JP6535022B2

JP6535022B2 - ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤

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Publication number: JP6535022B2
Application number: JP2016557602A
Authority: JP
Inventors: ダーマン，ゲオルク; ホフマン，マティアス; クリシク，ヤスナ; ラム，デイビッド・ジェームズ; マッカーシー，クライブ; ネイピア，スペンサー; パリッシュ，カレン; スコット，ジョン; フィッツジェラルド，ジェニファー・エル・スワンテック; ウォーカー，エドワード
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2014-03-19
Filing date: 2015-03-12
Publication date: 2019-06-26
Anticipated expiration: 2035-03-12
Also published as: CY1121937T1; MX2016011784A; AU2015233654A1; PL3119772T3; PT3119772T; JP2017511805A; CA2942997A1; CL2016001963A1; RS59110B1; SG11201607794QA; MY185837A; HRP20191364T1; EA032097B1; US20190359620A1; AP2016009373A0; EP3119772B8; US9914735B2; AR099785A1; CN110713489B; HUE046061T2

Description

本発明は、式１：

又は式１’：

［式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｄは、Ｓ及びＯからなる群より選択され、
Ｅは、Ｃであり、
Ｔは、Ｃであり、
Ｇは、Ｃであり、
そして、環１中の破線（点線）の二重結合の各々は、環１のすべての単結合及び二重結合が、これらがすべて環２と一緒に芳香族環系を形成するように配置されるという条件の下で、単結合又は二重結合のいずれかから選択され、
そして
Ｍ、Ｒ^３及びＲ^１は、請求項１のとおり定義される］
で表される新規置換ヘテロアリールに関する。

更に、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、式１又は式１’の上記化合物に関する。

１．発明の背景
１．１ＳＹＫ−阻害剤
本発明は、プロテインキナーゼＳｙｋ（脾臓チロシンキナーゼ）を阻害する新規化合物、その調製及び製剤化、ならびに医薬を調製するためのそれらの使用に関する。

Ｓｙｋは、Ｂ細胞、肥満細胞、単球、マクロファージ、好中球、Ｔ細胞、樹状細胞及び上皮細胞中の異なる受容体のシグナル伝達において重要なメディエーター機能を有する細胞内チロシンキナーゼである。Ｓｙｋがシグナル伝達における重要な機能を果たす受容体は、例えば、肥満細胞及びＢ細胞上のＩｇＥに対する受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する受容体（ＦｃγＲ１）、Ｂ細胞及びＴ細胞上のＢ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＴ細胞受容体（ＴＣＲ）、気道の上皮細胞上のＩＣＡＭ１受容体（ＩＣＡＭ１Ｒ）、ナチュラルキラー細胞、樹状細胞及び破骨細胞上のＤＡＰ１２受容体、ヘルパーＴ細胞の亜集団（Ｔｈ−１７細胞）上のデクチン１−受容体、ならびに好中球、単球及びマクロファージ上のβ１−、β２−及びβ３−インテグリンに対するインテグリン受容体を含む（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612）。その分子プロセスは、ＦｃεＲＩのシグナル伝達に対して最も良く記載されている。肥満細胞では、ＩｇＥのＦｃεＲＩへの結合は、ＩｇＥ受容体の架橋、ならびにＬｙｎ（Ｓｒｃファミリー由来のチロシンキナーゼ）の動員及び活性化を引き起こす。活性なＬｙｎは、上に挙げた受容体の多くに存在するいわゆるＩＴＡＭモチーフをリン酸化し、それによって、ＳｙｋのＳＨ２−ドメインに対する結合部位を生成する。ＩＴＡＭモチーフへの結合の結果、Ｓｙｋは、活性化され、次いで、アレルギー性及び炎症性メディエーター（例えば、ヒスタミン及びβ−ヘキソサミダーゼ（βＨＡ）など）の放出に、ならびに、脂質メディエーター（例えば、プロスタグランジン及びロイコトリエンなど）の合成に必要とされる種々の基質をリン酸化する。

異なるシグナル伝達経路におけるその中心的機能を考慮して、Ｓｙｋは、例えばアレルギー性鼻炎、喘息、自己免疫疾患、関節リウマチ、骨質減少、骨粗鬆症、ＣＯＰＤならびに種々の白血病及びリンパ腫などの異なる疾患に対する治療ターゲットとして議論されている（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530; Efremov and Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36）。

アレルギー性鼻炎及び喘息は、アレルギー反応及び炎症プロセスに関連し、かつ、例えば肥満細胞、好酸球、Ｔ細胞及び樹状細胞などの異なる細胞型に関与する疾患である。アレルゲンへの曝露が起こった後、ＩｇＥに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃεＲＩ）及びＩｇＧに対する高親和性免疫グロブリン受容体（ＦｃγＲ１）は、活性化され、炎症促進性メディエーター及び気管支収縮因子の放出を誘導する。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、これらの工程を阻害することができるはずである。

関節リウマチ（ＲＡ）は、骨及び関節周囲の靱帯構造が進行的に破壊される自己免疫疾患である。ＲＡの病態生理学において、Ｂ細胞は、例えばＢ細胞枯渇化抗体であるリツキシマブの治療的使用によって実証されているように、重大な役割を果たしている。ＢＣＲ（刺激された後に炎症促進性メディエーターの放出も誘導する）のシグナル伝達のおけるＳｙｋの機能に加えて、Ｓｙｋはまた、Ｂ細胞の成熟及び増殖においても重要な役目を果たす（Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＲＡなどの自己免疫疾患及びＢ細胞の増殖増加を伴う疾患（例えば、Ｂ細胞リンパ腫など）の処置のための治療上の選択肢を提供し得る。

慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、肺機能の継続的悪化及び気道の慢性炎症によって特徴付けられ、慢性炎症は、あらゆる種類の有害物質によって開始及び生成され、かつ疾患過程の維持に寄与する。細胞レベルでは、ＣＯＰＤにおいて、特に、Ｔリンパ球、好中球、顆粒球及びマクロファージの増大がある。特に、ＣＤ８陽性リンパ球の数の増加があり、これは肺機能の障害と直接関係する。ＣＯＰＤの別の特徴は、ウイルス（例えば、ライノウイルス）又は細菌（例えば、肺炎レンサ球菌、インフルエンザ菌及びモラクセラ・カタラーリス）感染によって特徴付けられる肺機能の急性悪化（増悪）である。

上述したようなマクロファージ、Ｔ細胞及び好中球におけるＳｙｋの炎症促進性機能を考慮すると（Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762；及びそこに引用されている参考文献を参照のこと）、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、ＣＯＰＤの根底にある炎症プロセスの処置のための新規治療アプローチであり得る。また、気道の上皮細胞中のＳｙｋが、ライノウイルスのＩＣＡＭ１Ｒ媒介性取り込みとそれに続く複製に関与すること、ならびにＳｙｋに対するｓｉ−ＲＮＡがこれらの工程を遮断することが示された（Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880）。したがって、Ｓｙｋキナーゼ活性の阻害剤はまた、ライノウイルスによって引き起こされる増悪に治療的に使用され得る。

種々の研究は、Ｓｙｋがリンパ球の悪性形質転換に関与していることを示唆している（Sigh and Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391 に概説される）。構成的Ｓｙｋ活性を有するＴＥＬ−Ｓｙｋ融合タンパク質が骨髄異形成症候群を有する患者のＢ細胞を形質転換し、構成的に活性なＩＴＫ−Ｓｙｋ融合タンパク質が末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）を有する患者から単離された。更に、構成的に活性なＳｙｋは、とりわけ、Ｂ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫及びＢ細胞非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）におけるならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における患者のＢ細胞リンパ腫細胞に見出された。これらのデータに基づいて、Ｓｙｋが、造血細胞中の癌原遺伝子であり、ある種の白血病及びリンパ腫の処置のための潜在的ターゲットとなると思われる。

特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、血小板上に存在する抗原に対するＩｇＧ自己抗体が血小板に結合してこれを破壊する自己免疫疾患である。ＩＴＰを有する患者は、脾臓及び肝臓における、循環ＩｇＧで覆われた血小板のマクロファージを介したクリアランスが加速されている。マクロファージにおけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ媒介機能を考慮すると、Ｓｙｋの阻害剤は、ＩＴＰのようなＦｃγＲ媒介性血球減少において治療的利益を有すると考えられる。実際に、Ｓｙｋ阻害剤Ｒ７８８（Ｒ４０６）は、ＩＴＰを有する患者における単一施設の非盲検研究で血小板数を改善した（Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169）。

水疱性類天疱瘡（Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204）は、まれにしか粘膜に関与しない、慢性の、自己免疫性、表皮下の水疱形成性皮膚疾患である。水疱性類天疱瘡は、ヘミデスモソーム型水疱性類天疱瘡抗原ＢＰ２３０（ＢＰＡｇ１）及びＢＰ１８０（ＢＰＡｇ２）に特異的な免疫グロブリンＧ（ＩｇＧ）自己抗体の存在によって特徴付けられる。尋常性天疱瘡（Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80）は、まれに掻痒性である皮膚病変を有する慢性の水疱形成性皮膚疾患であるが、しばしば痛みを伴う。尋常性天疱瘡は、表皮中のケラチノサイト間の接着の喪失をもたらす、デスモグレイン１とデスモグレイン３の両方に対するＩｇＧ自己抗体によって引き起こされる自己免疫疾患である。それは、広範な弛緩性水疱及び皮膚粘膜びらんによって特徴付けられる。両疾患とも、ＩｇＧ自己抗体は、Ｆｃ受容体ガンマ（ＦｃＲγ）に結合し、Ｓｙｋキナーゼを介するＦｃＲγ及び下流のシグナル伝達を活性化する。したがって、ＦｃＲｇの下流のシグナル伝達を遮断するＳｙｋキナーゼ活性の阻害剤は、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡を有する患者を処置するために治療的に使用され得る。

全身性ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）は、基本的には身体のあらゆる器官に影響を与えることができる慢性自己免疫疾患である。それは、微小血管の多系統炎症及び自己抗体の存在によって特徴付けられる。ＦｃγＲ欠損マウスは、疾患関連前臨床モデルにおいてＳＬＥのいくつかの局面から保護され、このことは、種々の細胞におけるＳｙｋの炎症促進性ＦｃγＲ媒介機能を考慮して、Ｓｙｋの阻害剤がＳＬＥにおいて治療的利益を有することができることを示唆している。

１．２先行技術
１，６−ナフチリジンは、ＳＹＫ−阻害剤として公知である。例えば、米国特許第ＵＳ３，９２８，３６７号、第ＵＳ４，０１７，５００号、第ＵＳ４，１１５，３９５号及び第ＵＳ４，２６０，７５９号は、抗真菌及び抗細菌活性を有する５−アミノ−１，６−ナフチリジンを記載している。更に、ＷＯ９９１８０７７は、セロトニンアンタゴニストとしての５−ピペラジニル−１，６−ナフチリジンを記載している。加えて、米国特許第７，３２１，０４１号は、ＳＹＫ−阻害剤としての置換１，６−ナフチリジンを記載しているが、これらの１，６−ナフチリジンは、本発明に係る化合物とは完全に異なる置換パターンを有する。また、ＷＯ２０１１０９２１２８は、５位及び７位が置換されている１，６−ナフチリジンを開示している。

ＷＯ２０１２／１６７７３３、ＷＯ２０１２／１６７４２３及びＷＯ２０１２／１２３３１２では、５位及び７位がまた置換されているピリド［３，４−ｂ］ピラジンなどの他のナフチリイジン（naphthryidine）誘導体がＳＹＫ−阻害剤として開示されている。

加えて、ＷＯ０１／８３４８５は、ＳＹＫ−阻害剤としての置換イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンを開示しているが、ＷＯ２００８／１１３４６９は、ＧＳＫ３β−阻害剤としての置換イミダゾ−及びトリアゾロピリミジンを開示している。

また、キノロンもＳＹＫ−阻害剤として公知である。例えば、ＷＯ２００６０３８０４１及びＷＯ２０１３０１４０６０は共に、５位及び７位が置換されているキノリン化合物を開示しているが、置換パターン（特に、７位における）は、本発明の式１の化合物の１つとは完全に異なる。

驚くべきことに、今般、式１及び１’の化合物、特に式１ｂ及び１ｂ’の化合物が、特に本発明のすべてのこれらの化合物が以下の所望の可能性を示すという理由から、呼吸器の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患及び末梢神経系又は中枢神経系の疾患の処置に、特に、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、アレルギー性皮膚炎、ループスエリテマトーデス（ＳＬＥ）及びＣＯＰＤの処置に特に適することが見いだされた：
・高いＳＹＫ阻害（ＳＹＫ阻害に関する「低い」ＩＣ_５０値によって反映される）
・キナーゼＡｕｒｏｒａＢの非常に小さい阻害（ＡＵＲＢの阻害に関する「高い」ＩＣ_５０値によって反映される）
・キナーゼＦＬＴ−３の小さい阻害（ＦＬＴ−３の阻害に関する「高い」ＩＣ_５０値によって反映される）
・キナーゼＧＳＫ３βの小さい阻害（ＧＳＫ３βの阻害に関する「高い」ＩＣ_５０値によって反映される）。

これは、本発明の式１及び１’の化合物がこれまでに知られている先行技術化合物と比較していくつかの顕著な構造的相違を有するため、当業者にとって十分に驚くべきことであった。例えば、本発明の式１及び１’の化合物は、これまでに知られている１，６−ナフチリジン、キノロン、ピリド［３，４−ｂ］ピラジン、イミダゾピリミジン及びトリアゾロピリミジンとは異なり、その中で、これらは、以下の特徴を併せ持つ：
・これらはすべて、中心の二環式複素芳香族環系のコア修飾を有する（ベンゾチアゾールをもたらすコア修飾）、
・これらはすべて、式１及び／又は１’中のＥ位に連結したメチル−基−置換を有する、ならびに
・これらはすべて、式Ｔ：

で表される残基、好ましくは、式Ｔ’：

で表される残基を有する。

２．発明の説明
本発明は、式１：

［式中、
Ａは、Ｎ及びＣＨからなる群より選択され、
Ｄは、Ｓ及びＯからなる群より選択され、
Ｅは、Ｃであり、
Ｔは、Ｃであり、
Ｇは、Ｃであり、
そして、環１中の破線（点線）の二重結合の各々は、環１のすべての単結合及び二重結合が、これらがすべて環２と一緒に芳香族環系を形成するように配置されるという条件の下で、単結合又は二重結合のいずれかから選択され、
そして
Ｍは、−ＣＨ_２−、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ_１−４−アルキル）−からなる群より選択され；
Ｒ^３は、メチル及びエチルからなる群より選択され；
Ｈｅｔは、
各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素環、
ならびに、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する９〜１１員二環式複素環からなる群より選択され；
Ｈｅｔアリールは、
各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族；
ならびに、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する９〜１１員二環式複素芳香族からなる群より選択され；
そして
Ｒ^１は、
Ｃ_６−１０−アリール、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールからなる群より選択され；
これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘは、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘは、場合により、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン及びＣ_１−３−アルキルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている］
で表される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

本発明の好ましい実施態様は、式１’：

［式中、残基Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｔ、Ｇ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、Ｒ^１及びＲ^３は、上に述べたとおり定義される］
で表される前述の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

更なる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｄが、Ｓであり、
そして、Ａが、ＣＨであり、
そして、
Ｍが、−ＣＨ_２−であり、
そして、
Ｒ^３が、メチルであり、
Ｒ^１が、
フェニル、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールからなる群より選択され；
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘが、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている、
式１又は式１’の前述の化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

好ましい実施態様において、本発明は、式１ｂ：

又は式１ｂ’：

［式中、
Ｒ^１は、
フェニル、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールからなる群より選択され；
これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚは、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘは、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘは、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている］
で表される化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

更なる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、
ａ）Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールからなる群より選択されるいずれかであり；
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘが、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されており、
又は、Ｒ^１が、
ｂ）フェニルであり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｈｅｔアリール、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｈｅｔ、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリールからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ及び−Ｃ_１−４−アルキルからなる群より選択される、
前述の式１ｂ又は式１ｂ’の上記化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、
各々Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より互いに独立して選択される１、２又は３個のヘテロ原子を有する単環式５〜６員複素芳香族、
又は、各々Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する９〜１１員二環式複素芳香族のいずれかであり、
このＲ^１−残基が、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介してのいずれかで分子の残りに連結しており、かつ、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘが、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている、
前述の式１ｂ又は式１ｂ’の上記化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

更なる好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピラゾロピリジニル、インダゾリル、チアゾリル、イミダゾ−ピリジニル及びインドリルからなる群より選択され、
このＲ^１−残基が、Ｃ原子を介して又はＮ原子を介してのいずれかで分子の残りに連結しており、かつ、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、−メチル、−エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−３−ハロアルキル、３、４、５又は６員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘが、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている、
前述の式１ｂ又は式１ｂ’の上記化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ^１が、フェニルであり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
それによって、各Ｚが、
−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、
これが、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘによって更に置換されており、
それによって、各Ｘが、ハロゲン、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、−ＮＨ_２からなる群より選択され、
それによって、置換基Ｘが、場合により、オキソ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル及びtert−ブチルから選択される基の１、２又は３個の置換基によって更に置換されている、
前述の式１ｂ又は式１ｂ’の上記化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

別の特に好ましい実施態様において、本発明は、以下：

からなる群より選択される前述の式１ｂ又は式１ｂ’の上記化合物及び前述の化合物の薬学的に許容し得る塩に関する。

更なる態様において、本発明は、
式６：

式７：

式８：

及び式１１：

［式中、Ｅ、Ｄ、Ｇ、Ｔ及びＲ^１は、上に述べたとおり定義されるか、又は請求項１のとおり定義され、そして、Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
そして、ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群より選択される保護基である］
からなる群より選択される中間化合物を指す。

更なる態様において、本発明は、式１０．１：

で表される中間化合物を指す。

更なる態様において、本発明は、ＳＹＫ酵素の阻害によって処置され得る疾患の処置のための、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物の１つを指す。

別の好ましい態様において、本発明は、アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルガー病、エヴァンズ症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、果粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症（artheriosclerosis）、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨質減少、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症ならびにセリアック病からなる群より選択される疾患の処置のための、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物の１つに関する。

別の好ましい態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群より選択される疾患の処置のための、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物に関する。

別の特に好ましい態様において、本発明は、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患の処置のための、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物に関する。

別の好ましい態様において、本発明は、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物の１つ以上と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する医薬製剤に関する。

別の好ましい態様において、本発明は、式１又は１’（あるいは部分式１ｂ又は１ｂ’のいずれか）の前述の化合物の１つ以上の化合物を、抗コリン薬、ベータミメティック（betamimetic）、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質と組み合わせて含有する医薬製剤に関する。

３．使用される用語及び定義
特に指定しない限り、置換基のすべては、互いに独立している。例えば、１個の基において複数のＣ_１−６−アルキル基が可能な置換基であるならば、３個の置換基の場合には、例えば、Ｃ_１−６−アルキルは、互いに独立して、メチル、ｎ−プロピル及びtert−ブチルを表し得る。

本出願の範囲内で、可能な置換基の定義において、これらはまた、構造式の形態で表され得る。置換基の構造式中の星印（＊）は、分子の残りへの結合点であると理解されたい。更に、結合点に続く置換基の原子は、位置番号１の原子であると理解される。したがって、例えば、基Ｎ−ピペリジニル（Ｉ）、４−ピペリジニル（ＩＩ）、２−トリル（ＩＩＩ）、３−トリル（ＩＶ）及び４−トリル（Ｖ）は、以下のように表される：

置換基の構造式中に星印（＊）がない場合、その置換基における各水素原子が除去され得、そのようにして自由になった原子価は分子の残りへの結合部位として機能し得る。したがって、例えば、ＶＩ：

は、２−トリル、３−トリル、４−トリル及びベンジルを表し得る。

本出願の範囲内で、＊の代わりに、Ｘ_１はまた、式１の構造への基Ｒ^１の結合点として、Ｘ_２は、式１の構造への基Ｒ^２の結合点として理解される。

用語「Ｃ_１−６−アルキル」（他の基の部分であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味し、用語「Ｃ_１−３−アルキル」とは、１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。したがって、「Ｃ_１−４−アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を示す。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。これらの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ネオ−ペンチル又はヘキシルを含む。上に述べた基に対して、略語Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕなども場合により使用され得る。特に指定しない限り、プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルの定義は、問題となっている基の可能な異性体型のすべてを含む。したがって、例えば、プロピルは、ｎ−プロピル及びイソ−プロピルを含み、ブチルは、イソ−ブチル、sec−ブチル及びtert−ブチルなどを含む。

用語「Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味し、用語「Ｃ_１−４−アルキレン」とは、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキレン基が好ましい。これらの例は、メチレン、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレン、ペンチレン、１，１−ジメチルプロピレン、２，２−ジメチルプロピレン、１，２−ジメチルプロピレン、１，３−ジメチルプロピレン又はヘキシレンを含む。特に指定しない限り、プロピレン、ブチレン、ペンチレン及びヘキシレンの定義は、問題となっている基の同じ炭素数の可能な異性体型のすべてを含む。したがって、例えば、プロピレンはまた、１−メチルエチレンを含み、ブチレンは、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、１，２−ジメチルエチレンを含む。

炭素鎖が、アルキレン鎖の１又は２個の炭素原子と一緒になって３、５又は６個の炭素原子を有する炭素環を形成する基で置換されている場合、これは、とりわけ、以下の環の例を含む：

用語「Ｃ_２−６−アルケニル」（他の基の部分であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味し、用語「Ｃ_２−４−アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合を有するという条件で、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基が好ましい。例は、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル又はヘキセニルを含む。特に指定しない限り、プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルの定義は、問題となっている基の可能な異性体型のすべてを含む。したがって、例えば、プロペニルは、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み、ブテニルは、１−、２−及び３−ブテニル、１−メチル−１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニルなどを含む。

用語「Ｃ_２−６−アルケニレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、２〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味し、用語「Ｃ_２−４−アルケニレン」とは、２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニレン基を意味する。２〜４個の炭素原子を有するアルケニレン基が好ましい。これらの例は、エテニレン、プロペニレン、１−メチルエテニレン、ブテニレン、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレン、ペンテニレン、１，１−ジメチルプロペニレン、２，２−ジメチルプロペニレン、１，２−ジメチルプロペニレン、１，３−ジメチルプロペニレン又はヘキセニレンを含む。特に指定しない限り、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン及びヘキセニレンの定義は、問題となっている基の同じ炭素数の可能な異性体型のすべてを含む。したがって、例えば、プロペニルはまた、１−メチルエテニレンを含み、ブテニレンは、１−メチルプロペニレン、１，１−ジメチルエテニレン、１，２−ジメチルエテニレンを含む。

用語「アリール」（他の基の部分であるものを含む）とは、６又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系を意味する。例は、フェニル又はナフチルを含み、好ましいアリール基はフェニルである。特に指定しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。

用語「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、６又は１０個の炭素原子を有する芳香族環系によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。例は、ベンジル、１−若しくは２−フェニルエチル又は１−若しくは２−ナフチルエチルを含む。特に指定しない限り、芳香族基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。

用語「ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレン」（他の基の部分であるものを含む）とは、すでに「アリール−Ｃ_１−６−アルキレン」に含まれるが、ヘテロアリールによって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキレン基を意味する。

特に明記しなければ、この種類のヘテロアリールは、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族系が形成されるような非常に多くの共役二重結合を含有し得る、５員若しくは６員複素環式芳香族基又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環を含む。以下は、５員若しくは６員複素環式芳香族基又は二環式ヘテロアリール環の例である：

特に指定しない限り、これらのヘテロアリールは、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。

以下は、ヘテロアリール−Ｃ_１−６−アルキレンの例である：

用語「Ｃ_１−６−ハロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）とは、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜６個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。用語「Ｃ_１−４−アルキル」とは、１個以上のハロゲン原子によって置換されている、１〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルキル基を意味する。１〜４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましい。例は、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３を含む。

用語「Ｃ_３−７−シクロアルキル」（他の基の部分であるものを含む）とは、特に明記しなければ、３〜７個の炭素原子を有する環状アルキル基を意味する。例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを含む。特に指定しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソ−プロピル、tert−ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される１個以上の基によって置換されていてよい。

特に明記しなければ、用語「Ｃ_３−１０−シクロアルキル」はまた、３〜７個の炭素原子を有する単環式アルキル基、及びまた７〜１０個の炭素原子を有する二環式アルキル基、又は少なくとも１個のＣ_１−３−炭素橋によって架橋された単環式アルキル基も意味する。

用語「複素環式環」又は「複素環」とは、特に指定しない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有し得る、５員、６員又は７員の飽和、部分飽和又は不飽和複素環式環を意味するが、その環は、炭素原子を介して又は存在するならば窒素原子を介して分子に連結され得る。用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれるが、用語「飽和複素環式環」は、５員、６員又は７員飽和環を指す。例は、以下を含む：

用語「複素環式環」又は「複素環基」に含まれるが、用語「部分飽和複素環基」は、特に明記しない限り、１又は２個の二重結合を含有する５員、６員又は７員部分飽和環を指すが、芳香族系が形成されるような非常に多くの二重結合を生成しない。例は、以下を含む：

用語「複素環式環」又は「複素環」に含まれるが、用語「複素環式芳香族環」、「不飽和複素環基」又は「ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し、かつ芳香族系が形成されるような非常に多くの共役二重結合を含有し得る、５員若しくは６員複素環式芳香族基又は５〜１０員二環式ヘテロアリール環を指す。５員若しくは６員複素環式芳香族基の例は、以下を含む：

特に述べない限り、複素環式環（又は複素環）は、ケト基を備え得る。例は、以下を含む：

用語「シクロアルキル」に包含されるが、用語「二環式シクロアルキル」は、一般に、８員、９員又は１０員二環式炭素環を示す。例は、以下を含む：

すでに用語「複素環」に含まれるが、用語「二環式複素環」は、特に明記しない限り、一般に、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１個以上のヘテロ原子、好ましくは１〜４個、より好ましくは１〜３個、更により好ましくは１〜２個、特に１個のヘテロ原子を含有し得る、８員、９員又は１０員二環式環を示す。環は、環の炭素原子を介して又は存在するならば環の窒素原子を介して分子に連結され得る。例は、以下を含む：

すでに用語「アリール」に含まれるが、用語「二環式アリール」は、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員二環式アリール環を示す。二環式アリールの一例は、ナフチルである。

すでに「ヘテロアリール」に含まれるが、用語「二環式ヘテロアリール」は、特に明記しない限り、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有し得、かつ芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する、５〜１０員二環式ヘテロアリール環を示す。

用語「二環式シクロアルキル」又は「二環式アリール」に含まれるが、用語「縮合シクロアルキル」又は「縮合アリール」は、環を分ける架橋が直接単結合を示す二環式環を示す。以下は、縮合二環式シクロアルキルの例である：

用語「二環式複素環」又は「二環式ヘテロアリール」に含まれるが、用語「縮合二環式複素環」又は「縮合二環式ヘテロアリール」は、酸素、硫黄及び窒素の中から選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含有する二環式の５〜１０員ヘテロ環を示し、そして、環を分ける架橋は、直接単結合を示す。「縮合二環式ヘテロアリール」は、更に、芳香族系を形成するのに十分な共役二重結合を含有する。例は、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジン、

を含む。

「ハロゲン」は、本発明の範囲内で、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。反対のことを述べない限り、フッ素、塩素及び臭素が好ましいハロゲンと見なされる。

一般式１又は１’の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び／又は塩基性基（例えば、アミノ官能基など）を有し得る。一般式１又は１’の化合物は、それゆえ、分子内塩として、薬学的に有用な無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸など）若しくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸など）との塩として、又はアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属の水酸化物若しくは炭酸塩、水酸化亜鉛若しくは水酸化アンモニウム若しくは有機アミン（例えば、とりわけ、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミンなどの）などの薬学的に有用な塩基との塩として存在し得る。

前述のように、式１又は１’の化合物は、その塩、特に薬学的使用のために、その生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換され得る。これらの塩は、一方で、無機酸又は有機酸との式１の化合物の生理学的及び薬理学的に許容し得る酸付加塩として存在し得る。他方で、式１又は１’の化合物は、Ｒが水素である場合、無機塩基との反応によって、対イオンとしてのアルカリ又はアルカリ土類金属陽イオンとの生理学的及び薬理学的に許容し得る塩に変換され得る。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を使用して調製され得る。また、上に述べた酸の混合物を使用することも可能である。式１又は１’（式中、Ｒは、水素を示す）の化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物を使用することが好ましく、その中で、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましいが、水酸化ナトリウム及びカリウムが特に好ましい。

一般式１又は１’の化合物は、場合により、その塩、特に薬学的使用のために、無機酸又は有機酸との薬理学的に許容し得る酸付加塩に変換され得る。この目的のための好適な酸の例は、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸を含む。また、上に述べた酸の混合物を使用することも可能である。

本発明は、場合により、個々の光学異性体、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、ならびに、遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩−例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸など）との酸付加塩などの形態の、問題となっている式１の化合物に関する。

本発明に係る式１及び１ｂの化合物は、場合により、ラセミ体として存在し得るが、純粋なエナンチオマーとして、すなわち、（Ｒ）又は（Ｓ）の形態でも得られ得る。好ましいものは、式１’の特定の立体化学を有する化合物、特に、式１ｂ’の１つの特定の立体化学を有する化合物である。

本発明は、場合により、個々の光学異性体、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、個々のエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形態の、互変異性体の形態の、ならびに、遊離塩基又は薬理学的に許容し得る酸との対応する酸付加塩−例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸若しくは臭化水素酸）又は有機酸（例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸若しくはメタンスルホン酸など）との酸付加塩などの形態の、問題となっている化合物に関する。

本発明は、その薬理学的に許容し得る塩の形態の式１又は１’のそれぞれの化合物に関する。式１又は１’の化合物のこれらの薬理学的に許容し得る塩はまた、それぞれの水和物（例えば、一水和物、二水和物など）の形態でならびにそれぞれの溶媒和物の形態で存在し得る。

式１又は１’に係る化合物の水和物とは、本発明の目的のために、結晶水を含有する式１又は１’に係る化合物の結晶性塩を意味する。

式１又は１’に係る化合物の溶媒和物とは、本発明の目的のために、結晶格子中に溶媒分子（例えば、エタノール、メタノールなど）を含有する式１又は１’に係る化合物の結晶性塩を意味する。

当業者は、水和物及び溶媒和物を得る標準的な方法（例えば、対応する溶媒からの又は水からの再結晶）に精通しているであろう。

４．調製の方法
本発明に係る実施例は、スキーム２に示すように調製した。

スキーム２

Ｄは、Ｓ又はＯであり
Ｇは、Ｃであり
Ｔは、Ｃであり
Ｅは、Ｃであり
Ａは、ＣＨ又はＮであり
Ｈａｌは、Ｂｒ又はＣｌであり
ここで、Ｘは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−ＳｎＢｕ_３であり
ＰＧは、保護基（例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、１−（４−メトキシフェニル）エチル）であり
そして、Ｒ^１は、本明細書上記に定義したとおりである。

４．１．式２、３、４、５及び１０の出発物質
４．１．１．スキーム２からのラクタム２の合成
実施例４、１９、２０、２１、２３、２４、２５、３０、３１、３７、３９、４４、４６のための、（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．１の合成及び（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２の合成

工程１：（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物）の合成

１−メチル−２−ピロリジノン０．５Ｌ中の（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチルアミン１００ｇ及びイタコン酸９５ｇの懸濁液を８０℃に１時間加熱した。溶液を１２０℃で更に４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、脱塩水１．５Ｌに注いだ。沈殿物を濾過し、脱塩水で洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：１９５ｇ（定量的収率）ジアステレオ異性体の混合物としての固体
分析（方法Ｇ）：Ｒ_ｔ：２．６分及び２．７分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４

工程２：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミドの合成

１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）２６０ｇを、２０℃で、２−メチルテトラヒドロフラン１．４Ｌ中の（１’Ｒ，３Ｒ／Ｓ）−１−（１’−（４−メトキシフェニルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジンカルボン酸（ジアステレオ異性体の混合物）２８５ｇの溶液に加えた。懸濁液を２０℃で８０分間撹拌した。エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）２３５mL及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩１３０ｇを加えた。懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。冷却下、４Ｍ塩酸８５０mLを加えた。有機相を分離し、１Ｎ塩酸５００mLで２回洗浄した。水相を酢酸エチル５００mLで２回再抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物）２７１ｇ（理論値の８２％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：１１．１分（４１面積％）及び１３．８分（５９面積％）、（Ｍ＋Ｈ）^＋：３０７

工程３：ジアステレオ異性体の混合物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの合成

ジエチルエーテル中の３Ｍ臭化メチルマグネシウム溶液５３０mLを、２−メチルテトラヒドロフラン１．４Ｌ中の（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−メトキシ−５−オキソ−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−３−カルボキサミド（ジアステレオ異性体の混合物）２７１ｇの冷却溶液に、温度が０℃以下に維持されるようにゆっくり加えた。添加完了後、温度を０℃で７５分間維持し、次いで２０℃まで温めた。懸濁液を２０℃で１６時間撹拌した。冷却下、４Ｍ塩酸６５０mLを加えた。有機相を分離し、飽和炭酸ナトリウム溶液５００mL及び飽和ブライン５００mLで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、溶媒を減圧下で蒸発させた。
収量：油状物としての（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン（ジアステレオ異性体の混合物）１８８ｇ（理論値の８１％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：７．４分及び９．６分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２

工程４：塩基誘導エピマー化条件下での（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの結晶化

ジアステレオ異性体（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの混合物１０３ｇを、２５℃で、１−ブタノール１５５mLに溶解した。水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液）１８mLを加えた。溶液を２５℃で３０分間撹拌した。溶液を０℃に冷却した。沈殿が始まった。懸濁液を０℃で１５分間撹拌した。ｎ−へプタン１００mLをゆっくり加え、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。ｎ−へプタンの１００mL分の添加を４回繰り返し、それに続いて、懸濁液を０℃で３０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−へプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：〜９５：５のジアステレオ異性体純度を有するベージュ色の固体７７．１ｇ（理論値の７５％）（方法Ｈ）。

更なる精製のために、粗生成物を、４０℃（温度＜５０℃）で、２−メチル−２−ブタノール３１０mLに溶解した。溶液を０℃にゆっくり冷却した。沈殿が始まった。０℃で、ｎ−へプタン３８５mLを加え、懸濁液を１時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ｎ−へプタンで洗浄し、５０℃で乾燥させた。
収量：＞９９：１のジアステレオ異性体純度を有する無色の固体６８．７ｇ（理論値の６７％）。
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２

ジアステレオ異性体（Ｒ／Ｓ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オンの混合物１３．２ｇを、２５℃で、１−ブタノール１８mLに溶解した。溶液を３℃に冷却し、（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン１００mgで処理した。生じた混合物を３℃で１５分間撹拌し；その時点で、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（メタノール中４０％溶液）２．３mLを加えた。溶液を３℃で３０分間撹拌した。ｎ−へプタン６４mLを、０〜３℃で、１時間かけてゆっくり加え、懸濁液を０℃で６０分間撹拌した。沈殿物を単離し、ｎ−へプタンで洗浄し、３０℃で乾燥させた。
収量：〜９８：２のジアステレオ異性体純度を有するベージュ色の固体１０．６ｇ（理論値の８０％）（方法Ｈ）。
分析（方法Ｈ）：Ｒ_ｔ：６．８分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６２

工程５：（Ｒ）−４−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．１の合成

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体９４．６mg及び（Ｓ，Ｓ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］１０５mgをアセトニトリル２０mLに溶解し、その後、２５℃で、水５００mL中の（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン５０ｇ及びギ酸ナトリウム６５ｇのスラリーに投入した。スラリーを６０℃に加熱し、この温度で窒素を散布しながら３時間撹拌した。反応物を、６０℃で、酢酸イソプロピル５００mLで希釈し、その後、周囲温度まで冷ました。層を分離し、有機部分を水３００mLで２回洗浄した。有機部分を油状の固体まで濃縮した。残留物質を酢酸エチル及びヘキサンから３回結晶化し、続いて、真空オーブン中、窒素を流しながら３０℃で乾燥させた。
＞９９：１のジアステレオマー純度を有するベージュ色の固体２５．４ｇ

工程５：（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２の合成

ジクロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）−イリジウム（ＩＩＩ）二量体９．４６mg及び（Ｒ，Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−１，２−ジフェニルエチレンジアミン［（Ｒ，Ｒ）−ＴｓＤＰＥＮ］１０．５２mgをアセトニトリル１mLに溶解し、その後、２５℃で、水５０mL中の（Ｒ）−４−アセチル−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン５ｇ及びギ酸ナトリウム６．５ｇのスラリーに投入した。スラリーを６０℃に加熱し、この温度で窒素を散布しながら３時間撹拌した。反応物を、６０℃で、酢酸イソプロピル５０mLで希釈し、その後、周囲温度まで冷ました。層を分離し、有機部分を水２０mLで洗浄した。有機部分を油状物まで濃縮した。油状物を還流下で酢酸イソプロピル８mLに溶解した。溶液を周囲温度まで冷ましたところ、ここで結晶化が起こった。混合物を、周囲温度にて、へプタン１０mLで滴下希釈した。混合物を３０分間撹拌した。固体を濾過によって回収し、へプタン中の２０vol%酢酸イソプロピルの溶液で洗浄し、真空オーブン中、窒素を流しながら５５℃で乾燥させた。９９：１のジアステレオマー純度を有するベージュ色の固体３．８２ｇ。
分析（方法Ｉ）：Ｒ_ｔ：１２．９分、（Ｍ＋Ｈ）^＋：２６４

［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート２．３の合成

（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２２０．０ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド２１．６７ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン０．９２ｇの混合物に、ピリジン４２mL及びジクロロメタン（ＤＣＭ）４２mLを加えた。生じた混合物を、アルゴン雰囲気下、３４℃で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸イソプロピルで希釈し、水及び２Ｍ塩酸で洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸イソプロピル及びｎ−へプタン中に取った。沈殿物を濾別し、ｎ−へプタン／酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて、［（１Ｓ）−１−［（３Ｒ）−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル］エチル］４−メチルベンゼンスルホナート２．３１９．８３ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６８０分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝４１８

４．１．２．式４を有するボロン酸、ボロン酸エステル、ＢＦ_３ボラート及びスタンナンの合成
Ｘ．１．２．１．Ｒ^１−Ｈａｌ３の合成
trans４−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン３．２の合成
出発物質１−スピロ［７−アゾニアビシクロ［２，２，１］へプタン−７，４’−［１’−メチル−２’−オキソ−４’−ピペラジニウム］メタン−スルホナート］は、ＷＯ２０１１０９２１２８に記載されるように得た。

ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）７．５mL中の４−ブロモピラゾール５０６mgの溶液に、水素化ナトリウム（ＮａＨ）９１mgを加えた。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した後、１−スピロ［７−アゾニアビシクロ［２，２，１］へプタン−７，４’−［１’−メチル−２’−オキソ−４’−ピペラジニウム］メタン−スルホナート］１．０ｇを加え、混合物を１００℃で４０分間撹拌した。追加のＮａＨ７０mgを加え、反応混合物を１２０℃で４０分間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残留物をＭｅＯＨ中に取り、ｒｐＨＰＬＣ（XbridgeC18、アセトニトリル／水、アンモニア）によって精製して、凍結乾燥後、trans４−［４−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン８５０mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝３４１／３４３

５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン３．３の合成

ＤＣＭ５０mL中の５−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド１ｇの溶液を−７０℃に冷却し、次いで、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド１．５５mLを２０分間かけて滴下した。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、次いで、０℃で水１０mLを加え、続いて、飽和ＮａＨＣＯ_３２０mLをゆっくり添加した（ガス発生）。相を分離し、ジオキサン中４M ＨＣｌ２mLを有機相に加え、これを真空下で濃縮して、生成物１．０６ｇを黄色の固体として与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．７２分（方法Ｄ）、Ｍ＋Ｈ＝２０８／２１０

７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン３．４の合成
７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピンを、Shah, Unmesh; Lankin, Claire M.; Boyle, Craig D.; Chackalamannil, Samuel; Greenlee, William J.; Neustadt, Bernard R.; Cohen-Williams, Mary E.; Higgins, Guy A.; Ng, Kwokei; Varty, Geoffrey B.; Zhang, Hongtao; Lachowicz, Jean E. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 4204 - 4209 に記載されているように得ることができる。

６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−インドール−２−カルボキサミド３．５の合成

Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）２mL及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３mL中の６−ブロモ−１−メチル−インドール−２−カルボン酸０．６８ｇ、２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）１．１ｇ及びトリエチルアミン０．５５mLの混合物を室温で２時間撹拌し、続いて、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン溶液４．０mLを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。合わせた有機相を真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ：メタノール９０：１０）によって精製して、６−ブロモ−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−インドール−２−カルボキサミド３．５０．６６ｇを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．８５分（方法Ｅ）、Ｍ＋Ｈ＝２８１／２８３

４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール３．６の合成
工程１：［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナートの合成

ピリジン６０mL及びＤＣＭ２５０mL中の（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−オール２５．４３ｇの溶液に、４−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド７３．０ｇ、続いて、Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン１．０ｇを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、２Ｍ塩酸及び水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ→ＤＣＭ：メタノール９５：５）によって精製して、［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナート５９．４６ｇを油状物として生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４３

工程２：４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール３．６の合成

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１０mL中の［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］４−メチルベンゼンスルホナート６５０mg、４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール４００mg及び炭酸セシウム１．４０ｇの混合物を６５℃で６時間撹拌した。追加の４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール２０mgを加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル９：１→１：１）によって精製して、４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール３．６４７６mgを固体として生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７／２１９

４−ブロモ−１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール３．７の合成

この中間体を、（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−オールから、４−ブロモ−１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］ピラゾール３．６の調製に従って２工程で調製した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２１７／２１９

４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール３．８の合成
工程１：５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾールの合成

ＴＨＦ２０mL中の１−テトラヒドロピラン−４−イルピラゾール２．２６ｇの撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、−５０℃で、ヘキサン中の１．６M Ｎ−ブチルリチウム溶液１１．１４mLを滴下した。混合物を−２０℃〜−１５℃で１．５時間撹拌した後、ヨウ化メチル１．１１mLを滴下した．生じた混合物を−２０℃〜−１５℃で１．５時間撹拌した。水１０mLを滴下し、混合物を周囲温度に至らせた。反応混合物を水で希釈し、続いて、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をｒｐＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、凍結乾燥後、５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール１．５１ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６１分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝１６７

工程２：４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール３．８の合成

ＴＨＦ２０mL及び酢酸エチル２０mL中の５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール１．０ｇの混合物に、１０〜２０℃で、ブロモスクシンイミド１．０９ｇを少しずつ加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで、飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物をｒｐＨＰＬＣ（塩基性）によって精製して、凍結乾燥後、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール３．８１．２０ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６５分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２４５／２４７

４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン３．９の合成

ＤＣＭ３mL及びメタノール０．５mL中の４−（４−ブロモフェニル）−ピペリジン塩酸塩１００mg及び酢酸ナトリウム１００mgの混合物に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）５０μLを加えた。生じた混合物を室温で１０分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１５５mgを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を真空下で濃縮して、４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン３．９８８mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．３８分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２５４／２５６

実施例２５のための４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン３．１０の合成

ＤＣＭ１６．３mL及びメタノール２．９mL中の４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピペリジン６４０mgの溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）６．４０mLを加えた。生じた混合物を周囲温度で１時間撹拌した後、０℃に冷却し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１．０２ｇを少しずつ加えた。次いで、反応物を周囲温度まで放温し、１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸カリウム水溶液でクエンチし、続いて、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、４−（４−ブロモ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−ピペリジン３．１０６５０mgを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．３７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３２３／３２５

４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン３．１１の合成

ＤＭＡ３mL中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン１．０ｇ、ビス（２−ブロモエチル）エーテル７８６μL及びジイソプロピルアミン１．４５mLの混合物を、密閉管中、１４０℃で２日間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、４−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−モルホリン３．１１８３３mg（ＨＰＬＣによって８４％）を油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．３７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３１０／３１２

４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール３．１２の合成
工程１：Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成

メタノール５mL中のヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル０．９９ｇの溶液を、メタノール５mL中の４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノン１．０ｇの溶液に滴下した。生じた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル１．７６ｇを固体として生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２４９

工程２：Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステルの合成

メタノール４８mL中のＮ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシリデン）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル８．０ｇ及びパラジウム炭素８００mgの混合物を、１０barにて、４０℃で１６時間水素化した。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で蒸発させて、Ｎ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル７．８２ｇを生成した。
分析：ＭＳ：Ｍ−Ｈ＝２４９

工程３：（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩の合成

ＤＣＭ２０mL中のＮ’−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジンカルボン酸tert−ブチルエステル５．０ｇの混合物に、イソプロパノール中の６Ｍ塩酸４０mLを加え、生じた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をトルエンでトリチュレートした。沈殿物を濾別し、乾燥させて、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩３．７２ｇを固体として生成した。
分析：ＥＳＩ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１５１

工程４：１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾールの合成

エタノール１５mL中の（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−ヒドラジン塩酸塩２．０４ｇの混合物に、濃塩酸３．５０mL、続いて、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン１．８０ｇを加え、次いで、混合物を１時間還流した。反応混合物を水で希釈し、エタノールを蒸留によって除去した。残留物を水酸化ナトリウム水溶液（３０％）でアルカリ性にし、ジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール２．０２ｇを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４６分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝１８７

工程５：４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾールの合成

ＤＣＭ５mL中の１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール２．０ｇの溶液に、０℃で臭素０．５５mLを加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残留物をＤＣＭ中に取り、半飽和ブラインで洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、４−ブロモ−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）ピラゾール３．１２２．８１ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６０分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５／２６７

４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イミダゾール３．１３の合成

ＤＭＦ６０mL中の４−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール１０．０ｇの混合物中に、ドライアイス冷却下で、クロロジフルオロメタン３０ｇを通し、次いで、炭酸カリウム１５．０ｇを加え、反応混合物を、密閉管中（１９bar）、１１０℃に一晩加熱した。追加のクロロジフルオロメタン３０ｇ及び炭酸カリウム５ｇを加え、反応混合物を１１０℃に一晩加熱した（９bar）。反応混合物を周囲温度に至らせ、次いで、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をｒｐＨＰＬＣ（SunfireC18、アセトニトリル／水トリフルオロ酢酸）によって精製して、４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）イミダゾール３．０７ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．３７１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝１９７／１９９

以下の臭化物は、市販されていた：
・実施例４６のための３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル３．１４
・４−ブロモ−１−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）ピラゾール３．１５
・３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル３．１６
・２−ブロモ−５−フルオロ−ピリジン３．１７
・４−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−ピペリジン３．１８
・２−（４−ブロモ−２−メチル−フェニル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド３．１９
・７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン３．２０
・４−ブロモ−１−イソプロポキシ−２−メトキシ−ベンゼン３．２２
・実施例３７のための５−ブロモ−１−メチル−インダゾール−３−アミン３．２３
・実施例２３のための２−（４−ブロモフェニル）−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド３．２４
・４−ブロモ−１−（ジフルオロメチル）ピラゾール３．２５
・４−ブロモ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール３．２６
・１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール３．２７。

４．１．３．式４（Ｒ^１−Ｘ）の化合物の合成（スキーム２）
トリブチル−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］スタンナン４．１の合成

ＤＣＭ５mL中の４−トリブチルスタンニルチアゾール−２−カルバルデヒド５００mgの混合物に、０℃で、２．７Ｍ［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］硫黄トリフルオリド溶液（トルエン中）１．０１mLをゆっくり加え、次いで、混合物を周囲温度まで放温し、２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル／メタノール）によって精製して、トリブチル−［２−（ジフルオロメチル）チアゾール−４−イル］スタンナン４．１４４０mg（ＨＰＬＣによって８２％）を油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．７２分（方法Ｍ）、Ｍ＋Ｈ＝４２５

以下のスタンナンは、市販されていた：
・実施例３１のためのトリブチル（チアゾール−４−イル）スタンナン４．２

３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン４．３の合成

７−ブロモ−３−メチル−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン１００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン１２７mg、１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）２０mg及び酢酸カリウム１２３mgをジオキサン２mLに懸濁し、混合物を１００℃で１．２５時間撹拌した。冷却後、混合物をジオキサンで希釈し、セライトに通して濾過し、ジオキサンで洗浄し、溶媒を真空下で蒸発させて、３−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，４，５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン４．３２２０mg（９２％、含量５０％）を固体として生成し、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４５分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝２８８

以下のボロン酸エステルを同様に合成し、更に精製することなく使用した：
・１−メチル−４−｛４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−ピペラジン−２−オン４．４（３．２から開始）。反応条件：４時間、１００℃。収率：８１％（含量３６％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４１分（方法Ｏ）、Ｍ＋Ｈ＝３８９
・２−ジフルオロメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン４．５（３．３から開始）。反応条件：４５分、１００℃。収率：８２％（含量４０％）。分析：ＨＰＬＣ：Ｒ_ｔ＝０．２５分（方法Ｎ）；ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２５６
・Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−２−カルボキサミド４．６（３．５から開始）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８４％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６９分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝３２９
・１−［（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．７（３．６から開始）。反応条件：３時間、１００℃。収率：５９％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４９分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５
・２−［２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド４．８（３．１９から開始）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８６％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６４分（方法Ｎ）、Ｍ＋Ｈ＝３３８
・１−［（３Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イル］−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．９（３．７から開始）。反応条件：５時間、１００℃。収率：４３％（含量３８％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．５４分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２６５
・２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン４．１０（３．２０から開始）。反応条件：２時間、１００℃。収率：９９％（含量４３％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２７４
・４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピラゾール４．１１（３．１５から開始）。反応条件：４時間、１００℃。収率：２９％（含量２５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．６１分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９１
・１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペリジン４．１２（３．９から開始）。反応条件：４時間、１００℃。収率：８４％（含量５０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４７分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝３０２
・２−（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン４．１３（３．２２から開始）。反応条件：３時間、１００℃。収率：８７％（含量４０％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．７５分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９３
・２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−１，２−チアゾリジン１，１−ジオキシド４．１４（３．２４から開始）（実施例２３のための）。反応条件：２．５時間、８０℃、ＤＭＦ中。収率：６８％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．０４分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３２４。

以下の実施例を記載した実施例と同様にして合成したが、触媒として１，１’−ビス（ジフェニルホスピノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の代わりにビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（０．０５当量）を使用した（上の記載を参照のこと）：
・１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インダゾール−３−アミン４．１５（３．２３から開始）（実施例３７のための）。反応条件：１時間、９５℃。収率：８９％（含量８５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．７６分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２７４
・１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］ピペラジン４．１６（３．１０から開始）（実施例２５のための）。反応条件：１．５時間、９５℃。収率：６１％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．６６分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３７１
・１−（ジフルオロメチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．１７（３．２５から開始）。反応条件：２．５時間、９５℃。収率：７０％（含量９５％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．９７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２４５
・４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン４．１８（３．１１から開始）。反応条件：１時間、９５℃。収率：９９％（含量７８％）。分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．６７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３５８。

１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．１９の合成

ＴＨＦ２３０mL中の４−ブロモ−１−tert−ブチル−ピラゾール３．１５０ｇの撹拌混合物に、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で、ヘキサン中の２．５M Ｎ−ブチルリチウム溶液１００mLを滴下し、次いで、混合物をこの温度で５分間撹拌した後、−６０℃以下で、２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン５２mLを滴下した。反応混合物を周囲温度に至らせた。混合物を氷浴で冷却し、リン酸緩衝水溶液及び水で希釈し、２Ｍ塩酸水溶液で中和した。有機溶媒を蒸留によって除去し、残留物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４４．２６ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．９０４分（方法Ｆ）、Ｍ＋Ｈ＝２５１

５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．２０の合成

この中間体を、４−ブロモ−５−メチル−１−テトラヒドロピラン−４−イル−ピラゾール３．８から、１−tert−ブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．１９の調製に従って調製した。
収率：９４％の４．２０
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．５８分（方法Ｊ）、Ｍ＋Ｈ＝２９３

１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン４．２１の合成

ＤＣＭ２mL中の４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．５１２５０mg及びトリフルオロ酢酸０．５mLの混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸留によって除去し、残留物をＤＣＭ１０mL中に取り、続いて、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）４９４μLを添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４２１mgを加えた。生じた混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン４．２１９９mgを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．２５分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２９２

以下のボロン酸、ボロン酸エステル及びＢＦ_３ボラートは市販されていた：
・（３，４−ジメトキシフェニル）ボロン酸４．２２
・２−シクロプロピル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン４．２３
・２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノール４．２４
・（３，４，５−トリメトキシフェニル）ボロン酸４．２５
・tert−ブチル−５−メトキシ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）インドール−１−カルボキシラート４．２６
・１−（２−メトキシエチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．２７
・１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．２８
・実施例４のための［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸４．２９
・（１−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸４．３０
・１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．３１
・実施例３９のための１−テトラヒドロピラン−４−イル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．３２
・１−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．３３
・４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］モルホリン４．３４
・実施例２４のための１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン４．３５
・１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．３６
・１，５−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．３７
・（１−メチルインダゾール−６−イル）ボロン酸４．３８
・７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール４．３９
・１−シクロプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．４０
・実施例４４のためのtert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート４．４１
・カリウム５−メチル−２−チオフェントリフルオロボラート４．４２
・カリウム６−メトキシ−３−ピリジルトリフルオロボラート４．４３
・カリウム４−（トリフルオロメチル）フェニルトリフルオロボラート４．４４
・実施例３０のための５−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン４．４５
・実施例１９のための（４−モルホリノフェニル）ボロン酸４．４６
・実施例２１のための（１−メチルインダゾール−５−イル）ボロン酸４．４７
・例実施例２０のための２−イソプロポキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン４．４８
・１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール４．４９
・１−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキソボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール４．５０
・４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．５１。

４．１．４．スキーム２からの複素環５及び１０の合成
４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（５．１）の合成

ＤＣＭ３００mL中のトリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート９．５ｇの混合物に、アルゴン雰囲気下、４，６−ジクロロ−３ａＨ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン（Sphinx Scientific Laboratory Corporationから市販されている）１０．０ｇを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。追加のトリメチル−オキソニウムテトラフルオロボラート２．７ｇ及びエチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）２．０mLを加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、濾過し、有機相を真空下で濃縮した。粗物質を半飽和重炭酸ナトリウム水溶液中に取った。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、４，６−ジクロロ−２−メチル−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン５．１８．２ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝０．４５分（方法Ｃ）、Ｍ＋Ｈ＝２０２／２０４

実施例４、１９〜２１、２３〜２５、３０、３１、３７、３９、４４、４６のための５−ブロモ−２−メチル−ベンゾチアゾール−７−オール１０．１の合成
工程１：Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミドの合成

ＤＣＭ２００mL中の３−ブロモ−５−メトキシ−アニリン２０ｇの溶液に、０℃で、トリエチルアミン２７．４４mLを加えた。反応混合物に塩化アセチル７．０６mLを３０分かけて滴下した。反応物を３０℃で３時間撹拌し、次いで氷に注いだ。ｐＨを水性ＮａＨＣＯ_３でｐＨ７に調整し、沈殿した固体を濾過によって除去した。水性物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミド２０ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４４分（方法Ｑ）、Ｍ＋Ｈ＝２４４／２４６

工程２：Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）チオアセトアミドの合成

トルエン２００mL中のＮ−（３−ブロモ−５−メトキシ−フェニル）アセトアミド２０ｇの撹拌溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン２，４−ジスルフィド（ローソン試薬）６６．６ｇを加えた。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下で蒸発させ、水を加えた。水相をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル４：１）によって精製して、Ｎ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）チオアセトアミド１３ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．７７分（方法Ｑ）、Ｍ＋Ｈ＝２６０／２６２

工程３：５−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾールの合成

水１６２mL中のＮ−（３−ブロモ−５−メトキシフェニル）チオアセトアミド１３ｇの溶液に、室温で、水酸化ナトリウム８２．３ｇを加えた。反応混合物を０℃に冷却し、水３６０mLに溶解したフェリシアン化カリウム８２．３ｇを０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間更に撹拌し、続いて、約３０分間１０℃に冷却した。沈殿した生成物を濾別し、水で十分に洗浄して、５−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール４ｇを固体として生成した。この化合物を、追加の精製を行うことなく次の工程に進めた。

工程４：５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール１０．１の合成

５−ブロモ−７−メトキシ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール３．６ｇを硫酸（水中７５％）１００mLに懸濁した。反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌し、次いで、室温まで冷まして、氷冷水の添加によってクエンチした。炭酸ナトリウムで水相をｐＨ７に中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭでトリチュレーションすることによって更に精製して、５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール１０．１１．５ｇを固体として与えた。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．４６分（方法Ｑ）、Ｍ＋Ｈ＝２４４／２４６

６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール１０．２の合成
工程１：６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾールの合成

１，４−ジオキサン５０mL中の６−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール５．０ｇの溶液に、室温で、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボラート４．２３ｇを加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、一晩静置した。反応混合物を水に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾール４．２６ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．７８分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２４１／２４３

工程２：６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール１０．２の合成

ＤＣＭ４２．６mL中の６−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−インダゾール４．２６ｇの懸濁液に、０℃で、三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１Ｍ）５３．０６mLを加えた。反応混合物を周囲温度に至らせ、３日間撹拌した。追加の三臭化ホウ素溶液（ＤＣＭ中１Ｍ）１０mLを加え、反応混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を水に注いだ。沈殿物を濾別し、アセトニトリルでトリチュレートして、６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール１０．２２．８ｇを固体として生成した。アセトニトリル濾液をＤＣＭ層と合わせ、真空下で濃縮した。残留物をアセトニトリルでトリチュレートして、６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール１０．２１．０８ｇを固体として生成した。２つの固体を合わせ、６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−オール１０．２３．８８ｇを固体として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．４９分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝２２７／２２９

４．２．スキーム２からの中間体６、７、８及び１１の合成
実施例４、１９〜２１、２３〜２５、３０、３１、３７、３９、４４、４６のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４の合成
工程１：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オンの合成

ＴＨＦ２０mL中の５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−オール１０．１５００mg、（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２６４７mg及びトリフェニルホスフィン１．０７ｇの混合物に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）８０７μLを加えた。生じた混合物を室温で１６時間撹拌した。追加の（Ｒ）−４−［（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１−［（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）−エチル］−ピロリジン−２−オン２．２１５０mg、トリフェニルホスフィン２００mg及びＤＩＡＤ２００μLを加え、混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル＝１／１→０／１）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン６．４１．０２ｇを生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．２２分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝４８９／４９１

工程２：（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４の合成

ＴＦＡ７．６３mL中の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］−１−［（１Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］ピロリジン−２−オン６．４１．０２ｇの混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、重炭酸ナトリウムで中和し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール１００→９５／５）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４５５６mg（ＨＰＬＣによって９１％）を油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．７７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３５５／３５７

（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン（７．６）の合成

この中間体を、６−ブロモ−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−オール１０．３から、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−（６−ブロモ−２−メチル−インダゾール−４−イル）オキシエチル］ピロリジン−２−オン７．５の調製に従って２工程で調製した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．６７分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝３３８／３４０

４．１．６．スキーム２からのボロン酸及びボロン酸エステル１１の合成
実施例４６のための（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン１１．２の合成

（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４２００mg、ビス−（ピナコラト）−ジボロン２１４mg及び酢酸カリウム１６６mgをジオキサン４mLに懸濁し、窒素で５分間脱気した。ビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド１９．８mgを加え、混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を周囲温度に至らせ、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→９／１）によって精製して、（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン１１．２１１０mgを油状物として生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．２８分Ｍ＋Ｈ：４０３（ボロナート）及びＲ_ｔ＝０．９６分Ｍ＋Ｈ＝３２１（ボロン酸）−方法Ｐ。^１ＨＮＭＲはボロナートを確認する。

４．３式１の特許実施例の合成
（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［２−メチル−５−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例４）の合成

ジオキサン２mL中の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４９０mg、［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジル］ボロン酸４．２９５８mg及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５０μLの混合物に、１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド８．９mgを加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をｒｐＨＰＬＣによって精製して、実施例４４９mg（収率：４６％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝１．９２分（方法Ｋ）、Ｍ＋Ｈ＝４２２

以下の実施例を実施例４と同様の方法で合成した。

以下の実施例を、実施例４と同様の方法であるが反応条件を変えて合成した。

（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（２−メチル−５−チアゾール−４−イル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］−ピロリジン−２−オン（実施例３１）の合成

ジオキサン２mL中の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４１００mg及びトリブチル（チアゾール−４−イル）スタンナン４．２２１１mgの混合物に、１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド９．９mgを加えた。生じた混合物を９５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１／０→４／１）によって精製して、実施例３１６０mg（収率：６７％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．３６分（方法Ｚ）、Ｍ＋Ｈ＝３６０

（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［２−メチル−５−［１−（４−ピペリジル）ピラゾール−４−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン（実施例４４）の合成

ジオキサン２．２２mL中の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［（５−ブロモ−２−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル）オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン７．４１００mg、tert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート４．４１１２７mg及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２８０μLの混合物に、１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド９．９mgを加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。追加のtert−ブチル４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート５３mg及び１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド９．９mgを加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ５００μLを加え、生じた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を、ＳＣＸ（Biotage SCX-3）カラムを介した溶離及びその後のｒｐＨＰＬＣによって精製して、実施例４４８mg（収率：７％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝３．６１分（方法Ｔ）、Ｍ＋Ｈ＝４２６

３−［２−メチル−７−［（１Ｒ）−１−［（３Ｒ）−５−オキソピロリジン−３−イル］エトキシ］−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル（実施例４６）の合成

ジオキサン２mL中の（４Ｒ）−４−［（１Ｒ）−１−［［２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−７−イル］オキシ］エチル］ピロリジン−２−オン１１．２１１０mg、３−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル３．１４９１mg及び２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液４１０μLの混合物に、１，１’−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド９．６mgを加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をｒｐＨＰＬＣによって精製して、実施例４６４７mg（収率：４１％）を生成した。
分析：ＨＰＬＣ−ＭＳ：Ｒ_ｔ＝２．０１分（方法Ｒ）、Ｍ＋Ｈ＝４１８

４．５分析法
前述の合成スキームに従って調製した実施例化合物を、以下のクロマトグラフ法及び／又はＮＭＲ分光法によって特徴付けた。

４．５．１クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ−ＭＳ法）

方法Ａ

方法Ｂ：

方法Ｃ：

方法Ｄ：

方法Ｅ：

方法Ｆ：

方法Ｇ：
溶離液Ａ：水／０．２％ＫＨ_２ＰＯ_４ｐＨ＝３
溶離液Ｂ：アセトニトリル
時間［分］％Ａ％Ｂ流速［mL／分］
０．００８０２０１．５０
５．００２０８０１．５０
８．００２０８０１．５０

使用した固定相は、Inertsil C8-3（GL Sciences）、５μm；寸法：１００×４．０mmであった。
（カラム温度：３０℃で一定）。検出ＵＶ２２０nm。

方法Ｈ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］％Ａ％Ｂ流速［mL／分］
００．００９０１０１．０
２０．００９０１０１．０

使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mmであった。
（カラム温度：１０℃で一定）。検出ＤＡＤ２２５nm。

方法Ｉ：
溶離液Ａ：ヘキサン
溶離液Ｂ：２−プロパノール
時間［分］％Ａ％Ｂ流速［mL／分］
００．００９０１０１．０
２５．００９０１０１．０

使用した固定相は、Chiralpak AD-H（Daicel）、５μm；寸法：１５０×４．６mmであった。
（カラム温度：１０℃で一定）
検出ＤＡＤ２２５nm。

方法Ｊ：

方法Ｋ：
カラム：Waters Atlantis dC18（２．１×５０mm、３μmカラム）
流速：１mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜２．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；２．５〜２．７分、１００％溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ 又は Shimadzu LCMS2010EVを使用したＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV 又は Shimadzu SPD-M20A PDAを使用したＵＶ検出

方法Ｌ：

方法Ｍ：
カラム：Waters SymmetryShield RP8（２．１×５０mm、３．５μmカラム）
流速：１mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜２．２分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；２．２〜２．７分、１００％溶媒Ｂ；２．７１〜３．０分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ 又は Shimadzu LCMS2010EVを使用したＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV 又は Shimadzu SPD-M20A PDAを使用したＵＶ検出

方法Ｎ：

方法Ｏ：

方法Ｐ：
カラム：Supelco Ascentis Express（２．１×３０mm、２．７μmカラム）
流速：１ml／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜１．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；１．５〜１．６分、１００％溶媒Ｂ；１．６０〜１．６１分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；１．６１〜２．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ 又は Shimadzu LCMS2010EVを使用したＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV 又は Shimadzu SPD-M20A PDAを使用したＵＶ検出

方法Ｑ
カラム：Atlantis d C18；５０×３mm；３μ
流速：０．６ml／分
溶媒Ａ：水中０．１％ギ酸
溶媒Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸
注入容量：５μL
カラム温度：３５℃
ＵＶ検出波長：最大λスペクトル（２００〜４００nmの範囲でスキャン）
溶離液：０〜３．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；３．５〜３．８分、１００％溶媒Ｂ；３．８〜３．９分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；３．９〜４．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Waters 3100、SQ検出器、ES+ve及び-veモード（コーン電圧：３０Ｖ、キャピラリー電圧３．０KV）を使用したＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイを使用したＵＶ検出

方法Ｒ：
カラム：Phenomenex Kinetex-XB C18（２．１×１００mm、１．７μmカラム）
流速：０．６mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５．３分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；５．３〜５．８分、１００％溶媒Ｂ；５．８０〜５．８２分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；５．８２〜７分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ
Waters SQDを使用したＭＳ検出
Waters Acquity フォトダイオードアレイを使用したＵＶ検出

方法Ｓ：

方法Ｔ：
カラム：Phenomenex Gemini C18（２．０mm×１００mm、３μmカラム）
流速：０．５mL／分
溶媒Ａ：水酸化アンモニウムでｐＨ１０に変更した２mM重炭酸アンモニウム／水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５．５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；５．５〜５．９分、１００％溶媒Ｂ；５．９０〜５．９２分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；５．９２〜９．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。

方法Ｕ：

方法Ｖ：

方法Ｗ：

方法Ｘ：

方法Ｙ：

方法Ｚ：
カラム：Waters Atlantis dC18（２．１×１００mm、３μmカラム）
流速：０．６mL／分
溶媒Ａ：０．１％ギ酸／水
溶媒Ｂ：０．１％ギ酸／アセトニトリル
注入容量：３μL
カラム温度：４０℃
ＵＶ検出波長：２１５nm
溶離液：０〜５分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ〜１００％溶媒Ｂの一定勾配；５〜５．４分、１００％溶媒Ｂ；５．４〜５．４２分、１００％溶媒Ｂ〜９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂの一定勾配；５．４２〜７．００分、９５％溶媒Ａ＋５％溶媒Ｂ。
Waters LCT Premier、QTof micro、ZQ 又は Shimadzu LCMS2010EVを使用したＭＳ検出
Waters 2996フォトダイオードアレイ、Waters 2998フォトダイオードアレイ、Waters 2487 UV 又は Shimadzu SPD-M20A PDAを使用したＵＶ検出

方法Ｚ１：

４．５．２ＮＭＲ分光法
Bruker DRX 500 MHz ＮＭＲの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール及びTopspin version 1.3を実行するWindows XPホストワークステーション
以下を備える：
・Oxford instruments magnet 11.74 Tesla（500 MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT3000温度調節器
・２Ｄパルスシーケンスの高速取得のためのGRASPII勾配分光アクセサリー
・勾配シミングのための重水素ロックスイッチ
・自動チューニング及びマッチング付き５mm広帯域逆配置二重共鳴プローブ（BBI ATMA）。^２Ｈロック及び遮蔽したｚ−勾配コイルでの^１５Ｎ及び^３１Ｐ周波数範囲中の核のパルシング／デカップリングによる^１Ｈ観測を可能にする。

Bruker DPX 400MHz ＮＭＲの構成
高性能ワンベイBruker 400MHzデジタル２チャネルＮＭＲ分光計コンソール及びXwinNMR version 3.5を実行するWindows XPホストワークステーション
以下を備える：
・Oxford instruments magnet 9.39 Tesla（400 MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT3300可変温度調節器ユニット
・^２Ｈロックでの^１Ｈ、^１３Ｃ、^１９Ｆ及び^３１Ｐの観測のための４核（ＱＮＰ）切り替え可能プローブ。

Bruker 500 MHz ＮＭＲの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルワンベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinuxホストワークステーション
以下を備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III 500A magnet 11.75 Tesla（500 MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT3000温度調節器
^１Ｈデカップリングによる^１５Ｎ及び^３１Ｐならびに^１９Ｆの範囲をカバーするデジタルチューニング付き５mm多核広帯域フッ素観測（ＢＢＦＯ）プローブ。

Bruker DPX 400 MHz ＮＭＲの構成
高性能デジタルＮＭＲ分光計、２−チャネルマイクロベイコンソール及びTopspin version 2.1 PL6を実行するLinuxホストワークステーション
以下を備える：
・Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C magnet 9.40 Tesla（400 MHzプロトン共鳴周波数）
・B-VT 3200可変温度調節器ユニット
^１Ｈデカップリングによる^１５Ｎ及び^３１Ｐならびに^１９Ｆの範囲をカバーするデジタルチューニング付き５mm多核広帯域フッ素観測（ＢＢＦＯ）プローブ。

５．実施例
以下の実施例を、上述した合成方法と同様にして調製した。これらの化合物は、ＳＹＫ阻害剤として好適であり、かつ１μmol以下のＳＹＫ阻害に関するＩＣ_５０値を有する。加えて、これらの化合物は、非常に良好なＳＹＫ選択性を示し、これは、ＳＹＫが効果的に阻害されるが、ＡｕｒｏｒａＢ（ＡＵＲＢ）、ＦＬＴ−３及びＧＳＫ３βなどの他のキナーゼが少しも又はほとんど阻害されないことを意味する。その結果、本発明のこれらの効果的なＳＹＫ−阻害剤の望ましくない副作用が最小限に抑えられる。

ＡＵＲＢは、ヒストンＨ３上のＳｅｒ１０及びＳｅｒ２８をリン酸化するが、これは有糸分裂及び細胞増殖における重要な事象である。それゆえ、ＡＵＲＢの阻害は、細胞増殖を遮断する可能性を有し、かつ腸又は骨髄などの高い細胞ターンオーバーを示す組織を傷つけ得る。それゆえ、効果的なＳＹＫ阻害剤の平行のＡＵＲＢ阻害を回避して、本化合物の臨床安全性プロファイル全体を改善することが望ましい。その結果、すべての例示化合物は、１μM超の、好ましくは６μM超の、より好ましくは１０μM超の、より好ましくは３０μM超の、特に好ましくは５０μM超のＡｕｒｏｒａＢ阻害に関するＩＣ_５０値を示す。すべての例示化合物のＡＵＲＢ−ＩＣ_５０／ＳＹＫ−ＩＣ_５０比は、好ましくは３０超、より好ましくは１００超である。

ＦＬＴ−３は、チロシンキナーゼ受容体である。ＦＬＴ−３リガンドがその受容体に結合すると、その受容体の固有のチロシンキナーゼ活性が活性化され、それがシグナル伝達分子（ＳＨＣなど）をリン酸化及び活性化し、それが細胞中でシグナルを伝える。ＦＬＴ−３を介するシグナル伝達は、細胞の生存、増殖及び分化においてある役割を果たし、かつリンパ球（Ｂ細胞及びＴ細胞）の発生に重要である。それゆえ、効果的なＳＹＫ阻害剤の平行のＦＬＴ−３阻害を回避して、本化合物の臨床安全性プロファイル全体を改善することが望ましい。その結果、本発明のすべての例示化合物は、０，３０μM超の、好ましくは１μM超の、より好ましくは１０μM超の、特に好ましくは３０μM超のＦＬＴ−３阻害に関するＩＣ_５０値を示す。すべての例示化合物のＦＬＴ−３−ＩＣ_５０／ＳＹＫ−ＩＣ_５０比は、好ましくは１０超、より好ましくは３０超である。

グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ（ＧＳＫ３β）は、ＴＧＦ−β及びＷｎｔ細胞内シグナル伝達経路において顕著である、プロリン指向性セリン−トレオニンキナーゼである。ＧＳＫ３βは、β−カテニン複合体の活性化を含む多数の細胞内シグナル伝達経路を促進する。成体では、ＧＳＫ３βは、細胞増殖及びエネルギー代謝に関与するが、新生児では、神経細胞発生及び体パターン形成に関与する。それゆえ、効果的なＳＹＫ阻害剤の平行のＧＳＫ３β阻害を回避して、本化合物の臨床安全性プロファイル全体を改善することが望ましい。その結果、本発明のすべての例示化合物は、１μM超の、好ましくは１０μM超のＧＳＫ３β阻害に関するＩＣ_５０値を示す。

更に、ある種のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑ_ｈに相当する；％Ｑ_ｈ＝肝血流量率）を有するＳＹＫ−阻害剤が望ましい。そうでなければ、処置される患者においてＳＹＫ−阻害剤が適切な血漿レベルに達することは困難であろう。

個々の例示物質の各々についての、ＳＹＫ阻害に関する、ＡｕｒｏｒａＢ阻害に関する、ＦＬＴ３阻害に関する及びＧＳＫベータ阻害に関するＩＣ_５０値、ならびにヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ［％Ｑ_ｈ］）を以下の表１に示すが、これは以下のように実験によって決定した：

５．１Ｓｙｋキナーゼ試験
組換えヒトＳｙｋ（アミノ酸３４２〜６３５）を、Ｎ末端ＧＳＴタグを有する融合タンパク質として発現させ、アフィニティ精製し、使用するまで−８０℃で、保存緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ_２；５mM ＭｎＣｌ_２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ＢＳＡ；０．０１％ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ_３ＶＯ_４；０．５mM ＤＴＴ、１０％グリセロール）中およそ５０〜１００μMの濃度で急速凍結した。

Kinase Glo（登録商標）Luminescence Kinase 試験（Promega;V6712）を使用して、ＧＳＴ−Ｓｙｋキナーゼ融合タンパク質の触媒活性を決定した。この均一試験では、キナーゼ反応後に残るＡＴＰの量を、発光を使用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応によって定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在するＡＴＰの量と相関し、したがってキナーゼの活性と逆相関する。

方法
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０mMの濃度で溶解し、ＤＭＳＯ中に１mMの濃度に希釈した。段階希釈を１００％ＤＭＳＯ中で行う。本物質のすべての更なる希釈を試験緩衝液（２５mM ＨＥＰＥＳｐＨ７．５；２５mM ＭｇＣｌ_２；５mM ＭｎＣｌ_２；５０mM ＫＣｌ；０．２％ＨＳＡ；０．０１％ＣＨＡＰＳ；１００μM Ｎａ_３ＶＯ_４；０．５mM ＤＴＴ）で実施した。希釈段階及び濃度範囲は必要に応じて改変した。これらの希釈物のアリコート７μlを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。ＧＳＴ−Ｓｙｋを試験緩衝液中１２nMに希釈し、この希釈物の５μlをキナーゼ試験に使用した（Ｓｙｋの終濃度＝総容量１５μl中４nM）。室温で１５分間インキュベーションした後、験緩衝液液中の７５０nM ＡＴＰ及び１００μg/mlポリ（Ｌ−グルタミン酸Ｌ−チロシン４：１）、Fluka # 81357）の混合物３μlを各ウェルに加え、インキュベーションを室温で更に６０分間継続した。

陽性対照は、試験物質を含有しない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。

６０分後、Kinase-Glo（登録商標）溶液（Promega, Cat. # V6712）（室温に加熱）１０μlを各ウェルに加え、インキュベーションを更に１５分間継続した。Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）でプレートを読み取った。

データの評価及び計算：
リーダーの出力ファイルは、ウェル番号及び測定相対発光量（ＲＬＵ）を含有するCSVファイルである。データの評価及び計算のために、陰性対照の測定値を１００％ctrlに設定し、陽性対照の測定値を０％ctrlに設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定値についての％値を、Assay Explorerソフトウェア（Accelrys）を使用して計算した。通常、計算された％ctrl値は、０％〜１００％値であるが、個別の場合では、変動性又は化合物特性に基づいてこの値がこれらの限度を超えることもあり得る。ＩＣ_５０値は、Assay Explorerソフトウェアを使用して、％ctrl値から計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝ヒル；ｙ＝％ctrl。

５．２ＡｕｒｏｒａＢキナーゼ試験
組換えヒトＡｕｒｏｒａＢ（アミノ酸１〜３４４、クローン番号ＤＵ１７７３、分子量４０，２kDa、University of Dundee）を、Ｎ末端Ｈｉｓタグを有する融合タンパク質として発現させ、親和性精製し、使用するまで−８０℃で、保存緩衝液（５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌｐＨ８；２５mM Ｎａ−β−グリセロホスファート；０．１mM ＥＧＴＡ；１５０mM ＮａＣｌ；０．０３％Ｂｒｉｊ−３５；１mM ＤＴＴ及び１０％グリセロール）中およそ０．２５〜０．５mg/mlの濃度で急速凍結した。

ADP Glo（登録商標）Luminescence Kinase 試験（Promega; V9103X）を使用して、ＡｕｒｏｒａＢキナーゼタンパク質の活性を決定した。この均一試験では、キナーゼ反応後に残るＡＤＰの量を、発光を使用したルシフェリン−ルシフェラーゼ反応によって定量する。得られた発光シグナルは、依然として存在するＡＤＰの量と相関し、したがってプロテインキナーゼの活性と逆相関する。

方法
試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中に１０mMの濃度で溶解し、ＤＭＳＯ中に５mMの濃度に希釈した。段階希釈を、１００％ＤＭＳＯ中、１：１０段階で行う。本物質のすべての更なる希釈を、濃度が最終試験濃度の２．５倍超に達するまで、試験緩衝液（５０mM Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．５、１０mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＧＴＡ、６０μM Ultra Pure ATP、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、０．１％ＢＳＡ、５mM β−グリセロホスファート）で実施した（化合物の終濃度：５０μM〜０．００５nM）。これらの希釈物のアリコート４μlを、３８４ウェルOptiplate（Perkin Elmer, # 6007290）に移した。Ｈｉｓ−ＡｕｒｏｒａＢを試験緩衝液中１２５nMに希釈し、この希釈物４μlをキナーゼ試験に使用した（ＡｕｒｏｒａＢの終濃度＝総容量１０μl中５０nM）。室温で１５分間インキュベーションした後、試験緩衝液中の２５０μMの基質（［ＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧＬＲＲＬＳＬＧ］；University of Dundee）２μlを各ウェルに加え、インキュベーションを室温で更に６０分間継続した。

６０分後、ＡＤＰ−Ｇｌｏ（登録商標）溶液（ADP-Glo Reagent #V912B Promega）（室温に加熱）１０μlを各ウェルに加え、インキュベーションを更に４０分間継続した。次いで、キナーゼ検出ミックス（Detection Buffer #V913B Promega; Kinase Detection Substrate #V914B Promega）２０μlを加え、室温で４０分間インキュベーションした。Envision Luminescence Reader（Perkin-Elmer）でプレートを読み取った。

データの評価及び計算：
リーダーの出力ファイルは、ウェル番号及び測定ＲＬＵを含有するCSVファイルである。データの評価及び計算のために、陰性対照の測定値を０％ctrlに設定し、陽性対照の測定値を１００％ctrlに設定した。この値に基づいて、各物質濃度の測定値についての％値を、Assay Explorerソフトウェア（Accelrys）を使用して計算した。通常、計算された％ctrl値は、０％〜１００％値であるが、個別の場合では、変動性又は化合物特性に基づいて値がこれらの限度を超えることもあり得る。ＩＣ_５０値は、Assay Explorerソフトウェアを使用して、％ctrl値から計算した。計算：［ｙ＝（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）＾ｂ）＋ｄ］、ａ＝低値、ｄ＝高値；ｘ＝濃度Ｍ；ｃ＝ＩＣ５０Ｍ；ｂ＝ヒル；ｙ＝％ctrl。

５．３ＦＬＴ３キナーゼ試験
ＦＬＴ３は、Invitrogen社から得られる（５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）；１００mM ＮａＣｌ；０．０５mM ＥＤＴＡ、０．０５％ＮＰ−４０、２mM ＤＴＴ；５０％グリセロール中、# PV3182；Lot 28667I；配列以下参照のこと）。酵素を、酵素希釈緩衝液中７２０nM（３５μg/ml）に希釈し、アリコート１０μlを−８０℃で保存する。

ＦＬＴ３の活性は、Invitrogen社のZ’-LYTETMアッセイ技術（# PV3191）を使用して測定される。

方法
このアッセイは、Corning社の３８４黒色プレート（# 3676）中、最終容量１０μlで、キナーゼペプチドミックス５μl及び化合物希釈物２．５μlを加えることによって実施される。反応は、４×ＡＴＰ溶液２．５μlの添加によって開始される。

アッセイ中の終濃度：ＦＬＴ３２nM、Ｔｙｒ２ペプチド４μM、ＡＴＰ４７０μM（ＦＬＴ３についてのＡＴＰＫｍ）。

陽性対照は、試験化合物を含有しない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、キナーゼを含有しない反応混合物である。更なる対照として、ホスホペプチド溶液を、キナーゼなしでウェルに加える（＝１００％リン酸化対照）。非阻害キナーゼ反応は、リン酸化対照の２０％〜３０％に相当するリン酸化をもたらす。

反応を室温で１時間実施した後、顕色溶液（development solution）５μlを加える。室温で１時間更にインキュベーションした後、停止試薬５μlを加える。プレートを、Flex Station II 384（Molecular Devices）で読み取る。

顕色溶液中に存在するプロテアーゼの任意の潜在阻害の制御のために、ホスホペプチドを、最高濃度の試験化合物（通常、１００μM又は１０μM）の存在下、顕色溶液と共にインキュベートする。

データの評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-Makro」で評価し、「GraphPadPrism」（Version 5）（GraphPad Software Inc.）を使用してその結果を計算する。ＦＬＴ３の阻害のデータをＭで報告する。プロテアーゼの阻害のデータを％ＣＴＬで報告する。

５．４ＧＳＫ３βキナーゼ試験
ヒトＧＳＫ３ベータ（ＳＦ２１細胞から発現及び精製）は、University Dundee/Scotland（Dr. James Hastie-Dept. of Biochemistry）から得られる（５０mM Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）；１５０mM ＮａＣｌ；０．１mM ＥＧＴＡ、２７０mM スクロース（Succrose）、０，１％β−メルカプトエタノール、１mM ベンズアミジン、０，２mM ＰＭＳＦ中；配列以下参照）。酵素を、酵素希釈緩衝液中３，５６μM（１６８μg/ml）に希釈し、アリコート６μlを−８０℃で保存する。

ＧＳＫ３βキナーゼタンパク質の活性は、Invitrogen社のZ’-LYTETMアッセイ技術（# PV3324）を使用して測定される。

アッセイ中の終濃度：ＧＳＫ３β ５nM、Ｓｅｒ／Ｔｈｒ９ペプチド２μM、ＡＴＰ７μM（ＧＳＫ３βについてのＡＴＰＫｍ）。

陽性対照は、試験化合物を含有しない反応混合物であり；陰性対照（ブランク）は、ＡＴＰを含有しない反応混合物である。更なる対照として、ホスホペプチド溶液を、キナーゼなし及びＡＴＰなしでウェルに加える（＝１００％リン酸化対照）。非阻害キナーゼ反応は、リン酸化対照の２０％〜３０％に相当するリン酸化をもたらす。

反応を室温で１時間実施する。１時間後、顕色溶液５μlを加える。室温で１時間更にインキュベーションした後、停止試薬５μlを加える。最後に、プレートを、Flex Station II 384（Molecular Devices）で読み取る。

顕色溶液中に存在するプロテアーゼの任意の潜在阻害の制御のために、ホスホペプチドを、最高濃度の試験化合物（通常、１００μM）の存在下、顕色溶液と共にインキュベートする。

データの評価及び計算：
出力テキストファイルを「MS-Excel-VB-Makro」で評価し、「GraphPadPrism」（Version 5）（GraphPad Software Inc.）を使用してその結果を計算する。ＧＳＫ３ベータの阻害のデータをＭで報告する。プロテアーゼの阻害のデータを％ＣＴＬで報告する。

５．５ヒト肝ミクロソーム安定性試験
更に、ある種のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑ_ｈに相当する；％Ｑ_ｈ＝肝血流量率）を有する上記のような十分にＳＹＫ特異的であるＳＹＫ−阻害剤が望ましい。そうでなければ、処置される患者においてＳＹＫ−阻害剤が適切な血漿レベルに達することは困難であろう。

方法
特異的ＳＹＫ−阻害剤についての代謝分解は、プールしたヒト肝ミクロソーム（ヒト肝ミクロソームは、Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, The Netherlandsによって「BD UltraPool（商標）」として市販されている）を用いて３７℃で実施される。１時点当たりの最終インキュベーション容量１００μlは、ＴＲＩＳ緩衝液（ＲＴでｐＨ７．６）（０．１Ｍ）、塩化マグネシウム（５mM）、ミクロソームタンパク質（１mg/ml）及び終濃度１μMの試験化合物を含有する。

３７℃での短いプレインキュベーション期間後、還元型のベータ−ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート（ＮＡＤＰＨ、１mM）の添加によって反応を開始し、異なる時点後にアリコートを溶媒に移すことによって終了する。加えて、ＮＡＤＰＨ非依存的分解を、インキュベーション中、ＮＡＤＰＨなしでモニタリングし、最終時点で終了する。

次いで、クエンチした（終了した）インキュベーションを遠心分離（１００００ｇ、５分）によってペレット化する。

残留量の親化合物について、上清のアリコートをＬＣ−ＭＳ／ＭＳによってアッセイする。濃度−時間プロファイルの片対数プロットの傾斜によって半減期（ｔ１／２ＩＮＶＩＴＲＯ）を決定する。

データの評価及び計算：
固有のクリアランス（ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ）を、インキュベーション中のタンパク質の量を考慮することによって計算する：
ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ［μl/分/タンパク質mg］＝（Ｌｎ２／（ｔ１／２ＩＮＶＩＴＲＯ［分］＊タンパク質含量［mg/ml］））＊１０００

タンパク質含量［mg/ml］を、Sigma Aldrichの「Bicinchoninic Acid Kit」（市販）を用いて決定した。

アップスケールした固有のクリアランス（ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）を、肝重量［肝臓ｇ/体重kg］及びミクロソーム回収量［タンパク質mg/肝臓ｇ］を考慮することによって計算する：
ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ［ml/分/kg］＝０．００１＊ＣＬ＿ＩＮＴＲＩＮＳＩＣ＊肝重量＊ミクロソーム回収量
式中、ミクロソーム回収量＝タンパク質４５mg／肝臓ｇ
肝重量＝肝臓２５．７ｇ/体重kg。

最後に、ヒト肝血流量Ｑ［ml/分/kg］を考慮することによって肝血流量率（％Ｑ_ｈ）を計算する：
％Ｑ_ｈ［％］＝（（Ｑ＊ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）／（Ｑ＋ＣＬ＿ＵＰ＿ＩＮＴ）／Ｑ）＊１００
式中、肝血流量（Ｑ）＝２０．７ml/分/kg。

６．ＷＯ２０１３／０１４０６０及びＷＯ２０１１／０９２１２８の選択化合物と比較した本発明の化合物のＳＹＫ阻害能とＳＹＫ選択性の比較
効果的なＳＹＫ阻害能を有するということは、ＳＹＫ−阻害剤がＳＹＫ関連疾患を処置するための医薬として使用されるべきであると示さなければならないことが唯一の重要な局面というわけではない。ＳＹＫ阻害に関する低いＩＣ_５０値（ＩＣ_５０（ＳＹＫ）≦１μM）のような同様に重要なことは、候補化合物が、他のキナーゼに対して、不必要な又は更に危険な副作用を導き得る望ましくない阻害作用を及ぼさないことである。候補ＳＹＫ−阻害剤によって阻害されるべきではないそのような他のキナーゼの例は、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫベータである。

その結果、ＷＯ２０１３／０１４０６０及びＷＯ２０１１／０９２１２８に開示される構造的に近い化合物についてのＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫベータに関するＩＣ_５０値を、チャプター５に記載したものと同じアッセイに従って実験的に決定した。これらの構造的に最も近い先行技術化合物のＳＹＫ、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫベータに関する測定ＩＣ_５０値を、以下の表２ａ〜６ｃにおいて、本発明の化合物の代表セレクションのそれぞれの以前に決定されたＩＣ_５０値（同じアッセイ条件）と比較する。

更に、ある種のヒト肝ミクロソーム安定性（Ｃｌ＜６０％Ｑ_ｈに相当する；Ｑ_ｈ＝肝血流量）を有する上記のような十分にＳＹＫ特異的であるＳＹＫ−阻害剤が望ましい。そうでなければ、処置される患者においてＳＹＫ−阻害剤が適切な血漿レベルに達することは困難であろう。その結果、また、ＷＯ２０１３／０１４０６０及びＷＯ２０１１／０９２１２８に開示される構造的に近い化合物についてのＣｌ値を、チャプター５に記載したものと同じヒト肝ミクロソーム試験に従って実験的に決定した。実験的に決定した６０％Ｑ_ｈを超えるＣｌ値は、処置される患者においてそれぞれのＳＹＫ−阻害剤が適切な血漿レベルに達するために許容できないものと見なされる。

６．１置換ピラゾール構造を有する化合物の比較
置換ピラゾール構造を有する本発明の実施例４４（表２ａを参照のこと）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の実施例（表２ｂを参照のこと）は１μMより小さい好適なＩＣ_５０（ＳＹＫ）値を有するが、本発明の化合物（表２ａを参照のこと）だけが５０μMを超えるＡＵＲＢに関するＩＣ_５０値を有する（表２ｂ中のＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物についての３μM未満のＩＣ_５０値（ＡＵＲＢ）と比較して）。その結果、置換ピラゾール構造を有する本発明の化合物は、効果的なＳＹＫ−阻害剤である（ＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表２ｂを参照のこと）のように）だけでなく、ＡＵＲＢ、ＦＬＴ３及びＧＳＫ３ベータなどの他のキナーゼに対しても不必要な阻害作用を有さない（２０１３／０１４０６０の化合物（表２ｂを参照のこと）とは異なる）。それゆえ、置換ピラゾール構造を有する本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／０１４０６０に開示される構造的に最も近い化合物と比較して大幅に改善されたＳＹＫ選択性を示す。

６．２場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する化合物の比較
場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明のすべての化合物（表３ａを参照のこと）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表３ｂを参照のこと）は１μMより小さい好適なＩＣ_５０（ＳＹＫ）値を有するが、本発明の化合物（表３ａを参照のこと）だけが、大部分が３０μMを超える、一部が更に５０μMを超えるＡＵＲＢに関するＩＣ_５０値を有する（表３ｂ中のＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物について大部分が１μM未満のＩＣ_５０値（ＡＵＲＢ）と比較して）。その結果、場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明の化合物は、効果的なＳＹＫ−阻害剤である（ＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表３ｂを参照のこと）のように）だけでなく、ＡＵＲＢなどの他のキナーゼに対しても不必要な阻害作用を有さない（ＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表３ｂを参照のこと）とは異なる）。

それゆえ、場合により置換されている二環式ヘテロアリール構造を有する本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／０１４０６０に開示される構造的に最も近い化合物と比較して大幅に改善されたＳＹＫ選択性を示す。

６．３複素環置換又は複素環縮環フェニル構造を有する化合物の比較
複素環置換又は複素環縮環フェニル構造を有する本発明のすべての化合物（表４ａを参照のこと）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表４ｂを参照のこと）は、１μMより小さい好適なＩＣ_５０（ＳＹＫ）値を有する。しかしながら、本発明の化合物（表４ａを参照のこと）は、大部分が２０μMを超える、１回は更に５０μMを超えるＡＵＲＢに関するＩＣ_５０値を有するが、ＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表４ｂを参照のこと）のＩＣ_５０値（ＡＵＲＢ）は、大部分が１未満であり、その結果、複素環置換又は複素環縮環フェニル構造を有する本発明の化合物は、ＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表４ｂ）と比較してＡＵＲＢなどの他のキナーゼに対して不必要な阻害作用をほとんど有さない。

６．４場合により置換されているピリジン構造を有する化合物の比較
場合により置換されているピリジン構造を有する本発明のすべての化合物（表５ａを参照のこと）、ＷＯ２０１１／０９２１２８の化合物（表５ｂを参照のこと）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表５ｃを参照のこと）は１μMより小さい好適なＩＣ_５０（ＳＹＫ）値を有するが、本発明の化合物（表５ａを参照のこと）だけが５０μMを超えるＡＵＲＢに関するＩＣ_５０値を有する（表５ｂ中のＷＯ２０１１／０９２１２８の化合物及び表５ｃ中のＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物についての１μM前後のＩＣ_５０値（ＡＵＲＢ）と比較して）。その結果、場合により置換されているピリジン構造を有する本発明の化合物は、効果的なＳＹＫ−阻害剤である（ＷＯ２０１１／０９２１２８の化合物（表５ｂ）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表５ｃを参照のこと）のように）だけでなく、ＡＵＲＢなどの他のキナーゼに対しても不必要な阻害作用を有さない（ＷＯ２０１１／０９２１２８の化合物（表５ｂ）及びＷＯ２０１３／０１４０６０の化合物（表５ｃを参照のこと）とは異なる）。

それゆえ、場合により置換されているピリジン構造を有する本発明の化合物は、ＷＯ２０１１／０９２１２８又はＷＯ２０１３／０１４０６０に開示される構造的に最も近い化合物と比較して大幅に改善されたＳＹＫ選択性を示す。

６．適用
明らかになったように、式１の化合物は、治療分野におけるそれらの広範な用途によって特徴付けられる。本発明に係る式１の化合物がＳｙｋ−阻害剤としてのそれらの薬剤活性に基づいて好ましく使用される用途について特に言及すべきである。例は、呼吸器の病気、アレルギー疾患、骨粗鬆症、胃腸疾患又は病気、免疫又は自己免疫疾患、アレルギー疾患、炎症性疾患、例えば関節、皮膚及び目の炎症性疾患、ならびに末梢神経系又は中枢神経系の疾患を含む。

気道の増加した粘液産生、炎症及び／又は閉塞疾患を合併する、呼吸器及び肺疾患の予防及び治療について特に言及すべきである。これらの例は、喘息、小児喘息、ＡＲＤＳ（成人性呼吸促迫症候群）、急性、アレルギー性又は慢性の気管支炎、自己免疫性溶血性貧血、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）（ライノウイルス誘発性増悪の処置を含む）、咳、アレルギー性鼻炎又は副鼻腔炎、アレルギー性鼻結膜炎、慢性鼻炎又は副鼻腔炎、肺胞隔炎、農夫肺、過反応性気道、感染性気管支炎又は肺臓炎、気管支拡張症、肺動脈高血圧症、肺線維症、気管支浮腫、肺浮腫、肺炎又は間質性肺炎（誤嚥、有毒ガスの吸入又は気管支炎などの種々の要因によって引き起こされる）、肺炎又は間質性肺炎（心不全、放射線照射、化学療法、嚢胞性線維症又は膵線維嚢胞症、α１アンチトリプシン欠損症によって引き起こされる）を含む。

本発明に係る化合物はまた、好ましくは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性鼻結膜炎、アレルギー性結膜炎、及び接触皮膚炎、蕁麻疹／血管性浮腫及びアレルギー性皮膚炎などのアレルギー疾患の処置にも好適である。

また、好ましくは、消化管の炎症性疾患の処置についても言及すべきである。これらの例は、クローン病及び潰瘍性大腸炎である。

本発明に係る化合物はまた、好ましくは、関節、血管及び腎臓の炎症性疾患又は皮膚及び目の炎症性疾患の処置にも好適である。これらの例は、関節リウマチ、抗体型糸球体腎炎、乾癬、川崎病、セリアック病（スプルー）、動脈硬化症及びウェゲナー肉芽腫症、骨関節炎、全身性強皮症、強直性脊椎炎である。

本発明に係る化合物はまた、好ましくは、自己免疫疾患の処置にも好適である。これらの例は、肝炎（自己免疫系）、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、全身性ループス、全身性ループスエリテマトーデス、円板状ループス、皮膚ループスエリテマトーデス（急性、亜急性、慢性）、抗リン脂質抗体症候群、ベルガー病、エヴァンズ症候群、免疫性溶血性貧血、ＩＴＰ（特発性血小板減少性紫斑病；成人、新生児及び小児）、重症筋無力症、シェーグレン症候群、強皮症、水疱性類天疱瘡及び尋常性天疱瘡である。

本発明に係る化合物はまた、好ましくは、慢性リンパ性白血病及び非ホジキンリンパ腫のようなＢ細胞リンパ腫又はＴ細胞リンパ腫の処置にも好適である。

本発明に係る化合物はまた、好ましくは、移植片対宿主病の処置にも好適である。

好ましくは、また、末梢神経系又は中枢神経系の疾患の予防及び治療についても言及することができる。これらの例は、急性及び慢性多発性硬化症又は非家族性側索硬化症である。

好ましくは、また、例えば疾患関連の骨質減少、骨粗鬆症及び溶骨性疾患などの骨粗鬆症性疾患の予防及び治療についても言及することができる。

本発明は、特に好ましくは、喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、ＩＴＰ、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及びアレルギー性鼻結膜炎の中から選択される疾患の処置のための医薬組成物を調製するための式１の化合物の使用に関する。

最も好ましくは、式１の化合物は、喘息、アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、全身性ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、アレルギー性皮膚炎及びＣＯＰＤの中から選択される疾患の処置に使用され得る。

７．組み合わせ
式１の化合物は、単独で又は本発明に係る式１の他の活性物質と一緒に使用され得る。式１の化合物はまた、場合により、他の薬理学的に活性な物質と一緒に使用され得る。好ましくは、ここで使用される活性物質は、例えば、ベータミメティック、抗コリン薬、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、ドーパミンアゴニスト、Ｈ１−抗ヒスタミン、ＰＡＦ−アンタゴニスト、ｉＮｏｓ−阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類）、ＰＩ３−キナーゼ−阻害剤、ＣＣＲ３−アンタゴニスト、ＣＣＲ２−アンタゴニスト、ＣＣＲ１−アンタゴニスト、ＩＫＫ２−阻害剤、Ａ２ａアゴニスト、α−４−インテグリン−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト、ヒスタミン１、組み合わせＨ１／Ｈ３−アンタゴニスト、ｐ３８キナーゼ阻害剤、メチルキサンチン、ＥＮａＣ−阻害剤、ＣＸＣＲ１−アンタゴニスト、ＣＸＣＲ２−アンタゴニスト、ＩＣＥ−阻害剤、ＬＴＢ４−アンタゴニスト、５−ＬＯアンタゴニスト、ＦＬＡＰ−アンタゴニスト、ＬＴＢ４−アンタゴニスト；クロモグリシン（cromoglycine）、解離グルココルチコイドミメティック、免疫抑制剤、細胞増殖抑止剤（cytostatica）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、抗−ＴＮＦ−抗体、抗−ＧＭ−ＣＳＦ抗体、抗−ＣＤ４６−抗体、抗−ＩＬ−１−抗体、抗−ＩＬ−２−抗体、抗−ＩＬ−４−抗体、抗−ＩＬ−５−抗体、抗−ＩＬ６抗体、抗−ＩＬ６受容体抗体、抗−ＩＬ−１３−抗体、抗−ＩＬ＿１８抗体、抗−ＣＤ３０Ｌ抗体、抗−Ｏｘ４０Ｌ−抗体、抗−ＩＬ−４／ＩＬ−１３−抗体、抗−ＩＬ−２３（ｐ１９）抗体、抗−ＩＬ−１２／ＩＬ−２３（ｐ４０）抗体、抗−ＣＤ３抗体、抗−ＣＤ４抗体、抗−ＣＤ１５４抗体、ＣＤ８９抗体、抗−ＩＬ−２受容体／ＣＤ２５抗体、抗−ＣＤ２２抗体、抗−インターフェロン抗体、抗−ＩＣＯＳ抗体、抗−ＩＣＯＳ抗体、抗−ＣＤ２０抗体、抗−ＣＤ４０抗体、抗−ＢＡＦＦ／ＢＬｙＳ抗体、抗−ＣＤ１８抗体、抗−ＣＤ６２Ｌ抗体、抗−ＣＤ１４７抗体、抗−インテグリン抗体、ＬＦＡ−１と干渉する薬剤、ＩＬ−３６経路モジュレーター、Ｍ−ＣＳＦ／ｃ−ｆｍｓアンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４融合体、ｍＴｏｒモジュレーター、Ｔｏｌｌ様受容体７阻害剤（ＴＬＲ７阻害剤）、Ｔｏｌｌ様受容体９阻害剤（ＴＬＲ９阻害剤）、Ｔ細胞共刺激モジュレーター、例えばＣＴＬＡ−４融合体、ＪＡＫ阻害剤、ＩＲＦモジュレーター、ＣＸ３ケモカイン受容体アンタゴニスト（ＣＸ３ＣＲ１アンタゴニスト）、ＩＲＡＫ阻害剤（特に、ＩＲＡＫ１−及びＩＲＡＫ４−阻害剤）、スフィンゴシン−１−リン酸モジュレーター（Ｓ１Ｐ経路モジュレーター）、又はそれらの２種若しくは３種組み合わせ、例えば、以下：
・式１のＳｙｋ−阻害剤、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＰＤＥ４−アンタゴニスト、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、抗コリン薬、ベータミメティック、コルチコステロイド、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＰＤＥ４−アンタゴニスト、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、ＰＤＥ４−阻害剤、コルチコステロイド及びＥＧＦＲ−阻害剤、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤及びＰＤＥ４−阻害剤、
・式１のＳｙｋ−阻害剤及びＥＧＦＲ−阻害剤、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、ベータミメティック及び抗コリン薬、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、抗コリン薬、ベータミメティック、コルチコステロイド及びＰＤＥ４−阻害剤、
・式１のＳｙｋ−阻害剤、抗コリン薬、ベータミメティック、コルチコステロイド、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤
の中から選択される１、２若しくは３種化合物の組み合わせなどの中から選択され得る。

上に述べたカテゴリーの化合物の１つから各々選んだ３種の活性物質の組み合わせもまた、本発明の目的である。

使用される好適なベータミメティックは、好ましくは、アルホルモテロール、カルモテロール、ホルモテロール、インダカテロール、サルメテロール、アルブテロール、バンブテロール、ビトルテロール、ブロキサテロール、カルブテロール、クレンブテロール、フェノテロール、ヘキソプレナリン、イブテロール、イソエタリン（isoetharin）、イソプレナリン（isoprenalin）、レボサルブタモール、マブテロール、メルアドリン（meluadrin）、メタプロテレノール、ミルベテロール、オルシプレナリン、ピルブテロール、プロカテロール、レプロテロール、リミテロール、リトドリン（ritodrin）、サルメファモール、ソテレノール、スルホンテロール（sulphonterol）、テルブタリン（terbutalin）、チアラミド、トルブテロール（tolubuterol）、ジンテロール、６−ヒドロキシ−８−｛１−ヒドロキシ−２−［２−（４−メトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−エチル｝−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−エトキシ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１，１−ジメチル−エチルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−フルオロ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［３−（４，４−ジエチル−６−メトキシ−２−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−１，１−ジメチル−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；Ｎ−（５−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−４，４−ジプロピル−４Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−２−ヒドロキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（６−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；８−｛２−［１，１−ジメチル−３−（３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−１−イル）−プロピルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−６−ヒドロキシ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン；Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−フェニル］−ホルムアミド；８−ヒドロキシ−５−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−｛２−［４−（６−メトキシ−ビフェニル−３−イルアミノ）−フェニル］−エチルアミノ｝−エチル）−１Ｈ−キノリン−２−オン；８−ヒドロキシ−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−（６−フェネチルアミノ−ヘキシルアミノ）−エチル］−１Ｈ−キノリン−２−オン；５−［（１Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；［３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−５−メチル−フェニル］−尿素；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；３−（４−｛６−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘキシルオキシ｝−ブチル）−ベンゼンスルホンアミド；３−（３−｛７−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル−フェニル）−エチルアミノ］−ヘプチルオキシ｝−プロピル）−ベンゼンスルホンアミド；４−（（１Ｒ）−２−｛６−［４−（３−シクロペンタンスルホニル−フェニル）−ブトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール、４−（２−｛６−［２−（２，６−ジクロロ−ベンジルオキシ）−エトキシ］−ヘキシルアミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシメチル−フェノール；ビランテロール；Ｎ−１−アダマンタニル−２−｛３−［（２Ｒ）−２−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）プロピル］フェニル｝アセトアミド；２−（３−｛２−［２−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピル｝−フェニル）−Ｎ−［４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−ビニル−ペンタ−２，４−ジエニル］−アセトアミド；（１Ｒ）−５−｛２−［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニル−エトキシ）−ヘキシルアミノ］−１−ヒドロキシ−エチル｝−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（４，４−ジフルオロ−４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；（Ｒ，Ｓ）−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メチルフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；４−（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−４−（１−ヒドロキシ−２−｛［４，４，５Ｉ５−テトラフルオロ−６−（３−フェニルプロポキシ）−ヘキシル］アミノ｝エチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−［５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−ヒドロキシフェニル］ホルムアミド；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２−（３−ブロモフェニル）−２，２−ジフルオロエトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］−尿素；３−［３−（１，１−ジフルオロ−２−｛［６−（｛２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝エチル）フェニル］イミダゾリジン−２，４−ジオン；（Ｒ，Ｓ）−４−［２−（｛６−［２，２−ジフルオロ−２−（３−メトキシフェニル）エトキシ］ヘキシル｝アミノ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；５−（（１Ｒ）−２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン；４−（（１Ｒ）−２−｛［４，４−ジフルオロ−６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（３，３−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）−４，４−ジフルオロヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；（Ｒ，Ｓ）−４−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−３−フェニルプロポキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オンの中から選択される化合物（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーの形態の、ならびに場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物又は水和物の形態の）である。

本発明によれば、ベータミメティックの酸付加塩は、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタートラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される。上に述べた酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が、本発明によれば特に好ましい。

使用される抗コリン薬は、好ましくは、チオトロピウム塩、特に臭化物塩、オキシトロピウム塩、特に臭化物塩、フルトロピウム塩、特に臭化物塩、イプラトロピウム塩、特に臭化物塩、アクリジニウム塩、特に臭化物塩、グリコピロニウム塩、特に臭化物塩、トロスピウム塩、特に塩化物塩、トルテロジン、（３Ｒ）−１−フェネチル−３−（９Ｈ−キサンテン−９−カルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン−塩；２，２−ジフェニルプロピオン酸トロペノール（tropenole）エステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸スコピンエステル−メトブロミド；２−フルオロ−２，２−ジフェニル酢酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’，４，４’−テトラフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸トロペノールエステル−メトブロミド；３，３’−ジフルオロベンジル酸スコピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−フルオロ−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；ベンジル酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；２，２−ジフェニルプロピオン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−フルオレン−９−カルボン酸シクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；４，４’−ジフルオロベンジル酸メチルエステルシクロプロピルトロピンエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシ−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−メチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；９−エチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ジフルオロメチル−キサンテン−９−カルボン酸トロペノールエステル−メトブロミド；９−ヒドロキシメチル−キサンテン−９−カルボン酸スコピンエステル−メトブロミド；
３−［２−（３−クロロ−フェニル）−エトキシ］−Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−プロピオンアミド；
Ｎ−（２−ジエチルアミノ−エチル）−Ｎ−｛２−［２−（４−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾチアゾール−７−イル）−エチルアミノ］−エチル｝−３−（２−ナフタレン−１−イル−エトキシ）−プロピオンアミド；
７−［２−（２−｛３−［２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミノ］−プロピルスルファニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−４−ヒドロキシ−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン及びダロトロピウムの中から選択される化合物（場合によりその溶媒和物又は水和物の形態の）である。

上に述べた塩において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム、アクリジニウム及びトロスピウムが薬理学的に活性な成分である。アニオンとして、上に述べた塩は、好ましくは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、硝酸、マレイン酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、コハク酸、安息香酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンを含有し得るが、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸イオンが対イオンとして好ましい。すべての塩の中で、塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。

特に重要なのは、臭化チオトロピウムである。臭化チオトロピウムの場合、本発明に係る薬学的組み合わせは、好ましくは、ＷＯ０２／３０９２８から公知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形態でそれを含有する。本発明に係る薬学的組み合わせにおいて臭化チオトロピウムが無水形態で使用される場合、ＷＯ０３／０００２６５から公知の無水結晶性臭化チオトロピウムを使用することが好ましい。

ここで使用されるコルチコステロイドは、好ましくは、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、ブチキソコルト、シクレソニド、デフラザコルト、デキサメタゾン、エチプレドノール、フルニソリド、フルチカゾン、ロテプレドノール、モメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ロフレポニド、トリアムシノロン、チプレダン；プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン、６−フルオロ−１１−ヒドロキシ−１６，１７−［（１−メチルエチリデン）ビス（オキシ）］−２１−［［４−［（ニトロオキシ）メチル］ベンゾイル］オキシ］−、（６−α，１１−β，１６−α）−（９ＣＩ）；１６，１７−ブチリデンジオキシ−６，９−ジフルオロ−１１−ヒドロキシ−１７−（メチルチオ）アンドロスタ−４−エン−３−オン；６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオン酸（Ｓ）−フルオロメチルエステル；（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート；６−α，９−α−ジフルオロ−１１−β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピルカルボニル）オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボン酸シアノメチルエステルの中から選択される化合物（各々場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、ならびに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態の）である。

特に好ましくは、ステロイドは、ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド及び（Ｓ）−フルオロメチル６，９−ジフルオロ−１７−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１−ヒドロキシ−１６−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７−カルボチオアート（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、ならびに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態の）の中から選択される。

ステロイドについての任意の言及は、存在し得るその任意の塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物についての言及を含む。ステロイドの可能な塩及び誘導体の例は、そのアルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩など）、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩であり得る。

使用され得るＰＤＥ４阻害剤は、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アプレミラスト、アロフィリン、アチゾラム、オグレミラスト、テトミラスト；５−［（Ｎ−（２，５−ジクロロ−３−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−キノリン（Ｄ−４４１８）；５−［Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキシド−４−ピリジニル）−カルボキサミド］−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）−キノリン（Ｄ−４３９６（Ｓｃｈ−３５１５９１））；Ｎ−（３，５−ジクロロピリド−４−イル）−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−インドール−３−イル］グリオキシル酸アミド（ＡＷＤ−１２−２８１（ＧＷ−８４２４７０））；９−［（２−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ−メチル−２−（トリフルオロメチル）−９Ｈ−プリン−６−アミン（ＮＣＳ−６１３）；４−［（２Ｒ）−２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−フェニルエチル］−ピリジン（ＣＤＰ−８４０）；Ｎ−［（３Ｒ）−３，４，６，７−テトラヒドロ−９−メチル−４−オキソ−１−フェニルピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−イル］−４−ピリジンカルボキサミド（ＰＤ−１６８７８７）；４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−１−（２−メトキシエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（Ｔ−４４０）；２−［４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）−１−ナフタレニル］−２−ピリジニル］−４−（３−ピリジニル）−１（２Ｈ）−フタラジノン（Ｔ−２５８５）；（３−（３−シクロペニルオキシ−４−メトキシベンジル）−６−エチルアミノ−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）；β−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−２Ｈ−イソインドール−２−プロパンアミド（ＣＤＣ−８０１）；イミダゾ［１，５−ａ］ピリド［３，２−ｅ］ピラジン−６（５Ｈ）−オン、９−エチル−２−メトキシ−７−メチル−５−プロピル−（Ｄ−２２８８８）；５−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３−［（３−メチルフェニル）メチル］−、（３Ｓ，５Ｓ）−２−ピペリジノン（ＨＴ−０７１２）；４−［１−［３，４−ビス（ジフルオロメトキシ）フェニル］−２−（３−メチル−１−オキシド−４−ピリジニル）エチル］−α，α−ビス（トリフルオロメチル）−ベンゼンメタノール（Ｌ−８２６１４１）；Ｎ−（３，５−ジクロロ−１−オキソ−ピリジン−４−イル）−４−ジフルオロメトキシ−３−シクロプロピルメトキシベンズアミド；（−）ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｓ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；（Ｒ）−（＋）−１−（４−ブロモベンジル）−４−［（３−シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロリドン；３−（シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−１−（４−Ｎ’−［Ｎ−２−シアノ−Ｓ−メチル−イソチオウレイド］ベンジル）−２−ピロリドン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸］；２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン；cis［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］；（Ｒ）−（＋）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；（Ｓ）−（−）−エチル［４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）ピロリジン−２−イリデン］アセタート；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（２−チエニル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン；９−シクロペンチル−５，６−ジヒドロ−７−エチル−３−（tert−ブチル）−９Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジンの中から選択される化合物（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、ならびに場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、溶媒和物及び／又は水和物の形態の）である。

上に述べたＰＤＥ４−阻害剤が形成するための位置にいるであろう薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタートラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。

使用され得るＬＴＤ４−アンタゴニストは、好ましくは、モンテルカスト、プランルカスト、ザフィルルカスト；（Ｅ）−８−［２−［４−［４−（４−フルオロフェニル）ブトキシ］フェニル］エテニル］−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（ＭＥＮ−９１５０７）；４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］−酪酸（ＭＮ−００１）；１−（（（Ｒ）−（３−（２−（６，７−ジフルオロ−２−キノリニル）エテニル）フェニル）−３−（２−（２−ヒドロキシ−２−プロピル）フェニル）チオ）メチルシクロプロパン−酢酸；１−（（（１（Ｒ）−３（３−（２−（２，３−ジクロロチエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−イル）−（Ｅ）−エテニル）フェニル）−３−（２−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）フェニル）プロピル）チオ）メチル）シクロプロパン酢酸；［２−［［２−（４−tert−ブチル−２−チアゾリル）−５−ベンゾフラニル］オキシメチル］フェニル］酢酸の中から選択される化合物（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩の形態の、ならびに場合によりその塩及び誘導体、溶媒和物及び／又は水和物の形態の）である。

ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能であり得る薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタートラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。ＬＴＤ４−アンタゴニストが形成することが可能であり得る塩又は誘導体とは、例えば：アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム又はカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフロ酸塩を意味する。

使用されるＥＧＦＲ−阻害剤は、好ましくは、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−２−メトキシメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−エチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（テトラヒドロピラン−４−イル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロプロピルメトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−シクロペンチルオキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６．７−ビス−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［３−（モルホリン−４−イル）−プロピルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、４−｛［３−クロロ−４−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−フェニル］アミノ｝−６−（５−｛［（２−メタンスルホニル−エチル）アミノ］メチル｝−フラン−２−イル）キナゾリン、４−［（Ｒ）−（１−フェニル−エチル）アミノ］−６−｛［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］−アミノ｝−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−（｛４−［Ｎ，Ｎ−ビス−（２−メトキシ−エチル）−アミノ］−１−オキソ−２−ブテン−１−イル｝アミノ）−７−［（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（５．５−ジメチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛２−［４−（２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ピペリジン−１−イル］−エトキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−アミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（メトキシメチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−アセチルアミノ−エチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−７−ヒドロキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（ジメチルアミノ）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛trans−４−［（モルホリン−４−イル）スルホニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−アセチルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ）−７−（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−アミノカルボニルメチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン；４−｛２−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−エチル｝−６−メチル−モルホリン−２−オン、４−｛４−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−シクロヘキシル｝−１−メチル−ピペラジン−２−オン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）スルホニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−
イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−エタンスルホニルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−エトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−アセチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（tert．−ブチルオキシカルボニル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（テトラヒドロピラン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（ピペリジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−｛Ｎ−［（４−メチル−ピペラジン−１−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［（モルホリン−４−イル）カルボニルアミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−アセチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７（２−メトキシ−エトキシ）−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−イソプロピルオキシカルボニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（cis−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛cis−４−［Ｎ−（２−メトキシ−アセチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−シクロヘキサン−１−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−エチニル−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（cis−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メチル−モルホリン−４−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｓ，Ｓ）−（２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２，２，１］へプタ−５−イル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−２−メトキシエチル−アミノ）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−エチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（２−メトキシエチル）カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛１−［（３−メトキシプロピル−アミノ）−カルボニル］−ピペリジン−４−イルオキシ｝−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［cis−４−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−メチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［trans−４−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチル−アミノ）−シクロヘキサン−１−イルオキシ］−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−ジメチルアミノ−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（trans−４−｛Ｎ−［（モルホリン−４−イル）カルボニル］−Ｎ−メチル−アミノ｝−シクロヘキサン−１−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−［２−（２．２−ジメチル−６−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−（１−シアノ−ピペリジン−４−イルオキシ）−７−メトキシ−キナゾリン、３−シアノ−４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−｛［４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−エトキシ−キノリン、［４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−６−｛［４−（ホモモルホリン−４−イル）−１−オキソ−２−ブテン−１−イル］アミノ｝−７−［（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−３−イル）オキシ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−（２−｛４−［（Ｓ）−（２−オキソ−テトラヒドロフラン−５−イル）カルボニル］−ピペラジン−１−イル｝−エトキシ）−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［２−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−エトキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｒ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、４−［（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）アミノ］−７−［４−（（Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−モルホリン−４−イル）−ブチルオキシ］−６−［（ビニルカルボニル）アミノ］−キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、パニツムマブ（＝ＡＢＸ−ＥＧＦ）、ＭａｂＩＣＲ−６２、ゲフィチニブ、ペリチニブ、カネルチニブ及びエルロチニブの中から選択される化合物（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態の、場合によりその薬理学的に許容し得る酸付加塩、その溶媒和物及び／又は水和物の形態の）である。

ＥＧＦＲ−阻害剤が形成することが可能であり得る薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタートラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。

使用され得るドーパミンアゴニストの例は、好ましくは、ブロモクリプチン、カベルゴリン、α−ジヒドロエルゴクリプチン、リスリド、ペルゴリド、プラミペキソール、ロキシンドール、ロピニロール、タリペキソール、テルグリド及びビオザンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上に述べたドーパミンアゴニストについての任意の言及は、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩及び場合によりその水和物についての言及を含む。上に述べたドーパミンアゴニストによって形成され得る生理学的に許容し得る酸付加塩とは、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸及びマレイン酸の塩から選択される薬学的に許容し得る塩を意味する。

Ｈ１−抗ヒスタミンの例は、好ましくは、エピナスチン、セチリジン、アゼラスチン、フェキソフェナジン、レボカバスチン、ロラタジン、ミゾラスチン、ケトチフェン、エメダスチン、ジメチンデン、クレマスチン、バミピン、セクスクロルフェニラミン、フェニラミン、ドキシルアミン、クロロフェノキサミン、ジメンヒドリナート、ジフェンヒドラミン、プロメタジン、エバスチン、オロパタジン、デスロラチジン及びメクロジンの中から選択される化合物を含む。本発明の範囲内の上に述べたＨ１−抗ヒスタミンについての任意の言及は、存在し得る任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩についての言及を含む。

ＰＡＦ−アンタゴニストの例は、好ましくは、レキシパファント、４−（２−クロロフェニル）−９−メチル−２−［３（４−モルホリニル）−３−プロパノン−１−イル］−６Ｈ−チエノ−［３，２−ｆ］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン、６−（２−クロロフェニル）−８，９−ジヒドロ−１−メチル−８−［（４−モルホリニル）カルボニル］−４Ｈ，７Ｈ−シクロ−ペンタ−［４，５］チエノ−［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピンの中から選択される化合物を含む。上に述べたＰＡＦ−アンタゴニストについての任意の言及は、本発明の範囲内で、存在し得るその任意の薬理学的に許容し得る酸付加塩についての言及を含む。

非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例は、好ましくは、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸（Acetylsalicylsaure）、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アンフェナク、アンピロキシカム、アントルメチングアシル（Antolmetinguacil）、アニロラク、アントラフェニン（Antrafenin）、アザプロパゾン、ベノリラート（Benorilat）、ベルモプロフェン、ビンダリット、ブロムフェナク、ブクロキシン酸（Bucloxinsaure）、ブコローム（Bucolom）、ブフェキサマク、ブマジゾン、ブチブフェン、ブチキシラート（Butixirat）、カルバサラートカルシウム（Carbasalatcalcium）、カルプロフェン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、セレコキシブ、シンメタシン、シンノキシカム、クリダナク、クロブザリット、デボキサメト、デキシブプロフェン（Dexibuprofen）、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エルテナク、エンフェナム酸（Enfenaminsaure）、エテルサラト（Etersalat）、エトドラク、エトフェナマート（Etofenamat）、エトリコキシブ、フェクロブゾン（Feclobuzon）、フェルビナク、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラジノール、フェプラゾン（Feprazon）、フロブフェン、フロクタフェニン（Floctafenin）、フルフェナミン酸（Flufenaminsaure）、フルフェニサール、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フロフェナク、フルプロフェン（Furprofen）、グルカメタシン、イブフェナク、イブプロフェン、インドブフェン、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、インドプロフェン、イソキセパク、イソキシカム、ケトプロフェン、ケトロラク、ロベンザリット、ロナゾラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナミン酸（Meclofenaminsaure）、メクロフェン（Meclofen）、メフェナム酸（Mefenaminsaure）、メロキシカム、メサラジン、ミロプロフェン、モフェゾラク、ナブメトン（Nabumeton）、ナプロキセン、ニフルム酸（Nifluminsaure）、オルサラジン（Olsalazin）、オキサプロジン、オキシピナク（Oxipinac）、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ペルビプロフェン、ピメプロフェン、ピラゾラク（Pirazolac）、ピリロキシカム（Priroxicam）、ピルプロフェン、プラノプロフェン、プリフェロン（Prifelon）、プリノモド（Prinomod）、プログルメタシン、プロカゾン（Proquazon）、プロチジニン酸（Protizininsaure）、ロフェコキシブ、ロマザリット、サリチルアミド（Salicylamid）、サリチル酸（Salicylsaure）、サルミステイン（Salmistein）、サルナセジン、サルサラート（Salsalat）、スリンダク、スドキシカム、スプロフェン、タルニフルマート（Talniflumat）、テニダップ、テノサール、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸（Tiaprofensaure）、タラミド（Taramid）、チルノプロフェンアルバメル（Tilnoprofenarbamel）、チメガジン、チノリジン（Tinoridin）、チオピナク、トルフェナム酸（Tolfenaminsaure）、トルメチン、ウフェナマート（Ufenamat）、バルデコキシブ、キシモプロフェン、ザルトプロフェン及びゾリプロフェンの中から選択される化合物を含む。

使用されるＭＲＰ４−阻害剤は、好ましくは、Ｎ−アセチル−ジニトロフェニル−システイン、ｃＧＭＰ、コラート（cholate）、ジクロフェナク、デヒドロエピアンドロステロン３−グルクロニド、デヒドロエピアンドロステロン３−スルファート、ジラゼプ（dilazep）、ジニトロフェニル−ｓ−グルタチオン、エストラジオール１７−β−グルクロニド、エストラジオール３，１７−ジスルファート、エストラジオール３−グルクロニド、エストラジオール３−スルファート、エストロン３−スルファート、フルルビプロフェン、フォラート（folate）、Ｎ５−ホルミル−テトラヒドロフォラート、グリココラート、グリコリトコール酸スルファート、イブプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、ケトプロフェン、リトコール酸スルファート、メトトレキサート、（（Ｅ）−３−［［［３−［２−（７−クロロ−２−キノリニル）エテニル］フェニル］−［［３−ジメチルアミノ）−３−オキソプロピル］チオ］メチル］チオ］−プロパン酸）、α−ナフチル−β−Ｄ−グルクロニド、ニトロベンジルメルカプトプリンリボシド、プロベネシド、シルデナフィル、スルフィンピラゾン、タウロケノデオキシコラート、タウロコラート、タウロデオキシコラート、タウロリトコラート、タウロリトコール酸スルファート、トポテカン、トレキンシン及びザプリナスト、ジピリダモール（dipyridamole）の中から選択される化合物（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態の）である。

ＪＡＫ阻害剤の例は、好ましくは、トファシチニブ及びルキソリチニブの中から選択される化合物を含む。

免疫抑制剤の例は、好ましくは、ミコフェノール酸モフェチル、ミコフェノール酸、アザチオプリン、シクロスポリン、タクロリムス、ピメクロリムス、アベチムス（abetimus）、グスペリムス及びレフルノミドの中から選択される化合物を含む。

シトスタチクムの例は、シクロホスファミドである。

本発明は、より好ましくは、本発明に係る式１のＳｙｋ−阻害剤及びＭＲＰ４−阻害剤を含有する、呼吸器の病気を処置するための医薬組成物を調製するためのＭＲＰ４−阻害剤の使用に関し、ＭＲＰ４−阻害剤は、好ましくはデヒドロエピアンドロステロン３−スルファート、エストラジオール３，１７−ジスルファート、フルルビプロフェン、インドメタシン、インドプロフェン、タウロコラート（場合によりそのラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマーならびにその薬理学的に許容し得る酸付加塩及び水和物の形態の）の中から選択される。ラセミ体からのエナンチオマーの分離は、当技術分野から公知の方法（例えば、キラル相クロマトグラフィーなど）を使用して実施され得る。

薬理学的に許容し得る酸との酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロメタンスルホナート、ヒドロニトラート、ヒドロマレアート、ヒドロアセタート、ヒドロベンゾアート、ヒドロシトラート、ヒドロフマラート、ヒドロタートラート、ヒドロオキサラート、ヒドロスクシナート、ヒドロベンゾアート及びヒドロ−ｐ−トルエンスルホナート、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロスルファート、ヒドロホスファート、ヒドロフマラート及びヒドロメタンスルホナートの中から選択される塩を意味する。

本発明は、本発明に係る式１のＳｙｋ−阻害剤、ＭＲＰ４阻害剤及び別の活性物質（例えば、抗コリン薬、ＰＤＥ４−阻害剤、ステロイド、ＬＴＤ４−アンタゴニスト又はベータミメティックなど）の３種組み合わせを含有する医薬製剤、ならびにその調製及び呼吸器の病気を処置するためのその使用に更に関する。

ｉＮＯＳ阻害剤として使用され得る化合物は、Ｓ−（２−アミノエチル）イソチオ尿素、アミノグアニジン、２−アミノメチルピリジン、５，６−ジヒドロ−６−メチル−４Ｈ−１，３−チアジン−２−アミン（＝ＡＭＴ）、Ｌ−カナバニン、２−イミノピペリジン、Ｓ−イソプロピルイソチオ尿素、Ｓ−メチルイソチオ尿素、Ｓ−エチルイソチオ尿素、Ｓ−メチルチオシトルリン、Ｓ−エチルチオシトルリン、Ｌ−ＮＡ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ^ω−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル）、Ｌ−ＮＭＭＡ（Ｎ^Ｇ−モノメチル−Ｌ−アルギニン）、Ｌ−ＮＩＯ（Ｎ^ω−イミノエチル−Ｌ−オルニチン）、Ｌ−ＮＩＬ（Ｎ^ω−イミノエチル−リジン）、（Ｓ）−６−アセトイミドイルアミノ−２−アミノ−ヘキサン酸（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド（ＳＣ−５１）（J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689）、Ｎ−［［３−（アミノメチル）フェニル］メチル］−エタンイミドアミド（＝１４００Ｗ）、（Ｓ）−４−（２−アセトイミドイルアミノ−エチルスルファニル）−２−アミノ−酪酸（ＧＷ２７４１５０）（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600）、２−［２−（４−メトキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＢＹＫ１９１０２３）（Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337）、２−（（Ｒ）−３−アミノ−１−フェニル−プロポキシ）−４−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（ＷＯ０１／６２７０４）、２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−６−トリフルオロメチル−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−４−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ベンゾニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、（２Ｓ．４Ｒ）−２−アミノ−４−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルスルファニル）−４−チアゾール−５−イル−ブタン−１−オール（ＷＯ２００４／０４１７９４）、２−（（１Ｒ．３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−チアゾール−５−イル−ブチルスルファニル）−５−クロロ−ニコチノニトリル（ＷＯ２００４／０４１７９４）、４−（（Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−フェニル−ブチルスルファニル）−６−メトキシ−ニコチノニトリル（ＷＯ０２／０９０３３２）、置換３−フェニル−３，４−ジヒドロ−１−イソキノリンアミン、例えば、（１Ｓ．５Ｓ．６Ｒ）−７−クロロ−５−メチル−２−アザ−ビシクロ［４．１．０］へプタ−２−エン−３−イルアミン（ＯＮＯ−１７１４）（Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−チアゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101）、（４Ｒ，５Ｒ）−５−エチル−４−メチル−セレナゾリジン−２−イリデンアミン（Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361）、４−アミノテトラヒドロビオプテリン（Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121）、（Ｅ）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−｛２−オキソ−２−［４−（６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル］−エチルカルバモイル｝−２−ピリジン−２−イル−エチル）−アクリルアミド（ＦＲ２６０３３０）（Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76）、３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−６−［２−（４−イミダゾール−１−イルメチル−フェノキシ）−エトキシ］−２−フェニル−ピリジン（ＰＰＡ２５０）（J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57）、３−｛［（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−４−（２−イミダゾール−１−イル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（ＢＢＳ−１）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）、（Ｒ）−１−（２−イミダゾール−１−イル−６−メチル−ピリミジン−４−イル）−ピロリジン−２−カルボン酸（２−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチル）−アミド（ＢＢＳ−２）（Drugs Future 2004, 29, 45-52）の中から選択される化合物及びその薬学的塩、プロドラッグ又は溶媒和物である。

本発明の範囲内のｉＮＯＳ−阻害剤の例はまた、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特にｉＮＯＳをコードする核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み得る。例えば、ＷＯ０１／５２９０２は、アンチセンスオリゴヌクレオチド、特に、ｉＮＯＳの発現をモジュレートするための、ｉＮＯＳをコードする核酸に結合するアンチセンスオリゴヌクレオチドを記載している。それゆえ、特にＷＯ０１／５２９０２に記載されているようなｉＮＯＳ−アンチセンスオリゴヌクレオチドはまた、ｉＮＯＳ−阻害剤に対する類似の効果のために、本発明のＰＤＥ４−阻害剤と組み合わせられ得る。

式１の化合物との２種又は３種組み合わせで好ましく使用され得る好適なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（スタチン類とも呼ばれる）は、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン（場合により、それらのその薬学的に利用可能な酸付加塩、プロドラッグ、溶媒和物又は水和物の形態の）の中から選択される。

８．製剤
好適な投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤又は吸入用粉末剤若しくはエアロゾルである。各場合における薬学的に効果的な化合物の含量は、組成物全体の０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜５０重量％の範囲、すなわち本明細書下記に特定する用量範囲を達成するのに十分な量であるべきである。

調製物は、錠剤の形態で、粉末剤として、カプセル（例えば、硬ゼラチンカプセル）中の粉末剤として、液剤又は懸濁剤として経口投与され得る。吸入によって投与される場合、活性物質の組み合わせは、粉末剤として、水性若しくは水性エタノール溶液として、又は噴射ガス製剤を使用して与えられ得る。

好ましくは、それゆえ、医薬製剤は、上記の好ましい実施態様に係る１つ以上の式１の化合物の含有によって特徴付けられる。

式１の化合物が経口投与されることが特に好ましく、また、これらが１日に１回又は２回投与されることが特に好ましい。好適な錠剤は、例えば、活性物質を、公知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤（炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースなど）、崩壊剤（トウモロコシデンプン又はアルギン酸など）、結合剤（デンプン又はゼラチンなど）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム又はタルクなど）及び／又は放出遅延剤（カルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルなど）と混合することによって得られ得る。錠剤はまた、数種の層を含み得る。

コーティング錠は、錠剤と同様にして製造された核を、錠剤コーティングに通常使用される物質、例えばコリドン若しくはシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによって適宜調製され得る。遅延放出を達成するために又は配合禁忌を防止するために、核はまた多数の層から構成され得る。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために、おそらく錠剤用の上に述べた賦形剤を使用して多数の層から構成され得る。

本発明に係る活性物質又はその組み合わせを含有するシロップ剤は、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖などの甘味料及び香味強化剤、例えばバニリン又はオレンジエキスなどの香味料を追加的に含有し得る。これらはまた、懸濁佐剤又は粘稠化剤（カルボキシメチルセルロースナトリウムなど）、湿潤剤（例えば、脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物など）、又は保存料（ｐ−ヒドロキシベンゾアートなど）も含有し得る。

１つ以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質をラクトース又はソルビトールなどの不活性担体と混合し、これらをゼラチンカプセルに充填することによって調製され得る。好適な坐剤は、例えば、この目的のため提供される担体（中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはそれらの誘導体など）と混合することによって製造され得る。

使用され得る賦形剤は、例えば、水、薬学的に許容し得る有機溶媒［パラフィン（例えば、石油留分）、植物油（例えば、ラッカセイ油又はゴマ油）、単官能性又は多官能性アルコール（例えば、エタノール又はグリセロール）など］、担体［天然鉱物粉末（例えば、カオリン、粘土、タルク、白亜）、合成鉱物粉末（例えば、高分散性ケイ酸及びシリケート）、糖（例えば、甘蔗糖、ラクトース及びグルコース）など］、乳化剤（例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン）ならびに滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム）を含む。

経口投与のために、錠剤は、当然ながら、上に述べた担体以外に、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムなどの添加剤を、デンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチンなどの種々の添加剤と一緒に含有し得る。更に、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの滑沢剤が打錠工程に同時に使用され得る。水性懸濁剤の場合、活性物質は、上に述べた賦形剤に加えて、種々の香味強化剤又は着色剤と組み合わせられ得る。

また、式１の化合物が吸入によって投与されることが好ましく、これらが１日に１回又は２回投与されることが特に好ましい。この目的のため、式１の化合物は、吸入に適する形態で利用可能なようにしなければならない。吸入用調製物は、吸入用粉末剤、噴射剤含有定用量エアロゾル又は噴射剤不含吸入用液剤を含み、これらは、場合により、慣用の生理学的に許容し得る賦形剤と混合されて存在する。

本発明の範囲内で、噴射剤不含吸入用液剤という用語はまた、濃縮液又は無菌の使用準備済の吸入用液剤を含む。本発明に従って使用され得る調製物を、本明細書の次項により詳細に説明する。

吸入用粉末剤
式１の活性物質が生理学的に許容し得る賦形剤と混合されて存在する場合、本発明に係る吸入用粉末剤を調製するために以下の生理学的に許容し得る賦形剤が使用され得る：単糖類（例えば、グルコース又はアラビノース）、二糖類（例えば、ラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖及び多糖類（例えば、デキストラン）、多価アルコール（例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩（例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらの賦形剤の相互の混合物。好ましくは、単糖類又は二糖類が使用されるが、ラクトース又はグルコースの使用は、特に排他的ではないが、それらの水和物形態での使用が好ましい。本発明の目的のために、ラクトースが特に好ましい賦形剤であるが、ラクトース一水和物が最も特に好ましい。構成成分を粉砕及び微粒化し、最終的にこれらを一緒に混合することによる本発明に係る吸入用粉末剤を調製する方法は、先行技術から公知である。

噴射剤含有吸入用エアロゾル
本発明に従って使用され得る噴射剤含有吸入用エアロゾルは、式１の化合物を噴射ガス中に溶解した又は分散した形態で含有し得る。本発明に係る吸入エアロゾルを調製するために使用され得る噴射ガスは、先行技術から公知である。好適な噴射ガスは、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン又はイソブタンなどの炭化水素類、及び好ましくはメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンのフッ素化誘導体などのハロ炭化水素類の中から選択される。上に述べた噴射ガスは、単独で又はそれらの混合物で使用され得る。特に好ましい噴射ガスは、ＴＧ１３４ａ（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）、ＴＧ２２７（１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン）及びそれらの混合物から選択されるフッ素化アルカン誘導体である。本発明に係る使用の範囲内で使用される、噴射剤によって推進される吸入エアロゾルはまた、共溶媒、安定化剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤及びｐＨ調整剤などの他の成分を含有し得る。すべてのこれらの成分は当技術分野において公知である。

噴射剤不含吸入用液剤
本発明に係る式１の化合物は、噴射剤不含吸入用液剤及び吸入用懸濁剤を調製するために好ましく使用される。この目的のために使用される溶媒は、水性又はアルコール性、好ましくはエタノール性溶液を含む。溶媒は、水単独又は水とエタノールの混合物であり得る。溶剤又は懸濁剤は、好適な酸を使用してｐＨ２〜７、好ましくは２〜５に調整される。ｐＨは、無機酸又は有機酸から選択される酸を使用して調整され得る。特に適する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸を含む。特に適する有機酸の例は、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び／又はプロピオン酸などを含む。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、活性物質の１つとの酸付加塩をすでに形成した酸を使用することも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望であれば、例えばクエン酸又はアスコルビン酸などの、特にそれらの酸性化性質に加えて他の特性を有する酸の場合、例えば香味料、抗酸化剤又は錯化剤として上記酸の混合物も使用され得る。本発明によれば、ｐＨを調整するために塩酸を使用することが特に好ましい。

本発明に係る目的のために使用される噴射剤不含吸入用液剤に共溶媒及び／又は他の賦形剤が加えられ得る。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基、例えばアルコール−特にイソプロピルアルコール、グリコール−特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有する溶媒である。この文脈における賦形剤及び添加剤という用語は、活性物質ではないが、活性物質製剤の品質特性を向上させるために薬理学的に好適な溶媒中で活性物質又は物質と製剤化され得る、任意の薬理学的に許容し得る物質を示す。好ましくは、これらの物質は、薬理学的効果を有さないか、又は所望の治療に関連して、明らかな薬理学的効果若しくは少なくとも望ましくない薬理学的効果を有さない。賦形剤及び添加剤は、界面活性剤、例えばダイズレシチン、オレイン酸、ポリソルベートなどのソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、最終医薬製剤の保存期間を保証若しくは延長する他の安定化剤、錯化剤、抗酸化剤及び／若しくは保存料、香味料、ビタミン類ならびに／又は当技術分野において公知の他の添加剤を含む。添加剤はまた、等張化剤としての塩化ナトリウムなどの、薬理学的に許容し得る塩を含む。好ましい賦形剤は、アスコルビン酸（例えば、ｐＨを調整するためにまだ使用されていないという条件で）、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び人体に存在する類似のビタミン又はプロビタミンなどの抗酸化剤を含む。病原体の汚染から製剤を保護するために保存料が使用され得る。好適な保存料は、当技術分野において公知の保存料、特に、先行技術から公知の濃度の塩化セチルピリミジウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸若しくは安息香酸塩（安息香酸ナトリウムなど）である。

上述した処置形態のために、式１に係るイミダゾリル−ピリミジン及び上述したものから選択される１つ以上の組み合わせパートナーと一緒に、例えば呼吸器疾患、ＣＯＰＤ又は喘息という用語を含む同封説明書を含有する、呼吸器の病気の処置のための医薬の使用準備済みパックが提供される。

Claims

以下：

からなる群より選択される化合物、又はその薬学的に許容し得る塩。
式６：

式７：

式８：

又は式１１：

［これらの式中、
Ｄは、Ｓ及びＯからなる群より選択され、
Ｅは、Ｃであり、
Ｔは、Ｃであり、
Ｇは、Ｃであり、
ここで、環１中の破線（点線）の二重結合の各々は、環１のすべての単結合及び二重結合が、これらがすべて環２と一緒に芳香族環系を形成するように配置されるという条件の下で、単結合及び二重結合から選択され、
Ｒ^１は、Ｃ_６−１０−アリール、Ｈｅｔ及びＨｅｔアリールからなる群より選択され；これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｚによって更に置換されており、
各Ｚは、−ＯＨ、オキソ、−ＣＮ、ハロゲン、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、−Ｏ−プロピル、−Ｃ_１−６−ハロアルキル、３〜７員シクロアルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＣＯ−ＮＨＣＨ_３、−ＣＯ−ＮＨ_２、−（Ｃ_１−３−アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−３−アルキル）、及び−Ｏ−Ｈｅｔからなる群より選択される置換基であり、これは、場合により、１、２又は３個の置換基Ｘ’によって更に置換されており、
各置換基Ｘ’は、ハロゲン、−ＯＨ、オキソ、−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−４−アルキル、−Ｃ_１−４−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−４−アルキレン）−Ｈｅｔ、Ｈｅｔ、Ｈｅｔアリール、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、及び−Ｎ（ＣＨ_３）_２からなる群より選択され、
ここで、置換基Ｘ’は、場合により、オキソ、−ＯＨ、ハロゲン及びＣ_１−３−アルキルからなる群より選択される１、２又は３個の置換基によって更に置換されており、
Ｈｅｔは、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素環、ならびに、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する９〜１１員二環式複素環からなる群より選択され、
Ｈｅｔアリールは、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する５〜６員単環式複素芳香族、ならびに、各々Ｎ、Ｓ及びＯから互いに独立して選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する９〜１１員二環式複素芳香族からなる群より選択され、
Ｈａｌは、Ｃｌ又はＢｒであり、
ＰＧは、ベンジル、１−フェニルエチル、及び１−（４−メトキシフェニル）エチルからなる群より選択される保護基であり、そして、
式１１中のＸは、−Ｂ（ＯＨ）_２、−ボロン酸ピナコールエステル、−トリフルオロボラート又は−ＳｎＢｕ_３である］
で表される中間化合物。
式１０．１：

で表される中間化合物。
ＳＹＫ酵素の阻害によって処置することが可能な疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルガー病、エヴァンズ症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症（artheriosclerosis）、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨質減少、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症（sclerodermy）、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症ならびにセリアック病からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の１つ以上と薬学的に許容し得る賦形剤とを含有する、医薬製剤。
ＳＹＫ酵素の阻害によって処置することが可能な疾患を処置するための、請求項８に記載の医薬製剤。
アレルギー性鼻炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚炎及び接触皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻結膜炎、関節リウマチ、抗リン脂質抗体症候群、ベルガー病、エヴァンズ症候群、潰瘍性大腸炎、アレルギー性抗体型糸球体腎炎、顆粒球減少症、グッドパスチャー症候群、肝炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、過敏性血管炎、免疫性溶血性貧血、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、川崎病、アレルギー性結膜炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎、被膜細胞リンパ腫、好中球減少症、非家族性側索硬化症、動脈硬化症、クローン病、多発性硬化症、重症筋無力症、骨粗鬆症、溶骨性疾患、骨質減少、乾癬、シェーグレン症候群、強皮症、Ｔ細胞リンパ腫、蕁麻疹／血管性浮腫、ウェゲナー肉芽腫症ならびにセリアック病からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項８に記載の医薬製剤。
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、成人性呼吸促迫症候群、気管支炎、アレルギー性皮膚炎、接触皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、関節リウマチ、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及びアレルギー性鼻結膜炎からなる群より選択される疾患を処置するための、請求項８に記載の医薬製剤。
喘息、ＣＯＰＤ、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、ループスエリテマトーデス、ループス腎炎及び関節リウマチからなる群より選択される疾患を処置するための、請求項８に記載の医薬製剤。
抗コリン薬、ベータミメティック（βmimetic）、コルチコステロイド、ＰＤＥ４−阻害剤、ＥＧＦＲ−阻害剤、ＬＴＤ４−アンタゴニスト、ＣＣＲ３−阻害剤、ｉＮＯＳ−阻害剤、ＣＲＴＨ２−アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤及びＮＳＡＩＤからなる群より選択される活性物質を含有する、請求項８〜１２のいずれかに記載の医薬製剤。