JP5902677B2 - エリトリトール及びイソマルトの口腔内崩壊性錠剤 - Google Patents

Description

本発明は、エリトリトール、イソマルト及び崩壊剤の口腔内崩壊性錠剤の製造に関する。

錠剤及びカプセルは、摂取する際、かつ高齢者、幼児、及び嚥下が困難な人々が十分に受け付けない場合に水が必要であるという欠点を有する。嚥下障害（嚥下困難）は、全ての年齢群に共通しており、そして特に、入院患者である小児の群、老人の群、及び吐き気、嘔吐、及び乗り物酔いの合併症を有する患者に共通する。この十年の間、どこへでも携行できる、来るべき時代の医薬製品及び薬物が必要とされている。適切な種類の調合物は、口腔内崩壊型の形態、又は速溶性の形態で存在しており、水無しで、口腔内でほんの数秒間で溶解、又は溶融又は崩壊するという特徴を有する。これらの調合物は、口腔内に入れると素早く崩壊可能であるか、又は溶解可能であるため、高齢者の人々、幼児、及び嚥下が困難な人々に適している。

国際公開第２０１０／００１０６３号パンフレット（特許文献１）は、マンニトール及び粒状でんぷんの共凝集物の形態にある口腔内崩壊性マンニトールを開示している。

国際公開第２０１０／０２５７９６号パンフレット（特許文献２）は、０．２５ｍ^２／ｇより大きい比表面積を有するエリトリトール、及び予ゼラチン化でんぷん、微晶質セルロース、カルボキシメチルセルロース、マルトース、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、及びそれらの混合物からなる群から選択される結合剤を含むチュアブル錠を開示している。硬度及び砕けやすさは、チュアブル錠の非常に重要な特性である。

国際公開第２０１０／０５４８４５号パンフレット（特許文献３）は、少なくとも５０％炭酸カルシウムを含む、炭酸カルシウム錠を開示している。実施例において、イソマルト及びソルビトールが、糖アルコールを結合するものとして選択されること、ソルビトールの量が、不十分な分解プロフィールの結果を招く、重要事項であることが判明していることが示されている。

欧州特許第０９２２４６４号明細書（特許文献４）は、エリトリトールをベースとする急速崩壊性の圧縮成形材料の製造方法に関する。錠剤は、圧縮成形によって得られる。そのようにして得られる急速崩壊性の圧縮成形材料は、口腔内又は水中に入れられた際に優れた崩壊特性及び溶解特性を具える。

国際公開第２０１０／００１０６３号パンフレット 国際公開第２０１０／０２５７９６号パンフレット 国際公開第２０１０／０５４８４５号パンフレット 欧州特許第０９２２４６４号明細書 国際公開第２００９／０１６１３３号パンフレット

口腔内崩壊性錠剤における、エリトリトール及びイソマルトを用いることについての更なる関心が持たれている。

本発明は、崩壊剤、エリトリトール及び少なくとも１０％ｗ／ｗイソマルト、好ましくは少なくとも１５％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも２０％ｗ／ｗ含む、口腔内崩壊性錠剤に関し、そしてこれらの錠剤は、２０ｋＮの圧縮力で製造された、１平方センチメートルの表面、及び３５０ｍｇの重量を有する錠剤について、１００秒未満、９０秒未満、好ましくは８０秒未満、より好ましくは６０秒未満の崩壊時間を有する。

更に、本発明による口腔内崩壊性錠剤の製造方法が説明される。

本発明は、薬物として使用するための錠剤、及び飼料、化粧料用途、パーソナルケア用途、洗浄剤用途、栄養補助食品及び農作用途における該口腔内崩壊性錠剤の使用に関する。

最後に、本発明は、崩壊剤、エリトリトール及び１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗイソマルトの粒状物に関する。

本発明は、崩壊剤、エリトリトール及び少なくとも１０％ｗ／ｗイソマルト、好ましくは少なくとも１５％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも２０％ｗ／ｗ、特に好ましくは５０％ｗ／ｗイソマルトを含む、口腔内崩壊性錠剤に関し、そしてこれらの錠剤は、２０ｋＮの圧縮力で製造された、１平方センチメートルの表面、及び３５０ｍｇの重量を有する錠剤について、１００秒未満、９０秒未満、好ましくは８０秒未満、より好ましくは６０秒未満の崩壊時間を有する。

崩壊時間は、欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．１に従い、薬事的崩壊性試験器型ＺＴ７３を用いて測定され、その際、同じ圧縮力で製造された６つの錠剤が分析され、そして平均値が計算された。

好ましくは、イソマルトは、５０％ｗ／ｗ未満の量で存在させる。

経口的に崩壊する錠剤（＝口腔内崩壊性錠剤）は、口の中で唾液と接触して、通常、わずか数秒間で嚥下の容易な懸濁物を形成する、固形の投与形態であり、これは、水と一緒に摂取する必要がないか、あるいはかみ砕く必要がない。口腔内崩壊性錠剤の別の定義は、急速崩壊性錠剤、急速分散性錠剤、口腔溶解性錠剤、高速崩壊性錠剤、高速溶解性錠剤、高速溶融性錠剤（ｒａｐｉｍｅｌｔｓ）、又は急速溶解性錠剤である。

したがって、口腔内崩壊性錠剤とは、急速に崩壊し、そしてそれら自体は、２０ｋＮの圧縮力で製造された、１平方センチメートルの表面、及び３５０ｍｇの重量を有する錠剤の場合に、１００秒未満の崩壊時間を有することを意味する、特別な種類の錠剤である。より長い崩壊時間は、口腔内錠剤には不適切である。同じ寸法形状を有し、そして同様（２０ｋＮ）の圧縮力条件下で製造された、例えば、１５０秒を超える長い崩壊時間を有する錠剤は、口腔内崩壊性錠剤としては適切でない。

ここで使用される“錠剤”という語は、いずれの形態、形状の及びいずれの物理的、化学的又は感覚的特性の錠剤、及び口腔内分散投与のための錠剤を含む。本発明の口腔内分散性錠剤は、迅速に分解し、そして嚥下される前に、その活性成分、風味、芳香などを口の中に放出する錠剤である。口腔内分散性錠剤の投与形態は、ピル、錠剤、ガム（ｇｕｍ）、及び最近では口腔内分散性スクエア錠（ｓｑｕａｒｅ）であることができる。

超崩壊剤はまた崩壊剤とも呼ばれており、そして本発明の理解を容易するために、崩壊剤自体について、及びいわゆる超崩壊剤も同様に崩壊剤という術語を用いている。

崩壊剤の目的は、投与後の錠剤の崩壊を容易にすることである。崩壊効率は、力当量（ｆｏｒｃｅ−ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）の概念（膨張力の発現及び吸水量の組合せ測定）に基づいている。力当量は、崩壊剤が、吸収された水を膨張（又は崩壊）力に変える能力を表す。崩壊剤は、急速に唾液を錠剤中に逃して、その体積を膨張させて、口の中で迅速に崩壊するのに必要な静水圧を生じさせなければならない。

崩壊剤（超崩壊剤）の適当な例はアルギン酸カルシウム、アルギン酸ナトリウム、カルシウムカルボキシルメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、微晶質セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ナトリウムクロスカルメロース（内部的に架橋されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）、キトサン、コロイダル二酸化ケイ素、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、クロスポビドン、グアーガム、マグネシウムアルミニウムシリケート、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、それらの二種又はより多くの混合物等である。

エリトリトールは周知であり、微生物による方法又は発酵、化学的方法、好ましくは、単なる炭水化物の水素添加以外の化学的方法によって得られるテトリイトールである。最も好ましくは、エリトリトールの製造に発酵が使用されることである。いずれの等級のエリトリトールも適しており、そして制限されることなく、エリトリトールの適切な源は、国際公開第２００９／０１６１３３号パンフレット（特許文献５）に記載されるように製造される微粉化エリトリトールであるか、又は微細等級のエリトリトール、又は好ましくはタービン粉砕された（ｔｕｒｂｏｍｉｌｌｅｄ）エリトリトール等である。異なる等級の混合物も同様に適用可能である。

イソマルトは、６−グルコピラノシル−ソルビトール（６−ＧＰＳ）及び１−グルコピラノシル−マンニトール（１−ＧＰＭ）のほぼ等モルの混合物のことであると理解されており、そしてその重量％は、４３〜５７％の６−ＧＰＳ〜５７％〜４３％の１−ＧＰＭの間で可変である。両方の成分のその他の比率は、６−グルコピラノシル−ソルビトール、及び１−グルコピラノシル−マンニトールを含む混合物の定義下にある。これらの混合物は、成分の一種が１−ＧＰＭ又は６−ＧＰＳ、又はその他の異性体にせよ、一種で濃度を高めることができ、１−グリコピラノシル−ソルビトール（１−ＧＰＳ）も同様に存在し得る。６−グルコピラノシル−ソルビトール、及び／又は１−グルコピラノシル−マンニトール、並びに、イソマルトを含有する混合物は、マンニトール、ソルビトール、水素化された又は水素化されていないオリゴ糖並びに任意にブドウ糖、フルクトース及び／又はショ糖、トレハロース、イソマルツロース又はイソマルトースのようなその他の物質を少量更に含むことができる。好ましくは、６−グルコピラノシル−ソルビトール（６−ＧＰＳ）と、１−グルコピラノシル−マンニトール（１−ＧＰＭ）とのほぼ等モル混合物を含有するイソマルトが使用される。イソマルトは、少なくとも１０％ｗ／ｗ、好ましくは少なくとも１５％ｗ／ｗ、より好ましくは少なくとも２０％ｗ／ｗの量で、かつ好ましくは５０％ｗ／ｗ未満の量で存在させる。

更に、口腔内崩壊性錠剤は、崩壊剤を０．５〜２０％ｗ／ｗ、好ましくは１〜１５％ｗ／ｗ、より好ましくは２〜１０％ｗ／ｗの量で含んでいる。崩壊剤の実際の含有量は、使用される特定の種類に依存し、また、本発明の口腔内崩壊性錠剤の製造方法において添加される時点にも依存する。例えば、ナトリウムクロスカルメロースは、０．５〜５％ｗ／ｗの量で使用されるのに対し、デンプングリコール酸ナトリウムは１〜２０％ｗ／ｗの量で使用され、カルシウムカルボキシメチルセルロースは通常１〜１５％ｗ／ｗの量で適用され、アルギン酸ナトリウムは、２．５〜１０％ｗ／ｗの量で、そして微晶質セルロースは５〜１５％ｗ／ｗの量で使用される。

錠剤自体は、更に、引張り強度、吸湿性、錠剤の多孔率、湿潤時間、崩壊時間等に関する特定の特性を有することを特徴とする。好ましくは、これらの錠剤は、少なくとも１ｃｍ^２の表面及び３５０ｍｇの重量を有する。

これらの錠剤の引張り強度は、圧縮力の関数で表すことができる。１５ｋＮにおいて、少なくとも２．２Ｎ／ｍｍ^２、好ましくは、少なくとも２．４Ｎ／ｍｍ^２、より好ましくは少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ^２、最も好ましくは少なくとも２．７Ｎ／ｍｍ^２の引張り強度が得られ、その際、Ｎ／ｍｍ^２で表される該引張り強度（Ｔｓ）は、次のように計算される。
Ｔｓ＝２Ｈ／πＴＤ

式中、Ｈは錠剤の硬度であり、Ｔは錠剤の厚さであり、そしてＤは錠剤の径であり、そしてその際、該硬度は、欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．８に従い、薬学的硬度試験器型Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋ Ｖを用いて測定されたものである。

本発明からの崩壊剤を含有する錠剤は、崩壊剤を含まない対応する錠剤（同じポリオール組成）よりも低い引張り強度を有する。通常、より短い崩壊時間は、より低い引張り強度に対応する。錠剤はそれほど密化されない場合、流体を錠剤にするのはより容易であり、そして錠剤の崩壊が引き起こされ、そしてそのように良好な口腔内崩壊性錠剤が得られる。

ところが、通常、錠剤は、それらの砕けやすさ（＝輸送中の割れるのを及び粉々に砕けるのを回避するための圧縮された錠剤の能力）によって特徴付けることができ、このパラメーターは、口腔内崩壊性錠剤の評価にはあまり適していない。欧州薬局方第ＶＩ版には、まだ、口腔内崩壊性錠剤の砕けやすさに関する制限が設けられていない。本発明の錠剤は、（欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．７により測定された）少なくとも１０％、１５％を超えるほどの砕けやすさの値を容易に有するであろう。

更に、本発明は、本発明の口腔内錠剤の製造方法にも関し、該方法は、粒状物を製造するための造粒工程、及びその後該粒状物を打錠することを特徴とする。

造粒方法は、二つの基本的な種類、すなわち、方法において液体を使用する湿式法と、液体を使用しない乾式法とに分けることができる。湿式造粒は最も頻繁に使用されており、異なる工程、すなわち、活性成分の乾燥一次粉末粒子及び賦形剤を、造粒流体の存在下で、低せん断ミキサー又は高せん断ミキサー、又は流動床を用いて撹拌により凝集（造粒）する工程、湿式ふるいにかけ（湿式スクリーニング）、より大きな塊を除去する工程、造粒された製品を乾燥する工程、そしてその乾燥された造粒された製品を粉砕又はふるいにかけて（スクリーニング）、所望の粒度分布を有する造粒された製品を得る工程、を含む。得られた造粒された製品は、引き続いて打錠することができる。

イソマルトは結合剤として作用し、そして乾燥形態又は液形態で添加することができる。好ましい結合剤は、６−グルコピラノシル−ソルビトール（６−ＧＰＳ）と、１−グルコピラノシル−マンニトール（１−ＧＰＭ）とのほぼ等モル混合物を含有するイソマルトである。液体イソマルトは、１−グルコピラノシル−ソルビトール（１−ＧＰＳ）を、乾燥物質に基づいて少なくとも２％の量で更に含む。

方法は、崩壊剤が造粒工程の前及び／又は後に添加されることによって特徴付けられる。

造粒工程の前に崩壊剤を添加する際、崩壊剤の量及び添加は、造粒物が製造中に崩壊しないように適合させる。あるいはまた、崩壊剤は造粒工程の後に添加される。崩壊剤の量は、方法の条件による影響をほとんど受けることがなく、それは錠剤の特性に異なる影響を与え得るであろう。最後に、崩壊剤は、造粒工程の前及び後に添加することができる。

方法は、以下の工程を含む：
ａ）乾燥形態又は液形態のエリトリトール、イソマルトを取る工程、
ｂ）任意に、水を添加する工程、
ｃ）任意に、崩壊剤
ｄ）造粒する工程、
ｅ）任意に、造粒生成物を湿式ふるいにかける工程、
ｆ）造粒された生成物を乾燥する工程、
ｇ）任意に、造粒した生成物をふるいにかける工程、
ｈ）滑剤及び崩壊剤を混合する工程、及び
ｉ）５〜２０ｋＮの圧縮力で打錠する工程。

工程ｃ）又は工程ｈ）において、崩壊剤が任意に添加されるという事実は、造粒工程の前及び／又は後に任意に添加されるという選択肢に戻って参照される。結合剤、イソマルトは、乾燥形態又は液形態で添加することができる。イソマルトが乾燥形態で添加される場合、水がさらに添加される。エリトリトール及びイソマルトの全乾燥物質に基づいて、水は、２％〜１０％、好ましくは３％〜８％の量で、最も好ましくは約５％〜６％の量で添加される。

混合物の体積平均径及び含水量に依存して、造粒物はふるいにかけられるか又は乾燥される。

本発明の方法の工程ｄ）において形成された造粒物は、任意に、所定寸法のふるいを通過させる。好ましくは、このふるいかけにスクリーニング機械が適用される。同時に、又はその後、生成物は乾燥される。

いずれの乾燥機の種類でも造粒物を乾燥させるのに適用できるが、好ましくは、この目的には流動床が適用される。十分に乾燥した生成物は、典型的な造粒機で造粒される。

本発明はさらに、崩壊剤、エリトリトール及び１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗイソマルトの造粒物を記載し、好ましくは、該崩壊剤が０．５〜５％ｗ／ｗ、好ましくは１〜２％ｗ／ｗの量で存在する。

造粒物は、飼料、薬剤用途、化粧料、洗浄剤、肥料、農業製品及び栄養補助食品中で使用することができる。実際には、それらに制限されることなく、本発明の圧縮可能な組成物は、栄養補助食品、動物飼料、動物医薬、入浴剤と共に、農薬製品、肥料と共に、植物性顆粒剤（ｐｌａｎｔ ｇｒａｎｕｌｅｓ）と共に、植物種子又は種子穀粒と共に、及びヒト及び／又は動物によって摂取されるその他の製品のいずれか、又は本発明の圧縮製品の改善された特性の貢献を受け得るその他の製品のいずれか中で使用することができる。本発明の造粒物は、酵素又は微生物、洗浄剤タブレット、ビタミン類、調味料、香水、酸、イソマルトとは異なる甘味料、又は医薬用途又は非医薬用途での様々な活性成分をベースとする添加剤のための担体として使用することができる。最終的には添加剤の混合物が適用できる。

本方法の工程ｄ）で得られた造粒された生成物は、更に適当な滑剤及び任意に崩壊剤と共に混ぜ合わされ、そして打錠機で打錠される。崩壊剤の添加時点に依存して、造粒生成物は、崩壊剤を含み、そして打錠前に更なる崩壊剤が添加されないか、又は造粒物は、まだ崩壊剤を含んでなく、そして打錠前に崩壊剤が添加される。最後に、造粒物は崩壊剤を含み、そして更なる崩壊剤が打錠前に添加される。

錠剤形態の滑剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ショ糖脂肪酸エステル及び／又はタルク等を必要に応じて添加することができる。更に、ラウリル硫酸ナトリウム、プロピレングリコール、ドデカンスルホン酸ナトリウム、オレインナトリムスルホン酸塩、及びステアリン酸塩及びタルクと混合されたラウリン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウムステアリル、ショ糖脂肪酸エステルなどの界面活性剤を必要に応じて添加することができる。好ましくは、ステアリン酸マグネシウムが使用される。

最後に、本発明は、薬物としての使用、及び飼料、化粧料用途、パーソナルケア用途、洗浄剤用途、栄養補助食品及び農作用途における錠剤の使用に関する。

錠剤が製薬用途のために製造される場合、薬物のような活性成分が添加され、そして、必要であれば、賦形剤及び／又は滑剤が添加される。

本発明によって製造された錠剤は、崩壊剤、５０％ｗ／ｗ〜９０％ｗ／ｗエリトリトール及び１０％ｗ／ｗ〜５０％ｗ／ｗイソマルトの造粒物をベースとしており、そして好ましくは、該崩壊剤は、０．５〜５％ｗ／ｗ、好ましくは１〜２％ｗ／ｗの量で存在させる。

本発明を、一連の非制限的例の形態で以下に示す。

造粒物及び錠剤の特性の評価方法
造粒物を、それらの体積平均径（サイズ分布）によって特徴付けた。
次の測定方法を採用した。

サイズ分布
サイズ分布は、欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．３１に従い、レーザー光粒度測定装置、タイプＨｅｌｏｓ ＫＦ−Ｒｏｄｏｓ Ｔ４．１（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＧｍｂＨ（ドイツ国））を用いて測定した。粒度は、レーザー光回折によって分析した。

錠剤は、それらの硬及び崩壊時間によって特徴付けられた。それぞれの圧縮力に対して、１０個の錠剤を硬度について分析し、そして崩壊時間について６個の錠剤を分析し、そして平均値を算出した。以下の測定方法を採用した。

硬度
硬度、すなわち、径方向での破砕強度は、欧州薬局方第ＶＩ版試験法２．９．８のタブレットの破砕に対する抵抗性に従い、従来の医薬用硬度試験器（硬度試験器モデルＭｕｌｔｉｃｈｅｃｋ Ｖ（Ｅｒｗｅｋａ ＧｍｂＨ（ドイツ国）から入手可能）を用いて測定した。異なるサイズの錠剤にわたる値を比較するために、破壊強度を、破壊の面積について標準化した。標準値は、Ｎ／ｍｍ^２で表され、ここでは引張り強度（Ｔｓ）と称し、そして次のように算出される。
Ｔｓ＝２Ｈ／πＴＤ

式中、Ｈは錠剤の硬度、Ｔは厚さ、そしてＤは径である。それぞれの圧縮力について、１０個の錠剤を硬度（Ｈ）、厚さ（Ｔ）及び径（Ｄ）に関して分析した。

崩壊時間
欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．１、錠剤及びカプセルの崩壊に従い、従来の薬学的崩壊試験器（崩壊試験器型ＺＴ７３、Ｅｒｗｅｋａ ＧｍｂＨ（ドイツ国）から入手可能）を用いて、崩壊時間、すなわち、錠剤が液媒体中で崩壊するのに要する時間を測定した。

実施例１
粗大なエリトリトール製品（Ｃａｒｇｉｌｌ ＺｅｒｏｓｅＴＭ １６９５７）を、Ｂａｕｅｒｍｅｉｓｔｅｒ ｔｕｒｂｏ ｍｉｌｌ ＵＴＬで、１ｍｍふるいで粉砕し、そして２５μｍの体積平均径を有する粉末が得られた。その体積平均径は、レーザー回折により測定された。

４００ｇの粉砕されたエリトリトール粉末を、高せん断ミキサー（Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐｔ−Ｍｉ−Ｐｒｏ、チョッパー：３０００ｒｐｍ及びインペラ：１２００ｒｐｍ）で、１００ｇイソマルト（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ＊ＩｓｏＭａｌｔｉｄｅｘＴＭ）と１０秒間乾式混合した。

３０ｍｌの水を、５ｍｌ／分で滴下して添加した。その液体の添加後、混合物の混合を６０秒間継続した。

造粒された粉末は、手動で２ｍｍふるいにより湿式ふるいにかけた。

湿式ふるいにかけられた粒状物は、流動床（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＧＥＡ−Ｓｔｒｅａ−１）中で３０分間、６０℃の温度で乾燥させた。

乾燥させた粒状物は、造粒機（Ｅｒｗｅｋａ（ＦＧＳ＋ＡＲ４００Ｅ））中で、０．３１５ｍｍのふるいにより５〜１０分間、１分当たり１００回転により選別した（ｓｃｒｅｅｎｅｄ）。

実施例２Ａ−比較例
実施例１で得られた造粒された生成物を、その次に、Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ機器中、２８ｒｐｍで、１％のステアリン酸マグネシウムと混ぜ合わせた。

造粒された生成物を、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ−ＰＨ１００）で、５ｋＮ〜２０ｋＮで可変の圧縮力で打錠した。

錠剤は、１ｃｍ^２の表面を有し、錠剤の径は１１．３ｍｍ、そして重量は３５０ｍｇであった。

実施例２Ｂ
実施例１で得られた造粒された生成物を、その次に２％Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（崩壊剤）及び１％のステアリン酸マグネシウムと、Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ装置中で２８ｒｐｍで（乾燥）混合した。

造粒された生成物を、打錠機（Ｋｏｒｓｃｈ−ＰＨ１００）で、５ｋＮ〜２０ｋＮで可変の圧縮力で打錠した。

錠剤は、１ｃｍ^２の表面を有し、錠剤の径は１１．３ｍｍ、そして重量は３５０ｍｇであった。

実施例３−比較例−国際公開第２０１０／０２５７９６号パンフレット（特許文献２）に従う
粗大なエリトリトール製品（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ＊ＰｈａｒｍＥｒｉｄｅｘ １６９５６）を、Ｂａｕｅｒｍｅｉｓｔｅｒ ｔｕｒｂｏ ｍｉｌｌ ＵＴＬ中で１ｍｍふるいにより粉砕し、３０μｍの体積平均径を有する粉末を得た。体積平均径は、レーザー回折で測定した。エリトリトールは、０．４０ｍ^２／ｇの比表面積を有していた。

５００ｇの粉砕されたエリトリトール粉末を、高せん断ミキサー（Ｐｒｏ−Ｃ−ｅｐｔ−Ｍｉ−Ｐｒｏ，チョッパー：３０００ｒｐｍ及びインペラ：１２００ｒｐｍ）中で６０秒間乾燥混合した。

７９．１７ｇの液体ソルビトール（７０％乾燥物質で）（Ｃａｒｇｉｌｌ Ｃ＊ＰｈａｒｍＳｏｒｂｉｄｅｘ ＮＣ １６２０５）を９．５ｇ／秒で滴下により添加した。その液体ソルビトールの添加後、混合物の混合を６０秒間継続した。

造粒された粉末を、２ｍｍふるいにより手動で湿式ふるいにかけた。

湿式ふるいにかけた造粒物を、流動床（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ−Ｆｉｅｌｄｅｒ ＧＥＡ−Ｓｔｒｅａ−１）中で３０分間、７０℃の温度で乾燥させた。

乾燥させた造粒物を、造粒機（Ｅｒｗｅｋａ（ＦＧＳ＋ＡＲ４００Ｅ）で０．５００ｍｍのふるいにより、５〜１０分間、１分当たり１００回転でふるいにかけた。

乾燥ふるいにかけた造粒物を、その後２％Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ（崩壊剤）及び３％のステアリン酸マグネシウムと、Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ装置において２８ｒｐｍで混合した。

実施例２Ａ及び２Ｂ、及び実施例３からそのようにして得られた錠剤及び造粒された生成物を以下のように分析した。

崩壊剤を添加することにより、本発明の錠剤及び２０ｋＮの圧縮力で製造された錠剤の崩壊時間は１００秒未満である。

実施例３（比較例）によって製造された、エリトリトール及びソルビトールを含む、国際公開第２０１０／０２５７９６号パンフレット（特許文献２）に従って製造された錠剤は、１００秒未満の崩壊時間を有さず、そのため、口腔内崩壊目的には適さない。

崩壊剤を含有する本発明の錠剤は、崩壊剤を含まない錠剤よりも低い引張り強度を有する。より低い引張り強度は、より短い崩壊時間に対応する。錠剤はそれほど圧縮されていないため、流動物を錠剤にし、そして該錠剤に崩壊性を導入することは容易である。

Claims (13)

1. 崩壊剤、エリトリトール及び少なくとも１０％ｗ／ｗイソマルトを含む口腔内崩壊性錠剤であって、該錠剤が、１００秒未満、９０秒未満、８０秒未満、あるいは６０秒未満の崩壊時間を有し、そして該崩壊時間が、欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．１に従い、薬学的崩壊試験器型ＺＴ７３を用いて、１平方センチメートルの表面積及び３５０ｍｇの重量を有する６つの錠剤を、２０ｋＮの圧縮力で分析し、そして平均値を算出したことによって測定されたものであり、
   その際、該イソマルトが、５０％ｗ／ｗ未満の量で存在することを特徴とする、上記の錠剤。
2. 少なくとも１５％ｗ／ｗイソマルトを含むことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
3. 少なくとも２０％ｗ／ｗイソマルトを含むことを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
4. 前記崩壊剤が、０．５〜２０％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする、請求項１に記載の錠剤。
5. 前記崩壊剤が、１〜１５％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の錠剤。
6. 前記崩壊剤が、２〜１０％ｗ／ｗの量で存在することを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の錠剤。
7. 前記錠剤が、１５ｋＮにおいて少なくとも２．５Ｎ／ｍｍ ^２ の引張り強度を有し、その際、Ｎ／ｍｍ^２として表される該引張り強度（Ｔｓ）は次のように計算されることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の錠剤。
   Ｔｓ＝２Ｈ／πＴＤ
   式中、Ｈは錠剤の硬度であり、Ｔは錠剤の厚さであり、そしてＤは錠剤の径であり、そしてその際、該硬度は、欧州薬局方第ＶＩ版、試験法２．９．８に従い、薬学的硬度試験器型Ｍｕｌｔｉｃｈｅｃｋ Ｖを用いて測定されたものである。
8. 少なくとも２．７Ｎ／ｍｍ ^２ の引張り強度を有することを特徴とする、請求項７に記載の錠剤。
9. 請求項１〜８のいずれか一つに記載の口腔内崩壊性錠剤の製造方法であって、粒状物を製造するための造粒工程、及びそれに続く、該粒状物の打錠を特徴とする、上記の方法。
10. 前記崩壊剤が該造粒工程の前及び／又は後に添加されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
11. 活性成分が、該造粒工程の前及び／又は後に添加されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
12. 医薬として使用される錠剤を除く、飼料中、化粧料用途、パーソナルケア用途、洗浄剤用途及び農作用途における、請求項１〜８のいずれか一つに記載の錠剤の使用。
13. 医薬及び栄養補助食品としての使用のための、請求項１〜８のいずれか一つに記載の錠剤。