JP6718866B2 - 直接圧縮性のエリスリトールの調製方法及びその使用 - Google Patents

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１４年１０月１６日に出願された米国特許出願第６２／０６４，８１１号に基づく優先権を主張し、当該開示の全容を参照によって本明細書に援用するものである。

錠剤は、通常、医薬有効成分（ＡＰＩ）、香料、芳香剤であっても、又は着色剤であっても、原料を送達するために利用される形態をしている。錠剤は、配合された賦形剤と、ＡＰＩ又は他の望ましいか若しくは必要とされる原料とを共に適切に圧縮することにより製造することができる。

無糖、低カロリー又は非齲蝕性の製品に関心が集まり、錠剤用途に糖アルコールを使用することは興味深い選択である。しかし、エリスリトール等の錠剤用途の糖アルコールの中には、容易に圧縮されず、もし圧縮したとしても、結果として得られる製品は脆過ぎるか又は柔らか過ぎるものがあるため、難題であった。

直接圧縮性の錠剤化組成物としての使用に好適な、エリスリトール含有組成物の製造方法を本明細書に開示する。本発明の態様は、圧縮性組成物の調製方法を提供し、本方法は、
ａ）凝集されるエリスリトール粒子を、流動層内に提供することと、
ｂ）固体粒子上に凝集液を霧化するか又は噴霧することと、
ｃ）エリスリトールを凝集液と共に凝集することと、
ｅ）凝集生成物を、所望の湿分含量まで乾燥することと、
を含む。

他の態様では、本発明は、
（ａ）組成物の乾燥重量を基準として、約８０〜約９９％のエリスリトールと、
（ｂ）組成物の乾燥重量を基準として、約１〜約２０％の凝集流体と、
を含む凝集生成物を含む直接圧縮性の錠剤化組成物を提供し、凝集生成物は、
ａ）凝集されるエリスリトール粒子を、流動層内に提供することと、
ｂ）エリスリトール粒子上に凝集液を霧化するか又は噴霧することと、
ｃ）エリスリトール粒子及び凝集液を凝集することと、
ｅ）凝集生成物を乾燥することと、
を含む方法により、流動層内で調製される。

以下において説明する本発明の実施態様はすべてを網羅しているわけではなく、又は、以下の発明を実施するための形態において開示されるそのままの形態に本発明を限定するものでもない。むしろ、本実施形態は、当業者が本発明の本質及び実施を認識し理解することができるように、選択され記述されている。全ての特許、公開された出願、他の刊行物、及び係属中の特許出願は、もしあるならば、参照によって本明細書に援用する。

用語「凝集」とは、粉体等の物質の粒径増大を達成する方法を表す。造粒という用語は、凝集と互換的に使用される。

用語「結合剤」とは、凝集生成物に関連して使用される場合、固体粒子が互いに固着するのを助けるか若しくは固体粒子に望ましい特徴を付与するか、又はその両方の物質を表す。

用語「賦形剤」は、錠剤化に関連して使用される場合、ＡＰＩ以外の、錠剤の、加工若しくは製造、保護、支持、又は安定性、生物学的利用能、又は患者若しくは消費者の許容性の強化を助け、生成物同定の助力となるか、又は全般的な安全性、有効性及び感覚的許容性のような任意の他の特質を強化する物質を表す。

用語「錠剤」とは、本明細書で使用するとき、任意の形態、形状及び任意の物理的、化学的又は知覚的特性の錠剤、並びに任意の投与経路、効能及び適用の錠剤を含む。錠剤という用語は、成型錠剤、チュアブル錠（例えば、咀嚼が必要な四角錠（squares）又はガム）、ペレット、丸剤、粉薬錠剤、皮下注射用錠剤、発泡錠剤、徐放錠、及び即放錠（例えば、口腔内崩壊錠又は口腔内分散錠）を含むが、これらに限定されない。

錠剤は、典型的には、粉体を打込むことにより形成される固形物として調製され、賦形剤及び使用に応じて、活性成分又は他の好適な原料を含有する。この粉体混合物に十分な圧力が印加されると、粒子が互いに固着し、それによって固形物の錠剤を形成する。このような直接圧縮性の錠剤化法は、コスト優位性のために錠剤化産業において好ましい。しかしながら、全ての原料が直接圧縮され、錠剤にできるわけではない。このような場合は、非圧縮性の原料（例えば、賦形剤又は他の原料）は、造粒されるか又は凝集され、流動性、粒径、表面積等の所望の錠剤化特徴を付与され得る。

使用される周知の造粒法は、湿式法又は乾式法である。湿式法は、その名の通り、プロセス中に液体を使用し、一方、乾式法は液体を使用しない。湿式造粒は、最も多く使用されるが、造粒流体又は凝集流体の存在下で、低剪断又は高剪断のミキサー又は流動床を使用した撹拌時に、乾燥の主要粉体粒子（例えば、活性成分及び／又は賦形剤）を凝集（造粒）すること、湿式篩過（湿式ふるい分け）で大きい塊を除去すること、造粒物を乾燥すること、並びに乾燥した造粒物を粉砕又は篩過（ふるい分け）して、所望の顆粒サイズ分布を有する造粒を達成することを含む多くの工程を伴う。得られた造粒物又は凝集生成物は、続いて錠剤化され得る。

上述のように、エリスリトールは、無糖の代替物として興味深いが、直接圧縮性の錠剤化法における使用に必要な特質を持っていない。

直接圧縮性の錠剤化組成物としての使用に好適な、エリスリトール含有組成物の製造方法を本明細書に開示する。マルトデキストリン等の結合剤を用いて、エリスリトールを凝集又は造粒することにより、エリスリトール含有組成物を調製した。本開示の凝集生成物を調製するために、流動床技術を使用した。得られた凝集物は、直接圧縮による錠剤化に使用され得る。本開示の凝集生成物を用いて製造されたこのような直接圧縮性の錠剤は、錠剤の引張り強度、圧縮及び硬度によって特徴付けられる。加えて、本開示の方法により、周知の造粒又は噴霧乾燥法に対するいくつかの加工及びコスト優位性がもたらされる。本開示の方法において、より少量の凝集溶液が必要とされ、したがって、溶液を形成し噴霧するために使用するエネルギーが低減される。このため、次に乾燥エネルギー及び乾燥時間が低減され、それにより、製造コストが低下する。

本開示の流動層凝集法において、凝集される固体粒子は、連続空気流内に浮遊し、凝集流体又は凝集溶液と表される溶液（例えば、水又は液体結合剤）の流動床内への噴霧を受けて、溶液と固体粒子との密接混合が起きる。この混合により、固体粒子と液体との接着又は融合が可能となり、凝集粒子を形成する。凝集溶液は、典型的には、噴霧（例えば、霧状）又は霧化で塗布される。いくつかの実施形態では、噴霧は断続的に行われ得て、層粒子は、噴霧中に、連続的に浮遊を維持し、流動状態にある間に乾燥する。断続的な噴霧及び乾燥は、全凝集溶液を層に噴霧するまで継続する。他の実施形態では、噴霧は、全凝集溶液を固体粒子に噴霧し、続いて乾燥するまで連続的であり得る。更に他の実施形態では、乾燥は噴霧中に起きる。層の湿分含量を、その後、最終的な所望の湿分含量又は平衡湿分含量まで低減し、凝集粒子を層から取り出す。

凝集溶液を霧化又は噴霧し（「霧化空気」）、噴霧パターンを制御し（「噴霧パターン空気」）、かつ流動流の本体内の固体粒子を浮遊させ流動させるための気体として、空気を使用することができる。他の好適な気体を同様に利用してもよい（例えば、窒素）。

霧化又は噴霧の空気及びパターン空気の空気圧並びに液体結合剤溶液のポンピング速度を、生成される特定の凝集物に基づいて設定し、制御する。層粒子を流動化させるために引き入れる流動空気量、及び流動層内に導入される空気温度を設定するための熱変換器もまた制御する。

いくつかの実施形態では、霧化空気圧及びパターン空気圧は約０．１ＭＰａ〜約１ＭＰａ、又は０．１ＭＰａ〜０．５ＭＰａ（約１Ｂａｒ〜約１０Ｂａｒ、又は１Ｂａｒ〜５Ｂａｒ）の範囲であり得、霧化空気流は約１００Ｌ／時〜約２００Ｌ／時の範囲、パターン空気流は約１０Ｌ／時〜約４０Ｌ／時の範囲、及び液体結合剤流速は約１５ｍＬ／分〜約４０ｍＬ／分又は２０ｍＬ／分〜約３０ｍＬ／分の範囲であり得る。噴霧ノズルは、約２ｍｍの開口部を有することができる。しかしながら、当業者が理解するように、空気流速及び液体流速は、流動床乾燥器の大きさに応じて、本明細書で述べた流速と異なってもよい。大きい流動乾燥器を使用することが望ましく、好適に高流速を必要とする。

霧化器又は噴霧器に供給される凝集溶液の温度は、室温（例えば、２０〜３０℃）であり、乾燥中に使用される気体（例えば、空気）の温度は約７℃〜約１００℃である。他の実施形態では、気体温度は約４０〜約９０℃である。他の実施形態では、気体温度は約７５〜約９０℃である。乾燥器を出ていく凝集生成物の温度は、およそ３０〜６０℃に保持され得る。他の実施形態では、乾燥器を出ていく凝集生成物の温度は、３５〜５０℃であり得る。

凝集組成物は、当技術分野で周知の任意の方法により、乾燥してもよい。一実施形態では、凝集生成物は、流動層内で乾燥してもよい。

凝集生成物を作製するための市販の流動床として、ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手可能なＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＳＴＲＥＡ−１（商標）流動層を挙げることができる。

エリスリトールは周知のテトリトールであり、微生物法又は発酵、化学的方法、好ましくは単なる炭水化物の水素化以外の方法を介して得ることができる。いくつかの実施形態では、エリスリトール生成に発酵が使用される。任意のエリスリトールグレードを使用してもよい。好適なグレードとして、微細、微粒子、ターボミル粉砕等、及びこれらの組み合わせが挙げられる。凝集プロセスの前に流動層に導入される好適なエリスリトール粒径及び体積平均径として報告された粒径は、約１マイクロメートル〜約３５０マイクロメートルの範囲である。他の実施形態では、体積平均径として、約１マイクロメートル〜約１００マイクロメートル、又は約５マイクロメートル〜約４０マイクロメートルの範囲が挙げられる。一実施形態では、エリスリトールは約１５〜３０マイクロメートルである。更に他の実施形態では、エリスリトールは４０マイクロメートル未満である。体積平均径は、レーザー光回折によって測定できる。

錠剤化に良好な結合及び硬度の特性を付与する結合剤を使用する。結合剤は、乾燥又は液体の形態で添加してもよい。

結合剤として、マルトデキストリン（maltodextin）、イソマルト及びポリビニルピロリドン（polyvinylpyrrolindone）又はこれらの組み合わせが挙げられる。一実施形態では、使用される結合剤はマルトデキストリンである。マルトデキストリンは酵素的にデンプンから得られ、可変の鎖長で結合するＤ−グルコース単位を有する。グルコース単位は、主としてα（１→４）グリコシド結合で連結する。マルトデキストリンは、典型的には、３〜１７に変化するグルコース単位長の鎖の混合物から構成される。マルトデキストリンは、ＤＥ（デキストロース当量）により分類され、３〜２０のＤＥを有する。ＤＥ値が高くなるほど、グルコース鎖が短くなり、甘味が増し、溶解度が増加し、耐熱性が低下する。

ワックス状トウモロコシ又は非ワックス状トウモロコシからのマルトデキストリンが望ましい。１５未満等の低デキストロース当量（ＤＥ）を有するマルトデキストリンが望ましい。一実施形態では、１５未満のＤＥを有するワックス状トウモロコシのマルトデキストリンが使用され得る。

結合剤は、乾燥又は液体の形態でエリスリトールに添加してもよい。結合剤を乾燥形態で添加する場合、水を凝集溶液として噴霧して使用する。一実施形態では、水は室温で適用してもよい。他の実施形態では、水は約４０〜６０℃で適用してもよい。

結合剤を乾燥形態で添加する場合、乾燥結合剤は、全組成物（すなわち、エリスリトール及び結合剤）の乾燥重量を基準として、５〜２５重量％含有してもよい。他の実施形態では、乾燥結合剤は、全組成物（すなわち、エリスリトール及び結合剤）の乾燥重量を基準として、約１０〜２０重量％、又は１２〜１５重量％であってもよい。一実施形態では、マルトデキストリンは約１０〜１５重量％の範囲の乾燥形態で使用される。

一実施形態では、凝集流体はマルトデキストリン溶液である。開始時のマルトデキストリン溶液濃度は、約２５重量％〜約６０重量％の範囲であってもよい。他の実施形態では、マルトデキストリン溶液は、３０〜約５０重量％であってもよい。マルトデキストリン溶液は、水中で調製してもよい。最終の凝集生成物に所望される結合剤量に応じて、それにより開始時の凝集流体量を調整してもよい。

流動層凝集の後、最終の凝集生成物内のエリスリトール及び結合剤の量は、それぞれ凝集生成物内で好適な重量百分率を有してもよい。一実施形態では、全凝集生成物の乾燥重量を基準として、エリスリトールは約８０〜約９９重量％であり、結合剤は約１〜約２０重量％である。他の実施形態では、凝集生成物の、エリスリトールは約８５〜約９５重量％であり、結合剤は約５〜約１５重量％である。一実施形態では、全凝集生成物の乾燥重量を基準として、エリスリトールは約９０重量％であり、結合剤は約１０重量％である。他の実施形態では、全凝集生成物の乾燥重量を基準として、エリスリトールは約８５重量％であり、結合剤は約１５重量％である。

最終の凝集生成物は、５０μｍ〜７００μｍの体積平均径を有する。他の実施形態では、体積平均径は、５０μｍ〜５００μｍ、１００μｍ〜４００μｍ、又は１００μｍ〜３００μｍであり得る。

最終の凝集生成物の湿分含量は、２％未満である。他の実施形態では、湿分含量は、１．５％未満、又は１％未満である。湿分含量は、ヨーロッパ薬局方に記載のカールフィッシャー法により測定することができる。

最終の凝集生成物は、周知の直接圧縮性の錠剤化法により、錠剤を形成するために使用することができる。必要であれば、錠剤化において滑沢剤等の他の助剤を使用してもよい。例示的な滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、スクロース脂肪酸エステル、若しくはタルク等、又はこれらの組み合わせが挙げられる。加えて、例えば硫酸ラウリルナトリウム、プロピレングリコール、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレイン酸スルホン酸ナトリウム、並びにステアレート及びタルクと混合したラウリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、スクロース脂肪酸エステル等の界面活性剤を、必要であれば添加してもよい。

凝集生成物とＡＰＩ等の他の原料との比率は、錠剤化した場合に決定的なものではなく、ＡＰＩの型及び錠剤に所望の単位用量等の他の可変要素に応じて変わる。しかしながら、一般に、凝集生成物は、錠剤化のための直接圧縮に使用する場合、使用される配合物の約１〜９９．５重量％の範囲であり得る。

使用され得る好適な錠剤プレスとして、単発式偏心プレス又は複数交換タレットを収容するもの等のロータリー式プレスが挙げられる。単発式偏心プレスの一例は、Ｋｏｒｓｃｈ ＸＰ１である。ロータリー式プレスの一例は、Ｆｅｔｔｅ １２００−ｉである。

引張り強度により表される好適な圧縮性は、本開示の凝集生成物により製造された錠剤に対して得ることができる。２０ｋＮの圧縮力において、引張り強度は少なくとも２．７Ｎ／ｍｍ^２であり得る。他の実施形態では、２０ｋＮの圧縮力において、引張り強度は少なくとも２．９Ｎ／ｍｍ^２、又は少なくとも３．５Ｎ／ｍｍ^２であり得る。

１０ｋＮの圧縮力において、本開示の凝集生成物を用いて直接圧縮により製造された錠剤は、少なくとも７０Ｎの硬度を有し得る。他の実施形態では、硬度は、少なくとも９０Ｎ、又は少なくとも１２０Ｎであり得る。錠剤はまた、ヨーロッパ薬局方により規定されるように５％の±変動を伴い、少なくとも１ｃｍ^２の表面及び３５０ｍｇの重量も有し得る。

本開示の凝集生成物を用いて製造された錠剤は、食品、飼料及び医薬品用途、化粧品、洗剤、肥料又は農業化学製品に使用することができる。本開示の凝集生成物は、動物用飼料、健康食品、食事療法用製品、及び動物医薬品等の食品産業において使用することができる。本開示の凝集生成物はまた、入浴剤に、農業化学製品において、肥料に、植物顆粒剤に、植物種子又は種子穀物に、並びにヒト及び／若しくは動物によって摂取され得る任意の他の製品又は本開示の凝集生成物の改善された特性から益を得ることができる任意の他の製品に使用することができる。本開示の凝集生成物は、酵素又は微生物に基づく添加剤用の担体、洗剤用錠剤、ビタミン、香料、芳香物質、酸、甘味料又は様々な薬用若しくは非薬用の用途を有する活性成分として使用することができる。

本発明を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。

流動床凝集
ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ ＳｙｓｔｅｍｓからのＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＳＴＲＥＡ−１（商標）流動凝集装置を使用した。以下の操作パラメータを使用した。

Ｋｏｒｓｃｈ（ドイツ）からの単発式錠剤化プレスＸＰ−１又は２４ステーションを備えるロータリー式プレスＦｅｔｔｅ−１２００ｉ（Ｆｅｔｔｅ、ドイツ）を使用して、錠剤を製造した。

５キロニュートン（ｋＮ）〜３０ｋＮに変化する圧縮力を使用して錠剤を作製した。製造された錠剤は、表面１ｃｍ^２、直径１１．３ｍｍ、及び重量３５０ｍｇを有し、円形で平坦であった。このように得られた錠剤を、以下に示すように更に分析した。

錠剤は、その硬度、摩損度及び崩壊時間により特徴付けを行った。各圧縮力に対して；１０錠剤を硬度に対して、１９錠剤を摩損度に対して、かつ６錠剤を崩壊時間に対して分析し、平均値を算出した。顆粒及び錠剤の特性を評価するための以下の測定方法を利用した。

顆粒は、その体積平均径（ＶＭＤ）並びに密度（ゆるみかさ密度及びかさ密度）により特徴付けを行った。

サイズ分布は、ヨーロッパ薬局方８．０、試験方法２．９．３１レーザー光回折による粒径分析に準拠して決定した。測定を実施するために使用した装置は、ＳｙｍｐａＴｅｃ ＧｍｂＨ（ドイツ）からのＨｅｌｏｓ ＫＦ−Ｒｏｄｏｓ Ｔ４．１であった。

密度は、ヨーロッパ薬局方８．０、試験方法２．９．３４粉体のかさ密度及びタップ密度に準拠して、Ｊｅｌ（ドイツ）からのＳｔａｍｐｆ体積計を使用して決定した。

硬度、例えば、直径破砕強度は、ヨーロッパ薬局方８．０、試験方法２．９．８錠剤の耐破砕性に準拠して、従来の医薬用硬度計（Ｅｒｗｅｋａ ＧｍｂＨ（ドイツ）から入手可能なＭｕｌｔｉｃｈｅｃｋ Ｖ型硬度計）を使用して決定した。異なるサイズの錠剤にわたり値を比較するために、破断強度を破断面積に関して正規化した。Ｎ／ｍｍ^２で表された正規化値は、本明細書において引張り強度（Ｔｓ）を表し、以下のように算出する。
Ｔｓ＝２Ｈ／πＴＤ、
式中、Ｈは硬度、Ｔは錠剤の厚さ及びＤは錠剤の直径である。

摩損度測定は、ヨーロッパ薬局方８．０、試験方法２．９．７素錠の摩損度に準拠して、ＰｈａｒｍａＴｅｓｔ（ドイツ）からのＰＴＦ Ｅを使用して決定した。

崩壊時間は、ヨーロッパ薬局方８．０、試験方法２．９．１錠剤及びカプセル剤の崩壊に準拠して、Ｅｒｗｅｋａ ＧｍｂＨ（ドイツ）からのＺＴ−７３を使用して決定した。

（実施例１）
異なる結合剤を使用した凝集
乾燥エリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）微粉砕のエリスリトール）を、乾燥形態である異なる結合剤を用い、以下の表に示すような変化する濃度範囲で凝集させた。ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓからの流動床Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ−Ｉを使用して、凝集を実行した。エリスリトール粉体と乾燥結合剤との混合物１０００ｇを、８５℃の入口温度で流動層凝集装置に入れた。凝集溶液として水を室温で使用し、毎分２５ｍＬの速度で、全溶液を完全に添加するまで送った。凝集生成物を、流動層内で約５６℃の温度で２重量％未満の湿分含量まで乾燥した。

９９．５％の得られた凝集生成物と、０．５％のステアリン酸マグネシウム（ＭｅｒｃｋからのＰａｒｔｅｃｋ ＬｕｂＭＳＴ）とを、粉体ブレンダー（ＰｈａｒｍａＴｅｃｈ）内で、２７ｒｐｍで、ブレンドした。合計３００ｇの粉体ブレンドが作製された。続いて、凝集生成物を、ＸＰ−１（Ｋｏｒｓｃｈ）錠剤化装置内で圧縮した。錠剤が得られた場合、更にその錠剤品質（硬度、摩損度、崩壊時間）に関して評価した。

^＊−−−は、評価した圧縮力において錠剤を得ることができなかったことを表す
＋は、９０Ｎ未満の最大硬度を有する圧縮性錠剤を表す
＋＋は、約９０〜１５０Ｎの最大硬度を有する圧縮性錠剤を表す
＋＋＋は、約１５０〜２００Ｎの最大硬度を有する圧縮性錠剤を表す

直接圧縮により製造された錠剤の圧縮性に基づいて、マルトデキストリンが、流動層凝集においてエリスリトールと組み合わせて使用するには最良の結合剤であることが見出された。

（実施例２）
異なる濃度の乾燥マルトデキストリン結合剤を用いた凝集
微細エリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）微粉砕のエリスリトール）を、ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓからの流動床Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ−Ｉ内で、異なる百分率の乾燥マルトデキストリン（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ^＊Ｄｒｙマルトデキストリン）を、０％〜２０重量％に変化する結合剤として用いて凝集させた。流動層条件及び凝集条件は上述の通りである。凝集溶液として水を室温で使用し、毎分２５ｍＬの速度で、全溶液を完全に添加するまで送った。凝集生成物を、流動層内で約５６℃の温度で２重量％未満の湿分含量まで乾燥した。

錠剤を調製し、上述及び実施例１のように評価した。

直接圧縮により製造された錠剤の圧縮性に基づいて、１０〜２０重量％の濃度の乾燥マルトデキストリンが、エリスリトールと共に使用するには満足を与える結合剤濃度であることが見出された。

（実施例３）
異なる加工条件下でのマルトデキストリン結合剤
乾燥エリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）微粉砕のエリスリトール）を、ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ ＳｙｓｔｅｍｓからのＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ−Ｉを使用して流動床内で、１５重量％のマルトデキストリン（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ^＊Ｄｒｙマルトデキストリン）を結合剤として用いて凝集させたが、以下に記載のように異なる条件下で添加した。
条件１．乾燥マルトデキストリン、室温で水と共に噴霧、
条件２．乾燥マルトデキストリン、約４５℃〜約６０℃の温度で水と共に噴霧、及び
条件３．マルトデキストリン溶液を室温で噴霧。

上述のように凝集を実行した。

錠剤を調製し、上述及び実施例１のように評価した。

直接圧縮により製造された錠剤の圧縮性に基づいて、溶液形態のマルトデキストリンが、エリスリトールと共に使用するには満足を与える結合剤であることが見出された。

（実施例４）
変化するエリスリトール粒径
異なる体積平均径を有するエリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）エリスリトール）を使用して、凝集生成物を調製した。エリスリトール結晶の粉砕又は篩過を介して、異なる体積平均径を得た。エリスリトール粒径を変化させ、ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ ＳｙｓｔｅｍｓからのＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ−Ｉを使用して流動床内で、１５重量％のマルトデキストリン溶液（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ^＊Ｄｒｙマルトデキストリン）を結合剤として用いて凝集させ、条件は上述の通りであった。

錠剤を調製し、上述及び実施例１のように評価した。

直接圧縮により製造された錠剤の圧縮性に基づいて、２５μｍの体積平均径を有するエリスリトールが、生成された最良の凝集生成物という結果を得た。

（実施例５）
使用したマルトデキストリンの型
エリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）微粉砕のエリスリトール）を、異なる型のマルトデキストリンを乾燥形態で結合剤として用いて凝集させた。ＧＥＡ Ｐｈａｒｍａ ＳｙｓｔｅｍｓからのＡｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ Ｓｔｒｅａ−Ｉ流動床内で、上述の条件下で凝集を行った。

凝集溶液として水を室温で使用し、毎分２５ｍＬの速度で、全溶液を完全に添加するまで送った。凝集生成物を、流動層内で約５６℃の温度で２重量％未満の湿分含量まで乾燥した。錠剤を調製し、上述及び実施例１のように評価した。

（実施例６）
１０重量％のマルトデキストリンを用いた錠剤化の特徴
微細エリスリトール（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｚｅｒｏｓｅ（商標）エリスリトール１６９６９）を、１０重量％のマルトデキストリン（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ^＊Ｄｒｙ ＭＤ ０１９５５）溶液を結合剤として用いて凝集させた。流動層条件及び凝集条件は上述の通りである。マルトデキストリン溶液を凝集溶液として使用し、室温で毎分２５ｍＬの速度で、全溶液を完全に添加するまで噴霧した。凝集生成物を、流動層内で約５６℃の温度で２重量％未満の湿分含量まで乾燥した。

錠剤を調製し、上述のように評価した。

２つの異なる圧縮力において、硬度、引張り強度、摩損度及び崩壊時間を評価した。

Claims (10)

1. 凝集生成物であって、
   （ａ）前記凝集生成物の乾燥重量を基準として、約８０〜約９９％のエリスリトール粒子と、
   （ｂ）前記凝集生成物の乾燥重量を基準として、約１〜約２０％のワックス状トウモロコシ又は非ワックス状トウモロコシからのマルトデキストリン結合剤と、
   を含み、前記凝集生成物が、
   ａ）エリスリトール粒子を、流動層内に提供することと、
   ｂ）前記マルトデキストリン結合剤を前記エリスリトール粒子に添加することと、
   ｃ）前記エリスリトール粒子および前記マルトデキストリン結合剤上に凝集液を霧化するか又は噴霧することと、
   ｄ）前記エリスリトール粒子および前記マルトデキストリン結合剤を凝集することと、
   ｅ）凝集生成物を乾燥することと、
   を含む方法により、流動層内で調製される、凝集生成物。
2. 前記エリスリトール粒子が、１〜約３５０マイクロメートルの体積平均径を有する、請求項１に記載の凝集生成物。
3. 前記エリスリトール粒子が、２５〜１２５マイクロメートルの体積平均径を有する、請求項１に記載の凝集生成物。
4. 前記エリスリトール粒子が、４０マイクロメートル未満の体積平均径を有する、請求項１に記載の凝集生成物。
5. 前記凝集液が水である、請求項１に記載の凝集生成物。
6. 前記マルトデキストリンが、前記凝集生成物内において約１０〜２０重量％である、請求項１に記載の凝集生成物。
7. 前記凝集生成物が、全凝集生成物の乾燥重量を基準として、約８０重量％〜約９９重量％の範囲のエリスリトール粒子を含有し、かつ前記結合剤が約１重量％〜約２０重量％である、請求項１に記載の凝集生成物。
8. 前記凝集生成物が、直接圧縮により錠剤化に使用される、請求項１に記載の凝集生成物。
9. 前記錠剤が、成型錠剤、チュアブル錠（例えば、咀嚼が必要な四角錠又はガム）、ペレット、丸剤、粉薬錠剤、皮下注射用錠剤、発泡錠剤、徐放錠、及び即放錠（例えば、口腔内崩壊錠又は口腔内分散錠）から選択され得る、請求項８に記載の凝集生成物。
10. 請求項１〜９いずれか１項に記載の凝集生成物を提供することと、
    滑沢剤をブレンド又は混合して混合物を形成することと、
    約５〜約３０ｋＮの圧縮力で前記混合物を錠剤化することと、
    を含み、ここに、前記凝集生成物が、
    ａ）エリスリトール粒子を、流動層内に提供することと、
    ｂ）前記マルトデキストリン結合剤を前記エリスリトール粒子に添加することと、
    ｃ）前記エリスリトール粒子および前記マルトデキストリン結合剤上に凝集液を霧化するか又は噴霧することと、
    ｄ）前記エリスリトール粒子および前記マルトデキストリン結合剤を凝集することと、
    ｅ）凝集生成物を乾燥することと、
    を含む方法により、流動層内で調製される、
    圧縮性錠剤の調製方法。