JP5931449B2 - 医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、アレルギー症の予防又は治療剤として有用な医薬組成物に関する。特に本発明は、アレルゲンの安定性に優れ、貯蔵及び取り扱い等の利便性に優れた医薬組成物及びその製造方法に関するものである。

花粉アレルギー等のアレルギー性疾患に対する治療としては、現状、抗ヒスタミン剤を用いる対処療法がそのほとんどであるが、近年、アレルギー性疾患を根治可能な治療方法として減感作療法が注目を集めている。
現在、特異的減感作療法用製剤は、皮下注射を目的とした注射剤がほとんどであり、更に、一般的に２〜３年程度の長期間投与が必要であり、当観点から介護者及び患者のＱＯＬ（ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ）をより向上させるような剤型が必要であると考えられている。
また、皮下注射による特異的減感作療法では、アナフィラキシーショックの危険性、医療従事者による投与の必要性、長期間にわたる頻繁な通院の必要性、注射による痛み、冷蔵保管である等の問題点があった。

これに対して、近年、欧米では舌下投与を目的とした液剤及び錠剤が市販され、その副作用の少なさと簡便さから注目を集めている。
しかしながら、液剤の舌下投与による特異的減感作療法では、投与量の不正確さ、冷蔵保管である等の問題があった。
また、錠剤の舌下投与による特異的減感作療法では、誤飲、投与量の調整が難しい、携帯性が悪い、残渣による口腔内への違和感等の問題があった。

また、アレルゲンの製剤化においては、アレルゲンを安定に保存させること、すなわち、生物学的活性の損失を最小限に抑制することが必須である。
このようなアレルゲンの製剤化技術として、安定化剤や賦形剤を添加した凍結乾燥剤を用いる方法が提案されている。
例えば、特許文献１には、安定化剤として、ゼラチン及びマンニトール若しくはデンプン及びマンニトールを含む溶液を凍結乾燥することにより、チモシー芝花粉アレルゲンを安定化した医薬組成物が提案されている。また、例えば、特許文献２には、安定化剤としてマンニトール及びｐＨ調節剤として酢酸を含む溶液を凍結乾燥することにより、スギ花粉主要アレルゲンの遺伝子組み換えタンパク質を安定化した医薬組成物も提案されている。その他、特許文献３には、マクロゴール４０００、ポリソルベート８０及びスクロースを含む溶液を凍結乾燥することにより、ダニ主要アレルゲンの遺伝子組み換えタンパク質を安定化した医薬組成物が提案されている。

しかしながら、アレルゲンは熱安定性が悪く、従来のアレルゲンの製剤化技術では、アレルゲンを安定的に貯蔵及び伝達することが困難であった。

特表２００６−５１３２６９号公報 特許第３９３２２７２号 特開２００７−２７７０９４号公報

本発明者らは、従来の上記課題に鑑み、先に、安定化剤としてゼラチン及び有機酸塩を含む溶液を凍結乾燥することにより、スギ花粉主要アレルゲンを安定化した医薬組成物を開発した。
しかしながら、ゼラチンは免疫化された人にアレルギー反応を引き起こす可能性があり、アナフェラキシーショック等の重篤な副作用の可能性があるという点、宗教によっては豚や牛といった動物由来製品を食することを禁じており、ゼラチンもその原料によっては使用的ない可能性があるという点において更なる改善の余地があった。
本発明は、上記現状に鑑み、安定化剤としてのゼラチンを用いることなく、熱安定性が悪いアレルゲンを安定的に貯蔵及び伝達することのできる医薬組成物、及び、該医薬組成物の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、添加剤として、特定の糖類や多糖類、可食性高分子等を組み合わせて含有させることで、熱安定性の悪いアレルゲンであっても安定的に貯蔵及び伝達させることができることを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、アレルゲンと、成形性の高い多糖類からなる（Ａ）群、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンからなる（Ｂ）群、並びに、増粘多糖類からなる（Ｃ）群を含む添加剤を含有し、上記（Ａ）群の成形性の高い多糖類は、ペクチン、デキストラン、デンプン及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であり、上記（Ｂ）群の単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコールは、グルコース、マンノース、ラフィノース、トレハロース、マルチトール、イソマルト及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種であり、上記（Ｃ）群の増粘多糖類は、グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、ι−カラギーナン及びジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種であり、上記添加剤は、上記アレルゲンの安定化作用を有することを特徴とする医薬組成物である。

本発明の医薬組成物は、水を含まないことが好ましい。
また、上記アレルゲンは、スギ花粉アレルゲンタンパク質であることが好ましい。
また、本発明の医薬組成物は、更に有機酸塩を含有することが好ましい。

また、本発明は、アレルゲン及び添加剤を水に溶解させたアレルゲン含有製剤溶液を得る工程、上記アレルゲン含有製剤溶液を、凍結乾燥させる工程を含み、上記添加剤は、上記アレルゲンの安定化作用を有するものであり、成形性の高い多糖類からなる（Ａ）群、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンからなる（Ｂ）群、並びに、増粘多糖類からなる（Ｃ）群を含有し、上記（Ａ）群の成形性の高い多糖類は、ペクチン、デキストラン、デンプン及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であり、上記（Ｂ）群の単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコールは、グルコース、マンノース、ラフィノース、トレハロース、マルチトール、イソマルト及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種であり、上記（Ｃ）群の増粘多糖類は、グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、ι−カラギーナン及びジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種である
ことを特徴とする医薬組成物の製造方法でもある。
本発明の医薬組成物の製造方法において、上記アレルゲン含有製剤溶液のｐＨが５．０〜９．０の範囲内にあることが好ましい。
以下に、本発明を詳細に説明する。

本発明の医薬組成物は、アレルゲン及び添加剤を含むものである。
また、上記添加剤は、非ゼラチン系の材料からなり、可食性高分子であり、本発明の医薬組成物において基材として機能する材料である。
本発明の医薬組成物において、上記添加剤は、成形性の高い多糖類からなる（Ａ）群、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンからなる（Ｂ）群、並びに、増粘多糖類からなる（Ｃ）群のうち、少なくとも２種の群より選択される。
上記（Ａ）群、（Ｂ）群及び（Ｃ）群のうち、少なくとも２種の群より選択された添加剤を用いることで、すなわち、上記２種以上の群から選択される複数の添加剤を併用することで、アレルゲンの安定性を長期間安定的に貯蔵及び伝達することが可能となる。この理由は、添加剤は、分子量や水への溶解度等の物性の違いによって、凍結乾燥後に形成される立体構造やアレルゲンへの相互作用が異なるものとなるが、本発明では、上記２種以上の群から選択される複数の添加剤を併用することで、各添加剤が干渉することなく相乗的にアレルゲンへの安定化効果を高めているものと推測される。

本発明の医薬組成物において、上記添加剤は、上記アレルゲンの安定化作用を有するものである。
ここで、上記「アレルゲンの安定化作用」とは、アレルゲンとともに添加剤を水中に溶解後、凍結乾燥法によって水分を除去して医薬含有組成物を調製し、該医薬含有組成物を４０℃±２℃で７日間保管した後のアレルゲン活性が７５％以上の場合、上記添加剤は、アレルゲンの安定化作用を有するとする。上記アレルゲンの安定化作用を有する添加剤としては、ガラス転移温度が高いものが挙げられる。ガラス転移温度の低い添加剤は、凍結乾燥時に結晶化が起こり、その結果、アレルゲンのタンパク質が失活すると考えられる。

上記（Ａ）群の成形性の高い多糖類とは、上記添加剤を含む水溶液を凍結乾燥した場合、使用上特に問題のない性状の剤型をなし得る多糖類のことである。
そのような多糖類としては特に限定されないが、例えば、ペクチン、デキストラン、デンプン及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種が好適に用いられる。これらの多糖類は、水に溶けやすい材料であり、分子量が１万以上であることが好ましい。
なお、本明細書において、「分子量」とは、重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフ分析により得られる値である。

上記ペクチンは、分子量が３万〜１０万程度であり、一般的に柑橘類又はリンゴから水で抽出して得られた高分子多糖類であり、ガラクツロン酸及びそのメチルエステルより構成される。
また、上記ペクチンは、上記メチルエステル化の割合によりＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分けられる。本発明においてはどちらのペクチンを用いても良いが、ＬＭペクチンはカルシウムイオンの存在下で熱不可逆性のゲルを形成するため、カルシウムイオンを含む有機酸塩との併用は好ましくない。
また、上記ペクチンの含有量は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前の後述するアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜２０重量％、より好ましくは０．５〜１０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に医薬品として充分な剤形が形成されない可能性があり、一方、２０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液の粘性が非常に高くなり、製造上問題となる恐れがある。

上記デキストランは、一般的にLeuconostoc mesenteroides Van Tieghem（Lactobacillaceae）によるショ糖の発酵によって生産された多糖類を部分分解したものであり、主にＤ−グルコースより構成される。
上記デキストランとしては、平均分子量が１万以上であれば特に問題なく使用できるが、本発明が医療用途である観点から、医薬品添加物規格に収載されているデキストラン４０（平均分子量４万）又はデキストラン７０（平均分子量７万）が好適に用いられる。
また、上記デキストランの含有量は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜３０重量％、より好ましくは０．５〜２０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に医薬品として充分な剤形が形成されない可能性があり、一方、３０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液中に均一に分散又は溶解せず、製造上問題となる恐れがある。

本発明の医薬組成物において、上記（Ａ）群の成形性の高い多糖類がプルランである場合、その含有量は、製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは０．５〜４０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に医薬品として充分な剤形が形成されない可能性があり、一方、５０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液の粘性が非常に高くなり、製造上問題となる恐れがある。
また、上記（Ａ）群の成形性の高い多糖類がデンプンである場合、その含有量は、製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜５０重量％、より好ましくは０．５〜４０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に医薬品として充分な剤形が形成されない可能性があり、一方、５０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液の粘性が非常に高くなり、製造上問題となる恐れがある。

上記（Ｂ）群は、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰともいう）からなる。
上記単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコールは、グルコース、マンノース、ラフィノース、トレハロース、マルチトール、イソマルト及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。

また、上記マルトデキストリンは、一般的にトウモロコシ又は馬鈴薯デンプンを部分的に加水分解したものであり、グルコースのモノマー、ダイマー、オリゴマー、ポリマーからなる混合物である。なお、上記マルトデキストリンを構成する各成分の割合は、加水分解の進み具合に応じて様々であるため、本明細書では、デキストロース当量が１〜２０である部分加水分解デンプンをマルトデキストリンと定義する。

上記ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）とは、基本的に線状の１−ビニル−２−ピロリドングループからなる合成ポリマーが挙げられる。
上記ＰＶＰは、重合度により様々な分子量のポリマーとなり、１０〜１２０までのＫ値として表される水溶液の水と対比した粘度に基づいて特性が決定される。
本発明が医療用途である観点から、上記ＰＶＰは、医薬品添加物規格に収載されているＰＶＰ Ｋ２５、ＰＶＰ Ｋ３０、ＰＶＰ Ｋ９０が好適に用いられる。
本発明の医薬組成物において、上記（Ｂ）群に属する添加剤の含有量は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜８０重量％、より好ましくは１．０〜８０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に充分なアレルゲン安定性が得られない可能性がある。一方、８０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液の粘性が非常に高くなり、製造上問題となる恐れがある。

上記（Ｃ）群の増粘多糖類とは、水に溶解させたときに増粘性を示し、上記（Ａ）群に含まれない、すなわち、添加剤単独では凍結乾燥後に使用上問題ない剤型をなし得ることができない多糖類である。
このような増粘多糖類としては特に限定されないが、例えば、グルコースやマンノースから構成される多糖類が好ましい。そのような多糖類としては、例えば、ガラクトマンナンであるグァーガム、タラガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、ι−カラギーナン及びジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種が好ましい。

上記ジェランガムは、Sphingomonas elodeaの菌体外に産生される天然の直鎖状のヘテロ多糖類であり、グルコース、グルクロン酸、グルコース、ラムノースの４糖の繰り返し単位から構成されており、１−３結合したグルコースに存在するアセチル基とグリセリル基の有無により、ネイティブ型ジェランガムと脱アシル型ジェランガムに分けられる。
ネイティブ型ジェランガムは、ゲル化温度点は８０℃前後であり、熱安定性の低いアレルゲンを含有する場合には適さない。一方、脱アシル型ジェランガムは、カチオンを添加しない限りゲル化しないことから、本発明では、脱アシル型ジェランガムが好ましい。
また、上記ジェランガムは、カチオン、特にカルシウムイオンの存在下で熱不可逆性のゲルを形成するため、カルシウムイオンを含む有機酸塩との併用は好ましくない。

上記（Ｃ）群に属する添加剤の含有量は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．１〜３．０重量％、より好ましくは０．５〜２．０重量％である。０．１重量％未満であると、凍結乾燥後に医薬品として充分な剤形が形成されない可能性があり、一方、３．０重量％を超えると、アレルゲン含有製剤溶液の粘性が非常に高くなるか、均一に分散せず、製造上問題となる恐れがある。

本発明の医薬組成物は、上記添加剤に加えて、本発明の効果を阻害しない範囲であれば、水にのみ可溶である可食性高分子又は水にも有機溶媒にも溶解しない可食性高分子（以下、これらをまとめて、その他の可食性高分子ともいう）を適量組み合わせて用いることもできる。
上記その他の可食性高分子の配合量は、本発明の医薬組成物の全重量基準で、好ましくは０．１〜１０重量％である。

また、上記アレルゲンとは、アレルギー疾患を持っている人の抗体として特異的に反応する抗原を意味し、典型的にはタンパク質である。
具体的には、樹木類の花粉に由来するアレルゲン（アカシア、ハンノキ、ビロードアオダイモ、セイヨウブナ、白樺、カエデ、山スギ、赤スギ、ハコヤナギ、ヒノキ、アメリカニレ、アキニレ、トガサワラ、ゴムの木、ユーカリの木、エノキ、ヒッコリー、アメリカシナノキ、サトウカエデ、メスキート、カジノキ、コナラ属、オリーブ、ペカン、コショウ、マツ、イボタツキ、ロシアオリーブ、アメリカスズカケ、ニワウルシ、クロクルミ、クロヤナギ等）、草木類の花粉に由来するアレルゲン（ワタ、ギョウギシバ、ナガハグサ、スズメノチャヒキ、トウモロコシ、ヒロハウシノケグサ、セイバンモロコシ、カラスムギ、カモガヤ、コヌカグサ、ホソムギ、コメ、ハルガヤ、オオアワガエリ、ヒユ、アカザ、オナモミ、ギシギシ、セイタカアワダチソウ、イソホウキ、シロザ、キンセンカ、イラクサ、アオビエ、ヘラオオバコ、オオブタクサ、ブタクサ、ブタクサモドキ、ノハラヒジキ、ヤマヨモギ、エニシダ、ヒメスイバ等）、虫由来のアレルゲン（カイコ、ダニ、ミツバチ、スズメバチ、アリ、ゴキブリ等）、菌由来のアレルゲン（アルテルナリア、アスペルギルス、ボツリヌス、カンジダ、セファロスポリウム、カーブラリア属、エピコッカム菌、表皮菌、フザリウム属、ヘルミントスポリウム属、連鎖クラドスポリウム、ケカビ、ペニシュリウム、ファーマ属、プルラリアプルランス、クモノスカビ等）、動物の体毛由来のアレルゲン（犬、猫、鳥等）、ハウスダスト由来のアレルゲンタンパク質、食物由来のアレルゲン等が挙げられ、アレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原であれば特に限定されない。

ここで、現在、患者の多いスギ花粉アレルギー症の減感作療法が望まれている。
このため、本発明の医薬組成物において、上記アレルゲンとしては、スギ花粉アレルゲンタンパク質であることが好ましい。
上記スギ花粉アレルゲンタンパク質とは、スギ花粉より抽出されたアレルギー疾患を持っている人の抗体と特異的に反応する抗原性を有するタンパク質、該タンパク質とアミノ酸レベルで相同性の高いタンパク質を有効成分としてなる群より選ばれる１種類以上を含むものが挙げられる。

上記スギ花粉より抽出された抗原性を有するタンパク質としては、スギ花粉特異的ＩｇＥ抗体の産生を誘導できるような、スギ花粉中に含まれるタンパク質が挙げられる。このスギ花粉中に含まれるタンパク質は、メジャースギ花粉アレルゲンタンパク質とマイナースギ花粉アレルゲンタンパク質とからなる。
なお、花粉に含まれるいくつかのスギ花粉エキスの内で、大多数の患者が強く感作されている成分をメジャースギ花粉アレルゲンタンパク質といい、一部の患者のみが感作されている成分をマイナースギ花粉アレルゲンタンパク質という。

上記スギ花粉アレルゲンタンパク質は、それらを含む液状であってもよく、固体であってもよい。ここで、液状のものをスギ花粉エキスと呼び、液状のスギ花粉エキスの場合、本発明の医薬組成物をそのまま注射剤又は経口液剤として使用してもよく、本発明の医薬組成物をゲル化して経口固形製剤としてもよい。
上記スギ花粉エキスとしては、なかでも、メジャースギ花粉アレルゲンタンパク質であるＣｒｙｊ１及びＣｒｙｊ２及びそれらの混合物が好ましく、該Ｃｒｙｊ１及びＣｒｙｊ２のみならずマイナースギ花粉アレルゲンタンパク質も含んだスギ花粉抽出液であるスギ花粉エキスそのまま、若しくは、希釈したもの、又は、凍結乾燥させた固形のものも好ましい。

上記アレルゲンの配合量としては、その性質などによっても異なるが、本発明の医薬組成物の全量に対して、通常１×１０^−１０〜６０重量％であることが好ましい。１×１０^−１０重量％未満であると、減感作療法に適さないものとなることがあり、６０重量％を超えると、本発明の医薬組成物を用いた製剤の強度が著しく低下し、保型性に問題が生じる可能性がある。

また、本発明の医薬組成物は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤水溶液のｐＨが５．０〜９．０であることが好ましい。ｐＨがこの範囲にあることで、アレルゲンの物理化学的安定性が顕著に減少することを防止、安全性を確保することができる。より好ましくはｐＨが６．０〜８．０である。

上記アレルゲン含有製剤水溶液のｐＨを上記範囲とするため、本発明の医薬組成物は、ｐＨ調節剤を含有することが好ましい。
上記ｐＨ調節剤としては特に限定されないが、医薬品添加剤として実績がある、アジピン酸、アンモニア水、塩酸、炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸水和物、グリシン、グルコノ−δ−ラクトン、グルコン酸、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸、酢酸、酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム水和物、ジイソプロパノールアミン、酒石酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム水和物、トリイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、二酸化炭素、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂、マレイン酸、無水クエン酸、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、メグルミン、メタンスルホン酸、モノエタノールアミン、硫酸、硫酸アルミニウムカリウム水和物、ＤＬ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム等が挙げられる。これらのｐＨ調節剤は、単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。

また、上記ｐＨ調節剤は、例えば、有機酸と、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化カリウム等との組み合わせのように、医薬組成物中で上記ｐＨ調節剤として例示した有機酸塩と同等の有機酸塩となる組み合わせが用いられてもよい。
また、製造上の観点から、上記ｐＨ調節剤は、少量でｐＨの調節が可能なものが好ましい。このようなｐＨ調節剤としては、例えば、塩酸及び水酸化ナトリウム等が挙げられる。

また、上記ｐＨ調節剤は、タンパク質の変性や凝集を抑制する効果のある有機酸及び有機酸塩も好適である。このようなｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸水和物、グリシン、グルコノ−δ−ラクトン、グルコン酸、コハク酸、酢酸、酢酸ナトリウム水和物、酒石酸、乳酸、氷酢酸、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、マレイン酸、無水クエン酸、リンゴ酸等が挙げられる。

また、本発明の医薬組成物は、アレルゲンの安定性及を向上させる働きのある有機酸塩の少なくとも１種を更に含んでもよい。
このような有機酸塩としては、例えば、アミノ酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、マロン酸塩、グルタル酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、グリチルリチン酸塩、ピメリン酸塩等が挙げられる。これらの有機酸塩は、単独で用いられてもよく、任意の組み合わせの２種以上が併用されてもよい。

上記の有機酸塩としては、なかでも、医薬品添加物として実績があり、水に溶解させた時にアレルゲンを含有する医薬組成物の最適ｐＨ領域（５．０〜９．０）を逸脱しないものが好ましい。具体的には、例えば、乳酸カルシウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、クエン酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、グルコン酸ナトリウム、グルコン酸マグネシウム、コハク酸二ナトリウム、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、Ｌ−酒石酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウムが挙げられる。これらは、単独で用いられてもよく、２種以上を併用して用いられてもよい。
特に、アレルゲンの安定化効果の観点から、乳酸カルシウム、グリチルリチン酸二カリウム、クエン酸ナトリウムが好ましい。

本発明の医薬組成物において、上記有機酸塩の含有量は、その製造過程で凍結乾燥を行なう直前のアレルゲン含有製剤溶液の全重量に基づいて、好ましくは０．０１〜２０重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％である。０．０１重量％未満であると、アレルゲン安定化効果がほとんど見られない可能性があり、一方、２０重量％を超えると、添加した添加剤により医薬組成物の物性の制御が困難になる恐れがある。また、有機酸塩の多くは特異な味を有するものが多く、本発明の医薬組成物を用いた製剤が経口投与であることを考慮すると、使用上問題が生じることがある。

また、本発明の医薬組成物は、物性、アレルゲン安定性及び溶解性を向上させる添加剤、例えば、上述した（Ｂ）群に属さない糖、糖アルコール、及び糖脂肪酸からなる群より選ばれる少なくとも１種を更に含んでもよい。
上記糖としては、例えば、以下に示すような単糖、二糖、三〜六糖が挙げられる。
単糖類としては、例えば、エリスロース、スレオース等のアルドテトロース、リボース、リキソース、キシロース、アラビノース等のアルドペントース、アロース、タロース、グロース、アルトロース、ガラクトース、イドース等のアルドヘキソース、エリスルロース等のケトテトロース、キシルロース、リブロース等のケトペントース、プシコース、フルクトース、ソルボース、タガトース等のケトヘキソース等が挙げられる。二糖類としては、例えば、コージビオース、ニゲロース、マルトース、イソマルトース等のα−ジグルコシド、イソトレハロース、ソホロース、ラミナリビオース、セロビオース、ゲンチオビオース糖のβ−ジグルコシド、ネオトレハロース等のα，β−ジグルコシドの他、イソマルツロース（パラチノース）等が挙げられる。三糖〜六糖のオリゴ糖としては、例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、オリゴグルコサミン、シクロデキストリン等の環状オリゴ糖等が挙げられる。

また、単糖のアルコールとしては、例えば、エリスリトール、Ｄ−スレイトール、Ｌ−スレイトール等のテトリトール、Ｄ−アラビニトール、キシリトール等のペンチトール、Ｄ−イジトール、ガラクチトール（ダルシトール）、マンニトール等のヘキシトール、イノシトール等のシクリトール等が挙げられる。また、二糖のアルコールとしては、例えば、ラクチトール等が挙げられ、オリゴ糖のアルコールとしては、例えば、ペンタエリスリトール、還元麦芽糖水飴等が挙げられる。

本発明の医薬組成物において、上記糖又は糖アルコールは、置換されていてもよく、また、１種で又は２種以上混合して用いることもできる。
上記糖又は糖アルコールは、本発明の医薬組成物が口腔内で容易に溶解する観点、また、製造工程において大きく溶液の粘性を変化させないという観点から、単糖類〜三糖類又はこれらの糖アルコールであることが好ましい。

また、上記糖脂肪酸としては、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。
上記ソルビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。
また、上記ショ糖脂肪酸エステルとしては、例えば、ショ糖ステアリン酸エステル、ショ糖オレイン酸エステル、ショ糖パルミチン酸エステル、ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ベヘニン酸エステル、ショ糖エルカ酸エステル、ショ糖混合脂肪酸エステル等が挙げられる。
これらの糖脂肪酸は、タンパク質やペプチドの安定化剤としての効果以外に、消泡剤としても役立つため、大変都合がよい。

本発明の医薬組成物において、上述した添加剤の量は、本発明の医薬組成物の全重量に基づき、好ましくは１〜８０重量％、より好ましくは５〜７０重量％である。１重量％未満であると、使用上充分な物性を担保できない可能性があり、一方、８０重量％を超えると、添加した添加剤により医薬組成物の物性の制御が困難になる恐れがある。

更に、本発明の医薬組成物は、基材を構成する成分として、上述した材料以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、他の安定化剤、界面活性剤等を適宜使用してもよい。これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。

また、本発明の医薬組成物は、水を含まないことが好ましい。
本発明の医薬組成物が水を含まないことで、例えば、医薬組成物を用いてなる一般的なゼリー状製剤では必要な滅菌工程や防腐剤の添加が不必要となり、製造コスト面でのメリットがあり、また、水分制限が必要な患者のための栄養補助食へ適用する場合にも適している。
なお、本明細書において「水を含まない」は、実質的に水を含まない場合を含み、例えば、本発明の医薬組成物の全重量基準で、水の含有量が５重量％以下、好ましくは２．５重量％以下、より好ましくは１重量％以下であることを意味する。

本発明の医薬組成物を用いて、経口固形製剤を調製することが可能であり、上述した材料以外に、所望により、賦形剤、結合剤、香料、矯味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤等を適宜使用してもよい。これらの材料としては特に限定されず、従来公知のものが使用できる。
ここで上記経口固形製剤には、錠剤、コーティング錠、散剤、顆粒剤、細粒剤、口腔内崩壊錠、口腔内貼付剤、ゼリー剤、フィルム剤が含まれ、経口、舌下、口腔に投与する固形状のものであれば特に限定されない。

このような本発明の医薬組成物は、感作時間の制御が必要な口腔内減感作療法用に好適に用いられ、特に舌下減感作療法に適したものである。また、本発明の医薬組成物は、安定化剤として特定の添加剤を含有するため、アレルゲン、特にタンパク質やペプチドを安定に維持することができる。
また、本発明の医薬組成物は、ケークと呼ばれる多孔性固形であり、後述するように凍結乾燥法によって、アレルゲンを含有する水溶液の溶媒である水分を昇華させることで製造される凍結乾燥製剤である。

本発明の医薬組成物である凍結乾燥製剤は、常温〜６０℃程度では物理的に安定である。
また、主基材が上述した多糖類である添加剤であるため、本発明の医薬組成物は、口腔内の体温程度の温度と水分量で容易に溶解させることができ、有意に使用上の物性を向上させることが可能である。
また、アレルゲンタンパク質を、特にスギ花粉アレルゲンタンパク質を安定に維持することができる。

本発明の医薬組成物は、もちろんそのままの状態で嚥下してもよいし、口腔内で即座に溶解させて嚥下してもよい。更に、口腔内での溶解時間を制御し、口腔粘膜や舌下粘膜からの吸収を期待することも可能である。
更に、本発明の医薬組成物は、体温程度の温度で全て溶解させることができるため、残渣感がないという観点、また、物理的に安定で、患者及び介護者も指で持ちやすいという観点から、患者及び介護者のＱＯＬを大幅に向上させることができる。

本発明の医薬組成物の物理的強度については特に限定されないが、例えば、包装、貯蔵、輸送及び患者による製剤の取り扱い時に、割れ・欠け等物理的な崩壊が見られない程度が好ましい。また、手で持った場合、体温程度の接触では製剤の溶解、性状悪化は一切見られない。

更に、本発明の医薬組成物を用いて得られる製剤は、物理的安定性を持つ一方、水分の共存下では速やかに崩壊し、例えば、口の中で唾液との接触に際して速やかに崩壊することが必要となる。好ましくは１５０秒以内、より好ましくは６０秒以内に口腔内で崩壊することである。

また、本発明の医薬組成物のサイズとしては特に限定されないが、平面面積が０．５〜６．０ｃｍ^２の範囲内にあることが好ましい。０．５ｃｍ^２未満であると、本発明の医薬組成物を用いて得られた製剤を摘まんで投与する際に取り扱いが難しくなる恐れがあり、６．０ｃｍ^２を超えると口腔内、特に舌下へ完全に入れることができない恐れがある。

上述した本発明の医薬組成物は、例えば、アレルゲン及び添加剤を水に溶解させたアレルゲン含有製剤溶液を得る工程、上記アレルゲン含有製剤溶液を、凍結乾燥させる工程を含む方法により製造することができる。
このような本発明の医薬組成物の製造方法もまた、本発明の一つである。
本発明の医薬組成物の製造方法において、上記添加剤は、上述した本発明の医薬組成物における添加剤と同様である。
上記アレルゲン含有製剤溶液を得る工程で得られたアレルゲン含有製剤溶液は、ｐＨが５．０〜９．０の範囲内にあることが好ましい。上記アレルゲン含有製剤溶液のｐＨが上記範囲内にあることで、アレルゲンの物理化学的安定性が顕著に減少することを防止、安全性を確保することができる。
また、本工程では、必要に応じて、その他の成分、例えば、ｐＨ調節剤や添加剤等を添加してもよい。

また、上記アレルゲン含有製剤水溶液を凍結乾燥させる工程では、例えば、上記アレルゲン含有製剤水溶液の所定量を、２８℃〜３５℃の温度下で希望するサイズの凍結乾燥用ブリスター内に分注し、分注後即座に凍結乾燥させることが好ましい。

また、得られた医薬組成物は、必要により密封包装し、製品とすることが好ましい。
上記の方法で得られた本発明の医薬組成物は、上述のように凍結乾燥製剤であり、経口固形製剤として好適であるが、凍結乾燥後の外観、注射用水に対する溶解性が良好で、かつ、長期に亘ってアレルゲンの安定性を持続できるので、注射剤としてあるいは経粘膜投与（経鼻、経口、舌下）される製剤として用いることも可能である。

本発明の医薬組成物は、アレルゲンに加えて特定の添加剤を含むため、該アレルゲンの貯蔵及び伝達の際に保管安定性に優れたものとなる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、非常に熱安定性が悪い事が知られているアレルゲンを製造中においても安定的に維持することができ、更に、得られた医薬組成物においても保管安定性に優れたものとすることができる。

以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

（Ａ）群（成形性の高い多糖類）の添加剤を用いた試験例
（試験例１）
９８９．９重量部の精製水に、ＬＭペクチン（ＧＥＮＵ ＰＥＣＴＩＮ Ｔｙｐｅ ＬＭ−１０２ＡＳ−Ｊ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社製）１０重量部を加え、必要に応じて加温して溶解させた。室温に戻した後、そこにスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）０．１量部を加え、充分に混合し、室温で溶解させた。得られた製剤溶液を凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬含有組成物を得た。
得られた医薬含有組成物の保管安定性試験として、４０±２℃で３０日間保管し、７日経過後、１４日経過後及び３０日経過後のアレルゲン活性を以下の方法で測定した。結果を表２に示した。

（試験例２〜６）
試験例１と同様の手順で、表１に示した配合量にて製剤溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。なお、試験例２ではＨＭペクチン（ＧＥＮＵ ＰＥＣＴＩＮ Ｔｙｐｅ ＵＳＰ−Ｈ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社製）、試験例３ではデキストラン４０（和光純薬工業工業社製）、試験例４ではデキストラン７０（和光純薬工業工業社製）試験例５ではデンプン（和光純薬工業工業社製）、試験例６ではプルラン（林原商事社製）を用いた。試験例２〜６で得られた医薬含有組成物の保管安定性試験を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表２に示した。

（アレルゲン活性評価方法）
スギ花粉抗原ＥＬＩＳＡ「Ｃｒｙｊ１」（生化学バイオビジネス社製）を用い、スギ花粉の主要アレルゲンの１つであるＣｒｙｊ１のアレルゲン活性を測定した。当該測定キットは日本スギ（Ｃｒｙｐｔｏｍｅｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ）花粉抗原の１つであるＣｒｙｊ１に特異的なモノクロナール抗体（０１３、０５３）を利用したサンドイッチＥＬＩＳＡ法を原理としており、Ｃｒｙｊ１を特異的に測定することが可能である。
キット付属の反応緩衝液１００μＬに標準溶液又はサンプル２０μＬを添加し、常温で６０分間一時反応を行った後、ＨＲＰ標識抗体溶液１００μＬを加え６０分間二次反応を行った。ここに酵素基質溶液１００μＬを加え、常温遮光下で３０分間反応を行い、最後に反応停止溶液１００μＬを加えた。その後、４５０ｎｍの紫外吸収強度を測定した。各Ｃｒｙｊ１濃度の標準溶液における吸収強度を元に検量線を求め、これに従い各サンプルのＣｒｙｊ１アレルゲン活性（ｎｇ／ｍＬ）を測定した。
保管安定性試験のサンプリング後（７日経過後、１４日経過後、３０日経過後）、及び、製造直後（３０分経過後、６０分経過後）のＣｒｙｊ１アレルゲン活性％を求めた。当該Ｃｒｙｊ１アレルゲン活性％を下記の通りスコア化することにより評価を行った。
５：９０％以上〜１０５％未満
４：７５％以上〜９０％未満
３：６０％以上〜７５％未満
２：４５％以上〜６０％未満
１：３０％以上〜４５％未満
０：３０％未満

（Ｂ）群（糖及び糖アルコール類、マルトデキストリン、ＰＶＰから成る）の添加剤を用いた試験例
（試験例７）
９８９．９重量部の精製水に、グルコース（和光純薬工業社製）１０重量部を加え、必要に応じて加温して溶解させた。室温に戻した後、そこにスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）０．１量部を加え、充分に混合し、室温で溶解させた。得られた製剤溶液を凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬含有組成物を得た。
得られた医薬含有組成物の保管安定性試験として、４０±２℃で３０日間保管し、７日経過後、１４日経過後及び３０日経過後のアレルゲン活性を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表４に示した。

（試験例８〜１７）
試験例７と同様の手順で、表３に示した配合量にて製剤溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。なお、試験例８ではマンノース（和光純薬工業製）、試験例９ではトレハロース（林原商事社製）、試験例１０ではラフィノース（和光純薬工業製）、試験例１１ではマルチトール（林原生物化学研究所製）、試験例１２ではイソマルト（ｇａｌｅｎ８００、ベネオ・パラチニット社製）、試験例１３ではソルビトール（ロケット社製）、試験例１４ではマルトデキストリン（アミコール１０、日澱化学製）、試験例１５ではＰＶＰ Ｋ２５（和光純薬工業製）、試験例１６ではＰＶＰ Ｋ３０（和光純薬工業製）、試験例１７ではＰＶＰ Ｋ９０（和光純薬工業製）を用いた。試験例８〜１７で得られた医薬含有組成物の保管安定性試験を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表４に示した。

（比較試験例１）
９９９．９重量部の精製水に、スギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）０．１重量部を加え、室温で溶解させた。その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬含有組成物を得た。得られた医薬含有組成物を４０±２℃で保管し、７日経過後、１４日経過後及び３０日経過後のアレルゲン活性を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表４に示した。

（Ｂ’）群（糖類であるが、スギ花粉アレルゲンの安定化作用のない添加剤）を用いた試験例
（比較試験例２〜６）
試験例７と同様の手順で、表３に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。なお、比較試験例２ではマンニトール（ロケット社製）、比較試験例３ではエリスリトール（和光純薬工業社製）、比較試験例４ではキシリトール（和光純薬工業社製）を用いた。比較試験例５ではポリエチレングリコール４０００（ＰＥＧ４０００、和光純薬工業社製）、比較試験例６ではポリエチレングリコール２００００（ＰＥＧ２００００、和光純薬工業社製）を用いた。なお、ＰＥＧは同じく水溶性高分子であるＰＶＰの比較試験例として用いた。比較試験例２〜６で得られた医薬含有組成物の保管安定性試験を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表４に示した。

表４に示したように、凍結乾燥時のアレルゲン安定化剤として試験例７〜１７に示した糖若しくは糖アルコール類を見出した。一方、他のアレルゲンやワクチン等を安定化できるとの報告があるマンニトール等を用いた比較試験例に係る医薬含有組成物は、スギ花粉アレルゲンに対して必ずしも有効でないことが示された。また水溶性合成高分子ではＰＶＰが高いアレルゲン安定性を示すことを見出した。

（Ｃ）群（増粘多糖類）の添加剤を用いた試験例
（試験例１８）
９８９．９重量部の精製水に、グァーガム（ＭＥＹＲＯ−ＧＵＡＲ ＣＳＡ２００／５０、ＤＡＮＩＳＣＯ社製）１０重量部を加え、必要に応じて加温して溶解させた。室温に戻した後、そこにスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）０．１量部を加え、充分に混合し、室温で溶解させた。得られた製剤溶液を凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬含有組成物を得た。
得られた医薬含有組成物の保管安定性試験として、４０±２℃で３０日間保管し、７日経過後、１４日経過後及び３０日経過後のアレルゲン活性を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表６に示した。

（試験例１９〜２４）
試験例１８と同様の手順で、表５に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。試験例１９ではローカストビーンガム（ＧＥＮＵＧＵＭ ＲＬ−２００−Ｊ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社製）、試験例２０ではキサンタンガム（エコーガムＴ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル社製）、試験例２１ではタマリンドガム（グリロイド３Ｓ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル社製）、試験例２２ではタラガム（ＭＴ１２０、ＭＲＣポリサッカライド社製）、試験例２３ではι−カラギーナン（シーピーガムＦＡ、ＤＳＰ五協フード＆ケミカル社製）、試験例２４では脱アシル型ジェランガム（ケルコゲル、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社製）を用いた。試験例１９〜２４で得られた医薬含有組成物の保管安定性試験を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表６に示した。

（Ｃ’）群（増粘多糖類であるが、スギ花粉アレルゲンを安定化作用のない添加剤）を用いた試験例
（比較試験例７〜８）
試験例１８と同様の手順で、表５に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。なお比較試験例７ではアルギン酸ナトリウム（キミカアルギン ＩＬ−６、キミカ社製）、比較試験例８ではκ−カラギーナン（ＧＥＮＵＧＥＬ ＪＰＥ−１２６、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ社製）を用いた。比較試験例７、８で得られた医薬含有組成物の保管安定性試験を試験例１と同様の方法で測定した。結果を表６に示した。

表６に示したように、凍結乾燥時のアレルゲン安定化剤として試験例１８〜２４に使用したゲル化剤を見出した。その中でもグァーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガムおよびタラガムが高いアレルゲン安定性を示すことがわかった。

（Ａ）群＋（Ｂ）群（成形性を持つ多糖類＋糖類、マルトデキストリン、ＰＶＰ等）
（参考例１）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部及びグルコース１０重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日保管し、保管後のアレルゲン活性を試験例１と同様の方法で測定した。また性状評価及び水への溶解性評価を以下に示す方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表９に示した。

（性状評価）
得られた医薬組成物に関して、以下に示す基準にて評価を行った。その後、４０±２℃で３ヶ月保管し、保管後に再び評価を行った。その結果を表９に示した。
３：使用上、特に問題がない
１：使用上、問題がある

（水への溶解性評価）
得られた医薬組成物１．０ｇに３７℃に加温した精製水を１０．０ｇ加え、医薬組成物の溶解する様子を室温で観察し、以下の基準で評価した。その結果を表９に示した。
３：６０秒以内に完全に溶解した
２：１分〜５分程度で完全に溶解した
１：完全に溶解するまでに５分以上を要した

（参考例２〜１０）
参考例１と同様の手順で、表７に示した配合量にてアレルゲン含有製剤溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。参考例２〜１０で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表９に示した。

（参考例１１）
８００重量部の精製水に、デキストラン４０を６０重量部及びラフィノース１０重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物に関して、参考例１と同様の評価を行い、スコア表示を行った。その結果を表９に示した。

（参考例１２〜１８）
参考例１１と同様の手順で、表７に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。参考例１２〜１８で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表９に示した。

（Ａ）群及び（Ｂ）群に含まれる１種類の添加剤、又は、（Ａ）群＋（Ｂ’）群（成形性を持つ多糖類＋糖類であるが安定化作用を持たない添加剤）
（比較例１）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物に関して、参考例１と同様の評価を行い、スコア表示を行った。その結果を表９に示した。

（比較例２〜１０）
比較例１と同様の手順で、表８に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。比較例２〜１０で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表９に示した。

（比較例１１）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部及びマンニトール１０重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物に関して、参考例１と同様の評価を行い、スコア表示を行った。その結果を表９に示した。

（比較例１２〜１４）
比較例１１と同様の手順で、表８に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬含有組成物を得た。比較例１２〜１４で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表９に示した。

表９に示したように、（Ａ）群又は（Ｂ）群に含まれる１種類の添加剤のみからなる比較例１〜１０に係る医薬組成物は、９０日経過後のアレルゲン安定性が低く、性状も悪化するため、使用上に問題が生じる。しかしながら、（Ａ）群及び（Ｂ）群からなる添加剤を組み合わせることにより、アレルゲン安定性及び性状安定性が向上することが参考例に係る医薬組成物により示された。

（Ｂ）群＋（Ｃ）群（糖類・マルトデキストリン・ＰＶＰ＋増粘多糖類）
（参考例１９）
８５０重量部の精製水に、ラフィノース５０重量部及びグァーガム５重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日間保管し、保管後のアレルゲン活性及び性状の評価を参考例１と同様の方法で測定した。また、水への溶解性評価を参考例１と同様の方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表１２に示した。

（参考例２０〜２８）
参考例１９と同様の手順で、表１０に示した配合量にてアレルゲン含有製剤溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。参考例２０〜２８で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１２に示した。

（Ｃ）群に含まれる１種類の添加剤、又は、（Ｂ）群＋（Ｃ’）群（糖類・多糖類・ＰＶＰ＋増粘多糖類であるが安定化作用を持たない添加剤）
（比較例１５）
８５０重量部の精製水に、グァーガム１０重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物に関して、参考例１と同様の評価を行い、スコア表示を行った。その結果を表１２に示した。

（比較例１６〜２０）
比較例１５と同様の手順で、表１１に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。比較例１６〜２０で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１２に示した。

（比較例２１）
８５０重量部の精製水に、ラフィノース５０重量部及びκ−カラギーナン５重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日間保管し、保管後のアレルゲン活性及び性状の評価を参考例１と同様の方法で測定した。また、水への溶解性評価を参考例１と同様の方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表１２に示した。

（比較例２２〜２３）
比較例２１と同様の手順で、表１１に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。比較例２２〜２３で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１２に示した。

表１２に示したように、（Ｃ）群に含まれる１種類の添加剤のみからなる比較例１５〜２０に係る医薬組成物は表９で示した他の添加剤のみからなる医薬組成物と比較して、やや高いアレルゲン安定性を示しているが、性状が良くないものが多く、使用上に問題がある。また、水への溶解性が望ましくない。
しかしながら、水への溶解性が高い（Ｂ）群の添加剤を組み合わせることにより、アレルゲン安定性及び性状安定性が向上するとともに、水への溶解性も向上し、口腔内での抗原の感作が容易に行えることが参考例に係る医薬組成物により示された。

（Ａ）群＋（Ｃ）群（成形性の高い多糖類＋増粘多糖類）
（参考例２９）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部及びグァーガム５重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日間保管し、保管後のアレルゲン活性及び性状の評価を参考例１と同様の方法で測定した。また、水への溶解性評価を参考例１と同様の方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表１５に示した。

（参考例３０〜４２）
参考例２９と同様の手順で、表１３に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。参考例３０〜４２で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１５に示した。

（Ａ）群＋（Ｃ’）群（成形性の高い多糖類＋増粘多糖類であるが安定化作用を持たない添加剤）
（比較例２４）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部及びκ−カラギーナン５重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日間保管し、保管後のアレルゲン活性及び性状の評価を参考例１と同様の方法で測定した。また、水への溶解性評価を参考例１と同様の方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表１５に示した。

（比較例２５〜２９）
比較例２４と同様の手順で、表１４に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。比較例２５〜２９で得られた医薬組成物の評価を参考例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１５に示した。

表１５に示したように、（Ｃ）群に含まれる添加剤に（Ａ）群の添加剤を組み合わせることにより、アレルゲン安定性及び性状安定性が向上するとともに、水への溶解性も向上し、口腔内での抗原の感作が容易に行えることが参考例に係る医薬組成物により示された。その中でも特に、ペクチン及びグァーガム若しくはローカストビーンガム（ともにガラクトマンナン類）を配合することにより、高いアレルゲン安定性を示すことがわかった。

（Ａ）群＋（Ｂ）群＋（Ｃ）群
（実施例４３）
８５０重量部の精製水に、ＬＭペクチン３０重量部、ラフィノース１０重量部及びグァーガム５重量部を加え、４０〜８０℃の温度で溶解させた。溶解後は室温に戻した。別途３０重量部の精製水にスギ花粉抽出物凍結乾燥粉末（ＬＳＬ社製）１０重量部を加え、室温で溶解させた。そして先ほどの溶液に得られたアレルゲン水溶液を４重量部（スギ花粉抽出凍結乾燥粉末が０．１重量部となるように）加え、速やかに混合し、再びゲル化していないことを確認した。ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム）を用いて、ｐＨ＝６．５に調整し、更に精製水を加えて全量を１０００重量部としアレルゲン含有製剤溶液を得た。
その後、速やかに凍結乾燥用バイアルに１．０ｇずつ分注し、凍結乾燥させ、医薬組成物を得た。得られた医薬組成物を４０±２℃で９０日間保管し、保管後のアレルゲン活性及び性状の評価を実施例１と同様の方法で測定した。また、水への溶解性評価を実施例１と同様の方法で行った。これらをスコア表示し、その結果を表１７に示した。

（実施例４４〜５６）
実施例４４と同様の手順で、表１６に示した配合量にて溶液を調製し、凍結乾燥を行い、医薬組成物を得た。実施例４４〜５６で得られた医薬組成物の評価を実施例１と同様にして行い、スコア表示を行った。結果を表１７に示した。

表１７に示したように、（Ａ）群、（Ｂ）群及び（Ｃ）群に含まれる添加剤を全て組み合わせることにより、アレルゲン安定性及び性状安定性が向上するとともに、水への溶解性も向上し、口腔内での抗原の感作が容易に行えることが示された。

本発明の医薬組成物は、アレルゲンに加えて非ゼラチン系の特定の添加剤を組み合わせて含むため、該アレルゲンの貯蔵及び伝達の際に保管安定性に優れたものとなる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、非常に熱安定性が悪いことが知られているアレルゲンを製造中においても安定的に維持することができ、更に、得られた医薬組成物においても保管安定性に優れたものとすることができる。

Claims (6)

1. アレルゲンと、
   成形性の高い多糖類からなる（Ａ）群、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンからなる（Ｂ）群、並びに、増粘多糖類からなる（Ｃ）群を含む添加剤を含有し、
   前記（Ａ）群の成形性の高い多糖類は、ペクチン、デキストラン、デンプン及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であり、
   前記（Ｂ）群の単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコールは、グルコース、マンノース、ラフィノース、トレハロース、マルチトール、イソマルト及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種であり、
   前記（Ｃ）群の増粘多糖類は、グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、ι−カラギーナン及びジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種であり、
   前記添加剤は、前記アレルゲンの安定化作用を有する
   ことを特徴とする医薬組成物。
2. 水を含まないことを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
3. アレルゲンは、スギ花粉アレルゲンタンパク質である請求項１又は２記載の医薬組成物。
4. 更に有機酸塩を含む請求項１、２又は３記載の医薬組成物。
5. アレルゲン及び添加剤を水に溶解させたアレルゲン含有製剤溶液を得る工程、
   前記アレルゲン含有製剤溶液を、凍結乾燥させる工程を含み、
   前記添加剤は、前記アレルゲンの安定化作用を有するものであり、成形性の高い多糖類からなる（Ａ）群、単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコール、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドンからなる（Ｂ）群、並びに、増粘多糖類からなる（Ｃ）群を含有し、
   前記（Ａ）群の成形性の高い多糖類は、ペクチン、デキストラン、デンプン及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であり、
   前記（Ｂ）群の単糖〜六類の糖及びこれらの糖アルコールは、グルコース、マンノース、ラフィノース、トレハロース、マルチトール、イソマルト及びソルビトールからなる群より選択される少なくとも１種であり、
   前記（Ｃ）群の増粘多糖類は、グァーガム、タラガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、タマリンドガム、ι−カラギーナン及びジェランガムからなる群より選択される少なくとも１種である
   ことを特徴とする医薬組成物の製造方法。
6. アレルゲン含有製剤溶液のｐＨが５．０〜９．０の範囲内にある請求項５記載の医薬組成物の製造方法。