JP6741118B2 - 固形製剤 - Google Patents

Description

本発明は、固形製剤の分野に関し、詳しくは、経時的に安定でかつ粒子からの薬物溶出性に優れた粒状医薬品に関する。

イブプロフェンは非ステロイド系消炎鎮痛剤（ＮＳＡＩＤｓ）である。イブプロフェンは全ての非選択性ＮＳＡＩＤｓの中で最も胃腸障害が少ないことが知られており、医療用医薬品だけでなく一般用医薬品の解熱鎮痛薬の有効成分として広く利用されており、素早い効き目が求められている。また、イブプロフェンは融点７５〜７７℃の低融点薬物であり、さらに酸性基を有するためアルカリ性薬物と配合すると高湿度条件下において吸湿し塩を形成することが知られている。特に抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬、消化薬と配合すると色調変化や湿潤化といった変化を認めるものが多い（非特許文献１参照）。有効成分の中でも含有量が多いイブプロフェンの他の成分との相互作用は、粉体のハンドリングを著しく困難にし、付着や凝集を引き起こす他、製品化後に変色等の問題を招来し商品性を著しく低下させる懸念があった。

一般的に配合変化を生じる成分を同時配合する場合には、これらを異なる顆粒等に配合し、二重錠や多層錠として提供すれば、これら成分が同一の製剤中に配合されていても、直接の接触を回避して配合変化を防止することが可能であった（非特許文献２参照）。また、顆粒とする場合には、配合変化を生じる成分を別の層に分けたレイヤリング粒子とすることで、前述の錠剤と同様に配合変化を防止することが可能であった（特許文献１参照）。

しかし、従来のレイヤリング粒子は、配合変化の防止効果や味マスキング効果を有する一方で、内層に配合した成分の溶出は抑制される傾向にあることから、薬物の放出制御を目的として用いられることが多く、内層に配合した成分の溶出性を高める方法はあまり知られていなかった。

特開２００６-１６３２９

第十六改正日本薬局方解説書 医薬品各条、広川書店、C-576〜C-577 粉体工学会 製剤と粒子設計部会編「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」じほう、P288-291

本発明は、イブプロフェンの溶出性を改善したレイヤリング粒子を提供することを課題とする。

そこで、本発明者らは、このような事情を鑑み鋭意検討した結果、水溶性の核粒子に、イブプロフェン及び膨潤型の崩壊剤を含有する層（内層）を被覆し、さらに、崩壊剤を含有する層（外層）を被覆することにより、保存安定性や服用性を損なうことなく、イブプロフェンの素早い溶出性を確保したレイヤリング粒子を得られることを見出した。

かかる知見により得られた本発明の様態は次のとおりである。
（１）核粒子と該核粒子を覆う２以上の層からなるレイヤリング粒子であって、（ａ）水溶性核粒子、（ｂ）イブプロフェン及び膨潤型の崩壊剤を含有する内層、並びに（ｃ）崩壊剤を含有する外層を有することを特徴とするレイヤリング粒子。
（２）（ｃ）崩壊剤を含有する外層が２以上である前記（１）に記載のレイヤリング粒子。
（３）水溶性核粒子が白糖・デンプン球状顆粒、D-マンニトール及び白糖からなる群より選ばれる１種以上を含有する前記（１）又は（２）に記載のレイヤリング粒子。
（４）膨潤型の崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である前記（１）〜（３）に記載のレイヤリング粒子。
（５）膨潤型の崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上である（１）〜（４）に記載のレイヤリング粒子。
（６）外層に含まれる崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上である（１）〜（５）に記載のレイヤリング粒子。
（７）（１）〜（６）に記載のレイヤリング粒子を含む固形製剤。

本発明により、素早い溶出性を有したイブプロフェン配合レイヤリング粒子を含む顆粒剤等の固形製剤を提供することが可能となった。また、レイヤリング粒子においてイブプロフェン含有層の外側に層を配することでイブプロフェンに起因する昇華や苦味も抑制され、保存安定性や服用性に優れた固形製剤として提供することが可能となった。

本発明のレイヤリング粒子とは、（ａ）水溶性核粒子に少なくとも（ｂ）内層を構成する成分を配合した粉体を遠心転動造粒等の湿式造粒を経て被覆し、さらに（ｃ）外層を構成する成分を配合した粉体を遠心転動造粒等の湿式造粒を経て被覆し調製された幾何平均粒子径２００〜８５０μｍの固形の製剤粒子である。

レイヤリング層を設ける方法としては、遠心転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）、転動流動層造粒機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック製）またはワースターコラム型の流動層コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ−１；グラット製）などを用いた湿式造粒法が挙げられるが、好ましくは遠心転動造粒機を用いた遠心転動造粒法である。

本発明のレイヤリング粒子で使用する（ａ）水溶性核粒子とは、医薬品に適用可能な基剤からなる水溶性の核であり、粒度の揃ったものが好ましく、白糖・デンプン球状顆粒（商品名：ノンパレル−１０１；フロイント産業製）及びD-マンニトール（商品名：ノンパレル−１０８；フロイント産業製）など、結晶セルロースや糖類を基剤として調製された球形粒子の他、精製白糖等の糖類からなる微細な結晶等が挙げられる。これらの核粒子の大きさは、造粒性と服用性の観点から、１００μｍ〜１ｍｍであり、１５０μｍ〜８５０μｍが好ましい。

本発明の（ｂ）内層は、イブプロフェン及び膨潤型の崩壊剤の他、イブプロフェンとの相互作用が軽微な各種有効成分や医薬品に適用可能な賦形剤を混合した粉体を、結合溶剤を噴霧しながら水溶性核粒子に被覆し形成した薬物含有レイヤリング層であり、内層における有効成分の含有率は５０〜８０質量％が好ましい。内層の造粒に用いられる結合剤としては、イブプロフェンとの相互作用や溶出性への影響が軽微であるヒプロメロース（ＨＰＭＣ）やＰＶＡ、プルランが好ましく、造粒溶剤の濃度は通常１〜２０ｗ/ｗ％である。また、造粒溶剤は水性溶液であればよく、水の他、必要に応じて水と混和するアルコール等を加えてもよい。

本発明の膨潤型の崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン等が挙げられる。このうち、特にカルボキシメチルスターチナトリウムが好ましい。
本発明の（ｃ）外層は、イブプロフェンと相互作用を生じる成分及び崩壊剤を含有し、内層と同様に、内層に被覆し形成した薬物含有レイヤリング層である。また、外層にさらに被覆し形成したレイヤリング層も本発明の外層に含まれる。

本発明の外層は１層であっても効果を有するが、イブプロフェンの苦味マスキング効果及びイブプロフェンと他の薬物との相互作用抑制効果の面から２層以上であることが好ましい。

本発明の外層に含まれる崩壊剤としては、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム、部分アルファー化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、トウモロコシデンプン、炭酸水素ナトリウム等が挙げられるが、溶出改善の点から好ましくは、カルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースである。

各層における崩壊剤の含有率は１〜４０質量％が好ましく，５〜２０質量％が特に好ましい。

なお、服用性等を考慮し、レイヤリング粒子の最外殻に水溶性高分子等を含有するフィルム層を設けることは差し支えない。

また、味のマスキングのため甘味料や酸味料等の各種矯味剤、香料を各層に配合することが可能である。

また、本発明のレイヤリング粒子で使用するカルボキシメチルスターチナトリウムには、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商品名、ＤＭＶ製）やエキスプロタブ（商品名、木村産業製）などが挙げられる。本発明のレイヤリング粒子で使用するカルメロースには、ＮＳ-３００（商品名、五徳薬品製）などがあげられる。

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１〜２、比較例１〜５
（１）内層（イブプロフェン含有層）で被覆されたレイヤリング粒子の調製
表１に記載した核粒子及びA成分を転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）に投入し、内層の溶液ａを噴霧しながらB成分を混合し粉砕した粉体を徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュ（目開き８５０μｍ）の篩で分級し、内層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。

（２）内層及び外層（第２層）で被覆されたレイヤリング粒子の調製
（１）で製造したレイヤリング粒子を転動造粒機に投入し、表２記載の外層（第２層）の溶液ｂを噴霧しながら、C成分を混合し粉砕した粉体を徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、内層及び外層（第２層）で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。

（３）内層、外層（第２層）及び外層（第３層）で被覆されたレイヤリング粒子の調製
（２）で内層及び外層（第２層）で被覆されたレイヤリング粒子を転動造粒機に投入し、表３に記載した溶液ｃを噴霧しながらD成分を混合し粉砕した粉体を徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、内層、外層（第２層）及び外層（第３層）で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。

（４）イブプロフェン含有製剤の調製
（１）〜（３）で得られたレイヤリング粒子に表４に記載した成分を添加・混合し、イブプロフェン含有製剤を得た。

試験例
実施例１〜２及び比較例１〜５で得られたレイヤリング粒子についてｐＨ５．５のリン酸水素二ナトリウム・クエン酸緩衝液を用い、イブプロフェンの公的溶出試験法「イブプロフェン200 mg/g顆粒」（オレンジブック総合版ホームページ、薬効番号114 イブプロフェン、http://www2.jp-orangebook.gr.jp/data/04/04_01/04_01_Ibuprofen.pdf）に準拠し、溶出試験を実施した。試験開始１５分後の試験結果を表５に示した。公的溶出試験法の溶出規格である１５分間の溶出率が８５％以上のものについては判定を○とし、下回ったものについては判定を×と記した。

なお、表５には、各実施例及び比較例の核粒子及び層に含まれる崩壊剤の説明を併記した。

表５から明らかな通り、比較例１のように不溶性の核粒子を用いた場合は、カルボキシメチルスターチナトリウムを内層及び外層に配合しても、イブプロフェンの溶出は十分でなかった。また、比較例２〜５のように水溶性の核粒子を用いた場合でも、内層に、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース及び炭酸水素ナトリウムといった崩壊剤を配合した場合は、外層に崩壊剤を配合してもイブプロフェンの溶出は十分でなかった。これは比較例３及び４のように外層が１層のみの場合であっても同様であった。一方、実施例１及び２は、公的溶出試験法の溶出規格である１５分間の溶出率８５％以上を満たしており、イブプロフェンの十分な溶出改善効果が見られた。これにより、水溶性の核粒子を用い、内層にカルボキシメチルスターチナトリウムを含有し、外層に崩壊剤としてカルボキシメチルスターチナトリウム及び／又はカルメロースを含有するレイヤリング粒子とすることにより、内層に配合したイブプロフェンの溶出性を改善できると言える。内層に配合するカルボキシメチルスターチナトリウムは、その他の膨潤型の崩壊剤に置き換えた場合においても同様の効果が期待できる。

本発明により、素早い溶出性を確保したイブプロフェン含有レイヤリング粒子の調製が可能となり、生活者のニーズにより的確に対応できるようになった。

Claims (7)

1. 核粒子と該核粒子を覆う２以上の層からなるレイヤリング粒子であって、（ａ）水溶性核粒子、（ｂ）イブプロフェン及び膨潤型の崩壊剤を含有する内層、並びに（ｃ）崩壊剤を含有する外層を有することを特徴とするレイヤリング粒子。
2. （ｃ）崩壊剤を含有する外層が２以上である請求項１に記載のレイヤリング粒子。
3. 水溶性核粒子が白糖・デンプン球状顆粒、D-マンニトール及び白糖からなる群より選ばれる１種以上を含有する請求項１又は２に記載のレイヤリング粒子。
4. 膨潤型の崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、カルメロースカルシウム及び部分アルファー化デンプンからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜３のいずれかに記載のレイヤリング粒子。
5. 膨潤型の崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜４のいずれかに記載のレイヤリング粒子。
6. 外層に含まれる崩壊剤がカルボキシメチルスターチナトリウム及びカルメロースからなる群より選ばれる１種以上である請求項１〜５のいずれかに記載のレイヤリング粒子。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載のレイヤリング粒子を含む固形製剤。