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JP6617973B2 - ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体 - Google Patents

ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤としてのイソクロメン誘導体 Download PDF

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マリア カペッリ，アンナ
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チエシ ファルマスティスィ エス．ピー．エー．
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Description

本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋ）を阻害する化合物に関し、特に、本発明は、イソクロメン誘導体である化合物、当該化合物の調製方法、当該化合物を含む医薬組成物及びその治療的使用に関する。
更に詳細には、本発明の化合物は、ＰＩ３ＫのクラスＩの活性又は機能の阻害剤であり、より具体的には、ＰＩ３ＫクラスＩのＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及び／又はＰＩ３Ｋγアイソフォームの活性又は機能の阻害剤である。
したがって、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素機構に関連する多くの疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び咳を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患；血液系腫瘍；嚢胞性線維症；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；臓器移植、特に移植拒絶反応；移植片拒絶反応；肺損傷；並びに関節リウマチ又は変形性関節症、背部痛、全身性炎症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経障害性疼痛、三叉神経痛及び中枢性疼痛に関係する疼痛を含む疼痛などの治療に有用であり得る。
生化学において、キナーゼは、リン酸基をＡＴＰなどの高エネルギー供与分子から特定の基質に転移する酵素の一種であり、このプロセスは、リン酸化反応とも呼ばれる。具体的には、ＰＩ３Ｋ酵素は、ホスホイノシチド（ＰＩ）をイノシトール環の３’−ヒドロキシル基でリン酸化することができる脂質酵素キナーゼである（Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：３５８−６０（１９９２））。細胞膜上に局在するＰＩが、プレクストリン相同（ＰＨ）ドメイン、ＦＹＶＥドメイン、ＰＸドメイン及び他のリン脂質結合ドメインを含むタンパク質に結合することによってシグナル伝達カスケードのセカンドメッセンジャーとして機能することはよく知られている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７０，５３５−６０２，２００１；Ｋａｔｓｏ Ｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７，６１５−６７５，２００１）。
したがって、ＰＩは、シグナル伝達、膜トラフィック及び輸送の調節、細胞骨格構造化、細胞の生存及び死、並びに他の多くの機能を含む多数の細胞プロセスにおいて、セカンドメッセンジャーとして機能し得る。
ＰＩは、２つの脂肪酸を介して細胞膜の脂質二重層に結合することができ、この脂肪酸は、グリセロールリン酸リンカーを介して細胞質ゾルにあるイノシトール環に結合している。ＰＩのイノシトール環は、ＰＩ３Ｋ酵素によってリン酸化され得、これにより細胞の成長、生存及び増殖が調節される。このため、ＰＩ３Ｋ酵素によるＰＩのリン酸化は哺乳動物細胞表面の受容体活性化に関係する、最も意義あるシグナル伝達事象の１つである（Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６，１６５５−７，２００２；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７０，５３５−６０２，２００１）。
ＰＩ３Ｋ酵素は、配列相同性、構造、結合パートナー、活性化様式及び基質選択性に基づいて、ＰＩ３ＫクラスＩ、ＰＩ３ＫクラスＩＩ及びＰＩ３ＫクラスＩＩＩの３つのクラスに分けられている（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５３（１），２３９−５４，１９９９；及びＬｅｓｌｉｅ ＮＲ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０，２００１）。
ＰＩ３ＫクラスＩは、ホスホイノシチド−（４，５）−二リン酸（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をホスホイノシチド−（３，４，５）−三リン酸（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）に変換し、これがセカンドメッセンジャーとして機能する。ＰＩ（３，４，５）Ｐ３の細胞内レベルが増加することによって活性化されたシグナル伝達カスケードは、５’−特異的及び３’−特異的ホスファターゼの作用を介して負に制御される（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７），２６７−７２，１９９７；Ｋａｔｓｏ Ｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７，６１５−７５，２００１；及びＴｏｋｅｒ Ａ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９，２００２）。
ＰＩ３ＫクラスＩＩ酵素は、最も新しく同定されたＰＩ３Ｋのクラスであり、その正確な機能はまだ明らかでない。
ＰＩ３ＫクラスＩＩＩ酵素は、構造的にＰＩ３ＫクラスＩ酵素と関連する単一のファミリーメンバーから構成され、エンドサイトーシス及び小胞輸送に重要であると思われる。一方、ＰＩ３ＫクラスＩＩＩが、食作用及びＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）シグナル伝達などの免疫細胞プロセスに関連する可能性を示すいくつかのエビデンスがある。
ＰＩ３ＫクラスＩ酵素は、その活性化機構に基づいて、更にクラスＩＡとクラスＩＢに分けることができる。
より詳細には、ＰＩ３ＫクラスＩＡ酵素は、３つの密接に関係したアイソフォームであるＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ及びＰＩ３Ｋδからなり、一方、クラスＩＢは、ＰＩ３Ｋγアイソフォームのみからなる。これらの酵素は、ｐ１１０として知られる触媒サブユニットからなるヘテロ二量体であり、ｐ１１０には、アルファ（α）、ベータ（β）、デルタ（δ）及びガンマ（γ）の４つの種類のアイソフォームがあり、調節サブユニットと構成的に関係している。最初の２つのｐ１１０アイソフォーム（α及びβ）は、広範囲に発現しており、細胞の分化及び増殖に関与する。そのため、ＰＩ３Ｋα及びＰＩ３Ｋβ酵素は、新しい化学療法剤の開発対象として、広く研究されている。
一方、ｐ１１０δ及びｐ１１０γのアイソフォームは、主に白血球上に発現しており、白血球遊走、Ｂ細胞及びＴ細胞の活性化、並びにマスト細胞の脱顆粒などの免疫応答の活性化に重要である。したがって、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγのアイソフォームは、炎症性呼吸器疾患との関わりが深い。
現在、当該技術分野にて知られているＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤誘導体は、前述のアイソフォーム（アルファα、ベータβ、デルタδ及びガンマγの各アイソフォーム）を概ね阻害することができ、特定のアイソフォームが種々の疾患で果たす個々の役割に作用し得る。
したがって、ＰＩ３Ｋ酵素機構に関連する疾患の治療に好適なプロファイルを認識するために、１つの特定のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγのアイソフォームに関するクラスＩＡ阻害剤の特異的活性アッセイが他のクラスのものよりも広く開発されている。このような疾患には、例えば、特発性慢性咳嗽、咳嗽異型喘息、胸部腫瘍又は肺癌に関係する咳嗽、ウイルス性又はウイルス感染後咳嗽、上気道咳嗽症候群（ＵＡＣＳ）又は後鼻漏咳嗽、又は胃食道逆流性疾患（酸及び非酸の両方）に関係する咳嗽、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、鬱血性心疾患、サルコイドーシス、感染症（百日咳など）、ウイルス性気道感染及び呼吸器疾患のウイルス増悪を含むウイルス感染から選択される呼吸器疾患；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性呼吸器感染；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患；血液系腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶反応；移植片拒絶反応；肺損傷；並びに関節リウマチ又は変形性関節症、背部痛、全身性炎症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性疼痛に関係する疼痛を含む疼痛を挙げることができる。
ＰＩ３Ｋ酵素によって媒介される病理学的応答の数のゆえに、多くの疾患の治療に有用であり得るＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤が継続して求められている。したがって、本発明は、上記の理由から、治療に望ましい特性を有し得ることが多い、ＰＩ３ＫクラスＩ酵素のＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋδ及びＰＩ３Ｋγアイソフォームの阻害剤である新規化合物に関する。
特に、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素のδアイソフォーム又はγとδの両アイソフォームに対して、同酵素の他のアイソフォームよりも高い選択性を有し得る。
Ｐａｎａｙｏｔｏｕ ｅｔ ａｌ，Ｔｒｅｎｄｓ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ ２：３５８−６０（１９９２） Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ ７０，５３５−６０２，２００１ Ｋａｔｓｏ Ｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７，６１５−６７５，２００１ Ｃａｎｔｌｅｙ ＬＣ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６，１６５５−７，２００２ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ Ｒｅｓ．２５３（１），２３９−５４，１９９９； Ｌｅｓｌｉｅ ＮＲ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８），２３６５−８０，２００１ Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ Ｂ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７），２６７−７２，１９９７ Ｔｏｋｅｒ Ａ，Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．５９（５），７６１−７９，２００２
本発明は、ホスホイノシチド３−キナーゼの阻害剤として作用する、式（Ｉ）
（Ｉ）
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＣＹ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｐは、「発明を実施するための形態」にて以下に記載する通りである）の化合物、その調製のためのプロセス、当該化合物を単独で又は１つ若しくは複数の活性成分との組み合わせで含み、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体と混合した医薬組成物に関する。
本発明は、本発明の化合物の医薬組成物の送達に好適なデバイスも更に提供する。
一態様では、本発明は、薬剤を製造するための本発明の化合物の使用を提供する。
更なる態様では、本発明は、ホスホイノシチド−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素の過活動を特徴とする、及び／又は特に、α及びβ酵素アイソフォームよりもδ酵素アイソフォーム若しくはδとγの両酵素アイソフォームの選択的阻害を介したＰＩ３Ｋ活性の阻害が望ましい場合における、任意の疾患の予防及び／又は治療のための薬剤を調製するための本発明の化合物の使用を提供する。
更に、本発明は、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害が望ましい任意の疾患の予防及び／又は治療のための方法を提供し、当該方法は、こうした治療を必要とする患者に、治療的有効量の本発明の化合物を投与することを含む。
特に、本発明の化合物は、単独で又は他の活性成分と組み合わせて、例えば、咳嗽、喘息、ＣＯＰＤ及びＩＰＦなどの炎症性気道閉塞を特徴とする気道疾患の予防及び／又は治療のために投与することができる。
本発明による化合物が次の一般式（Ｉ’’）によっても表されることは、当業者には明らかであろう。
（Ｉ’’）
式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＣＹ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｐは、「発明を実施するための形態」にて以下に記載する通りであり、結合−−−−−は、二重結合であり、Ｍ残基は、アリーレン−ジイル残基、特に１，２−フェニレン−ジイル基である。
Ｍ残基の別の値は、３，４−、２，３−又は４，５−チオフェン−ジイル、４，５−チアゾールジイル、これらの飽和又は部分的に不飽和である類似体などであり得る。
Ｍ残基のこうした別の値を有する化合物は、例えば、５−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−７Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラン−７−オン；６−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−フェニル−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラン−４−オン；６−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−フェニル−４Ｈ−ピラノ［３，４−ｄ］チアゾール−４−オンである。
本明細書の以下に示す本発明に係る化合物の調製のための合成ルート（スキーム１〜９）の記載において、Ｍ残基は、上式（Ｉ’’）として表され、式中、Ｍは、１，２−フェニレン−ジイル基であることを意味する。
本発明は、ホスホイノシチド３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害剤として作用する化合物の種類に関する。
化合物の当該種類は、ＰＩ３ＫのクラスＩの活性又は機能を阻害し、より具体的には、ＰＩ３ＫクラスＩのＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ、及び／又はＰＩ３Ｋδのアイソフォームの活性又は機能の阻害剤誘導体である。
本発明は、式（Ｉ）
（Ｉ）
（式中、
各Ｒは、存在する場合、独立して、
ＯＲ６；
ＳＲ６
Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ８
ＮＲ１０Ｒ１１
ハロゲン
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
置換又は無置換のアリール及び
置換又は無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであるか、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３及びＲ４は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、
Ｈ；
ＯＲ７；
ＳＲ７
Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ９
ハロゲン；
ＮＲ１２Ｒ１３
ＣＮ；
Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ１２Ｒ１３
ＣＯＯＲ１４
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル；
アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；
（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；
（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキニル
置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル
置換又は無置換のアリール及び
置換又は無置換のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７及びＲ１４は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、
Ｈ；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル
アリールカルボニル及び
アリール（Ｃ２−Ｃ４）アルカノイルからなる群から選択され、
Ｒ８及びＲ９は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
置換又は無置換のアリール；
置換又は無置換のヘテロアリール及び
ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ１０とＲ１１又はＲ１２とＲ１３のいずれかは、結合している窒素原子とともに５〜６員複素環基を形成し得、
Ｚは、存在する場合、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から毎回独立して選択される原子又は基であり、
ｍは、０又は１であり、
ｎは、１又は２であり、
ｐは、０又は１〜３の範囲の整数であり、
ｑは、１又は２であり、
Ｃｙは、
置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基；
置換又は無置換のアリール及び
置換又は無置換のヘテロアリールからなる群から選択される）
の化合物又はこれらの薬学的に許容可能な塩に関する。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、本明細書にて使用されるとき、遊離の酸性基又は塩基性基のいずれかが存在する場合に、これを薬学的に許容可能であることが従来意図されている任意の塩基又は酸で、対応する付加塩に変換することによって、親化合物を適切に変換した、式（Ｉ）の化合物の誘導体を指す。
したがって、当該塩の好適な例には、アミノ基などの塩基性残基からなる鉱酸付加塩又は有機酸付加塩、及びカルボキシル基などの酸性残基からなる鉱物塩基付加塩又は有機塩基付加塩を挙げることができる。
本発明内で塩を調製するために好適に使用することができる無機塩基のカチオンには、カリウム、ナトリウム、カルシウム又はマグネシウムなどのアルカリ又はアルカリ土類金属が含まれる。
塩基として機能する主化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を形成することによって得られるものには、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸及びクエン酸の塩が含まれる。
定義
「ハロゲン原子」という用語は、本明細書にて使用するとき、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含み、好ましくは、塩素又はフッ素である。
「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」（式中ｘは１より大きい整数）という用語は、構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲である、直鎖又は分岐鎖アルキル基を指す。特に好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルである。
「（Ｃ１−Ｃｘ）ハロアルキル」という表現は、上記に定義した「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」基であって、１つ又は複数の水素原子が、互いに同一でも異なっていてもよい１つ又は複数のハロゲン原子によって置き換えられている基を指す。
したがって、当該（Ｃ１−Ｃｘ）ハロアルキル基の例には、ハロゲン化、ポリハロゲン化及び完全にハロゲン化されたアルキル基、例えば、トリフルオロメチル基又はジフルオロメチル基を挙げることができる。
類似体として、「（Ｃ１−Ｃｘ）ヒドロキシアルキル」又は「（Ｃ１−Ｃｘ）アミノアルキル」という用語は、上記に定義した「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」基であって、１つ又は複数の水素原子がそれぞれ１つ又は複数のヒドロキシ（ＯＨ）又はアミノ基によって置き換えられている基を指す。
本記載において、アミノアルキルの定義は、別途の指定がない限り、１つ又は複数の（ＮＲ１０Ｒ１１）によって置換されたアルキル基を包含する。
上記に定義する置換基Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３に関して、更にここで説明すると、Ｒ１０とＲ１１又はＲ１２とＲ１３のいずれかが、結合している窒素原子とともに５〜６員複素環基を形成するとき、当該複素環基中の少なくとも１つの更なる環炭素原子は、少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ基（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）によって置換されてもよいし、あるいは−オキソ（＝Ｏ）置換基を有してもよい。当該複素環式基は、環中の可能な箇所、すなわち炭素原子上又は置換が可能なヘテロ原子若しくはヘテロ基上で更に任意に置換されてもよい。したがって、当該複素環基の例は、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、４−モルホリニル、ピペラジン−４イル−２−オン、４−メチルピペラジン−１−イルである。
「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル」（式中ｙは３より大きい整数）という用語は、３〜ｙ個の環炭素原子を含む飽和環状炭化水素基を指す。非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルが挙げられる。
「アリール（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という用語は、構成炭素原子の数が１〜ｘの範囲である直鎖又は分岐鎖アルキル基に結合したアリール環を指し、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル又はフェニルプロピルである。
「（Ｃ３−Ｃｚ）ヘテロシクロアルキル」という派生表現は、飽和又は部分的に不飽和の単環式（Ｃ３−Ｃｚ）シクロアルキル基であって、式中ｚは３よりも大きい整数であり、少なくとも１つの環炭素原子が少なくとも１つのヘテロ原子又はヘテロ基（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）によって置き換えられている基を指す。（Ｃ３−Ｃｚ）ヘテロシクロアルキルの非限定的な例は、ピロリジニル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロ又はテトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、２Ｈ−又は４Ｈ−ピラニル、ジヒドロ又はテトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラン−２−イルなどの各基によって表される。（Ｃ３−Ｃｚ）ヘテロシクロアルキル基は、上記した通り、環中の可能な箇所、すなわち炭素原子上又は置換が可能なヘテロ原子若しくはヘテロ基上で更に任意に置換されてもよい。例えば、テトラヒドロ−ピリジニル基は、更に置換される場合、−ＮＨ基で置換されてよく、例えば、例としては、１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルである。
「（Ｃ２−Ｃｘ）アルケニル」という用語は、１つ又は複数の二重結合を有する直鎖又は分岐鎖の共役又は非共役のシス配置又はトランス配置である炭素鎖を指し、炭素数は２〜ｘの範囲である。
類似体として、「（Ｃ５−Ｃｙ）シクロアルケニル」（式中ｙは５よりも大きい整数）という用語は、５〜ｙ個の環炭素原子及び１つ又は２つの二重結合を含む環式炭化水素基を指し、当該シクロアルケニルは、１つ又は複数の基、例えば、アミノ基によって、更に任意に置換されてもよい。
「（Ｃ２−Ｃｘ）アルキニル」という用語は、１つ又は複数の三重結合を有する直鎖又は分岐鎖の炭素鎖を指し、炭素数は２〜ｘの範囲である。
類似体として、「（Ｃ２−Ｃｘ）アミノアルキニル」という用語は、上記に定義した「（Ｃ２−Ｃｘ）アルキニル」基であって、１つ又は複数の水素原子が１つ又は複数のアミノ基によって置き換えられている基を指し、当該アミノ基は１つ又は複数の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって更に任意に置換されてもよい。
「アリール」という表現は、単環、二環又は三環式環系を指し、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族である。
「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０個、好ましくは５〜１５個の環原子を有する単環、二環又は三環式環系であって、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子又はヘテロ芳香族基（例えばＮ、ＮＨ、Ｓ又はＯ）であるものを指す。
好適なアリール又はヘテロアリール単環式環系の例には、例えば、フェニル、チエニル（本明細書中チオフェン−イル又はチオフェン−イルとも呼ぶ）、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フラニル基などが挙げられる。
好適なアリール又はヘテロアリール二環式環系の例には、ナフタレニル、ビフェニレニル、プリニル、プテリジニル、ピラゾロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾジオキシニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、インデニル、ジヒドロ−インデニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ベンゾオキサジニル基などが挙げられる。
好適なアリール又はヘテロアリール三環式系の例には、フルオレニル基及び上述のヘテロアリール二環式環系のベンゾ縮合誘導体が挙げられる。
「（Ｃ１−Ｃｘ）アルカノイル」という用語は、アルキルカルボニル基（例えば（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル（ＣＯ）で、式中ｘは１より大きい整数である）を指し、基「アルキル」は、上記で定義した意味を有する。非限定的な例には、アセチル、プロパノイル、ブタノイルが挙げられる。
「アリールカルボニル」という表現は、アリール−（ＣＯ）−基を指し、基「アリール」は、上記で定義した意味を有する。非限定的な例は、ベンゾイルによって表される。
「アリール（Ｃ２−Ｃｘ）アルカノイル」という用語は、アリール（Ｃ２−Ｃｘ）アルキルカルボニル基を指し、式中ｘは、２より大きい整数であり、アリール及びアルキルは、上記で定義した意味を有する。非限定的な例は、フェニルアセチル、フェニルプロパノイル又はフェニルブタノイル基によって表される。
類似体として、「ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」及び「（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」という表現は、上述した１つ又は複数のヘテロアリール基又は（Ｃ３−Ｃｙ）シクロアルキル基によってそれぞれ置換された「（Ｃ１−Ｃｘ）アルキル」を指す。
例えば、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例には、フェニルメチル（本明細書中、ベンジルとも呼ぶ）が挙げられる。例えば、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例には、ピリジン−４−イルメチルが挙げられる。例えば、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの例には、シクロプロピルメチルが挙げられる。
本明細書にて使用するとき、「環系」という表現は、飽和、部分的に不飽和又は不飽和であってよい単環又は二環式環系を指し、例えば、アリール、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールである。
式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３とＲ４が異なる場合、少なくとも１つの立体中心（詳細にはアスタリスクを有する炭素原子（＊）によって式（ＩＡ）に示す）を含み得、したがって、光学立体異性体が存在し得ることは、当業者には明白であろう。
（ＩＡ）
本発明に係る化合物がこのような少なくとも１つの立体中心を有する場合、鏡像異性体として適宜存在し得る。本発明に係る化合物がが２つ以上の立体中心を有する場合、更にジアステレオマーとして存在し得る。こうした全ての個々の鏡像異性体、ジアステレオマー及びこれらの任意の比率の混合物は、本発明の範囲内に包含されるものと理解されたい。立体中心である場合の炭素（＊）の絶対配置（Ｒ）又は（Ｓ）は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ命名法に基づき、基の優先順位に基づいて定められる。
アトロプ異性体は、回転に対する立体ひずみ障壁が配座異性体の単離を可能にするほど高い、単結合の回転障害により生じる立体異性体である（Ｂｒｉｎｇｍａｎｎ Ｇ ｅｔ ａｌ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔ．Ｅｄ．４４（３４），５３８４-５４２７，２００５．ｄｏｉ：１０．１００２／ａｎｉｅ．２００４６２６６１）。
Ｏｋｉは、アトロプ異性体を、所与の温度で１０００秒を超える半減期で相互交換する配座異性体と定義した（Ｏｋｉ Ｍ，Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １４，１−８２，１９８３）。
アトロプ異性体は、多くの場合、熱的に平衡化することができるのに対し、キラル異性化の他の形態は、通常、化学的にのみ可能である点で、他のキラル化合物と異なる。
アトロプ異性体の分離は、選択結晶化などのキラル分割法により可能である。アトロプ−エナンチオ選択的又はアトロプ選択的合成では、一方のアトロプ異性体が、他方を低下させて形成される。アトロプ選択的合成は、Ｃｏｒｅｙ Ｂａｋｓｈｉ Ｓｈｉｂａｔａ（ＣＢＳ）触媒（プロリン由来の不斉触媒）などのキラル助剤の使用により、又は異性化反応が一方のアトロプ異性体に対して他方よりも有利な熱力学的平衡化に基づく手法により、実施することができる。
式（Ｉ）の化合物のラセミ体だけでなく、個々のアトロプ異性体（その対応する鏡像異性体を実質的に含まない）及び立体異性体を多く含むアトロプ異性体混合物も本発明の範囲に包含される。
好ましい実施形態において、本発明は、上記に定義した式（ＩＡ）の化合物であって、式中、ｎ＝１、Ｒ３はＨを除いて上記と同じ意味を有し、Ｒ４はＨであり、キラル炭素（＊）の絶対配置が（Ｒ）である、化合物に関する。
別の実施形態において、好ましい炭素配置（＊）は、（Ｓ）である。
好ましい実施形態において、本発明に記載の式（Ｉ）の化合物は、ジアステレオマーの混合物として存在する。
第１の好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであるか、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ；ハロゲン；ＯＲ７；アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキニル、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ、Ｒ７、ｍ、ｎ、ｐ、Ｚ及びＣＹは、上記の通りである、化合物群である。
より好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
ｐは、１又は２であり、
Ｒは、存在しないか、ハロゲン及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであるか、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル及びプロピルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ；フルオロ；ブロモ；フェニル；フェニルメチル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル；２−、３−、４−又は５−チエニル、１Ｈ−ピラゾール−４イル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、シクロヘキセニル、プロパ−１−インイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１４、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換又は無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１４、ｍ、ｎ、ｑ、Ｚ及びＣＹは、上記の通りである、化合物群である。
更により好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
ｐは、０であり、
Ｒは、存在せず、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであるか、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル及びプロピルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、フェニル；フェニルメチル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル、２−、３−、４−又は５−チエニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、任意に、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、４−モルホリノスルホニル、４−（２−モルホリノエトキシ）、４−モルホリノメチル及び４−ピペラジノメチル；ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、（２−（ジメチルアミノ）エチル）−カルボニル、アセチル、フェニルメチル、フェニルメトキシ−カルボニル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル、ピペラジン−２−オン−１−イルメチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシカルボニル、ピリジン−４−イルメチルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
ｍ、ｎ、Ｚ、及びＣＹは、上記の通りである、化合物群である。
第２の好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
Ｒ１及びＲ２は、両方ともＨであるか、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル及びプロピルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ；ハロゲン；ＯＲ７；アリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択され、
Ｚは、存在する場合、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から毎回独立して選択される原子又は基であり、
ＣＹは、７Ｈ−プリン−７−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；９Ｈ−プリン−６−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；及び２−ピラジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル−５−オン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、これらの全ては、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリール（フェニル、１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−、３−、４−、５−、６−ピリジニル、１Ｈ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ピラジン−２イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−４−イル及び２−、４−、５−チアゾリルから選択される）から選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ、Ｒ７、Ｒ１０、Ｒ１１、ｍ、ｎ、ｐは、上記の通りである、化合物群である。
第２のより好ましい化合物群は、式（Ｉ）あって、式中、
Ｒ１とＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ；フルオロ及びブロモから選択されるハロゲン；フェニルであるアリール；フェニルメチルであるアリール（Ｃ１−Ｃ３）アルキル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル、２−、３−、４−又は５−チエニルから選択されるヘテロアリール；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル及び４−シクロヘキセニルから選択される（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキルから選択され、これらの全ては、任意に、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリノスルホニル、モルホリノエトキシ、モルホリノメチル及びピペラジノメチル；４−メチルピペラジン−１−カルボニル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル−メチル、ピペラジン−２−オン−１−イル−メチル、ピリジン−４−イルメチルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｚは、存在する場合、Ｏ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）及びＳ（Ｏ）２から毎回独立して選択される原子又は基であり、
ＣＹは、７Ｈ−プリン−７−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；９Ｈ−プリン−６−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル；及び２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；２−ピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、これらの全ては、任意に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メチル、トリフルオロメチル、ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ−ＣＨ３；Ｎ（ＣＨ３）２；３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル；３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル；１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）；、６−、５−、４−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−、５−メトキシピリジン−３−イル、５−アミノピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル、６−、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−アミノチアゾール−５−イル；２−（アセトアミノ）−（チアゾール−５−イル）、２−アミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、６−ヒドロキシピラジン−２−イル及び３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ、ｍ、ｎ、ｐは、上記の通りである、化合物群である。
第３のより好ましい化合物群は、式（Ｉ）あって、式中、
Ｒ１とＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択され、
Ｃｙは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルであり、任意にかつ独立して、ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基によって置換されている、
化合物群又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
更により好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
Ｒ１とＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、フェニル；５−チアゾリル；２−、３−、４−又は５−チエニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イルからなる群から選択され；任意に、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１４、置換又は無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｃｙは、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イルであり、任意に、ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル及びヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基によって置換され、当該フェニル及びヘテロアリールは、更に、任意にかつ独立して、ＯＲ７、ハロゲン、−ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ９、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｎ、ｑは、上記の通りである、
化合物群又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
第４のより好ましい化合物群は、式（Ｉ）であって、式中、
Ｒ１とＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキニル、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択され、
Ｃｙは、９Ｈ−プリン−６−イルであり、任意に、ハロゲン；−ＮＲ１２Ｒ１３；（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから独立して選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ１２、Ｒ１３、ｍ、ｎ、ｑは、上記の通りである、
化合物群又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
第５のより好ましい化合物群は、式（Ｉ）あって、式中、
Ｒ１とＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
Ｒ３は、Ｈ、メチル又はエチルから選択され、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アミノアルキニル、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル；置換又は無置換のアリール及び置換又は無置換のヘテロアリールから選択され、
Ｃｙは、ピリミジン−４−イルであり、任意に、ハロゲン、−ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立して選択される１つ又は複数の基によって置換され、
Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、ｍ、ｎ、ｑは、上記の通りである、
化合物群又はこれらの薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物である。
特定の実施形態により、本発明は、以下に列挙する化合物：
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−アミノ−８−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−アミノ−６−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−シクロヘキセニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの鏡像異性体２；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−アミノ−６−（（１−（４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
４−フェニル−３−（１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−フェニル−３−（１−（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン ；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−サルファーペンタフルオリド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン ；
３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン ；３−（１−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−フェニル−３−（１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−フェニル−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
２−アミノ−Ｎ−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
４−アミノ−６−（（１−（１−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（４−アミノ−１−（（４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール；
５−（４−アミノ−１−（（４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−オール；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
ベンジル ４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；．
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体２
及びこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、上記に列挙した全ての化合物を含め、通常、一般に知られた方法を用いて、以下に示すスキームに概略する手順に従って調製することができる。残基Ｍは、１つ又は複数のＲ（ｐ）によって任意に置換された１，２−フェニレン−ジイル基である。
スキーム１
Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成している、式（Ｉ’）のα−アリール−又はα−ヘテロアリール−安息香酸エステルを、好適な薗頭クロスカップリング条件下にて、「Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ Ｍｅｔａｌｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（２ｎｄ Ｅｄ，１，２１１−２２９，２００４）に記載のパラジウム触媒の存在下で、式（ＩＩ）のアルキンと反応させた。
プロパ−２−イン−１−オール及びブタ−３−イン−２−オールなどのアルキン（ＩＩ）は市販されており、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメートなどのこれらの誘導体は周知の方法によって調製することができる。
中間体（ＩＩＩ）を、Ｌｉ，ＪＨら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３，４００−４０６，２００７）に従って好適な塩基の存在下でＣｕＢｒ２と反応させて、又はヨウ素を用いて、環化して、対応する式（ＩＶ）のハロゲン化物にすることができる。ボロン酸又は好適なエステルＲ５Ｂ（ＯＲ）２（ＶＩＩＩ）を用いる鈴木カップリングにより、化合物（ＩＶ）を更に（Ｖ）へ変換することができる。ボロン酸及び式（ＶＩＩＩ）のエステルは市販されている。
式（ＶＩＩ）の化合物は、Ｚ＝ＮＨ及びｍ＝１である式（Ｉ）の化合物に対応し、式（Ｖ）の化合物からスキーム１に示す合成ルートによって任意に調製することができる。
基Ｙがヒドロキシ部分を表す場合、化合物（Ｖ）を、ＰＢｒ３などの好適なハロゲン化剤との反応により、（ＶＩ）（基Ｘはハライド原子などの好適な脱離基を表す）に変換した。
基Ｙが水素を表す場合、化合物（Ｖ）を、Ｎ−ブロモスクシンイミドとの反応により、（ＶＩ）（基Ｘはハライド原子などの好適な脱離基を表す）に変換した。
最後に、化合物（ＶＩ）を、９Ｈ−プリン−６−アミン、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンなどの窒素又は硫黄系求核試薬（ＩＸ）と反応させて化合物（Ｉ）を得た。
基ＹがＢＯＣなどの好適な保護基で保護されたアミノ基を表す場合、化合物（Ｖ）を酸性条件下で脱保護し、適切なハライド誘導体Ｃｙ−Ｃｌ（Ｘ）と反応させて式（ＶＩＩ）の化合物を得た。
このスキームは、実施例１〜３５、４３〜４５、４７、５０、８０〜８４、１０４〜１１０、１１５〜１１７、１２２〜１２４、１２６及び１２７の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム１に記載の手順に類似した手順を用いて、ｍ＝０（Ｚは存在しない）、Ｃｙは任意に置換された１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニルである化合物（Ｉ）に対応する、化合物（ＸＩＩ）をスキーム２に概略するように合成することができ、化合物（ＶＩ）及び市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから化合物（ＸＩ）を得て、これを鈴木カップリングにより更に化合物（ＸＩＩ）へと変換させることができる。ボロン酸及び式（ＶＩＩＩ）のエステルは市販されている。
このスキームは、実施例３５〜４２、４６、４８〜４９、５１、５４、５８、６３、７２〜７３、７９、１１１、１１８〜１２０、１２５、１３３、１６１〜１６５及び１７５の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム２
本発明の別の実施形態では、化合物（ＸＩＩ）は、スキーム２ａに従って、化合物（ＸＩ）から、好適な有機スズ若しくは有機ホウ素試薬（ＶＩＩＩ）及びパラジウム触媒を用いるスティル、鈴木クロスカップリング反応（スキーム２ａ、工程３ａ）により、又は化合物（ＶＩ）から、任意に置換された３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンなどの窒素系求核試薬（ＩＸａ）を用いる求核置換反応（スキーム２ａ、工程４ａ）により調製してもよい。Ｘがハライド原子などの好適な脱離基（Ｌｇ）である化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＶ）から、鈴木、スティル又は薗頭クロスカップリング反応（スキーム２ａ、工程１ａ）により、次いで、例えば、ＰＢｒ３などの好適なハロゲン化剤によるヒドロキシル部分の置換（スキーム２ａ、工程１ｂ）により調製することができる。一部の化合物（ＸＩＩ）は、周知の手順（スキーム２ａ、工程３ｂ及び４ｂ）によって後に除去される、保護されたヒドロキシル基又はアミノ基を含み得る。
このスキームは、実施例５２〜５３、５６〜５７、５９〜６２、６８〜７１、８５〜１０３、１１２〜１１４、１３１〜１３２、１４４〜１４９、１５２〜１５３、１５８〜１６０の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム２ａ
スキーム３に従って、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成している、式（ＸＩａ）の化合物（Ｒ５は好適な２級アミン−ＮＨを含む（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル基である）を、化合物（ＸＩ）と類似の方法で調製することができる。化合物（ＸＩａ）は、適切なカルボニル化合物との還元的アミノ化条件下でのアミン誘導体化反応（工程１）、あるいは好適なカルボン酸とのアミドカップリングと、次いで適切なボロン酸との鈴木クロスカップリング（工程２）とからなる２つの一連の反応により、式（ＸＩＩａ）の化合物（Ｒｘは好適な上記の置換基）に変換することができる。いくつかの化合物（ＸＩＩａ）の調製に関して、プロセスを逆にしてもよい。
このスキームは、実施例６５〜６６、１５０〜１５１、１５４〜１５７、１７１〜１７４の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム３
本発明の一実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、Ｙがヒドロキシル基を表し、Ｒ５がアルデヒド部分で置換されているアリール基又はヘテロアリール基Ａである、化合物（Ｖａ）を、化合物（ＩＶ）からスキーム１と同様に好適なボロン酸若しくはエステルＣＨＯ−Ａ−Ｂ（ＯＲｚ）２との鈴木カップリングにより、あるいは酸条件下での化合物（Ｖｂ）の脱保護（スキーム４、工程１）により調製することができる。式（Ｖｂ）の化合物は、保護されたアルデヒドを含む、好適なボロン酸又はエステル（ＲｗＯ）２ＣＨ−Ａ−Ｂ（ＯＲｚ）２との鈴木カップリングにより調製することができる。化合物（Ｖａ）は、好適な１級又は２級アミンとの還元的アミノ化（スキーム４、工程２ａ）と、次いで臭素原子などの好適な脱離基（Ｌｇ）の導入（スキーム４、工程２ｂ）と、最後に好適な求核試薬（ＩＸ）との反応（スキーム４、工程２ｃ）により、（ＸＩＩｂ）に変換することができる。化合物（ＸＩＩｂ）は、既知の手順（スキーム４、工程２ｄ）によって後に除去される、保護されたヒドロキシル基を含み得る。
このスキームは、実施例１３４〜１３５、１３９〜１４２の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム４
あるいは、スキーム５に従って、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、Ｙがヒドロキシル基を表す、化合物（Ｖｂ）を、臭素原子などの好適な脱離基（Ｌｇ）へのＹの変換（工程ａ）と、次いで、好適な窒素系求核試薬（ＩＸ）との求核置換反応（工程ｂ）と、酸性条件下でのカルボニル部分の脱保護（工程ｃ）と、最後に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下における好適なアミンとの還元的アミノ化とにより、化合物（ＸＩＩｃ）に変えてもよい。
このスキームは、実施例６７、７３〜７７、１４３の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム５
本発明の別の実施形態では、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、Ｙがヒドロキシル基を表す、化合物（Ｖａ）を、好適なトリフェニルホスホニウムブロミドとのウィッティヒ反応（スキーム６、工程１）により、化合物（Ｖｃ）に変換することができる。次いで、化合物（Ｖｃ）を、臭素原子などの好適な脱離基へのＹの変換（スキーム６、工程２ａ）と、次いで、好適な窒素系求核試薬（ＩＸ）との求核置換反応（スキーム６、工程２ｂ）と、最後に、Ｐｄ／Ｃ存在下におけるトリエチルシランなどの好適な還元剤との二重結合の除去により、化合物（ＸＩＩｄ）に変換した。
このスキームは、実施例１３７及び１３８の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム６
スキーム７に従って、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成し、Ｒ５がヘテロアリールスペーサーＡである、化合物（Ｖｄ）を、ピニック酸化（Ｓｔｒａｔｅｇｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｎａｍｅｄ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌａｓｚｌｏ Ｋｕｒｔｉ，Ｂａｒｂａｒａ Ｃｚａｋｏ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，２００５）により化合物（ＸＩＩｅ）に変換することができる。化合物（Ｖｄ）は、スキーム５の工程ａ、ｂ及びｃに従って、化合物（Ｖｂ）から調製することができる。このスキームは、実施例７８の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム７
本発明の一実施形態において、スキーム８に従って、化合物（Ｖｅ）から、Ｒ１とＲ２が一緒になってオキソ基（Ｃ＝Ｏ）を形成している化合物（ＸＩＩｆ）を調製することができる。化合物Ｖｅを、オゾン酸化（工程ａ）によりアルデヒドに、次いで、モルホリンナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤の存在下における、モルホリンなどの好適な２級アミンとの還元的アミノ化（工程ｂ）によりアミンに変換することができる。Ｙ基はヒドロキシル基を表し、これを次いで好適な脱離基（Ｌｇ）に変換した後、窒素系求核試薬（ＩＸ）により置換（工程ｄ）し、続いてヒドロキシル部分の脱保護（工程ｅ）する。化合物Ｖｅは、スキーム２、工程１ａに従って、ＩＶから、ビニルトリブチルスズ及びＰｄ触媒を用いるスティルカップリングにより調製することができる。
このスキームは、実施例１３０の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
スキーム８
本発明の一実施形態において、スキーム９に従って、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである化合物（Ｖｆ）を、例えば、市販のイソクロマン−４−オンなどの化合物（ＸＩＩＩ）から調製することができる。化合物（ＸＩＩＩ）を、ＰＯＣｌ３などのハロゲン化剤との反応により、塩化物（ＸＩＶ）に変換（スキーム９、工程１）することができる。次いで、化合物（ＸＩＶ）を、好適なボロン酸との鈴木カップリング（スキーム９、工程２）により（ＸＶ）に、最後に水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化試薬との還元反応により化合物（Ｖｆ）に変換することができる。
スキーム９
式（Ｖｆ）の化合物を、スキーム２ａ、工程２及び３に記載の合成手順と類似の手順で、好適なＬｇへのＹの変換（スキーム９、工程４ａ）と、次いで、３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンなどの好適な求核試薬との求核置換反応と、最後に鈴木カップリング（スキーム９、工程４ｂ，ｃ）により、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈである化合物（ＸＩＩｇ）に変換することができる。
このスキームは、実施例１２８及び１２９の化合物の調製のための合成ルートを提供する。
鏡像異性的に純粋な化合物４６ａ／ｂ、４９ａ／ｂ、６７ａ／ｂ、６８ａ／ｂ、７６ａ／ｂ、１３７ａ／ｂ、１３８ａ／ｂ、１６６ａ／ｂ、１６７ａ／ｂ、１６８ａ／ｂ、１６９ａ／ｂ、１７６ａ／ｂは、対応するラセミ体から親ラセミ化合物のキラル分離を用いて、又は好適な保護工程によって最終的に保護された類似体から調製することができる。
本発明の化合物は、キナーゼ活性、特にＰＩ３キナーゼ活性の阻害剤である。概して、ＰＩ３Ｋ阻害剤である化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素機構に関連する多くの疾患の治療に有用であり得る。
一実施形態において、本発明の化合物によって治療することができる疾患には、特発性慢性咳嗽、咳嗽異型喘息、胸部腫瘍又は肺癌に関係する咳嗽、ウイルス性又はウイルス感染後咳嗽、上気道咳嗽症候群（ＵＡＣＳ）又は後鼻漏咳嗽、又は胃食道逆流性疾患（酸及び非酸の両逆流）に関係する咳嗽、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、（特発性肺線維症（ＩＰＦ）など）、鬱血性心疾患、サルコイドーシス、感染症（百日咳など）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選択される呼吸器疾患；ウイルス感染（ウイルス性気道感染症及び呼吸器疾患のウイルス性増悪）；アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む非ウイルス性呼吸器感染；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ及び多発性硬化症を含む自己免疫疾患；炎症性腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患；血液系腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶反応；移植片拒絶反応；肺損傷；並びに関節リウマチ又は変形性関節症、背部痛、全身性炎症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性疼痛に関係する疼痛を含む疼痛が挙げられる。
別の実施形態において、本発明の化合物によって治療することができる疾患は、特発性慢性咳嗽、咳嗽異型喘息、胸部腫瘍又は肺癌に関係する咳嗽、ウイルス性又はウイルス感染後咳嗽、上気道咳嗽症候群（ＵＡＣＳ）、後鼻漏咳嗽、胃食道逆流性疾患（酸及び非酸の両方）に関係する咳嗽、喘息、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び間質性肺疾患、例えば特発性肺線維症（ＩＰＦ）などからなる群から選択される。
更なる実施形態において、疾患は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、咳嗽及び慢性咳嗽からなる群から選択される。
本発明の治療方法は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を、それを必要とする患者に投与することを含む。本明細書で使用するとき、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩又は他の薬学的に活性な剤に関する「安全かつ有効な量」とは、患者の状態を治療するのに十分であるが、重い副作用を回避するのに十分低い化合物の量を意味し、当業者により通常決定され得るものである。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、１回、又は所与の期間の間に異なる間隔で多用量が投与される投薬レジメンに従って投与することができる。代表的な１日用量は、選択される特定の投与経路によって変動し得る。
本発明はまた、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，ＸＶＩＩ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．，Ｎ．Ｙ．，Ｕ．Ｓ．Ａ．に記載のものなどと混合した、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物も提供する。
本発明の化合物及びそれらの医薬組成物の投与は、患者の要望に従って、例えば、経口的、経鼻的、非経口的に（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内に及び注入によって）、吸入によって、経直腸的、経膣的、局所的、局部的、経皮的に、かつ眼内投与によって行うことができる。
本発明の化合物を投与するために、錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、トローチ剤及び混合散剤などの固形形態を含む、種々の固形経口剤形を用いることができる。本発明の化合物は、単独で、又は種々の薬学的に許容可能な担体、希釈剤（スクロース、マンニトール、ラクトース、デンプンなど）、及び懸濁化剤、溶解剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、風味剤、潤滑剤などを含む周知の賦形剤と組み合わせて投与することができる。徐放性のカプセル剤、錠剤及びゲル剤もまた本発明の化合物を投与するのに有利である。
本発明の化合物を投与するために、水性及び非水性の溶液、乳剤、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤を含む、種々の液体経口剤形を用いることができる。このような剤形はまた、水などの周知の好適な不活性希釈剤、及び保存剤、湿潤剤、甘味料、風味剤などの周知の好適な賦形剤、並びに本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁化するための剤も含み得る。本発明の化合物は、等張性滅菌溶液の形態で、例えば、静脈内に注入することができる。他の調製物も可能である。
本発明の化合物の直腸投与のための坐剤は、本化合物を、カカオバター、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールなどの好適な賦形剤と混合することにより調製することができる。
膣内投与のための製剤は、有効成分に加えて、好適な周知の担体などを含有する、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、フォーム剤又はスプレー剤の形態であってよい。
局所投与に関して、医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適した、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、液剤、パスタ剤、散剤、スプレー剤及び滴剤の形態であってよい。局所投与は、経皮パッチなどの手段を介した経皮投与を含み得る。
気道疾患の治療のために、本発明に係る化合物は、好ましくは、吸入によって投与される。
吸入用調製物には、吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール剤又は噴射剤を含まない吸入用製剤が挙げられる。
乾燥粉末としての投与には、従来技術から周知の単回又は複数回用量の吸入器を利用することができる。この場合、粉末は、ゼラチン、プラスチック若しくは他のカプセル、カートリッジ若しくはブリスターパック、又はリザーバに充填され得る。
通常、非毒性で、本発明の化合物に対して化学的に不活性である希釈剤若しくは担体（例えばラクトース）、又は呼吸性画分を改善するのに適した任意の他の添加剤を、本発明の粉末化化合物に添加してよい。
ヒドロフルオロアルカンなどの噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾール剤は、本発明の化合物を溶液又は分散形態のいずれかで含み得る。噴射剤駆動型の製剤はまた、共溶媒、安定剤及び任意選択の賦形剤などの他の成分も含み得る。
本発明の化合物を含有する噴射剤を含まない吸入用製剤は、水性、アルコール性又はヒドロアルコール性媒質中の溶液又は懸濁液の形態であってよく、従来技術から周知のジェット式若しくは超音波式ネブライザによって、又はＲｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）などのソフトミストネブライザによって、送達され得る。
本発明の化合物は、単独の活性剤として、又は呼吸器疾患の治療に現在使用されているもの、例えばβ２−アゴニスト、抗ムスカリン作用薬、コルチコステロイド分裂促進因子活性化キナーゼ（Ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ）阻害剤、核因子κ−Ｂキナーゼサブユニットβ阻害剤（ＩＫＫ２）、ヒト好中球エラスターゼ（ＨＮＥ）阻害剤、ホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤、ロイコトリエン調粘液調節薬を含む、他の薬学的活性成分と組み合わせて投与することができる。
本発明の化合物の用量は、治療を行う特定の疾患、症状の重症度、投与経路、投薬間隔の頻度、使用する特定の化合物、化合物の有効性、毒性プロファイル及び薬物動態学プロファイルを含む種々の要因によって決まる。
有利には、、式（Ｉ）の化合物は、例えば、０．００１〜１０００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜５００ｍｇ／日を含む用量で投与することができる。
式（Ｉ）の化合物が吸入経路で投与される場合、０．００１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／日を含む用量で、好ましくは投与される。
以下の実施例にて、本発明を、その範囲を限定することなく、説明する。
中間体の調整及び実施例
化合物の化学名は、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ Ｔｏ Ｎａｍｅ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅ １０．０ Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔｗａｒｅで生成した。
略称
Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＤＣＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＡＴＵ＝（ジメチルアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）メタンイミニウムヘキサフルオロホスファート、ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＲＴ＝室温、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＭｅＯＨ＝メチルアルコール、ＥｔＯＨ＝エチルアルコール、ＬＨＭＤＳ＝リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ｍ−ＣＰＢＡ＝メタ−クロロペルオキシ安息香酸、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー／質量分析、ＨＰＬＣ＝高圧液体クロマトグラフィー、ＭＰＬＣ＝中圧液体クロマトグラフィー、ＳＦＣ＝超臨界流体クロマトグラフィー、ｄｐｐｆ＝１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２＝クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）［２−（２’−アミノ−１，１’−ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）、ＤＩＥＡ又はＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＭｅＣＮ＝アセトニトリル、ＭＴＢＥ＝ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、Ａｃ２Ｏ＝無水酢酸、ＡｃＣｌ＝塩化アセチル、ＨＢＴＵ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ＴＢＤＭＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＢｏＣ２Ｏ＝二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、ＵＰＬＣ＝超高速液体クロマトグラフィー
全般的な実験詳細
ＮＭＲ特性決定：
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、自己シールド型ｚ軸グラジエントコイル５ｍｍ １Ｈ／ｎＸ逆検出用広帯域プローブヘッド、重水素デジタルロックチャンネルユニット、トランスミッタオフセット周波数偏移を有するデジタル直交検出ユニットを備え、４００ＭＨｚ（プロトン周波数）で操作するＶａｒｉａｎ ＭＲ−４００分光計、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＮＭＲＳ−５００、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ４００分光計で実施した。化学シフトを、内部標準であるトリメチルシラン（ＴＭＳ）に対するｐｐｍのδ値として記載する。結合定数（Ｊ値）はヘルツ（Ｈｚ）で示し、多重度は次の略称を用いて報告する（ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード、ｎｄ＝未測定）。
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ分析方法
ＬＣ／ＭＳ保持時間は、±０．５分の実験誤差の影響を受けるものとして推定する。
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１
ＬＣ機器：ＨＰＬＣ Ａｌｌｉａｎｃｅ Ｗａｔｅｒｓ（又は等価物）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ２．６μｍ Ｃ１８ １００Ａ １００×４．６ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）：５０．０
移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）
流量（ｍＬ／分）：２．０（ＭＳのスプリット１：１０）
停止時間（分）：１７．０
グラジエント：
ＵＶ検出：チャンネル１ ２４５ｎｍ；チャンネル２ ２５４ｎｍ
注入量（ｕｌ）：５．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｔｒｏ Ｍｉｃｒｏ ＡＰＩ（又は等価物）
極性ＥＳ＋
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）２．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．３
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．３
ソース温度（℃）１１０
脱溶媒温度（℃）２１０
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）１５０
脱溶媒ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）６５０
スキャン時間（秒）：１．００
スキャン間遅延（秒）：０．１０
質量範囲：１２５〜１０００
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法２
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７μｍ ＸＢ−Ｃ１８ １００Ａ １００×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）５０．０
移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；アセトニトリル＋０．１％ギ酸（Ｂ）
流量（ｍＬ／分）０．６５（ＭＳのスプリット１：３）
停止時間（分）１０．０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＤＡＤ
ＵＶ取得範囲（ｎｍ）：２１０〜４００
注入量（ｕｌ）−２．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（又は等価物）
極性ＥＳ＋
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
ソース温度（℃）１１０
脱溶媒温度（℃）２１０
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）１５０
脱溶媒ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）６５０
質量範囲：１００〜９５０
スキャン時間（秒）：０．３２
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法３
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）
カラム：：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７μｍ ＰＦＰ １００Ａ １００×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）
カラム温度（℃）５５．０
移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）
流量（ｍＬ／分）０．４５（ＭＳのスプリット１：３）
停止時間（分）１０．０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＤＡＤ
ＵＶ取得範囲（ｎｍ）：２１０〜４００
注入量（ｕｌ）−２．００
試料溶媒：アセトニトリル
ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（又は等価物）
極性ＥＳ＋
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．００
コーン（Ｖ）２０．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）１．０
ソース温度（℃）１１０
脱溶媒温度（℃）２１０
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）１５０
脱溶媒ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）６５０
質量範囲：１００〜９５０
スキャン時間（秒）：０．３２
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法４
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度（℃）３０．０
移動相：９５：５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ａ）；５：９５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ｂ）
流量（ｍＬ／分）０．６（ＭＳのスプリット１：６）
停止時間（分）３．５
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）
注入量（ｕｌ）−１．００
試料溶媒：ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ比 １：３：３
ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（又は等価物）
極性ＥＳ
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２５．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．１
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．４０
コーン（Ｖ）２４．００
エクストラクター（Ｖ）２．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．２
ソース温度（℃）１３０
脱溶媒温度（℃）４００
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）８０
脱溶媒ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）８００
質量範囲：６０〜１２００
スキャン時間（秒）：０．４
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法５
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結
カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ ５０×２．１ｍｍ
カラム温度（℃）３０．０
移動相：９５：５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ａ）；５：９５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ｂ）
流量（ｍＬ／分）０．６（ＭＳのスプリット１：６）
停止時間（分）３．５
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）
注入量（ｕｌ）−１．００
試料溶媒：ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ比 １：３：３
ＭＳ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ（又は等価物）
極性ＥＳ
キャピラリー（ｋＶ）３．２０
コーン（Ｖ）２５．００
エクストラクター（Ｖ）３．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．１
極性ＥＳ−
キャピラリー（ｋＶ）３．４０
コーン（Ｖ）２４．００
エクストラクター（Ｖ）２．００
ＲＦレンズ（Ｖ）０．２
ソース温度（℃）１３０
脱溶媒温度（℃）４００
コーンガス流量（Ｌ／Ｈｒ）８０
脱溶媒ガス流量（Ｌ／Ｈｒ）８００
質量範囲：６０〜１２００
スキャン時間（秒）：０．４
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法６
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ １３０Ａ ５０×２．１ｍｍ。カラム温度（℃）５０．０。移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；ＡＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）０．３５（ＭＳのスプリット１：３）。停止時間（分）１０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）注入量（ｕｌ）−２．００。試料溶媒：Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ ８０／２０
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法７
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕ ＰＦＰ １００Ａ １００×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。カラム温度（℃）５５．０。移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；ＡＣＮ／ＭｅＯＨ ５０／５０（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）０．４５（ＭＳのスプリット１：３）。停止時間（分）１０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）注入量（ｕｌ）−２．００。試料溶媒：ＡＣＮ
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法８
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結。カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ｕ ＰＦＰ １００Ａ １００×２．１ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）。カラム温度（℃）５５℃。移動相：ＨＣＯＯＮＨ４ ０．０２５Ｍ ｐＨ３（Ａ）；ＡＣＮ／ＭｅＯＨ ８５／１５（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）０．４５（ＭＳのスプリット１：３）。停止時間（分）１０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）注入量（ｕｌ）−２．００。試料溶媒：ＡＣＮ
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法９
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ ５０×２．１ｍｍ。カラム温度（℃）４０．０。移動相：９５：５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ａ）；５：９５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１ｍＬ／分。停止時間（分）２グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）。注入量（ｕｌ）−１．００
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１０
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｕｍ ５０×２．１ｍｍ。カラム温度（℃）４０．０。移動相：９５：５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ａ）；５：９５ Ｈ２Ｏ：ＡＣＮ＋（０．１％ＨＣＯＯＨ）（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１ｍＬ／分。停止時間（分）４
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）。注入量（ｕｌ）−１．００
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１１
ＬＣ機器：Ａｃｑｕｉｔｙ Ｗａｔｅｒｓ ＵＰＬＣ（又は等価物）、２９９６ ＰＤＡ検出器を連結カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ １．７ ｕｍ Ｃ８ １００＊２．１ｍｍ。カラム温度（℃）５５．０。移動相：ギ酸アンモニウム２５ｍＭ ｐＨ３（Ａ）：ＡＣＮ＋０．１％（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）０．５ｍＬ／分。停止時間（分）１０
グラジエント：
ＵＶ検出：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長：ＢＰＩ検出（開始波長２１０ｎｍ、終了波長４００ｎｍ、サンプリングレートスペクトル／秒＝２０）。注入量（ｕｌ）−１．００
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１２
ＬＣ機器：ＺＱ質量分析計を連結したＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ−）Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ 、粒径１．７μｍ）。カラム温度（℃）４０．０。移動相：水中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ａ）；アセトニトリル中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１。停止時間（分）２．０
グラジエント：
ＵＶ検出範囲：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ。取り込みレートＨｚ＝２０。注入モード：ニードルオーバーフィルによる部分ループ。ＤＡＤ−ＭＳ Ｒｔオフセット：０．０１分
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１３
ＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を連結したＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ−）Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ 、粒径１．７μｍ）。カラム温度（℃）４０．０。移動相：水中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ａ）；アセトニトリル中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１。停止時間（分）２．０
グラジエント：
ＵＶ検出範囲：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ取り込みレートＨｚ＝４０。注入モード：ニードルオーバーフィルによる部分ループ。ＤＡＤ−ＭＳ Ｒｔオフセット：０．０１分
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１４
ＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計を連結したＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ−）Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＣＳＨ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ 、粒径１．７μｍ）。カラム温度（℃）４０．０。移動相：水中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ａ）；アセトニトリル中のＨＣＯＯＨ ０．１％ｖ／ｖ溶液（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１。停止時間（分）２．０
グラジエント：
ＵＶ検出範囲：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ。取り込みレートＨｚ＝４０
注入モード：ニードルオーバーフィルによる部分ループ。ＤＡＤ−ＭＳ Ｒｔオフセット：０．０１分
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１５
ＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ２質量分析計を連結したＵＰＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋／ＥＳ−）Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ 、粒径１．７μｍ）。カラム温度（℃）４０．０。移動相：Ｈ２Ｏ＋０．１％アンモニア水溶液 ｐＨ１０（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１。停止時間（分）２．０
グラジエント：
ＵＶ検出範囲：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ。取り込みレートＨｚ＝４０。注入モード：ニードルオーバーフィルによる部分ループ。スキャン時間：０．１０秒
ＬＣ／ＵＶ／ＭＳ−方法１６
ＬＣ機器：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ質量分析計を連結したＵＰＬＣ／ＰＤＡ／ＭＳ Ａｃｑｕｉｔｙ（商標）システム。カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（内径５０ｍｍ×２．１ｍｍ 、粒径１．７μｍ）。カラム温度（℃）４０．０。移動相：アンモニアでｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液（Ａ）；アセトニトリル（Ｂ）。流量（ｍＬ／分）１。停止時間（分）２．０
グラジエント：
ＵＶ検出範囲：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ。取り込みレートＨｚ＝４０。注入モード：ニードルオーバーフィルによる部分ループ。スキャン時間：０．１０秒
キラル化合物のキラル分析
キラル化合物の鏡像体過剰率は、６ポジションスイッチングバルブ、ＤＡＤ及びＣＤ検出器を備えたＨＰＬＣ Ａｇｉｌｅｎｔ １１００でのキラルＨＰＬＣ分析によって決定する。以下の方法を使用した。
方法Ａ１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ２：：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１）４０／６０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ３：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１）６０／４０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ４：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）９０／１０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ；ＣＤ：２４０ｎｍ。
方法Ａ６：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）４０／６０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ７：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／ジクロロメタン ９／１＋０．１％イソプロピルアミン）４０／６０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２８０ｎｍ。
方法Ａ８：カラム：Ｗｈｅｌｋ ０−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／ジクロロメタン ９／１＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２８０ｎｍ。
方法Ａ９：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７０／３０％ｖ／ｖ；流量：０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１０：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１１：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流量：０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１２：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１３：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１４：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×０．４６ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５０／５０％ｖ／ｖ；流量：０．８ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１５：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
方法Ａ１６：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×０．４６ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流量：１．０ｍＬ／分；ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
分取逆相ＨＰＬＣ条件
分取ＨＰＬＣ−方法１
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
フォトダイオードアレイ検出器２９９６；
カラム：ＸＴｅｒｒａ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８カラム（５μｍ，１９×１５０ｍｍ、Ｗａｔｅｒｓ）
流量：２０ｍＬ／分 ＭＳ検出あり
ＵＶ波長：２５４ｎｍ。
移動相：溶媒Ａ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．０５）；溶媒Ｂ（水：ＭｅＣＮ：ＨＣＯＯＨ ５：９５：０．０５）
グラジエント：
分取ＨＰＬＣ−方法２
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ １７ｕｍ １９×３００
流量：２０ｍＬ／分
移動相：９０％Ｈ２Ｏ、１０％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ（Ａ）；１０％Ｈ２Ｏ、９０％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ（Ｂ）
グラジエント：
分取ＨＰＬＣ−方法３
Ｗａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ／サンプルマネージャ２７６７
フォトダイオードアレイ検出器：２９９６
カラム：ＸＴＥＲＲＡ Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ１８ １０ｕｍ １９×３００
流量：２０ｍＬ／分
移動相：Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ（Ａ）；アセトニトリル、０．１％ＴＦＡ（Ｂ）
グラジエント：
コンディショニング：
分取ＨＰＬＣ−方法４
ＺＱ ＭＳ検出器を有するＷａｔｅｒｓ Ｆｒａｃｔｉｏｎｌｙｎｘ。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ．Ｃ１８ ５ｕｍ ＯＢＤ ３０×１００ｍｍ。流量：４３ｍＬ／分。ＵＶ波長：２１０ｎｍ〜３５０ｎｍ。イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋）。移動相：溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）；溶媒Ｂ（アセトニトリル）
グラジエント：
キラル化合物のキラル分取ＨＰＬＣ
セミ分取Ｗａｔｅｒｓ６００システム又はセミ分取Ａｇｉｌｅｎｔ１１００システムを用いてキラル分割を実施した。条件は、実施例にて記載する。
出発物質の調製が記載されていない場合、これらは市販であるか、文献で既知であるか、当業者であれば標準的な手順を用いて容易に得ることができる。
フラッシュクロマトグラフィーは、充填済みシリカゲル又は逆相カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅから供給）を使用するＩｓｏｌｅｒａ ＭＰＬＣシステム（Ｂｉｏｔａｇｅ製）を用いて実施する。
以下の実施例に記載する化合物の多くは、立体化学的に純粋な出発物質（例えば、９５％ｅｅ）から調製した。
実施例の化合物の立体化学は、記載のある場合、出発物質の決定された立体中心での絶対配置が後続の反応条件を通して維持されるという前提で指定されている。
以下の手順において、各出発物質の後に、化合物の数への言及を場合によって記載する。これは、熟練した化学者への助けとしてのみ記載する。出発物質は、必ずしも記載のバッチから調製しているとは限らない。
「類似の」又は「同様の」手順の使用への言及がなされる場合、こうした手順は、当業者であれば認識するように、軽微な変更、例えば、反応温度、試薬／溶媒の量、反応時間、作業条件又はクロマトグラフ精製条件を伴い得る。
中間体の調製：
中間体Ａ１
４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ２−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体１．１）
２−ヨード安息香酸メチル（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ）、プロパ−２−イン−１−オール（８．０２ｇ、１４３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２６．６ｍｌ、１９１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中のＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２０ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７３ｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）の脱気混合物に添加した。得られた混合物を、９０℃で５時間、次いで４０℃で一晩、攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（６００ｍｌ）中に注ぎ、ブライン（６００ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機相を濃縮し、黒ずんだ油状物をＥｔ２Ｏ（６００ｍｌ）ですすいだ。混合物を濾過し、次いで、濃縮して表題化合物を濃褐色油状物として得た（１３．０ｇ）。この化合物を、いかなる更なる精製もキャラクタリゼーションも行うことなく、次の工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５３分、［Ｍ＋Ｈ−１８］＋。（方法４）
工程２ ４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
２−（３−ヒドロキシプロパ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体１．１、６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、臭化銅（ＩＩ）（１４．０９ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．１０ｍｌ、６３．１ｍｍｏｌ）を還流アセトニトリル（１００ｍｌ）中で１時間反応させた。次いで、溶媒を真空下で除去し、粗製物をＤＣＭ（２００ｍｌ）ですすぎ、濾過した。得られた粗生成物を、１００ｇ ＳＮＡＰシリカカラムでＤＣＭ及びＥｔ２Ｏのグラジエントを用いて精製して、表題化合物を得た（２．５ｇ、３１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄｄ，１ Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，１ Ｈ），７．７７−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，１ Ｈ），５．７１（ｔ，Ｊ＝６．３９Ｈｚ，１ Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．１６分、［Ｍ＋Ｈ］＋。（方法５）。
中間体Ａ２
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ２−（３−ヒドロキシブタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体２．１）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、０．００６ｅｑ）及びＣｕＩ（２．６ｇ、０．０５ｅｑ）をＤＭＦ（３５０ｍｌ）中に懸濁させた。２−ヨード安息香酸メチル（７０．８ｇ、１当量）、ブタ−３−イン−２−オール（３２ｍｌ、１．５当量）、ＴＥＡ（７５ｍｌ、２当量）を窒素雰囲気下で添加し、混合物を６０℃で６時間、室温で一晩攪拌した。沈殿した固体を濾去し、母液を飽和ＮａＣｌ水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２回）で抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を濃厚な褐色油状物として得た（４７．７ｇ）。
工程２ ４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
２−（３−ヒドロキシブタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体２．１、２０．６ｇ、１００．９８ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍｌ）中に溶解させ、ＣｕＢｒ２（４５ｇ、２０１．９６ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルアミン塩酸塩（２．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を窒素雰囲気下で６５℃まで２時間加熱した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄した。母液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ８：２）によって精製した。固体残留物をＨｅｘ／Ｅｔ２Ｏ（１：１）でトリチュレートして、表題化合物を淡黄色粉末として得た（８．７ｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ８．２０（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），７．７１（ｍ，１ Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１ Ｈ），５．１２（ｍ，１ Ｈ），１．３８（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８３分、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋（方法１）。
中間体Ａ３
ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート
工程１ ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホネート（中間体３．１）
ブタ−３−イン−２−オール（２５ｍｌ、３１７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＭ（６ｖｏｌ）中に溶解させた。ＴＥＡ（６６ｍｌ、４７５．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２９ｍｌ、３８０．４ｍｍｏｌ）を滴加した。次いで、反応物を室温まで加温し、攪拌を一晩継続した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、ＤＣＭ（２回）で抽出した。収集した有機相をＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を濃厚な油状物として得た（３４ｇ）。
工程２ ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（中間体３．２）
ブタ−３−イン−２−イルメタンスルホネート（中間体３．１、３４ｇ）を２８〜３０％ＮＨ４ＯＨ水溶液（３１ｍｌ）中で室温にて一晩激しく攪拌した。ＤＣＭを添加し（２００ｍｌ）、相を分離した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。蒸気が陽性のアルカリ試験を示さなくなるまで、残留した有機相を４０℃まで加熱した。溶液にＴＥＡ（４７．７ｍｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（５０ｇ、１当量）を添加し、２０時間攪拌したままにした。反応物を水でクエンチし、生成物をＤＣＭで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た（２６．３ｇ、６８％）。
工程３ ２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体３．３）
ＤＭＦ（３０ｍｌ）及びＥｔ３Ｎ（２７ｍｌ）中のＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６８３ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（９３８ｍｇ、４９．２ｍｍｏｌ）、２−ヨード安息香酸メチル（２５．８ｇ、９８．４９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルブタ−３−イン−２−イルカルバメート（中間体３．２、２５ｇ、１４７．７５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２５ｍｌ）中で混合し、混合物を窒素雰囲気下にて６０℃まで１２時間加熱した。混合物を水でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ ９：１）によって精製して、表題化合物を得た（１５．３ｇ、５１％）。
工程４ ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート
２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体３．３、５．６ｇ、１８．４８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でＤＣＥ（１１０ｍｌ）中に溶解させ、ジシクロヘキシルアミン塩酸塩（４０１ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）及びＣｕＢｒ２（８．３ｇ、３７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で３時間、室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、ＤＣＭで洗浄し、母液を真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ８：２）によって精製し、得られた固体残留物をヘキサン（４ｖｏｌ）及びＥｔ２Ｏ（数滴）でトリチュレートして、表題化合物を得た（２．３ｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１ Ｈ），７．９２−８．０６（ｍ，１ Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１ Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，１ Ｈ），４．７６−５．１３（ｍ，１ Ｈ），１．１２−１．４９（ｍ，１２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ（方法１）。
中間体Ａ４
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
中間体Ａ２を合成するために用いた手順に従って、２−ヨード−５−メチル−安息香酸メチル（２．０ｇ、７．２ｍｍｏｌ）及びブタ−３−イン−２−オール（０．８５０ｍｌ、１０．８７ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１．０４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ、５３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９６分、２８３．１−２８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
中間体Ａ５
４−ブロモ−７−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ５．１）
５−クロロ−２−ヨード安息香酸（３．０ｇ、１０．６２ｍｍｏｌ）、ＳＯＣｌ２（１２ｍＬ）及びＤＭＦ（０．６ｍＬ）の溶液を、混合物が均質になるまで、ヒートガンで緩やかに温めた（１５分）。溶液を２３℃で更に３０分間維持し、次いで、溶液を濃縮した。ＭｅＯＨ（２４ｍＬ）を粗残留物に添加し、溶液を２３℃で３０分間維持した。溶液を濃縮し、残留物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８５：１５）によって精製して、５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチルを得た（３．０２ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ、９６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、２９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
工程２
中間体Ａ２を合成するために用いた手順に従って、５−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ５．１、３．０２ｇ、１０．１８ｍｍｏｌ）及びブタ−３−イン−２−オール（１．２ｍｌ、１５．２８ｍｍｏｌ）から表題化合物を黄色固体として得た（１．４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９７分、３０２．７−３０４．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
中間体Ａ６
４−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ４−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ６．１）
中間体Ａ５．１を合成するために用いた手順に従って、４−クロロ−２−ヨード安息香酸（２．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）から表題化合物を白色固体として得た（２．０７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ、９９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２０分、２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程２
中間体Ａ２を合成するために用いた手順に従って、４−クロロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ６．１、２．０７ｇ、６．９８ｍｍｏｌ）及びブタ−３−イン−２−オール（０．８２１ｍｌ、１０．４７ｍｍｏｌ）から表題化合物をベージュ色の固体として得た（１．３８８ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．００分、３０３．０−３０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
中間体Ａ７
４−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ４−フルオロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ７．１）
中間体Ａ５．１を合成するために用いた手順に従って、４−フルオロ−２−ヨード安息香酸から４−フルオロ−２−ヨード安息香酸メチルを得た（中間体Ａ７．１、１．１５３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ、９９％）．
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０９分、２８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程２
中間体Ａ２を合成するために用いた手順に従って、４−フルオロ−２−ヨード安息香酸メチル（中間体Ａ７．１、１．１５３ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びブタ−３−イン−２−オール（０．４８４ｍｌ、６．１７６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、２８７．０−２８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
中間体Ａ８
４−ブロモ−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２，５ｇ、１８．６５８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）中に溶解させ、イミダゾール（２．５４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジメチルシラン（５．６２４ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をブラインで洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗製物を得、シリカゲルＢｉｏｔａｇｅカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜６０：４０）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た（６．５ｇ、１６．９７ｍｍｏｌ、９１％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５８分、３８３．３−３８５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
中間体Ｂ１
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．７７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．６３ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９９ｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．４９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０．７ｍｌ）中に溶解させ、マイクロ波照射下にて１２０℃で２０分間加熱した。次いで、反応混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。有機相を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液で２回、水で２回、飽和ＮａＨＣＯ３及び飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に、粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇ Ｕｌｔｒａでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製した。表題化合物を濃いピンク色の固体として回収した（０．５３ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、６９．３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８３分、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
中間体Ｂ２
３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ１、０．８ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．４６７ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１８１ｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．２９ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（２１０ｍｇ、３６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８０分、２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ３
４−（３−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ２と同様に、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ１、０，５ｇ、１．９６０ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．４ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９６ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．２１ｇ、４０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８０分、２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ４
４−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ２と同様に、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ１、０．６ｇ、２．３５２ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．４９４ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３６ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７７ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．２１ｇ、３３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８０分、２７１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ５
３−（ヒドロキシメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ２と同様に、４−ブロモ−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ１、０．５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．４００ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１３ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６４ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．２１ｇ、４０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８９分、２６７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ６
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５２ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、ｍ−トリルボロン酸（０．４５ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．８１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．３ｇ、５５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．１８分、２８１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５
中間体Ｂ７
４−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．８ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．６２ｇ、４．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７ｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．９７ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．３９ｇ、４６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８５分、２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５。
中間体Ｂ８
４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（０．４６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．２ｇ、３５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８７分、３５０［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｂ９
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．３ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、３−（４−モルホリノスルホニル）フェニルボロン酸（０．４５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６４ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．１６３ｇ、３５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７０分、４１６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１０
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、６−メチルピリジン−３−イルボロン酸（０．５５０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１８ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０６ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物を得た（０．１６３ｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２５分、２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１１
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．１ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（０．１３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下にて１２０℃で１時間１５分間加熱した。次いで、更に、６−メチル−２−（チアゾール−５−イル）−１，３，６，２−ジオキサザボロカン−４，８−ジオン（０．１３４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２１ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．１８２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加えた後、得られた混合物を１００℃で５時間反応させた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（１０２ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４８分、２７４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４
中間体Ｂ１２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−ピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（０．７９ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１８ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物（０．１３５ｇ、１８％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９１分、３７１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４
中間体Ｂ１３
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−４−イルボロン酸（０．３８ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１０７ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（０．２５ｇ、４８％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２０分、２８２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１４
４−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、２−ベンジル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．７３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１２９ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題粗化合物（０．６２ｇ）を得、これをいかなる更なる精製も行うことなく用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８２分、２８１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１５
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．３６ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、４−（２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エチル）−モルホリン（０．４５ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．５３ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗製物を濾過し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ １２０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（０．１７９ｇ、３３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３６分、３９６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４
中間体Ｂ１６
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．４ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（０．５９８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８６ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．６７８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（０．２６ｇ、４８％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２１分、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１７
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．６ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（０．４４３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２０６ｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．０２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、アセトニトリル４．９％、ギ酸０．１％；Ｂ相：アセトニトリル９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（０．２５ｇ、３８％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６９分、２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｂ１８
４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ１と同様に、４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、０．５０ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５１ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１１ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．３０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を用いて調製し、表題化合物（０．１３ｇ、２６％）を橙色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５２分、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４

以下の表に示す中間体Ｂ１９〜２３、３２〜３３は、化合物Ｂ１に類似の手順に従って、中間体Ａ２及び以下に報告する好適な試薬から出発して調製することができる。



中間体Ｂ２４
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、４．０５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｇ２、５ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１．１８４ｇ、１．５０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（９．８１ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４２ｍｌ）中に分散させ、アルゴン下で酸素を除去し、次いで水（４２ｍＬ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍｌ）で希釈し、０．２ＭのＨＣｌ水溶液（２５０ｍｌ）、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ＋５０Ｇ ＳＮＡＰを用いてヘキサン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで精製して、表題化合物（５．４ｇ、９１％）を黒ずんだ油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１９分、３７７．２［（Ｍ-Ｈ２Ｏ）＋Ｈ］＋、方法９


以下の表に示す中間体Ｂ２５〜３０、３５、３６、４３、５０、５１及び５７は、化合物Ｂ２４に類似の手順に従って、中間体Ａ２及び以下に報告する好適な試薬から出発して調製することができる。




中間体Ｂ３１
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チアゾール−２−イル）カルバメート
１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、５００ｍｇ、１．８５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ビス（ジフェニルホスフィン）クロリド（１３０ｍｇ、０，１８６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８４７ｍｇ、５，５７ｍｍｏｌ）の溶液に、市販のｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イル）カルバメート（１．１８２ｇ、２，４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で４時間、８０℃で１時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（１００ｍｌ）とＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）との間で分画し、有機相をブラインで洗浄し、真空下で乾燥蒸発させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（２５５ｍｇ、３５．３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２４−８．３５（ｍ，１ Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，１ Ｈ），７．５３−７．７６（ｍ，８ Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１ Ｈ），７．１０−７．２３（ｍ，１ Ｈ），６．８２−６．９９（ｍ，１ Ｈ），５．４６−５．７０（ｍ，１ Ｈ），４．１２−４．３３（ｍ，１ Ｈ），１．４８（ｓ，４ Ｈ），１．２６−１．３９（ｍ，１１ Ｈ）
中間体Ｂ３４
（４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メタノール
ＭｅＯＨ（１ｍｌ）中に懸濁させた４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルバルデヒド（中間体Ｇ２１、４１０ｍｇ、１，７３５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１７，３ｍｌ）中のテトラヒドロホウ酸ナトリウム（６５，７ｍｇ、１，７３５ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴加した。混合物をＡｃＯＥｔ／ＮＨ４Ｃｌ５％（２ｍｌ／２ｍｌ）の間で分画し、有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、粗製物を得た。これをいかなる更なる精製も行うことなく、次の工程を行った。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ７．３４−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２ Ｈ），７．０５−７．１９（ｍ，３ Ｈ），６．３７−６．５６（ｍ，１ Ｈ），５．０９（ｓ，２ Ｈ），４．８５−４．９６（ｔ，１ Ｈ），３．７４−３．８５（ｄ，２ Ｈ）
中間体Ｂ３７
５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ２９、９４０ｍｇ、２．３４７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＭｅＣＮ中に溶解させ、２０ｍｌのＨＣｌ １Ｍを加えた。透明な黄色溶液を室温で一晩攪拌した。混合物を５０ｍｌの水で希釈し、２００ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、次いで２０分間攪拌した。相を分離し、有機相を再度１００ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄した。相を再度分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮すると、５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（７００ｍｇ、２．３３１ｍｍｏｌ、収率９９％）が綿毛状の黄色固体として残った。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、３００．９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｂ３８
ベンジル４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２５０ｍｌ丸底フラスコ中で、５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｂ３７）（７８０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＣＭ中に溶解させ、次いで、酢酸（０．４４６ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン−１−カルボキシレート（１．５０３ｍｌ、７．７９ｍｍｏｌ）を加えた。数分後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（２．７５ｇ、１２．９９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で攪拌した。混合物を１００ｍｌのＤＣＭ及び１００のＮａＨＣＯ３飽和溶液中に注ぎ、次いで相を分離し、有機相を乾燥するまで濃縮すると、茶色油状物が残った。これを直ちにクロマトグラフィーによりヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶出して精製すると、表題化合物（９０３ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ、収率６８．９％）が黄色油状物として残った。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７９分、５０５．１２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ３９
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ３８の方法と類似の方法で、５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｂ３７）（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（９１３μｌ、７．９９ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（４１２ｍｇ、１．０７２ｍｍｏｌ、収率４０．２％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５６分、３８５．１３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｂ４０
４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
１００ｍｌの３口丸底フラスコ中に、（２−（ジメチルアミノ）エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（１５６９ｍｇ、３，７９ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴン下で１５ｍｌのジオキサン中に懸濁させた。トルエン（６，０ｍｌ、３，０３ｍｍｏｌ）中のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液０．５Ｍを滴加すると、黄色／橙色を呈した。混合物を更に２０分間攪拌し、次いで、５ｍｌのジオキサン中に溶解した５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｂ３７、４５５ｍｇ、１，５１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を更に室温で２時間攪拌し、次いで、これを１００ｍｌのＮＨ４Ｃｌ飽和溶液及び２００ｍｌのＥｔＯＡｃ中に注いだ。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＤＣＭ中２０％ＭｅＯＨ混合物で溶出して精製すると、４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２２０ｍｇ、０，６１９ｍｍｏｌ、収率４０，９％）が黄色油状物として残った。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２分、３５６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ４１
５ ３−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド
表題化合物を、中間体Ｂ３７と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ２４、１，２６８ｍｍｏｌ、５００ｍｇ）から調製し、表題化合物（４００ｍｇ、１，３５９ｍｍｏｌ、１０７％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８６分、［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
中間体Ｂ４２
４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ４０の化合物と同様に、３−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４１、３７３ｍｇ、ｍｍｏｌ）及び（２−（ジメチルアミノ）エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．１７ｍｍｏｌ、１．３１３ｍｇ）から調製して、表題化合物（２８０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０９分、３５０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
中間体４４
４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド
表題化合物を、中間体Ｂ３７の化合物と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４３、１，８３ｇ、４，６４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１，１２ｇ、３，８１ｍｍｏｌ、収率８２％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４２分、２７７．１７［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋、方法１０。
中間体Ｂ４５
４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ４０の化合物と同様に、４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４４、４８０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及び（２−（ジメチルアミノ）エチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４．０８ｍｍｏｌ、１．６９ｍｇ）から調製して、表題化合物（２１０ｍｇ、０，６０１ｍｍｏｌ、収率３６，８％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４９分、３５０．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｂ４６
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ３８の化合物と同様に、４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４４、３２０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（３７３μｌ、３．２６ｍｍｏｌ）から調製して、所望の生成物である３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４２８ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ、収率１０４％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５２分、３７９．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｂ４７
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例Ｂ３７と同様に、４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４４、３２０ｍｇ、１．０８７ｍｍｏｌ）及びピロリジン（２３２ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（３５３ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ、収率９３％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５５分、３５０．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ４８
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ３７の化合物と同様に、４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４４、６５０ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）及びピペリジン（６５４μｌ、６．６３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（７２０ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ、収率９０％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、３６４．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ４９
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ３７の化合物と同様に、３−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｂ４２、５３０ｍｇ、１．８０１ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペラジン（６１７μｌ、５．４０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（３４１ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ、収率５０％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５７分、３７９．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ５２
ベンジル（３−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバメート
乾燥ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ２、２．６５ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（中間体Ｇ２２、４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５６２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．９４６ｍｌ、１．４７６ｍｍｏｌ）、ベンジルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート（４ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．０４ｍｌ、２９．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を９５℃まで一晩加熱した。次いで、溶媒を減圧下で除去した。生成物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（３．５２４ｇ、９．００ｍｍｏｌ、収率９１％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０８分、３９２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｂ５３
３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５：１）（６０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ４、１．０４ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルボロン酸（０．６７ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（０．７７９ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）を加え、引き続きＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２６９ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を９０℃で２時間加熱した。１Ｎ ＨＣｌを加え（ｐＨ約２）、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機相をブラインで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５〜４０：６０）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た（０．８３５ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、８１％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、２８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
中間体Ｂ５４
７−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ５３の方法と類似の方法で、４−ブロモ−７−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ５、１．４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．８４４ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を黄色泡状物（０．５４０ｇ）として得、これをいかなる追加の精製も行うことなく用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１１分、３００．８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２
中間体Ｂ５５
６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ５３の方法と類似の方法で、４−ブロモ−６−クロロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ６、０．９７３ｇ、３．２０５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．５８６ｇ、４．８０８ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を白色泡状物として得た（０．４３０ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、４５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
中間体Ｂ５６
６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ５３の方法と類似の方法で、４−ブロモ−６−フルオロ−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ７、０．９５ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（０．６０５ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（０．７３６ｇ）を得、これをいかなる追加の精製も行うことなく用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、２８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
中間体Ｂ５８
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５８．１）
トルエン（３０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ８、２ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．１８３ｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）を加え、引き続き、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４．５５ｍｌ、１０．４４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩、加熱還流させた。混合物を室温まで冷却させ、次いで、セライトパッドに通して濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗製物をＡｃＯＥｔ中に溶解させ、ＫＦの飽和水溶液を加え、混合物を２時間攪拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。粗製物をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２０：８０）によって精製して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンを淡黄色油状物として得た（中間体Ｂ５８．１、０．５０８ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４２分、３８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程２
ＴＨＦ（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ ＴＢＡＦを、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中の３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５８．１、０．３９４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水を加えた。混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。
粗製物をシリカゲルＢｉｏｔａｇｅカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：９０）によって精製して、表題化合物を得た（０．２８４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、２６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
中間体Ｂ５９
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ビニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５９．１）
トルエン（１２０ｍｌ）中の４−ブロモ−３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ａ８、６ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６ｇ、０７９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（５ｍｌ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を一晩、加熱還流させた。追加のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．６ｇ）を室温で加え、混合物を３０分間還流させた。混合物を室温まで冷却し、次いで、これをセライトパッドに通して濾過した。濾液を蒸発乾固させ、粗製物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝８０：２０）によって精製して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ビニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンを淡黄色油状物として得た（中間体Ｂ５９．１、５．８ｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５１分、３３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
工程２ ３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルバルデヒド（中間体Ｂ５９．２）
Ｏ２中のＯ３を、−７８℃に冷却したＤＣＭ（１００ｍｌ）中の３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−ビニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５９．１、２．９６７ｇの粗製物）の溶液に１．５時間ゆっくり通した。過剰のＯ３をＮ２バブリングでパージし、次いで、ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のＰＰｈ３（２．３１６ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。溶液を２５℃に到達させ、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、粗製物質をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサンからシクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０）によって精製して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルバルデヒド（中間体Ｂ５９．２、１．４５３ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、３３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
工程３ ３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５９．３）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルバルデヒド（中間体Ｂ５９．２、０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．１２ｍｌ、１．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２８６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０９ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（３ｍｌ）の添加によりクエンチして、不均質の混合物を濾過し、濾液をシリカＮＨカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９０：１０〜８０：２０）によって精製して、３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５９．３、０．１８３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ、３０％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分、４０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
工程４
３−（１−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５９．３、０．２０３ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７ｍＬ）中に溶解させ、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液、０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を滴加し、得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍｌ）を加え、混合物をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物をＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜８０：２０、０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た（０．１４５ｇ）。生成物を更に精製することなく次の工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４１分、２９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
中間体Ｃ１
３−（ブロモメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
トリフェニルホスフィン（２５０ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．７ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ２、１８５ｍｇ、０．７３３ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（３１６ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を室温で３日間、完了するまで試薬を数回加えながら（全体で４当量）、攪拌した。反応物をＭｅＯＨで溶解し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ５０ｇ ＳＮＡＰカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製して、表題化合物を得た（０．１１ｇ、４７．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２１分、３５８［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｃ２
３−（ブロモメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
トリフェニルホスフィン（０．１２７ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ））を、ＤＣＭ（０．７ｍｌ、５７．５ｍｍｏｌ）中の４−（２−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４、４０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（０．１６１ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で２４時間攪拌した。反応物をＭｅＯＨで溶解し、次いで、減圧下で濃縮した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ １０ｇ ＳＮＡＰカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製して、表題化合物を得た（３７ｍｇ、７５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２１分、３５８［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｃ３
３−（ブロモメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
トリフェニルホスフィン（２７０ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（３４２ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中の３−（ヒドロキシメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ５、２１１ｍｇ、０．７９２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。次いで、反応物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．５％、ギ酸０．５％；Ｂ相：ＡＣＮ９９．５％、ギ酸０．５％）によって精製して、表題化合物を得た（１９２ｍｇ、７３．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３２分、３７２［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４
中間体Ｃ４
３−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
トリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（３３５ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６．５ｍｌ）中の４−（３−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ３、２１０ｍｇ、０．７７７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、更なるトリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（３３５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間攪拌した。次いで、反応物をＭｅＯＨ（１ｍｌ）で希釈し、直接５０ｇ Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで、ヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して精製して、表題化合物（１５４ｍｇ、５９．５％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２０分、３３４．６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４
中間体Ｃ５
３−（１−ブロモエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
トリフェニルホスフィン（３６５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びペルブロモメタン（４６１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２．２ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ６、３００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で攪拌した。次いで、反応生成物をシリカＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇで、ヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して精製して、表題化合物を得た（６７ｍｇ、１８．３％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３９分、３８６［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｃ６
３−（１−ブロモエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ（２．３ｍｌ、２．３３２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３を、ＤＣＭ（７．８ｍｌ）中の４−（３−フルオロフェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ７、３９０ｍｇ、１．３７２ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間攪拌した。次いで、反応混合物を減圧下で蒸発させ、シリカＢｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ １００ｇで、ヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで溶出して精製して、表題化合物を得た（２２７ｍｇ、４７．７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２７分、３４８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４
中間体Ｃ７
３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｃ６と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１、２．６ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７．５ｍｌ、１７．５ｍｍｏｌ）（３０ｍｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３を室温で用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＳＮＡＰ １００ｇによりヘキサン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（１．６４ｇ、５１％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２８分、３３１［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４
中間体Ｃ８
３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｃ６と同様に、４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ８、２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３（１．１ｍｌ、１．１ｍｍｏｌ）を室温で用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＳＮＡＰ ５０ｇによりＤＣＭ及びＭｅＯＨのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（３００ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．９分、２９２［Ｍ−Ｂｒ］＋、方法２。
中間体Ｃ９
３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｃ６と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ９、１６３ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３．２ｍｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３（０．６８ｍｌ、０．６６７ｍｍｏｌ）を室温で用いて調製した。粗製物をＤＭＦでトリチュレートし、表題化合物を得た（９３ｍｇ、４９％）。溶液をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製して、更なる化合物を得た（６８ｍｇ、３６．２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．７５分、４７９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５。
中間体Ｃ１０
３−（１−ブロモエチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド
表題化合物を、中間体Ｃ６と同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン中間体Ｂ１０（１６３ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（３ｍｌ）の混合物中の１Ｍ ＰＢｒ３（０．８７ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を室温で用いて調製した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９９．９％、ギ酸０．１％）によって精製した。水性画分を５０％ＨＢｒ水溶液に加え、減圧下で濃縮して表題化合物を得た（３２０ｍｇ）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７３分、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジンｅ−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＤＣＭ中の１Ｍ ＰＢｒ３（０．３６ｍｌ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｂ１２、１３５ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）の溶液に滴加した。次いで、反応混合物を減圧下で乾燥させ、ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させた。二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３４ｍｌ、１．４５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８９ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を同時に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ５０ｇシリカカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６３．３％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３０分、４３５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１２
３−（１−ブロモエチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ中の１Ｍ ＰＢｒ３（０．５ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍｌ）及びＡＣＮ（２ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１１、１０２ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）に室温で滴加した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮し、直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｉｌｉｃａ ＳＮＡＰ １２ｇカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（５６ｍｇ、４５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９０分、３３７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１３
４−ベンジル−３−（１−ブロモエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ（０．１０５ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３を、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１４、６２５ｍｇ、２．２３０ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇシリカカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（２２ｍｇ、２．９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１９分、３４５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１４
３−（１−ブロモエチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ（８４６μＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３をＤＣＭ中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１３、１４０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．５％、ギ酸０．５％）；Ｂ相：ＡＣＮ９９．５％、ギ酸０．５％）によって精製して、表題化合物を得た（８０ｍｇ、４５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６０分、３４５［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｃ１５
３−（１−ブロモエチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド
ＤＣＭ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３をＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１５、１８０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。次いで、反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、濾過した。残留物をＥｔ２Ｏで更に洗浄し、最後に乾燥させて、表題化合物（１５０ｍｇ、６１％）をピンクがかっている赤色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５８分、４５７［Ｍ＋Ｈ＋ＡＣＮ］＋、方法４。
中間体Ｃ１６
３−（１−ブロモエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド
ＤＣＭ（１．８２ｍＬ、１．８２ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３をＤＣＭ（２．６ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１６、２５８ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製物を沸騰ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ４／１（５ｍｌ）から結晶化して、表題化合物を無色固体として得た（１３８ｍｇ、３８．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．６０分、３５４［Ｍ−Ｂｒ］＋、方法５。
中間体Ｃ１７
３−（１−ブロモエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ（１．８０ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３をＤＣＭ（９ｍｌ）中の３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１７、２２５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ ２５ｇシリカカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（１０５ｍｇ、３８．５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１２分、３６１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１８
３−（１−クロロエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１、３００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（５１６ｍｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６２ｍｍｏｌ、４．５ｍｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中で室温にて反応させた。次いで、溶媒を減圧下で除去して表題化合物を得た（１８０ｍｇ）。これをいかなる更なる精製も行うことなく、次の工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２５分、２８５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ１９
３−（１−ブロモエチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ＤＣＭ（１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＰＢｒ３をＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ１８、１３０ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）に添加し、室温で２時間攪拌した後、反応混合物をシリカパッドに吸着させ、直接Ｂｉｏｔａｇｅシリカカートリッジで、ヘキサン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで溶出して精製して、表題化合物（９４ｍｇ、５８．７％）をオフホワイトの固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９８分、３７７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｃ２０
３−（１−ブロモプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ２−（ペンタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体Ｃ２０．１）
ペンタ−１−イン（５．６ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）及びＥｔ３Ｎ（１ｍＬ）中の２−ヨード安息香酸メチル（５．６ｍＬ、３８．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）に室温で３時間添加した。
反応物をＥｔ２Ｏと０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液との間で分画した。得られた有機相を０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で乾燥させて、２−（ペンタ−１−インイル）安息香酸メチル（７．８ｇ）を黒ずんだ油状物として得た。粗製物を更に精製することなく次の工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１４分、２０２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
工程２ ４−ヨード−３−プロピル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２０．２）
２−（ペンタ−１−インイル）安息香酸メチル（中間体Ｃ２０．１、３ｇ、１４．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１１．２９ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（３．７４ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）中で室温にて２０分間反応させた。反応混合物をＥｔ２Ｏで希釈し、２０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液及びブラインで洗浄した。次いで、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製物をＥｔ２Ｏ中に溶解させ、シリカパッドを通して精製して、表題化合物（３．５４ｇ、７６％）を茶色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２７分、３１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
工程３ ４−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２０．３）
４−ヨード−３−プロピル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２０．２、０．８０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．３９ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１５ｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．１６ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）中で８０℃にて３時間反応させた。反応物をＡｃＯＥｔと１Ｍ ＨＣｌ水溶液の間に分配し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製物を、シリカ５０Ｇ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジで、ヘキサン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで溶出して精製して、表題化合物（０．１１ｇ、１５．９％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３５分、２６５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
工程４ ３−（１−ブロモプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
４−フェニル−３−プロピル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２０．３、１０７ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（８６ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（２ｍＬ）中で１００℃にて２時間反応させた。次いで、反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ ５０ｇシリカゲルカートリッジでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（１０１ｍｇ、７２．７％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３７分、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。


以下の表に示す中間体Ｃ２１〜４８は、化合物Ｃ６に類似の手順に従って、以下に報告する好適な中間体（Ｉｎｔ．）から出発して調製することができる。









中間体及び化合物Ｄ１
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２４ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１、１００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。Ｋ２ＣＯ３（６５．８ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を５０℃で２時間攪拌した。得られた粗製物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．０１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．０１％）によって精製して、表題化合物を得た（１３８ｍｇ、８８％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９２分、４９６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｄ２ａ及びＤ２ｂ
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン及び３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン

市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（２７０ｍｇ、１．０３３ｍｍｏｌ）及び３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、５００ｍｇ、１．５１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．２７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を８０℃で１時間攪拌した。混合物を水（５０ｍｌ）中に注ぎ、ＡｃＯＥｔ（１０ｍｌ×３）で抽出した。有機相を乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ４．９％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、７８ｍｇ、１０％）及び３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ｂ、２０ｍｇ、２，６％）を得た。
中間体Ｄ２ａ ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８５分、５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｄ２ｂ ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９５分、５１０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体及び化合物Ｄ３
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｄ２の方法と類似の方法で、市販の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２５ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６６．４ｍｇ、０．４８１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．１ｍＬ）中の３−（１−ブロモエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ５、１１０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の溶液から作製して、表題化合物を得た（１２０ｍｇ、７１．５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．８７分、５２３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５。
以下の表に示す中間体Ｄ４〜Ｄ２２、Ｄ２９〜３４は、化合物Ｄ２に類似の手順に従って、以下に報告する好適な中間体（Ｉｎｔ．）及び３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミンから出発して調製することができる。





中間体Ｄ２３
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ１４、１．５ｇ、２．４４１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中に懸濁させ、ジオキサン（１５．２６ｍｌ、６１．０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去して、表題化合物（１．５６ｇ）を薄ピンク色の粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４７分、５１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｄ２４
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
ＤＣＭ（３ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ２３、０．１ｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、１−イソプロピルピペリジン−４−オン（０．０６４ｍｌ、０．４３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３２ｍｌ、０．１８２ｍｍｏｌ）及びスパチュラ１杯の硫酸ナトリウムの混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、酢酸（０．０６１ｍＬ、１．０９ｍｍｏｌ）を加え、続けてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１５４ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を室温で３時間攪拌し、次いで、反応物を２Ｎ ＨＣｌの添加によりクエンチした。不均質な混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜６０：４０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）のグラジエント溶出）によって精製することで、表題化合物（９９．８ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７１分、６４０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｄ２５
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
ＤＩＰＥＡ（０．２５３ｍｌ、１．４５２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ ５：１（６ｍＬ）中の３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ２３、０．２００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１６６ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノ酪酸塩酸塩（０．０７３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０℃で加えた。混合物を０℃で１５分間、次いで、室温で更に４５分間攪拌した。反応混合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。収集した有機相を減圧下で濃縮し、粗製物をＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜７０：３０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨのグラジエント溶出）によって精製して、表題化合物（０．１５３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率６２．６％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、６２８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｄ２６
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
中間体Ｄ２５を合成するために用いた手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ２３、０．２００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び２−（ジメチルアミノ）酢酸（０．０４５ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）から表題化合物（０．１２７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ、収率５４．２％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６４分、６００［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｄ２７
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
中間体Ｄ２５を合成するために用いた手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ２３、０．２００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及び１−メチルピペリジン−４−カルボン酸（０．０６２ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）から表題化合物（９９．４ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ、収率３９．９％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６５分、６４０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｄ２８
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
中間体Ｄ２５を合成するために用いた手順に従って、、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ２３、０．２００ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ−アゼチジン−３−カルボン酸（０．０８８ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）から表題化合物を得た（０．２５２ｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、収率９９％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、６９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｅ１
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート
表題化合物を、中間体Ｂ１の方法と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート（中間体Ａ３、５００ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２１５ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（１１２ｍｇ、２２．６％）を黄色がかった油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２４分、７３１．０［２Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｅ２
３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート（中間体Ｅ１、１１２ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解させ、次いで、ジオキサン（３ｍｌ、１２．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌの溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、混合物を減圧下にて乾燥させ、表題化合物を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、２６５．８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
中間体Ｅ３
３−（１−アミノエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
表題化合物を、中間体Ｂ１の方法と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）カルバメート（中間体Ａ３、１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、４−（（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メチル）モルホリン（０．８４０ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）から作製して（乾燥前に少量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（５８７ｍｇ、７１．２％）を黄色がかった固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．３９分、３５４．１［（Ｍ＋Ｈ）−ＮＨ３）］＋、方法９
中間体Ｅ４
３−（１−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
表題化合物を、中間体Ｂ１の方法と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルカルバメート（中間体Ａ３、５００ｍｇ、１．３５８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（１９８ｍｇ、１．７６５ｍｍｏｌ）から作製した。精製後、収集した画分に３７％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加え、濃縮して、表題化合物を得た（１５８ｍｇ、収率３５．５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４４分、２５６、５１１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
中間体Ｆ１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ８、１．１４ｇ、１．７８８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．５５８ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．４９４ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１９６ｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）をジオキサン（３０ｍｌ）中で一晩１２０℃にて反応させた。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、濾過して固形分を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ ＳＮＡＰを用いてＤＣＭ及びＭｅＯＨのグラジエントで精製して、表題化合物（８１９ｍｇ、７３．７％）を薄茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２３分、６２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｆ２
３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｆ１、８１９ｍｇ、１．３１７ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）及び２Ｍ ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ）中に溶解させ、混合物を室温で３時間攪拌した。反応物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機画分をフェーズセパレータを通して乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た（５９８ｍｇ、収率８７％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９７分、５２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｆ３及び実施例
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｆ１の中間体の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ１３、３８５ｍｇ、０．５９８ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１８７ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（２５４ｍｇ、６７．６％）を黄色がかった固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．１３分、６２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
中間体Ｆ４
５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド
表題化合物を、中間体Ｆ２の方法と類似の方法で、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）／２Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｆ３、２５４ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（２０１ｍｇ、９４％）を黄色がかった固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．７３分、５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｆ５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
１００ｍＬ丸底フラスコ中で、３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１８、４００ｍｇ、１，１９４ｍｍｏｌ）を７ｍｌの乾燥ＤＭＦ中に溶解させ、次いで、Ｋ２ＣＯ３（２５４ｍｇ、１，８３７ｍｍｏｌ）を加えた。５分間撹拌後、７ｍｌの乾燥ＤＭＦ中の３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２６、４２０ｍｇ、０，９１８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、透明の茶色混合物を６０℃で３０分間、加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで３０ｍｌのＨＣｌ ０．５Ｍ及び５０ｍｌのＥｔＯＡｃを加え、１５分間攪拌した。相を分離し、粗製物質を、クロマトグラフィーにより、ＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（８０／２０）で溶出して精製して、表題化合物（８２０ｍｇ）を茶色油状物として得た。更に精製することなく、この物質を次の工程に用いた。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４８分、７１２．２８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｆ６
３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｆ５、６５４ｍｇ、０，９１９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ中に溶解させ、次いで、２Ｍ ＨＣｌを加え、混合物を一晩撹拌した。ＤＣＭ（２５ｍｌ）及び水（２５ｍｌ）を加え、次いで、相を分離し、水相を１０ｍｌのＤＣＭで再度洗浄した。収集した有機相を濃縮して、表題化合物（４９０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ、収率８７％）を茶色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２８分、６１２．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ１
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１．５２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−メトキシフェニルボロン酸（１．４ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１８ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）及び８．７ｍＬの１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（８．７３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１３ｍＬ）中で、アルゴン下で１２０℃にて４８時間反応させた。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチして、減圧下で乾燥させ、次いで、黒ずんだ油状物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ ＳＮＡＰを用いてＤＣＭ及びｉＰｒＯＨのグラジエントで精製して、表題化合物（２７５ｍｇ、１８．２％）を黄色がかった固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５４分、２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ２
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン
（３−ホルミルフェニル）ボロン酸（５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチルブタン−２，３−ジオール（１９．７０ｇ、１６７ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３１７ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２７８ｍＬ）中に溶解させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置で反応が完了するまで３時間還流させた。混合物を減圧下で乾燥させ、残留物をＡｃＯＥｔ（２５０ｍＬ）で希釈し、多量の水で３回、飽和ＮａＣｌ水溶液（２５０ｍＬ）で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。粗製物を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ＋５０Ｇ ＳＮＡＰを用いてヘキサン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで精製して、表題化合物（８．５ｇ、７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ７．７２（ｓ，１ Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．３１−７．４４（ｍ，１ Ｈ），５．９１（ｓ，１ Ｈ），１．２４−１．３７（ｓ，１８ Ｈ），１．１８（ｓ，６ Ｈ）．
中間体Ｇ３
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（８．１ｍＬ）及びＥｔ２Ｏ（２４ｍＬ）中の２Ｍ ＨＣｌ中に懸濁させた。反応物を室温で一晩攪拌し、形成された白色沈殿物を濾過により収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、表題化合物を得た（１．４３４ｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５１分、２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ４
１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）エタノン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジ塩酸塩（中間体Ｇ３、１．４ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）中に０℃で懸濁させ、次いでＴＥＡ（２．３８４ｍｌ、１７．１０ｍｍｏｌ）及びＡｃＣｌ（０．４０５ｍｌ、５．７０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温まで加温し、更に３０分間攪拌し、反応物体積を最初の体積の１／３まで減らし、残留物をＡｃＯＥｔ（１５０ｍｌ）で希釈した。有機相を水で２回、０，２Ｍ ＨＣｌ水溶液で１回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（１．２４ｇ、収率８７％）を黄色がかった固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、２５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ５
４，４，５，５−テトラメチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン
表題化合物を、中間体Ｇ２の化合物と同様に、（５−ホルミルチオフェン−２−イル）ボロン酸（２．５ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）から調製して、所望の生成物（３．９３ｇ、７２．５％）をオフホワイトの固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ ７．３８（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１ Ｈ），７．２２（ｓ，１ Ｈ），６．１１（ｓ，１ Ｈ），０．９８−１．５２（ｍ，２４ Ｈ）．
中間体Ｇ６
Ｎ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
無水ＥｔＯＨ（１５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、４−フルオロベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．９８９ｇ、５．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（４０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物を直接、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（１５８ｍｇ、収率２４．４％）を淡黄色として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９６分、３３１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ７
ｔｅｒｔ−ブチル５−ブロモピリジン−３−イルカルバメート
乾燥ＤＣＭ（２５ｍｌ）中の５−ブロモピリジン−３−アミン（３ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．７８ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。得られた溶液を０℃まで冷却し、ＴＨＦ（１７．３４ｍｌ、１７．３４ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍの溶液を２０分かけて滴加した。溶液を一晩撹拌した。次いで、溶液をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に、粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製した。表題化合物（２．６０ｇ、収率５４．９％）を白色固体として回収した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０７分、２７３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ８
４−クロロ−２−アミノ（ビスカルバメート）−ピリミジン
乾燥ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−クロロピリミジン−２−アミン（１．０ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（０．０９４ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（２．４９４ｇ、１９．３０ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６８５ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を一晩攪拌した。反応物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄した。得られた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。最後に、粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製した。表題化合物（０．５３ｇ、６９．３％）を白色固体として回収した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２４分、３３０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ９
４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド
乾燥ジオキサン（６ｍｌ）中のＮ−（５−ブロモピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ６、１５８ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．３４０ｍｌ、１．６３７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（１０５ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１００℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を真空下で除去し、最後に、粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １０ｇでヘキサン及びＥｔＯＡｃのグラジエントを用いて精製した。表題化合物（１６５ｍｇ、収率８３％）を白色固体として回収した。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９９分、４１７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１０
ｔｅｒｔ−ブチル（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）カルバメート
表題化合物を、中間体Ｇ９の方法と類似の方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（５−ブロモピリジン−３−イル）カルバメート（中間体Ｇ７、６００ｍｇ、２．１９７ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．８２０ｍｌ、３．９５ｍｍｏｌ）を用いて作製して、表題化合物（１６５ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ、収率８３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、３５９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１１
４−トリメチルスタンニル−２−アミノ−（ビスカルバメート）−ピリミジン
表題化合物を、中間体Ｇ９の方法と類似の方法で、４−クロロ−２−アミノ（ビスカルバメート）−ピリミジン（中間体Ｇ８、４００ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（０．５０３ｍｌ、２．４３ｍｍｏｌ）を用いて作製して、表題化合物を（３９８ｍｇ、６９．８％）白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４２分、４６０［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、方法９。
中間体Ｇ１２
４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート
予め−７８℃まで冷却した、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＴＨＦ（２２．２４ｍｌ、２２．２４ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍの溶液に、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のベンジル（４−オキソシクロヘキシル）カルバメート（２．５ｇ、１０．１１ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加した。溶液を−７８℃で３０分間攪拌して、次いで、乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（７．５８ｇ、２１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を−７８℃で１０分間攪拌し、次いで、室温で反応させた。反応物をジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、有機層を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（１．４３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ、収率３７．３％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２５分、３８０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ１３
ベンジル（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート
乾燥ＤＭＦ中の４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）シクロヘキサ−１−エン−１−イルトリフルオロメタンスルホネート（１．４ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（中間体Ｇ１２、０．９８４ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．９０４ｇ、１．１０７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．０７ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、残留物をエチルアセテート（２００ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（０．９８４ｇ、１５％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２８分、３５８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１４
３−ヨード−Ｎ，１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１０３ｍｌ、１１．４９ｍｍｏｌ）及び４−メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．２０８ｍｌ、０．９５８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で５日間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりヘプタン及び酢酸エチルのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（３２０ｍｇ、収率１９．５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、４３０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ１５
Ｎ，１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
乾燥ＤＭＦ６（ｍＬ）中の３−ヨード−Ｎ，１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１４、３２２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、収率３１．６％）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（４２９ｍｇ、２．２５０ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．０９６ｍｌ、０．７５０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で１８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧下で除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（８８ｍｇ、収率３１．６％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：（ジアステレオマーの混合物）１．１６分及び１．１８分、３７２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１６
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のＮ，１−ビス（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１５、８８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）の溶液に水（０．５ｍＬ）を加えた。次いで、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０，３ｍｌ、０．２３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去して、表題化合物（４５ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４７分、２０４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１７
３−メトキシフェニルサルファーペンタフルオリド−５−ボロン酸
工程１ ２−（３−メトキシ−５−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｇ１７．１）
乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−メトキシフェニルサルファーペンタフルオリド（０．５ｇ、２．１３５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２’−ビピリジン（０．１１５ｇ、０．４２７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．４８８ｇ、１．９２２ｍｍｏｌ）及びＩｒ２（ＣＯＤ）２ＯＭｅ２（０．１４２ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、２−（３−メトキシ−５−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｇ１７．１、６２１ｍｇ、収率８１％）を黄色固体として得た。
工程２
ＴＨＦ（６ｍｌ）中の２−（３−メトキシ−５−（ペンタフルオロ−ｌ６−スルファニル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（中間体Ｇ１７．１、６２１ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ ＨＣｌ水溶液を加え、溶液を３時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を直接、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；（Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（２４５ｍｇ、収率５１．１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７１分、２７９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
中間体Ｇ１８
３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン
３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（６，１０ｍｍｏｌ、１．５９１ｇ）、（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）ボロン酸（４，０６ｍｍｏｌ、１．０ｇ）、ｄｐｐｆ（０，６１０ｍｍｏｌ、３３８ｍｇ）、無水リン酸カリウム（１０，１６ｍｍｏｌ、２．１５７ｇ）をジオキサン中に懸濁させ、混合物をＭｗ反応器中で１８０℃にて２５分間加熱し、次いで、１００ｍｌの水中に注いだ。混合物を一晩攪拌し、次いでブフナー漏斗で濾過し、３０ｍｌの水で洗浄した。粗製物質をクロマトグラフィーによりＤＣＭ／ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（８０／２０）で溶出して精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ、収率３３％）をベージュ色の固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４２分、３３６．１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
中間体Ｇ１９
４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール
１，４−ジオキサン（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、２，０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（１．０ｇ、３，０７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２３７ｍｇ、０，２５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で１８時間攪拌した。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（５７６ｍｇ、６６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８２−１３．１３（ｂｓ，１ Ｈ），７．９９（ｓ，１ Ｈ），７．４５−７．５２（ｍ，１ Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１ Ｈ），７．２０（ｓ，１ Ｈ），０．１１−０．５８（ｍ，９ Ｈ）．
中間体Ｇ２０
４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−カルバルデヒド
工程１ ４−クロロ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルバルデヒド（中間体Ｇ２０．１）
ＤＣＭ（１８ｍｌ）中の市販のイソクロマン−４−オン（９００ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）に、ＤＭＦ（０．７０６ｍｌ）及びＰＯＣｌ３（１．６９９ｍｌ、１８．２３ｍｍｏｌ）を順に窒素下で室温にて加えた。混合物を６時間還流させ、室温で一晩維持した。
反応混合物をＤＣＭ（１５ｍｌ）で希釈し、水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。得られた粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ３０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、４−クロロ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルバルデヒドを得た（中間体Ｇ２０．１、７１６ｍｇ、収率６０，６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １０．０２（ｓ，１ Ｈ），７．６１−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，２ Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，１ Ｈ），５．２１（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９４分、１９５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程２
Ｘ−ｐｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（１１６ｍｇ、０，１４７ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（５３８ｍｇ、４，４１ｍｍｏｌ）を、磁気棒を備えた密閉容器中に封止し、Ａｒ／真空サイクルで酸素を除去した。ＴＨＦ（８ｍｌ）中の４−クロロ−１Ｈ−イソクロメン−３−カルバルデヒド（中間体Ｇ２０．１、７１６ｍｇ、３，６８ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、水（８ｍｌ）中のＫ３ＰＯ４Ｈ２Ｏ（１，７９５ｍｌ、７，３６ｍｍｏｌ）の脱気溶液を続けて加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１５ｍｌ）と同量のＡｃＯＥｔとの間で分画した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させ、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ １２０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（８２１ｍｇ、収率９４％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１２分、２３７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９．
中間体Ｇ２１
ベンジル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート
工程ａ（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｇ２１．１）
予め−７８℃まで冷却した、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＴＨＦ（１２．４３ｍｌ、１２．４３ｍｍｏｌ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｍの溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボキシレート（２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた溶液を−７８℃で１時間攪拌した。次いで、乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（３．４９ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加し、反応物を−７８℃で３０分、室温で１時間攪拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機相を１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相を収集し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（２．９３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色非晶質固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、２５８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、方法９
工程ｂ（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｇ２１．２）
乾燥ＤＭＦ（２９ｍｌ）中の（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｇ２１．１、２．９３ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．２９０ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．４１４ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２．００９ｇ、２．４６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃まで一晩加熱した。溶媒を除去し、目的化合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ５０ｇ、ヘプタン：酢酸エチル、１００：０〜７：３）により精製して、（１Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｇ２１．２、１．９３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、収率７０．２％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３４分、２８０［Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ］＋、方法９
工程ｃ
乾燥ジオキサン（２０ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｇ２１．２、１．９３ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ塩化水素、１，４ジオキサン（５．７６ｍｌ、２３．０３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を除去した。粗製物を乾燥ＤＣＭ（２０．００ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１．９６４ｍｌ、６．９１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．１４ｍｌ、２３．０３ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（８１０ｍｇ、２．１９４ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、２５８［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］＋、方法９
中間体Ｇ２２
ベンジルメチル（プロパ−２−イン−１−イル）カルバメート
ＴＨＦ（５０ｍｌ）及びＮａＨＣＯ３飽和水溶液（５０．０ｍｌ）中のＮ−メチルプロパ−２−イン−１−アミン（３．０５ｍｌ、３６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（１１．３１ｍｌ、３９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。次いで、有機層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、表題化合物（５ｇ、２４．６０ｍｍｏｌ、収率６８．０％）を無色の油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９５分、２０４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ２３
５−メトキシ−４−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−４−メチルピリジン（０．５ｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（０．６９１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６０６ｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．７２９ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃まで加熱した。反応物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（５．００ｍｌ）中に溶解させ、１２Ｎ塩化水素水溶液（４．１２ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物をＣ−１８フラッシュクロマトグラフィー（溶出（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％｝９５：５〜０：１００）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（３５０ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ、８５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．１４分、１６８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ２４
（５−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸
乾燥１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中の３−ブロモ−５−メトキシ−２−メチルピリジン（５００ｍｇ、２．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（６９１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６０６ｍｇ、０．７４２ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（７２９ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加え、溶液を８０℃まで加熱した。反応物を一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、残留物をＴＨＦ（５．００ｍｌ）中に溶解させ、１２Ｎ塩化水素水溶液（４．１２ｍｌ、４９．５ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、生成物をＣ−１８フラッシュクロマトグラフィー（溶出（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％｝９５：５〜０：１００）により精製して、表題化合物（３５０ｍｇ、２．０９６ｍｍｏｌ、８５％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．１３分、１６８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
中間体Ｇ２５
（５−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸
工程ａ ３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピリジン（中間体Ｇ２５．１）
予め０℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン−３−オール（０．７００ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３、２、６７８４に従って調製）の溶液に、ベンジルアルコール（０．７２８ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（２．０９５ｍｌ、７．００ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１．２８７ｍｌ、６．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ５０ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピリジン（中間体Ｇ２５．１、８３５ｍｇ、２．１４１ｍｍｏｌ、収率９２％）を白色泡状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：分、［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ ３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体Ｇ２５．２）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−ヨードピリジン（中間体Ｇ２５．１、８００ｍｇ、２．０５１ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（２３４４ｍｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．５２２ｍｌ、４．１０ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を８０℃で一晩攪拌した。次いで、固体をセライトパッドで濾過し、溶媒を除去した。生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりヘプタン及びＥｔＯＡｃのグラジエントで精製して、３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体Ｇ２５．２、３２０ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ、収率４７．０％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３０分、３３０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｃ
乾燥１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中の３−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（中間体Ｇ２５．２、５２１ｍｇ、１．５６９ｍｍｏｌ）の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（４３８ｍｇ、１．７２６ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３４４ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（４６２ｍｇ、４．７１ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を９０℃で一晩攪拌した。次いで、ＨＣｌ ４Ｎを加え（１０ｍＬ）、溶液を一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗製物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィーＳｎａｐ３０ｇにより（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ ０．１％｝９５：５〜０：１００で溶出して、表題化合物（４００ｍｇ、１．３４７ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９７分、２９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
化合物の調製
実施例１
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（ブロモメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１、３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、市販の９Ｈ−プリン−６−アミン（３０．０ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３０．７ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、室温で５分、次いで５０℃で１０分攪拌した。次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５ｍｌ）を添加し、得られた混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（１９ｍｇ、４６．３％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．０９（ｓ，２ Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．４７−７．７０（ｍ，６ Ｈ），７．１４−７．３０（ｍ，２ Ｈ），６．９４−７．０６（ｍ，１ Ｈ），５．０９（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０１分、３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例２
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ４、５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）、市販の９Ｈ−プリン−６−アミン（４０．６ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１．５ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物（３６．４ｍｇ、６２．６％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１４−８．２２（ｍ，１ Ｈ）８．０７（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，２ Ｈ）７．７４−７．８４（ｍ，１ Ｈ）７．５１−７．７０（ｍ，２ Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，１ Ｈ）７．２７−７．３６（ｍ，２ Ｈ）７．１１（ｂｓ，２ Ｈ）６．８９−７．０４（ｍ，１ Ｈ）５．０７（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０９分、３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（ブロモメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２、６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（４８．７ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４９．８ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、６４．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．１５−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９７−８．０８（ｍ，２Ｈ），７．７５−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．７２（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．８６−７．２８（ｍ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９２分、３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例４
３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（ブロモメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ３、６４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（５２．５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５３．７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．００−８．１４（ｍ，２ Ｈ），７．７５−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１ Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．２５（ｓ，２ Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，１ Ｈ），４．９５（ｓ，２ Ｈ），２．３７（ｓ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３７分、３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例５
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（５７．５ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５８．８ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（３１ｍｇ、３８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４０（ｓ，１ Ｈ），８．１４−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），７．３７−７．８５（ｍ，７ Ｈ），７．１７−７．２４（ｂｓ，２ Ｈ），６．８８−６．９８（ｍ，１ Ｈ），５．３３−５．４９（ｍ，１ Ｈ），４．０３−４．２０（ｍ，１ Ｈ），１．７５−１．９１（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３５分、３８４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例６
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ５、８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６４．４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（５０ｍｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２７−８．３８（ｍ，１ Ｈ），８．１６−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．６７（ｍ，１ Ｈ），７．３６−７．５１（ｍ，１ Ｈ），７．２８−７．３６（ｍ，１ Ｈ），７．１１−７．２６（ｍ，４ Ｈ），６．８８−７．０１（ｍ，１ Ｈ），５．３５−５．５２（ｍ，１ Ｈ），２．３２（ｓ，３ Ｈ），１．７１−１．９２（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．３２分、３９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例７
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ６、７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（５４．５ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５５．７ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、３７．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２０−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．５０−５．４０（ｍ，１Ｈ），１．８５−．１．８２（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８９分、４０２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例８
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ８、８６ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（４６．８ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４７．９ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（３６ｍｇ、３７％）。得られた混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法１）により更に精製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３８（ｓ，１ Ｈ），８．１２−８．２４（ｍ，１ Ｈ），８．０３（ｓ，１ Ｈ），７．７３−７．８４（ｍ，１ Ｈ），７．５４−７．６７（ｍ，１ Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，１ Ｈ），７．１４−７．２５（ｂｓ，２ Ｈ），６．９７−７．０７（ｍ，１ Ｈ），６．８７−６．９１（ｍ，１ Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６２−６．７１（ｍ，１ Ｈ），５．４２−５．６２（ｍ，１ Ｈ），２．８６ ａｎｄ ２．９８（２ ｓ，６ Ｈ，３ Ｈ ｅａｃｈ），１．７５−１．９０（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．６８分、４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
実施例９
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ９、６８ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−アミン（５７．６ｍｇ、０．４２６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２９．５ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、３７．１％）。
得られた混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製した。得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により更に精製して、化学的に純粋な化合物（１０ｍｇ、１３％）及び純度の低いバッチ（９ｍｇ、１２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４５−８．３５（ｍ，１Ｈ），８．３０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．０５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），５．３０−５．４５（ｍ，１Ｈ），３．６０−２．６（ｍ，８Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，１Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．５９分、５３３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１
実施例１０
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（ブロモメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１、３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物（１８．９ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中に溶解させ、室温で１時間３０分攪拌した。次いで、反応混合物を水（１０ｍｌ）及び０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣ（方法２）により精製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１（ｓ，１ Ｈ），８．３３−８．４４（ｍ，１ Ｈ），８．１９−８．３０（ｍ，１ Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．６０（ｍ，３ Ｈ），７．３５−７．４３（ｍ，２ Ｈ），６．９１−７．０５（ｍ，１ Ｈ），４．４６（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８０分、３８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１１
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１０と同様に、３−（ブロモメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２、３７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物（１８．９０ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１５．３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、７３．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４１（ｍ，２ Ｈ）８．１９−８．２４（ｍ，１ Ｈ）７．７１−７．８３（ｍ，１ Ｈ）７．５１−７．６６（ｍ，２ Ｈ）７．２５−７．５１（ｍ，３ Ｈ）６．８１−７．０２（ｍ，１ Ｈ）４．２７−４．６６（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６８分、４０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１２
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１０と同様に、３−（ブロモメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ３、６４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物（３３ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（６４ｍｇ、８２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．０１−１３．７７（ｂｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．１７（ｍ，２Ｈ），６．９３−６．９９（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．５６（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．１５分、４０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１０と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ５、６７ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物（３３．２ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ））及びＫ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（７０ｍｇ、８７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．５（ｂｓ，１Ｈ），８．４５−８．３９（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．２１ ９ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．１０−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．４０−５．３０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１．５ Ｈ），２．２０（２，１．５ Ｈ），１．７２−１．６７（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．３２分、４１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１４
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１０と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ６、７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、９Ｈ−プリン−６−チオール水和物（３４．３ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２７．９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から調製した。
得られた混合物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（５３ｍｇ、６３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．２４−１３．７３（ｂｓ，１ Ｈ），８．３４−８．４６（ｍ，２ Ｈ），８．２５（ｄ，１ Ｈ），７．７２−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．６５（ｄ，２ Ｈ），７．３３（ｄ，３ Ｈ），７．０６（ｍ，１ Ｈ），６．９８（ｍ，１ Ｈ），５．３３（ｍ，１ Ｈ），１．７２（ｔ，，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．０４分、４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１５
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−ブロモエチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ１０、１２０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（７６ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１７ｍｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）中で５０℃にて２．５時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を無色固体として得た（１６．７ｍｇ、１５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｂｒ ｓ，０．５ Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，０．５ Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１．５Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，０．５ Ｈ）６．９０−６．８８（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），，１．８１（ｔ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、３９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１６
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１５と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ９、９０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０．８ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５２ｍｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で８０℃にて２時間調製して、表題化合物を得た（５４ｍｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２０−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，０．５ Ｈ），７．８９（ｓ，０．５ Ｈ），７．８２−７．６９（ｍ，４ Ｈ），７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７（ｍ，１Ｈ），５．７０−５．６０（ｑ，０．５ Ｈ），５．５０−５．４０（ｑ，０．５Ｈ），３．６４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．０４−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．８０（ｄ，０．５ Ｈ），１．７１（ｄ，０．５ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９８分、５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例１７
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１５と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、７０ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４０．２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４１．１ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で８０℃にて４時間調製して、表題化合物を得た（２８ｍｇ、３４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２２（ｄ，１ Ｈ），８．１４（ｓ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），８．０２（ｓ，１ Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．６６（ｍ，３ Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，２ Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，１ Ｈ），７．１１（ｄ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，１ Ｈ），５．６０（ｄ，１ Ｈ），１．７９（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．７７分、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例１８
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１５と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１２、５６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で８０℃にて３時間調製して、表題化合物を得た（３５ｍｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３０（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｄ，１ Ｈ），８．１４（ｓ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），８．０４（ｓ，１ Ｈ），７．８３（ｓ，２ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．０５（ｄ，１ Ｈ），５．７５（ｄ，１ Ｈ），１．８１（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．０９分、３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例１９
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１５と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１４、９８ｍｇ、０．２８５ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で５０℃にて６時間調製して、表題化合物を得た（３．４ｍｇ、３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５７（ｄ，０．５ Ｈ），８．３８（ｄ，０．５Ｈ）， ８．２５−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，０．５Ｈ），８．０５（ｓ，０．５Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８７（ｍ，１．５Ｈ），６．６８（ｂｒ ｓ，０．５Ｈ），５．７０−５．６０（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，１Ｈ）１．８１−１．７５（ｍ，３ Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．０２分、３９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２０
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１５と同様に、４−ベンジル−３−（１−ブロモエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１３、２２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１２．９９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１３．２９ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍｌ）中で５５℃にて２時間調製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、３５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１５−８．２３（ｍ，１ Ｈ），８．０８−８．１３（ｍ，２ Ｈ），７．７０−８．２２（ｍ，４ Ｈ），６．９７−７．２４（ｍ，６ Ｈ），６．２０−６．３１（ｍ，１ Ｈ），４．１８−４．４４（ｍ，２ Ｈ），１．７８−１．８９（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．５５分、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２１
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
Ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（９３ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（９．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２ｍｌ）中に０℃で溶解させた。次いで、ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の３−（ブロモメチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ４、５０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を０℃で５分間、室温で１５分間攪拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、０．２Ｍ ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製黄色油状物を得た。
粗製物をＤＣＭ（２ｍｌ）中でＴＦＡ（１．５ｍｌ）と１時間反応させた。次いで、これをＤＣＭで希釈し、減圧下にて乾燥させ、黄色油状物を得た。これをＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３４．４％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．０８−８．２３（ｍ，４ Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．６３（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），６．９７（ｄ，１ Ｈ），３．３５−３．４３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２５分、３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例２２
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１３９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（１６．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１６ｍｇ、１７．２％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．０８（ｓ，１ Ｈ），８．１０（ｍ，３ Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．４６−７．６４（ｍ，５ Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，１ Ｈ），６．８５−６．９９（ｍ，１ Ｈ），４．７８−５．２２（ｍ，１ Ｈ），１．５１（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５２分、３８４．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例２２ａ（鏡像異性体１）及び実施例２２ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（実施例２２、０．１４５ｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）をエタノール／メタノール １／１（３４ｍＬ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：１９ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；注入：１９ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発させ、化合物２２ａ（最初に溶出した鏡像異性体、０．０５２ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝６．０分、ｅｅ＞９９％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．０６−８．２７（ｍ，３ Ｈ），７．８６−７．９４（ｍ，１ Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．６４（ｍ，５ Ｈ），７．３７−７．４３（ｍ，１ Ｈ），６．９５（ｄ，１ Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１．５３（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８５分、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発させ、化合物２２ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０３２ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１）：Ｒｔ＝１３．０分、ｅｅ＞９９％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．０９−８．２４（ｍ，３ Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．４９−７．６４（ｍ，５ Ｈ），７．３８−７．４４（ｍ，１ Ｈ），６．９５（ｄ，１ Ｈ），５．０６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１．５３（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例２３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例２１と同様に、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（７１ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｃ１１、５４ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。
これをＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製した。必要な生成物を含有する画分を収集し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、減圧下で濃縮して、表題化合物（２４ｍｇ、４５％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．３−９．０（ｍ，２ Ｈ），８．５−８．３（ｍ，１ Ｈ），８．２０−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７−７６０（ｍ，２ Ｈ），６．０５−５．９２（ｍ，１Ｈ），５．６０−５．４０（ｍ，１ Ｈ），３．７９−３．２５（ｍ，６ Ｈ），１．６１−１．５９（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分、３８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２４
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（２１４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）及び３−（１−ブロモエチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１９、９４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（１８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）から調製した。これをＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製した。必要な生成物を含有する画分を収集し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、減圧下で濃縮して、表題化合物（６．３ｍｇ、５．８％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９４（ｓ，０．８ Ｈ），１２．０８（ｓ，０．２ Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，３ Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，２ Ｈ），７．６３−７．４５（ｍ，３ Ｈ），５．９８−５．９４（ｍ，１ Ｈ），５．７５−５．５０（ｍ，１ Ｈ）．４．３０−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．９６−３．９０（ｍ，２ Ｈ），２．２３−２．２６（ｍ，２ Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．２９分、３９０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１６７ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモプロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２０、１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（２１ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）から５５℃で調製した。
粗製物を、２つのＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムを重ねたカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製し、これを更に分取ＨＰＬＣ（方法１）によって精製して、表題化合物（２．８ｍｇ、２．４％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６４−１３．０９（ｂｓ，１ Ｈ），８．０５−８．２６（ｍ，３ Ｈ），７．７０−７．８８（ｍ，２ Ｈ），７．４６−７．６３（ｍ，５ Ｈ），７．３６（ｄ，１ Ｈ），６．９２（ｄ，１ Ｈ），４．６６−５．０８（ｍ，１ Ｈ），１．８３−２．０３（ｍ，２ Ｈ），０．８４（ｔ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．０４分、３９８．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２６
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
表題化合物を、実施例２１と同様に、ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモエチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ１５、１００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び鉱油ＮａＨ５０％分散体（２７ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）から６５℃で調製して、表題化合物（１６．９ｍｇ、１６．３％）を無色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７７−１３．０４（ｂｓ，１ Ｈ），８．１５（ｍ，４ Ｈ），７．８２−７．９２（ｍ，１ Ｈ），７．７１−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．５２−７．６２（ｍ，１ Ｈ），７．３４−７．５２（ｍ，１ Ｈ），７．２２−７．３５（ｍ，１ Ｈ），７．１１（ｍ，２ Ｈ），６．８０−７．０２（ｍ，１ Ｈ），４．８０−５．２８（ｍ，１ Ｈ），４．１７（ｍ，２ Ｈ），３．５１−３．７６（ｍ，４ Ｈ），２．７５（ｍ，２ Ｈ），２．５１−２．６０（ｍ，４ Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．９４分、５１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２７
４−アミノ−８−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、４−アミノピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３１．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で８０℃にて反応させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（３２ｍｇ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４８−９．５６（ｍ，１ Ｈ），８．１６−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．０６−８．１３（ｍ，２ Ｈ），７．９８−８．０４（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．４６−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，３ Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，１ Ｈ），６．８５−６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．１３−６．２０（ｍ，２ Ｈ），１．５１−１．８１（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．７分、４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法５。
実施例２８
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１０２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍｌ）中の鉱油ＮａＨ５０％分散体（５．１２ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。
３−（１−ブロモエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ１６、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ、０．１９４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、鉱油ＮａＨ５０％分散体（５．１ｍｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）と室温で１５分間反応させた。得られた溶液を先に調製した混合物に加え、６０℃で１時間、室温で３時間、次いで８０℃で３時間攪拌した。反応混合物をブライン中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を乾燥させ、濃縮した。得られた粗製物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰカートリッジを用いる逆相クロマトグラフィーで精製した。収集した画分に３７％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加え、濃縮した。得られた物質をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカートリッジを用いる逆相クロマトグラフィーで更に精製した。最後に、得られた物質をシリカ上でＤＣＭ及び２−プロパノール（０．５％ＴＥＡ修飾）のグラジエントで精製して、表題化合物を得た（９ｍｇ、９．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６４−１３．０５（ｂｓ，１ Ｈ），８．３６−８．４４（ｍ，１ Ｈ），８．１１−８．１９（ｍ，１ Ｈ），８．０１−８．１０（ｍ，２ Ｈ），７．８６−７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．７４−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．１２−７．２２（ｍ，１ Ｈ），６．９８−７．１１（ｍ，２ Ｈ），５．１１−５．３４（ｍ，１ Ｈ），３．３５−３．７９（ｍ，６ Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，４ Ｈ），１．４１−１．５７（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４３分、４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例２９
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル（９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート
ＤＭＦ（０．１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（６３．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．１ｍｌ）中の鉱油ＮａＨ５０％分散体（５．３３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃で加えた。ＤＭＦ（０．２ｍｌ）中の３−（ブロモメチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１、３５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温まで加温した。次いで、反応混合物を水中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。収集した有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮し、得られた粗製物（８０ｍｇ）をいかなる更なる精製もキャラクタリゼーションも行うことなく、次の工程に用いた。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル（９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７ｍｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）中に室温で４５分間溶解させた。次いで、溶媒を除去し、粗製物を直接分取ＨＰＬＣ（方法１）により精製して、表題化合物を得た（１７ｍｇ、４０．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．５１−１３．１４（ｂｓ，１ Ｈ），８．１５−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，２ Ｈ），７．９２−８．０４（ｂｓ，１ Ｈ），７．６８−７．７７（ｍ，１ Ｈ），７．５４−７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．３８−７．５４（ｍ，５ Ｈ），６．９１−７．００（ｍ，１ Ｈ），４．５４（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１７分、３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３０
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（６０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２、９９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）から調製して、３５ｍｇ、５０％得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １２．７８−１２．９９（ｂｓ，１ Ｈ），７．９３−８．２３（ｍ，４ Ｈ），７．６８−７．８４（ｍ，１ Ｈ），７．２７−７．６３（ｍ，５ Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，１ Ｈ），４．４４（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０８分、３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３１
３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１０２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、３−（ブロモメチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ３、６４ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）から調製して、３３ｍｇ、３９％得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．９１（ｂｓ，１ Ｈ）７．９１−８．２７（ｍ，４ Ｈ）７．７４（ｔ，１ Ｈ）７．５７（ｔ，１ Ｈ）７．３３−７．４２（ｍ，１ Ｈ）７．１３−７．３０（ｍ，３ Ｈ）６．９７（ｄ，１ Ｈ）４．３９（ｓ，２ Ｈ）２．３６（ｓ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５１分、３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３２
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１３２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ６、８７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）から調製して、２３ｍｇ、２８％得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８２−１３．０２（ｂｓ，１ Ｈ），８．０２−８．２７（ｍ，３ Ｈ），７．８６−８．０１（ｍ，１ Ｈ），７．７３−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．５２−７．６６（ｍ，２ Ｈ），７．１５−７．４５（ｍ，３ Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，１ Ｈ），４．８９−５．１８（ｍ，１ Ｈ），１．５６（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５９分、４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３３
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２９と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１３８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモエチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ５、９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から調製して、３６ｍｇ、３５％得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７９−１３．０１（ｍ，１ Ｈ），８．０５−８．３１（ｍ，３ Ｈ），７．８１−７．９８（ｍ，１ Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．２５−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．２１（ｍ，１ Ｈ），６．８８−７．００（ｍ，１ Ｈ），４．９５−５．２１（ｍ，１ Ｈ），２．３５（ｍ，３ Ｈ），１．４４−１．５８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４９分、３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２。
実施例３４
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２８と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−（１−ブロモエチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ８、９０ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）から調製して、６ｍｇ、６％得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．６１−１３．１８（ｂｓ，１ Ｈ），８．５３（ｓ，１ Ｈ），８．１３（ｍ，３ Ｈ），７．７５（ｍ，１ Ｈ），７．６０（ｍ，１ Ｈ），７．２８−７．３９（ｍ，１ Ｈ），６．９７−７．１０（ｍ，１ Ｈ），６．７２−６．８８（ｍ，２ Ｈ），６．５７−６．７１（ｍ，１ Ｈ），４．９１−５．２８（ｍ，１ Ｈ），２．７８（ｓ，３ Ｈ），２．９７（ｓ，３ Ｈ），１．４３−１．５８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．７５分、４２７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１。
実施例３５
３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ１、５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（３２ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９．３ｍｇ、８．０ｕｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で１１０℃にてマイクロ波照射下で反応させた。得られた粗製物を、直接、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製し、表題化合物を得た（６ｍｇ、１２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１ Ｈ），８．２２−８．２０（ｍ，１ Ｈ），７．８３−７．７９（ｍ，１ Ｈ），７．６６−７．６２（ｍ，１ Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，６ Ｈ），７．０４−７．０２（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），６．８４−６．８２（ｍ，１ Ｈ），６．６６−６．６４（ｍ，１ Ｈ），５．２６（ｓ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．５６分、４７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１


以下の表に示す実施例３６〜４２、４６、４８〜４９、６３、１１１、１１８〜１２０及び１２５は、化合物３５に類似の手順に従って、以下に報告する好適な試薬から出発して調製することができる。






実施例４３
３−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ１、１４１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４２．０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９５μＬ、０．５４３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８００μＬ）中で８０℃にて３時間攪拌した。反応物を１ｍＬの１Ｍ ＨＣｌ水溶液の添加によりクエンチし、得られた粗製物を、直接、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物を得た（２９ｍｇ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．１０−１３．６０（ｂｓ，１ Ｈ），８．４６−８．７０（ｍ，１ Ｈ），８．１５−８．３０（ｍ，２ Ｈ），８．０５−８．１３（ｍ，１ Ｈ），７．６８−７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．４７−７．６５（ｍ，５ Ｈ），７．３２−７．４３（ｍ，１ Ｈ），６．８５−７．０６（ｍ，１ Ｈ），４．９２−５．１３（ｍ，１ Ｈ），１．４２−１．６３（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．６９分、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例４４
４−アミノ−６−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル
表題化合物を、実施例４３と同様に、（中間体Ｅ１、５２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（５３．３ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３０ｍｇ、１９．８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７−８．２５（ｍ，１ Ｈ），７．８９（ｓ，１ Ｈ），７．７２−７．７９（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．５６（ｍ，５ Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１ Ｈ），７．１５−７．２７（ｍ，２ Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，１ Ｈ），４．７９−５．００（ｍ，１ Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．８８分、３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例４５
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（１−ブロモエチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（Ｃ２１、１００ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１２０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（３３．６ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）を窒素下で６５℃にて２時間反応させた。反応物を１５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、１０ｍＬの０．１Ｍ ＨＣｌ水溶液で３回、飽和ＮａＣｌ水溶液で１回洗浄し、溶媒を蒸発させて、油状物を得た。粗製物をＴＦＡ／ＤＣＭ（３ｍＬ＋３ｍＬ）中に溶解させ、室温で３時間攪拌し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）の添加によりクエンチした。得られた混合物を、直接、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製した。フラッシュクロマトグラフィーから合わせた画分に１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、減圧下で乾燥させて、表題化合物（１３．６ｍｇ、収率１３．３％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．７７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．３１−８．５５（ｍ，２ Ｈ），８．０８−８．２６（ｍ，１ Ｈ），７．７２−８．０２（ｍ，２ Ｈ），７．４２−７．７２（ｍ，２ Ｈ），５．８６−６．０６（ｍ，１ Ｈ），５．５３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），４．００ −４．４０（ｍ，４），２．４８ - ２．９８（ｍ，５ Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．８９分、４０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例４６ａ（鏡像異性体１）及び実施例４６ｂ（鏡像異性体２）：３−１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例４６、０．２５０ｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）をエタノール／メタノール １／１（１８ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。２つの方法は、各鏡像異性体をそれぞれ得られることが特定され、両方法を用いた。第１の方法の条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ（２５×２．０ｃｍ）、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１）６０／４０％ｖ／ｖ；流量：１８ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：７５０μｌ；注入：１０ｍｇ／注入。第２の方法の条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ ０−１（２５×２．０ｃｍ）、１０μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１）６５／３５％ｖ／ｖ；流量：１８ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：７５０μｌ；注入：１０ｍｇ／注入。
第１の方法で取得した最初に溶出した（第２の方法で２番目に溶出した）鏡像異性体を含有する画分を蒸発させ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物４６ａ（４９ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ３）：Ｒｔ＝６．１分、ｅｅ＝９３％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１０−１１．００（ｍ，２ Ｈ），８．２３−８．４５（ｍ，１ Ｈ），８．１０−８．２３（ｍ，１ Ｈ），７．７９−８．０１（ｍ，２ Ｈ），７．４５−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．０２−８．７８（ｍ，２ Ｈ），６．８２−７．０１（ｍ，２ Ｈ），６．６５−６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．４３−６．３５（ｍ，２ Ｈ），２．９１−３．０４（ｍ，３ Ｈ），２．５４−４．２２（ｍ，６ Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
第１の方法で取得した２番目に溶出した（第２の方法で最初に溶出した）鏡像異性体を含有する画分を蒸発させ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物４６ｂ（４５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ３）：Ｒｔ＝７．７分、ｅｅ＞９９％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０８−１１．４４（ｍ，２ Ｈ），８．３２−８．５６（ｍ，１ Ｈ），８．１３−８．２３（ｍ，１ Ｈ），７．８０−８．０３（ｍ，２ Ｈ），７．４８−７．７４（ｍ，１ Ｈ），７．０２−８．７８（ｍ，２ Ｈ），６．８４−７．０１（ｍ，２ Ｈ），６．６９−６．７９（ｍ，１ Ｈ），５．４７−６．４２（ｍ，２ Ｈ），２．９０−３．０３（ｍ，３ Ｈ），２．５５−４．２９（ｍ，６ Ｈ），１．８５−２．０４（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．５８分、５１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例４７
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例２１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（Ｃ２２、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（５．８ｍｇ、５．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．４３−１１．０９（ｍ，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，３ Ｈ），７．２７−７．９３（ｍ，７ Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），４．８０−５．１８（ｍ，１ Ｈ），４．４４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６７−４．１５（ｍ，６ Ｈ），３．１８（ｍ，２ Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．６９分、４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例４９ａ（鏡像異性体１）及び実施例４９ｂ（鏡像異性体２）３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例４９、０．１３７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（７ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×２．０ｃｍ）、１０μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１）４０／６０％ｖ／ｖ；流量：１８ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：７５０μｌ；注入：１５ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を分取ＨＰＬＣ−方法４により更に精製し、残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、揮発性物質を真空下で除去して、化合物４９ａ（最初に溶出した鏡像異性体、２７．８ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝８．２分、ｅｅ＝９６．８％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．１０（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．２９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，２ Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，１ Ｈ），６．９６−７．２２（ｍ，２ Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１ Ｈ），６．７４−８．１７（ｍ，２ Ｈ），６．７１（ｄｔ，１ Ｈ），５．９１−５．９８（ｍ，１ Ｈ），４．６２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６０−４．１４（ｍ，４ Ｈ），３．２５−３．４３（ｍ，２ Ｈ），３．０２−３．２０（ｍ，２ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、５９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発させ、ＭｅＯＨ中１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を真空下で除去して、化合物４９ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、３３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ２）：Ｒｔ＝９．５分、ｅｅ＝９８．２％；
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．３０（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２０−８．２６（ｍ，２ Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１ Ｈ），６．９６−７．２２（ｍ，２ Ｈ），６．９０−６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．８３−６．８８（ｍ，１ Ｈ），６．７４−８．１７（ｍ，２ Ｈ），６．７１（ｄｔ，１ Ｈ），５．９０−５．９８（ｍ，１ Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．４１−４．１０（ｍ，４ Ｈ），３．２４−３．４２（ｍ，２ Ｈ），３．０１−３．２０（ｍ，２ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６５分、５９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
実施例５０
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−シクロヘキセニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−シクロヘキセニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ２４、８８ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４．７ｍｇ、４．６％）白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７１−１３．１６（ｂｓ，１ Ｈ），８．０２−８．２９（ｍ，３ Ｈ），７．７５−７．９４（ｍ，２ Ｈ），７．３１−７．６６（ｍ，２ Ｈ），５．３７−５．９３（ｍ，２ Ｈ），１．８８−２．２９（ｍ，４ Ｈ），１．６４−１．８７（ｍ，４ Ｈ），１．４３−１．６１（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．３４分、３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５１
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２．６ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、２−アミノピリミジン−５−イルボロン酸（３２．７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．３１ｍｇ、５．８９μｍｏｌ）を２ｍｌのジオキサン中で反応させ、アルゴンでパージし、１２０℃で一晩加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、得られた混合物を、直接、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して（乾燥前に２ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（１６．２ｍｇ、２８．９％）を黄色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４７（ｓ，２ Ｈ），８．２２（ｓ，２ Ｈ），７．８６−８．０５（ｍ，１ Ｈ），７．７７（ｍ，１ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．５３（ｍ，１ Ｈ），７．４２（ｍ，３ Ｈ），７．２０−７．３３（ｍ，１ Ｈ），７．０６−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．５６分、４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５２
３−（１−（４−アミノ−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（０．０７２ｍＬ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（１３．６１ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（４．９９ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．２ｍＬ）中で反応させ、アルゴンでパージし、１２０℃で一晩加熱した。反応を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、固形分を濾過により収集した。固体粗製物を、直接、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製した（乾燥前に５ｍＬの２Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）。得られた白色固体をＥｔ２Ｏ中でトリチュレートし、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．２７−９．５０（ｍ，１ Ｈ），９．００−９．１３（ｍ，１ Ｈ），８．７５−８．８３（ｍ，１ Ｈ），８．６６−８．７５（ｍ，１ Ｈ），８．４０−８．６１（ｍ，１ Ｈ），８．１８−８．３０（ｍ，１ Ｈ），７．９７−８．１５（ｍ，２ Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．３５−７．６９（ｍ，５ Ｈ），７．１７−７．３１（ｍ，１ Ｈ），６．７８−６．９７（ｍ，１ Ｈ），５．６６−５．８４（ｍ，１ Ｈ），１．７３−２．００（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．０４分、４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５３
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）ピリダジン（８７ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３４．５ｍｇ、６３．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１．３２Ｈｚ，１ Ｈ），９．３８（ｄｄ，Ｊ＝５．５１，１．１０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１５−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝５．２９，２．６５Ｈｚ，１ Ｈ），７．７７（ｍ，２ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３５−７．４７（ｍ，３ Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．８０分、４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５４
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５１と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（２９．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１０ｍｇ、１８．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８９（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，２ Ｈ），８．２１（ｓ，２ Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，２ Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．３４−７．４７（ｍ，４ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），５．７０−５．９１（ｍ，１ Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．３４分、４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５５
３−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５１と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸（３６．３ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（３６ｍｇ、６２．２％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７４（ｓ，２ Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．１２（ｓ，１ Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３２−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．２８（ｍ，２ Ｈ），６．７４−６．９６（ｍ，１ Ｈ），５．６３−５．８２（ｍ，１ Ｈ），４．００（ｓ，３ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．２０分、４９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５６
３−（１−（４−アミノ−３−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（実施例５５、２３．３ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（１ｍｌ、０．０４７ｍｍｏｌ）中ＨＢｒ３３％中に溶解させ、室温で１時間攪拌した。次いで、反応物を水（３ｍＬ）で希釈し、得られた混合物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物（２０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２９−８．５４（ｍ，２ Ｈ），８．１７−８．２６（ｍ，１ Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．４９−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，３ Ｈ），６．７９−６．９４（ｍ，１ Ｈ），５．２７−５．７９（ｍ，１ Ｈ），１．７１−１．８７（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．６７分（４０％）及び４．７１分（６０％）、４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５７
３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３１．３ｍｇ、５４．２％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３２−８．４７（ｍ，２ Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．０５−８．１６（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．３２−７．６７（ｍ，６ Ｈ），７．１５−７．２３（ｍ，１ Ｈ），６．９６−７．１１（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．９３（ｍ，１ Ｈ），５．５９−５．８３（ｍ，１ Ｈ），３．９５（ｓ，３ Ｈ），１．７６−１．９２（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．２９分、４９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５８
３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５１と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、ピリジン−３−イルボロン酸（２９．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４２．７ｍｇ、７９％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９４（ｓ，１ Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７−８．３６（ｍ，３ Ｈ），７．７８（ｍ，３ Ｈ），７．６３（ｔ，１ Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．２９（ｓ，２ Ｈ），７．０４（ｍ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．８０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．７８−１．９５（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．０６分、４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例５９
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、４７．７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）及び４−（トリブチルスタンニル）チアゾール−２−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（２４ｍｇ、４９．５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．７８−９．１８（ｍ，１ Ｈ），８．１３−８．２７（ｍ，２ Ｈ），７．７１−８．０４（ｍ，２ Ｈ），７．５９−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，２ Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，３ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．７０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．８４分、４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例６０
３−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３５．１ｍｇ、６０．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．３０−８．４４（ｍ，１ Ｈ），８．０７−８．２４（ｍ，２ Ｈ），７．８５−７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．７１−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，３ Ｈ），７．２８−７．４８（ｍ，４ Ｈ），７．０９−７．２３（ｍ，１ Ｈ），６．８０−７．０５（ｍ，２ Ｈ），５．４７−５．８０（ｍ，１ Ｈ），３．９３（ｓ，３ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．４４分、４９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例６１
３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（実施例６０、２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（２ｍｌ、３６．８ｍｍｏｌ）中のＨＢｒ３３％中に溶解させ、６０℃で４時間攪拌した。次いで、反応物を３ｍｌの水で希釈し、得られた混合物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物（６．９ｍｇ、２５．４％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１１−８．３０（ｍ，２ Ｈ），７．７７（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２ Ｈ），７．３２−７．６８（ｍ，８ Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．７０Ｈｚ，１ Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．１８分、４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例６２
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例５９、２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＥＡ（１２４μＬ、０．８８８ｍｍｏｌ）／Ａｃ２Ｏ（４１９μＬ、４．４４ｍｍｏｌ）中に溶解させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１ｍｌ）の添加によりクエンチし、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物（２．３ｍｇ、９．９％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６−８．２０（ｄ，１ Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．０４（ｓ，１ Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４４（ｍ，５Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．６５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．１４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．８１分、５２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例６４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程１ ４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ１４、１２０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（６７．０ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１．４４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５９．４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ）を３．２ｍＬのジオキサン中にてアルゴン下で１２０℃にて一晩反応させた。反応混合物をＡｃＯＥｔ（１００ｍＬ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。粗製物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ ２５Ｇ ＳＮＡＰを用いてヘプタン及びＡｃＯＥｔのグラジエントで精製して、４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（８３ｍｇ、７１％）を固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１９分、５９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程２
ジオキサン（２．４ｍｌ）中の４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）の溶液とジオキサン（２．４ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを室温で３時間反応させ、次いで、Ｅｔ２Ｏを加え、黄色がかった沈殿物を濾過により収集して、表題化合物を得た（１３５ｍｇ、９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１３−１０．３６（ｂｓ，１ Ｈ），８．９６−９．３５（ｂｓ，２ Ｈ），８．３８（ｓ，１ Ｈ），８．２９（ｓ，１ Ｈ），８．０８−８．２１（ｍ，１ Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｍ，２ Ｈ），６．９５（ｍ，２ Ｈ），６．６２−６．７５（ｍ，１ Ｈ），６．１８（ｍ，１ Ｈ），６．０１−６．０９（ｍ，１ Ｈ），３．６６−３．８３（ｍ，２ Ｈ），２．９６−３．３８（ｍ，２ Ｈ），２．５６−２．７４（ｍ，２ Ｈ），１．７９−２．００（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．１７分、４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例６５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例６４、３７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、イソニコチンアルデヒド（８．８９ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１１．１５μｌ、０．０６４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１．２３ｍｌ）中に溶解させ、スパチュラ先端１杯の無水Ｎａ２ＳＯ４、を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した後、ＡｃＯＨ（１０．９７μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７．１ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌し、次いで、２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）でクエンチし、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して（乾燥前に少量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（１０．６ｍｇ、２６．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．５６−１１．６７（ｍ，ｂｒ １Ｈ），１０．２０−１０．３４（ｍ，ｂｒ １Ｈ），８．７８−８．８２ （ｍ，２Ｈ），８．１０−８．３０（ｍ，２Ｈ），７．７４−８．００（ｍ，３Ｈ），７．４８−７．６８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．６７−７．７３（ｍ，１Ｈ），６．１５−７．７３（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．３５（ｍ，１Ｈ），５．９７−６．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０−４．６８（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．９７（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．０４−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５２−２．６８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．９９（ｍ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３４分、５９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例６６
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例６５と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例６４、５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（７．２６ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２８ｍｇ、収率５５．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０９−１０．５１（ｍ，２Ｈ ｂｒ），８．２７−８．４３（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．２６（ｍ，１Ｈ）７．８０−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．９８（ｍ，２Ｈ），６．６４−６．７３（ｍ，１Ｈ），６．０４−６．３０（ｍ，２Ｈ），３．８５−４．１７（ｍ，３Ｈ），３．７１−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．９６（ｍ，２Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０４（ｍ，３Ｈ），１．１７−１．２７（ｍ，１Ｈ），０．６７−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．４４−０．５３（ｍ，２Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５６分、５３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例６７
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｆ２、５９８ｍｇ、１．１４７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（１３１μｌ、２．２９３ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ中の２Ｍジメチルアミン（１．１５ｍｌ）溶液をＤＣＭ（２３ｍｌ）中に溶解させ、スプーン１杯の無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した後、ＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈ（１２１５ｍｇ、５．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を完全に変換するまで室温で攪拌し、次いで、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、濾過して不溶性物質を除去し、濾液を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して（乾燥前に少量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（４６０ｍｇ、収率６８．３％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １０．７４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．５９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．３１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），８．３３（ｓ，１ Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，３ Ｈ），７．４８−７．８５（ｍ，１１ Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），６．７８−６．９７（ｍ，６ Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，２ Ｈ），５．８５（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），５．６０−５．７５（ｍ，１ Ｈ），４．０７−４．４４（ｍ，４ Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，６ Ｈ），２．７２（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，３ Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，３ Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，６ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．５２分、５５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例６７ａ（鏡像異性体１）及び実施例６７ｂ（鏡像異性体２）３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例６７、０．５５８ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのエタノール中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５ｘ３ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：３２ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５４０μｌ；注入：３０ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物６７ａを得た（０．２１４ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１２）：Ｒｔ＝７．１分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１ Ｈ），８．１８−８．２９（ｍ，１ Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，１ Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，４ Ｈ），６．７５ −７．０１（ｍ，５ Ｈ），６．６６（ｄ，１ Ｈ），５．６４−５．８０（ｍ，１ Ｈ），３．０６−３．５７（ｍ，２ Ｈ），１．９３−２．２８（ｍ，６ Ｈ），１．８１（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３−．０６５分、５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物６７ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、０．２００ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１２）：Ｒｔ＝１１．０分、ｅｅ＝９８．４％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１ Ｈ），８．１８−８．２９（ｍ，１ Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．６８（ｍ，１ Ｈ），７．２２−７．５２（ｍ，４ Ｈ），６．７５ −７．０１（ｍ，５ Ｈ），６．６６（ｄ，１ Ｈ），５．６４−５．８０（ｍ，１ Ｈ），３．０６−３．５７（ｍ，２ Ｈ），１．９３−２．２８（ｍ，６ Ｈ），１．８１（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６２−０．６５分、５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例６８
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ９、１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（４８．１ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１１．１０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１５１ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍｌ）及び水（０．３ｍｌ）中にてアルゴン下で８０℃にてマイクロ波照射下で３０分間反応させた。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して（乾燥前に少量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（７０ｍｇ、収率７１．７％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１１−１０．４６（ｂｓ，２ Ｈ），８．１５−８．３１（ｍ，２ Ｈ），７．７７−８．０３（ｍ，１ Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），６．９２（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１ Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１ Ｈ），５．９４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，２ Ｈ），３．３８（ｍ， Ｈ），２．８７（ｄ，Ｊ＝１１．４７Ｈｚ，２ Ｈ），１．６１−１．９９（ｍ，８ Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８２分、５９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例６８ａ（鏡像異性体１）及び実施例６８ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例６８、０．０５３ｇ、０．０８３７ｍｍｏｌ）を３．５ｍｌのエタノール中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×２ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）５５／４５％ｖ／ｖ；流量：１４ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ；注入：７．５ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、１Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、乾燥前に２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物６８ａを白色固体として得た（最初に溶出した鏡像異性体、０．０１４９ｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１４）：Ｒｔ＝８．４分、ｅｅ＝９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１−１０．４８（ｍ，２ Ｈ），８．２０−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，１ Ｈ），７．００−７．３３（ｍ，２ Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１ Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１ Ｈ），６．７１（ｄｔ，１ Ｈ），６．６５−８．５０（ｍ，２ Ｈ），５．９１−５．９９（ｍ，１ Ｈ），４．４９−４．６１（ｍ，２ Ｈ），３．２６−３．８８（ｍ，２ Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．９３（ｍ，８ Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６８分、５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、１Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、乾燥前に２ｍＬの１Ｎ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物６８ｂを白色固体として得た（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０１３ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１４）：Ｒｔ＝１０．１分、ｅｅ＝９７．８％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１−１０．６２（ｍ，２ Ｈ），８．２０−８．３０（ｍ，２ Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６５−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．５０（ｍ，１ Ｈ），７．００−７．３３（ｍ，２ Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１ Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１ Ｈ），６．７１（ｄｔ，１ Ｈ），６．６５−８．５０（ｍ，２ Ｈ），５．９１−５．９９（ｍ，１ Ｈ），４．４８−４．６１（ｍ，２ Ｈ），３．２４−４．００（ｍ，２ Ｈ），２．８０−２．９６（ｍ，２ Ｈ），１．６６−１．９４（ｍ，８ Ｈ），１．３０−１．４７（ｍ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、５９７．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
以下の表に示す実施例６９〜７１、８５〜８６、９３〜１０２、１１３〜１１４、１２１、１２８〜１２９、１３１〜１３２、１４６〜１４９、１５２〜１５３、１５９〜１６０は、化合物６８に類似の手順に従って、以下に報告する好適な試薬から出発して調製することができる。
実施例９９、１０１、１５９及び１６０の手順は、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中でのＤＣＭ中のモル過剰の１Ｍ三臭化ホウ素との室温での反応、続く０℃のＥｔＯＨでのクエンチ、及び最後に好適なクロマトグラフ精製工程からなる更なる脱保護工程を要した。

















実施例７２
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５１と同様に、４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ１２、１．０８ｇ、１．９４１ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．６０５ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４５６ｍｇ、４３．５％）を淡灰色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０２−１０．３６（ｓ，１ Ｈ），８．１２−８．３３（ｍ，２ Ｈ），７．８１−７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．５０（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，２ Ｈ），６．５４−６．７１（ｍ，１ Ｈ），６．１８−６．３１（ｍ，１ Ｈ），５．９７−６．１２（ｍ，１ Ｈ），５．１６−５．３３（ｍ，１ Ｈ），４．１７−４．３０（ｍ，１ Ｈ），４．０４−４．１５（ｍ，１ Ｈ），３．８６−４．０４（ｍ，１ Ｈ），３．４８−３．８２（ｍ，２ Ｈ），３．２０（ｓ，３ Ｈ），２．０１−２．０５（ｄ，３ Ｈ），１．７５−１．９５（ｍ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．１３分、５４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７３
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例６７と同様に、５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｆ４、５７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１８．０４μｌ、０．２１６ｍｍｏｌ）から調製して（乾燥前に少量の１Ｍ ＨＣｌ水溶液を添加）、表題化合物（３７．８ｍｇ、５６．５％）を白っぽい固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．４９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１０−８．４３（ｍ，２ Ｈ），７．７９−７．９０（ｍ，１ Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１ Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），６．８０−６．８８（ｍ，１ Ｈ），６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０３，２．２１Ｈｚ，１ Ｈ），５．９２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），４．６１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．４４（ｍ，２ Ｈ），３．１０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．０４（ｍ，２ Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，７ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６２分、５８２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
表題化合物を、実施例６７と同様に、５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｆ４、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び２，２’−アザンジイルジエタノール（２３．９２ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（３ｍｇ、３．９８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２２（ｓ，１ Ｈ），９．６８−１０．０１（ｍ，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），８．１４（ｓ，１ Ｈ），７．７７−７．９２（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．８２Ｈｚ，１ Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１ Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），５．３８（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．７０（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．８２（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），３．３２（ｓ，２ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４０分、６１６．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例７４を製造する実験中に分離し、特に、フラッシュ精製の最終工程中に２番目に溶出した化合物として回収した（８．５ｍｇ、１４．１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１ Ｈ），８．１４（ｍ，２ Ｈ），７．７６−７．９４（ｍ，１ Ｈ），７．４７−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．１２−７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．００（ｍ，２ Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．７９−６．８７（ｍ，１ Ｈ），６．５６−６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．７６−６．０９（ｍ，１ Ｈ），５．３４−５．６５（ｍ，１ Ｈ），４．５２−４．７８（ｍ，２ Ｈ），１．８８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４３分、５２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７６
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例６７と同様に、５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｆ４、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（２９．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から調製して、所望の生成物（４８．６ｍｇ、６３．０％）を白っぽい固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．８５−１０．４３（ｍ，１ Ｈ），８．０９−８．３２（ｍ，２ Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），６．９６−７．１１（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．９６（ｍ，２ Ｈ），６．６１−６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．８５−６．０４（ｍ，１ Ｈ），３．４５−３．８３（ｍ，１０ Ｈ），３．２１（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６６分、６４２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７６ａ（鏡像異性体１）及び実施例７６ｂ（鏡像異性体２）３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例７６、０．０４０ｇ）をエタノール／メタノール １／１（４ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン）８０／２０％ｖ／ｖ；流量：１７ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：３００μｌ；注入：３ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、Ｃ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ＝９５：５〜５０：５０）により精製し、残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させ、実施例７６ａ（最初に溶出した鏡像異性体、１２ｍｇ、０．０１６８ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１６）：Ｒｔ＝１２．１分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２５（ｓ，１ Ｈ），８．２１（ｄ，１ Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．６６（ｔ，１ Ｈ），６．９４−７．５２（ｍ，５ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），６．８５（ｄ，１ Ｈ），６．６７−６．７４（ｍ，１ Ｈ），５．９６（ｑ，１ Ｈ），４．７５−５．５０（ｍ，１ Ｈ），３．５６−４．２２（ｍ，１０ Ｈ），３．０６−３．３７（ｍ，４ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６５分、６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、Ｃ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＨＣＯＯＨ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ＝９５：５〜５０：５０）により精製し、残留物をＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌで処理し、蒸発乾固させて、実施例７６ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０１４ｇ、０．０１９６ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１６）：Ｒｔ＝１４．６分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，２ Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１ Ｈ），６．９４−７．５２（ｍ，５ Ｈ），６．８９−６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．８２−６．８８（ｍ，１ Ｈ），６．６７−６．７３（ｍ，１ Ｈ），５．９６（ｑ，１ Ｈ），４．７５−５．５５（ｍ，１ Ｈ），３．４８−４．３０（ｍ，１０ Ｈ），３．０７−３．３６（ｍ，４ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６５分、６４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例７７
４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−２−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例６７と同様に、５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｆ４、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びピペラジン−２−オン（２２．７７ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）から調製して、所望の生成物（２９．８ｍｇ、４０．４％）を白っぽい固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１５−８．５９（ｍ，３ Ｈ），７．５７−７．９８（ｍ，２ Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），６．７９−７．３０（ｍ，４ Ｈ），６．５４−６．７５（ｍ，１ Ｈ），５．９６（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），４．５９（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．４６（ｂｒ．ｓ．，６ Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．１１分、６１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７８
５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸
５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルバルデヒド（中間体Ｆ４、１９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を２−メチル−２−ブテン（３００μｌ、２．８３ｍｍｏｌ）及びｔ−ブタノール（０．５ｍｌ）中に溶解させ、次いで、水０．５ｍＬ中のＮａＣｌＯ２（３２．６ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）及びＫ２Ｈ２ＰＯ４（４９．０ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）の添加によりクエンチし、粗製物を、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物（８ｍｇ、４０．９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．８７−１３．４６（ｂｓ，１ Ｈ），９．９６−１０．５４（ｂｓ，１ Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．１２（ｓ，１ Ｈ），７．７７−７．８７（ｍ，１ Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，２ Ｈ），７．１３（ｍ，４ Ｈ），６．９１（ｓ，１ Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．５９−６．７１（ｍ，１ Ｈ），５．７５−６．０６（ｍ，１ Ｈ），１．８７（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．５２分、５４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例７９
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５１と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ１５、４５ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（２６．８ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１３ｍｇ、１９．８％）を薄茶色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０６（ｓ，１ Ｈ），８．１４−８．２７（ｍ，２ Ｈ），７．７０−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．３８−７．６３（ｍ，２ Ｈ），７．０２−７．１２（ｍ，３ Ｈ），６．８９−６．９８（ｍ，２ Ｈ），６．８４−６．８９（ｍ，１ Ｈ），６．７５−６．８２（ｍ，１ Ｈ），６．５９−６．６９（ｍ，１ Ｈ），６．２１−６．４５（ｍ，１ Ｈ），４．１２−４．４３（ｍ，２ Ｈ），１．６８−１．９６（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．２２分、５０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例８０
４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
３−（１−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩（中間体Ｅ４、６２ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４５．１ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０９２ｍｌ、０．６６１ｍｍｏｌ）をｔ−ＢｕＯＨ（１．１ｍｌ）中で８５℃にて２時間、９０℃で４時間反応させた。反応物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、逆相クロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ６０ｇ ＳＮＡＰを用いて水及びアセトニトリルのグラジエントで精製して、表題化合物（２４ｍｇ、２９．８％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．８１（ｓ，１ Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝５．２９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．８２（ｍ，３ Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４８（ｍ，１ Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１ Ｈ），１．６０（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、３９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
実施例８１
４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例８０と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンジヒドロクロリド（中間体Ｅ３、８０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）及び４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（４３．１ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（５２ｍｇ、５３．３％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．１２−１１．６４（ｂｓ，１ Ｈ），９．５０−９．９２（ｂｓ，１ Ｈ），８．７９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，１ Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），７．８４（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．３９−７．５６（ｍ，２ Ｈ），７．３３（ｍ １ Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．２７（ｔ，１ Ｈ），４．６５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．６８−４．１３（ｍ，４ Ｈ），３．１５（ｍ，４ Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：６．３８分、５０４．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法８。
実施例８２
４−アミノ−６−（（１−（４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
表題化合物を、実施例８０と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンジヒドロクロリド（中間体Ｅ３、６０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）及び４−アミノ−６−クロロピリミジン−５−カルボニトリル（２９，３ｍｇ、０，１８９ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４ｍｇ、５．６％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．２４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），８．１４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．０８（ｓ，１ Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１ Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３ Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１ Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，１ Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１ Ｈ），４．６３（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），４．００（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，２ Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２ Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．９１Ｈｚ，２ Ｈ），３．１２（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８７分、４８８．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例８３
４−フェニル−３−（１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例８０と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ２、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び４−クロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３５．６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（５０．３ｍｇ、７９％）を白っぽい固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５３（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１ Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，２ Ｈ），７．４５−７．６６（ｍ，６ Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），６．４７−６．６９（ｍ，１ Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．１５分、３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例８４
４−フェニル−３−（１−（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例８０と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ２、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）及び４−クロロピリド［３，２−ｄ］ピリミジン（３８．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）から調製して、所望の生成物を得た（２．２ｍｇ、３．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８１−９．０８（ｍ，２ Ｈ），８．５４（ｓ，１ Ｈ），８．１０−８．２４（ｍ，２ Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．３８，３．９７Ｈｚ，１ Ｈ），７．７１−７．８０（ｍ，１ Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，５ Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．１３分、３９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例８７
Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド
表題化合物を、実施例５２と同様に、４−フルオロ−Ｎ−（５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（中間体Ｇ９、９８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及び３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、６０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、収率１７．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．９４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１ Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７−８．２７（ｍ，２ Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，３ Ｈ），７．７３−７．８０（ｍ，３ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．３３−７．４７（ｍ，５ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），５．７７（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，４ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１３分、６３４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
実施例８８
３−（１−（４−アミノ−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル５−（トリメチルスタンニル）ピリジン−３−イルカルバメート（中間体Ｇ１０、１１２ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率１８．７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０１−８．２８（ｍ，４ Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝１４．１１Ｈｚ，２ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．５３（ｍ，１ Ｈ），７．３２−７．４７（ｍ，３ Ｈ），７．１４（ｍ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），６．４７−６．８０（ｍ，１ Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、４７６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
実施例８９
３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
乾燥ジオキサン（６ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１６．４８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、８０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９８ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、４−トリメチルスタンニル−２−アミノ−ビス（ｔｅｒｔブチルカルバメート）−ピリミジン（中間体Ｇ１１、１４４ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１８．０６ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び塩化リチウム（１９．９８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えた。窒素を溶液中に１０分間バブリングし、溶液を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １０ｇでＤＣＭ及びエタノールのグラジエントで溶出して精製し、黄色固体を得た。この化合物を１，４ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌに溶解させ、室温で８時間攪拌した。溶媒を除去し、生成物を直接、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ １０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；（Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（６．６ｍｇ、７．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５１−８．７１（ｂｓ，１ Ｈ），８．３９−８．４９（ｍ，１ Ｈ），８．３３（ｓ，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．７２−７．８７（ｍ，１ Ｈ），７．５９−７．７０（ｍ，２ Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．３１−７．５０（ｍ，４ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．６８−５．８５（ｍ，１ Ｈ），４．２７−４．３９（ｍ，１ Ｈ），１．８９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．９１分、４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例９０
３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例８９と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、１２０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）及び２−メトキシ−６−（トリブチルスタンニル）ピラジン（１８８ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（２５ｍｇ、３６．８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．８５（ｓ，１ Ｈ）， ８．１１−８．２３（ｍ，３ Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，１ Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，１ Ｈ），７．５６−７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１ Ｈ），７．３３−７．４６（ｍ，３ Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．９１（ｍ，１ Ｈ），５．６５−５．８０（ｍ，１ Ｈ），１．７８−１．９７（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．０８分、４７８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例９１
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例８９と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、８０４ｍｇ、１．５７９ｍｍｏｌ）及び３−メトキシ−５−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１２５７ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）から１２０℃にて一晩調製した。溶媒を除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ ２５ｇによりＤＣＭ及びＥｔＯＨのグラジエントで精製して、淡黄色固体（５００ｍｇ）として得た。
この物質を乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中に溶解させ、ＤＣＭ（２４ｍｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、この溶液を室温で４８時間攪拌した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、乾燥エタノール（１０ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、生成物を直接、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；（Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物をを白色固体として得た。次いで、生成物をＤＣＭ（１００ｍｌ）及びＥｔＯＨ（５ｍｌ）の混合物中に溶解させ、この溶液をＮａＨＣＯ３の飽和水溶液で洗浄した。水相をＤＣＭ（５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、乾燥させ、溶媒を蒸発乾固させ、所望の生成物を得、表題化合物（３３１ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ、収率６８．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７（ｓ，１ Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２ Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２ Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．４２（ｍ，３ Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６７−６．８３（ｂｓ，１ Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４０分、４７７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例９２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程ａ ベンジル３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート
表題化合物を、中間体Ｄ１の合成に関して記載した手順に従って、３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、５２．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びベンジル３−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（中間体Ｃ４０、１００ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）から調製した。ベンジル３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−８−カルボキシレート（１２５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２８分、６７３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ
ＩＰｒＯＨ（１０ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液及びＮ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）にＰｄ／Ｃ５％湿潤（１０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を減圧下でストリッピングし、フラスコに水素（１気圧）を１０分間充填した。次いで、触媒を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗化合物を乾燥ＤＣＭ（５ｍｌ）中に溶解させ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（０．０２３ｍｌ、０．１４９ｍｍｏｌ）、トリオキサン（０．０３１ｍｌ、０．２９７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で攪拌した。３０分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９４ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．０２６ｍｌ、０．４４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を更に１時間攪拌した。次いで、溶媒を除去し、粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；（Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、４０ｍｇの白色粉末を得た。
この物質をＤＣＭ（３ｍｌ）中に溶解させ、ＤＣＭ（１．４４８ｍｌ）中１Ｍ ＢＢｒ３を加え、溶液を４時間攪拌した。次いで、反応物を０℃まで冷却し、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加えた。溶媒を除去し、生成物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ０．１％｝１００：０から０：１００により精製して、表題化合物（１３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率３１．２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０６−１０．６５（ｂｓ，２ Ｈ），６．６１−８．４２（ｍ，１１ Ｈ），６．２３−６．４５（ｍ，１ Ｈ），５．８５−６．１２（ｍ，１ Ｈ），４．０３−４．５３（ｍ，２ Ｈ），１．７９−３．３１（ｍ，９ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４６分、５３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１０３
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
乾燥ＤＭＦ（４ｍｌ）中の３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、８１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で１０分間攪拌した。次いで、ベンジル（４−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）シクロヘキサ−３−エン−１−イル）カルバメート（中間体Ｃ３２、１５０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＤＭＦを除去し、生成物をＢｉｏｔａｇｅ Ｓｉ １０ｇによりＤＣＭ及びＥｔＯＨのグラジエントで精製した。回収した物質（３７ｍｇ）を、乾燥ＤＣＭ（４ｍｌ）中のＤＣＭ（０．２８０ｍｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素と１８時間反応させた。溶媒を除去し、生成物を直接Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；（Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物（１０ｍｇ、収率３４．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１（ｍ，１ Ｈ），６．５５−８．４４（ｍ，１３ Ｈ），６．００−６．４２（ｍ，１ Ｈ），５．９４（ｂｒ ｓ，１ Ｈ），１．６６−２．８４（ｍ，１０ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．２９分、５１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１０４
３−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１６、４５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、７２．９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物（１５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率１５．０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．０３−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．７７（ｓ，１ Ｈ），７．６３（ｓ，１ Ｈ），７．４８−７．５５（ｍ，１ Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．５９−５．８８（ｍ，１ Ｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．７９分、４５２．０３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１０５
３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、１００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及び３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−アミン（４５．３ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物（２０ｍｇ、収率１６．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２２（ｍ，３ Ｈ），８．１５（ｓ，１ Ｈ），７．７２−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．５２−７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，３ Ｈ），７．０６−７．１３（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），５．４８−５．７１（ｍ，１ Ｈ），２．５６（ｓ，３ Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４２分、３９８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１０６
３−（１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を用いて調製して、表題化合物を得た（１６ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．９４，０．８８Ｈｚ，１ Ｈ），８．２６（ｓ，１ Ｈ），７．９３（ｓ，１ Ｈ），７．６６−７．７３（ｍ，１ Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝３．５３Ｈｚ，２ Ｈ），７．３７（ｍ，２ Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝１４．１１，７．９４Ｈｚ，２ Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝３．９７Ｈｚ，１ Ｈ），５．８０（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．７８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６６分、３８３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法４。
実施例１０７
３−（１−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１と同様に、３−（１−ブロモエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ７、５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び９Ｈ−プリン−２，６−ジアミン（３４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９４（ｓ，１ Ｈ），７．７３−７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．４９−７．７０（ｍ，５ Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），５．５７（ｓ，２ Ｈ），５．２０（ｑ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１ Ｈ），１．７４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．６１分、３９９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例１０８
４−フェニル−３−（１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ２５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（３６．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−オール（１ｍｌ）中で８０℃にて６時間、５０℃にて６０時間反応させた。４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間反応させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（３１ｍｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７−８．３１（ｍ，３ Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，２ Ｈ），７．４７−７．６３（ｍ，６ Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１ Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：５．１０分、４００［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１０９
４−フェニル−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ２、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、４−クロロチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（３６．８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４６ｍｌ、０．３３１ｍｍｏｌ）を２−メチルプロパン−２−オール（１ｍｌ）中で５０℃にて２４時間、８０℃にて２７時間反応させた。４−クロロチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．７ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０９ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃で４時間反応させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（３３ｍｇ、５０％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．２７−８．３７（ｍ，２ Ｈ），８．１７−８．２４（ｍ，１ Ｈ），８．０６−８．１５（ｍ，１ Ｈ），７．６８−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．４９−７．６５（ｍ，５ Ｈ），７．２８−７．４５（ｍ，２ Ｈ），６．８５−７．０１（ｍ，１ Ｈ），４．８４−５．０９（ｍ，１ Ｈ），１．４０−１．５８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．８４分、４００［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１１０
２−アミノ−Ｎ−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド
３−（１−アミノエチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｅ２、５０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、２−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３２．５ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３０，４ｍｇ、０，１９９ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１７，２５ｍｇ、０，０３３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６１，０μｌ、０，３４９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中で室温にて１８時間反応させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製して、表題化合物を得た（２０ｍｇ、２８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．８６−８．９７（ｍ，１ Ｈ），８．４８−８．６２（ｍ，１ Ｈ），８．１９−８．３１（ｍ，１ Ｈ），７．９７−８．１２（ｍ，１ Ｈ），７．７２−７．８３（ｍ，１ Ｈ），７．４６−７．６６（ｍ，５ Ｈ），７．３４−７．４５（ｍ，１ Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，１ Ｈ），６．８５−６．９６（ｍ，１ Ｈ），６．３６（ｓ，２ Ｈ），４．７０−５．０２（ｍ，１ Ｈ），１．３２−１．５７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．２９分、４２６［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１１２
３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例５２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、５０ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び４−（トリメチルスタンニル）−１Ｈ−インダゾール（中間体Ｇ１９、４１，４ｍｇ、０，１４７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １３．３０（ｓ，１ Ｈ），８．１３−８．２７（ｍ，２ Ｈ），８．０４−８．１２（ｍ，１ Ｈ），７．７０−７．７９（ｍ，１ Ｈ），７．３５−７．６８（ｍ，７ Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１ Ｈ），７．１２−７．２４（ｍ，１ Ｈ），６．８２−６．９６（ｍ，１ Ｈ），５．６７−５．８２（ｍ，１ Ｈ），１．６８−１．９７（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．９２分、５００［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１１５
３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−ブロモエチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ１６、５２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、Ｎ６，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アデニン（７４．１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３０．５ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）中で８０℃にて反応させた。粗製物をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ３０ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製し、次いで、回収した物質をＨＣｌ３７％で処理した後、蒸発させて、粗製物を得、これをＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ １２ｇ ＳＮＡＰカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって更に精製して、表題化合物を得た（２５ｍｇ、６９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．０７−１１．３７（ｂｓ，１ Ｈ），８．６５（ｓ，１ Ｈ），８．３１（ｓ，２ Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．９５（ｍ，１ Ｈ），７．８０−７．８７（ｍ，１ Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１ Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝３．０９Ｈｚ，１ Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），４．６５（ｓ，２ Ｈ），４．０１（ｍ，４ Ｈ），３．８１（ｍ，４ Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，４ Ｈ），３．１５（ｍ，４ Ｈ）， １．９２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．４９分、４８９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例１１６
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（８２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び３−（１−ブロモエチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１７、１００ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（４５ｍｇ、４５．９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．００−９．４０（ｂｓ，１ Ｈ），８．４６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），８．１４−８．３５（ｍ，２ Ｈ），７．７２−７．９６（ｍ，２ Ｈ），７．６３（ｍ，１ Ｈ），７．００（ｍ，２ Ｈ），５．０８（ｍ，１ Ｈ），３．９５（ｓ，３ Ｈ），１．４２−１．７３（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．７５７分、４１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３
実施例１１７
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１６９ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び３−（１−ブロモエチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ１２、１０８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１２ｍｇ、１７．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．５５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），９．４０（ｓ，１ Ｈ），８．４５−８．６４（ｍ，２ Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），８．１１（ｓ，１ Ｈ），７．８４（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１ Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．１６（ｍ，１ Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．１４分、３９１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例１２２
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例４３と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンジヒドロクロリド（中間体Ｅ４、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、６−クロロ−９Ｈ−プリン（３５．３ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１３−９．４４（ｂｓ，１ Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１２．７９Ｈｚ，２ Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．７３−７．８８（ｍ，３ Ｈ），７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．０７−５．４０（ｍ，１ Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．６０分、３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例１２３
４−アミノ−６−（（１−（１−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル塩酸塩
表題化合物を、実施例４３と同様に、３−（１−アミノエチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンジヒドロクロリド（中間体Ｅ４、５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、４−アミノ−６−ブロモピリミジン−５−カルボニトリル（３９．４ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（１９ｍｇ、３０．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１９（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），８．０１（ｓ，１ Ｈ），７．７７（ｍ，４ Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１ Ｈ），７．４１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），５．１２（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，１ Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．８４分、３７４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例１２４
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（２５．８ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−３−（１−ブロモエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｃ３４、１７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（７ｍｇ、３５．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．１８−９．４４（ｂｓ，１ Ｈ），８．２９−８．５５（ｍ，４ Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．６２（ｍ，１ Ｈ），６．８１−７．４３（ｍ，３ Ｈ），４．９５−５．２４（ｍ，１ Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．２８分、４０１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例１２６
３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
表題化合物を、実施例２１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル９−トリチル−９Ｈ−プリン−６−イルカルバメート（１３０ｍｇ、０．２７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ３５、１７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（２２．８ｍｇ、１７．７％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．９８−９．３２（ｍ，１ Ｈ），８．３３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．５１−７．８５（ｍ，５ Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝６．１７Ｈｚ，１ Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，１ Ｈ），４．８６−５．２５（ｍ，１ Ｈ），２．８４−３．２４（ｍ，１０ Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．４８分、４８２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法７。
実施例１２７
３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンジル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｃ３５、６０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（３０．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３１．４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７ｍｌ）中で８０℃にて３時間攪拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）で希釈し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｃ１８ ＳＮＡＰ ６０ｇカラムでの逆相クロマトグラフィー（Ａ相：水９５％、ＡＣＮ５％、ギ酸０．１％）；Ｂ相：ＡＣＮ９５％、水５％、ギ酸０．１％）によって精製した。収集した画分に３７％ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）を加え、濃縮して、表題化合物を得た（２６ｍｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．４９（ｂｒ ｓ，０．５ Ｈ），８．２３−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｂｒ ｓ，０．５ Ｈ），８．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８０−７．６２（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．３８（ｍ，１．５Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，０．５ Ｈ）６．９０−６．８８（ｄ，１Ｈ），５．６５−５．５５（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｍ，３Ｈ），，１．８１（ｔ，３Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．７８分、４８２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法３。
実施例１３０
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程１ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、０．１３５ｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．２０６ｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合し、室温で１０分間攪拌した。次いで、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−（１−ブロモエチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ４８、０．２１５ｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を７０℃で３時間加熱した。反応物を１Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、溶媒を真空下で除去した。粗製物をＣ１８ Ｂｉｏｔａｇｅカートリッジ（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝８０：２０〜１００％ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＨＣＯＯＨ）での逆相フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（０．０３３ｇ）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７４分、５３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
工程２
乾燥ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（０．０３３ｇ）の溶液にＤＣＭ（０．９３ｍｌ、０．９３ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、この溶液を室温で２．５時間攪拌した。溶液を０℃まで冷却し、エタノール（８ｍｌ）を加えた。溶液を蒸発乾固させ、粗製物をシリカ−ＮＨカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）によって精製して、表題化合物を淡橙色固体として得た（５ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２８（ｓ，１ Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１ Ｈ），８．０３（ｄ，１ Ｈ），７．８０−７．８５（ｍ，１ Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１ Ｈ），６．９０−６．９３（ｍ，１ Ｈ），６．８６−６．９０（ｍ，１ Ｈ），６．６３（ｄｔ，１ Ｈ），６．５４（ｑ，１ Ｈ），３．６６−４．０１（ｍ，２ Ｈ），３．４９−３．５６（ｍ，４ Ｈ），２．４１−２．４８（ｍ，４ Ｈ），１．９８（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６６分、５１７．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
実施例１３３
ベンジル４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物を、実施例５１と同様に、ベンジル４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ２２、３３４ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（１６１ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１９０ｍｇ、５８．３％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．０２−８．５０（ｍ，３ Ｈ），７．５６−７．９２（ｍ，３ Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），６．７５−７．２６（ｍ，４ Ｈ），６．５７−６．７３（ｍ，１ Ｈ），５．９３（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），４．５６（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．４３（ｂｒ．ｓ．，７ Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：４．８７分、６３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１３４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
工程ａ ベンジル４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ベンジル４−（（５−（３−（１−ヒドロキシエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（中間体Ｂ３８、９０３ｍｇ、１．７９０ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥中に溶解させ、次いで、ＤＣＭ（２６８４μｌ、２．６８ｍｍｏｌ）中のトリブロモホスフィン１Ｍをゆっくりと添加した。混合物を室温で攪拌した。反応物を６０ｍｌのＮａＨＣＯ３飽和溶液の添加によりクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で抽出した。相を分離すると、乳状の有機相が残った。３０ｍｌのＡＣＮを加えると、溶液は透明になった。混合物を乾燥するまで濃縮すると、オフホワイトの固体が残った。別個の３０ｍｌバイアル瓶に、３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、５１０ｍｇ、１．９６９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７４２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦ中に懸濁させ、混合物を６０℃で１５分間加熱した後、５ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した臭化物を添加した。反応物を室温で更に１時間攪拌し、次いで、反応物をＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍｌ）でクエンチし、ＤＣＭ（８０ｍｌ）で抽出した後、濃縮すると、茶色固体が残った。これをクロマトグラフィーによりＤＣＭ：ＭｅＯＨで溶出して精製して、ベンジル４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９９分、７４６．０９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
磁気撹拌機を備えた２５０ｍｌ丸底フラスコ中にて、ベンジル４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４６０ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させ、次いで、ＤＣＭ（５ｍｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）及び１Ｍ ＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌し、次いで、有機溶媒を蒸発させ、粗製物を逆相クロマトグラフィーによりＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．１％及びＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．１％で溶出して精製して、表題化合物（２５４ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、収率６１．４％）を白っぽい固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１６−８．２９（ｍ，２ Ｈ），８．１１（ｓ，１ Ｈ），７．７５−７．９１（ｍ，１ Ｈ），７．５２−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１ Ｈ），６．７６−７．０５（ｍ，４ Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１ Ｈ），５．９７（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１ Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），２．８０（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），２．４１（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３２分、５９７．９９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
中間体１３５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４工程ａと同様に、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ３９、４１１ｍｇ、１．０６９ｍｍｏｌ）及び３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、３０５ｍｇ、１．１７６ｍｍｏｌ）から調製した。３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４２０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５２分、６２６．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３４工程ｂと同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（４１０ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１００ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、収率２２．２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，０．６６Ｈｚ，１ Ｈ），８．１３（ｓ，１ Ｈ），８．１１（ｓ，１ Ｈ），７．７８−７．８７（ｍ，１ Ｈ），７．５８−７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８９Ｈｚ，１ Ｈ），６．８５−７．０２（ｍ，３ Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．８８，１．６４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８５，２．３０Ｈｚ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１ Ｈ），３．７１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），３．２９（ｓ，３ Ｈ），２．５４−２．７７（ｍ，４ Ｈ），２．３９（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２９分、６１１．７１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
実施例１３６
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４工程ａと同様に、４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４０、２２０ｍｇ、０，６１９ｍｍｏｌ）及び３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１８、１２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）から調製した。３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１８０ｍｇ、０，２６８ｍｍｏｌ、収率４３，２％）を茶色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．８６分、６７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
工程ｂ
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１８０ｍｇ、０，２６８ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＥｔＯＨ中に溶解させ、次いで、パラジウム炭素５％（２８，５ｍｇ、０，２６８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、アルゴン雰囲気下でトリエチルシラン（２ｍｌ、１２，５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を濾過し、次いで、粗製物を濃縮し、逆相クロマトグラフィーＣ１８ ３０ｇ＋１２ｇによりＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ／ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．１％及びＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／ＨＣＯＯＨ ９５：５：０．１％で溶出して精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０，０３２ｍｍｏｌ、収率１１，８５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１７−８．２９（ｍ，３ Ｈ），８．１２（ｓ，１ Ｈ），７．７１−７．８７（ｍ，２ Ｈ），７．５６−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，１ Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１ Ｈ），６．７６−６．９４（ｍ，４ Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０．５８Ｈｚ，１ Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝７．２８Ｈｚ，２ Ｈ），２．２８（ｔ，Ｊ＝６．８４Ｈｚ，２ Ｈ），２．１６（ｓ，６ Ｈ），１．８４（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３ Ｈ），１．７０（ｔ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８１分、５８５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
実施例１３７
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４工程ａと同様に、４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４２、２８０ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）及び３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１８、０．４１７ｍｍｏｌ、１４０ｍｇ）から調製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４３％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．９１分、６６７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３６工程ｂと同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンから調製して、表題化合物（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．４６−１．６３（ｍ，１ Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，４ Ｈ），２．０８（ｂｒ．ｓ．，３ Ｈ），２．１４−２．２５（ｍ，４ Ｈ），２．３０−２．３７（ｍ，１ Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，１ Ｈ），２．６０−２．７２（ｍ，１ Ｈ），５．７４（ｓｘｔ，Ｊ＝６．９８Ｈｚ，１ Ｈ），６．５５−６．９９（ｍ，６ Ｈ），７．１３−７．８６（ｍ，６ Ｈ），８．０２−８．３０（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３７分、５７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
実施例１３７ａ（鏡像異性体１）及び１３７ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１３７、０．０２０ｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのエタノール中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×２ｃｍ）、５ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）６５／３５ｖ／ｖ；流量：１６ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ；注入：５ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物１３７ａ（最初に溶出した鏡像異性体、６．８ｍｇ、０．０１１７ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１５）：Ｒｔ＝７．４分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２９−８．３３（ｍ，１ Ｈ），８．０５−８．０８（ｍ，１ Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．１０−７．４３（ｍ，３ Ｈ），６．８７−６．９７（ｍ，２ Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，１ Ｈ），６．６０−６．７０（ｍ，２ Ｈ），５．８５−５．９７（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．７３（ｍ，１０ Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，４ Ｈ），１．６１−１．７１（ｍ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物１３７ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、６．３ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１５）：Ｒｔ＝８．４分、ｅｅ＝９６．４％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２８−８．３３（ｍ，１ Ｈ），８．０４−８．０８（ｍ，１ Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．５５−７．６１（ｍ，１ Ｈ），７．１０−７．４２（ｍ，３ Ｈ），６．８６−６．９６（ｍ，２ Ｈ），６．７９−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．５９−６．７０（ｍ，２ Ｈ），５．８５−５．９７（ｍ，１ Ｈ），２．２４−２．７２（ｍ，７ Ｈ），２．１７（ｓ，３ Ｈ），１．８２−１．９４（ｍ，４ Ｈ），１．５７−１．６７（ｍ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、５７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
実施例１３８
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４工程ａと同様に、４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−３−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４５、２２０ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及び３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１８、０．６３ｍｍｏｌ、２１１ｍｇ）から調製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率４３．１％）を黄色油状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０１分、６６７．２１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３６工程ｂと同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１６２ｍｇ、０，２４３ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収率１１．２０％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０３−１０．３５（ｂｓ，１ Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，０．９２Ｈｚ，１ Ｈ），８．１７（ｓ，１ Ｈ），８．０７（ｓ，１ Ｈ），７．７６（ｔ，１ Ｈ），７．６２（ｔ，１ Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１９．８１，１．８３Ｈｚ，２ Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，１ Ｈ），６．９７（ｍ，１ Ｈ），６．８６−６．９２（ｍ，２ Ｈ），６．７８−６．８５（ｍ，１ Ｈ），６．６１−６．６８（ｍ，１ Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，１ Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２ Ｈ），２．３２（ｍ，２ Ｈ），２．２０（ｓ，６ Ｈ，３ Ｈ ｅａｃｈ），１．８２（ｄ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３ Ｈ），１．６８−１．７８（ｍ，２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３５分、５７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
実施例１３８ａ（鏡像異性体１）及び１３８ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１３８、０．０１０ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をエタノール／メタノール １／１（３ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５×２．０ｃｍ）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）６０／４０％ｖ／ｖ；流量：１６ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：１０００μｌ；注入：３．３ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物１３８ａ（最初に溶出した鏡像異性体、３．１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１５）：Ｒｔ＝７．３分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２７−８．３２（ｍ，１ Ｈ），８．０６（ｓ，１ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１ Ｈ），７．２８−７．３３（ｍ，１ Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．０４−７．０９（ｍ，１ Ｈ），６．９３（ｄ，１ Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．７４−６．７８（ｍ，１ Ｈ），６．６３（ｄｔ，１ Ｈ），５．９３（ｑ，１ Ｈ），２．５７−２．６８（ｍ，４ Ｈ），２．４４（ｓ，６ Ｈ），１．８１−１．９４（ｍ，５ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、化合物１３８ｂ（２番目に溶出した鏡像異性体、３．０ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１５）：Ｒｔ＝８．０分、ｅｅ＝９３．２％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．２６−８．３２（ｍ，１ Ｈ），８．０６（ｓ，１ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．５３−７．６０（ｍ，１ Ｈ），７．２７−７．３４（ｍ，１ Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１ Ｈ），７．０３−７．０９（ｍ，１ Ｈ），６．９３（ｄ，１ Ｈ），６．８８−６．９０（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．７３−６．７８（ｍ，１ Ｈ），６．６３（ｄｔ，１ Ｈ），５．９２（ｑ，１ Ｈ），２．５２−２．６９（ｍ，４ Ｈ），２．４１（ｓ，６ Ｈ），１．７９−１．９４（ｍ，５ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、５７９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例１３９
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４、工程ａの方法と類似の方法で、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４６、７５０ｍｇ、１．９８２ｍｍｏｌ）及び３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、５６５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）から作製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ、収率７．９８％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５３分、６２０．２０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３４工程ｂと同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（９８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（４８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率４４．７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０９−１０．２４（ｂｓ，１ Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．０６，０．８２Ｈｚ，１ Ｈ），８．０４（ｓ，１ Ｈ），７．７２−７．８０（ｍ，１ Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．３０−７．４４（ｍ，２ Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，１．３２Ｈｚ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，４ Ｈ），６．６２−６．７０（ｍ，１ Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１ Ｈ），３．２９（ｍ，４ Ｈ），２．３８−２．４５（ｍ，４ Ｈ），１．８１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分、方法１０。
実施例１４０
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４、工程ａの方法と類似の方法で、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４７、３８０ｍｇ、１．０８８ｍｍｏｌ）及び３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、３１０ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）から作製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１７０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、収率２６．５％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、５９１．２５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３４、工程ｂの方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１７０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（１２６ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ、収率７１．４％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，０．９９Ｈｚ，１ Ｈ），８．０３−８．１７（ｍ，２ Ｈ），７．４４−７．８５（ｍ，５ Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．７３，１．８１Ｈｚ，１ Ｈ），６．８０−６．９６（ｍ，３ Ｈ），６．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８５，２．３０Ｈｚ，１ Ｈ），５．７３（ｑ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，１ Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２ Ｈ），３．３０（ｍ，２ Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．６９，７．０７Ｈｚ，２ Ｈ），２．０７（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，２ Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２３分、５７７．２７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
実施例１４１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４、工程ａの方法と類似の方法で、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４８、７２０ｍｇ、１．９８１ｍｍｏｌ）及び３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、５６５ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）から作製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、収率７１．０％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５３分、６０５．２３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３４、工程ｂの方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（８５０ｍｇ、１．４０６ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（４２０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、収率４７．６％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１０−１０．２３（ｍ，１ Ｈ），８．２４（ｄｄ，Ｊ＝７．８９，０．９９Ｈｚ，１ Ｈ），８．０５（ｓ，１ Ｈ），７．７７（ｔ，１ Ｈ），７．６４（ｔ，１ Ｈ），７．３１−７．６０（ｍ，３ Ｈ），７．０２−７．１６（ｍ，１ Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２ Ｈ），６．７７−６．８４（ｍ，１ Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１ Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１ Ｈ），３．７２−４．２１（ｍ，２ Ｈ），２．６２−３．１６（ｍ，４ Ｈ），１．８２（ｍ，９ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３４分、５９１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０。
実施例１４２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１３４、工程ａの方法と類似の方法で、３−（１−ヒドロキシエチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｂ４９、３５０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）及び３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、２６４ｍｇ、１．０１７ｍｍｏｌ）から作製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１９６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を茶色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、６２０．３３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３４、工程ｂの方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１９６ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物（１３７ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ、収率６３．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１ Ｈ），８．２３（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８９，３．２９，０．９９Ｈｚ，１ Ｈ），８．１５（ｓ，１ Ｈ），８．１１（ｓ，１ Ｈ），７．７３−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．２３−７．５７（ｍ，４ Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１ Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２ Ｈ），６．７８−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６８（ｄｄｔ，Ｊ＝１０．８９，６．５４，２．３０，２．３０Ｈｚ，１ Ｈ），５．６１−５．８７（ｍ，１ Ｈ），３．３４（ｂｒ．ｓ．，４ Ｈ），２．５２−３．２０（ｍ，９ Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．７８分、６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
実施例１４３
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、中間体Ｂ３７の化合物と同様に、３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）ベンズアルデヒド（中間体Ｆ６、１５０ｍｇ、０，２４５ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．４８６ｍｌ、４．９０ｍｍｏｌ）から調製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１０３ｍｇ、０，１５１ｍｍｏｌ、収率６１，７％）を白っぽい固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．０８分、６６７．３２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
工程ｂ
表題化合物を、実施例１３６工程ｂと同様に、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（ベンジルオキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（１０３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１３ｍｇ、１３．５％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．１５−８．３５（ｍ，３ Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，１ Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１ Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．３９−７．５１（ｍ，１ Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３ Ｈ），６．７４−７．０６（ｍ，５ Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝１１．０３Ｈｚ，１ Ｈ），５．５６−５．８３（ｍ，１ Ｈ），２．３７（ｍ，２ Ｈ），２．１８（ｄ，３ Ｈ），１．７１−１．８８（ｍ，２ Ｈ），１．１８−１．６５（ｍ，８ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３８分、５９１．３０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１０
実施例１４４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、Ｄ１の化合物に関して報告する手順に従って、３−（１−ブロモエチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ３９、２６７ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）及び中間体Ｇ１（１４７ｍｇ、０．５６７ｍｍｏｌ）を調製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（２３０ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ、収率６７．１％）を淡黄色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９３分、５６８．７［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ
ＤＣＭ（２．１ｍｌ、２．１００ｍｍｏｌ）中の１Ｍ三臭化ホウ素を、ＤＣＭ（１２ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（２２６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合物を室温で１６時間攪拌した。懸濁液を０℃でＥｔＯＨにゆっくりと添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜６０：４０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）のグラジエント溶出）によって精製することで、表題化合物（１６８ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．０７−１０．４５（ｂｓ，１ Ｈ），９．１１−９．４９（ｍ，１ Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１ Ｈ），８．０７−８．２５（ｍ，１ Ｈ），７．５５−８．０１（ｍ，３ Ｈ），６．９５（ｄｔ，Ｊ＝１９．０７，１．６４Ｈｚ，１ Ｈ），６．６６−６．９０（ｍ，２ Ｈ），５．９４−６．１８（ｍ，１ Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝１８．０９Ｈｚ，１ Ｈ），２．８９（ｍ，１ Ｈ），１．８７−２．０６（ｄ，３ Ｈ），１．４８−１．７２（ｍ，１２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６９分、５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１４５
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、中間体Ｄ１の方法と類似の方法で、３−（１−ブロモエチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンヒドロブロミド（中間体Ｃ３９、０．１００ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５１ｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から作製して、３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（５６．０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ、収率４４．９％）を白色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８７分、５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
工程ｂ
表題化合物を、実施例１４４の化合物に関して報告する手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（５３．７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（１７．６ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３１．６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ９．９８−１０．３０（ｂｓ，１ Ｈ），６．８９−８．３２（ｍ，１０ Ｈ），５．８８−６．１３（ｍ，２ Ｈ），３．４５（ｍ，１ Ｈ），２．９６（ｍ，１ Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，３ Ｈ），０．９８−１．６０（ｍ，１２ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．６５分、５３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１５０
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
工程ａ ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート
表題化合物を、実施例６８に関して報告する手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（中間体Ｄ２８、０．２５１ｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）、及び３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．１１２ｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）から調製した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１５５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ、収率６３．２％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０３分、６８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ
１，４−ジオキサン（２ｍｌ、８．００ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボニル）アゼチジン−１−カルボキシレート（０．１５３ｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。室温で１時間攪拌した後、揮発性物質を減圧下で除去した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、３０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜８０：２０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨのグラジエント溶出）によって精製することで、表題化合物（９２．２ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ、収率６５．５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．６５−８．３４（ｍ，１１ Ｈ），６．２３（ｍ，２ Ｈ），３．３０−４．２９（ｍ，１１ Ｈ），１．８２（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３６分、５８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１５１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１５０、７１．０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２０ｍｌ、０．１１３ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（６９．３ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）及びスパチュラ１杯のＮａ２ＳＯ４の混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、酢酸（０．０３３ｍｌ、０．５８９ｍｍｏｌ）を加え、引き続き、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム（８２．２ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌後、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＤＣＭ／ＥｔＯＨ ９５：５（１０ｍｌ）中に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、次いで、フェーズセパレータで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１（１ｍｌ）中に溶解させ、次いでホルムアルデヒド（０．０１６ｍｌ、０．１７０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．０１４ｍｌ、０．２５０ｍｍｏｌ）を加えた。５分の攪拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２５ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、１２ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜６０：４０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨのグラジエント溶出）によって精製することで、表題化合物（５９．８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １．９０（ｍ，３ Ｈ），２．５２（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２ Ｈ），２．７５−４．５６（ｍ，１２ Ｈ），５．９４−６．３５（ｍ，１ Ｈ），６．６２−６．７４（ｍ，１ Ｈ），６．７６−６．８９（ｍ，１ Ｈ），６．８９−７．０１（ｍ，１ Ｈ），７．３６−７．５４（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．７８−７．９１（ｍ，１ Ｈ），８．０４−８．８４（ｍ，２ Ｈ），１０．０４−１０．４９（ｍ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．４１分、５９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１５４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
表題化合物を、実施例１５１の化合物に関して報告する手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１５２、２００ｍｇ、０．３５７ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物（９２．５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、収率４５．１％）を白色粉末を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ６．８１−８．４０（ｍ，１１ Ｈ），６．０４−６．２０（ｍ，１ Ｈ），５．９６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），２．２４−３．２６（ｍ，９ Ｈ），１．７９−１．９５（ｄ，３ Ｈ）
ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６０分、５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１５５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
表題化合物を、実施例１５１の調製に関して記載した手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１５３、２１５ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）から合成して、表題化合物（１１５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ、収率５２．３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ７．１２−８．２８（ｍ，１１ Ｈ），６．５８−７．０９（ｍ，１ Ｈ），５．９７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），２．３０−３．３１（ｍ，９ Ｈ），１．７９−１．９８（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．８５分、５６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１５６
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
工程ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
ＴＨＦ／水 ３：１（８ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体Ｄ１４、７３５ｍｇ、１．１９７ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニルボロン酸（０．２８ｇ、１．７９５ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（０．１３０ｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（５７２ｍｇ、２．６９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２を５分間バブリングした。混合物をＭＷ照射により８５℃で１時間攪拌した。２回目を全く同じ量の試薬の混合物で同条件で実施した。２つの反応混合物を合わせ、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を攪拌しながらゆっくりと添加した。室温で３時間攪拌を続け、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ、６０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜７０：３０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨのグラジエント溶出）により精製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（０．９９０ｇ、１．８１８ｍｍｏｌ、収率７６％）を淡黄色粉末として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６７分、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法２分
工程ｂ ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートギ酸塩
化合物を、中間体Ｄ２４の合成に関して記載した手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（３００ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（２３６ｍｇ、１．３７９ｍｍｏｌ）から調製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートギ酸塩（７４，４ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、収率１９．３０％）を得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８５分、６５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｃ
１，４−ジオキサン（０．５ｍｌ、２．０００ｍｍｏｌ）中の４．０Ｍ ＨＣｌを、１，４−ジオキサン−メタノール ３：１（４ｍｌ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートギ酸塩（７０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で６時間攪拌し、次いで、揮発性物質を減圧下で除去した。ＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３０ｇ Ｃ１８カラム、１００：０〜６０：４０ Ａ／Ｂ、１５ＣＶ；Ａ：水／ＭｅＣＮ ９５／５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ、Ｂ：水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）のグラジエント溶出）によって精製することで、表題化合物（５７ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ、収率９１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １２．７０−１３．４０（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），９．７３（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），９．２２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），６．７１−８．５８（ｍ，１０ Ｈ），５．９５−６．３７（ｍ，２ Ｈ），２．５１−４．７９（ｍ，１１ Ｈ），１．７６−２．０４（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３２分、５５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１５７
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
表題化合物を、中間体Ｄ２４の合成に関して記載した手順に従って、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩（実施例１５６、３５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１０．１９μｌ、０．１３６ｍｍｏｌ）から調製して、化合物（３３．８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．４２（ｂｒ ｓ，２ Ｈ），０．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．９３Ｈｚ，２ Ｈ），０．９４−１．０９（ｍ，１ Ｈ），１．９５（ｍ，３ Ｈ），２．３５−４．５９（ｍ，１１ Ｈ），４．６２−４．９６（ｍ，２ Ｈ），６．０１−８．７９（ｍ，１２ Ｈ），１０．０８−１０．６３（ｂｒ，１ Ｈ），１１．１８−１１．６６（ｂｒ，１ Ｈ），１２．９８−１３．６１（ｂｒ，１ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．６８分、６０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１５８
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
工程ａ ベンジル（３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバメート
表題化合物を、中間体Ｄ１の合成に関して記載した手順に従って、３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン（中間体Ｇ１、１６５ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）及びベンジル（３−（３−（１−ブロモエチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバメート（中間体Ｃ４１、２９０ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）から調製して、ベンジル（３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバメート（１３８ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ、収率３４．２％）を黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．２７分、６３３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程ｂ
ＤＣＭ（４ｍｌ）中のベンジル（３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）プロパ−２−イン−１−イル）（メチル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（３ｍｌ、１０．５０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＢＢｒ３を加え、反応物を一晩攪拌した。次いで、溶液を０℃まで冷却し、１時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＨ（１ｍｌ）を加え、溶媒を減圧下で除去した。
得られた物質をＤＣＭ（４ｍｌ）中でトリオキサン（０．０４９ｍｌ、０．４７２ｍｍｏｌ）、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１８．１４ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）と３０分間反応させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）及び酢酸（２８．４ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間攪拌した。溶媒を除去し、粗製物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ０．１％｝１００：０から０：１００により精製して、表題化合物（５ｍｇ、１０．０３μｍｏｌ、収率６．３７％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（６００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．３４−１０．５０（ｂｓ，１ Ｈ），１０．１３−１０．２７（ｂｓ，１ Ｈ），８．２６−８．３１（ｍ，１ Ｈ），８．１６−８．２１（ｍ，１ Ｈ），７．８９−８．０３（ｍ，２ Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，１ Ｈ），６．９０−６．９５（ｍ，１ Ｈ），６．８３−６．８９（ｍ，１ Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，１ Ｈ），６．４０−６．５２（ｍ，１ Ｈ），４．３５−４．５５（ｍ，２ Ｈ），２．８９−３．０２（ｍ，６ Ｈ），１．９２−１．９８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：２．３６分、４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６
実施例１６１
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例６８の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２ａ、１００ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及び（５−（ベンジルオキシ）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）ボロン酸（中間体Ｇ２５、８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を用いて作製した。得られた粗製物質を２−プロパノール（１０ｍｌ）中で１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１ｍｌ）、パラジウム炭素５％湿潤（０．０７１ｍｍｏｌ）及び水素（１気圧）と反応させた。次いで、触媒をセライトパッドで濾過し、溶媒を除去した。目的生成物をＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ ３０ｇクロマトグラフィー（（Ｈ２Ｏ／ＡＣＮ））９５：５＋０．１％ＨＣＯＯＨ｝：｛（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ）９５：５＋ＨＣＯＯＨ０．１％｝１００：０から０：１００で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、収率５１．８％）を白色固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．４７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），６．５２−８．３５（ｍ，１４ Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，１ Ｈ），１．８３−１．９９（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：３．３０分、５４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋、方法６。
実施例１６２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ２９、０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３６ｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（０．０３０ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍｌ）及び水（４ｍｌ）の混合物中に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０１ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００９ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を８０℃で１５分間加熱した。１Ｍ ＨＣｌを加え（ｐＨ約２）、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。有機相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで数回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得た（０．０２３ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１ Ｈ），８．０９（ｓ，１ Ｈ），８．０３（ｂｒ．ｓ，１ Ｈ），７．４７−７．６９（ｍ，２ Ｈ），７．３０−７．４７（ｍ，３ Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，１ Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１ Ｈ），６．７７−６．８６（ｍ，２ Ｈ），６．６６（ｄｔ，１ Ｈ），６．００−８．００（ｍ，２ Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１ Ｈ），２．４２（ｓ，３ Ｈ），１．８２（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１０分、５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例１６３
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１６２と同様に、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ３０、０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から調製して、表題化合物を得た（０．０５ｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、５１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１（ｓ，１ Ｈ），８．１８（ｄ，１ Ｈ），８．１０（ｓ，１ Ｈ），７．８３（ｄｄ，１ Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，３ Ｈ），７．１３−７．１７（ｍ，１ Ｈ），６．８６−６．９５（ｍ，２ Ｈ），６．８１−６．８７（ｍ，１ Ｈ），６．６７（ｄｔ，１ Ｈ），６．００−８．５０（ｍ，２ Ｈ），５．７０−５．７７（ｍ，１ Ｈ），１．８３（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１５分、５２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
実施例１６４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
表題化合物を、実施例１６２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ３１、０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０２３ｇ、０．０４６３ｍｍｏｌ、２４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２５（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２２（ｄ，１ Ｈ），８．０９（ｓ，１ Ｈ），７．６８（ｄｄ，１ Ｈ），７．５１−７．５８（ｍ，１ Ｈ），７．３６−７．４９（ｍ，３ Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．８８−６．９２（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．８５（ｍ，１ Ｈ），６．７６（ｄ，１ Ｈ），６．６３−６．６９（ｍ，１ Ｈ），６．００−８．００（ｍ，２ Ｈ），５．６８−５．７６（ｍ，１ Ｈ），１．８２（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．１７分、５２８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
実施例１６５
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
密閉したバイアル瓶中で、ジオキサン／Ｈ２Ｏ ４：１（１０ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ３２、０．２４０ｇ、０．４５５ｍｍｏｌ）、（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．１５６ｇ、１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１２０℃で４時間加熱した。１Ｍ ＨＣｌを加え（ｐＨ約１）、混合物をＥｔＯＡｃと水との間で分画した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗製物をＢｉｏｔａｇｅシリカゲルカートリッジ（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５から＝２０：８０）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、次いで、ＡＣＮでトリチュレートして、表題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１９（ｓ，１ Ｈ），８．２７−８．３３（ｍ，１ Ｈ），８．０９（ｓ，１ Ｈ），７．３６−７．５７（ｍ，５ Ｈ），７．１３−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６６（ｄｔ，１ Ｈ），６．４９（ｄｄ，１Ｈ），６．００−７．８０（ｍ，２ Ｈ），５．６６−５．７８（ｍ，１ Ｈ），１．８３（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０８分、５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例１６６ａ（鏡像異性体１）及び１６６ｂ（鏡像異性体２）：４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
工程１ ４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｔ．１）
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
（実施例７２、７２６ｍｇ、１．３４３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７．５ｍｌ）中に溶解させ、引き続きＴＢＤＭＳＣｌ（４０５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（３６６ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで、０，３当量のＴＢＤＭＳＣｌ及びイミダゾールを更に添加すると、反応が完全に終了した。反応物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、フェーズセパレータを通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより、Ｂｉｏｔａｇｅ １００Ｇ ＳＮＡＰを用いてＤＣＭ及びＥｔＯＨのグラジエントで精製して、表題化合物（６３５ｍｇ、７２．２％）をピンクがかった泡状物として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４０分、６５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９
工程２ ４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（Ｔ．２及びＴ３）
ラセミ化合物の４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｔ．１、０．７５９ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を１４ｍｌのエタノール／メタノール １／１＋６ｍｌ ｎ−ヘキサン中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ−Ｈ（２５×２．０ｃｍ）、５μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）８５／１５％ｖ／ｖ；流量：１７ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：７００μｌ；注入：２６．６ｍｇ／注入。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｔ．２（最初に溶出した鏡像異性体、０．３５０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１０）：Ｒｔ＝１３．６分、ｅｅ＞９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３２分、６５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｔ．３（２番目に溶出した鏡像異性体、０．３６５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１０）：Ｒｔ＝２０．６分、ｅｅ＝＞９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．３３分、６５５．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程３ 実施例１６６ａ（鏡像異性体１）：４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｔ．２、上述の条件下で最初に溶出した鏡像異性体、０．３５０ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．７ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２７０ｇ、０．５００ｍｍｏｌ、９３％）。この化合物は、方法Ａ１１のキラルＨＰＬＣ条件下で、２番目に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１５．８分、ｅｅ＝９９．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２７−８．５４（ｍ，１ Ｈ），８．０６−８．２５（ｍ，１ Ｈ），７．８０−７．９６（ｍ，１ Ｈ），７．５６−７．７２（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，１ Ｈ），６．７９−６．９８（ｍ，２ Ｈ），６．６５−６．７５（ｍ，１ Ｈ），６．４９−８．８３（ｍ，２ Ｈ），６．０７−６．３５（ｍ，１ Ｈ），５．２７−６．０７（ｍ，１ Ｈ），３．５３−４．３３（ｍ，４ Ｈ），１．９６−２．４４（ｍ，５ Ｈ），１．６２−１．９４（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程４ 実施例１６６ｂ（鏡像異性体２）４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｔ．３、上述の条件下で２番目に溶出した鏡像異性体、０．３６５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１．７８ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を黄色固体として得た（０．２６０ｇ、０．４８１ｍｍｏｌ、８６％）。この化合物は、方法Ａ１１のキラルＨＰＬＣ条件下で、最初に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１３．６分、ｅｅ＝９９．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（５００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．３０−８．５５（ｍ，１ Ｈ），８．１２−８．２４（ｍ，１ Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，１ Ｈ），７．５７−７．７１（ｍ，１ Ｈ），７．４０−７．５１（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．９７（ｍ，２ Ｈ），６．６３−６．７６（ｍ，１ Ｈ），６．４９−８．８３（ｍ，２ Ｈ），６．０７−６．３２（ｍ，１ Ｈ），５．２６−６．０６（ｍ，１ Ｈ），３．５９−４．３０（ｍ，４ Ｈ），１．９４−２．４８（ｍ，５ Ｈ），１．７７−１．９４（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８３分、５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例１６７ａ（鏡像異性体１）及び１６７ｂ（鏡像異性体２）
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
工程１ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｒ．１）
乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２６０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（０．１３７ｍｌ、２．０７８ｍｍｏｌ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（０．２７０ｍｌ、１．５５８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を一晩攪拌した。ＤＭＦを除去し、残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解させ、０．５Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機相を乾燥させ、溶媒を除去した。粗製物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ２５ｇ ＤＣＭ：ＥｔＯＨ、１００：０〜９５：５）により精製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（２１０ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ、収率６５．８％）を淡黄色固体として得た。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４４分、６１５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法９。
工程２ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｒ．２及びＲ．３）
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｒ．１、０．２１０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（８ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ−１（Ｒ，Ｒ）（２５×２ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール＋０．１％イソプロピルアミン）４０／６０％ｖ／ｖ；流量：１８ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：１０００μｌ；注入：２６ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｒ．２（最初に溶出した鏡像異性体、０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ６）：Ｒｔ＝１４．２分、ｅｅ＞９９％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４０分、６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｒ．３（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０８９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ６）：Ｒｔ＝１８．８分、ｅｅ＝９８．６％。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４１分、６１５．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程３ 実施例１６７ａ：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｒ２、上述の条件下で最初に溶出した鏡像異性体、０．０８４ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．４１６ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を淡青色固体として得た（０．０４３ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、６６％）。この化合物は、方法Ａ７のキラルＨＰＬＣ条件下で、最初に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１６．０分、ｅｅ＞９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２０（ｓ，１ Ｈ），９．２９（ｓ，１ Ｈ），８．１９−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．１４（ｓ，１ Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．８０−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．６３−７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．０４（ｄ，１ Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１ Ｈ），５．８６（ｑ，１ Ｈ），５．７５−８．５０（ｍ，２ Ｈ），１．８６（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８７分、５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程４ 実施例１６７ｂ：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｒ．３、上述の条件下で２番目に溶出した鏡像異性体、０．０８９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で一晩攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を淡青色固体として得た（０．０４８ｇ、０．０９６ｍｍｏｌ、７４％）。この化合物は、方法Ａ７のキラルＨＰＬＣ条件下で、２番目に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝２０．１分、ｅｅ＝９８．４％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２１（ｓ，１ Ｈ），９．２９（ｓ，１ Ｈ），８．２０−８．２４（ｍ，１ Ｈ），８．１５（ｓ，１ Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．７９−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．６３−７．６９（ｍ，１ Ｈ），７．０４（ｄ，１ Ｈ），６．８９−６．９２（ｍ，１ Ｈ），６．８０−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６３−６．７０（ｍ，１ Ｈ），５．８７（ｑ，１ Ｈ），５．７５−８．５０（ｍ，２ Ｈ），１．８６（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．９０分、５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４
実施例１６８ａ（鏡像異性体１）及び１７８ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
工程１ ３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｓ．１）
ＤＭＦ（５．０ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（実施例９１、０．２６０ｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（０．０９３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、ＴＢＤＭＳＣｌ（０．２０６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。混合物を水とＤＣＭとの間で分画し、水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５〜９０：１０）により精製して、３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンを白色固体として得た（中間体Ｓ１、０．１７８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、５５％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４１分、５９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程２ ３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン単一の鏡像異性体（中間体Ｓ．２及びＳ．３）
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｓ．１、０．１７８ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）をエタノール／ＤＣＭ １／１（７ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（２５×２．１１ｃｍ）、１０μ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール＋０．１％イソプロピルアミン＋１０％ＤＣＭ）７０／３０％ｖ／ｖ；流量：１７ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ；注入：１３．５ｍｇ／注入。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｓ．２（最初に溶出した鏡像異性体、０．０７０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ８）：Ｒｔ＝１８．９分、ｅｅ＞９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１６。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｓ．３（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０７７ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ８）：Ｒｔ＝２１．９分、ｅｅ＝＞９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．４３分、５９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１６。
工程３ 実施例１６８ａ（鏡像異性体１）：３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｓ．２、上述の条件下で最初に溶出した鏡像異性体、０．０７０ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．３８ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０５９ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ、９７％）。この化合物は、方法Ａ９のキラルＨＰＬＣ条件下で、２番目に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１５．４分、ｅｅ＞９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．３６（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．３９−８．４８（ｍ，２ Ｈ），８．２０−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．９５（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．７４−７．８６（ｍ，２ Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．４９（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．９０（ｄ，１ Ｈ），５．７９（ｑ，１ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程４ 実施例１６８ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（５−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｓ．３、上述の条件下で２番目に溶出した鏡像異性体、０．０７７ｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．４１７ｍｌ）中のＨＣｌ １Ｍの溶液中に溶解させ、混合物を室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０３４ｇ、０．０６６ｍｍｏｌ、収率５１％）。この化合物は、方法Ａ９のキラルＨＰＬＣ条件下で、最初に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１３．２分、ｅｅ＝９５．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．４７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．４３−８．４８（ｍ，２ Ｈ），８．２８（ｓ，１ Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．０４（ｂｒ．ｓ．，２ Ｈ），７．８１−７．８６（ｍ，１ Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．８９（ｄ，１ Ｈ），５．８０（ｑ，１ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８２分、４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
実施例１６９
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例１６２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（中間体Ｄ３３、１．８２８ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸（０．８９０ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を得た（１．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ、７１％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１１−１１．７５（ｍ，２ Ｈ），８．０９−８．４１（ｍ，２ Ｈ），７．５７−８．０６（ｍ，５ Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，３ Ｈ），７．０３−８．５５（ｍ，２ Ｈ），６．８１−７．０３（ｍ，２ Ｈ），６．６３−６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．４６−６．３４（ｍ，２ Ｈ），４．３２−４．６８（ｍ，２ Ｈ），２．０７−４．２０（ｍ，６ Ｈ），１．７８−１．９８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６９分、５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
実施例１６９ａ（鏡像異性体１）及び実施例１６９ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩の単一の鏡像異性体
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例１６９、０．２５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｗｈｅｌｋ ０−１（Ｒ，Ｒ）（２５×２ｃｍ）、１０ｕｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（エタノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）７５／２５％ｖ／ｖ；流量：１８ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ；注入：２５ｍｇ（各注入）。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、乾燥前に、２ １Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物１６９ａを白色固体として得た（最初に溶出した鏡像異性体、０．０７７ｇ、０．０１２３ｍｍｏｌ）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１３）：Ｒｔ＝１６．１分、ｅｅ＞９９％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１２−１２．００（ｍ，２ Ｈ），８．０６−８．４６（ｍ，２ Ｈ），７．５８−８．０３（ｍ，５ Ｈ），７．３７−７．５２（ｍ，３ Ｈ），７．００−８．５５（ｍ，２ Ｈ），６．８１−７．００（ｍ，２ Ｈ），６．６６−６．７６（ｍ，１ Ｈ），５．４９−６．４２（ｍ，２ Ｈ），４．３２−４．６８（ｍ，２ Ｈ），２．０７−４．２０（ｍ，６ Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７０分、５８９．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、ＭｅＯＨ中の１．２５Ｍ ＨＣｌを加え、揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＣ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）によって精製し、乾燥前に、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、揮発性物質を減圧下で除去して、化合物１６９ｂを白色固体として得た（２番目に溶出した鏡像異性体、０．０７２ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ１３）：Ｒｔ＝１９．０分、ｅｅ＝９８．２％。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１３−１２．１５（ｍ，２ Ｈ），８．０６−８．４８（ｍ，２ Ｈ），７．５８−８．０６（ｍ，５ Ｈ），７．３７−７．５１（ｍ，３ Ｈ），７．００−８．５５（ｍ，２ Ｈ），６．８１−７．００（ｍ，２ Ｈ），６．６６−６．７７（ｍ，１ Ｈ），５．５０−６．４５（ｍ，２ Ｈ），４．３２−４．６８（ｍ，２ Ｈ），２．０９−４．２３（ｍ，６ Ｈ），１．８０−１．９８（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６６分、５８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１４。
実施例１７０
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例１６２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｄ３４）及び（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）ボロン酸から作製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２９（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．７０（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１９−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．９７（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），７．７４−７．８４（ｍ，１ Ｈ），７．６２−７．７０（ｍ，１ Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，２ Ｈ），６．９４（ｄ，１ Ｈ），６．８９（ｓ，１ Ｈ），６．８３（ｄ，１ Ｈ），６．７１（ｄｔ，１ Ｈ），６．５０−８．６０（ｍ，２ Ｈ），５．８１−５．９１（ｍ，１ Ｈ），１．８７（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８０分、４９５．０［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１２。
実施例１７１
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩（実施例１６９、０．５ｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍｌ）中に０℃で溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．３９５ｍｌ、２．２６２ｍｍｏｌ）及び１−クロロエチルカルボノクロリダート（０．６５１ｍｌ、６．０３ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら０℃で加え、反応物を０℃で５分間、６０℃で２時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、５ｍｌのＭｅＯＨでクエンチし、混合物を更に２．５時間６０℃で攪拌し、減圧下で蒸発させて、粗製物を得た。これをＣ−１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ＝９５：５〜５０：５０＋０．１％ＨＣＯＯＨ）により精製して、表題化合物を得た（０．０６８ｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．１８−１０．３０（ｍ，１ Ｈ），９．０４−９．６５（ｍ，２ Ｈ），８．２５−８．３１（ｍ，１ Ｈ），８．１１−８．２２（ｍ，２ Ｈ），７．８３−７．９４（ｍ，１ Ｈ），７．７０−７．８２（ｍ，１ Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１ Ｈ），６．８１−６．９９（ｍ，２ Ｈ），６．６２−６．７５（ｍ，１ Ｈ），６．１３−８．５０（ｍ，２ Ｈ），５．５５−６．２９（ｍ，２ Ｈ），２．３５−４．１８（ｍ，６ Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６０分、４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
実施例１７２
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
ＤＣＭ（２ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１７１、０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペリジン−４−オン（０．０８ｍｌ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．００９ｍｌ、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、乾燥Ｎａ２ＳＯ４を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。ＡｃＯＨ（０．００９ｍｌ、０．１６５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．０２３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をこの順序で加え、反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応物を２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）の添加によりクエンチし、混合物を濾過し、濾液をＢｉｏｔａｇｅ Ｃ１８カートリッジでの逆相フラッシュクロマトグラフィー（水／ＭｅＣＮ ９０／１０＋０．１％ＨＣＯＯＨから水／ＭｅＣＮ ５／９５＋０．０１％ＨＣＯＯＨ）により精製した。乾燥前に、２Ｍ ＨＣｌ（２ｍｌ）を加え、混合物を減圧下で乾燥させて、表題化合物を得た（０．０２５ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、６８％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ８．５８−１０．６８（ｍ，２ Ｈ），８．０８−８．４０（ｍ，２ Ｈ），７．８１−７．９９（ｍ，１ Ｈ），７．５９−７．７４（ｍ，１ Ｈ），７．４３−７．５５（ｍ，１ Ｈ），６．７８−６．９７（ｍ，２ Ｈ），６．５６−６．７３（ｍ，１ Ｈ），６．４５−７．７５（ｍ，２ Ｈ），６．０９−６．２９（ｍ，１ Ｈ），５．２６−６．０８（ｍ，１ Ｈ），２．５４−３．２９（ｍ，１３ Ｈ），１．４０−２．４５（ｍ，８ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．８９分、５９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１５
実施例１７３
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン二塩酸塩
表題化合物を、実施例１７２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１７１、０．０３ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル３−オキソアゼチジン−１−カルボキシレート（０．０１９ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を得た（０．０１９ｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．４３−８．５６（ｍ，１ Ｈ），８．１６−８．３０（ｍ，１ Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，１ Ｈ），７．７５−８．０１（ｍ，２ Ｈ），７．５２−７．７２（ｍ，１ Ｈ），６．８７−７．０６（ｍ，２ Ｈ），６．６４−６．８０（ｍ，１ Ｈ），５．９０−６．５８（ｍ，２ Ｈ），３．３０−４．９０（ｍ，９ Ｈ），２．４１−３．０４（ｍ，２ Ｈ），１．９２−２．２２（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．７８分、５５４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１５
実施例１７４
３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例１７２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（実施例１７１、０．０６１ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．０１０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を得た（２ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、３％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δ ｐｐｍ ８．１３−８．５３（ｍ，２ Ｈ），７．４７−８．０１（ｍ，３ Ｈ），６．８５−７．０４（ｍ，２ Ｈ），６．６２−６．７８（ｍ，１ Ｈ），５．７２−６．４８（ｍ，２ Ｈ），３．３８−４．４７（ｍ，５ Ｈ），２．３６−３．０９（ｍ，２ Ｈ），１．９１−２．２６（ｍ，３ Ｈ），１．３８−１．６９（ｍ，６ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．６３分、５４１．５［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
実施例１７５
３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩
表題化合物を、実施例１６２の方法と類似の方法で、３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オンギ酸塩（中間体Ｄ４、０．０５０ｇ）、及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−ｏｌ（０．０２３ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）から作製して、表題化合物を得た（０．０１４ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １１．０３−１１．７０（ｍ，２ Ｈ），８．３０−８．５９（ｍ，３ Ｈ），８．１０−８．２４（ｍ，１ Ｈ），７．７６−８．０４（ｍ，３ Ｈ），７．７２−８．２９（ｍ，２ Ｈ），７．４８−７．７０（ｍ，１ Ｈ），５．４４−６．４７（ｍ，２ Ｈ），２．８７−２．９９（ｍ，３ Ｈ），２．４４−４．０８（ｍ，６ Ｈ），１．８１−２．０５（ｍ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：０．４２分、４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
実施例１７６ａ（鏡像異性体１）及び１７６ｂ（鏡像異性体２）：３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
工程１ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｑ．１）
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（実施例４０、０．２０ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４０．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物にＴＢＤＭＳＣｌ（４５．２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。追加のイミダゾール（１６ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（３６ｍｇ）を加え、混合物を同温度で更に２時間攪拌した。追加のイミダゾール（２７ｍｇ）及びＴＢＤＭＳＣｌ（１２１ｍｇ）を加え、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物をＤＣＭで希釈し、０．５Ｍ ＨＣｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカートリッジ（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９５：５）での濾過により精製して、３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンを得た（中間体Ｑ．１、１１２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、９２％）。
ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程２ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｑ．２及びＱ．３）
ラセミ化合物の３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン（中間体Ｑ．１、０．１２４ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍｌ）及びエタノール／メタノール １／１（６ｍｌ）の混合物中に溶解させ、キラル分取クロマトグラフィーによるキラル分割に付した。条件：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５ｘ２．０ｃｍ）、５μｍ；移動相：ｎ−ヘキサン／（２−プロパノール／メタノール １／１＋０．１％イソプロピルアミン）９０／１０％ｖ／ｖ；流量：１７ｍｌ／分；ＤＡＤ検出：２２０ｎｍ；ループ：５００μｌ；注入：５ｍｇ／注入。
最初に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｑ．２（最初に溶出した鏡像異性体、４０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ４）：Ｒｔ＝１５．７分、ｅｅ＞９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
２番目に溶出した鏡像異性体を含有する画分を蒸発乾固させ、中間体Ｑ．３（２番目に溶出した鏡像異性体、３８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を得た。キラルＨＰＬＣ（方法Ａ４）：Ｒｔ＝１７．８分、ｅｅ＝９９％。ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．５７分、６０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３
工程３ 実施例１７６ａ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｑ．２、上述の条件下で最初に溶出した鏡像異性体、４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．２ｍｌ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（２８ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、８７％）。この化合物は、方法Ａ５のキラルＨＰＬＣ条件下で、２番目に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝１２．０分、ｅｅ＝９８．６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２８（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．１９−８．２６（ｍ，２ Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，１ Ｈ），７．６１−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３７−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，１ Ｈ），６．８７−６．９２（ｍ，２ Ｈ），６．８２−６．８７（ｍ，１ Ｈ），６．７０（ｄｔ，１ Ｈ），６．０−８．５（ｍ，２ Ｈ），５．７６（ｑ，１ Ｈ），１．８５（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
工程４ 実施例１７６ｂ ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体
３−（１−（４−アミノ−３−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オンの単一の鏡像異性体（中間体Ｑ．３、上述の条件下で２番目に溶出した鏡像異性体、０．０３８ｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（０．２ｍＬ）中の１Ｍ ＨＣｌの溶液中に溶解させ、混合物を室温で５時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルカートリッジでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）により精製して、表題化合物を白色固体として得た（０．０２５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ、８０％）。この化合物は、方法Ａ５のキラルＨＰＬＣ条件下で、最初に溶出した鏡像異性体であることが判明した（Ｒｔ＝７．３分、ｅｅ＞９９％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ １０．２４（ｂｒ．ｓ．，１ Ｈ），８．２０−８．２５（ｍ，１ Ｈ），８．１６（ｓ，１ Ｈ），７．７４−７．８１（ｍ，１ Ｈ），７．６０−７．６６（ｍ，１ Ｈ），７．５０−７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，３ Ｈ），７．１２−７．１８（ｍ，１ Ｈ），６．８７−６．９３（ｍ，２ Ｈ），６．８１−６．８６（ｍ，１ Ｈ），６．６８（ｄｔ，１ Ｈ），６．００−８．５０（ｍ，２ Ｈ），５．７０−５．７８（ｍ，１ Ｈ），１．８４（ｄ，３ Ｈ）．ＵＰＬＣ−ＭＳ：１．０４分、４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋、方法１３。
本発明の化合物の薬理活性
無細胞アッセイにおけるＰＩ３Ｋ酵素阻害活性のインビトロ測定
ヒト組み換えタンパク質ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋγ及びＰＩ３Ｋδは、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｌｔｄ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）から購入した。化合物を０．５ｍＭでＤＭＳＯ中に溶解し、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ ＷＩ）を製造者の説明書に従って用いて、ＰＩ３Ｋに対する活性について異なる濃度で試験した。
簡潔に述べれば、キナーゼ反応を３８４ウェルホワイトプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒｉｃｋｅｎｈａｕｓｅｎ）で実施した。０．１μｌの試験化合物と、５０μＭのＰＩ基質及びＰＳ基質（Ｌ−α−ホスファチジルイノシトールナトリウム塩及びＬ−α−ホスファチジル−Ｌ−セリン、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ ＭＯ）並びにＰＩ３Ｋ組み換えタンパク質（ＰＩ３Ｋγ ０．２５ｎｇ／μｌ、ＰＩ３Ｋδ １ｎｇ／μｌ、ＰＩ３Ｋα ０．１２５ｎｇ／μｌ、ＰＩ３Ｋβ １ｎｇ／μｌ）を含有する、２．５μｌの２×反応バッファ（４０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５、０．５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、５ｍＭ β−グリセロリン酸、０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ、１ｍＭ ＤＴＴ）とを各ウェルに充填した。
反応を２．５μｌの２×ＡＴＰ溶液を各ウェルに添加することによって開始し（最終濃度：ＰＩ３Ｋγ ＡＴＰ ３０μＭ；ＰＩ３Ｋδ ＡＴＰ ８０μＭ；ＰＩ３Ｋα ＡＴＰ ５０μＭ；ＰＩ３Ｋβ ＡＴＰ １００μＭ）、室温で６０分間インキュベートした。その後、各キナーゼ反応物を５μｌのＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬と４０分間インキュベートし、消費されていないＡＴＰを枯渇させた。次いで、ＡＤＰをＡＴＰに変換し、新しく合成されたＡＴＰがルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定されるように、キナーゼ検出試薬（１０μｌ）を各ウェルに加えた。６０分のインキュベーション後、Ｗａｌｌａｃ ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）マルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ ＭＡ）を用いて、発光シグナルを測定した。
カーブフィッティング及びＩＣ５０算出は、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ，Ｒｅｄｍｏｎｔ，ＷＡ）用ＸＬｆｉｔ（ＩＤＢＳ，Ｇｕｉｌｆｏｒｄ，ＵＫ）の４パラメータロジスティックモデルを用いて行った。
結果を以下の表１に示す。
表１：無細胞アッセイにおけるＰＩ３Ｋ酵素阻害活性のインビトロ測定の結果






化合物は、ＰＩ３Ｋ−α、−β、−γ及び−δの阻害活性に関する効力に応じて以下に従って分類した。
＋＋＋：ＩＣ５０＜１０ｎＭ
＋＋：１０〜１０００ｎＭの範囲のＩＣ５０
＋：ＩＣ５０＞１０００ｎＭ
ＰＢＭＣアッセイにおけるＰＩ３Ｋ酵素阻害活性のインビトロ測定
ヒト末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）をＬｏｎｚａ（Ｂａｓｅｌ，ＣＨ）から購入し、洗浄し、１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、ペニシリン１００Ｕ／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）を添加したＲＰＭＩ１６４０培地（フェノールレッド不含）中に再懸濁させた。６μｇ／ｍｌの抗ヒトＣＤ３抗体（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ ＣＡ）をコーティングした９６ウェルプレートに、ＰＢＭＣを１０５細胞／ウェルの密度で播種した。
細胞を、１０％ＦＢＳと異なる濃度のＰＩ３Ｋ阻害剤（１０−１２Ｍ〜１０−５Ｍ、ＤＭＳＯ最終濃度０．２％）とを添加したＲＰＭＩ（フェノールレッド不含）中で処理し、抗ヒトＣＤ２８抗体３μｇ／ｍｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ ＣＡ）で共刺激し、９５％空気及び５％ＣＯ２の雰囲気下で３７℃にて７２時間インキュベートした。上清中のヒトＩＬ−６及びＩＬ−１７を、抗体ペア定量化ＥＬＩＳＡキット（それぞれＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｃａｒｌｓｂａｄ ＣＡ）及びＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ ＭＮ）製）を製造者の説明書に従って用いて測定した。
Ｇｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖ．６（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ ＣＡ）を用いて、非線形回帰分析による濃度反応曲線からＩＣ５０値を求めた。
本発明を代表する化合物は、ＰＩ３Ｋ−δサブユニットに対して１μＭよりも低いＩＣ５０を示した。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    （Ｉ）
    （式中、
    各Ｒは、存在する場合、独立して、
    ハロゲン
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
    からなる群から選択され、
    Ｒ１及びＲ２は、一緒になってオキソ基（＝Ｏ）を形成し、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチルおよびプロピルから選択され、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ５は、
    フェニル；フェニルメチル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル；
    ２−、３−、４−又は５−チエニル、１Ｈ−ピラゾール−４イル、２−、４−、５−又は６−ピリミジニル、シクロヘキセニル、プロパ−１−インイル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル、
    ８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルからなる群から選択される、
    又は前記Ｒ５基は、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＯＲ７、−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｒ９；
    −Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯＯＲ１４、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル、置換又は無置換の（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、置換又は無置換の（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル、アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びＮＲ１０Ｒ１１から選択される１つ又は複数の基によって置換され、
    Ｒ７及びＲ１４は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、
    Ｈ；
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
    アリール（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    からなる群から選択され、
    Ｒ９は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル；
    （Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル；
    及び
    ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択され、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１３は、同一か異なり、それぞれの場合において、独立して、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルからなる群から選択されるか、Ｒ１０とＲ１１又はＲ１２とＲ１３のいずれかは、結合している窒素原子とともに５〜６員複素環基を形成し、
    少なくとも前記複素環式ラジカルにおけるさらなる一つの環炭素原は、Ｎ、ＮＨ、ＳもしくはＯ、又は−オキソ置換基により任意に置換され、前記複素環式ラジカルは任意に置換され、
    Ｚは、存在する場合、ＮＨ、ＮＨＣ（Ｏ）、及びＳ、から毎回独立して選択される原子又は基であり、
    ｍは、０又は１であり、
    ｎは、１又は２であり、
    ｐは、０又は１〜３の範囲の整数であり、
    ｑは、１又は２であり、
    Ｃｙは、
    ７Ｈ−プリン−７−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；９Ｈ−プリン−６−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル；２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；及び２−ピラジニル、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−８−イル−５−オン、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル、およびピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基Ｃｙの全ては、任意に、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、ＣＮ、ＮＲ１０Ｒ１１、フェニルであるアリール、及び１Ｈ−インダゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、２−、３−、４−、５−、６−ピリジニル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、ピラジン−２イル、ピリミジン−５−イル、ピリダジン−４−イル及び２−、４−、５−チアゾリルから選択されるヘテロアリールから選択される１つ又は複数の基によって置換され、前記アリール及びヘテロアリールの全てはさらに任意に置換され、
    ここで、まだ特定されていないところ、用語「（Ｃ３−Ｃ６）ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環炭素が、Ｎ、ＮＨ、Ｓ又はＯから選択される少なくとも1つのヘテロ原子、又はヘテロ基に置換される、飽和、又は部分的に不飽和の単環（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル基を指し、
    アリールは、単環、二環又は三環式環系を指し、５〜２０個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、
    ヘテロアリールは、単環、二環又は三環式環系を指し、５〜２０個の環原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつ、少なくとも１つの環原子がＮ、ＮＨ、Ｓ又はＯから選択されるヘテロ原子であるものを指し、
    用語（Ｃ１−Ｃ６）アミノアルキルは、1つ又は複数のＮＲ１０Ｒ１１に置換されるアルキル基である）
    の化合物又はこれらの薬学的に許容可能な塩。
  2. 請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物。
    （ＩＡ）
    （式中、ｎ＝１、Ｒ３はＨを除いて上記と同じ意味を有し、Ｒ４はＨであり、キラル炭素（＊）の絶対配置は（Ｒ）である。）
  3. 請求項１に記載の式（ＩＡ）の化合物。
    （ＩＡ）
    （式中、ｎ＝１、Ｒ３はＨを除いて上記と同じ意味を有し、Ｒ４はＨであり、キラル炭素（＊）の絶対配置は（Ｓ）である。）
  4. ジアステレオマーの混合物として存在する、請求項１に記載の化合物。
  5. ｐは、０であり、
    Ｒは、存在せず、
    Ｒ５は、フェニル；フェニルメチル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル、２−、３−、４−又は５−チエニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、任意に、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、アミノ、ジメチルアミノ、４−モルホリノスルホニル、４−（２−モルホリノエトキシ）、４−モルホリノメチル及び４−ピペラジノメチル；ピペリジン−１−イルメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、（２−（ジメチルアミノ）エチル）−カルボニル、アセチル、フェニルメチル、フェニルメトキシ−カルボニル、４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノメチル、ヒドロキシメチル、ジメチルアミノメチル、（ジメチルアミノ）プロピル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル、ピペラジン−２−オン−１−イルメチル、シクロプロピルメチル、ヒドロキシカルボニル、ピリジン−４−イルメチルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
    ｍ、ｎ、Ｚ及びＣｙは、上記の通りである、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｒ３は、Ｈ、メチル及びエチルから選択され、
    Ｒ５は、フェニル；フェニルメチル；２−、３−又は４−ピリジニル；５−チアゾリル；２−、３−、４−又は５−チエニル；１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル及び３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルおよび４−シクロヘキセニルから選択され、任意に、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、モルホリノスルホニル、モルホリノエトキシ、モルホリノメチル；４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル−メチル；ピペラジン−２−オン−１−イルメチル；４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イルメチル；ピリジン−４−イルメチルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
    Ｚは、存在する場合、ＮＨ、ＮＨ−（Ｏ）、Ｓから毎回独立して選択される原子又は基であり、
    Ｃｙは、７Ｈ−プリン−７−イル；９Ｈ−プリン−９−イル；９Ｈ−プリン−６−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル；１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル；２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル；及び２−、４−、５−又は６−ピリミジニル；２−ピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリールであり、これらの全ては、任意に、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メチル、トリフルオロメチル、ＣＮ；ＮＨ２；ＮＨ−ＣＨ３；Ｎ（ＣＨ３）２；３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−４−イル；３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル；１−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）；、６−、５−、４−ヒドロキシピリジン−３−イル、６−、５−メトキシピリジン−３−イル、５−アミノピリジン−３−イル、５−フルオロピリジン−３−イル、５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル、５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル、６−、５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル、２−アミノチアゾール−５−イル；２−（アセトアミノ）−（チアゾール−５−イル）、２−アミノピリミジン−５−イル、２−メトキシピリミジン−５−イル、２−ヒドロキシピリミジン−５−イル、ピラジン−２−イル、６−ヒドロキシピラジン−２−イル及び３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニルから選択される１つ又は複数の基によって置換され、
    Ｒ、ｍ、ｎ、ｐは、上記の通りである、
    請求項１に記載の化合物及びこれらの薬学的に許容可能な塩。
  7. ３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルチオ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（モルホリノスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）プロピル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（２−モルホリノエトキシ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ４−アミノ−８−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５（８Ｈ）−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）メチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）メチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ｍ−トリル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−アミノ−６−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチルアミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（モルホリノメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−シクロヘキセニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（ピリダジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（２−ヒドロキシピリミジン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）チアゾール−２−イル）アセトアミド；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（シクロプロピルメチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ベンズアミド；
    ４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピロリジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ４−（（５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
    ５−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）チオフェン−２−カルボン酸；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−ベンジル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−アミノ−６−（（１−（４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ４−フェニル−３−（１−（ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−フェニル−３−（１−（ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    Ｎ−（５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−アミノピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（２−アミノピリミジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（６−ヒドロキシピラジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン ；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン塩酸塩；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（６−（メチルスルホニル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−フルオロ−６−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−３−サルファーペンタフルオリド）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ５−（４−アミノ−１−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ニコチノニトリル；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−アミノシクロヘキサ−１−エン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン ；
    ３−（１−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−フェニル−３−（１−（チエノ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−フェニル−３−（１−（チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イルアミノ）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ２−アミノ−Ｎ−（１−（１−オキソ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エチル）−４−（５−（モルホリノメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２−アミノチアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ４−アミノ−６−（（１−（１−オキソ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）エチル）アミノ）ピリミジン−５−カルボニトリル；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（２−アミノピリミジン−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（９Ｈ−プリン−６−イルアミノ）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（４−アミノ−１−（（４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）−５−フルオロフェノール；
    ５−（４−アミノ−１−（（４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル）ピリジン−３−オール；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ベンジル ４−（３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（ピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（５−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）チオフェン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（４−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（２−（ジメチルアミノ）アセチル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；．
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルアゼチジン−３−カルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−クロロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−（シクロプロピルメチル）アゼチジン−３−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（３−（ジメチルアミノ）プロパ−１−イン−１−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−７−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ４−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（チアゾール−５−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−ベンジル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン；
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−（アゼチジン−３−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−イソプロピル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    ３−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−５−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−４−フェニル−１Ｈ−イソクロメン−１−オン
    から選択される、請求項１記載の化合物及び単一の鏡像異性体及びこれらの薬学的に許容可能な塩。
  8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの薬学的に許容可能な塩を、単独で又は１つ若しくは複数の活性成分と組み合わせて含み、１つ又は複数の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と混合した医薬組成物。
  9. 薬剤としての使用のための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 特発性慢性咳嗽、咳嗽異型喘息、胸部腫瘍又は肺癌に関係する咳嗽、ウイルス性又はウイルス感染後咳嗽、上気道咳嗽症候群（ＵＡＣＳ）又は後鼻漏咳嗽、又は胃食道逆流性疾患（酸及び非酸の両逆流）に関係する咳嗽、慢性気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺疾患、（特発性肺線維症（ＩＰＦ）など）、鬱血性心疾患、サルコイドーシス又は感染症（百日咳など）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）から選択される呼吸器疾患；ウイルス感染（ウイルス性気道感染症及び呼吸器疾患のウイルス性増悪、例えば喘息及びＣＯＰＤ）；非ウイルス性呼吸器感染（アスペルギルス症及びリーシュマニア症を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチ及び多発性硬化症を含む）；炎症性腸疾患を含む炎症性疾患；血栓症及びアテローム性動脈硬化症を含む心臓血管疾患；血液系腫瘍；神経変性疾患；膵炎；多臓器不全；腎疾患；血小板凝集；癌；精子運動性；移植拒絶反応；移植片拒絶反応；肺損傷；並びに疼痛（関節リウマチ又は変形性関節症、背部痛、全身性炎症性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、炎症性神経障害性疼痛（外傷）、三叉神経痛及び中枢性疼痛に関係する疼痛を含む）からなる群から選択される、ＰＩ３Ｋ酵素機構に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又はこれらの薬学的に許容可能な塩の使用。
  11. 前記ＰＩ３Ｋ酵素機構に関連する疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患ＣＯＰＤ、特発性肺線維症（ＩＰＦ）である、請求項１０に記載の使用。
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