JP2006016329A - 粒状医薬品 - Google Patents

Abstract

【課題】 経時の薬物安定性と溶出性に優れた粒状医薬品、特に、これまで粒状医薬品において相互作用が原因で保存安定性が悪く配合が難しいとされていた２種類以上の成分が含まれていても、経時の薬物安定性と溶出性が良好な粒状医薬品の提供。
【解決手段】 ２種類以上の粒状薬効成分が混合された粒状医薬品であって、上記２種類以上の粒状薬効成分は１種以上、好ましくはそれぞれが被覆剤で被覆され、上記被覆剤は水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有する粒状医薬品。
【選択図】 図１

Description

本発明は、経時的に安定でかつ粒子からの薬物溶出性に優れた粒状医薬品に関する。

一般に、安定性が低い薬物を製剤化する際、薬物を水難溶性高分子化合物で被覆するフィルムコーティングや糖衣などによって、安定性を維持するよう工夫されている。また、相互作用により安定性が悪い複数の薬効成分または添加剤を組み合わせる場合、錠剤では多層状とすることで安定性を確保していた。
相互作用により安定性が悪い二種類以上の成分を使用した粒状医薬品の場合は、それら成分を別粒子として製造し、各々コーティングを施して混合する方法が考えられる。
従来、粒状医薬品のコーティング技術として、特開平９−１６５３２９号公報には、エチルセルロースと可塑剤と薬物溶出速度調整剤を含有するフィルムコーティング剤によるフィルムが形成された顆粒が記載されている。しかしこの技術のようにエチルセルロース等の水不溶性高分子を使用した場合、薬効成分の即効性が低下したり、可塑剤や溶出速度調整剤により製造時の凝集が生じたりする懸念があった。
また、特開平１１−２４６３９３号公報には、難溶性薬物と増粘剤からなる粒子の表面をキシリトールやソルビトールなどの特定分散剤で被覆した速溶性用時調整用粉剤が記載されているが、糖アルコールを主成分とする被覆物を使用するため、薬物の安定性への効果は充分でなかった。また、特開平１１−６０４７２公報には、メチルセルロースと糖類を含むフィルムコーティング用組成物が提案されているが、スムーズな錠剤の嚥下を図るための組成物であり、また、粒状医薬品を対称とする技術思想は見あたらない。また、この組成物はメチルセルロースに対して比較的多い糖類を使用するが、粒状剤とした場合、薬物の安定性が確保できない。薬物安定性を向上させるためにコーティング膜を厚くすると、コーティングに時間がかかるうえにコーティング中に粒子同士が凝集を生じやすい。
特開平９−１６５３２９号公報 特開平１１−２４６３９３号公報 特開平１１−６０４７２号公報

本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、経時の薬物安定性と溶出性に優れた粒状医薬品、特に、これまで粒状医薬品において相互作用が原因で保存安定性が悪く配合が難しいとされていた２種類以上の成分が含まれていても、経時の薬物安定性と溶出性が良好な粒状医薬品を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意実験及び検討した結果、水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子と、糖類及び／又は糖アルコールとを特定比率とした被覆剤を用いることにより、溶出性を損なわず、薬物の保存安定性が良好な粒状医薬品が製造性良く得られることを見出した。
上記目的を達成するために、本発明は以下の構成を採用した。
本発明の粒状医薬品は、２種類以上の粒状薬効成分が混合された粒状医薬品であって、
上記２種類以上の粒状薬効成分は、少なくとも１種類以上が、好ましくはそれぞれが被覆剤で被覆され、上記被覆剤は水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有することを特徴とする。
上記水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）としてはヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／又はメチルセルロースが用いられるのが好ましく、特に、メチルセルロースが好ましい。
上記糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）としては、エリスリトール、ソルビトール，マンニトール、トレハロース、ショ糖、乳糖から選ばれる１種または２種以上が用いられるのが好ましく、特に、エリスリトールが好ましい。
上記（Ａ）と（Ｂ）の好ましい組み合わせとしては、特に、メチルセルロースとエリスリトールの組み合わせが好ましい。
上記被覆剤中の（Ａ）と（Ｂ）の割合は、好ましくは（Ａ）：（Ｂ）＝１：３〜１：１５（質量比）とされ、特に好ましくは１：３．５〜１：１０とされる。

上記２種類以上の粒状薬効成分は、酸性薬物と制酸剤からそれぞれ１種以上選ばれたものであることが好ましい。
上記酸性薬物は、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、リン酸ジヒドロコデイン、エフェドリン塩（特に塩酸塩）、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェインから選ばれる１種または２種以上であり、上記制酸剤は、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる１種又は２種以上であることが好ましい。

上記粒状薬効成分は、真球度０．７以上の核粒子に複数の薬物粒子からなる薬物層を被覆した層状粒子であることが好ましい。
上記核粒子が、結晶セルロース、白糖、乳糖、澱粉から選ばれる１種または２種以上からなる造粒物であることが好ましい。
上記核粒子と上記薬物粒子とは、上記薬物粒子の粒径／上記核粒子の粒径≦０．２であることが好ましい。

また、本発明の粒状医薬品は、結合剤を用いて造粒された薬物粒子を含有する粒状医薬品であって、
上記結合剤は、水溶性高分子及び／又は水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有するものであることを特徴とする。

本発明によれば、２種類以上の粒状薬効成分のうち少なくとも１種類以上に対し、水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール（Ｂ）とが含まれた水溶液をコーティングすることで、極めて短時間に保存安定性に効果が高いコーティング被膜（上記（Ａ）と（Ｂ）とからなる被覆剤から構成された被膜）を形成することが可能となる。
２種類以上の粒状薬効成分のうち少なくとも１種類以上、好ましくはそれぞれに上記被覆剤からなるコーティング被膜を形成することで、薬効成分は互いの接触が抑制され、その結果相互作用による経時劣化が生じない。
従って、本発明によれば、経時の薬物安定性と溶出性に優れた粒状医薬品を提供でき、特に、これまで粒状医薬品において相互作用が原因で保存安定性が悪く配合が難しいとされていた２種類以上の成分が含まれていても、経時の薬物安定性と溶出性が良好な粒状医薬品を提供できる。

次に図面を用いて本発明の実施の形態を詳細に説明する。
（第１の実施形態）
第１の実施形態の粒状医薬品は、２種類以上の粒状薬効成分が混合された粒状医薬品であって、上記２種類以上の粒状薬効成分は、少なくとも１種類以上、好ましくはそれぞれが被覆剤で被覆され、上記被覆剤は水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有するものである。

上記２種類以上の粒状薬効成分は、これまで粒状医薬品において相互作用が原因で保存安定性が悪く配合が難しいとされていた２種類以上の成分であることが本発明の効果が顕著に得られる点で好ましく、例えば、酸性薬物と制酸剤からそれぞれ１種以上選ばれたものであることが好ましい。

粒状薬効成分としては、アスピリン（酸性）、アセトアミノフェン、イブプロフェン（酸性）、エテンザミド、ナプロキセン（酸性）、ジクロフェナックナトリウム（酸性）、インドメタシン（酸性）、ケトプロフェン(酸性)、硝酸イソソルバイド、リン酸ジヒドロコデイン(酸性)、塩酸エフェドリン(酸性)、マレイン酸クロルフェニラミン(酸性)、テオフィリン、（無水）カフェイン、セファレキシン(酸性)、制酸剤、ミネラル類等の薬物有効成分が挙げられる。

本発明の効果が特に顕著に得られる２種類以上の成分の組み合わせは、酸性薬物と塩基性薬物、特に、酸性薬物と制酸剤を挙げることができる。
この場合の酸性薬物としては、アスピリン（酸性）、イブプロフェン（酸性）、ナプロキセン（酸性）、ジクロフェナックナトリウム（酸性）、インドメタシン（酸性）、ケトプロフェン(酸性)、リン酸ジヒドロコデイン(酸性)、塩酸エフェドリン(酸性)、マレイン酸クロルフェニラミン(酸性)、セファレキシン(酸性)等を挙げることができ、特に、アスピリン（酸性）が好ましい。

上記制酸剤としては、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等があげられる。これらの制酸剤は、単独で使用しても良いし、二種以上を併用してもよい。このうち、炭酸マグネシウム、アルミニウムグリシネート、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウムが好ましく、アルミニウムグリシネート、炭酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイトがより好ましい。
本実施形態の粒状医薬品（内服薬組成物）における制酸剤の含有量は、内服薬組成物の全質量を基準にして好ましくは２〜５０％、より好ましくは５〜３０％である。

上記薬物有効成分は、薬物粒子をそのまま、あるいは乳糖、無水乳糖、結晶セルロース等の乾式結合剤、カルメロース等の崩壊剤と混合した後に造粒して用いることができる。アスピリン等の薬物有効成分をこのような添加剤を使って造粒した場合の平均粒子径は、粒子の形状や不快な味の強さの水準により異なるが、好ましくは５０μｍ〜１５００μｍ、より好ましくは１００μｍ〜１４００μｍ、特に好ましくは２５０μｍ〜１２００μｍである。平均粒子径がこの範囲内にあるとコーティングを効率よく行なうことができる。
本実施形態の粒状医薬品（内服薬組成物）における薬物有効成分の含有量は、内服薬組成物の全質量を基準にして好ましくは１０〜９０％、より好ましくは２０〜８５％である。

上記粒状薬効成分は、上記酸性薬物などの有機薬効成分及び／又は上記制酸剤などの無機薬効成分の他、通常使用されている添加剤、賦形剤を任意に配合した造粒粒子であってもよい。ここでの添加剤、賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、アクチゾル（旭化成社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポピドン（ＢＡＳＦ製）等を挙げることができる。また、色素、甘味剤、香料等の成分も自由に配合することが可能である。

上記被覆剤に用いる水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）としては、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、（低置換度）ヒドロキシプロピルセルロース，（低置換度）ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等のセルロース類、アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポピドン、クロスポピドン、ポリビニルアルコール、ポロビニルピロリドン、ポリアクリル酸などであり、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。本発明の場合、これらの中でも水溶性高分子が好ましく、中でもセルロース類が好ましく、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が特に好ましい。最も好ましいのは、メチルセルロースである。

上記糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）としては、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット，ソルビトール，ラクチトール，エリスリトール，キシリトール，還元澱粉糖化物，マルチトール，マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等であり、これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。これらの中でも、エリスリトール、ソルビトール，マンニトール、トレハロース、ショ糖、乳糖から選ばれる１種または２種以上が用いられるのが好ましい。また、ソルビトール，マルチトール、エリスリトール、キシリトール、マンニトール、トレハロースは、乾燥速度も適度であることから、作業適性の点で好適に用いられる。最も好ましいのは、エリスリトールである。

上記（Ａ）と（Ｂ）の好ましい組み合わせとしては、特に、メチルセルロースとエリスリトールの組み合わせが溶出性と安定性の点で好ましい。
上記被覆剤中の（Ａ）と（Ｂ）の割合は、溶出性と安定性の点で、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）とされ、好ましくは（Ａ）：（Ｂ）＝１：３〜１：１５（質量比）、特に好ましくは１：３．５〜１：１０とされる。
上記（Ａ）の割合が多すぎるとコーティングに時間がかかり、また２次凝集を生じ易く、また保存時に凝集しやすいため、好ましくない。また、上記（Ｂ）の割合が多すぎると、コーティング被膜の強度や柔軟性が低く薬物の保存安定性が十分でない。
上記粒状薬効成分への被覆には、上記（Ａ）と（Ｂ）を含有する水溶液（好ましい濃度：１０〜４０質量％）とし、撹袢型流動造粒装置もしくは転動流動装置を用いた方法、又はワースター・ユニットを装着した流動層装置を用いたワースター法によるコーティング法等で被覆を行なう。
被覆剤で被覆された上記粒状薬効成分の好ましい粒径は、平均粒径２００〜１０００μｍ、より好ましくは３００〜８００μｍである。この範囲であれば、服用性、充填性のため好ましい。
また、本発明の被覆粒子（少なくとも１種類以上、好ましくは２種類以上の上記粒状薬効成分がそれぞれ被覆剤で被覆されたもの）を含む本実施形態の粉状医薬品中、粒径が３５５μｍ以下の粒子の含有量が１５質量％以下、粒径が１４００μｍ以上の粒子の含有量が５質量％以下であることが好ましい。

また、上記粒状薬効成分は、核に球形の粒子を用い、その表面に薬物層を設けた多層の球形粒子であることが好ましい。例えば、図１に示すように真球度０．７以上の核粒子２に薬物粒子の集合体である薬物層３を被覆した層状粒子であってもよい。それは、薬物粒子で核粒子２を被覆した構造とする場合、核粒子２に被覆する薬物粒子が小さいため、粒状薬効成分が結晶粒子である場合よりも溶出性を良好にできるからである。上記薬物粒子としては上記酸性薬物などの有機薬効成分や、上記制酸剤などの無機薬効成分の粒子が用いられることが好ましい。

図１中、符号１は本実施形態の粒状医薬品中の多層粒子である。この多層粒子１は、真球度０．７以上の核粒子２に薬物層３を被覆した層状粒子からなる粒状薬効成分４に上記被覆剤からなるコーティング被膜５が形成されたものである。
核粒子２としては、例えば、結晶セルロースの球状造粒品（商品名セルフィア，旭化成工業株式会社等）、白糖、白糖とコーンスターチ、乳糖、乳糖と結晶セルロースからなる球状造粒品（商品名ノンパレル，フロイント産業株式会社等）、澱粉から選ばれる１種または２種以上からなる造粒物が挙げられ、これらのなかでも、結晶セルロースの球状造粒品と白糖とコーンスターチの球状造粒品が好ましく、さらに平均粒度約５００μｍのものが好ましい。
核粒子２と、この核粒子２を被覆する上記薬物粒子とは、上記薬物粒子の粒径／核粒子２の粒径≦０．２であることが、粒状薬効成分を結晶粒子から構成するよりも溶出性を良好にできる点で好ましく、より好ましくは上記薬物粒子の粒径／核粒子２の粒径≦０．１とされる。
上記多層粒子の好ましい粒径は、平均粒径２００〜１０００μｍ、より好ましくは３００〜８００μｍである。この範囲で、服用性、充填性のため好ましい。
また、上記２種類以上の多層粒子からなる粒状医薬品中の粒径３５５μｍ以下の多層粒子の含有量が１５質量％以下、粒径１４００μｍ以上の多層粒子の含有量が５質量％以下であることが好ましい。上記多層粒子の好ましい粒径は、平均粒径２００〜１０００μｍ、より好ましくは３００〜８００μｍである。この範囲であれば、服用性、充填性のため好ましい。

上記のような多層粒子の製造方法としては、例えば、上記の真球度の高い核粒子２に上記の細かい薬物粒子をバインダー液を用いて積層し、さらにその上に上記被覆剤からなるコーティングを施す。ここで製造に用いる機器としては、流動層タイプのものより転動タイプのものが好ましく、例えばフロイント産業株式会社のＣＦグラニュレーターやグラニュレックス、株式会社パウレックのマルチプレックス（転動層タイプ）などが挙げられる。薬物粒子の積層後に施すコーティングは別途流動層タイプの機器でも可能であるが、連続して同一の機器を用いて行うほうが好ましい。上記バインダー液としてはヒドロキシプロピルセルロースやメチルセルロースなどの水溶性高分子が用いられる。
上記被覆剤からなるコーティング被膜は、粒状薬効成分４に対して５質量％〜１５０質量％より好ましくは１０％〜１００質量％さらに好ましくは１０〜８０質量％の範囲で行なう。
本実施形態の内服薬組成物の剤型は、上記１種類以上、好ましくは２種類以上の被覆粒子と、必要に応じて非被覆粒子（上記被覆剤からなるコーテング被膜を形成していない粒子）を混合して、顆粒状の医薬品、散剤の医薬品として服用に供する。
また、本実施形態の粒状医薬品中には、その他添加剤：通常使用されている添加剤、賦形剤を含有する粒子を任意に配合することも可能であり、例えば、乳糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、結晶セルロース、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、アクチゾル（旭化成社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分α化デンプン、クロスポピドン（ＢＡＳＦ製）等をあげることができる。また、色素、甘味剤、香料等の成分も自由に配合することが可能である。
本実施形態の粒状医薬品によれば、経時の薬物安定性と溶出性に優れた粒状医薬品を提供でき、特に、これまで粒状医薬品において相互作用が原因で保存安定性が悪く配合が難しいとされていた２種類以上の成分が含まれていても、経時の薬物安定性と溶出性を良好とすることができる。

（第２の実施形態）
本実施形態の粒状医薬品は、結合剤を用いて造粒された薬物粒子を含有する粒状医薬品であって、上記結合剤は、水溶性高分子及び／又は水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有するものである。
上記水溶性高分子及び／又は水膨潤高分子（Ａ）としては、第１の実施形態で用いたものと同様のものを用いることができる。
また、上記糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）としては、第１の実施形態で用いたものと同様のものを用いることができる。
上記薬物粒子中の薬物としては、第１の実施形態で用いたものと同様の制酸剤などの無機薬効成分を挙げることができる。
上記結合剤を用いて造粒された薬物粒子は、溶出性に優れ、薬物として制酸剤が含まれている場合は制酸力が優れる。

以下、実施例、及び比較例を示し、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記実施例に限定されるものではない。
＜実験例１＞薬物又は添加剤を核粒子にしたコーティング
（実施例１〜１６）
表１、表２に示す配合の粒状薬効成分としての薬物（１）と、薬物（２）をそれぞれ表１、表２、表４に示す配合のコーティング剤で被覆して１種又は２種類のコーティング粒子（被覆粒子）を造粒した。これらの２種類の粒子が混合された粉状医薬品（実施例１〜１６）の溶出性と安定性について調べた。その結果を表１、表２、表４に示す。なお、表４の実施例１３〜１６に用いた薬物（１）と薬物（２）は、実施例４と同じ配合のものであった。
アスピリン粒子の造粒方法と、制酸剤粒子の造粒方法、被覆方法は以下のようにして行った。

（１）アスピリン粒子（薬物（１））の造粒
アスピリン２６００ｇをとり、コーンスターチ４００ｇとともにＶ型混合機Ｖ−５型（特寿製作所社製）で１０分間混合し、次にALEXANDER WERK EINSPEIS型でロール圧縮し、次いで多段式整粒装置 GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒した。得られた造粒粒子の平均粒径は５００μｍ（３５５μｍ以上９０％、１４００μｍ未満１００％）であった。
アスピリン粒子以外の粒状薬効成分（薬物（１））を造粒する場合も上記アスピリン粒子の造粒方法とほぼ同様に造粒した。
（２）制酸剤粒子（薬物（２））の造粒
制酸剤として炭酸マグネシウムと酸化マグネシウムを選び、それぞれ1800ｇ、900ｇとコーンスターチ300ｇを加えて攪拌型造粒機ＦＳ−１０Ｊ型（深江工業社製）にとり、５分間混合した。攪拌を続けながら上部より、ヒドロキシプロピルセルロース（置換度６５．５％）６０ｇを６７５ｇの水に溶かした溶液を滴下して造粒した。造粒物を流動層乾燥をSPI-A-FLOW５型（フロイント産業社製）を用いて７０℃で１時間乾燥した。これを多段式整粒装置（GRN-T-54-S型（日本グラニュレーター社製）で整粒した。
得られた造粒粒子の平均粒径は４５０μｍ（３５５μｍ以上８８％、１４００μｍ未満１００％）であった。
炭酸マグネシウムと酸化マグネシウムを用いた制酸剤粒子以外の制酸剤粒子（薬物（２））を造粒する場合も上記方法とほぼ同様にして造粒した。
（３）被覆
上記粒状薬効成分の造粒物を、各々別に５００ｇ撹拌型流動造粒装置（パウレック社製、マルチプレックスＭＰ−０１）に入れ、給気温度４０〜４５℃、排気温度２５〜３０℃の操作条件下で、予め調製した表１、表２、表４に示す組成のコーティング剤を噴霧しコーティング粒子（被覆粒子）を得た。
得られたコーティング粒子の平均粒径は約５００〜６５０μｍ（粒径３５５μｍ以上９０％以上、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。
上記造粒された薬物粒子（１）（２）を混合し、アスピリン：制酸剤＝２：１の粒状医薬品製剤とした。

（比較例１〜８）
表３に示す配合の薬物（１）と、薬物（２）を、各々別に５００ｇ撹拌型流動造粒装置（パウレック社製、マルチプレックスＭＰ−０１）に入れ、予め調製した表３、表４に示す組成のコーティング剤を噴霧しコーティング顆粒品を得た。作製した２種類のコーティング粒子（被覆粒子）が混合されたコーティング顆粒品（比較例１〜８）の溶出性と安定性について調べた。その結果を表３、表４に示す。なお、表４の比較例７〜８に用いた薬物（１）と薬物（２）は、比較例３と同じ配合のものであった。

表中、注１：日局溶出試験のパドル法に準じて行った
溶出液ｐＨ４．５
パドル回転数：５０ｒｐｍ
経時で試験液を採取して溶出性が９０％を溶出時間とした。
注２：有効成分を定量し、残存率を算出した。

表１〜表３に示す結果から水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール（Ｂ）のうち一方しか配合されていないコーティング剤を用いた比較例１〜６のコーティング顆粒品は、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が１４分〜２１分と時間がかかっており、また、比較例１、４、５、６は安定性が９７．１％未満と低いものであった。
これに対して水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール（Ｂ）の両方が配合されたコーティング剤を用いた実施例１〜１２の粉状医薬品は、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が１１分〜１６分と短く、また、安定性が９７．８％〜９９．１％と高く、溶出性と安定性の両方に優れたものであった。
また、上記（Ａ）：（Ｂ）＝１：１（質量比）である比較例７のものは、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が３５分と長く、（Ａ）：（Ｂ）＝１：４９（質量比）である比較例７のものは、保存安定性が低かった。
これに対して（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：約１５の実施例１３〜１６のものは、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が１０分〜１６分と短く、保存安定性は９８．５％以上と共に優れていることがわかる。

＜実験例２＞高真球度粒子を核粒子にしたコーティング
（実施例１７〜２０）
真球度０．７以上の核粒子に表５に示す配合の薬物粒子からなる薬物層（薬物（１））を被覆した層状粒子と、真球度０．７以上の核粒子に表５に示す配合の薬物粒子からなる薬物層（薬物（２））を被覆した層状粒子にそれぞれ表５に示すコーティング剤で被覆して２種類のコーティング粒子を造粒した。作製した２種類のコーティング粒子が混合された粉状医薬品（実施例１７〜２０）の溶出性と安定性について調べた。その結果を表５に示す。
アスピリン粒子の造粒方法と、制酸剤粒子の造粒方法、被覆方法は以下のようにして行った。
（１）アスピリン粒子（薬物（１））の造粒
核粒子（ノンパレル１０１（粒径約３５５μｍ フロイント産業株式会社）４００ｇに対し、アスピリンとコーンスターチを９：１に混合した粉体を８００ｇ被覆した。被覆はグラニュレックス（フロイント産業株式会社）を用いて室温下、造粒後のコーティングと同じ溶液をバインダーとして用い、毎分約２ｇに割合で被覆した。
得られた造粒粒子の平均粒径は約６００μｍ（粒径３５５μｍ以上９９％、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。
アスピリン粒子以外の粒状薬効成分（（薬物（１））を造粒する場合も上記アスピリン粒子の造粒方法とほぼ同様に造粒した。
（２）制酸剤粒子（薬物（２））の造粒
核粒子にノンパレル１０１（粒径約３５５μｍ フロイント産業株式会社）４００ｇに対し、制酸剤として合成ヒドロタルサイト（アルカマックＬ，協和化学工業株式会社）とコーンスターチを９：１に混合した粉体を８００ｇ被覆した。被覆はグラニュレックス（フロイント産業株式会社）を用いて室温下、造粒後のコーティングと同じ溶液をバインダーとして用い、毎分約２ｇに割合で被覆した。
得られた造粒粒子の平均粒径は約６００μｍ（粒径３５５μｍ以上９９％、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。合成ヒドロタルサイトを用いた制酸剤粒子以外の制酸剤粒子（薬物（２））を造粒する場合も上記方法とほぼ同様にして造粒した。
（３）被覆
上記粒状薬効成分または制酸剤粒子の造粒物を、各々別に５００ｇ撹拌型流動造粒装置（パウレック社製、マルチプレックスＭＰ−０１）に入れ、給気温度４０〜４５℃、排気温度２５〜３０℃の操作条件下で、予め調製した表５の組成のコーティング剤を噴霧しコーティング粒子を得た。
得られたコーティング粒子の平均粒径は約６５０μｍ（粒径３５５μｍ以上１００％、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。
上記両コーティング粒子を混合し、アスピリン：制酸剤＝２：１の粒状医薬品製剤とした。

（比較例９〜１２）
上記実施例で用いたものと同様の真球度０．７以上の核粒子に表６に示す配合の複数の薬物粒子からなる薬物層（薬物（１））を被覆した層状粒子と、真球度０．７以上の核粒子に表６に示す配合の複数の薬物粒子からなる薬物層（薬物（２））を被覆した層状粒子に、各々別に５００ｇ撹拌型流動造粒装置（パウレック社製、マルチプレックスＭＰ−０１）に入れ、予め調製した表６のコーティング剤を噴霧し、コーティング顆粒品（比較例９〜１２）を得た。作製した２種類のコーティング粒子が混合されたコーティング顆粒品（比較例９〜１２）の溶出性と安定性について調べた。その結果を表６に示す。

表５〜表６に示した結果から水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子（Ａ）しか配合されていないコーティング剤を用いた比較例９〜１０のコーティング顆粒品は、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が２２分〜２３分と時間がかかっており、糖類及び／又は糖アルコール（Ｂ）しか配合されていないコーティング剤を用いた比較例１１〜１２のコーティング顆粒品は、安定性が９４．２％以下と低いものであった。
これに対して水溶性高分子及び／又は水膨潤性高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール（Ｂ）の両方が配合されたコーティング剤を用いた実施例１７〜２０の粉状医薬品は、４０℃６ヶ月保存後の溶出時間が７分〜１３分と短く、また、安定性が９８．１％〜９９．５％と優れるものであった。

＜実験例３＞結合剤を用いて造粒された造粒粒子（薬物粒子）の造粒方法
（実施例２１〜２４）
（造粒）
制酸剤として合成ヒドロタルサイトを選び、３０００ｇを攪拌型造粒機ＦＳ−１０Ｊ型（深江工業社製）にとり、５分間混合した。攪拌を続けながら上部より、ヒドロキシプロピルセルロース（置換度６５．５％）５％、ソルビトール２０％の溶液（表７に示す配合の結合剤）を滴下して造粒した。造粒物を流動層乾燥をＳＰＩ−Ａ−ＦＬＯＷ５型（フロイント産業社製）を用いて７０℃で１時間乾燥した。これを多段式整粒装置（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ型（日本グラニュレーター社製）で整粒した。
整粒した多数の造粒粒子からなる粉状医薬品（実施例２１）の平均粒径は４５０μｍ（粒径３５５μｍ以上８５％、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。
実施例２２〜２４の粉状医薬品を構成する造粒粒子の造粒する場合も上記造粒方法とほぼ同様に造粒した。実施例２１〜２４の粉状医薬品の制酸力について調べた。その結果を表７に示す。

（比較例１３〜１６）
（造粒）
制酸剤として合成ヒドロタルサイトを選び、３０００ｇを攪拌型造粒機ＦＳ−１０Ｊ型（深江工業社製）にとり、５分間混合した。攪拌を続けながら上部より、カルメロースナトリウム５％の溶液（表８に示す配合の結合剤）を滴下して造粒した。造粒物を流動層乾燥をＳＰＩ−Ａ−ＦＬＯＷ５型（フロイント産業社製）を用いて７０℃で１時間乾燥した。これを多段式整粒装置（ＧＲＮ−Ｔ−５４−Ｓ型（日本グラニュレーター社製）で整粒した。
整粒した多数の造粒粒子からなる顆粒品（比較例１３）の平均粒径は４５０μｍ（粒径３５５μｍ以上８５％、粒径１４００μｍ未満１００％）であった。
比較例１４〜１６の顆粒品を構成する造粒粒子の造粒する場合も上記造粒方法とほぼ同様に造粒した。
比較例１４〜１６の顆粒品の制酸力について調べた。その結果を表８に示す。

表中、注３：フックス変法に準じて行った。
造粒した場合としていない場合の制酸力を測定し、ｐＨが３．０ に達するまでに要した時間を比較し、造粒しない場合と比較した。

表７、表８に示す結果から実施例２１〜２４の粉状医薬品は比較例１３〜１６に比べて制酸力が優れていることがわかる。

本発明の第１の実施形態の粒状医薬品中の２種類の多層粒子を説明するための模式図。

符号の説明

１・・・多層粒子、２・・・核粒子、３・・・薬物層、４・・・粒状薬効成分、５・・・コーティング被膜

Claims (7)

1. ２種類以上の粒状薬効成分が混合された粒状医薬品であって、
   前記２種類以上の粒状薬効成分は少なくとも１種類以上が被覆剤で被覆され、前記被覆剤は水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有することを特徴とする粒状医薬品。
2. 前記２種類以上の粒状薬効成分は、酸性薬物と制酸剤からそれぞれ１種以上選ばれることを特徴とする請求項１に記載の粒状医薬品。
3. 前記酸性薬物は、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、エテンザミド、リン酸ジヒドロコデイン、エフェドリン塩、マレイン酸クロルフェニラミン、無水カフェインから選ばれる１種または２種以上であり、
   前記制酸剤は、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項２記載の粒状医薬品。
4. 前記粒状薬効成分は、真球度０．７以上の核粒子に複数の薬物粒子からなる薬物層を被覆した層状粒子であること特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の粒状医薬品。
5. 前記核粒子が、結晶セルロース、白糖、乳糖、澱粉から選ばれる１種又は２種以上からなる造粒物であること特徴とする請求項４に記載の粒状医薬品。
6. 前記核粒子と前記薬物粒子とは、前記薬物粒子の粒径／前記核粒子の粒径≦０．２であることを特徴とする請求項４又は５に記載の粒状医薬品。
7. 結合剤を用いて造粒された薬物粒子を含有する粒状医薬品であって、
   前記結合剤は、水溶性高分子及び／または水膨潤高分子（Ａ）と、糖類及び／又は糖アルコール類（Ｂ）を、（Ａ）：（Ｂ）＝１：１．５〜１：２０（質量比）なる割合で含有するものであることを特徴とする粒状医薬品。
   

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