的に示す断面図である。 血管内のずり速度分布の式を求めるために、その血管内の状態を仮想的に示す断面図である。 図１の血管内皮機能検査装置の測定時におけるずり速度および血管径の経時変化により形成された実線の変化曲線と、そのずり速度の変化曲線のうち予め定められた基部の変化を示す定数に基づいてその変化曲線の頂部を推定させた破線の変化曲線とを対比して示す図である。 図１０で頂部が推定された破線の変化曲線の積分値を説明する図である。 図１の血管内皮機能検査装置における制御作動を説明するフローチャートを示す図である。

以下、本発明の一実施例を図面を参照して詳細に説明する。なお、以下の実施例において図は理解を容易とするために適宜簡略化或いは変形されており、各部の寸法比および形状等は必ずしも正確に描かれていない。

図１は、本発明の生体の動脈内皮機能測定装置の一実施例である血管内皮機能検査装置１０の全体的な構成を説明する図である。この血管内皮機能検査装置１０は、生体の一部の血管に対して出力される超音波の反射信号に基づいて、その血管の径、内膜厚、プラーク、血流速度等を測定するＦＭＤ（Flow-Mediated Dilation：血流依存性血管拡張反応）計測を行うものであり、生体である被験者（被測定者）１２を横たえるための寝台１４と、その寝台１４上に仰臥する被験者１２から側方へ突き出されるその被験者１２の上肢３０を載置するための上肢保持装置１６と、センサ保持器２０に保持された超音波センサ２２を用いて被験者１２の上肢３０の皮膚３４の上からその皮膚３４直下に位置する血管３６の横断面画像（短軸画像）或いは縦断面画像（長軸画像）を測定する電子制御装置１８と、測定部位における血管３６(図２参照)の血流を阻止するためにその測定部位の上流側又は下流側（図１では下流側）の部位を圧迫する加圧装置２４と、上肢保持装置１６やセンサ保持器２０等の装置を載置するための基台２８とを備えて構成されている。

図２は、電子制御装置１８の制御機能を説明する機能ブロック線図である。この図２に示す超音波センサ２２は、血管３６に対して所定の超音波を発生させる超音波発振器及びその超音波に関して血管３６から反射される反射波に基づいてその血管３６に関連する生体情報すなわち血管状態（血管パラメータ）を検出する互いに平行な２列の第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉ及び第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊとそれらの長手方向中央部を連結する長軸用超音波アレイ探触子Ｋとを一平面すなわち平坦な探触面上に有して成るＨ型の超音波プローブ３８と、その超音波プローブ３８を位置決めするための多軸駆動装置４０とを備えている。図３は、超音波プローブ３８と血管３６との関係を示す図であり、この図３に示すように、第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉ、第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊ、及び長軸用超音波アレイ探触子Ｋは、例えば圧電セラミックスから構成された多数個の超音波振動子（超音波発振子）ａ₁〜ａ_nが直線的に配列されることにより長手状にそれぞれ構成されている。

図４は、上肢３０の右の上腕３２を手部（手首）側から見た断面図である。この図４に示すように、上腕３２は、上腕動脈Ｍ１、上腕二頭筋Ｍ２、上腕三頭筋Ｍ３、上腕骨Ｍ４、上腕筋Ｍ５、及び上腕三頭筋長頭Ｍ６等を備えている。例えば上腕動脈Ｍ１である血管３６は、図５に示すように、内膜Ｌ₁、中膜Ｌ₂、外膜Ｌ₃から成る３層構造を備えている。ここの血管３６に関して超音波を用いて得られる画像では、中膜Ｌ₂からの反射がきわめて弱いため、内膜Ｌ₁及び外膜Ｌ₃が表示される。実際の画像では、血管３６内及び中膜Ｌ₂は黒く表示され、内膜Ｌ₁及び外膜Ｌ₃が白く表示され、組織が白黒の斑で表示される。この内膜Ｌ₁は、外膜Ｌ₃よりも大幅に厚みが薄く表示され、画像中において相対的に表示され難い一方で、ＦＭＤの評価に際してはその内膜の径の変化率を用いることが望まれる。

図２に戻って、血管内皮機能検査装置１０は、画像表示装置４４と、超音波駆動制御回路４６と、駆動モータ制御回路４８とを備えている。血管内皮機能検査装置１０は、所謂マイクロコンピュータから構成された電子制御装置１８によって統括的に制御されるものであり、その電子制御装置１８によって超音波駆動制御回路４６から駆動信号が供給されて超音波センサ２２の超音波プローブ３８の第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉ、第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊ、及び長軸用超音波アレイ探触子Ｋから超音波が放射される一方、その第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉ、第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊ、及び長軸用超音波アレイ探触子Ｋにより検知された超音波反射信号を受けてその超音波反射信号の処理が行われることによって、被験者１２の皮膚３４下の超音波画像が発生させられ画像表示装置４４に表示される。

電子制御装置１８には、超音波駆動制御回路４６を介して超音波センサ２２による超音波の発生を制御する超音波駆動制御部５０、その超音波センサ２２により受信される反射波の検波処理を行う検波処理部５２、その検波処理部５２により検波された信号に関してドップラー信号処理を行い血管３６内の血流速度ｕすなわち最大血流速度ｕ_ｍａｘを算出するドップラー信号処理部５４、Ｂモード信号処理を行うＢモード信号処理部５６、そのＢモード信号処理部により処理された信号に基づく画像を画像表示装置４４に表示させる表示制御を行う表示制御部５８、駆動モータ制御回路４８を介して多軸駆動装置４０の駆動を制御する駆動モータ制御部６０、加圧装置２４の作動を制御する加圧制御部６２、血管３６の画像を測定することにより血管３６の内腔径ｄを算出する血管径測定部６４、ドップラー信号処理部５４において算出された血流速度ｕすなわち最大血流速度ｕ_ｍａｘに基づいてずり速度μ(動脈内皮刺激値)(1/sec)を算出するずり速度算出部６６、ずり速度算出部６６で算出されたずり速度μにより形成された変化曲線Ｂすなわちずり速度曲線の頂部Ｂ１を補完するずり速度曲線補完部６８、及びずり速度曲線補完部６８によって補完されたずり速度曲線を積分してその積分値を基にＦＭＤ値を正規化するＦＭＤ値正規化部７０等の制御機能を備えている。

画像表示装置４４は、図６に示すように、第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉによる超音波画像を表示する第１短軸画像表示領域Ｔ１と、第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊによる超音波画像を表示する第２短軸画像表示領域Ｔ２と、長軸用超音波アレイ探触子Ｋによる超音波画像を表示する長軸画像表示領域Ｔ３とを有している。更には、第１短軸画像表示領域Ｔ１、第２短軸画像表示領域Ｔ２、及び長軸画像表示領域Ｔ３は、皮膚３４からの深さ寸法を示す共通の縦軸を備えたものである。また、前述したように、血管３６の超音波画像が生成されるに際して、超音波プローブ３８は対象となる血管３６に対して所定の位置となるよう電子制御装置１８（駆動モータ制御部６０）によって駆動モータ制御回路４８から駆動信号を供給された多軸駆動装置４０が駆動することにより位置決めさせられる。上記所定の位置とは、第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉ及び第２短軸用超音波アレイ探触子Ｊが対象となる血管３６に対して直交する位置、且つ長軸用超音波アレイ探触子Ｋがその血管３６に対して平行となる位置である。

センサ保持器２０は、図７に示すように、三次元空間内の所望の位置すなわち所定の位置において被験者１２の上腕３２の皮膚３４の上からその皮膚３４直下に位置する血管３６を変形させない程度に軽く接触させるように超音波センサ２２を所望の姿勢で保持する。超音波センサ２２の超音波プローブ３８の端面と皮膚３４との間には、超音波の減衰、境界面における反射や散乱を抑制して超音波画像を明瞭とするためのカップリング剤としてよく知られたゼリー（超音波ゼリー）７２等が介在させられる。

加圧装置２４は、被験者１２の上肢３０における血管３６の血流を阻止するために、電子制御装置１８による測定部位の上流側又は下流側（図１では下流側）の部位を圧迫して駆血するための装置であり、被験者１２の上肢３０等の肢部に巻回されて用いられるカフ７４と、そのカフ７４のカフ圧を制御する図示しないカフ圧制御装置とを、備えて構成されている。カフ７４は、例えば空気圧等によりそのカフ圧が変更可能とされたものであり、上記カフ圧制御装置は、カフ７４に連結された電動加圧ポンプ、電磁開放弁を備えた排気コック、及び圧力計等を備え、電子制御装置１８（加圧制御部６２）からの指令に従い超音波センサ２２の駆動と連動して、上記加圧ポンプ及び排気コック等の作動を介して、カフ７４のカフ圧を加圧乃至解放する制御を行う。

血管内皮機能検査装置１０による血管状態の測定に際して、超音波駆動制御回路４６は、電子制御装置１８からの指令に従って、例えば第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉを構成する一列に配列された多数個の超音波振動子ａ₁〜ａ_nのうち、その端の超音波振動子ａ₁ら一定数の超音波振動子群例えば１５個のａ₁〜ａ₁₅毎に所定の位相差を付与しつつ１０ＭＨｚ程度の周波数で同時駆動するビームフォーミング駆動することにより超音波振動子の配列方向において収束性の超音波ビームを対象となる血管３６に向かって順次放射させ、超音波振動子を１個ずつずらしながらその超音波ビームをスキャン（走査）させたときの放射毎の反射波を受信して電子制御装置１８へ入力させる。また、第１短軸用超音波アレイ探触子Ｉの放射面には、その超音波振動子ａ₁〜ａ_nの配列方向に直交する方向に超音波ビームを収束させるための図示しない音響レンズが設けられている。上述のようなビームフォーミング駆動及び音響レンズによって収束させられた超音波ビームには、超音波振動子ａ₁〜ａ_nの配列方向に対して直交する方向に長手状の収束断面が形成される。この収束断面の長手方向は、平面視において超音波振動子ａ₁〜ａ_nの配列方向、及びビームの放射方向に対して、それぞれ直交する方向である。電子制御装置１８（表示制御部５８）は、上記反射波に基づいて画像を合成し、皮膚３４下における血管３６の横断面画像（短軸画像）、或いは縦断面画像（長軸画像）を生成させて、画像表示装置４４に表示させる。

血管径測定部６４では、図６に示す血管３６の画像から、図５に示す血管３６の内皮７６の直径である内皮径(内腔径)ｄが測定される。

ずり速度算出部６６では、ドップラー信号処理部５４によって算出された血流速度ｕ(最大血流速度ｕ_ｍａｘ)に基づいてずり速度μが算出される。ここで、ずり速度μの算出方法を図８および図９を用いて以下に説明する。

始めに、血管３６内の血流の流速すなわち血流速度ｕの速度分布の式を図８を参照して求める。なお、図８は、血管３６の形状を円筒形状とし且つ血管３６内の血流が層流であると仮定したものであり、血管３６の軸心方向をｘ方向として血管３６の径方向をｒ方向としている。これによって、血管３６内のｘ方向の２箇所の微小区間ｄｘにおける血流速度ｕの速度分布は、式(１)として表すことができる。なお、式(１)において、Ｒは、血管半径すなわち血管３６の内皮７６の内周面の半径ｄ／２である。また、ｄｐは、血管３６内の上記ｘ方向の２箇所の微小区間ｄｘにおけるその２箇所の圧力Ｐ１、Ｐ２の変化量(Ｐ１−Ｐ２)である。また、μａは粘性係数である。

本実施例では、ドップラー信号処理部５４において、超音波センサ２２から送信される送信波および超音波センサ２２に受信される受信波が良く知られているＦＦＴ解析によって周波数解析され最大血流速度ｕ_ｍａｘが算出される。すなわち、ＦＦＴ解析によって、縦軸にドップラーシフト周波数を示し、輝度をそのエネルギーとして示し、一定の時間ごとにサンプリング計測した結果を時間軸上で重ねることで最大輝度を結ぶ曲線が血管中心(ｒ＝０)最大血流速度の時間分布を示している。次いで、一心拍中にその位置的な最大血流速度が変化する最大血流速度の平均値ｕ_ｍａｘが求められる。上記最大血流速度の平均値ｕ_ｍａｘとは、一心拍中に変化する位置的最大血流速度を積分して、その積分の値を一心拍の時間で割算することによって算出された値である。

次に、血管３６内のずり速度μの速度分布の式を図９を参照して求める。ずり速度μは、式(２)で表すことができ、式(１)を式(２)に代入して微分すると下記式(３)が算出される。なお、式(３)では、ｒ≧０と仮定している。

最後に、式(３)から血管３６の動脈内壁面(ｒ＝Ｒ)Ｍ７のずり速度μが算出される。すなわち、本実施例では、ずり速度μを−２(ｕ_ｍａｘ／Ｒ)としており、ドップラー信号処理部５４から測定された最大血流速度ｕ_ｍａｘと血管径測定部６４から測定された血管３６の内皮７６内周面の直径ｄの半分すなわち血管半径Ｒとの測定値からずり速度μが算出されるようになっている。

図１０は、血管内皮機能検査装置１０の測定時におけるずり速度μの経時変化を示す変化曲線Ｂと血管３６の内皮７６の直径ｄの経時変化を示す変化曲線Ｃとを実線で示す図である。この図１０に示す変化曲線Ｂによれば、ずり速度μは、カフ７４により測定部位が圧迫された状態では略一定であり、カフ７４が急解放されることにより血流が再開されて上昇し、そのピークが血流再開後から数秒から十数秒あたりで観測され、その後減速していき安静時のずり速度μあたりまで戻っている。また、図１０には、超音波プローブ３８から理想的に測定された測定値すなわち理論値に基づいて形成された変化曲線Ｄが一点鎖線で示されている。

図１０に示すように、血管内皮機能検査装置１０の測定時において、超音波プローブ３８から測定された変化曲線Ｂのうちその頂部Ｂ１と変化曲線Ｄの頂部Ｄ１との間に比較的大きな差があり、その頂部Ｂ１の曲線にノイズが多く含まれている。また、変化曲線Ｂのうちの基部Ｂ２の測定値と変化曲線Ｄのうちの基部Ｄ２の理論値との間には、比較的に大きな差がなく、その基部Ｂ２の測定値が比較的にノイズが少なくうまく測定されている。なお、図１０の領域Ｅは、変化曲線Ｂのずり速度μの計測がうまく出来ていない領域を示すものである。

ずり速度曲線補完部６８では、ずり速度算出部６６で算出されたずり速度μに基づいて形成された変化曲線Ｂを、その変化曲線Ｂのうち予め定められた基部Ｂ２すなわちうまく測定された基部Ｂ２の変化を示す定数(Ａ、τ)を求め、その定数(Ａ、τ)に基づいて変化曲線Ｂの頂部Ｂ１を補完すなわち推定するものである。ここで、変化曲線Ｂの頂部Ｂ１の補完方法すなわち推定方法を図１０を用いて以下に説明する。

始めに、変化曲線Ｂの立ち上がり部分の基部Ｂ２の傾きすなわちずり速度μの上昇区間の基部Ｂ２が示す増加率Ａを式(４)に基づいて算出する。なお、μ０は、ベースずり速度であり、カフ７４による駆血前に測定された安定した値である。また、ｔ０_ｍａｘはカフ７４が急解放された時刻であり、μ１は変化曲線Ｂの上昇区間における基部Ｂ２の予め決められた時刻ｔ１_ｍａｘ時のずり速度値である。

次に、算出された増加率Ａを用いて変化曲線Ｆの頂部Ｆ１の最大ずり速度μ_ｍａｘの値を推定する。すなわち、変化曲線Ｂの頂部Ｂ１においてカフ７４の急解放後の最大ずり速度μ’_ｍａｘが測定された時刻ｔ_ｍａｘを変化曲線Ｆの最大ずり速度μ_ｍａｘが測定された時刻と仮定して、そのｔ_ｍａｘ時における最大ずり速度μ_ｍａｘを下記式(５)により算出する。そして、変化曲線Ｂの上昇区間の頂部Ｂ１は、上昇区間の頂部Ｆ１が変化曲線Ｆの下降開始時点まで続く上昇線Ｇ１として補完される。すなわち、変化曲線Ｂの上昇区間の頂部Ｂ１は、変化曲線Ｂの測定値(ｔ１_ｍａｘ、μ１)と式(５)に基づいて推定された推定値(ｔ_ｍａｘ、μ_ｍａｘ)とが連結された直線として推定される。なお、変化曲線Ｆの上昇区間における基部Ｆ２と変化曲線Ｂの上昇区間の基部Ｂ２とは同じ値である。

次に、変化曲線Ｂの下降区間の頂部Ｂ１を補完する。すなわち、変化曲線Ｆの下降開始点からの減衰曲線Ｇ２を変化曲線Ｂの下降区間の基部Ｂ２の測定値(ｔ１、μ２)を用いて推定する。なお、ずり速度μの経時変化は、式(６)により表現される。なお、これは、計測対称となる生体の循環系が、血管キャパシタンスと血管抵抗にて置き換えが出来る１次遅れ系を構成していることによる。

基部Ｂ２の測定値(ｔ１、μ２)を式(６)に代入して時定数(減衰定数)τ(τ＜０)を算出する。そして、その算出された時定数τおよび式(６)を用いて変化曲線Ｆの下降開始時から減衰曲線Ｇ２すなわち変化曲線Ｂの下降区間の頂部Ｂ１が推定される。なお、ｔは、最大ずり速度μ_ｍａｘが測定された後の経過時間である。また、下降区間の変化曲線Ｆにおいて、本実施例では、変化曲線Ｂの下降区間の頂部Ｂ１を推定するだけではなく基部Ｂ２も推定している。しかしながら、変化曲線Ｆの下降区間における基部Ｆ２と変化曲線Ｂの下降区間の基部Ｂ２とは略同じ値であり、変化曲線Ｂの下降区間の頂部Ｂ１を推定するだけでも良い。

これによって、変化曲線Ｂの頂部Ｂ１が図１０に示す破線の変化曲線Ｆすなわち頂部Ｆ１に補完される。この変化曲線Ｆの頂部Ｆ１は、変化曲線Ｄの頂部Ｄ１の理論値と比較的に差がないものである。すなわち、変化曲線Ｆは、変化曲線Ｄの理論値と比較的に差がないものである。

ＦＭＤ値正規化部７０では、血管３６に関して、先ず、血管径測定部６４によって被験者１２の安静時における血管径ｄが測定された後、加圧装置２４により測定部位における血管３６の血流を阻止するためにその測定部位の上流側又は下流側の部位が圧迫された状態で所定時間維持させられ、その測定部位よりも上流側又は下流側の部位が駆血状態へ移行した段階でカフ７４が急解放されて、血管径測定部６４により対象となる血管３６の駆血状態からの充血後の血管径（阻血解放後の最大血管径）ｄ_maxが測定される。そして、虚血反応性充血後のＦＭＤ（血流依存性血管拡張反応）を表す血管径の変化率Ｈ(指標値)（％）［＝１００×（ｄ_max−ｄ）／ｄ］が算出される。そして、図１１に示すように、変化曲線Ｆの駆血解放時点すなわちｔ０_ｍａｘからたとえば駆血解放後の最大血管径ｄ_maxが測定される時刻ｔ２までの区間すなわち少なくとも頂部Ｆ１を含む区間の積分値(動脈内皮刺激量)ＡＵＣ(Area Under the Curve)が算出され、その血管径の変化率Ｈ(％)が積分値ＡＵＣに割算されることより正規化されその正規化された血管径の変化率Ｈが画像表示装置４４に表示される。そして、正規化された血管径の変化率Ｈの結果に基づいて対象となる血管３６の内皮機能が評価される。

なお、式(６)は、時間積分しても下記式(７)のようになり形が変わらないという性質がある。したがって、ずり速度μの積分値ＡＵＣがベースに対してどれくらい増えているのかを容易に(Ａ×τ)という計算で推定することができる。なお、図１１において、カフ７４の解放後ｔ０_ｍａｘから最大ずり速度が測定される時刻ｔ_ｍａｘまでの立ち上がり区間の積分値の増加量は、Ａ×ｔ_ｍａｘ ^２／２であり、最大ずり速度μ_ｍａｘが測定された後のずり速度μの下降開始時点からずり速度μが安定するまでの下降区間の積分値ＡＵＣの増加量は、簡易的にＡ×τである。

ここで、図１２に示すフローチャートを用いて、本実施例の血管内皮機能検査装置１０における測定処理について説明する。

血管径測定部６４およびずり速度算出部６６に対応するステップＳ１０(以下ステップＳをＳと省略する)では、駆血前の血管３６の内皮径ｄが測定され、ベースずり速度μ０が測定される。

次に、Ｓ１１では、加圧装置２４を用いてカフ７４に空気を送り込み、駆血が開始される。Ｓ１２では、所定の駆血時間が経過するまでＳ１１でのカフ７４による駆血が継続される。そして、Ｓ１３では、Ｓ１２での所定の駆血時間が経過するとカフ７４が急解放される。これ等Ｓ１１、Ｓ１２、Ｓ１３は、加圧制御部６２に対応している。

ずり速度算出部６６に対応するＳ１４では、Ｓ１３での駆血解放と同時に算出されたずり速度μを積分する。Ｓ１５では、所定の積分時間が経過したか否かが判定される。このＳ１５の判断が否定される場合はＳ１４が繰り返されてＳ１４でのずり速度μの積分が継続される。しかし、Ｓ１５の判断が肯定されると、血管径測定部６４に対応するＳ１６では、所定の積分時間が経過すると同時に駆血解放後の血管径が測定される。

次に、ずり速度算出部６６に対応するＳ１７では、測定されたずり速度μの経時変化を示す変化曲線Ｂが例えば画像表示装置４４に表示され、その変化曲線Ｂの上昇区間の予め定められた基部Ｂ２の測定値(ｔ１_ｍａｘ、μ１)とその下降区間の予め定められた基部Ｂ２の測定値(ｔ１、μ２)とにより、増加率Ａおよび時定数τが算出される。

次いで、ずり速度曲線補完部６８に対応するＳ１８では、Ｓ１７により算出された増加率Ａおよび時定数τと式(６)を用いて変化曲線Ｂの下降区間の頂部Ｂ１が補完されると共に、増加率Ａと式(５)を用いて変化曲線Ｂの上昇区間の頂部Ｂ１が補完されて、例えば画像表示装置４４に変化曲線Ｆが表示される。

そして、ＦＭＤ値正規化部７０に対応するＳ１９、Ｓ２０、Ｓ２１において、正規化されたＦＭＤ値である血管径の変化率Ｈ／ＡＵＣが算出される。すなわち、Ｓ１９では、変化曲線Ｆを駆血解放時ｔ０_ｍａｘから駆血解放後の最大血管径ｄ_maxが測定される時刻ｔ２までの区間のずり速度の積分値ＡＵＣが算出される。そして、Ｓ２０では、駆血前の血管径ｄと駆血解放後の最大血管径ｄ_maxとの測定値により血管径の変化率Ｈが算出される。

Ｓ２１では、血管径の変化率Ｈ(％)がＳ１９で算出されたずり速度の積分値ＡＵＣにより割算されることで正規化されて、例えば画像表示装置４４にその正規化された血管径の変化率Ｈ／ＡＵＣ(％)が表示される。

本実施例の血管内皮機能検査装置１０によれば、駆血解放時に急増しその後に減衰する血流速度ｕすなわち最大血流速度ｕ_ｍａｘから算出されるずり速度μ(動脈内皮刺激値)を示す変化曲線Ｂのうち予め定められた基部Ｂ２の変化を示す定数Ａ、τを求め、その定数Ａ、τに基づいて変化曲線Ｂの頂部Ｂ１を推定し、少なくともその推定された頂部Ｆ１に基づいてずり速度μの積分値ＡＵＣ(動脈内皮刺激量)を算出する。このため、定数Ａ、τに基づいて変化曲線Ｂの頂部Ｂ１が推定されるので、理論値の変化曲線Ｄの頂部Ｄ１に近似させられてノイズが除去される。これにより、少なくともその推定されたノイズのない変化曲線Ｆの頂部Ｆ１に基づいてずり速度μの積分値ＡＵＣが算出されるので、その積分値ＡＵＣを従来に比較して正しく定量化させることができ、高精度の正規化後指標値を得ることができる。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０によれば、変化曲線Ｂの基部Ｂ２および頂部Ｂ１は、変化曲線Ｂの下降区間に含まれるものであり、その下降区間の頂部Ｂ１は、その下降区間の基部Ｂ２が示す減衰曲線Ｇ２と同じ時定数(減衰定数)τを有し、変化曲線Ｆの下降開始点からの減衰曲線Ｇ２として算出される。このため、下降区間の基部Ｂ２が示す減衰曲線Ｇ２と同じ時定数τによって、変化曲線Ｂの下降区間の推定された頂部Ｂ１を理論値の減衰曲線に近似させることができる。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０によれば、変化曲線Ｂの基部Ｂ２および頂部Ｂ１は、変化曲線Ｂの上昇区間に含まれるものであり、その上昇区間の頂部Ｂ１は、その上昇区間の基部Ｂ２が示す増加率Ａと同じ増加率Ａを有し、変化曲線Ｆの下降開始時点まで続く上昇線Ｇ１として算出される。このため、上昇区間の基部Ｂ２が示す増加率Ａによって、変化曲線Ｂの上昇区間の頂部Ｂ１を理論値の上昇線に近似させることができる。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０によれば、動脈内皮刺激値は、血流速度ｕすなわち最大血流速度ｕ_ｍａｘに基づいて算出される動脈内壁面Ｍ７のずり速度μであり、動脈内皮刺激量は、駆血解放後のずり速度μの変化を示す変化曲線Ｆの駆血解放時点ｔ０_ｍａｘから駆血解放後の最大血管径ｄ_maxが測定される時刻ｔ２までの区間の積分値ＡＵＣである。このため、最大血流速度ｕ_ｍａｘに基づいて算出されたずり速度μを示す変化曲線Ｂの頂部Ｂ１が推定され、その推定された頂部Ｆ１を有する変化曲線Ｆの駆血解放時点ｔ０_ｍａｘから駆血解放後の最大血管径ｄ_maxが測定される時刻ｔ２までの区間の積分値ＡＵＣが動脈内皮刺激量として算出されるので、動脈内皮刺激量を従来に比較して正しく定量化させることができる。また、ずり応力を用いる場合に比較して、ずり速度μは血流の粘性の影響を受けないので一層高い精度が得られる。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０によれば、血管径の変化率Ｈ(％)の正規化は、動脈内皮刺激量すなわちずり速度μの積分値ＡＵＣに対する血管径の変化率Ｈ(％)の比である。このため、ずり速度μの積分値ＡＵＣによって血管径の変化率Ｈ(％)が正規化されたずり速度μの積分値ＡＵＣに対する血管径の変化率Ｈ(％)の比を用いることができるので、従来に比較して正しく動脈内皮機能を評価することができる。

以上、本発明の実施例を図面に基づいて詳細に説明したが、本発明はその他の態様においても適用される。

本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、動脈内皮刺激値としてずり速度μが用いられたが、例えば、血流速度ｕの積算値が直接動脈内皮刺激値として用いられても良い。更には、血管３６の血流速度から求められる血流量や、ずり応力の積算値が動脈内皮刺激値として用いられても良い。なお、血管３６の血流量、血流速度ｕの経時変化は、本実施例で示された式(６)と同様に表すことが出来き本実施例と同様に変化曲線の頂部を好適に推定することができる。また、上記血流速度は、脈拍周期に同期して、その周期内の同じタイミングで測定されれば良い。

本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、ベースずり速度μ０は、駆血前の値が計測されたが、例えば、駆血解放後に時間的に安定して変化しなくなった時の値でも良い。また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、ステップＳ１８、Ｓ２０が備えられいるが、ステップＳ２８でずり速度曲線すなわち変化曲線Ｆが積分されるので必ずしも備えられる必要はない。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、指標値Ｈ(％)は、血管３６径の変化率によって算出されたがそれ以外の評価方法でも良く、例えば、血管３６の断面積の変化率でも良い。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、動脈内皮刺激量は、ずり速度μの積分値ＡＵＣとして算出されたが、簡易的に、変化曲線Ｆの下降開始時における動脈内皮刺激値すなわち最大ずり速度μmaxを動脈内皮刺激量として用いても良い。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、上腕動脈の測定を行う例を説明したが、本発明はこれに限定されるものではなく、例えば上肢１４の表皮面より測定できる動脈、或いはその他の下肢の血管等の測定においても同様に適用され、効果を奏するものである。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、ずり速度曲線補完部６８において、変化曲線Ｆの最大ずり速度μmaxが測定される時刻ｔ_ｍａｘを、変化曲線Ｂの頂部Ｂ１における最大ずり速度μ’maxが測定された時刻t_ｍａｘとしていたが、例えば、最大ずり速度μmaxが測定される時刻ｔ_ｍａｘを統計的或いは実験的に予め定められた一定の時刻が駆血開放後に経過したときの時刻と規定(例えばカフ７４の急解放後の１０秒後)しても良い。

また、本実施例の血管内皮機能検査装置１０では、ドップラー信号処理部５４において、超音波センサ２２から送信される送信波および超音波センサ２２に受信される受信波がＦＦＴ解析によって周波数解析され最大血流速度ｕ_ｍａｘが算出されたが、例えば、上記送信波および上記受信波を良く知られている複素自己相関器によって血管の横断面における各セグメントの血流速度分布を直接求めて、その各セグメントの血流速度の平均値を最大血流速度ｕ_ｍａｘとしても良い。

その他一々例示はしないが、本発明は当業者の知識に基づいて種々の変更、改良を加えた態様で実施することができる。

１０：血管内皮機能検査装置(生体の動脈内皮機能測定装置)
Ａ：増加率(定数)
ＡＵＣ：ずり速度の積分値(動脈内皮刺激量)
Ｂ：変化曲線
Ｂ１：頂部
Ｂ２：基部
Ｍ１：上腕動脈
Ｍ７：動脈内壁面
Ｈ：血管径の変化率(指標値)
Ｇ１：上昇線
Ｇ２：減衰曲線
ｕ：血流速度
μ：ずり速度(動脈内皮刺激値)
τ：時定数(減衰定数、定数)

Claims (5)

1. 生体の動脈に対する駆血解放時に再開される血流に刺激されて発生する該動脈の拡張による該動脈の形状変化を測定し、該形状変化に基づいて動脈内皮機能を評価する指標値を算出する一方、前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記動脈内の血流速度を逐次測定し、該血流速度に基づいて動脈内皮刺激量を算出し、該動脈内皮刺激量に基づいて前記指標値を正規化して出力する生体の動脈内皮機能測定装置であって、
   前記駆血解放時に急増しその後に減衰する前記血流速度を示す変化曲線または該血流速度から算出される動脈内皮刺激値を示す変化曲線のうち予め定められた基部の変化を示す定数を求め、該定数に基づいて該変化曲線の頂部を推定し、少なくとも該推定された頂部に基づいて前記動脈内皮刺激量を算出することを特徴とする生体の動脈内皮機能測定装置。
2. 前記変化曲線の基部および頂部は、該変化曲線の下降区間に含まれるものであり、
   該下降区間の頂部は、該下降区間の基部が示す減衰曲線と同じ減衰定数を有し、前記変化曲線の下降開始点からの減衰曲線として算出されることを特徴とする請求項１の生体の動脈内皮機能測定装置。
3. 前記変化曲線の基部および頂部は、該変化曲線の上昇区間に含まれるものであり、
   該上昇区間の頂部は、該上昇区間の基部が示す増加率と同じ増加率を有し、前記変化曲線の下降開始時点まで続く上昇線として算出されることを特徴とする請求項１または２の生体の動脈内皮機能測定装置。
4. 前記動脈内皮刺激値は、前記血流速度に基づいて算出される動脈内壁面のずり速度であり、
   前記動脈内皮刺激量は、前記駆血解放後の前記ずり速度の変化を示す変化曲線の前記駆血解放時点から所定区間の積分値である請求項１乃至３のいずれか１の生体の動脈内皮機能測定装置。
5. 前記正規化は、前記動脈内皮刺激量に対する前記指標値の比である請求項１の生体の動脈内皮機能測定装置。

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