JP6567873B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、血液や尿などの検体に含まれる成分量を分析する自動分析装置に関する。

検体に含まれる成分量を分析する分析装置として、光源からの光を、検体と試薬との混合液である反応液(以下、単に反応液ということがある)に照射して得られる単一又は複数の波長の透過光量または散乱光量を測定し、この測定結果に基づいて、検体に含まれる成分濃度や、あるいは検体である血液の凝固反応の分析として血液凝固時間等を含む項目を求める自動分析装置が知られている。

反応液を撹拌する手段としては、へら状の撹拌棒を用いて液中で同軸状に回転させる手法や、液中にノズルを挿入し、吸引、吐出動作をする手法、超音波による液体の振動を利用する手法、あるいは試薬または検体の吐出時の圧力を利用して撹拌する手法(以下、吐出撹拌ということがある)などがある。このうち、吐出撹拌は、非接触で撹拌を行えること、及び複雑な構造を用いることなく、迅速に実施することができることから、特に、試薬と検体との混合後速やかに反応が開始される血液凝固反応を分析する場合等にて利用されている。

特許文献１には、試料容器内の試料を、上下に移動する駆動手段を持つノズルが、試料の吸引吐出による撹拌と、そのノズル自身の回転による撹拌とを併せて行う試料撹拌機構において、試料の液量検知手段を設け、液量が少量のときには試料の吸引吐出のみで撹拌し、ノズルの回転による撹拌は行わないようにする技術が説明されている。

特許文献２には、試薬または検体の吐出圧で撹拌する場合、試薬分注機構と検体分注機構のいずれか一方で、反応容器に先に所定の液量を吐出し、この液量に対し、他方の分注機構で吐出する液量が多い場合と少ない場合とで、吐出液量が多い場合の吐出速度を少ない場合の吐出速度に比べ相対的に下げて吐出する手法が開示されている。

特許文献３には、一端に試薬を吸引して吐出する開口を有し、一端を含む一端部内に斜め下方に傾斜した開口に通ずる流路が形成された試薬分注プローブを移動して、流路の延長線が反応容器内の底面以外の内面に交わる試薬吐出位置で停止させる構成について説明されている。

特開平１１−１４２４１４号公報 ＷＯ２０１４／０９７９７３号公報 特開２０１４−４１１４４号公報

上述のように、反応液に光を照射して得られる光量に基づいて成分の濃度や血液凝固時間等を求める自動分析装置においては、検体と試薬とを攪拌し十分に混合することが求められる。攪拌が不十分であれば、混合液中での反応が不均一となり、正確な測定結果を得られないおそれがあるからである。

しかしながら、試薬または検体が収容されている反応容器内に、さらに検体または試薬を吐出する勢いを利用して撹拌を行う場合には、先に反応容器内に収容されていた試薬または検体と、新たに吐出された検体または試薬とが撹拌、混合されている間に生じる液体の流れ、あるいはその流れに巻き込まれた気泡が、反応液の光学測定の結果に影響を与えてしまうことがある。 しかしながら、特許文献１では、液量が少量の場合以外には検体または試薬の吐出動作による撹拌を行うこと自体についてそもそも考慮されておらず、また、特許文献３では、上述の通り斜め下方に傾斜した流路を備えた特別な形状の分注プローブを要するため、構造が複雑になってしまう。さらに、特許文献２では、先に反応容器に収容されている検体または試薬の液量に対し、後から加えられる検体または試薬の液量より多いまたは少ない場合には適用可能であるが、これ以外の条件については考慮されていない。また、このような手法では後から加えられる検体または試薬の吐出速度を都度変更する必要があるため、分注プローブの動作の制御が複雑になる。

そして、いずれの文献においても、吐出撹拌の際に生じる検体と試薬との混合液である反応液の流れや、生じた気泡がこの流れに巻き込まれることによる影響について認識していないので、一切考慮されていない。

本発明の目的は、反応容器中に収容された検体または試薬に、分注機構から試薬又は検体を吐出して、その液体の吐出の勢いを利用して反応液を攪拌する場合に、液体の吐出によって反応液中に生ずる液体の流れや、生じた気泡がその流れに巻き込まれることを抑制し、高精度な分析を実現することに関する。

上記課題を解決するための一態様として、検体と試薬との混合液を収容する反応容器と、該反応容器に、前記検体、前記試薬を分注する分注ノズルと、当該混合液が収容された反応容器に光を照射する光源と該光源から照射された光を検出する検出器と、からなる光学測定部と、前記分注ノズルの動作を制御する制御部と、を備え、前記検体または前記試薬のいずれか一方を保持する反応容器に対し、前記分注ノズルによって前記検体または前記試薬のいずれか他方を吐出することで混合する自動分析装置であって、前記制御部は、前記検体または前記試薬のいずれか一方を保持する反応容器に対し、前記分注ノズルによって前記検体または前記試薬のいずれか他方を吐出するときに、前記分注ノズルの先端点を、当該反応容器の内側であって、当該反応容器の壁面で区切られた領域のうち、当該反応容器に収容された前記検体または前記試薬のいずれか一方の液面よりも上方であって、かつ、該液面と略平行な第一の平面の中心点以外に位置するように前記分注ノズルを制御し、前記光学測定部は、前記検出器の受光軸を、当該反応容器の壁面および当該反応容器に収容された前記検体または前記試薬のいずれかの液面とで閉じられた領域のうち、前記分注ノズルの先端点と前記第一の平面の中心点を含む直線と当該反応容器の壁面との２つの交点及び前記分注ノズルの先端点の延長線を含む第二の平面と交差するように備えることを特徴とする。

上記一態様によれば、反応容器中に収容された検体または試料に、分注機構から試料または検体を吐出して、その液体の吐出の勢いを利用して反応液を攪拌する場合に、液体の吐出によって反応液中に生ずる液体の流れや、生じた気泡がその流れに巻き込まれることを検出範囲に含めないようにすることができるので、測定結果におけるノイズを低減し、高精度な分析の実現に寄与する。

本実施の形態（第１の実施の形態）に係る自動分析装置の基本構成を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る分注ノズル、反応容器及び第一平面の位置関係を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る変形例であって、屈曲した形状を備えるノズル、反応容器及び第一平面の位置関係を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る、光学測定部の光源及び検出器の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る変形例であって、分注ノズルが屈曲している場合の、第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る変形例であって、角柱形状の反応容器を用いる場合の、第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る他の変形例であって、角柱形状の反応容器を用いる場合の、第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）に係る他の変形例であって、ノズルを液面付近まで下降させた後に分注する場合の分注前後のノズル、反応容器及び第二平面の位置関係を示す概略図である。 検体と試薬の混合時の混合液及び気泡の動きのシミュレーション結果を示す図である。 本実施の形態（第１の実施の形態）による光学測定結果と比較例である。 本実施の形態（第２の実施の形態）に係るノズル、反応容器、第一平面及び第二平面の位置関係を示す概略図である。 本実施の形態（第３の実施の形態）に係る複数の測定ポートを備える構成を示す概略図である。 本実施の形態（第４の実施の形態）に係る光学測定部の検出器の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第４の実施の形態）の変形例に係る光学測定部の検出器の配置を示す概略図である。 本実施の形態（第５の実施の形態）に係る反応容器と光学測定部のバリエーションの一例を示す概略図である。

以下、本発明の実施の形態について図面を用いて説明する。なお、全体を通して、各図における同一の各構成部分については説明を省略することがある。

第１の実施の形態

〈装置構成〉
図１は、本実施の形態に係る自動分析装置の基本構成を示す概略図である。 本実施の形態では、複合型の自動分析装置（以下、単に自動分析装置、または装置と称することがある）の一例として、血液や尿等の生体試料（以下、単に検体と称することがある）および試薬を混合してから生化学分野の分析項目を処理し、また、血液凝固分野の分析項目を処理することができる装置を例にとって説明する。なお、装置の構成は当然のことながらこれに限定されるものではない。すなわち、本実施の形態に係る自動分析装置は、光源からの光を、検体と試薬とが混合した反応液に照射して得られる単一又は複数の波長の透過光量または散乱光量を測定して、光量と濃度の関係から成分量を算出する装置や、あるいは検体である血液の凝固反応の分析として血液凝固時間等を含む項目を求める装置全般に適用することができる。

図１において、自動分析装置１００は、主として、検体分注ノズル（検体分注機構）１０１、検体ラック１０２、試薬分注ノズル（試薬分注機構）１０６、試薬ラック１０７、反応容器ストック部１１１、反応容器搬出搬送機構１１２、光源１１５及び検出器１１６からなる光学測定部１２４、測定ポート１１３、反応容器廃棄部１１７、操作部１１８、記憶部１１９及び制御部１２０から構成されている。

検体分注ノズル１０１は、時計回り及び反時計回りに回転する検体ラック１０２に配置された検体容器（試料容器）１０３に収容された検体（試料）や精度管理試料容器(図示せず)に収容された精度管理試料を吸引し、反応容器１０４へ吐出する。検体分注ノズル１０１は、検体用シリンジポンプ１０５と接続され、制御部１２０であるコンピュータにより制御されて検体の吸引、吐出の動作を実行する。

試薬分注ノズル１０６は、試薬ラック１０７に配置された試薬容器１０８に収容された試薬を吸引し、検体が収容された反応容器１０４へ吐出する。上記では、検体が反応容器に分注された後に、試薬が分注されるという順序で説明をしているが、測定項目等によっては、先に試薬が分注された反応容器に検体が分注される構成とすることもできる。

ここで、検体（検体の希釈液も含む）と試薬の混合溶液を、反応液という。試薬分注ノズル１０６は、試薬用シリンジポンプ１１０と接続され、制御部１２０であるコンピュータにより制御されて試薬の吸引、吐出の動作を実行する。

ここで、血液凝固分野の分析を行う場合には、試薬分注ノズル１０６の内部には、試薬昇温機構１０９が内蔵することができる。制御部１２０が試薬昇温機構１０９を制御することにより、試薬分注ノズル１０６によって吸引された試薬の温度を昇温し、適温（所定の温度）に調整することができる。

反応容器搬送機構１１２は、反応容器１０４の搬送及び設置を行うものである。反応容器搬送機構１１２は、反応容器１０４を保持して水平方向に回動することにより、反応容器１０４を反応容器ストック部１１１から測定ポート１１３の反応容器設置部１１４へ搬送及び設置する。

本実施の形態においては、測定ポート１１３は、反応容器１０４を載置するための１つ以上（本実施の形態では、一例として１つの場合を示している）の反応容器設置部１１４を有する測定ポート１１３として表示している。なお、反応容器１０４は本実施の形態のように測定ポート１１３に保持されていてもよいし、反応容器を回転可能に形成された円盤状のディスクに複数固定し、測定時にディスクを回転し、測定対象の反応容器を光学測定部（図示せず）の光軸を通過するよう構成してもよい。ここで、光源１１５と検出器１１６とを合わせて光学測定部ということがある。反応容器設置部１１４に挿入した反応容器１０４の光強度の測定を行う。なお、本実施の形態においては、測定ポート１１３を１つ配置した場合を示したがこれに限られず、複数の測定ポート１１３を有するように構成してもよい。

測定ポート１１３に備えられた光学測定部の光源１１５としては、ハロゲンランプ、キセノンランプ、重水素ランプ、水銀ランプ、水銀キセノンランプ、レーザー、ＬＥＤなどから選択して用いることができる。光源１１５は反応容器１０４へ光を照射する。光源１１５から照射された光は、反応容器１０４内に収容された反応溶液で減衰して透過し、または、散乱される。検出器（光センサ）１１６は、フォトダイオード、光電子増倍管、光導電素子、光起電力素子などから選択して用いることができる。検出器１１６には、反応容器１０４内の反応溶液で減衰して透過した透過光、または、散乱された散乱光を受光し、光／電流変換を行うことによって、受光強度を示す測光信号をＡ／Ｄ変換器１２１に出力する機能を備える。Ａ／Ｄ変換器１２１でＡ／Ｄ変換された透過光または散乱光の測定信号は、インタフェース１２２を介して制御部１２０に入力される。測定ポート１１３の動作は、制御部１２０であるコンピュータにより制御される。

反応容器搬送機構１１２は、測定が終了した反応容器１０４を保持し、反応容器廃棄部１１７へ搬送し、廃棄する。

自動分析装置１００で分析される試料の分析項目は、入力手段としてのキーボード１１８ｂや表示部１１８ｃに表示された操作画面を介して操作部１１８から制御部１２０へ入力される。なお、表示部１１８ｃに表示された分析項目をマウス１１８ａによりポインタ等で操作することによって分析項目を入力するＧＵＩ(Graphical User Interface)を用いるように構成してもよい。

ここで、制御部１２０について説明する。制御部１２０は、主として、全体制御部１２０ａ、測定制御部１２０ｂ等から構成される。

全体制御部１２０ａは、上述した試料や試薬の分注、反応容器１０４の移設、反応容器１０４の廃棄などの自動分析装置１００の動作を制御する。

測定制御部１２０ｂは、試料と試薬との混合反応の程度に応じて時間変化する光強度の測定値を演算処理し、予め取得したキャリブレーション値をもとに、分析対象物の濃度もしくは反応時間（血液凝固分野では凝固時間などを指す）を算出する。また、予め定めた判定閾値との比較結果に基づいて、試料に含まれる分析対象物の濃度や反応時間を判断し、良否の判定を実施することもできる。算出された濃度もしくは反応時間は、表示部１１８ｃに出力されるとともに、記憶部１１９に記憶される。なお、算出結果としての濃度もしくは反応時間を、インタフェース１２２を介してプリンタ１２３に印字出力してもよい。

〈検出ユニットの構成〉
図２は、本実施の形態に係るノズル、反応容器及び第一平面の位置関係を示す概略図である。図２では、反応容器等の上面図（２００）、ＸＹ断面図（２０１）、右側面図（２０２）を示している。

ここで、ノズル２０３とは図１における試薬分注ノズル１０６または検体分注ノズル１０１を示している。前記ノズル２０３は、図示していないノズル駆動機構に接続されている。ノズル駆動機構は、図１に示すとおり、インタフェース１２２を通じて制御部１２０に接続されている。試薬分注ノズル１０６、検体分注ノズル１０１は、それぞれ検体用シリンジポンプ１０５、試薬用シリンジポンプ１１０に接続されており、これにより液体の吸引、吐出が行われる。ノズル駆動機構及びシリンジポンプの動作は、制御部１２０によって制御されている。

〈ノズルの動作〉
次に、本実施の形態に係る分注動作のフローについて説明する。

ここでは、ノズル２０３により反応容器２０４に試薬または検体２０５が分注されて静置されている状態において、さらに検体または試薬を分注する場合について説明する。検体または試薬を吸引、保持するノズル２０３が反応容器２０４の内側に下降する。この際の下降量は、測定項目等に応じ、予め定められた値としてもよいし、分注された液体量を計量または測定して決定されても良い。ここでの分注された液体の計量は、反応容器２０４に重量センサを設けて実施してもよいし、すでに分注された検体または試薬の体積と反応容器の容量や寸法情報から、液面高さを計算で見積もることにより求めても良い。

また、分注された液体の液面を検知する方法によっても、ノズル２０３の下降量を決定することができる。すなわち、ノズル２０３と液体との間の電気的信号により液面位置を検知し、または反応容器２０４とその内部に収容された液体とを側面等から撮像して、取得されたデータを画像処理して液面を検知してもよい。

分注する際に液面位置を検知することの利点のひとつは、吐出撹拌の手法を用いる際に、非接触条件で確実に撹拌が行えることである。自動分析装置では、試薬と検体を混合し、惹起される反応を光学的に測定し、検体に含まれる特定物質の濃度や、機能を測定することが一般に行われているところ、分注時に各ノズルを反応容器内の液体２０５と接触させることは、試薬と検体、または検体若しくは試薬同士のコンタミネーションを生ずるおそれがあるため、吐出撹拌の際にこれを確実に防ぐことができれば、分析精度のさらなる向上につながるからである。

特に血液凝固時間を測定する血液凝固時間検査装置においては、試薬と検体の混合により生成される反応液中においてフィブリンが析出し、反応液の粘性が高まることがあり、試薬と検体の混合は確実に非接触で実施することが望ましい。中でも、
フィブリノーゲンなどの項目において、特に高濃度のフィブリノーゲンを含む試料においては、試薬と検体の混合の数秒後からこの反応が開始される。この反応を光学的に測定する場合、散乱光強度や透過光強度測定により、時系列データを測定し、得られたデータをもとに血液凝固時間を算出する。すなわち、試薬と検体の混合直後からの光学測定を実施することが求められる。

したがって、ノズル２０３と液体２０５を確実に非接触な状態としながら、ノズル２０３から、ノズル２０３の延長線２０６方向に向けて検体又は試薬を吐出し、この勢いによって液体２０５との攪拌することは、コンタミネーションの防止及び混合直後からの測定が実施できる点で優れているのである。

ここで、試薬または検体の吐出の勢いによる攪拌を実施する際、ノズル２０３からの液体の吐出速度が大きいほど試薬と検体はより均一に混合される。一方で、ノズル２０３からの液体の吐出速度が大きくなると、混合液中に気泡を巻き込みやすくなる。

そこで、試薬または検体の吐出の勢いによる攪拌を実施する際のノズル２０３と反応容器２０４との相対的な位置関係としては、ノズル先端点２０７が、反応容器２０４の内側であって、反応容器２０４の壁面で区切られた領域のうち、反応容器２０４に収容された検体または試料のいずれかの液面よりも情報であって、かつ、該液面と略平行な第一の平面の中心点以外に位置するように、ノズル駆動機構によって制御することが望ましい。ここで第一平面２１０は、反応容器内の液面２０８と平行であることが好ましいが、実際には、反応容器の材質や表面処理、液体の性質により、反応容器内の液体２０５はメニスカスを形成しているため、液面２０８は図２に概略的に示すような平面ではない。よって、本実施の形態における第一平面は、当該液面２０８と厳密に平行な平面である必要は無く、略平行であればよい。

上記のようにノズル先端点２０７の位置を制御する理由は、ノズル先端点２０７を第一平面２１０の中心点２１１に位置させて検体または試薬を分注した場合、液体２０５の液面２０８を叩くように検体または試薬が分注されるため、液体２０５と検体または試薬の混合液中に気泡が混入しやすく、２液の混合も上手く行われないからである。

従って、好ましくは、ノズル先端点２０７を中心点２１１以外の点に位置させるのがよい。そうすることによって、分注された検体または試薬は、反応容器２０４中で反応容器内の液体に還流２１２を生じ、分注された検体または試薬と、反応容器内の液体の２液が十分に混合される。

さらに好ましくは、分注される検体または試薬が反応容器内壁面２０９に沿って混入することができるよう、ノズル先端点２０７を反応容器内壁面２０９に近づけるのがよい。これは、分注時には、反応容器中の試薬または検体２０５と、ノズル２０３およびノズル２０３に保持された検体または試薬とは非接触であるため、液体の吐出速度が高くなると、空気層を挟んだ状態で、液面２０８と吐出される液体の液面とが近接するため、混合液の粘度によっては、液中に気泡を発生する場合があるが、分注される検体又は試薬が反応容器内壁面２０９に沿って混入することにより、気泡の発生を抑制できるからである。上述の通り、気泡は反応液の光学測定において、データを変動させるノイズ要因となることがあるため、これを低減できる。

図３は、本実施の形態に係る変形例であって、屈曲した形状を備えるノズル、反応容器及び第一平面の位置関係を示す概略図である。本図に示すように、ノズル先端点２０７を反応容器内壁面２０９に近づける場合にノズル２０３の先端を反応容器内壁面２０９に向かって屈曲させるように構成することもできる。

次に、本実施の形態における光学測定部の光源及び検出器の配置について詳細を説明する。

図４は、本実施の形態に係る、光学測定部の光源及び検出器の配置を示す概略図である。本図では、反応容器の上面図（４００）とＸＹ断面図（４０１）とをそれぞれ示している。試薬または検体２０５が入っている反応容器２０４に、検体分注ノズル１０１または試薬分注ノズル１０６のいずれかであるノズル２０３から、検体または試薬を吐出する際、ノズル先端点２０７を、反応容器２０４の内側であって、反応容器２０４の壁面で区切られた領域のうち、反応容器２０４に収容された検体または試料のいずれかの液面よりも情報であって、かつ、該液面と略平行な第一平面２１０の中心点以外に位置するように制御されているとき、光学測定部の検出器４０９の受光軸４０２は、反応容器内壁面２０９および反応容器２０４に収容された検体または試料のいずれかの液面とで閉じられた領域のうち、ノズル先端点２０７と第一平面２１０の中心点２１１を含む直線と反応容器内壁面２０９との２つの交点及びノズル先端点２０７の延長線２０６を含む第二平面４０５と交差するように配置される。

受光軸４０２上には、反応容器２０４中の反応液との交差する範囲に一定の測光範囲が形成されることになる。この測光範囲は、試薬または検体２０５と、吐出された検体または試薬を合わせた反応液の液面４１０の高さ、反応容器２０４の大きさ、形状、測定項目などにより任意に決定することができる。安定した測定結果を得るためには、一般には、受光軸４０２と第二平面４０５との交点は、第二平面４０５、反応容器内壁面２０９及び反応液の液面４１０で作られる閉じた平面の中心部付近となるよう調整することができる。

その理由の一つとして、液面４１０付近に存在する気泡の影響を抑制することが挙げられる。特に、検体または試薬の吐出の勢いで攪拌する場合においては、反応液中に発生した気泡は、還流２１２にのって、試験管内壁面２０９を沿って移動し、その後、液面から抜けることもあるが、液面にとどまる場合がある。このような気泡は比較的体積が大きく、測光範囲に存在すれば、光学測定結果にノイズ発生として影響を及ぼす場合がある。液面に残留する気泡の影響を避けるため、上述した測光範囲では液面から適当な距離を離した状態に設けることができる。

ところで、反応液の反応には、基質と酵素との呈色反応と、抗原と抗体との凝集反応の大きく２種類の反応が用いられる。前者は生化学分析であり、検査項目としてＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェナーゼ）などがある。また、後者は免疫分析であり、検査項目としてＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）、ＩｇＧ（免疫グロブリン）、ＲＦ（リウマトイド因子）などがある。

後者の免疫分析で測定される測定物質は血中濃度が低いため高感度な検出系が要求される。例えば、ラテックス粒子の表面に抗体を感作（結合）させた試薬を用い、試料中に含まれる抗原との抗原抗体反応によりラテックス粒子を凝集させる際に、反応液に光を照射する。そして、ラテックス凝集塊に散乱されずに透過した光量を測定することでサンプル中に含まれる成分量定量するラテックス凝集法での高感度化が図られてきた。

また、試料からの透過光量を測定するのではなく、さらなる高感度を得るため、または測定項目によっては散乱光量を測定するものもある。血液凝固分野の測定においては散乱光量による測定が好ましく用いられる。この場合は、光学測定部として、光源と一つ又は複数の検出器が用いられ、本実施例における配置の一例としては、上面図（４００）及びＸＹ断面図（４０１）に示したとおり、光源４０６または光源４０８に対して、検出器４０７または検出器４０９の各配置とすることができる。すなわち、反応容器底面から上方に向けて光を照射するような位置に光源４０６、４０８を設け、反応容器２０４に対して側面から測光範囲をもつような位置に受光軸を有する検出器４０７、４０９を構成することができる。受光角度は、装置構成や試薬の組成による感度や再現性の観点から、最適な受光角度を予め設定してもよいし、複数の受光角度で受光して、それぞれのデータを用いて、例えば散乱光強度を補完、補正したり、異常値を除去するなどして、測定精度を向上するよう構成してもよい。

反応容器の周囲は温度調節された恒温装置、例えばヒートブロックや恒温液体を循環させる恒温槽（図４には図示せず）で包囲されているが、これらの光源と検出器の受光素子による光学測定を実現するための光学窓が設けられている。このように検出器及びその受光軸を配置する理由を以下に説明する。

図４における円筒と逆円錐形状からなる反応容器において、上面図（４００）の斜線で示される第一平面２１０の中心点２１１以外の位置にノズル先端点２０７がくるようにノズル２０３の動作が制御された状態で、例えば、ノズル２０３を反応容器内壁面２０９に接触させてから試薬または検体を吐出する場合、十分に勢いが強いと、吐出直後の反応液の流れは、第二平面４０５のうちの、反応容器内壁面２０９と反応液の液面４１０との交線で囲まれた平面上に還流を形成する。吐出された液体の流れは、この平面上で、かつ、反応容器内壁面２０９を沿うように還流する２１２。本実施の形態においては、光学系の検出器４０９の受光軸４０２は、第二平面４０５と交差するように配置される。

上述のとおり、２液を混合するためには、ノズル２０３から十分な速度で液体を吐出する必要がある。さらに、コンタミネーション防止の観点から、ノズル２０３と、反応容器２０４に収容されている検体または試薬２０５とは確実に非接触とすることが望ましい。ノズル２０３と、反応容器に収容されている検体または試薬２０５とを確実に非接触とした状態で、十分な速度を保って分注をすると、混合液中に気泡が生じてしまうことがある。すると、第二平面４０５内には、分注直後から一定の時間、混合液体の還流が存在するため、気泡は還流に巻き込まれる可能性がある。この気泡及び液体の還流が、検出器の受光範囲に存在すると、その瞬間において取得されるデータには、ノイズとなって影響を生ずることがある。

特に血液凝固分野の測定では、試薬の検体の混合液が粘ちょうとなる場合が有り、ノズル先端点２０７を第一平面２１０の中心点２１１以外に位置して分注をした場合であっても、混合液中の還流に気泡が巻き込まれることがある。

そこで、本実施形態においては、検出器の受光範囲を液体の還流及びこれに巻き込まれた気泡の影響を受けない位置に配置するため、検出器４０９の受光軸４０２を第二平面４０５と交差するように配置した。これにより、検出器４０９の受光素子を用いた測光範囲を、液体の吐出によって混合液中に生ずる液体の流れ、及びその流れに巻き込まれた気泡の影響を受けない位置に設定することができる。

本実施の形態のように検出器４０９の受光軸４０２を配置すれば、たとえ、混合液中に気泡が混入し、還流により反応容器内を移動したとしても、その影響を受けることなく、分注直後から安定した測定を行うことが可能となる。

なお、検出器４０９の受光範囲は、スリットやレンズ、受光面と反応容器の距離などを適宜に調整することで、さらにこの還流部からの光学的な信号の影響を低減、もしくは、排除するように設けることができる。

なお、光学測定部の検出器４０７、４０９は、その受光軸４０２を第二平面４０５と交差するように配置すればよく、図４の各例に示すとおり、種々の方向に設けることができる。この方向は、装置の構成、測定項目等によって任意に選択することができる。このとき、受光軸４０２を、第二平面４０５と直行させるように配置すると、還流方向２１２と受光軸４０２が直行することになるため、還流及び還流に巻き込まれた気泡の影響を最も低減することができ、結果として、光学測定結果へのノイズの影響を最もよく回避することができる。

ここで、本実施の形態においては、ノズル２０３は直線形状でなくてもよい。図５は、本実施の形態の変形例であって、分注ノズルが屈曲している場合の、第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。本図では、反応容器の上面図（５００）、ＸＹ断面図（５０１）及び右側面図（５０２）をそれぞれ示す。

ノズル２０３は、試薬また検体を反応容器２０４に分注する際、反応容器内壁面２０９に沿って試薬または検体を分注することが容易となるよう、反応容器内壁面２０９に向けて屈曲した形態で構成されている。本変形例においても、光学測定部の検出器４０９の受光軸５０３は、第一平面２１０の中心点２１１とノズル先端点２０７を含む直線４０３と、反応容器内壁面２０９との２交点４０４及びノズル先端の延長線２０６とを含む第二平面４０５と交差するように配置されていればよい。

また、反応容器２０４は円筒と逆円錐からなる形状でなくともよい。円筒、円錐、直方体などにおいても同様の効果を奏する。図６は、本実施の形態の変形例として、角柱形状の反応容器６０４を用いた場合の、第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。本図では、反応容器の上面図（６００）、ＸＹ断面図（６０１）、及び右側面図（６０２）をそれぞれ示す。この場合にあっても、光学測定部の検出器の受光軸６１２を上記の実施の形態と同様に構成することができる。すなわち、ノズル先端点６０７が、反応容器６０４の内側であって、反応容器６０４の壁面で区切られた領域のうち、反応容器６０４に収容された検体または試薬のいずれかの液面６０８よりも上方であって、かつ、該液面６０８と略平行な第一の平面６１０の中心点６１１以外に位置するようにノズル６０３を制御し、光学測定部の検出器の受光軸６１２は、反応容器６０４の壁面および反応容器６０４に収容された検体または試薬のいずれかの液面６０８とで閉じられた領域のうち、ノズル先端点６０７と第一平面６１０の中心点６１１を含む直線と反応容器６０４の壁面との２つの交点およびノズル先端点６０７の延長線を含む第二平面６１５と交差するように配置される。

このとき、受光軸６１２上には、反応容器中の反応液との交差する範囲に一定の測光範囲が形成され、この測光範囲は、反応液の液面６１６高さ、反応容器６０４の大きさ、形状、測定項目などにより任意に決定することができる。安定した測定結果を得るためには、一般には、受光軸６１２と第二平面６１５との交点は、第二平面６１５と反応容器内壁面６０９および反応液の液面６１６の交線で作られる平面内の中心部付近となるよう調整することができる。

上記のように構成することにより、反応容器の形状が異なる場合であっても同等の効果を奏することができる。

また、角柱形状の反応容器６０５を用いる場合、ノズル先端点６０７の位置を図６とは異なる位置に制御することもできる。図７は、本実施の形態に係る他の変形例であって、角柱形状の反応容器を用いる場合の第二平面及び光学測定部の配置を示す概略図である。ここでは、ノズル先端点６０７の位置を図６とは異なる位置で制御する場合について説明する。本図では、反応容器の上面図（７００）、ＸＹ断面図（７０１）、右側面図（７０２）、及び斜視図（７０３）をそれぞれ示す。

本変形例においては、第二平面６１５は、図７の上面図（７００）に示すとおり、反応容器６０４との関係では、反応容器６０４の各辺と平行でなく、かつ対角線とは異なる直線上６１３に形成されることになるが、その他は上記と同様に構成することが可能である。図７の斜視図（７０４）には本変形例における第一平面６１０及び第二平面６１５を示している。

図８は、本実施の形態に係る他の変形例であって、ノズルを液面付近まで下降させた後に分注する場合の分注前後のノズル、反応容器および第二平面の位置関係を示す概略図である。

本図では、すでに検体または試薬が収容された反応容器に、試薬または検体を分注する際の反応容器及びノズル８０３の上面図（８００）と、ＸＹ断面図（８０１）、及びこの状態に対してさらに試薬または検体が分注された後の反応容器及びノズルの正面図（８０２）を示している。本変形例においては、ノズル８０３を鉛直方向に上昇させながら、試薬または検体の分注を実施する。本変形例のように分注時のノズル８０３の動作の制御を行うことによって、液面８０７に、ノズル先端点をより近づけた状態で分注を実施することができるため、混合液中に気泡が混合する可能性をより低減することができる。このとき、ノズル８０３を反応容器内壁面に接触させるよう構成するとよりその効果が高い。この場合であっても第一平面８０４及び第二平面８０５は図示されるように設定され、検出器の受光軸８０８をこの第二平面８０５と交差するように設けることによって、ノズル８０３が液面付近まで下降された場合においても上記と同様の効果を奏することができる。反応容器中に収容された検体または試薬８０６に、さらにノズル８０３から試薬または検体分注されたときは、反応液中には第二平面８０５内に還流が８０９生ずるが、上述した構成によって、同等の効果を奏することができる。

図９は、検体と試薬の混合時の混合液及び気泡の動きのシミュレーション結果を示す図である。反応容器９０１内に収容された検体９０３に、試薬分注ノズル９０２から試薬９０４が吐出された後、混合液体中に生ずる還流を示している。また、還流に気泡９０５が巻き込まれた場合、還流面を反応容器内壁面に沿って移動していくこともまた示されている。ここで、本図では反応容器９０１中に予め検体９０３が収容され、さらに試薬を試薬分注ノズル９０２から分注する例について説明したが、これに限られるものではなく、例えば反応容器中に予め試薬が収容され、さらに検体を分注する形態においても適用可能である。

図１０は、本実施の形態に係る光学測定結果（１０００）と比較例（１００１）を示す図である。図１０において、光学測定結果（１０００）及び比較例（１００１）はそれぞれ、光学測定部により取得された反応液の光学測定データを示している。いずれのチャートも横軸を時間（ｔ）、縦軸を光学測定強度（I）として示した。ここで、光学測定結果（１０００）は、上述した本実施の形態における構成により得られる、混合液の環流及び気泡の影響を低減した光学測定データである。比較例（１００１）は、本実施の形態に係る構成を適用せずに、混合液の還流及び気泡の影響を受けた光学測定データを示した。比較例（１００１）においては、測定開始直後に、反応液に残留した泡が破裂するなどして、反応曲線のずれなどノイズ（１００２）が生じていることがわかる。反応直後からの測定データが必要な測定項目では、このノイズが測定データの精度を下げてしまう原因となる場合がある。

これに対し、本実施の形態に係る光学測定結果（１０００）では、反応液中を通過または残留する泡を測光範囲から避けるように構成されていることから、泡の影響を排除する、もしくは、低減することができ、分析精度を向上させることができることがわかる。

また、分析精度を向上させる上では、試料と試薬の混合をより均一にする必要があり、そのため試薬の吐出速度を上げる必要があるが、本構成によれば、吐出速度をあげるほど泡の還流は反応容器の内壁に沿うようになり、均一な混合と精度のよい光学測定とを両立することができる。

第２の実施の形態

図１１は、本実施の形態に係るノズル、反応容器、第一平面及び第二平面の位置関係を示す概略図である。より具体的には、ノズル先端点１１０３を、反応容器内壁面１１０５に接触させた状態で分注する場合について説明する図である。ノズル先端点１１０３を反応容器内壁面１１０５に接触させた状態で分注することにより、分注された検体または試薬である液体は反応容器内壁面１１０５に沿って落下するため、混合液中に気泡が混入する可能性をより低減することができる。また、ノズルを弾性体等の材料により構成し、ノズル制御機構によって反応容器内壁面１１０５に押し付け、制御部によって、ノズル１１０４を反応容器内壁面に押し付けた状態で検体または試薬を吐出するよう構成すれば、反応容器内壁面１１０５に沿って検体または試薬を分注する際に、各反応容器の寸法や据付等の誤差は、ノズル１１０４の弾性変形により吸収できるため、個別の位置調整を厳密に行うことなく、簡単な制御で、複数の反応容器の各々に対して、一定の位置で実行することができる。

上述の構成によれば、混合液中に気泡が生ずる可能性はより低減されるが、更に検出器の受光軸を、第二平面と交差するように設けることによって、還流や気泡の影響をより低減した光学測定結果を得ることができる。

第３の実施の形態

本実施の形態では、光源と検出器から構成される光学測定部を有する測定ポートを複数ト備える構成について説明する。図１２は、本実施の形態に係る複数の測定ポートを備える構成を示す概略図である。ここでは、一例として測定ポートを６つ備えた構成について示すが、これに限られるものではない。本実施の形態に係る自動分析装置は、複数の測定ポート１２００、１２０１と、図１に示した制御部１２０と、記憶部１１９と、をさらに有し、複数の測定ポートはそれぞれ、一つの反応容器設置部１１４と、光源と検出器とからなる一つまたは複数の光学測定部とを備える。制御部１２０は、各測定ポートの分析項目に応じて設定され、記録部１１９に記録された、反応容器内の液体収容量、検体若しくは試薬の吐出速度または吐出量の設定値に従い、図示しないノズル制御機構を制御する。また、制御部１２０によって、光学測定部は、各測定ポートの測定項目に応じて、各測定ポートの反応容器が第二平面となす各角度及び交点の位置が決定され、調整された受光軸を備える検出器を有している。

本実施の形態によれば、分注に係るパラメータや測光範囲が、測定ポートごとに最適化されているため、複数のアッセイを処理するような分析においても、処理の能力を高める効果を奏し、また、対応できるアッセイの種類を増加させることができる。

第４の実施の形態

本実施形態では複数の検出器から得られる測定結果を比較し、分析結果の算出に用いる測定結果を決定することができる反応容器と光学測定部の配置の構成について図１３、図１４を用いて説明する。

図１３は、本実施の形態に係る光学測定部の複数の検出器の配置の構成例を示す概略図である。本構成によれば、複数の入射光に対して受光角度を複数設けることができる。すなわち、光源を、側面１３０２及び底面１３０７に備え、それぞれ入射光１３０６に対して、第二平面１３０５と交差するように受光軸１３０４を設けた検出器１３０３を備えている。このように構成することで、試薬の組成や測定項目等に応じて感度や再現性の高い受光角度を選択することができるため、測定制度を向上することができる。また、複数の受光角度で受光して、それぞれのデータを用いて、例えば散乱光強度を補完、補正したり、異常値を除去するなどして、測定精度を向上することもできる。

図１４は、本実施の形態に係る光学測定部の複数の検出器の配置の構成例を示す概略図である。本構成によれば測光範囲を複数設けることができる。上述した第1の実施の形態の例よりも反応液の総量が大きくなる場合、反応液の混合の度合いによるばらつきを低減するためには、測光範囲を拡大することが有効である。本実施の形態における光学測定部は、一つまたは複数の光源１４０７を有し、第二平面と交差するように設けられた受光軸を有する複数の検出器１４０３、１４０５を有している。このように構成することによって、測光範囲を拡大し、十分な信号強度を得ることができるとともに、反応液の混合の度合いによる測定結果のばらつきを低減できる。また、それぞれの検出器１４０３、１４０５の向きを変更し、分析データに使用する信号を選択することで、反応や反応時間、試薬の試料の体積などが異なるアッセイごとに、最適な構成を実現し、分析精度を向上させることができる。

第５の実施の形態

本実施の形態では、単一または複数の光源及び、単一または複数の検出器を備える光学測定部を有する複数の測定ポートを有し、測定ポートごとに設定された分析項目に応じて、各測定ポートの複数の検出器の測定結果から、一つ又は複数の検出器の測定結果を選択し、選択された測定結果を用いて分析結果を求める技術について、図１５を用いて説明する。 図１５は、本実施の形態に係る反応容器と光学測定部のバリエーションの一例を示す概略図である。本図では、複数の測定ポート上面図（１５０１）、及そのＸＹ断面図（１５０２）も併せて示している。

自動分析装置１５００は、回転と停止を繰り返す円盤形状の反応ディスク１５０３に、反応液（検体と試薬との混合液）を収納する反応容器１０４を保持する複数の反応容器設置部１１４がこの円盤形状に沿って配置されている。ここで、測定ポート１１３は、上述の通り単一または複数の光源１１６及び、単一または複数の検出器１１５を備える光学測定部を有するポートをいう。反応ディスク１５０３が回転する過程で、反応容器設置部１１４に保持された反応容器１０４が、測定ポート１１３の位置を通過するときに光学測定部によって光学測定が実施される。
本実施の形態では、それぞれの測定ポート１１３に反応容器１０４を一つずつ備えている構成について示したが、収容される反応容器１０４の数は複数であってもよい。また、反応容器１０４の形状は本実施の形態に示したスピッツ形状のほか、角柱形状としてもよいし、各測定ポートごとに反応容器の形状が異なっていてもよい。また、各測定ポートには、各受光軸が第二平面４０５と交差するとよう、検出器１１６が設けられている。この検出器は、測定ポート毎１１３に同じ数でもよいし、異なっていてもよい。また、受光角度も測定ポート１１３毎に同じでもよいし、異なっていてもよい。各測定ポート１１３の光源１１５も反応容器１０４の側面方向以外に、底面の方向に設けることもでき、またその数も測定ポート１１３毎に異なっていてもよい。

なお、上述の例ではは、６つの測定ポートを同一ブロックに設けている構成について説明したが、各測定ポート１１３は別個のブロックに設けるようにすることもできる。

以上のように構成することにより、反応や反応時間、試薬の試料の体積などが異なるアッセイごとに、最適な反応容器、光源及び検出器の位置及び個数を選択することができ、項目ごとに最適化された光学系を用いることで分析精度を向上させると共に、一台の自動分析装置で様々な検査項目を一括して処理することができる。

１００ 自動分析装置
１０１ 検体分注ノズル
１０２ 検体ラック
１０３ 検体容器（試料容器）
１０４ 反応容器
１０５ 検体用シリンジポンプ
１０６ 試薬分注ノズル
１０７ 試薬ラック
１０８ 試薬容器
１０９ 試薬昇温機構
１１０ 試薬用シリンジポンプ
１１１ 反応容器ストック部
１１２ 反応容器搬送機構
１１３ 測定ポート
１１４ 反応容器設置部
１１５ 光源
１１６ 検出器
１１７ 反応容器廃棄部
１１８ 操作部
１１８ａ マウス
１１８ｂ キーボード
１１８ｃ 表示部
１１９ 記憶部
１２０ 制御部
１２０ａ 全体制御部
１２０ｂ 測定制御部１２１ Ａ／Ｄ変換器
１２２ インタフェース
１２３ プリンタ
２００ 上面図
２０１ ＸＹ断面図
２０２ 右側面図
２０３ ノズル（検体分注ノズルまたは試薬分注ノズル）
２０４ 反応容器
２０５ 反応容器内の液体
２０６ ノズルの延長線
２０７ ノズル先端点
２０８ 分注前の反応容器内の液面
２０９ 反応容器内壁面
２１０ 第一平面
２１１ 第一平面の中心点
２１２ 液体の還流方向
４００ 上面図
４０１ ＸＹ断面図
４０２ 検出器の受光軸
４０３ ノズル先端点と第一平面の中心点を含む直線
４０４ ノズル先端点と第一平面の中心点を含む直線と反応容器内壁面との交点
４０５ 第二平面
４０６ 光源
４０７ 検出器
４０８ 光源
４０９ 検出器
４１０ 反応液の液面
５００ 上面図
５０１ ＸＹ断面図
５０２ 右側面図
５０３ 検出器の受光軸
６００ 上面図
６０１ ＸＹ断面図
６０２ 右側面図
６０３ ノズル（検体分注ノズルまたは試薬分注ノズル）
６０４ 角柱形状反応容器
６０５ 反応容器内の液体
６０６ ノズルの延長線
６０７ ノズル先端点
６０８ 分注前の反応容器内の液面
６０９ 反応容器内壁面
６１０ 第一平面
６１１ 第一平面の中心点
６１２ 光学測定部の検出器の受光軸
６１３ ノズル先端点と第一平面の中心点を含む直線
６１４ ノズル先端点と第一平面の中心点を含む直線と反応容器内壁面との交点
６１５ 第二平面
６１６ 分注後の反応容器内の液面
７００ 上面図
７０１ ＸＹ断面図
７０２ 右側面図
７０３ 斜視図
８００ 上面図
８０１ 検体又は試薬が収容された反応容器に、試薬又は検体を分注する際の反応容器及び分注ノズルのＸＹ断面図
８０２ 検体又は試薬が収容された反応容器に、試薬又は検体を分注された後の反応容器及び分注ノズルのＸＹ断面図
８０３ ノズル（検体分注ノズルまたは試薬分注ノズル）
８０４ 第一平面
８０５ 第二平面
８０６ 分注前の反応容器内の液体
８０７ 液面
８０８ 光学測定部の受光器の受光軸
８０９ 還流方向
９０１ 反応容器
９０２ ノズル（試薬分注ノズル）
９０３ 検体
９０４ 試薬
９０５ 気泡
１０００ 本実施の形態に係る光学測定結果
１００１ 比較例に係る光学測定結果
１００２ 気泡の影響によるノイズ
１１００ 上面図
１１０１ ＸＹ平面図
１１０２ 右側面図
１１０３ ノズル先端点
１１０４ ノズル（検体分注ノズルまたは試薬分注ノズル）
１１０５ 反応容器内壁面
１２００ 第一の測定ポート
１２０１ 第二の測定ポート
１３００ 上面図
１３０１ 斜視図
１３０２ 光源
１３０３ 検出器
１３０４ 検出器の受光軸
１３０５ 第二平面
１３０６ 入射光
１３０７ 光源
１４００ 上面図
１４０１ 斜視図
１４０２ 検出器
１４０３ 検出器
１４０４ 検出器
１４０５ 検出器
１４０６ 第二平面
１４０７ 光源
１５００ 自動分析装置
１５０３ 反応ディスク

Claims (7)

1. 検体と試薬との混合液を収容する反応容器と、
   該反応容器に、前記検体、前記試薬を分注する分注ノズルと、
   当該混合液が収容された反応容器に光を照射する光源と、該光源から照射された光を検出する検出器と、からなる光学測定部と、
   前記分注ノズルの動作を制御する制御部と、を備え、
   前記検体または前記試薬のいずれか一方を保持する反応容器に対し、前記分注ノズルによって前記検体または前記試薬のいずれか他方を吐出することで混合する自動分析装置であって、
   前記制御部は、
   前記検体または前記試薬のいずれか一方を保持する反応容器に対し、前記分注ノズルによって前記検体または前記試薬のいずれか他方を吐出するときに、前記分注ノズルの先端点を、当該反応容器の内側であって、当該反応容器の壁面で区切られた領域のうち、当該反応容器に収容された前記検体または前記試薬のいずれか一方の液面よりも上方であって、かつ、該液面と略平行な第一の平面の中心点以外に位置するように前記分注ノズルを制御し、
   前記光学測定部は、前記検出器の受光軸を、当該反応容器の壁面および当該反応容器に収容された前記検体または前記試薬のいずれか一方の液面とで閉じられた領域のうち、前記分注ノズルの先端点と前記第一の平面の中心点を含む直線と当該反応容器の壁面との２つの交点及び前記分注ノズルの先端点の延長線を含む第二の平面と交差するように備えることを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、
   前記検体または前記試薬のいずれか一方を保持する反応容器に対し、前記分注ノズルによって前記検体または前記試薬のいずれか他方を吐出するときに、前記分注ノズルの少なくとも一部を、前記反応容器の内壁面に接触させるように制御することを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記光学測定部と、前記反応容器を保持する反応容器設置部と、からなる測定ポートを複数備え、
   前記制御部は
   該複数の測定ポートのそれぞれの分析項目に応じ、前記反応容器内に収容される液量、前記検体もしくは前記試薬の吐出速度または吐出量を設定し、
   当該設定された条件に基づいて前記分注ノズルを制御することを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項３に記載の自動分析装置において、
   該測定ポートのそれぞれにおける光学測定部の検出器の受光軸は、
   該測定ポートのそれぞれの分析項目に基づいて、前記第二の平面となす角度及び交点の位置が決定されることを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記光学測定部は、複数の検出器を備え、
   前記制御部は、前記複数の検出器から得られる検出結果を比較し、当該比較結果に基づいて、分析結果の算出に用いる検出器を決定することを特徴とする自動分析装置。
6. 請求項３に記載の自動分析装置において、
   前記光学測定部は、複数の検出器を備え、
   前記制御部は、
   該複数の測定ポートのそれぞれにおける分析項目に基づいて、該光学測定部における複数の検出器のうち、一つまたは複数の検出器を選択し、当該選択された検出器の検出結果に基づいて分析結果を求めることを特徴とする自動分析装置。
7. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記検出器の受光軸は、前記第二の平面と垂直であることを特徴とする自動分析装置。

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