BR112016019473B1 - Heteroarilas inibidoras de syk e formulações farmacêuticas que as compreende e compostos intermediários - Google Patents

Abstract

HETEROARILAS INIBIDORAS DE SIK. A invenção refere-se a novas heteroarilas substituídas de fórmula (1), em que A é selecionado a partir do grupo consistindo em N e CH, D é CH, E é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N, T é C, G é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N, e em que cada dentre as ligações duplas quebradas (pontilhadas) no anel 1 é selecionada a partir de uma ligação simples ou uma ligação dupla sob a condição que todas as ligações simples e duplas do anel 1 sejam dispostas de uma tal maneira que todas elas formem-se juntamente com o anel 2 um sistema de anel aromático, e em que R1, M e R3 são definidos de acordo com a reivindicação 1, e aos compostos acima para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, dermatite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e artrite reumatoide.

Description

[001] A invenção refere-se a novas heteroarilas substituídas de fórmula 1 em que

[002] A é selecionado a partir do grupo consistindo em N e CH

[003] D é CH,

[004] E é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N,

[005] T é C,

[006] G é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N,

[007] e em que cada dentre as ligações duplas quebradas (pontilhadas) no anel 1 é selecionada a partir de uma ligação simples ou uma ligação dupla sob a condição que todas as ligações simples e duplas do anel 1 sejam dispostas de uma tal maneira que todas elas formem-se juntamente com o anel 2 um sistema de anel aromático, e em que

[008] M, R3 e R1 são definidos como na reivindicação 1. Além disso, a invenção refere-se aos compostos acima de fórmula 1 ou da fórmula 1’ para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, dermatite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e artrite reumatoide.

1. Antecedente à invenção 1.1 Inibidores de SYK

[009] A presente invenção descreve novos compostos que inibem a proteína cinase Syk (tirosina cinase de baço), a preparação e formulação da mesma, seu uso para preparar um medicamento.

[0010] Syk é uma tirosina cinase intracelular que tem uma função mediadora importante na transdução de sinal dos receptores diferentes em células B, mastócitos, monócitos, macrófagos, neutrófilos, células T, células dendríticas e células epiteliais. Os receptores nos quais Syk executa uma função importante na transdução de sinal incluem, por exemplo, os receptores para IgE (FcεRI) e IgG (FcyR1) em mastócitos e células B, o receptor de célula B (BCR), e o receptor de célula T (TCR) em células B e T, o receptor de ICAM1 (ICAM1R) em células epiteliais do trato respiratório, o receptor de DAP12 em células exterminadoras naturais, células dendríticas e osteoclastos, o receptor 1 de dectina em uma subpopulação de células de auxiliares T (Th-17), bem como os receptores de integrina para βl-, β2- e β3-integrinas em neutrófilos, monócitos e macrófagos (Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Leib und Gut-Landmann et al.; Nature Immunology (2007) 8, 630-638; Slack et al., European J. Immunol. (2007) 37, 1600-1612). Os processos moleculares são descritos melhor para a transdução de sinal de FcεRI. Em mastócitos, a ligação de IgE ao FcεRI causa a reticulação de receptores de IgE, e o recrutamento e ativação de Lyn (uma tirosina cinase da família de Src). Lyn ativo fosforila os assim chamados motivos de ITAM, que estão presentes em muitos dos receptores listados, e desse modo geram sítios de ligação para o domínio de SH2 de Syk. Como um resultado da ligação ao motivo de ITAM, Syk é ativada e em seguida fosforila vários substratos que são necessários para a liberação de mediadores alérgicos e inflamatórios tais como, por exemplo, histamina e β-hexosamidase (βHA), bem como para a síntese de mediadores de lipídio, tais como, por exemplo, prostaglandinas e leucotrienos.

[0011] Devido a sua função central nas séries de reação de transdução de sinal diferentes, Syk foi discutida como um alvo terapêutico para doenças diferentes tais como, por exemplo, rinite alérgica, asma, doenças autoimunes, artrite reumatoide, osteopenia, osteoporose, COPD e várias leucemias e linfomas (Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; Ulanova et al.; Expert Opion. Ther. Target (2005) 9(5); 901-921; Sigh and Masuda. Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391; Bajpai et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2008) Vol 15 (5); 641-659; Masuda and Schmitz; PPT (2008) Vol 21; 461-467; Riccaboni et al., Drug Discovery Today (2010) Vol 00 (0); 517-530; Efremov e Luarenti, Expert Opin Investig Drugs. (2011) 20(5):623-36).

[0012] Rinite alérgica e asma são doenças associadas com reações alérgicas e processos inflamatórios e envolvendo tipos de célula diferentes tais como, por exemplo, Mastócitos, eosinófilos, células T e células dendríticas. Depois que a exposição aos alérgenos aconteceu, os receptores de imunoglobulina de alta afinidade para IgE (FcεRI) e IgG (FcyRI) são ativados e induzem a liberação dos mediadores pró-inflamatórios e broncoconstritores. Um inibidor da atividade de Syk cinase deveria desse modo poder inibir estas etapas.

[0013] Artrite reumatoide (RA) é uma doença autoimune na qual as estruturas ósseas e de ligamentos que cercam as articulações são destruídas progressivamente. Na fisiopatologia de RA, as células B desempenham um papel significante, como foi demonstrado, por exemplo, pelo uso terapêutico de rituximabe, um anticorpo de esvaziamento de célula B. Além da função de Syk na transdução de sinal de BCR (que após ser estimulado, induz da mesma forma a liberação de mediadores pró-inflamatórios), Syk da mesma forma desempenha uma parte importante na maturação e proliferação de células B (Cheng et al. Nature (1995) 378, 303-306, Cornall et al., PNAS (2000) 97(4), 1713-1718). Um inibidor da atividade de Syk cinase pode desse modo oferecer uma opção terapêutica para o tratamento de doenças autoimunes tais como, RA e doenças com uma proliferação aumentada de células B, tais como, por exemplo, Linfomas de célula B.

[0014] Doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) é caracterizada por uma deterioração sucessiva na função pulmonar e inflamação crônica das vias aéreas, que é iniciada e produzida por substâncias nocivas de todos os tipos e contribuem para a manutenção do curso da doença. Em um nível celular, na COPD há, em particular, uma multiplicação de linfócitos T, neutrófilos, granulócitos e macrófagos. Em particular, há um aumento no número de linfócitos CD8-positivos, que estão diretamente conectados com o comprometimento da função pulmonar. Outra característica da COPD são deteriorações agudas na função pulmonar (exacerbações), caracterizadas por infecções virais (por exemplo, Rinovírus), ou bacterianas (por exemplo, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae e Moraxella catarrhalis).

[0015] Devido à função pró-inflamatória de Syk nos macrófagos, células T e neutrófilos como descrito acima (veja: Wong et al.; Expert Opin. Investig. Drugs (2004) 13(7), 743-762; e referências citadas nisto) um inibidor da atividade de Syk cinase pode ser um novo método terapêutico para o tratamento dos processos inflamatórios que sustentam a COPD. Da mesma forma foi mostrado que Syk em células epiteliais do trato respiratório está envolvida na captação mediada por ICAM1R e replicação subsequente do Rinovírus e que um si-RNA junto à Syk bloqueia estas etapas (Wang et al.; J. Immunol. (2006) 177, 6859-6870; Lau et al.; J. Immunol. (2008) 180, 870-880). Desse modo, um inibidor da atividade de Syk cinase pode da mesma forma ser usado terapeuticamente em exacerbações causadas por Rinovírus.

[0016] Vários estudos sugerem que Syk seja envolvida na transformação maligna de linfócitos (resumido em Sigh e Masuda, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2007) Vol 42; 379-391). Uma proteína de fusão de TEL-Syk com uma atividade de Syk constitutiva transformou células B de um paciente com síndrome mielodisplásica, uma proteína de fusão de ITK-Syk constitutivamente ativa foi isolada de pacientes com linfomas de célula T periférica (PTCL). Além disso, Syk constitutivamente ativa foi encontrada em células de linfoma de célula B de pacientes, especialmente em leucemia linfoblástica aguda de linhagem B (B-ALL), linfoma folicular (FL), linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfomas de células de revestimento e Linfomas Não Hodgkin de célula B (NHLs) bem como em leucemia mieloide aguda (AML). Com base nestes dados, parece que Syk é um proto-oncogene em células hematopoiéticas e representa um alvo potencial para o tratamento de certas leucemias e linfomas.

[0017] Púrpura trombocitopênica idiopática (ITP) é uma doença autoimune em que autoanticorpos de IgG contra antígenos presentes em plaquetas ligam-se a e destroem as plaquetas. Pacientes com ITP têm uma depuração acelerada de plaquetas revestidas com IgG circulares por macrófagos no baço e no fígado. Devido à função mediada por FcyR pró-inflamatório de Syk em macrófagos, um inibidor de Syk é considerado ter um benefício terapêutico em citopenias mediadas por FcyR como ITP. Realmente, o inibidor de Syk R788 (R406) melhorou as contagens de plaqueta em um estudo de rótulo aberto, de único centro em pacientes com ITP (Podolanczuk et al; Blood (2009) 113, 3154-3169).

[0018] Penfigoide Bolhoso (Ujiie et al. Journal of Dermatology 2010; 37: 194-204) é uma doença de pele com vesiculação, subdérmica, autoimune, crônica que raramente envolve as membranas mucosas. Penfigoide Bolhoso é caracterizado pela presença de autoanticorpos de imunoglobulina G (IgG) específico para os antígenos de penfigoide bolhoso hemidesmossômico BP230 (BPAg1) e BP180 (BPAg2). Pênfigo Vulgar (Venugopal et al. Dermatol. Clin. 2011;29:373-80) é uma doença de pele com vesiculação crônica com lesões de pele que raramente são pruríticas, mas que são frequentemente dolorosas. Pênfigo Vulgar é uma doença autoimune causada por autoanticorpos de IgG direcionados igualmente contra desmogleína 1 e desmogleína 3 resultando na perda da coesão entre ceratinócitos na epiderme. É caracterizado por bolhas flácidas extensas e erosões mucocutâneas. Em ambas doenças, os autoanticorpos de IgG ligam-se ao receptor gama de Fc (FcRy) e ativa FcRy e sinalização a jusante por Syk cinase. Desse modo, um inibidor da atividade de Syk cinase que bloqueia a sinalização a jusante do FcRg poder ser usado terapeuticamente para tratar os pacientes com penfigoide bolhoso e pênfigo vulgar.

[0019] Lúpus eritematoso sistêmico (SLE) é uma doença autoimune crônica que pode afetar basicamente qualquer órgão do corpo. É caracterizado por uma inflamação multissistêmica do microvascular e a presença de autoanticorpos. Camundongos deficientes de FcyR de vários aspectos de SLE em modelos pré- clínicos relacionados à doença, sugerindo que um inibidor de Syk pode ter um benefício terapêutico em SLE devido à função mediada por FcyR pró-inflamatória de Syk em várias células.

1.2 Técnica anterior

[0020] 1,6-Naftiridinas são conhecidas como inibidores de SYK. Por exemplo, Patentes US Nos. US 3.928.367, US 4.017.500, US 4.115.395 e US 4.260.759 descrevem 5-amino-1,6-naftiridinas com uma atividade antifúngica e antibacteriana. Além disso, WO 9918077 descreve 5-piperazinil-1,6-naftiridinas como antagonistas de serotonina. Adicionalmente, Patente US 7.321.041 descreve 1,6- naftiridinas substituídas como inibidores de SYK, porém, estas 1,6- naftiridinas têm um padrão de substituição completamente diferente dos compostos de acordo com a invenção. Da mesma forma, WO 2011092128 descreve 1,6-naftiridinas que são substituídas na posição 5 e na 7.

[0021] Em WO 2012/167733, WO 2012/167423 e em WO 2012/123312, outros derivados de natiridina tais como pirido[3,4- b]pirazinas que foram da mesma forma substituídas na posição 5 e na posição 7 foi descrito como inibidores de SYK.

[0022] Adicionalmente, WO 01/83485 descreve imidazopirimidinas substituídas e triazolopirimidinas como inibidores de SYK, considerando que WO 2008/113469 descreve imidazo- e triazolopirimidinas substituídas como inibidores de GSK 3β.

[0023] Da mesma forma, as quinolonas são conhecidas como inibidores de SYK. Por exemplo, WO 2006038041 e WO 2013014060 descrevem igualmente compostos de quinolina que são substituídos nas posições 5 e 7, entretanto, o padrão de substituição - em particular na posição 7 - é completamente diferente do um dos compostos de fórmula 1 da presente invenção.

[0024] Surpreendentemente, foi agora constatado que os compostos de fórmulas 1 e f e em particular os compostos de fórmulas 1a, 1a', 1c, 1c', são particularmente adequados para o tratamento de enfermidades respiratórias, doenças alérgicas, osteoporose, doenças gastrointestinais, doenças autoimunes, doenças inflamatórias e doenças do sistema nervoso central ou periférico, particularmente para o tratamento de asma, rinite alérgica, artrite reumatoide, dermatite alérgica, lúpus eritematoso (SLE) e COPD, em particular porque todos estes compostos da presente invenção mostram as seguinte capacidades desejadas:

[0025] • inibição de SYK alta (refletida por "baixos" valores de IC50 com respeito à inibição de SYK)

[0026] • inibição muito baixa da cinase Aurora B (refletida por "altos" valores de IC50 com respeito à inibição de AURB)

[0027] • baixa inibição da cinase FLT-3 (refletida por "altos" valores de IC50 com respeito à inibição de FLT-3)

[0028] • baixa inibição da cinase GSK3β (refletida por "altos" valores de IC50 com respeito à inibição de GSK3β)

[0029] Isto foi completamente surpreendente para uma pessoa versada na arte, visto que os compostos de fórmula 1 e 1 da presente invenção têm várias diferenças estruturais significantes em comparação aos compostos da técnica anterior previamente conhecidos. Por exemplo, os compostos de fórmula 1 e 1 da presente invenção diferem-se das 1,6-naftiridinas,quinolonas, pirido[3,4- b]pirazinas, imidazopirimidinas e triazolopirimidinas previamente conhecidas nesta, de modo que elas combinam os seguintes aspectos:

[0030] • todas elas possuem diversas modificações no núcleo no sistema de anel heteroaromático bicíclico central (por exemplo, modificações no núcleo resultando em benzopirazóis etc.)

[0031] • que elas todas tenham uma substituição de grupo metila ligada à posição E na fórmula 1 e/ou 1 e

[0032] • que elas todas possuam um resíduo de fórmula T

2. DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

[0033] A presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula 1 em que

[0034] A é selecionado a partir do grupo consistindo em N e CH

[0035] D é CH

[0036] E é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N,

[0037] T é C

[0038] G é selecionado a partir do grupo consistindo em C e N,

[0039] e em que cada dentre as ligações duplas quebradas (pontilhadas) no anel 1 é selecionada a partir de uma ligação simples ou uma ligação dupla sob a condição que todas as ligações simples e duplas do anel 1 sejam dispostas de uma tal maneira que todas elas formem-se juntamente com o anel 2 um sistema de anel aromático, e em que

[0040] M é selecionado a partir do grupo consistindo em -CH2-, -O, -NH- e -N(C1-4-alquil)-;

[0041] R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila e etila;

[0042] Het é selecionado a partir do grupo consistindo em

[0043] um heterociclo monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O,

[0044] e um heterociclo bicíclico de nove a onze membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O;

[0045] Hetarila é selecionada a partir do grupo consistindo em

[0046] um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O;

[0047] e um heteroaromato bicíclico de nove a onze membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O; e em que

[0048] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

[0049] C6-10-arila, Het e Hetarila;

[0050] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[0051] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[0052] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[0053] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[0054] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4-haloalquila, - O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2,

[0055] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, -OH, halogênio e C1-3-alquila,

[0056] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[0057] Uma modalidade preferida da presente invenção refere-se aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1’

[0058] em que os resíduos A, D, E, T, G, Het,Hetarila, R1 e R3 são definidos como mencionado acima,

[0059] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[0060] Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção diz respeito aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou da fórmula V, em que

[0061] D é CH,

[0062] e em que E é N

[0063] e em que

[0064] M é -CH2-

[0065] e em que

[0066] R3 é metila,

[0067] e em que

[0068] G é C (carbono)

[0069] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

[0070] fenila, Het e Hetarila;

[0071] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[0072] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[0073] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[0074] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[0075] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2,

[0076] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[0077] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[0078] Em outra modalidade preferida, a presente invenção refere- se aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1a em que

[0079] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

[0080] fenila, Het e Hetarila;

[0081] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[0082] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[0083] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[0084] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[0085] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,

[0086] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[0087] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[0088] Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos da fórmula 1a ou da fórmula 1a’ anteriormente mencionada, em que R1 é

[0089] a) selecionado a partir do grupo consistindo em Het e Hetarila;

[0090] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[0091] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6- alquila, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1- 3-alquil), -O-Het,

[0092] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[0093] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila,

[0094] -O-C1-4-alquila, -C1-4-haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2,

[0095] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila,

[0096] ou em que R1 é

[0097] b) fenila,

[0098] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[0099] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -(C1-3-alquileno)- Hetarila, -(C1-3-alquileno)-Het, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila,

[00100] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00101] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo e -C1-4-alquila,

[00102] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00103] Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos da fórmula 1a ou da fórmula 1a’ anteriormente mencionada, em que

[00104] R1 é

[00105] um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S,

[00106] ou um heteroaromato bicíclico de 9 a 11 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S,

[00107] em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00108] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00109] -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O- Het,

[00110] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00111] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,

[00112] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00113] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00114] Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos acima da fórmula 1a ou fórmula 1a’ anteriormente mencionada, em que

[00115] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiofenila, furanila, pirazolopiridinila, indazolila, tiazolila, imidazo-piridinila e indolila,

[00116] em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00117] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00118] -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-metila, -O-etila, O-propila, O-butila, -C1-3-haloalquila, cicloalquila de três, quatro, cinco ou seis membros, Het,Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3- alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[00119] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00120] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,

[00121] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00122] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00123] Em outra modalidade preferida, a invenção diz respeito aos compostos acima da fórmula 1a ou da fórmula 1a’ anteriormente mencionada, em que

[00124] R1 é fenila,

[00125] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00126] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00127] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[00128] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00129] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,

[00130] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00131] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00132] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção refere-se aos compostos acima da fórmula 1a ou fórmula 1a’ anteriormente mencionada, que são selecionados a partir do grupo consistindo em

[00133] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00134] Em outra modalidade preferida, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula 1c em que

[00135] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em

[00136] fenila, Het e Hetarila;

[00137] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00138] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00139] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[00140] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00141] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2,

[00142] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00143] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00144] Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos acima da anteriormente mencionada fórmula 1c ou fórmula 1c’, em que R1 é

[00145] selecionado a partir do grupo consistindo em Het e Hetarila;

[00146] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00147] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6- alquila, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1- 3-alquil), -O-Het,

[00148] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00149] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila,

[00150] -O-C1-4-alquila, -C1-4-haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2,

[00151] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00152] ou em que R1 é

[00153] b) fenila,

[00154] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00155] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -(C1-3-alquileno)- Hetarila, -(C1-3-alquileno)-Het, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila,

[00156] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00157] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo e -C1-4-alquila,

[00158] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00159] Em outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos acima da fórmula 1c ou fórmula 1c’ anteriormente mencionada, em que

[00160] R1 é

[00161] um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S,

[00162] ou um heteroaromato bicíclico de 9 a 11 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S,

[00163] em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00164] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00165] -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O- Het,

[00166] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00167] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2,

[00168] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila e terc-butila,

[00169] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00170] Em uma outra modalidade preferida, a invenção refere-se aos compostos acima da fórmula 1c ou fórmula 1c’ anteriormente mencionada, em que

[00171] R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiofenila, furanila, pirazolopiridinila, indazolila, tiazolila, imidazo-piridinila e indolila,

[00172] em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00173] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00174] -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-metila, -O-etila, O-propila, O-butila, -C1-3-haloalquila, cicloalquila de três, quatro, cinco ou seis membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3- alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[00175] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00176] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2,

[00177] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00178] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00179] Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção diz respeito aos compostos acima da fórmula 1c ou fórmula 1c’ anteriormente mencionada, em que

[00180] R1 é fenila,

[00181] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z,

[00182] pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em

[00183] -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het,

[00184] que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X,

[00185] pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2,

[00186] pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila,

[00187] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00188] Em uma modalidade particularmente preferida, a presente invenção refere-se aos compostos acima da fórmula 1c ou fórmula 1c’ anteriormente mencionada, que são selecionados a partir do grupo consistindo em

[00189] e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

[00190] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um composto intermediário selecionado a partir do grupo consistindo em de fórmula 6

[00191] em que E, D, G, T e R1 são definidos acima ou como definido na reivindicação 1 e em que Hal é Cl ou Br

[00192] e em que PG é um grupo protetor selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 1-feniletila, 1-(4-metoxifenil)etila.

[00193] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um compost intermediário selecionado a partir do grupo consistindo em fórmula 5.1

[00194] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um dos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou 1’ (ou de quaisquer das subfórmulas 1a, la', 1c, 1c’) para o tratamento de uma doença que pode ser tratada por inibição da enzima SYK.

[00195] Em um outro aspecto preferido, a presente invenção refere- se a um dos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou 1’ (ou de qualquer dentre as subfórmulas 1a, 1a’, 1c, 1c’) para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em rinite alérgica, asma, COPD, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquite, linfoma de célula B, dermatite e dermatite de contato, dermatite alérgica, rinoconjuntivite alérgica, artrite reumatoide, síndrome antifosfolipídica, doença de Berger, síndrome de Evans, colite ulcerativa, glomerulonefrite com base em anticorpo alérgica, granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatite, púrpura de Henoch-Schonlein, vasculite por hipersensibilidade, anemia imunoemolítica, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de Kawasaki, conjuntivite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus, linfoma de célula da cápsula, neutropenia, esclerose lateral não familiar, arteriosclerose, doença de Crohn, esclerose múltipla, miastenia grave, osteoporose, doenças osteolíticas, osteopenia, psoríase, síndrome de Sjogren, esclerodermia, linfoma de célula T, urticária/angioedema, granulomatose de Wegener e doença celíaca.

[00196] Em um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou 1’ (ou de qualquer dentre as subfórmulas 1a, 1a’, 1c, 1c’) para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquite, dermatite alérgica, dermatite de contato, púrpura trombocitopênica idiopática, artrite reumatoide, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e rinoconjuntivite alérgica.

[00197] Em outro aspecto particularmente preferido, a presente invenção diz respeito aos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou 1’ (ou de qualquer dentre as subfórmulas 1a, 1a’, 1c, 1c’) para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, dermatite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e artrite reumatoide.

[00198] Em um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito às formulações farmacêuticas que contêm um ou mais dos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou 1’ (ou de qualquer dentre as subfórmulas 1a, 1a’, 1c, 1c’) e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00199] Em um outro aspecto preferido, a presente invenção diz respeito às formulações farmacêuticas que contêm um ou mais compostos dos compostos anteriormente mencionados de fórmula 1 ou V(ou de qualquer dentre as subfórmulas 1a, 1a’, 1c, 1c’) em combinação com uma substância ativa selecionada a partir do grupo consistindo em anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inibidores de CCR3, inibidores de iNOS, antagonistas de CRTH2, inibidores de HMG-CoA redutase e NSAIDs.

3. TERMOS E DEFINIÇÕES USADOS

[00200] A menos que declarado de outra maneira, todos os substituintes são independentes um do outro. Se por exemplo, vários grupos C1-6-alquila forem possíveis substituintes em um grupo, no caso de três substituintes, por exemplo, C1-6-alquila poderia representar, independentemente um do outro, uma metila, uma n-propila e um terc- butila.

[00201] Dentro do escopo deste pedido, na definição de possíveis substituintes, estes podem da mesma ser apresentados na forma de uma fórmula estrutural. Um asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte deve ser entendido como sendo o ponto de ligação ao restante da molécula. Além disso, o átomo do substituinte que segue o ponto de ligação é compreendido como sendo o átomo na posição número 1. Desse modo, por exemplo, os grupos N-piperidinila (I), 4- piperidinila (II), 2-tolila (III), 3-tolila (IV) e 4-tolila (V) é representado como segue:

[00202] Se não há asterisco (*) na fórmula estrutural do substituinte, cada átomo de hidrogênio pode ser removido no substituinte e a valência desse modo liberada pode servir como um sítio de ligação ao restante de uma molécula. Desse modo, por exemplo, VI pode representar 2-tolila, 3-tolila, 4-tolila e benzila.

[00203] Alternativamente ao * dentro do escopo deste pedido X1 é da mesma forma entendido como sendo o ponto de ligação do grupo R1 à estrutura de fórmula 1 e X2 acomo sendo o ponto de ligação do grupo R2 à estrutura de fórmula 1.

[00204] Pelo termo "C1-6-alquila" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-3-alquila" entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 3 átomos de carbono. "C1-4-alquila" consequentemente denota grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos destes incluem: metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, iso-butila, sec-butila, terc-butila, n-pentila, iso-pentila, neo-pentila ou hexila. As abreviações Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu, etc., podem da mesma forma opcionalmente ser usadas para os grupo acima mencionados. A menos que de outra maneira declarado, as definições propila, butila, pentila e hexila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propila inclui n-propila e iso-propila, butila inclui iso-butila, sec-butila e terc-butila etc.

[00205] Pelo termo "C1-6-alquileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C1-4-alquileno" entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono. Grupos alquileno com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos destes incluem: metileno, etileno, propileno, 1-metiletileno, butileno, 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2- dimetiletileno, pentileno, 1,1-dimetilpropileno, 2,2 -dimetilpropileno, 1,2- dimetilpropileno, 1, 3-dimetilpropileno ou hexileno. A menos que de outra maneira declarado, as definições propileno, butileno, pentileno e hexileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propila inclui da mesma forma 1-metiletileno e butileno inclui 1-metilpropileno, 1,1-dimetiletileno, 1,2-dimetiletileno.

[00206] Se a cadeia de carbono é substituída por um grupo que juntamente com um ou dois átomos de carbono da cadeia de alquileno forma um anel carbocíclico com 3, 5 ou 6 átomos de carbono, isto inclui, inter alia, os seguintes exemplos dos anéis:

[00207] Pelo termo "C2-6-alquenila" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4-alquenila" entende-se grupos alquenila ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono, contanto que eles tenham pelo menos uma ligação dupla. Grupos alquenila com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: etenila ou vinila, propenila, butenila, pentenila ou hexenila. A menos que de outra maneira declarado, as definições propenila, butenila, pentenila e hexenila incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão. Desse modo, por exemplo, propenila inclui 1-propenila e 2-propenila, butenila inclui 1-, 2- e 3-butenila, 1-metil-1-propenila, 1-metil-2-propenila etc.

[00208] Pelo termo "C2-6-alquenileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquenileno ramificados e não ramificados com 2 a 6 átomos de carbono e pelo termo "C2-4- alquenileno" entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 2 a 4 átomos de carbono. Grupos alquenileno com 2 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos destes incluem: etenileno, propenileno, 1-metiletenileno, butenileno, 1- metilpropenileno, 1,1-dimetiletenileno, 1, 2-dimetiletenileno, pentenileno, 1,1-dimetilpropenileno, 2,2-dimetilpropenileno, 1, 2- dimetilpropenileno, 1, 3-dimetilpropenileno ou hexenileno. A menos que de outra maneira declarado, as definições propenileno, butenileno, pentenileno e hexenileno incluem todas as possíveis formas isoméricas dos grupos em questão com o mesmo número de carbonos. Desse modo, por exemplo, propenila da mesma forma inclui 1-metiletenileno e butenileno inclui 1-metilpropenileno, 1, 1- dimetiletenileno, 1, 2-dimetiletenileno.

[00209] Pelo termo "arila" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se sistemas de anel aromático com 6 ou 10 átomos de carbono. Exemplos incluem: fenila ou naftila, o grupo arila preferido sendo fenila. A menos que de outra maneira declarado, os grupos aromáticos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

[00210] Pelo termo "aril-C1-6-alquileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos por um sistema de anel aromático com 6 ou 10 átomos de carbono. Exemplos incluem: benzila, 1- ou 2-feniletila ou 1- ou 2- naftiletila. A menos que de outra maneira declarado, os grupos aromáticos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

[00211] Pelo termo "heteroaril-C1-6-alquileno" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se - mesmo que eles já estejam incluídos sob "aril-C1-6-alquileno" - grupos alquileno ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos por uma heteroarila.

[00212] Se não especificamente definido de outra maneira, uma heteroarila deste tipo inclui grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou anéis de heteroarila bicíclicos, de 5-10 membros que podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e contêm desse modo muitas ligações duplas conjugadas em que um sistema aromático é formado. Os seguintes são exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou anéis de heteroarila bicíclicos:

[00213] A menos que de outra maneira declarado, estas heteroarilas podem ser substituídas por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

[00214] Os seguintes são exemplos de heteroaril-C1-6-alquilenos:

[00215] Pelo termo "C1-6-haloalquila" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 6 átomos de carbono, que são substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Pelo termo "C1-4-alquila" entende-se grupos alquila ramificados e não ramificados com 1 a 4 átomos de carbono, que são substituídos por um ou mais átomos de halogênio. Grupos alquila com 1 a 4 átomos de carbono são preferidos. Exemplos incluem: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3.

[00216] Pelo termo "C3-7-cicloalquila" (incluindo aqueles que fazem parte de outros grupos) entende-se grupos alquila cíclicos com 3 a 7 átomos de carbono, se não especificamente definidos de outra maneira. Exemplos incluem: ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila ou ciclo-heptila. A menos que de outra maneira declarado, os grupos alquila cíclicos podem ser substituídos por um ou mais grupos selecionados dentre metila, etila, iso-propila, terc-butila, hidróxi, flúor, cloro, bromo e iodo.

[00217] Se não especificamente definido de outra maneira, pelo termo "C3-10-cicloalquila" entende-se da mesma forma grupos alquila monocíclicos com 3 a 7 átomos de carbono e da mesma forma grupos alquila bicíclicos com 7 a 10 átomos de carbono, or grupos alquila monocíclicos que são em ponte por pelo menos uma ponte de C1-3-carbono.

[00218] Pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclo" entende- se, a menos que de outra maneira declarado, anéis heterocíclicos de cinco, seis ou sete membros, saturados, parcialmente saturados ou insaturados que podem conter um, dois ou três heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, enquanto o anel pode ser ligado à molécula por um átomo de carbono ou por um átomo de nitrogênio, se houver um. Embora incluídos pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclos", o termo "anel heterocíclico saturado" refere-se a anéis saturados de cinco, seis ou sete membros. Exemplos incluem:

[00219] Embora incluídos pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "grupo heterocíclico", o termo "grupo heterocíclico parcialmente saturado" refere-se a anéis parcialmente saturados de cinco, seis ou sete membros que contém uma ou duas ligações duplas, sem tantas ligações duplas sendo produzidas em que um sistema aromático é formado, a menos que especificamente definido de outra maneira. Exemplos incluem:

[00220] Embora incluídos pelo termo "anéis heterocíclicos" ou "heterociclos", o termo "anéis aromáticos heterocíclicos", "grupo heterocíclico insaturado" ou "heteroarila" refere-se a grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros ou anéis de heteroarila bicíclicos, de 5-10 membros, que podem conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e contêm tantas ligações duplas conjugadas em que um sistema aromático é formado, a menos que não especificamente definido de outra maneira. Exemplos de grupos aromáticos heterocíclicos de cinco ou seis membros incluem:

[00221] A menos que de outra maneira mencionado, um anel heterocíclico (ou heterociclo) pode ser fornecido com um grupo ceto. Exemplos incluem:

[00222] Embora abrangido pelo termo "cicloalquila", o termo "cicloalquilas bicíclicas" geralmente denota anéis de carbono bicíclicos de oito, nove ou dez membros. Exemplos incluem

[00223] Embora já incluídos pelo termo "heterociclo", o termo "heterociclos bicíclicos" geralmente denota anéis bicíclicos de oito, nove ou dez membros que podem conter um ou mais heteroátomos, preferivelmente 1-4, mais preferivelmente 1-3, ainda mais preferivelmente 1-2, particularmente um heteroátomo, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, a menos que não especificamente definido de outra maneira. O anel pode ser ligado à molécula por um átomo de carbono do anel ou por um átomo de nitrogênio do anel, se houver um. Exemplos incluem:

[00224] Embora já incluídos pelo termo "arila", o termo "arila bicíclica" denota um anel de arila bicíclico, de 5-10 membros que contém ligações duplas conjugadas suficientes para formar um sistema aromático. Um exemplo de uma arila bicíclica é naftila.

[00225] Embora já incluídos sob "heteroarila", o termo "heteroarila bicíclica" denota um anel de heteroarila bicíclico, de 5-10 membros que pode conter um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio, e contém ligações duplas conjugadas suficientes para formar um sistema aromático, a menos que especificamente definido de outra maneira.

[00226] Embora incluídos pelo termo "cicloalquilas bicíclicas" ou "arila bicíclica", o termo "cicloalquila fundida" ou "arila fundida" denota anéis bicíclicos em que a ponte separando os anéis denota uma ligação simples direta. Os seguintes são exemplos de uma cicloalquila bicíclica, fundida:

[00227] Embora incluídos pelo termo "heterociclos bicíclicos" ou "heteroarilas bicíclicas", o termo "heterociclos bicíclicos fundidos" de "heteroarilas bicíclicas fundidas" denota heteroanéis de 5-10 membros bicíclicos que contém um, dois, três ou quatro heteroátomos, selecionados dentre oxigênio, enxofre e nitrogênio e em que a ponte separando os anéis denota uma ligação simples direta. As "heteroarilas bicíclicas fundidas", além disso, contém ligações duplas conjugadas suficientes para formar um sistema aromático. Exemplos incluem pirrolizina, indol, indolizina, isoindol, indazol, purina, quinolina, isoquinolina, benzimidazol, benzofurano, benzopirano, benzotiazol, benzotiazol, benzoisotiazol, piridopirimidina, pteridina, pirimidopirimidina,

[00228] "Halogênio" dentro do escopo da presente invenção denota flúor, cloro, bromo ou iodo. A menos que declarado ao contrário, flúor, cloro e bromo são considerados halogênios preferidos.

[00229] Compostos de fórmula geral 1 ou 1’ podem ter grupos ácidos, principalmente grupos carboxila, e/ou grupos básicos tais como, por exemplo, funções de amino. Compostos de fórmula geral 1 ou 1’ podem, portanto, estar presents como sais internos, como sais com ácidos inorgânicos farmaceuticamente usáveis tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido sulfônico ou ácidos orgânicos (tal como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido acético) ou como sais com bases farmaceuticamente usáveis tal como hidróxidos ou carbonatos de metal de álcali ou de metal alcalino terroso, hidróxidos de zinco ou amônio ou aminas orgânicas tais como, por exemplo, dietilamina, trietilamina, trietanolamina, inter alia.

[00230] Como previamente mencionado, os compostos de formula 1 ou 1’ podem ser convertidos nos sais dos mesmos, particularmente para uso farmacêutico nos sais fisiologicamente e farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Estes sais podem estar presentes por um lado como sais de adição de ácido fisiologicamente e farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula 1 com ácidos inorgânicos ou orgânicos. Por outro lado, o composto de fórmula 1 ou 1’ quando R é hidrogênio pode ser convertido por reação com bases inorgânicas em sais fisiologicamente e farmacologicamente aceitáveis com cátions de metal de álcali e alcalino terroso como contra-íon. Os sais de adição de ácido podem ser, por exemplo, preparados, usando ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. É da mesma forma possível usar misturas dos ácidos supracitados. Para preparar os sais de metal de álcali e alcalino terroso dos compostos de fórmulas 1 ou 1 em que R denota hidrogênio, é preferível usar os hidróxidos de metal de álcali e alcalino terroso e hidretos dos quais os hidróxidos e hidretos dos metais de álcali, particularmente sódio e potássio, são preferidos, enquanto hidróxido de sódio e potássio são particularmente preferidos.

[00231] Os compostos de fórmulas gerais 1 ou 1 podem opcionalmente ser convertidos nos sais dos mesmos, particularmente para uso farmacêutico nos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis com um ácido inorgânico ou orgânico. Exemplos de ácidos adequados para este propósito incluem ácido sucínic, ácido bromídrico, ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido metanossulfônico, ácido lático, ácido fosfórico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido tartárico ou ácido cítrico. É da mesma forma possível usar misturas dos ácidos supracitados.

[00232] A invenção refere-se aos compostos de fórmula 1 em questão, opcionalmente, na forma dos isômeros óticos individuais, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, na forma do tautômeros bem como na forma das bases livres ou os sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tal como, por exemplo, sais de adição de ácido com ácidos hidroálicos - por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico - ou ácidos orgânicos - tal como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou metanossulfônico.

[00233] Os compostos de fórmula 1, 1a e 1c de acordo com a invenção podem opcionalmente, estar presentes como racematos, porém podem da mesma forma, ser obtidos como enantiômeros puros, isto é, na forma (R) ou (S). Preferidos são os compostos com a estereoquímica específica de fórmula 1', em particular os compostos com a estereoquímica específica de uma das fórmulas 1a' e 1c'.

[00234] A invenção refere-se aos compostos em questão, opcionalmente, na forma dos isômeros óticos individuais, diastereômeros, misturas de diastereômeros, misturas dos enantiômeros ou racematos individuais, na forma dos tautômeros bem como na forma das bases livres ou dos sais de adição de ácido correspondentes com ácidos farmacologicamente aceitáveis - tal como, por exemplo, sais de adição de ácido com ácidos hidroálicos - por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico - ou ácidos orgânicos - tal como, por exemplo, ácido oxálico, fumárico, diglicólico ou ácido metanossulfônico.

[00235] A invenção refere-se aos compostos respectivos de fórmulas 1 ou 1 na forma dos sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Este sais farmacologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula 1 ou 1 podem da mesma forma estar presentes na forma de seus hidratos respectivos (por exemplo Monoidratos, di-hidratos, etc.) bem como na forma de seus solvatos respectivos.

[00236] Por um hidrato do composto de acordo com a fórmula 1 ou 1' entende-se, com a finalidade da invenção, um sal cristalino do composto de acordo com a fórmula 1 ou T, contendo água de cristalização.

[00237] Por um solvato do composto de acordo com a fórmula 1 ou 1' entende-se, com a finalidade da invenção, um sal cristalino do composto de acordo com a fórmula 1 ou 1', contendo moléculas solventes (por exemplo Etanol, metanol etc) na treliça de cristal.

[00238] O homem versado estará familiarizado com os métodos padrão de obter hidratos e solvatos (por exemplo, recristalização do solvente correspondente ou de água).

4. MÉTODOS DE PREPARAÇÃO

[00239] Os Exemplos de acordo com a invenção foram preparados como mostrado nos Esquemas 1, 2 ou 3. Esquema 1:

[00240] D é CH,

[00241] G é C ou N

[00242] T é C

[00243] E é C ou N, preferivelmente N

[00244] Hal é Br ou Cl

[00245] com X sendo -B(OH)2, - pinacoléster de ácido borônico, - trifluoroborato ou - SnBu3

[00246] PG é grupo protetor (por exemplo, benzila, 1-feniletila, 1-(4- metoxifenil)etil)

[00247] e R1 é como aqui definido anteriormente. Esquema 2:

[00248] D é CH,

[00249] G é C ou N

[00250] T é C

[00251] E é C ou N, preferivelmente, N

[00252] A é CH ou N

[00253] Hal é Br ou Cl

[00254] com X sendo -B(OH)2, -pinacoléster de ácido borônico, - trifluoroborato ou -SnBu3

[00255] PG é grupo protetor (por exemplo, benzila, 1-feniletila, 1-(4- metoxifenil)etil)

[00256] e R1 é como aqui definido anteriormente.

4.1 Materiais de partida de fórmula 2, 3, 4, 5 e 10 4.1.1. Síntese de Lactans 2 dos Esquema 1 e 2

[00257] Síntese de (R)-4-[(R)-1-Hidroxietil]-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)- etil]-pirrolidin-2-ona 2.1 para os Exemplos 1-3, 7 - 13, 17, 50 - 84 e (R)- 4-[(S)-1 -Hidroxietil]-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.2 para os Exemplos 4 - 6, 14 - 16, 18 - 49.

[00258] Etapa 1: Síntese de Ácido (1 'R,3R/S)-1 -(1 '-(4-metoxifeniletil)- 5-oxo-3-pirrolidinacarboxílico (mistura de diastereoisômeros)

[00259] Uma suspensão de 100 g de (R)-1-(4-metóxi-fenil)-etilamina e 95 g de ácido itacônico em 0,5 L de 1-metil-2-pirrolidinona foi aquecida a 80°C durante 1 hora. A solução foi agitada durante 4 horas adicionais a 120°C. A mistura reacional foi resfriada a 25°C e vertida em 1,5 L de água desmineralizada. O precipitado foi filtrado, lavado com água desmineralizada e secado a 50°C.

[00260] Rendimento: 195 g (rendimento quantitativo) de sólido como uma mistura de diastereoisômeros Análise (método G): Rt: 2,6 min e 2,7 min, (M+H)+: 264

[00261] Etapa 2: Síntese de (R/S)-N-Metóxi-5-oxo-1-[(S)-1-(4- metoxifenil)-etil]-pirrolidina-3-carboxamida como uma mistura de diastereoisômeros

[00262] 260 g de 1,1'-carbonildiimidazol (CDI) foram adicionados a uma solução de 285 g de ácido (1'R,3R/S)-1-(1'-(4-metoxifeniletil)-5- oxo-3-pirrolidinacarboxílico (mistura de diastereoisômeros) em 1,4 L de 2-metiltetra-hidrofurano a 20 °C. A suspensão foi agitada a 20 °C durante 80 minutos. 235 mL de etildiisopropilamina (DIPEA) e 130 g de cloridrato de N,O-dimetilidroxilamina foram adicionados. A suspensão foi agitada durante 3 horas a 20 °C. Sob resfriamento, 850 mL de ácido clorídrico a 4M foram adicionados. A fase orgânica foi separada e lavada duas vezes com 500 mL de ácido clorídrico a 1 N. A fase aquosa foi re-extraída duas vezes com 500 mL de acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio. Depois da filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

[00263] Rendimento: 271 g (82% de teoria) de (R/S)-N-Metóxi-5- oxo-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-3-carboxamida (mistura de diastereoisômeros) como um óleo. Análise (método H): Rt: 11,1 min (41 % em área) e 13,8 min (59 % em área), (M+H)+: 307

[00264] Etapa 3: Síntese de (R/S)-4-Acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)- etil]-pirrolidina-2-ona como uma mistura de diastereoisômeros

[00265] 530 mL de uma solução a 3M de brometo de metilmagnésio em dietil éter foram adicionados lentamente a uma solução resfriada de 271 g de (R/S)-N-metóxi-5-oxo-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]- pirrolidina-3-carboxamida (mistura de diastereoisômeros) em 1,4 L de 2-metiltetra-hidrofurano de forma que a temperatura permaneça abaixo de 0°C. Depois da adição completa, a temperatura foi mantida durante 75 minutos a 0°C, e em seguida aquecida até 20°C. A suspensão foi agitada 16 horas a 20°C. Sob resfriamento, 650 mL de um ácido clorídrico a 4M foram adicionados. A fase orgânica foi separada e lavada com 500 mL de solução de carbonato de sódio saturada e com 500 mL de salmoura saturada. A fase orgânica foi secada em sulfato de sódio. Depois da filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.

[00266] Rendimento: 188 g (81% de teoria) de (R/S)-4-Acetil-1-[(S)- 1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona (mistura de diastereoisômeros) como um óleo. Análise (método H): Rt: 7,4 min e 9,6 min, (M+H)+: 262

[00267] Etapa 4: Cristalização de (R)-4-Acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)- etil]-pirrolidina-2-ona sob condições de epimerização induzidas por base

[00268] 103 g de uma mistura de diastereoisômeros (R/S)-4-acetil- 1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona foram dissolvidos em 155 mL de 1-butanol a 25°C. 18 mL de hidróxido de benziltrimetilamônio (solução a 40% em metanol) foram adicionados. A solução foi agitada durante 30 minutos a 25°C. A solução foi resfriada a 0°C. A precipitação começou. A suspensão foi agitada durante 15 minutos a 0°C. 100 mL de n-heptano foram adicionados lentamente, e a suspensão foi agitada durante 30 minutos a 0°C. A adição de porções de 100 mL de n-heptano foi repetida 4 vezes com agitação subsequente da suspensão a 0°C durante 30 minutos. O precipitado foi isolado, lavado com n-heptano e secado a 50°C.

[00269] Rendimento: 77,1 g de um sólido bege (75% de teoria) com uma pureza diastereoisomérica de ~95: 5 (método H).

[00270] Para purificação adicional, o produto cru foi dissolvido em 310 mL de 2-metil-2-butanol a 40°C (temperatura < 50°C). A solução foi resfriada lentamente a 0°C. A precipitação começou. A 0°C foram adicionados 385 mL de n-heptano, e a suspensão foi agitada durante 1 hora. O precipitado foi filtrado, lavado com n-heptano e secado a 50°C.

[00271] Rendimento: 68,7 g (67% de teoria) de um sólido incolor com uma pureza diastereoisomérica de > 99: 1. Análise (método H): Rt: 6,8 min, (M+H)+: 262

[00272] Etapa 4: Cristalização de (R)-4-Acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)- etil]-pirrolidina-2-ona sob condições de epimerização induzidas por base

[00273] 13,2 g de uma mistura de diastereoisômeros (R/S)-4-acetil- 1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona foram dissolvidos em 18 mL de 1-butanol a 25°C. A solução foi resfriada a 3°C e tratada com 100 mg de (R)-4-Acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona. A mistura resultante foi agitada durante 15 min a 3°C; no ponto em que, 2,3 mL de hidróxido de benziltrimetilamônio (solução a 40% em metanol) foram adicionados. A solução foi agitada durante 30 minutos a 3°C. 64 mL de n-heptano foram adicionados lentamente durante 1 h a 0 a 3°C, e a suspensão foi agitada durante 60 minutos a 0°C. O precipitado foi isolado, lavado com n-heptano e secado a 30°C.

[00274] Rendimento: 10,6 g de um sólido bege (80% de teoria) com uma pureza diastereoisomérica de ~98: 2 (método H). Análise (método H): Rt: 6,8 min, (M+H)+: 262

[00275] Etapa 5: Síntese de (R)-4-[(R)-1-Hidroxietil]-1-[(S)-1-(4- metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.1

[00276] 94,6 mg de dímero de dicloro (pentametilciclopentadienil)- irídio(III) e 105 mg de (S,S)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difeniletilenodi- amina [(R,R)-TsDPEN] foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrila e subsequentemente carregados a uma suspensão de 50 g de (R)-4- acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona e 65 g de formiato de sódio em 500 mL de água a 25°C. A suspensão foi aquecida a 60 °C e agitada a esta temperatura ao mesmo tempo em que pulverizando com nitrogênio durante 3 h. A reação foi diluída a 60°C com 500 mL de acetato de isopropila e subsequentemente resfriada em temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a porção orgânica foi lavada duas vezes com 300 mL de água. A porção orgânica foi concentrada até um sólido oleoso. O material residual foi cristalizado três vezes de acetato de etila e hexano seguido por secagem em um forno à vácuo com um fluxo de nitrogênio a 30°C. 25,4 g de um sólido bege com uma pureza diastereomérica de >99:1

[00277] Etapa 5: Síntese de (R)-4-[(S)-1-Hidroxietil]-1-[(S)-1-(4- metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.2

[00278] 9,46 mg de dímero de dicloro (pentametilciclopentadienil)- irídio(III) e 10,52 mg de (R,R)-N-(p-toluenossulfonil)-1,2-difeniletile- nodiamina [(R,R)-TsDPEN] foram dissolvidos em 1 mL de acetonitrila e subsequentemente carregados a uma suspensão de 5 g de (R)-4- acetil-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]-pirrolidina-2-ona e 6,5 g de formiato de sódio em 50 mL de água a 25°C. A suspensão foi aquecida a 60 °C e agitado a esta temperatura ao mesmo tempo em que pulverizando com nitrogênio durante 3 h. A reação foi diluída a 60 °C com 50 mL de acetato de isopropila e subsequentemente resfriada em temperatura ambiente. As camadas foram separadas, e a porção orgânica foi lavada com 20 mL de água. A porção orgânica foi concentrada até um óleo. O óleo foi dissolvido em 8 mL de acetato de isopropila em refluxo. A solução foi resfriada em temperatura ambiente, na qual a cristalização aconteceu. A mistura foi diluída gota a gota com 10 mL de heptano em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma solução de acetato de isopropila a 20 % em vol em heptano e secados em um forno à vácuo com um fluxo de nitrogênio a 55 °C. 3,82 g de um sólido bege com uma pureza diastereomérica de 99:1 Análise (método I): Rt: 12,9 min, (M+H)+: 264 Síntese de [(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4-Metoxifenil)etil]-5-oxo-pirrolidin- 3-il]etil]4-metilbenzenossulfonato 2.3

[00279] A uma mistura de 20,0 g de (R)-4-[(S)-1-Hidroxietil]-1-[(S)-1- (4-metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.2, 21,67 g de cloreto de p- toluenossulfonila e 0,92 g de N,N-dimetilpiridin-4-amina foram adicionados 42 mL de piridina e 42 mL de diclorometano (DCM). A mistura resultante foi agitada a 34°C durante 18 h sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi diluída com acetato de isopropila e lavada com água e ácido clorídrico a 2M. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi apreendido em acetato de isopropila e n-heptano. O precipitado foi filtrado, lavado com acetato de n-heptano/isopropila e secado para produzir 19,83 g de [(1S)-1-[(3R)-1-[(1S)-1-(4- metoxifenil)etil]-5-oxo-pirrolidin-3-il]etil]4-metilbenzenossulfonato 2.3 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,680 min (método J), M+H = 418

4.1.2. Síntese de ácidos borônicos, ésteres borônicos, borato de BF3 e estananos com a fórmula 4 X.1.2.1. Síntese de R1-Hal 3 Síntese de 4-Bromo-1-terc-butil-pirazol 3.1 para os Exemplos 2, 18,

[00280] Etapa 1: Síntese de 1-terc-Butil-pirazol

[00281] A uma mistura agitada de 34,48 g de 1,1,3,3-tetrametóxi- propano e 26,20 g de cloridrato de terc-butilidrazina em 230 mL de etanol foram adicionados 40,0 mL de ácido clorídrico conc. gota a gota abaixo de 50°C, em seguida a mistura foi agitada sob refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água. O solvente foi quase removido por destilação, e o resíduo aquoso extraído com dietil éter. As fases aquosas combinadas foram basificadas com solução de hidróxido de sódio a 10N e extraídas com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 21,90 g de 1-terc-butil-pirazol como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,412 min (método A), M+H = 125

[00282] Etapa 2: Síntese de 4-Bromo-1-terc-butil-pirazol

[00283] A uma mistura de 21,9 g de 1-terc-butil-pirazol em 150 mL de DCM foram adicionados 31,5 g de N-bromossucinimida em porções entre 0 e 10°C. A mistura resultante foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente. O precipitado foi filtrado e lavado com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura saturada, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir 34,0 g de 4-bromo-1-terc-butil-pirazol como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,35 min (método B), M+H = 203/205 Síntese de trans 4-[4-(4-Bromo-pirazol-1-il)-ciclo-hexil]-1-metil- piperazin-2-ona 3.2 para o Exemplo 12

[00284] O material de partida 1-espiro[7-azoniabiciclo[2.2.1]heptano- 7,4'-[1'-metil-2'-oxo-4'-piperazínio]metano-sulfonato] foi obtido como descrito em WO2011092128.

[00285] A uma solução de 506 mg de 4-bromopirazol em 7,5 mL de dimetilacetamida (DMA) foram adicionados 91 mg hidreto de sódio (NaH). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, antes de 1,0 g de 1-espiro[7-azoniabiciclo[2.2.1]heptano-7,4'-[1'- metil-2'-oxo-4'-piperazínio]metano-sulfonato] ter sido adicionado, e a mistura foi agitada a 100°C durante 40 min. 70 mg de NaH adicionais foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada a 120°C durante 40 min. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo apreendido em MeOH e purificado por rpHPLC (XbridgeC18, acetonitrila/água, amônia) para produzir depois da liofilização, 850 mg de trans 4-[4-(4-bromo- pirazol-1-il)-ciclo-hexil]-1-metil-piperazin-2-ona como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,45 min (método C), M+H = 341/343 Síntese de 5-Bromo-2-(difluorometil)piridina 3.3 para o Exemplo 51

[00286] Uma solução de 1 g de 5-bromopiridina-2-carbaldeído em 50 mL de DCM foi resfriada a -70°C, em seguida foram adicionados 1,55 mL de trifluoreto de dietilaminossúlfur gota a gota durante 20 minutos. A suspensão foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida foram adicionados 10 mL de água a 0°C seguido por adição lenta de 20 mL de NaHCO3 saturado (formação de gás). As fases foram separadas e 2 mL de HCl a 4M em dioxano foram adicionados à fase orgânica, que foi concentrada em vácuo para fornecer 1,06 g de produto como sólido amarelo. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,72 min (método D), M+H =208/210

Síntese de 7-Bromo-3-metil-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina 3.4 para o Exemplo 55

[00287] 7-Bromo-3-metil-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina pode ser obtido como descrito em Shah, Unmesh; Lankin, Claire M.; Boyle, Craig D.; Chackalamannil, Samuel; Greenlee, William J.; Neustadt, Bernard R.; Cohen-Williams, Mary E.; Higgins, Guy A.; Ng, Kwokei; Varty, Geoffrey B.; Zhang, Hongtao; Lachowicz, Jean E., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18, 4204 - 4209. Síntese de 6-Bromo-N,N,1-trimetil-indol-2-carboxamida 3.5 para o Exemplo 56

[00288] Uma mistura de 0,68 g de ácido 6-bromo-1-metil-indol-2- carboxílico, 1,1 g de hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HATU) e 0,55 mL de trietilamina em 2 mL de N-metil-2-pirrolidinona (NMP) e 3 mL de tetra-hidrofurano (THF) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, seguido por adição de 4,0 mL de solução de dimetilamina a 2M em THF. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (DCM ^ DCM: metanol 90:10) para produzir 0,66 g de 6-bromo- N,N,1-trimetil-indol-2-carboxamida 3.5 como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,85 min (método E), M+H = 281/283

Síntese de 4-Bromo-1-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-il]pirazol 3.6 para o Exemplo 70

[00289] Etapa 1: Síntese de [(3R)-Tetra-hidrofurano-3-il]4- metilbenzenossulfonato

[00290] A uma solução de 25,43 g de (R)-tetra-hidro-furan-3-ol em 60 mL de piridina e 250 mL de DCM foram adicionados 73,0 g de cloreto de 4-metil-benzenossulfonila, seguido por 1,0 g de N,N- dimetilpiridin-4-amina. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com ácido clorídrico a 2M e água. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (DCM ^ DCM: metanol 95:5) para produzir 59,46 g de [(3R)- tetra-hidrofurano-3-il]4-metilbenzenossulfonato como óleo. Análise: MS: M+H = 243

[00291] Etapa 2: Síntese de 4-Bromo-1-[(3S)-tetra-hidrofurano-3- il]pirazol 3.6

[00292] Uma mistura de 650 mg de [(3R)-tetra-hidrofurano-3-il]4- metilbenzenossulfonato, 400 mg de 4-bromo-1H-pirazol e 1,40 g de carbonato de césio em 10 mL de N,N-dimetilformamida (DMF) foi agitada a 65°C durante 6 h. 20 mg de 4-bromo-1H-pirazol adicionais foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite a 65°C. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (ciclo-hexano/acetato de etila 9:1 ^ 1:1) para produzir 476 mg de 4-bromo-1-[(3S)-tetra-hidrofurano-3-il]pirazol 3.6 como sólido. Análise: MS: M+H = 217/219 Síntese de 4-Bromo-1-[(3R)-tetra-hidrofurano-3-il]pirazol 3.7 para o Exemplo 74

[00293] Este intermediário foi preparado a partir de (S)-tetra-hidro- furan-3-ol em duas etapas de acordo com a preparação de 4-bromo-1- [(3S)-tetra-hidrofurano-3-il]pirazol 3.6. Análise: MS: M+H = 217/219

Síntese de 4-Bromo-5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol 3.8 para o Exemplo 79

[00294] Etapa 1: Síntese de 5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol

[00295] A uma mistura agitada de 2,26 g de 1-tetra-hidropiran-4- ilpirazol em 20 mL de THF foram adicionados 11,14 mL de solução de N- butilítio a 1,6M em hexano gota a gota a -50°C sob atmosfera de argônio. A mistura foi agitada entre -20° a -15°C durante 1,5 h, antes de 1,11 mL de iodeto de metila terem sido adicionados gota a gota. A mistura resultante foi agitada entre -20° a -15°C durante 1,5 h. 10 mL de água foram adicionados gota a gota, e a mistura foi permitida alcançar a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água, seguido por extração com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por rpHPLC (básica) para produzir depois da liofilização, 1,51 g de 5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,61 min (método F), M+H = 167

[00296] Etapa 2: Síntese de 4-Bromo-5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il- pirazol 3.8

[00297] A uma mistura de 1,0 g de 5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il- pirazol em 20 mL de THF e 20 mL de acetato de etila foram adicionados 1,09 g de bromossucinimida em porções entre 10 e 20°C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, e em seguida extinguida com solução de carbonato de potássio aquosa saturada. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por rpHPLC (básica) para produzir depois de liofilização, 1,20 g de 4-bromo-5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol 3.8 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,65 min (método F), M+H = 245/247 Síntese de 4-(4-Bromofenil)-1-metil-piperidina 3.9 para o Exemplo 80

[00298] A uma mistura de 100 mg de cloridrato de 4-(4- bromofenil)-piperidina e 100 mg de acetato de sódio em 3 mL de DCM e 0,5 mL de metanol foram adicionados 50 μL de formaldeído (aquoso 37%). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, antes de 155 mg de triacetoxiboroidreto de sódio terem sido adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 2 h e extinguida com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seguido por extração com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo para produzir 88 mg de 4-(4-bromofenil)-1-metil-piperidina 3.9 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,38 min (método J), M+H = 254/256 Síntese de 4-(4-Bromo-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-piperidina 3.10 para o Exemplo 32

[00299] A uma solução de 640 mg de 4-(4-bromo-3-trifluorometil- fenil)-piperidina em 16,3 mL de DCM e 2,9 mL de metanol foram adicionados 6,40 mL de formaldeído (aquoso 37%). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, antes de resfriada a 0°C e 1,02 g de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados em porções. Em seguida, a reação foi permitida aquecer em temperatura ambiente e foi agitada durante 1 h. A mistura reacional foi extinguida com solução de carbonato de potássio aquosa saturada, seguido por extração com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 650 mg de 4-(4-bromo-3-trifluorometil-fenil)-1-metil-piperidina 3.10 como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,37 min (método K), M+H = 323/325 Síntese de 4-(4-Bromo-2-trifluorometil-fenil)-morfolina 3.11 para o Exemplo 38

[00300] Uma mistura de 1,0 g de 4-bromo-2-(trifluorometil)anilina, 786 μL de bis(2-bromoetil)éter e 1,45 mL de diisopropilamina em 3 mL de DMA foi agitada em um tubo selado a 140 °C durante 2 dias. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com TBME. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 833 mg (84% por HPLC) de 4-(4-bromo-2-trifluorometil-fenil)-morfolina 3.11 como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 2,37 min (método K), M+H = 310/312

Síntese de 4-Bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol 3.12 para o Exemplo 10

[00301] Etapa 1: Síntese de terc-butil éster de ácido N'-(4,4-difluoro- ciclo-hexilideno)-hidrazinacarboxílico

[00302] Uma solução de 0,99 g de terc-butil éster de ácido hidrazinacarboxílico em 5 mL de metanol foi adicionada gota a gota a uma solução de 1,0 g de 4,4-difluoro-ciclo-hexanona em 5 mL de metanol. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido por destilação para produzir 1,76 g de terc-butil éster de ácido N'-(4,4-difluoro-ciclo-hexilideno)- hidrazinacarboxílico como sólido. Análise: MS: M+H = 249

[00303] Etapa 2: Síntese de terc-butil éster de ácido N'-(4,4-difluoro- ciclo-hexil)-hidrazinacarboxílico

[00304] Uma mistura de 8,0 g de terc-butil éster de ácido N'-(4,4- difluoro-ciclo-hexilideno)-hidrazinacarboxílico e 800 mg de paládio em carbono em 48 mL de metanol foi hidrogenada a 40 °C durante 16 h em 10 bar. O catalisador foi removido por filtração, e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir 7,82 g de terc-butil éster de ácido N’-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-hidrazinacarboxílico. Análise: MS: M-H = 249

[00305] Etapa 3: Síntese de cloridrato de (4,4-Difluoro-ciclo-hexil)- hidrazina

[00306] A uma mistura de 5,0 g de terc-butil éster de ácido N’-(4,4- difluoro-ciclo-hexil)-hidrazinacarboxílico em 20 mL de DCM foram adicionados 40 mL de ácido clorídrico a 6M em isopropanol, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo triturado com tolueno. O precipitado foi filtrado e secado para produzir 3,72 g de cloridrato de (4,4-difluoro-ciclo-hexil)-hidrazina como sólido. Análise: ESI-MS: M+H = 151

[00307] Etapa 4: Síntese de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol

[00308] A uma mistura de 2,04 g de cloridrato de (4,4-difluoro-ciclo- hexil)-hidrazina em 15 mL de etanol foram adicionados 3,50 mL de ácido clorídrico conc. seguido por 1,80 g de 1,1,3,3-tetrametoxipropano, em seguida a mistura foi refluxada durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com água, etanol foi removido por destilação. O resíduo foi alcalinizado com solução de hidróxido de sódio aquosa (30%) e extraído com dietil éter. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 2,02 g de 1- (4,4-difluorociclo-hexil)pirazol como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,46 min (método C), M+H = 187

[00309] Etapa 5: Síntese de hexil)pirazol

[00310] A uma solução de 2,0 g de 1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol em 5 mL de DCM foi adicionado 0,55 mL de bromo a 0 °C, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo apreendido em DCM e lavado com salmoura semissaturada. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 2,81 g de 4-bromo-1-(4,4-difluorociclo-hexil)pirazol 3.12 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,60 min (método C), M+H = 265/267

[00311] Síntese de 4-Bromo-1-(difluorometil) imidazol 3.13 para o Exemplo 83

[00312] Em uma mistura de 10,0 g de 4-bromo-1H-imidazol em 60 mL de DMF foi passado 30 g de clorodifluorometano sob resfriamento com gelo seco, em seguida 15,0 g de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 110°C em um tubo selado (19 bar). 30 g de clorodifluorometano adicionais e 5 g de carbonato de potássio foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida durante a noite a 110°C (9 bar). A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente, em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados em sulfato de magnésio, filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por rpHPLC (SunfireC18, acetonitrila/água ácido trifluoroacético) para produzir 3,07 g de 4-bromo-1-(difluorometil) imidazol. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,371 min (método J), M+H = 197/199

[00313] Os brometos seguintes foram comercialmente disponibilizados:

[00314] • 3-Bromoimidazo[1,2-a]piridina-6-carbonitrila 3.14 para o Exemplo 43,

[00315] • 4-Bromo-1-(3,3,3-trifluoro-propil)pirazol 3.15 para o Exemplo 15, 76,

[00316] • 3-Bromo-1 H-indazol-5-carbonitrila 3.16 para o Exemplo 16

[00317] • 2-Bromo-5-fluoro-piridina 3.17 para o Exemplo 41

[00318] • 4-(4-Bromofenil)-1-metil-piperidina 3.18 para o Exemplo 42

[00319] • 1,1-Dióxido de 2-(4-bromo-2-metil-fenil)-1,2-tiazolidina 3.19 para o Exemplo 71

[00320] • 7-Bromo-2-metil-3,4-di-hidro-1H-isoquinolina 3.20 para o Exemplo 75

[00321] • 4-Bromo-1-isopropóxi-2-metóxi-benzeno 3.22 para o Exemplo 81

[00322] • 5-Bromo-1-metil-indazol-3-amina 3.23 para o Exemplo 36,

[00323] • 1,1-Dióxido de 2-(4-bromofenil)-1,2-tiazolidina 3.24 para o Exemplo 33

[00324] • 4-Bromo-1-(difluorometil)pirazol 3.25 para o Exemplo 40

[00325] • 4-Bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol 3.26 para o Exemplo 3

[00326] • 1-[(4-Bromofenil)metil]-2-metil-1H-imidazol 3.27 para o Exemplo 17 4.1.3. Síntese de compostos de fórmula 4 (R1-X) (Esquema 1 e 2) Síntese de Tributil-[2-(difluorometil)tiazol-4-il]estanano 4.1 para o Exemplo 35

[00327] A uma mistura de 500 mg de 4-tributilstanniltiazol-2- carbaldeído em 5 mL de DCM foram lentamente adicionados 1,01 mL de solução de trifluoreto de [bis(2-metoxietil)amino]súlfur a 2,7M (em tolueno) a 0°C, em seguida a mistura foi permitida aquecer em temperatura ambiente e agitada durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com DCM e lavada com água. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 440 mg (82% por HPLC) de tributil-[2-(difluorometil)tiazol-4- il]estanano 4.1 como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 2,72 min (método M), M+H = 425

[00328] O estanano seguinte foi comercialmente disponibilizado:

[00329] • Tributil(tiazol-4-il)estanano 4.2 para o Exemplo 29 Síntese de 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina 4.3 para o Exemplo 55

[00330] 100 mg de 7-bromo-3-metil-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepi- na, 127 mg de bis-(pinacolato)-diboro, 20 mg de 1,1'-bis(difenilfospi- no)ferrocenodicloropaládio(II) e 123 mg de acetato de potássio foram suspensos em 2 mL de dioxano, e a mistura agitada a 100 °C durante 1,25 h. A mistura foi diluída depois de resfriar com dioxano, filtrada por Celite, lavada com dioxano, e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir 220 mg (92%, teor 50%) de 3-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1,2,4,5-tetra-hidro-3-benzazepina 4.3 como sólido que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,45 min (método N), M+H = 288

[00331] Os ésteres borônicos seguintes foram sintetizados em analogia e foram usados sem outra purificação:

[00332] • 1-Metil-4-{4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- pirazol-1-il]-ciclo-hexil}-piperazin-2-ona 4.4 a partir de 3.2 (para o Exemplo 12). Condições de reação: 4 h, 100 °C. Rendimento: 81% (teor 36%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,41 min (método O), M+H = 389

[00333] • 2-Difluorometil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)-piridina 4.5 a partir de 3.3 (para o Exemplo 51). Condições de reação: 45 min, 100°C. Rendimento: 82% (teor 40%). Análise: HPLC: Rt = 0,25 min (método N); MS: M+H = 256

[00334] • N,N,1-Trimetil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)indol-2-carboxamida 4.6 a partir de 3.5 (para o Exemplo 56). Condições de reação: 3 h, 100 °C. Rendimento: 84% (teor 50%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,69 min (método N), M+H = 329

[00335] • 1-[(3S)-Tetra-hidrofurano-3-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol 4.7 a partir de 3.6 (para o Exemplo 70). Condições de reação: 3 h, 100 °C. Rendimento: 59% (teor 50%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,49 min (método N), M+H = 265

[00336] • 1,1-Dióxido de 2-[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)fenil]-1,2-tiazolidina 4.8 a partir de 3.19 (para o Exemplo 71). Condições de reação: 3 h, 100 °C. Rendimento: 86% (teor 50%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,64 min (método N), M+H = 338

[00337] • 1-[(3R)-Tetra-hidrofurano-3-il]-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)pirazol 4.9 a partir de 3.7 (para o Exemplo 74). Condições de reação: 5 h, 100 °C. Rendimento: 43% (teor 38%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,54 min (método J), M+H = 265

[00338] • 2-Metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-di- hidro-1H-isoquinolina 4.10 a partir de 3.20 (para o Exemplo 75). Condições de reação: 2 h, 100 °C. Rendimento: 99% (teor 43%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,41 min (método J), M+H = 274

[00339] • 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(3,3,3- trifluoropropil)pirazol 4.11 a partir de 3.15 (para o Exemplo 76). Condições de reação: 4 h, 100 °C. Rendimento: 29% (teor 25%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,61 min (método J), M+H = 291

[00340] • 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil]piperidina 4.12 a partir de 3.9 (para o Exemplo 80). Condições de reação: 4 h, 100 °C. Rendimento: 84% (teor 50%). Análise: HPLC- MS: Rt = 0,47 min (método J), M+H = 302

[00341] • 2-(4-Isopropóxi-3-metóxi-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano 4.13 a partir de 3.22 (para o Exemplo 81). Condições de reação: 3 h, 100°C. Rendimento: 87% (teor 40%). Análise: HPLC-MS: Rt = 0,75 min (método J), M+H = 293

[00342] • 1,1-Dióxido de 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan- 2-il)fenil]-1,2-tiazolidina 4.14 a partir de 3.24 (para o Exemplo 33). Condições de reação: 2,5 h, 80°C, em DMF. Rendimento: 68% (teor 95%). Análise: HPLC-MS: Rt = 2,04 min (método K), M+H = 324

[00343] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia ao exemplo descrito, porém usando cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,05 eq.) em vez de 1,1'-bis(difenilfospino)ferrocenodicloropaládio(II) como catalisador (veja a descrição acima):

[00344] • 1-Metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-3- amina 4.15 a partir de 3.23 (para o Exemplo 36). Condições de reação: 1 h, 95°C. Rendimento: 89% (teor 85%). Análise: HPLC-MS: Rt = 1,76 min (método K), M+H = 274

[00345] • 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2- (trifluorometil)fenil]piperazina 4.16 a partir de 3.10 (para o Exemplo 32). Condições de reação: 1,5 h, 95 °C. Rendimento: 61% (teor 95%). Análise: HPLC-MS: Rt = 1,66 min (método K), M+H = 371

[00346] • 1-(Difluorometil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol 4.17 a partir de 3.25 (para o Exemplo 40). Condições de reação: 2,5 h, 95 °C. Rendimento: 70% (teor 95%). Análise: HPLC-MS: Rt = 1,97 min (método K), M+H = 245

[00347] • 4-[4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-(trifluoro- metil)fenil]morfolina 4.18 a partir de 3.11 (para o Exemplo 38). Condições de reação: 1 h, 95 °C. Rendimento: 99% (teor 78%). Análise: HPLC-MS: Rt = 2,67 min (método K), M+H = 358 Síntese de 1-terc-Butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol 4.19 para os Exemplos 2,18,

[00348] A uma mistura agitada de 50 g de 4-bromo-1-terc-butil- pirazol 3.1 em 230 mL de THF foram adicionados gota a gota 100 mL de solução de N-butilítio a 2,5M em hexano sob atmosfera de argônio abaixo de -60°C, em seguida a mistura foi agitada a esta temperatura durante 5 min, antes de 52 mL de 2-isopropóxi-4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolano terem sido adicionados gota a gota abaixo de -60°C. A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e diluída com solução de tamponamento de fosfato aquosa e água e neutralizada com ácido clorídrico a 2M aquoso. O solvente orgânico foi removido por destilação, e o resíduo foi extraído com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada, secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo para produzir 44,26 g de 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,904 min (método F), M+H = 251 Síntese de 5-metil-1-tetra-hidropiran-4-il-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 4.20 para o Exemplo 79

[00349] Este intermediário foi preparado a partir de 4-bromo-5- metil-1-tetra-hidropiran-4-il-pirazol 3.8 de acordo com a preparação de 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 4.19. Rendimento: 94% de 4,20 Análise: HPLC-MS: Rt = 0,58 min (método J), M+H = 293 Síntese de 1-metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol-1-il]piperidina 4.21 para o Exemplo 49

[00350] Uma mistura de 250 mg de terc-butil éster de ácido 4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]piperidina-1- carboxílico 4.51 e 0,5 mL de ácido trifluoroacético em 2 mL de DCM foi agitadA em temperatura ambiente durante 1 h. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo apreendido em 10 mL de DCM, seguido por adição de 494 μL de formaldeído (aquoso 37%). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, antes de 421 mg de triacetoxiboroidreto de sódio terem sido adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, diluída com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 99 mg de 1- metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1- il]piperidina 4.21 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,25 min (método K), M+H = 292

[00351] Os seguintes ácidos borônicos, ésteres borônicos e borato de BF3 foram comercialmente disponibilizados:

[00352] • Ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico 4.22 para o Exemplo 1

[00353] • 2-Ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina 4.23 para o Exemplo 50

[00354] • 2-Metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol 4.24 para os Exemplos 8, 73

[00355] • Ácido (3,4,5-trimetoxifenil)borônico 4.25 para o Exemplo 52

[00356] • terc-Butil-5-metóxi-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)indol-1-carboxilato 4.26 para o Exemplo 53

[00357] • 1-(2-Metoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol 4.27 para o Exemplo 57

[00358] • 1-Etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 4.28 para o Exemplo 58

[00359] • Ácido [6-(trifluorometil)-3-piridil]borônico 4.29 para os Exemplos 4, 61

[00360] • Ácido (1-metilindazol-5-il)borônico 4.30 para o Exemplo 62

[00361] • 1-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 4.31 para o Exemplo 63

[00362] • 1-Tetra-hidropiran-4-il-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)pirazol 4.32 para os Exemplos 47, 64

[00363] • 1-Isopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pira- zol 4.33 para o Exemplo 65

[00364] • 4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2-piridil]mor- folina 4.34 para o Exemplo 66

[00365] • 1-Metil-4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pi- perazina 4.35 para os Exemplos 26, 67

[00366] • 1,3-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pira- zol 4.36 para o Exemplo 68

[00367] • 1,5-Dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pira- zol 4.37 para o Exemplo 69

[00368] • Ácido (1-metilindazol-6-il)borônico 4.38 para o Exemplo 72

[00369] • 7-Cloro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- indol 4.39 para os Exemplos 48, 77

[00370] • 1-Ciclopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol 4.40 para o Exemplo 78

[00371] • terc-Butil 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato 4.41 para os Exemplos 9, 45, 82,

[00372] • 5-Metil-2-tiofenotrifluoroborato de potássio 4.42 para o Exemplo 54

[00373] • 6-Metóxi-3-piridiltrifluoroborato de potássio 4.43 para o Exemplo 59

[00374] • 4-(Trifluorometil)feniltrifluoroborato de potássio 4.44 para o Exemplo 60

[00375] • 5-Fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridi- na 4.45

[00376] • Ácido (4-morfolinofenil)borônico 4.46 para o Exemplo 22

[00377] • Ácido (1-metilindazol-5-il)borônico 4.47 para os Exemplos 28

[00378] • 2-Isopropóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina 4.48 para o Exemplo 27

[00379] • 1-Metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol 4.49 para o Exemplo 14

[00380] • 1-Ciclo-hexil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)- 1 H-pirazol 4.50 para o Exemplo 7

[00381] • terc-Butil éster de ácido 4-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxílico 4.51 para o Exemplo 49 4.1.4. Síntese de 5 e 10 Heterocíclicos dos Esquemas 1 e 2 Síntese de 4,6-Dicloro-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridina (5.1) para os Exemplos 1-3, 7 - 13, 17, 50 - 83

[00382] A uma mistura de 9,5 g de tetrafluoroborato de trimetiloxônio em 300 mL de DCM foram adicionados 10,0 g de 4,6-dicloro-3aH- pirazolo[4,3-c]piridina (comercialmente disponibilizado por Sphinx Scientific Laboratory Corporation) sob atmosfera de argônio. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. 2,7 g de tetrafluoroborato de trimetil-oxônio adicionais e 2,0 mL de etildiisopropilamina (DIPEA) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com água, filtrada, e a fase orgânica foi concentrada em vácuo. O material cru foi apreendido em solução de bicarbonato de sódio aquosa semissaturada. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 8,2 g de 4,6-dicloro-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridina 5.1 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,45 min (método C), M+H = 202/204 Síntese de 6-Bromo-2-metil-indazol-4-ol 10.2 para os Exemplos 14 - 16, 18, 22, 26 - 29, 32, 33, 35, 36, 38, 40 - 43, 45, 47 - 49

[00383] Etapa 1: Síntese de 6-Bromo-4-metóxi-2-metil-indazol

[00384] A uma solução de 5,0 g de 6-bromo-4-metóxi-1H-indazol em 50 mL de 1,4-dioxano foram adicionados 4,23 g de tetrafluoroborato de trimetiloxônio em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 3 h e deixada repousar durante a noite. A mistura reacional foi vertida em água. O precipitado foi filtrado, lavado com água e secado para produzir 4,26 g de 6-bromo-4-metóxi- 2-metil-indazol como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,78 min (método K), M+H = 241/243

[00385] Etapa 2: Síntese de 6-Bromo-2-metil-indazol-4-ol 10.2

[00386] A uma suspensão de 4,26 g de 6-bromo-4-metóxi-2-metil- indazol em 42,6 mL de DCM foram adicionados 53,06 mL de solução de tribrometo de boro (1M em DCM) a 0°C. A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente e agitada durante 3 dias. 10 mL de solução de tribrometo de boro adicionais (1M em DCM) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 8 h. A mistura foi vertida em água. O precipitado foi filtrado e triturado com acetonitrila para produzir 2,8 g de 6-bromo-2- metil-indazol-4-ol 10.2 como sólido. O filtrado de acetonitrila foi combinado com a camada de DCM e concentrado em vácuo. O resíduo foi triturado com acetonitrila para produzir 1,08 g de 6-bromo- 2-metil-indazol-4-ol 10.2 como sólido. Os dois sólidos foram combinados para produzir 3,88 g de 6-bromo-2-metil-indazol-4-ol 10.2 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,49 min (método K), M+H = 227/229 4.2. Síntese de Intermediários 6, 7, 8 e 11 do Esquema 1 e 2

Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4- il)oxietil]pirrolidin-2-ona (7.1) para os Exemplos 1-3, 7 - 13, 17, 50 - 83

[00387] Etapa 1: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]pirrolidin-2- ona

[00388] A uma mistura de 20,0 g de 4,6-dicloro-2-metil-pirazolo[4,3- c]piridina 5.1 e 30,1 g de (R)-4-[(R)-1-hidroxietil]-1-[(S)-1-(4- metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.1 em 1 L de dioxano foram adicionados 4,51 g de NaH em óleo mineral (60%). A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 15 h. O solvente foi removido por destilação para 1/3. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com solução de cloreto de amônio saturada e água. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de magnésio, filtradas e concentradas em vácuo para produzir 44,8 g (88% por HPLC) de (R)-4-[(R)-1-(6-cloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilóxi)- etil]-1-[(S)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]-pirrolidin-2-ona como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,65 min (método J), M+H = 429

[00389] Alternativamente, 6.1 pode ser sintetizado como a seguir:

[00390] Uma solução de 20,0 g de 4,6-dicloro-2-metil-pirazolo[4,3- c]piridina 5.1 e 25,4 g de (R)-4-[(R)-1-hidroxietil]-1-[(S)-1-(4- metoxifenil)-etil]-pirrolidin-2-ona 2.1 em 250 mL de dioxano foi adicionada a uma suspensão de 9,6 g de NaH em óleo mineral (60%) em 50 mL de dioxano a 20°C. A mistura resultante foi agitada a 40 °C durante 5,5 h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida pela adição lenta de 36 mL de HCl a 4M em dioxano. A mistura reacional foi diluída com 200 mL de acetato de isopropila e água (100 mL). As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com 100 mL de acetato de isopropila. As porções orgânicas foram analisadas para mostrar 40,78 g de (4R)-4-[(1R)-1-(6- cloro-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4- metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona em uma massa de solução de 796,3 g para um rendimento de 99%. A purificação de 6.1 pode ser conduzida por concentração de uma solução de acetato de isopropila crua de 50 g de 6.1 em vácuo a 200 mL, em que os sólidos cristalizaram. 500 mL de heptano foram carregados lentamente à suspensão a 20°C, e a mistura foi agitada durante 2 h. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com heptano, e secados a 30°C, 46,9 g de 6.1 foram isolados como um sólido bege em 92% de recuperação.

[00391] Etapa 2: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.1

[00392] Uma mistura de 1,0 g de (R)-4-[(R)-1-(6-cloro-2-metil-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-4-ilóxi)-etil]-1-[(S)-1-(4-metóxi-fenil)-etil]- pirrolidin-2-ona 6.1 e 1 mL de anisol em 5 mL de ácido trifluoroacético (TFA) foi agitada a 80°C durante 17 h. O solvente foi removido por destilação. O resíduo foi apreendido em DCM e lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo, e o resíduo foi triturado com dietil éter. O precipitado foi filtrado e secado para produzir 0,37 g de (R)-4-[(R)-1-(6-cloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-ilóxi)-etil]-pirrolidin-2-ona 7.1 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,47 min (método J), M+H = 295 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-Bromo-2-metil-indazol-4- il)oxietil]pirrolidin-2-ona (7.5) para os Exemplos 14 - 16, 18, 22, 26 - 29, 32, 33, 35, 36, 38, 40 - 43, 45, 47 - 49

[00393] Etapa 1: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-Bromo-2-metilindazol-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona

[00394] A uma mistura de 1,46 g de 6-bromo-2-metil-indazol-4-ol 10.2, 1,86 g de (R)-4-[(S)-1-hidroxietil]-1-[(S)-1-(4-metoxifenil)-etil]- pirrolidina-2-ona 2.2 e 5,06 g de trifenilfosfina em 36,5 mL de THF foram adicionados 4,44 g de azodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD) durante 30 min. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. O solvente foi evaporado, e o resíduo triturado com TBME. O precipitado foi filtrado e lavado com TBME. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 2,36 g de (54% por HPLC) de (4R)-4- [(1R)-1-(6-bromo-2-metil-indazol-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4- metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona 6.5 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 2,00 min (método K), M+H = 472/474

[00395] Etapa 2: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(6-Bromo-2-metil- indazol-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.5

[00396] Uma mistura de 583 mg de (63% por HPLC) de (4R)-4- [(1R)-1-(6-bromo-2-metil-indazol-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4- metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona 6.5 em 10 mL de TFA foi agitada a 70°C durante 18 h. O solvente foi removido por destilação. O resíduo foi apreendido em DCM, vertido em solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada e extraída. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O material cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 321 mg (84% por HPLC) de (4R)-4-[(1R)-1-(6-bromo-2-metil-indazol- 4-il) oxietil] pirrolidin-2-ona 7.5. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,63 min (método K), M+H = 338/340 4.1.6. Síntese de ácidos borônicos e ésteres borônicos 11 dos Esquemas 1 e 2 Síntese de ácido [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oxopirrolidin-3- il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]borônico 11.1 para os Exemplos 3, 10, 13, 17, 83

[00397] 400 mg de (R)-4-[(R)-1-(6-cloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3- c]piridin-4-ilóxi)-etil]-pirrolidin-2-ona 7.1, 620 mg de bis-(pinacolato)- diboro, 122 mg de 1,1'-bis(difenilfospino) ferrocenodicloropaládio(II) e 360 mg de acetato de potássio foram suspensos em 4 mL de dioxano, e a mistura agitada a 100°C durante 1 h. A mistura foi diluída com dioxano, filtrada por Celite, lavada com dioxano, e o solvente foi evaporado em vácuo para produzir 1,09 g de ácido [2-metil-4-[(1R)-1- [(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]borônico (cru) 11.1 como óleo, que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,26 min (método S), M+H = 305 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)indazol-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona 11.3 para os Exemplos 15, 16, 41, 42, 43

[00398] 500 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-bromo-2-metil-indazol-4- il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.5, 563 mg de bis-(pinacolato)-diboro, 52 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e 435 mg de acetato de potássio foram suspensos em 5 mL de dioxano, e a mistura resultante foi agitada a 95°C durante 1 h. A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) para produzir 505 mg (78% por HPLC) de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona 11.3. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,76 min (método K), M+H = 387 4.3 Síntese dos exemplos de patente de fórmula 1 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(3,4-Dimetoxifenil)-2-metil-pirazolo[4,3- c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 1)

[00399] Uma mistura de 150 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.1, 139 mg de ácido (3,4-dimetoxifenil)borônico 4.22, 17,9 mg de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) e 764 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M em 1,7 mL de DMF foi agitada a 90 °C durante 20 h. A mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente e purificada por rpHPLC para produzir depois de liofilização 42 mg de Exemplo 1. Análise: HPLC-MS: Rt = 3,72 min (método T), M+H = 397 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-Butilpirazol-4-il)-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 2)

[00400] Etapa 1: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-Butilpirazol-4- il)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]-1-[(1S)-1-(4-

[00401] A uma mistura de 1,0 g de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]-1-[(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]pirrolidin-2- ona 6.1, 790 mg de 1-terc-butil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il) 4.19 e 170 mg de 1,1'-bis(difenilfospino) ferrocenodicloropaládio(II) (complexo com DCM (1:1)) em 6 mL de dioxano foram adicionados 5,0 mL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura resultante foi agitada em um tubo selado a 140°C durante 1h. A mistura reacional foi vertida em DCM. O precipitado foi filtrado. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (DCM/metanol = 1/0 (9/1) para produzir 1,0 g de (50% por RMN) de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1- terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]-1-[(1S)-1- (4-metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona 8.1 como óleo. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,63 min (método C), M+H = 517

[00402] Etapa 2: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(1-terc-Butilpirazol-4- il)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 2)

[00403] Uma mistura de 3,90 g (36% por HPLC) de (4R)-4-[(1R)-1- [6-(1-terc-butilpirazol-4-il)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]-1- [(1S)-1-(4-metoxifenil)etil]pirrolidin-2-ona 8.1 em 25 mL de TFA foi agitada a 80 °C durante 3h. A mistura reacional foi purificada por rpHPLC (SunfireC18, acetonitrila/água, TFA e XbridgeC18, acetonitrila/água, amônia) e as frações desejadas foram liofilizadas. O resíduo foi triturado com TBME e uma pequena quantidade de acetona. O solvente foi removido por destilação, e o resíduo foi secado para produzir 410 mg de Exemplo 2 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,52 min (método C), M+H = 383

[00404] Alternativamente, 8.1 pode ser sintetizado como a seguir: Síntese de Etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato

[00405] Uma solução de etil 2-ciano-3-etoxiacrilato (5,0 g, 30 mmol) em THF anidroso (10 mL) foi carregada gota a gota a uma mistura de etóxido de sódio (4,02g, 59 mmol) e metilidrazina (1,36 g, 30 mmol) em etanol absoluto (10 mL) a 0°C sob nitrogênio. Depois de envelhecer a mistura agitada durante 90 min, uma solução de ácido clorídrico anidroso (3,22 M em CPME, 28 mL, 90 mmol) foi carregada à reação gota a gota. A reação foi em seguida concentrada em vácuo até um sólido, diluída com acetato de isopropila (20 mL) e concentrada até um sólido. A pasta crua foi suspensa em acetato de isopropila quente (75 mL) e filtrada quente. O filtrado foi concentrado em vácuo até aproximadamente 15 mL, em que um sólido cristalizou ao resfriar em temperatura ambiente. A mistura foi diluída pela adição gota a gota de heptano (30 mL). A mistura foi agitada durante 1h em temperatura ambiente. Etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato foi isolado por filtração, lavado com heptano e secado sob vácuo para fornecer 3,7 g como um sólido laranja amarelado em 74% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 7,87 (s, 1H), 5,3 (bs, 2H), 4,15 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,60 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Síntese de Etil 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato

[00406] Nitrito de isoamila (420 mg, 3,6 mmol) foi carregado gota a gota a uma mistura agitada de etil 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato (400 mg, 2,4 mmol) e brometo de cobre (II) (660 mg, 3,0 mmol) em acetonitrila anidrosa (10 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada durante uma hora; no ponto em que, a reação foi diluída com acetato de isopropila (100 mL). A mistura foi lavada com água (100 mL) e concentrada até um resíduo oleoso. Purificação por cromatografia em sílica gel com metil t-butil éter e hexano forneceu etil 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato (350 mg) como um sólido branco em 64% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 7,83 (s, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,35 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Síntese de Ácido 3-bromo-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico

[00407] Uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2 M, 10 mL, 20 mmol) foi carregada a uma mistura de etil 3-bromo-1-metil-1H-pirazol- 4-carboxilato (2,0g, 8,6 mmol) em etanol (20 mL) em temperatura ambiente. A reação foi agitada a 50°C durante 1h; no ponto em que, a reação foi resfriada em temperatura ambiente. Uma solução aquosa de ácido clorídrico (3 M, 6,7 mL, 20 mmol) foi carregada gota a gota à reação para induzir a cristalização. Os sólidos de ácido 3-bromo-1- metil-1H-pirazol-4-carboxílico foi coletado por filtração, lavado com água, seguido por heptano e secado para proporcionar 1,4 g como um sólido branco em 79% de rendimento. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ = 12,59 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 3,85 (s, 3H). Síntese de 1-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona

[00408] Complexo de cloreto de isopropil magnésio - cloreto de lítio (1,3 M em THF, 28,4 mL, 37 mmol) foi carregado a uma solução de 4- bromo-1-(terc-butil)-1H-pirazol (5,0 g, 25 mmol) em THF anidroso (25 mL) sob argônio em temperatura ambiente. Dioxano anidroso (3,3 g, 37 mmol) foi carregado à reação, e a reação foi agitada a 45°C durante 4 h. A mistura resultante foi resfriada em temperatura ambiente e carregada a uma solução anidrosa de anidrido acético (7,5 g, 73 mmol) em THF (25 mL) a -20°C. A mistura resultante foi aquecida em temperatura ambiente e concentrada até um resíduo. A mistura foi dissolvida em metil t-butil éter (50 mL) e lavada com água (25 mL). A porção orgânica foi concentrada para fornecer 1-(1-(terc- butil)-1H-pirazol-4-il)etan-1-ona cru como um óleo (7,6 g, 36 % em peso) e 67% de rendimento. A cristalização em uma mistura de metil t- butil éter e heptano forneceu o material analiticamente puro. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 7,96 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). Síntese de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilpirano[4,3- c]pirazol-4(2H)-ona

[00409] Uma mistura de terc-butóxido de lítio (0,970 g, 12 mmol), acetato de paládio (II) (27 mg, 0,12 mmol), e di-terc-butil (2,4,6- trisopropilbifenil-2-il)fosfina (77 mg, 18 mmol) em 1,4-dioxano anidroso e desgaseificado (4 mL) sob argônio foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mistura foi aquecida a 90°C e agitada a esta temperatura durante 5 minutos. Uma solução de ácido 3-bromo- 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 2,4 mmol) e 1-(1-(terc-Butil)- 1H-pirazol-4-il)etan-1-ona (490 mg, 2,9 mmol) em 1,4-dioxano anidroso e desgaseificado (7 mL) sob argônio foi carregada à suspensão com base em catalisadores a 90°C gota a gota durante 50 minutos. A reação foi agitada a 90°C durante 30 minutos. A reação foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida pela adição de ácido trifluoroacético (5 mL). A reação foi concentrada até um sólido oleoso. A mistura foi suspensa em uma mistura de acetonitrila (20 mL) e ácido trifluoroacético (20 mL). A mistura foi em seguida agitada a 75°C durante 14 h, concentrada até um sólido oleoso. A mistura foi suspensa em acetato de isopropila (70 mL) e lavada duas vezes com água (40 mL). A porção orgânica foi concentrada até um sólido. Purificação por cromatografia em sílica gel com acetato de etila e hexano forneceu 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metilpirano[4,3- c]pirazol-4(2H)-ona como um sólido laranja (650 mg) em 98% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 8,06 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,04 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). Síntese de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,5-di-hidro-4H- pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona

[00410] Uma mistura de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2- metilpirano[4,3-c]pirazol-4(2H)-ona (980 mg, 3,6 mmol) e acetato de amônio (1,11 g, 14 mmol) em DMSO anidroso (4 mL) foi agitada a 110°C durante 4 h; no ponto em que, acetato de amônio adicional (1,11 g, 3,6 mmol) foi carregado à reação. Depois de agitação durante outras 4 h a 110°C, a reação foi resfriada em temperatura ambiente e diluída com água (20 mL). Os sólidos de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4- il)-2-metil-2,5-di-hidro-4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona foram isolados por filtração, lavados com água e secados para fornecer 880 mg para um rendimento de 90%. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ = 10,59 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 1,53 (s, 9H). Síntese de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-4-cloro-2-metil-2H- pirazolo[4,3-c]piridina

[00411] Oxicloreto fosforoso (V) (848 mg, 5,53 mmol) foi carregado a uma mistura de 6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2,5-di-hidro- 4H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (500 mg, 1,84 mmol) em acetonitrila anidrosa (5 mL) sob argônio. A reação foi agitada a 75-80°C durante 3 h; no ponto em que, a reação foi resfriada em temperatura ambiente. A reação vertida lentamente em uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturada (45 mL). A mistura foi agitada durante 20 min e concentrada em vácuo para remover o solvente de acetonitrila. A suspensão aquosa resultante foi diluída com acetato de isopropila (50 mL) e lavada com água (2 x 20 mL). A porção orgânica foi concentrada até um óleo que solidificou em repouso para fornecer 6-(1-(terc-Butil)- 1H-pirazol-4-il)-4-cloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridina como um sólido amarelo (690 mg, 73% em peso) em 92% de rendimento. Material analiticamente puro foi obtido por cristalização em n-propanol e heptano. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 8,08 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 4,20 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). Síntese de (R)-4-((R)-1-((6-(1-(terc-Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2H- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)óxi)etil)-1-((S)-1-(4- metoxifenil)etil)pirrolidin-2-ona (8.1)

[00412] Uma mistura de (R)-4-((R)-1-hidroxietil)-1-((S)-1-(4- metoxifenil)etil)pirrolidin-2-ona (173 mg, 0,66 mmol), 6-(1-(terc-Butil)- 1H-pirazol-4-il)-4-cloro-2-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridina (190 mg, 66 mmol) e hidreto de sódio (60 % em peso, 66 mg, 1,6 mmol) em 1,4- dioxano anidroso (3 mL) foi agitada sob argônio a 50-70 °C durante 18 h. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e extinguida pela adição lenta de uma solução de cloreto de hidrogênio (4 M em 1,4-dioxano, 0,245 mL, 0,98 mmol). A reação foi diluída com acetato de isopropila (20 mL) e água (20 mL). As camadas foram separadas, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com acetato de isopropila (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas até um óleo. Purificação por cromatografia em sílica gel com metanol e metil terc-butil éter forneceu (R)-4-((R)-1-((6-(1-(terc- Butil)-1H-pirazol-4-il)-2-metil-2H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)óxi)etil)-1- ((S)-1-(4-metoxifenil)etil)pirrolidin-2-ona (185 mg) como uma espuma branca em 55% de rendimento. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ = 7,94 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,48 (dddd, J = 4,8, 6,1, 6,1, 6,1 Hz, 1H), 5,43 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,47 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 5,1, 9,8 Hz, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,66-2,57 (m, 2H), 1,64 (s, 9H), 1,48 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol- 4-il)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 3)

[00413] A uma mistura de 50 mg de ácido [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5- oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]borônico 11.1, 46,2 mg de 4-Bromo-1-(tetra-hidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol 3.26 e 20 mg de paládio-X-phos foram adicionados a 3 mL de dioxano e 65 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 5M. A mistura resultante foi aquecida a 110°C durante 14h. A mistura foi resfriada em temperatura ambiente e purificada por rpHPLC. As fases orgânicas combinadas foram liofilizadas para fornecer o exemplo 3 em 21 mg. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,86 min (método Z1), M+H = 411

[00414] O Exemplo 17 foi sintetizado de maneira análoga ao Exemplo 3 usando 1-[(4-bromofenil)metil]-2-metil-1H-imidazol 3.27. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,73 min (método Z1), M+H = 431 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(4-Hidróxi-3-metóxi-fenil)-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 8)

[00415] A uma mistura de 100 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2- metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.1, 110 mg de 2- metóxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol 4.24 e 37 mg de 1,1'-bis(difenilfospino)ferroceno-dicloropaládio(II) (complexo com DCM (1:1)) em 1 mL de dioxano e 0,5 mL de metanol foram adicionados 400 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura reacional foi agitada a 140°C durante 15 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada por rpSiO2, lavada com metanol e purificada por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 80 mg (rendimento: 68%) de Exemplo 8 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,47 min (método S), M+H = 383

[00416] Os Exemplos seguintes foram sintetizados de maneira análoga ao Exemplo 8.

[00417] Os exemplos seguintes foram sintetizados em analogia ao Exemplo 8, porém usando solventes de reação diferentes:

Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4- il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 9)

[00418] Etapa 1: Síntese de terc-Butil 4-[4-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)- 5-oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]pirazol-1-il]piperidina- 1-carboxilato

[00419] A uma mistura de 100 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.1, 170 mg de terc-butil 4- [4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato 4.41 e 37 mg de 1,1'-bis(difenilfospino)ferrocenodicloro- paládio(II) (complexo com DCM (1:1)) em 1 mL de dioxano e 0,5 mL de metanol foram adicionados 400 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura reacional foi agitada a 140 °C durante 15 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada por rpSiO2, lavada com metanol e purificada por rpHPLC (XbridgeC18, acetonitrila/água, amônia) para produzir depois de liofilização 90 mg (80% por RMN) de terc-butil 4-[4-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oxopirrolidin-3- il]etóxi]pirazolo-[4,3-c]piridin-6-il]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato como sólido.

[00420] Análise: HPLC-MS: Rt = 0,45 min (método J), M+H = 510

[00421] Etapa 2: Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6—[1-(4- piperidil)pirazol-4-il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 9)

[00422] Uma solução de 90 mg (80% por RMN) de terc-butil 4-[4-[2- metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6- il]pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato em 2 mL de TFA foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A mistura reacional foi purificada por rpHPLC (SunfireC18, acetonitrila/água, TFA) para produzir depois de liofilização, 83 mg de Exemplo 9 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,32 min (método J), M+H = 410 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(4,4-Difluorociclo-hexil)pirazol-4-il]-2- metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 10)

[00423] Uma mistura de 100 mg de ácido [2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5- oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]borônico 11.1, 87 mg de 4-bromo-1-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)pirazol 3.12, 27 mg de 1,1'- bis(difenilfospino)ferrocenodicloropaládio(II) (complexo com DCM (1:1)) e 493 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M em 2 mL de dioxano foi agitada a 120°C durante 15 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada e purificada por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 23 mg de Exemplo 10 como sólido.

[00424] Análise: HPLC-MS: Rt = 0,535 min (método C), M+H = 445

[00425] 1H RMN (DMSO, 400 MHz) δ = 1,38 (3H, d), 1,58 (9H, s), 2,00 - 2,20 (10H, m), 2,73 - 2,86 (1H, m), 3,11-3,16 (m, 1H), 3,38(1H, t), 4,09 (3H, s), 4,39-4,49 (1H,m), 5,50-5,61 (1H,m), 7,31 (1H, s), 7,50 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, s), 8,40 (s, 1H).

[00426] Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(3,3,3- trifluoropropil)pirazol-4-il]indazol-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 15)

[00427] A uma mistura de 100 mg de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indazol-4-il]oxietil]pirrolidin-2- ona 11.3, 95 mg de 4-bromo-1-(3,3,3-trifluoro-propil)pirazol 3.15 e 9,1 mg de cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1,5 mL de etanol (80% com tolueno) foram adicionados 389 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 1 h sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) e por rpHPLC para produzir 27 mg (rendimento: 25%) de Exemplo 15 como sólido.

[00428] Análise: HPLC-MS: Rt = 2,33 min (método R), M+H = 422

[00429] Os Exemplos seguintes foram sintetizados de maneira análoga ao Exemplo 15. Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-(4-morfolinofenil)indazol-4- il]oxietil]-pirrolidin-2-ona (Exemplo 22)

[00430] A uma mistura de 105 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-bromo-2-metil- indazol-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.4, 96 mg de ácido (4-morfolinofe- nil)borônico 4,46 e 10,9 mg de cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1,58 mL de etanol (80% com tolueno) foram adicionados 466 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura resultante foi agitada a 95°C durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) e por rpHPLC para produzir 74 mg (rendimento: 56%) de Exemplo 22 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 2,35 min (método R), M+H = 421

[00431] Os Exemplos seguintes foram sintetizados de maneira análoga ao Exemplo 22, porém com tempo de reação modificado. Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-(2-metil-6-tiazol-4-il-indazol-4-il)oxietil]pirro- lidin-2-ona (Exemplo 29)

[00432] Uma mistura de 75 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-bromo-2-metil- indazol-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona (9.2), 102 μL de tributil(tiazol-4- il)estanano e 7,8 mg de cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1,5 mL de dioxano foi agitada a 95°C durante 18 h. A mistura reacional foi concentrada em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol) e por rpHPLC para produzir 13 mg (rendimento: 19%) de Exemplo 29 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,98 min (método R), M+H = 343

[00433] O Exemplo seguinte foi sintetizado de maneira análoga ao Exemplo 29, porém com tempo de reação modificado. Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(4-piperidil)pirazol-4-il]indazol 4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 45)

[00434] A uma mistura de 125 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-bromo-2- metil-indazol-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.5, 167 mg de terc-butil 4-[4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato 4.41 e 13 mg de cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1,88 mL de etanol (80% com tolueno) foram adicionados 554 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura resultante foi agitada a 95°C durante 1 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo cru foi purificado por cromatografia flash (heptano/acetato de etila/metanol). O resíduo foi dissolvido em 2 mL de DCM, 500 μL de TFA foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi purificada por cromatografia flash (DCM/metanol/amônia) e por eluição através de uma coluna SCX (Biotage SCX-3) e rpHPLC subsequente para produzir 92 mg (rendimento: 61%) de Exemplo 45 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 1,25 min (método R), M+H = 409 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(6-Ciclopropil-3-piridil)-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridina-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 50)

[00435] A uma mistura de 50 mg de (4R)-4-[(1R)-1-(6-cloro-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il)oxietil]pirrolidin-2-ona 7.1, 94 mg de 2- ciclopropil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina 4.23 e 20 mg de cloreto de 1,1'-bis(trifenilfosfina)paládio(II) em 1 mL de DMA foram adicionados 400 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura reacional foi agitada a 130°C durante 25 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada por rpSiO2, lavada com metanol e purificada por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 22 mg (rendimento: 37%) de Exemplo 50 como sólido.

[00436] Análise: HPLC-MS: Rt = 0,69 min (método U), M+H = 378

[00437] Os Exemplos seguintes foram sintetizados de maneira análoga ao Exemplo 50. Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-(3-Metóxi-4-tetra-hidropiran-4-ilóxifenil)-2-metil-pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 73)

[00438] Uma mistura de 68 mg de Exemplo 8, 59 mg de 4- metilbenzenossulfonato de tetra-hidropiran-4-ila e 39 mg de carbonato de potássio em 2 mL de DMF foi agitada a 80°C durante 3 h e a 100°C durante 10 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com DCM. As fases orgânicas combinadas foram concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi purificado por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 37 mg de Exemplo 73 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,70 min (método W), M+H = 467 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[2-metil-6-[1-(1-metil-4-piperidil)pirazol-4- il]pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 82)

[00439] A uma mistura de 68 mg de Exemplo 9 e 31 mg de acetato de sódio em 3 mL de DCM e 0,5 mL de metanol foram adicionados 17 μL de formaldeído (aquoso 37%). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min, antes de 46 mg de triacetoxiboroidreto de sódio terem sido adicionados. A mistura reacional foi agitada durante 1,75 h antes de extinguida com água. O solvente orgânico foi removido por destilação. O resíduo resultante foi purificado por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 64 mg de Exemplo 82 como sólido. Análise: HPLC-MS: Rt = 0,28 min (método X), M+H = 424 Síntese de (4R)-4-[(1R)-1-[6-[1-(Difluorometil)imidazol-4-il]-2-metil- pirazolo[4,3-c]piridin-4-il]oxietil]pirrolidin-2-ona (Exemplo 83) e 2- metil-6-[2-metil-4-[(1R)-1-[(3R)-5-oxopirrolidin-3- il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]-5H-pirazolo[4,3-c]piridin-4-ona (Exemplo 13)

[00440] A uma mistura de 300 mg de ácido [2-metil-4-[(1R)-1- [(3R)-5-oxopirrolidin-3-il]etóxi]pirazolo[4,3-c]piridin-6-il]borônico (cru) 11.1, 60 mg de 4-bromo-1-(difluorometil)imidazol e 41 mg de 1,1'- bis(difenilfospino)ferrocenodicloro paládio(II) (complexo com DCM (1:1)) em 2 mL de dioxano e 0,5 mL de metanol foram adicionados 670 μL de solução de carbonato de sódio aquosa a 2M. A mistura reacional foi agitada a 140°C durante 15 min sob irradiação de micro-ondas. A mistura reacional foi filtrada através de Agilent PL- Thiol MP-SPE, lavada com metanol e purificada por rpHPLC para produzir depois de liofilização, 9 mg de Exemplo 83 e 4 mg de Exemplo 13 como sólidos.

[00441] Análise (Exemplo 83): HPLC-MS: Rt = 0,43 min (método C), M+H = 377

[00442] Análise (Exemplo 13): HPLC-MS: Rt = 0,38 min (método C), M+H = 408

4.5 Métodos analíticos

[00443] Os compostos de Exemplo preparados de acordo com os esquemas de síntese precedentes foram caracterizados pelos seguintes métodos cromatográficos e/ou espectroscopia de RMN. 4.5.1 Métodos cromatográficos (métodos de HPLC-MS) Método A Método G:

[00444] A fase estacionária usada foi uma Inertsil C8-3 (GL Sciences), 5 μm; dimensão: 100 x 4,0 mm, (temperatura de coluna: constante a 30°C). Detecção UV 220 nm. Método H:

[00445] A fase estacionária usada foi uma Chiralpak AD-H (Daicel), 5 μm; dimensão: 150 x 4,6 mm,

[00446] (temperatura de coluna: constante a 10°C). Detecção DAD 225 nm. Método I: Eluente A: Hexano Eluente B: 2-propanol

[00447] A fase estacionária usada foi uma Chiralpak AD-H (Daicel), 5 μm; dimensão: 150 x 4,6 mm, (temperatura de coluna: constante a 10°C). Detecção DAD 225 nm. Método J: Método K:

[00448] Coluna: Waters Atlantis dC18 (coluna de 2,1 x 50 mm, 3 μm)

[00449] Taxa de fluxo: 1 mL/min

[00450] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico/água

[00451] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00452] Volume de injeção: 3 μL

[00453] Temperatura de coluna: 40°C

[00454] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215 nm

[00455] Eluente: 0 a 2,5 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 2,5 a 2,7 minutos, 100% de Solvente B; 2,71 a 3,0 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B.

[00456] Detecção por MS usando Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ou Shimadzu LCMS2010EV

[00457] Detecção por UV usando disposição de fotodiodo de Waters 2996, disposição de fotodiodo de Waters 2998, Waters 2487 UV ou Shimadzu SPD-M20A PDA Método L: Método M:

[00458] Coluna: Waters SymmetryShield RP8 (coluna de 2,1 x 50 mm, 3,5 μm)

[00459] Taxa de fluxo: 1 mL/min

[00460] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico/água

[00461] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00462] Volume de injeção: 3μL

[00463] Temperatura de coluna: 40°C

[00464] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215nm

[00465] Eluente: 0 a 2,2 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 2,2 a 2,7 minutos, 100% de Solvente B; 2,71 a 3,0 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B.

[00466] Detecção por MS usando Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ou Shimadzu LCMS2010EV

[00467] Detecção por UV usando disposição de fotodiodo de Waters 2996, disposição de fotodiodo de Waters 2998, Waters 2487 UV ou Shimadzu SPD-M20A PDA Método N: Método O: Método P:

[00468] Coluna: Supelco Ascentis Express (coluna de 2,1 x 30 mm, 2,7 μm)

[00469] Taxa de fluxo: 1 ml/min

[00470] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico/água

[00471] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00472] Volume de injeção: 3 μL

[00473] Temperatura de coluna: 40°C

[00474] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215nm

[00475] Eluente: 0 a 1,5 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 1,5 a 1,6 minutos, 100% de Solvente B; 1,60 a 1,61 minutos, gradiente constante de 100% de Solvente B para 95% de solvente A + 5% de Solvente B; 1,61 a 2,00 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B.

[00476] Detecção por MS usando Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ou Shimadzu LCMS2010EV

[00477] Detecção por UV usando disposição de fotodiodo de Waters 2996, disposição de fotodiodo de Waters 2998, Waters 2487 UV ou Shimadzu SPD-M20A PDA

Método Q

[00478] Coluna: Atlantis d C18; 50 x 3 mm; 3 μ

[00479] Taxa de fluxo: 0,6 ml/min

[00480] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico em água

[00481] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico em acetonitrila

[00482] Volume de injeção: 5 μL

[00483] Temperatura de coluna: 35 °C

[00484] Comprimento de ondas de detecção por UV: Spectra À max (com varredura na região de 200-400 nm)

[00485] Eluente: 0 a 3,5 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 3,5 a 3,8 minutos, 100% de Solvente B; 3,8 a 3,9 minutos, gradiente constante de 100% de Solvente B para 95% de solvente A + 5% de Solvente B; 3,9 a 4,5 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B.

[00486] Detecção por MS usando Waters 3100, detector de SQ, modos ES + ve e -ve (voltagem do Cone: 30V, voltagem Capilar 3,0 KV)

[00487] Detecção por UV usando dispositivo de fotodiodo Waters 2996

Método R:

[00488] Coluna: Phenomenex Kinetex-XB C18 (coluna de 2,1 x 100 mm, 1,7μm)

[00489] Taxa de fluxo: 0,6 mL/min

[00490] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico/água

[00491] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00492] Volume de injeção: 3 μL

[00493] Temperatura de coluna: 40°C

[00494] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215 nm

[00495] Eluente: 0 a 5,3 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 5,3 a 5,8 minutos, 100% de Solvente B; 5,80 a 5,82 minutos, gradiente constante de 100% de Solvente B para 95% de solvente A + 5% de Solvente B; 5,82 a 7mins, 95% de solvente A + 5% de Solvente B

[00496] Detecção por MS usando Waters SQD

[00497] Detecção por UV usando disposição de fotodiodo Waters Acquity Método S:

Método T:

[00498] Coluna: Phenomenex Gemini C18 (coluna de 2,0 mm x 100 mm, 3 μm)

[00499] Taxa de fluxo: 0,5 mL/min

[00500] Solvente A: Bicarbonato de amônio a 2 mM modificado em pH 10 com Hidróxido de Amônio/água

[00501] Solvente B: Acetonitrila

[00502] Volume de injeção: 3 μL

[00503] Temperatura de coluna: 40°C

[00504] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215 nm

[00505] Eluente: 0 a 5,5 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 5,5 a 5,9 minutos, 100% de Solvente B; 5,90 a 5,92 minutos, gradiente constante de 100% de Solvente B para 95% de solvente A + 5% de Solvente B; 5,92 a 9,00 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B. Método Z:

[00506] Coluna: Waters Atlantis dC18 (coluna de 2,1 mm x 100, 3 μm)

[00507] Taxa de fluxo: 0,6 mL/min

[00508] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico/água

[00509] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico/acetonitrila

[00510] Volume de injeção: 3 μL

[00511] Temperatura de coluna: 40 °C

[00512] Comprimento de ondas de detecção por UV: 215 nm

[00513] Eluente: 0 a 5 minutos, gradiente constante de 95% de solvente A + 5% de Solvente B a 100% de Solvente B; 5 a 5,4 minutos, 100% de Solvente B; 5,4 a 5,42 minutos, gradiente constante de 100% de Solvente B para 95% de solvente A + 5% de Solvente B; 5,42 a 7,00 minutos, 95% de solvente A + 5% de solvente B.

[00514] Detecção por MS usando Waters LCT Premier, QTof micro, ZQ ou Shimadzu LCMS2010EV

[00515] Detecção por UV usando disposição de fotodiodo de Waters 2996, Waters 2998 disposição de fotodiodo, Waters 2487 UV ou Shimadzu SPD-M20A PDA Método Z1:

4.5.2 Espectroscopia de RMN Configuração da RMN de Bruker DRX 500 MHz

[00516] Espectrômetro de RMN digital de alto desempenho, console microbay de 2 canais e Windows XP host Workstation running Topspin versão 1.3.

[00517] Equipado com:

[00518] • Magneto 11.74 Tesla de Oxford instruments (frequência de ressonância de próton de 500 MHz)

[00519] • Controlador de temperatura B-VT 3000

[00520] • Acessório de espectroscopia de gradiente GRASP II para rápida aquisição de sequências de pulso 2D

[00521] • Interruptor de bloqueio de deutério para calços de gradiente

[00522] • Sonda de ressonância dupla de geometria Inversa de Ampla Faixa de 5 mm com adaptação e sintonização automatizadas (BBI ATMA). Permite a observação de 1H com pulsação/desacoplamento de núcleos na fechadura de 15N e 31P com 2H de faixa de frequência e bobinas de gradiente z blindadas.

Configuração da RMN de Bruker DPX 400MHz

[00523] Console de espectrômetro de RMN de dois canais digital Bruker 400 MHz one bay de alto desempenho e Windows XP host Workstation running XwinNMR versão 3.5.

[00524] Equipado com:

[00525] • Magneto 9.39 Tesla de Oxford instruments (frequência de ressonância de próton de 500 MHz)

[00526] • Unidade controladora de temperatura variável B-VT 3300

[00527] • Sonda comutável de quatro núcleos (QNP) para observação de fechadura de 1H, 13C, 19F e 31P com 2H

Configuração da RMN de Bruker 500 MHz

[00528] Espectrômetro de RMN digital de alto desempenho, console one bay de 2 canais e Linux host workstation running Topspin versão 2.1 PL6.

[00529] Equipado com:

[00530] • Magneto 11.75 Tesla de Bruker-Biospin AVANCE III 500A (Frequência de ressonância de próton de 500 MHz)

[00531] • Controlador de temperatura B-VT 3000

[00532] • Sonda Multinuclear Broad Band fluorine observe (BBFO) de 5 mm com cobertura de sintonia digital da faixa de desacoplamento de 15N e 31P bem como 19F com 1H.

Configuração da RMN de Bruker DPX 400MHz

[00533] Espectrômetro de RMN digital de alto desempenho, console microbay de 2 canais e Linux host workstation running Topspin versão 2.1 PL6

[00534] Equipado com:

[00535] • Magneto 9.40 Tesla de Bruker-Biospin AVANCE III DPX400C (frequência de ressonância de próton de 400 MHz)

[00536] • Unidade controladora de temperatura variável B-VT 3200

[00537] Sonda Multinuclear Broad Band fluorine observe (BBFO) de 5 mm com cobertura de sintonia digital da faixa de desacoplamento de 15N e 31P bem como 19F com 1H.

5. EXEMPLOS

[00538] Os Exemplos seguintes foram preparados analogamente aos métodos de síntese descritos acima. Estes compostos são adequados como inibidores de SYK e têm valores de IC50 com respeito a inibição de SYK de menos de ou igual a 1 μmol. Adicionalmente, estes compostos exibem uma seletividade de SYK muito boa que significa que - considerando que SYK é inibida efetivamente - outras cinases tais como, Aurora B (AURB), FLT-3 e GSK 3β não são ou quase não inibiram nada. Por conseguinte, efeitos colaterais indesejados destes inibidores de SYK efetivos da invenção são minimizados.

[00539] AURB fosforila Ser10 e Ser28 em histona H3, um evento principal em mitose e proliferação celular. A inibição de AURB portanto, tem o potencial para bloquear a proliferação celular, e poderia comprometer os tecidos que exibem uma regeneração celular alta, tal como, o intestino ou a medula óssea. Deseja-se portanto evitar a inibição de AURB paralela de um inibidor de SYK efetivo para melhorar o perfil de segurança clínico global do composto. Por conseguinte, todos os compostos de exemplo mostram valores de IC50 com respeito à inibição de Aurora B de mais de 1 μM, preferivelmente, mais de 6 μM, mais preferivelmente mais de 10 μM, mais preferivelmente mais de 30 μM, mais preferivelmente de mais de 45 μM, particularmente preferivelmente mais de 50 μM. As relações de AURB-IC50/SYK-IC50 de todos os compostos de exemplo são preferivelmente mais de 30, mais preferivelmente mais de 100.

[00540] FLT-3 é um receptor de tirosina cinase. Quando um ligante de FLT-3 liga-se ao receptor, a atividade de tirosina cinase intrínseca do receptor é ativada, que por sua vez fosforila e ativa moléculas de transdução de sinal (tal como SHC) que por sua vez propaga o sinal na célula. A sinalização através de FLT-3 desempenha um papel na sobrevivência celular, proliferação e diferenciação, e é importante para desenvolvimento de linfócito (célula B e célula T). Deseja-se portanto evita a inibição de FLT-3 paralela para melhorar o perfil de segurança clínica global do composto. Por conseguinte, todos os compostos de exemplo da presente invenção mostram valores de IC50 com respeito à inibição de FLT-3 de mais de 0,30 μM, preferivelmente mais de 1 μM, mais preferivelmente mais de 10 μM particularmente preferivelmente mais de 30 μM. As relações de FLT-3-IC50/SYK-IC50 de todos os compostos de exemplo são preferivelmente mais de 10, mais preferivelmente mais de 30.

[00541] Glicogênio sintase cinase 3 beta (GSK 3β) é uma serina- treonina cinase direcionada à prolina que é proeminente nas séries de reação de sinalização intracelulares de TGF-β e Wnt. GSK 3 β facilita várias séries de reação de sinalização intracelulares, inclusive a ativação de complexo de β-catenina. Em adultos, GSK 3β está envolvida na proliferação celular e metabolismo de energia, embora em neonatos esteja envolvida no desenvolvimento de célula neuronal e formação do padrão corporal. E, portanto, desejado evitar a inibição de GSK3β paralela de um inibidor de SYK efetivo para melhorar o perfil de segurança clínico global do composto. Por conseguinte, todos os compostos de exemplo da invenção mostram valores de IC50 com respeito à inibição de GSK 3β de mais de 1 μM preferivelmente mais de 10 μM.

[00542] Além disso, é desejável para um inibidor de SYK ter certa estabilidade microssômica de fígado humano (correspondendo a Cl < 60% de Qh; % de Qh = porcentagem de fluxo sanguíneo do fígado). Caso contrário será difícil de alcançar um nível de plasma adequado do inibidor de SYK no paciente ser tratado.

[00543] Os valores de IC50 com respeito à inibição de SYK, com respeito à inibição de Aurora, com respeito à inibição de FLT3 e com respeito à inibição de GSKbeta bem como as estabilidades microssômicas de fígado humano (Cl [% de Qh]) para cada uma das substâncias de exemplo individuais são mostrados na Tabela 1 seguinte e foram experimentalmente determinados como segue:

5.1 Teste de Syk Cinase

[00544] Syk humana recombinante (aminoácidos 342-635) foi expressa como uma proteína de fusão com um rótulo de GST N- terminal, purificada por afinidade e altamente congelada a uma concentração de aprox. 50 - 100 μM em tampão de armazenamento (25 mM de HEPES pH7,5; 25 mM de MgCl2; 5 mM de MnCl2; 50 mM de KCl; 0,2% de BSA; 0,01% de CHAPS; 100 μM de Na3VO4; 0,5 mM de DTT, 10% de glicerol) a -80°C até o uso.

[00545] A atividade catalítica da proteína de fusão de GST-SYK cinase foi determinada usando a teste Kinase Glo® Luminescence Kinase (Promega; V6712). Neste teste homogêneo, a quantidade de ATP que permanece depois da reação de cinase é quantificada por uma reação de luciferina-luciferase usando luminescência. O sinal de luminescência obtido ainda correlaciona-se com a quantidade de ATP ainda presente e desse modo correlaciona-se inversamente com a atividade da cinase.

Método

[00546] Os compostos de teste foram dissolvidos em 100% de DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídos em DMSO a uma concentração de 1 mm. A diluição consecutiva é realizada em 100% de DMSO. Todas as diluições adicionais das substâncias foram realizadas com tampão de teste (25 mM de HEPES pH7,5; 25 mM de MgCl2; 5 mM de MnCl2; 50 mM de KCl; 0,2% de HSA; 0,01% de CHAPS; 100 μM de Na3VO4; 0,5 mM de DTT). As etapas de diluição e faixa de concentração foram adaptadas de acordo com necessidade. 7 μl de alíquotas destas diluições foram transferidos em uma placa Optiplate de 384 cavidades (Perkin Elmer, #6007290). GST-Syk foi diluída em 12 nM no tampão de teste e 5 μl desta diluição foram usados no teste de cinase (concentração final de Syk = 4 nM em um volume total de 15 μl). Depois de 15 minutos de incubação em temperatura ambiente, 3 μl de uma mistura de 750 nM de ATP e 100 μg/ml de poli (Ácido L-glutâmico L-Tirosina 4:1), Fluka #81357) em tampão de teste foram adicionados a cada cavidade e a incubação foi continuada durante um adicional de 60 minutos em temperatura ambiente.

[00547] Os controles positivos são as misturas reacionais que não contêm substância de teste; controles negativos (intervalos) são misturas reacionais que não contêm cinase.

[00548] Depois de 60 minutos, 10 μl de solução de Kinase-Glo® (Promega, Gato. #V6712) (aquecida em temperatura ambiente) foram adicionados a cada cavidade e a incubação foi continuada durante um adicional de 15 minutos. As placas foram lidas em Envision Luminescence Reader (Perkin-Elmer).

Avaliação de Dados e Cálculo:

[00549] O arquivo de saída da leitora é um arquivo de csv que contém o número de cavidade e unidades de luz claras relativas medidas (RLU). Para a avaliação dos dados e cálculo, a medida do controle negativo foi fixada como 100% de ctrl e a medida do controle positivo foi fixada como 0% de ctrl. Com base nestes valores, % do valor para a medida de cada concentração de substância foi calculado usando o software Assay Explorer (Accelris). Normalmente, o % dos valores de ctrl calculado está entre 0% e 100% dos valores, porém, da mesma forma pode ocorrer fora destes limites em casos individuais com base na variabilidade ou características de combinação. Os valores de IC50 foram calculados do % dos valores de ctrl usando o software Assay Explorer. Cálculo: [y=(a-d)/(1+(x/c)Ab)+d] a = valor baixo, δ = valor alto; x = M conc.; c=IC50 M; b = hill; y = % de ctrl.

5.2 Teste de Aurora B Cinase

[00550] Aurora B humana recombinante (aminoácidos 1-344, número de clone DU1773, peso molecular 40.2 kDa, University of Dundee) foi expressa como uma proteína de fusão como um rótulo de His N-terminal, purificada por afinidade e altamente congelada em uma concentração de aprox. 0,25 - 0,5 mg/ml em tampão de armazenamento (50 mM de Tris-HCl pH 8; 25 mM de Na-β- glicerofosfato; 0,1 mM de EGTA; 150 mM de NaCl; 0,03% de Brij-35; 1mM de DTT e 10% de glicerol) a -80°C até o uso.

[00551] A atividade da Aurora B cinase proteína foi determinada usando o teste ADP Glo® Luminescence Kinase (Promega; V9103X). Neste teste homogêneo, a quantidade de ADP que permanece depois da reação de cinase é quantificada por uma reação de luciferina- luciferase usando a luminescência. O sinal de luminescência obtido ainda correlaciona-se com a quantidade de ADP presente e desse modo correlaciona-se com a atividade da proteína cinase.

Método

[00552] Os compostos de teste foram dissolvidos em 100% de DMSO a uma concentração de 10 mM e diluídos em DMSO a uma concentração de 5 mm. A diluição consecutiva é realizada em 1:10 etapas em 100% de DMSO. Todas as diluições adicionais das substâncias foram realizdas com tampão de teste (50 mM de Hepes, pH 7,5, 10 mM de MgCk, 1mM de EGTA, 60μM de Ultra Pure ATP, 0,01% de Brij35, 0,1% de BSA, 5mM de β-glicerofosfato) até que uma concentração fosse alcançada, que foi 2,5 vezes acima da concentração teste final (concentração final dos compostos: 50 μM a 0,005 nM). 4 μl de alíquotas destas diluições foram transferidas em uma Optiplate de 384 cavidades (Perkin Elmer, #6007290). His-Aurora B foi diluída em 125 nM no tampão de teste e 4 μl desta diluição foram usados no teste de cinase (concentração final de Aurora B = 50 nM em um volume total de 10 μl). Depois da incubação de 15 minutos em temperatura ambiente, 2 μl de 250 μM de substrato ([LRRLSLGLRRLSLGLRRLSLGLRRLSLG]; University of Dundee) em tampão de teste foram adicionados a cada cavidade, e a incubação foi continuada durante um adicional de 60 minutos em temperatura ambiente.

[00553] Controles positivos são as misturas reacionais que não contêm substância de teste; controles negativos (intervalos) são misturas reacionais que não contêm cinase.

[00554] Depois de 60 minutos, 10 μl de solução de PAD-Glo® (PAD-Glo Reagent #V912B Promega) (aquecida em temperatura ambiente) foram adicionados a cada cavidade e a incubação foi continuada durante um adicional de 40 minutos. Em seguida, 20 μl de mistura de detecção de Cinase (Detection Buffer #V913B Promega; Kinase Detection Substrate #V914B Promega) foram adicionados e incubados durante 40 minutos em temperatura ambiente. As placas foram lidas em Envision Luminescence Reader (Perkin-Elmer).

Avaliação de dados e cálculo:

[00555] O arquivo de saída da leitora é um arquivo de csv que contém o número de cavidade e RLU medidas. Para a avaliação dos dados e cálculo, a medida do controle negativo foi fixada como 0% de ctrl e a medida do controle positivo foi fixada como 100% de ctrl. Com base nestes valores, o % do valor para a medida de cada concentração de substância foi calculado usando o software Assay Explorer (Accelris). Normalmente, o % dos valores de ctrl calculado está entre 0% e 100% dos valores, porém, da mesma forma pode ocorrer fora destes limites em casos individuais com base na variabilidade ou características de combinação. Os valores de IC50 foram calculados do % dos valores de ctrl usando o software Assay Explorer. Cálculo: [y=(a-d)/(1+(x/c)Ab)+d], a = valor baixo, δ = valor alto; x = M conc.; c=IC50 M; b = hill; y = % de ctrl.

5.3 Teste de FLT3 Cinase

[00556] FLT3 é obtida de Invitrogen em 50 mM de Tris (pH7,5); 100 mM de NaCl; 0,05 mM de EDTA, 0,05% de NP-40, 2mM de DTT; 50% de Glicerol #PV3182; Lote 28667I; sequência vista abaixo). A enzima é diluída em 720 nM (35 μg/ml) em tampão de diluição de enzima e 10 μl de alíquotas são armazenadas a -80°C.

[00557] A atividade de FLT3 é medida usando a tecnologia de ensaio Z'-LYTETM de Invitrogen (#PV3191)

Método

[00558] O ensaio é realizado em placas pretas de 384 cavidades de Corning (#3676) em um volume final de 10 μl adicionando-se 5 μl de mistura de peptídeo de cinase e 2,5 μl de diluição do composto. A reação é começada por adição de 2,5 μl de 4x de ATPsolution.

[00559] Ensaio de concentração final: FLT3 2 nM, Tyr2 peptídeo 4 μM, ATP 470 μM (ATP Km para FLT3)

[00560] Controles positivos são misturas reacionais que não contêm composto de teste; controles negativos (intervalos) são misturas reacionais que não contêm cinase. Como um controle adicional, a solução de fosfopeptídeo é adicionada às cavidades sem cinase (= 100% de controle de fosforilação). A reação de cinase não inibida resultará em uma fosforilação correspondendo a 20%- 30% do controle de fosforilação.

[00561] A reação é realizada durante 1 h em temperatura ambiente antes que os 5 μl da solução de desenvolvimento fossem adicionados. Depois de outra incubação durante 1 h em temperatura ambiente, 5 μl do reagente de interrupção são adicionados. As placas são lidas em um FlexStation II 384 (Molecular Devices).

[00562] Para controlar para qualquer inibição potencial da protease presente na solução de desenvolvimento, o fosfopeptídeo é incubado com a solução de desenvolvimento na presença da concentração mais alta do composto de teste (normalmente 100 μM ou 10 μM).

Avaliação de dados e cálculo:

[00563] O arquivo de texto de saída é avaliado em um "MS-Excel - VB - Makro" e "GrafPadPrism"(Version 5) (GrafPadSoftware Inc.) é usado para calcular os resultados. Os dados para a inibição de FLT3 são relatados em M. Os dados para a inibição de protease são relatados em % de CTL.

5.4 Teste de GSK 3β

[00564] GSK3beta humana (expressa e purificada de células SF21) é obtida de University Dundee/Scotland (Dr. James Hastie - Dept. of Biochemistry) em 50 mM de Tris (pH 7,5); 150 mM de NaCl; 0,1 mM de EGTA, 270 mM de Sacarose, 0,1% de β-mercaptoetanol, 1mM de benzamidina, 0,2 mM de PMSF; sequência vista abaixo). A enzima é diluída em 3,56 μM (168 μg/ml) em tampão de diluição de enzima e alíquotas de 6 μl são armazenadas a -80°C.

[00565] A atividade de da proteína de GSK3β cinase é medida usando a tecnologia de ensaio de Z'-LYTETM de Invitrogen (#PV3324).

Método:

[00566] O ensaio é realizado em placas pretas de 384 cavidades de Corning (#3676) em um volume final de 10 μl adicionando-se 5 μl de mistura de peptídeo de cinase e 2,5 μl de diluição de composto. A reação é começada por adição de 2,5 μl de 4x de ATPsolution.

[00567] Concentração final no ensaio: GSK3β 5 nM, Ser/Thr9 peptídeo 2 μM, ATP 7 μM (ATP Km para GSK3β)

[00568] Controles positivos são misturas reacionais que não contêm composto de teste; controles negativos (intervalos) são misturas reacionais que não contêm ATP. Como um controle adicional, a solução de fosfopeptide é adicionada às cavidades sem cinase e sem ATP (= 100% de controle de fosforilação). A reação de cinase não inibida resultará em uma fosforilação que corresponde a 20%-30% do controle de fosforilação.

[00569] A reação é realizada 1 h em temperatura ambiente. Depois de 1h, 5 μl da solução de desenvolvimento são adicionados. Depois de uma outra incubação durante 1 h em temperatura ambiente, 5 μl do reagente de interrupção são adicionados. Finalmente, as placas são lidas em uma Flex Station II 384 (Molecular Devices).

[00570] Para controlar qualquer inibição potencial da protease presente na solução de desenvolvimento, o fosfopeptídeo é incubado com a solução de desenvolvimento na presença da concentração mais alta do composto de teste (normalmente 100 μM).

Avaliação de dados e cálculo:

[00571] O arquivo de texto de saída é avaliado em um "MS-Excel - VB - Makro" e "GrafPadPrism"(Version 5) (GrafPadSoftware Inc.) é usado para calcular os resultados. Os dados para a inibição de GSK3beta são relatados em M. Os dados para a inibição de protease são relatados em % de CTL.

5.5 Teste de Estabilidade Microssômica de Figado Humano

[00572] É também desejável para um inibidor de SYK que é suficientemente específico de SYK como descrito acima ter certa estabilidade microssômica de fígado humano (correspondendo a Cl < 60% de Qh; % de Qh = porcentagem de fluxo sanguíneo do fígado). Caso contrário, será difícil de alcançar um nível de plasma adequado do inibidor de SYK no paciente a ser tratado.

Método:

[00573] A degradação metabólica para um inibidor de SYK específico é realizada a 37°C com microssomas de fígado humano agrupados (microssomas de fígado humano estão comercialmente disponíveis como "BD UltraPoolTM" por Corning Life Sciences, Fogostraat 12, 1060 LJ Amsterdam, The Netherlands). O volume de incubação final de 100 μl por ponto de tempo contém tampão de TRIS pH 7,6 em RT (0,1 M), cloreto de magnésio (5 mM), proteína microssômica (1 mg/ml), e o composto de teste em uma concentração final de 1 μM.

[00574] Seguindo um período de pré-incubação curto a 37°C, a reação é iniciada por adição de fosfato de dinucleotídeo de beta- nicotinamida adenina em sua forma reduzida (NADPH, 1 mM) e terminada transferindo-se uma alíquota em solvente depois de pontos de tempo diferentes. Adicionalmente, a degradação independente de NADPH é monitorada em incubações sem NADPH, terminada no último ponto de tempo.

[00575] As incubações extinguidas (terminadas) são em seguida pelotizadas por centrifugação (10000 g, 5 min).

[00576] Uma alíquota do sobrenadante é analisada por LC-MS/MS para a quantidade restante do composto de origem. A meia-vida (t1/2 INVITRO) é determinada pelo declive da plotagem semilogarítmica do perfil de concentração-tempo.

Avaliação de dados e cálculo:

[00577] A liberação intrínseca (CL_INTRINSIC) é calculada considerando-se a quantidade de proteína na incubação:

[00578] CL_INTRINSIC [μl/min/mg de proteína] = (Ln 2/(t1/2 INVITRO [min] * teor de proteína [mg/ml])) * 1000

[00579] O teor de proteína [mg/ml] foi determinado com o "Bicinchoninic Acid Kit" de Sigma Aldrich (comercialmente disponível).

[00580] A Depuração intrínseca de alta escala (CL_UP_INT) é calculada considerando-se o peso do fígado [g do fígado/kg do peso corporal], e a recuperação microssômica [mg de proteína/g de fígado]:

[00581] CL_UP_INT [ml/min/kg] = 0,001 *CL_INTRINSIC*peso do fígado*recuperação microssômica

[00582] com recuperação microssômica = 45 mg de proteína/g do fígado

[00583] com peso do fígado = 25,7 g do fígado/kg de peso corporal

[00584] O percentual do fluxo de sangue no fígado (% de Qh) é calculado finalmente considerando-se o fluxo de sangue no fígado humano Q [ml/min/kg]: % de Qh [%] = ((Q * CL_UP_INT)/(Q+ CL_UP_INT)/Q)*100

[00585] com fluxo de sangue no fígado (Q) = 20,7 ml/min/kg. Tabela 1:

6. Comparação da capacidade inibidora de SYK e da seletividade de SYK dos compostos da invenção em comparação aos compostos selecionados de WO 2013/014060 e de WO 2011/092128

[00586] Ter uma capacidade inibidora de SYK eficiente não é o único aspecto importante que um inibidor de SYK a ser usado como um medicamento para tratar doenças relacionadas à SYK tem que mostrar. Similarmente importante como o baixo valor de IC50 com respeito à inibição de SYK (IC50 (SYK) < 1 μM) é que o composto candidato não mostra os efeitos inibidores indesejados sobre outras cinases que poderiam levar aos efeitos colaterais indesejados ou até mesmo perigosos. Exemplos de tais outras cinases que não deveriam ser inibidas pelo inibidor de SYK candidato são AURB, FLT3 e GSKbeta.

[00587] Por conseguinte, os valores de IC50 com respeito a SYK, AURB, FLT3 e GSKbeta para compostos estruturalmente íntimos descritos em WO 2013/014060 e de WO 2011/092128 foram experimentalmente determinados de acordo com os mesmos ensaios como descrito no capítulo 5. Os valores de IC50 medidos com respeito às SYK, AURB, FLT3 e GSKbeta destes compostos da técnica anterior estruturalmente mais íntimos estão nas seguintes tabelas 2a a 6c em comparação aos valores de IC50 previamente determinados respectivos de uma seleção representativa de compostos da invenção (mesmas condições de ensaio).

[00588] Além disso, é desejável para um inibidor de SYK que seja suficientemente específico de SYK como descrito acima para ter certa estabilidade microssômica de fígado humano (correspondendo ao Cl < 60% de Qh; Qh = fluxo de sangue do fígado). Caso contrário, será difícil alcançar um nível de plasma adequado do inibidor de SYK no paciente a ser tratado. Consequentemente, da mesma forma os valores de Cl para compostos estruturalmente íntimos descritos em WO 2013/014060 e em WO 2011/092128 foram experimentalmente determinados de acordo com o mesmo teste microssômico de fígado humano como descrito no capítulo 5. Um valor de Cl experimentalmente determinado maior de 60% de Qh é considerado ser inaceitável para alcançar um nível de plasma adequado do inibidor de SYK respectivo no paciente a ser tratado.

6.1 Comparações para compostos com estruturas de pirazol substituídas por alquila

[00589] Considerando que todos os compostos da invenção (veja Tabela 2a) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 2b) com estruturas de pirazol substituídas por alquila têm valores-(SYK) de IC50 adequados menores que 1 μM, apenas os compostos da invenção (veja Tabela 2a) têm valores de IC50 com respeito a AURB maior que 50 μM (em comparação aos valores de IC50 (AURB) significativamente abaixo de 5 μM para os compostos de WO 2013/014060 na Tabela 2b). Da mesma forma, os valores de IC50 com respeito a FLT3 são maiores para os compostos da invenção (Tabela 2a) em comparação aos compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 2b). Por conseguinte, os compostos da invenção com estruturas de pirazol substituídas por alquila não são apenas inibidores de SYK eficientes (como os compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 2b)), mas também, não têm efeitos inibidores indesejados em outras cinases tais como, AURB, FLT3 e GSK3beta (diferente dos compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 2b)). Os compostos da invenção com estruturas de pirazol substituídas por alquila mostram, portanto, uma seletividade de SYK significativamente melhorada em comparação aos compostos estruturalmente mais íntimos descritos em WO2013/014060. Tabela 2a: compostos da invenção com estruturas de pirazole substituídas por alquila n.d. = não detectado Tabela 2b: Compostos de WO 2013/014060 com pirazol substituídos por alquila

6.2 Comparações para os compostos com estruturas de heteroarila bicíclicas opcionalmente substituídas

[00590] Considerando que todos os compostos da invenção (veja Tabela 3a) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 3b) com estruturas de heteroarila bicíclicas opcionalmente substituídas têm (SYK)-valores de IC50 adequados menores que 1 μM, apenas os compostos da invenção (veja Tabela 3a) têm valores de IC50 com respeito à AURB maiores que 30 μM, a maioria deles ainda maiores que 50 μM (em comparação aos valores de IC50 (AURB) principalmente abaixo de 1μM para os compostos de WO 2013/014060 na Tabela 3b). Por conseguinte, os compostos da invenção com estruturas de heteroarila bicíclicas opcionalmente substituídas não são apenas inibidores de SYK eficientes (como os compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 3b)), mas também, não têm efeitos inibidores indesejados em outras cinases tal como, AURB (diferentes dos compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 3b)).

[00591] Os compostos da invenção com estruturas de heterioarila bicíclicas opcionalmente substituídas mostram, portanto, uma seletividade de SYK significativamente melhorada em comparação aos compostos estruturalmente mais íntimos descritos em WO2013/014060. Tabela 3a: Compostos da invenção com estruturas de heteroarila bicíclicas opcionalmente substituídas n.d. = não detectado Tabela 3b: Compostos de WO 2013/014060 com estruturas de heteroarila bicíclicas opcionalmente substituídas

6.3 Comparações para compostos com estruturas de fenila substituídas por alcóxi

[00592] Todos os compostos da invenção (veja Tabela 4a), de WO 2011/092128 (veja Tabela 4b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 4c) com estruturas de fenila substituídas por alcóxi têm (SYK)-valores de IC50 adequados menores que 1 μM. Entretanto, considerando que os compostos da invenção (veja Tabela 4a) têm valores de IC50 no que diz respeito à AURB maiores do que 45μM, frequentemente ainda maiores do que 50 μM, os valores de IC50 (AURB) de WO 2011/092128 (veja Tabela 4b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 4c) são principalmente < 5μM, frequentemente até mesmo abaixo de 1 μM e por conseguinte, os compostos da invenção com estruturas de fenila substituídas por alcóxi têm menos efeitos inibidores indesejados em outras cinases tal como AURB em comparação à maioria dos compostos de WO 2011/092128 (Tabela 4b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 4c).

[00593] Apenas o exemplo 8 de WO 2011/092128 (veja Tabela 4b) mostra da mesma forma um valor de IC50 (com respeito à AURB) maior que 50 μM que parece comparável aos compostos da presente invenção, porém, o exemplo 8 de WO 2011/092128 (veja Tabela 4b) mostra com Cl =77% de Qh, uma estabilidade microssômica de fígado humano significativamente menor do que 60% de Qh que levaria a um nível de plasma inadequadamente baixo do inibidor de SYK em um paciente a ser tratado. Da mesma forma, o exemplo 2 de WO2013/014060 (veja Tabela 4c) mostra com IC50 (AURB) = 16,9 μMa, um valor de IC50 ligeiramente maior com respeito à AURB do que os outros compostos da técnica anterior, porém, da mesma forma aqui a estabilidade microssômica de fígado humano está com Cl = 81% de Qh inadequado. Em comparação a esses, os compostos da invenção com estruturas de fenila substituídas por alcóxi (veja Tabela 4a) mostram valores de Cl aceitáveis menores do que 60% de Qh (todos os Cl = < 23)% de Qh).

[00594] Os compostos da invenção com estruturas de fenila substituídas por alcóxi mostram, portanto, uma seletividade de SYK significativamente melhorada e adicionalmente uma estabilidade microssômica de fígado humano aceitável comparável a todos os compostos estruturalmente mais íntimos descritos em WO2013/014060 e em WO2011/092128. Tabela 4a: Compostos da invenção com estruturas de fenila substituídas por alcóxi n.d.= não determinado Tabela 4b: Compostos de WO 2011/092128 com estruturas de fenila substituídas por alcóxi Tabela 4c: Compostos de 2013/014060 com estruturas de fenila substituídas por alcóxi

6.4 Comparações para compostos com estrul turas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo

[00595] Considerando que todos os compostos da invenção (veja Tabela 5a), de WO 2013/014060 (veja Tabela 5b) com estruturas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo têm (SYK)-valores de IC50 adequados menores que 1 μM, apenas os compostos da invenção (veja Tabela 5a) têm valores de IC50 com respeito à AURB principalmente maiores do que 45μM, principalmente maiores que 50 μM (em comparação aos valores de IC50 (AURB) abaixo de 1 μM para os compostos de WO 2013/014060 na Tabela 5b). Por conseguinte, os compostos da invenção com estruturas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo não são apenas inibidores de SYK eficientes (como os compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 5b)), mas também, não têm efeitos inibidores indesejados em outras cinases tal como AURB (diferentes dos compostos de WO 2013/014060 (veja Tabela 5b)).

[00596] Os compostos da invenção com estruturas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo mostram, portanto, uma seletividade de SYK significativamente melhorada em comparação aos compostos estruturalmente mais íntimos descritos em WO2013/014060. Tabela 5a: Compostos da invenção com estruturas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo Tabela 5b: Compostos de WO 2013/014060 com estruturas de fenila aneladas de heterociclo ou substituídas por heterociclo

6.5 Comparações para compostos com estruturas de piridina opcionalmente substituídas

[00597] Considerando que todos compostos da invenção (veja Tabela 6a), de WO 2011/092128 (veja Tabela 6b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 6c) com estruturas de piridina opcionalmente substituídas têm (SYK)-valores de IC50 adequados menores que 1 μM, apenas os compostos da invenção (veja Tabela 6a) têm valores de IC50 no que diz respeito à AURB maiores do que 49μM, principalmente mesmo maiores do que 50 μM (em comparação aos valores de IC50 (AURB) em torno de 1μM para os compostos de WO 2011/092128 na Tabela 6b e de WO 2013/014060 na Tabela 6c). Consequentemente, os compostos da invenção com estruturas de piridina opcionalmente substituídas não são apenas inibidores de SYK eficientes (como os compostos de WO 2011/092128 (Tabela 6b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 6c)), porém, da mesma forma não têm efeitos inibidores indesejados sobre outras cinases tal como AURB (ao contrário dos compostos de WO 2011/092128 (Tabela 6b) e de WO 2013/014060 (veja Tabela 6c)).

[00598] Os compostos da invenção com estruturas de piridina opcionalmente substituídas mostram, portanto, uma seletividade de SYK significativamente melhorada em comparação aos compostos estruturalmente mais íntimos descritos em WO 2011/092128 ou em WO2013/014060. Tabela 6a: Compostos da invenção com estruturas de piridina opcionalmente substituídas n.d.= não determinado Tabela 6b: Composto de WO 2011/092128 com estrutura de piridina opcionalmente substituída Tabela 6c: Composto de WO 2013/014060 com estrutura de piridina opcionalmente substituída

6. IN DICAÇÕES

[00599] Como foi constatado, os compostos de fórmula 1 são caracterizados por sua faixa de aplicações no campo terapêutico. Menção particular deve ser feita daquelas aplicações para as quais os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são preferivelmente usadas com base em sua atividade farmacêutica como inibidores de Syk. Exemplos incluem enfermidades respiratórias, doenças alérgicas, osteoporose, doenças ou enfermidades gastrointestinais, doenças imunes ou autoimunes, doenças alérgicas, doenças inflamatórias, por exemplo, doenças inflamatórias das articulações, pele e olhos e doenças do sistema nervoso periférico ou central.

[00600] Menção particular deve ser feita da prevenção e tratamento do trato respiratório e doenças pulmonares que são acompanhadas por produção de muco aumentada, inflamação e/ou doenças obstrutivas das vias aéreas. Exemplos destas incluem asma, asma pediátrica, ARDS (Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto ), bronquite aguda, alérgica ou crônica, anemia hemolítica autoimune, bronquite obstrutiva crônica (COPD) (incluindo o tratamento de exacerbações induzidas por Rinovírus), tosses, rinite alérgica ou sinusite, rinoconjuntivite alérgica, rinite ou sinusite crônica, alveolite, pulmão de fazendeiro, vias aéreas hiperreativas, bronquite ou pneumonite infecciosa, bronquietasia, hipertensão arterial pulmonar, fibrose pulmonar, edema brônquico, edema pulmonar, pneumonia ou pneumonia intersticial ativada por várias causas tal como aspiração, inalação de gases tóxicos ou bronquite, pneumonia ou pneumonia intersticial ativada por insuficiência cardíaca, radiação, quimioterapia, fibrose cística ou mucoviscidose, deficiência de alfa1-antitripsina.

[00601] Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente da mesma forma adequados para o tratamento de doenças alérgicas tal como, por exemplo, rinite alérgica, rinoconjuntivite alérgica, conjuntivite alérgica, e dermatite de contato, urticária/angioedema e dermatite alérgica.

[00602] Menção deveria da mesma forma preferivelmente ser feita do tratamento de doenças inflamatórias do trato gastrointestinal. Exemplos destas são doença de Crohn e colite ulcerativa.

[00603] Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente da mesma forma adequados para o tratamento de doenças inflamatórias das articulações, dos vasos sanguíneos e dos rins ou doenças inflamatórias da pele e olhos. Exemplos destas são artrite reumatoide, glomerulonefrite com base em anticorpo, psoríase, síndrome de Kawasaki, doença celíaca (espru), arteriosclerose e granulomatose de Wegener, osteoartrite, escleroderma sistêmico, espondilite ancilosante.

[00604] Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente da mesma forma adequados para o tratamento de doenças autoimunes. Exemplos destas são hepatite (com base autoimune), lúpus eritematoso, nefrite por lúpus, lúpus sistêmico, Lúpus eritematoso sistêmico, lúpus discoide, lúpus eritematoso cutâneo (agudo, subagudo, crônico), síndrome antifosfolipídica, doença de Berger, síndrome de Evans, anemia imunoemolítica, ITP (púrpura trombocitopênica idiopática; do adulto, neonatal e pediátrica), miastenia grave, síndrome de Sjogren, esclerodermia, Penfigoide bolhoso e Pênfigo vulgar.

[00605] Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente da mesma forma adequados para o tratamento de linfomas de célula B, como leucemia linfocítica crônica e linfomas não Hodgkin ou linfomas de célula T.

[00606] Os compostos de acordo com a invenção são preferivelmente da mesma forma adequados para o tratamento de Doença do enxerto versus hospdeiro.

[00607] Menção pode preferivelmente da mesma forma ser feita da prevenção e tratamento de doenças do sistema nervoso periférico ou central. Exemplos destas são esclerose múltipla aguda e crônica ou esclerose lateral não familiar.

[00608] Menção pode preferivelmente da mesma forma ser feita da prevenção e tratamento de doenças osteoporóticas tais como, por exemplo, osteopenia associada à doença, osteoporose e doenças osteolíticas.

[00609] A presente invenção refere-se particularmente preferivelmente ao uso dos compostos de fórmula 1 para preparar uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças selecionadas dentre asma, COPD, rinite alérgica, Síndrome da Angústia Respiratória do Adulto, bronquite, dermatite alérgica, dermatite de contato, ITP, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite por lúpus, e rinoconjuntivite alérgica.

[00610] Ainda mais preferivelmente, os compostos de fórmula 1 podem ser usados para o tratamento da doença selecionada dentre asma, rinite alérgica, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite por lúpus, dermatite alérgica e COPD.

7. COMBINAÇÕES

[00611] Os compostos de fórmula 1 podem ser usados isoladamente ou em conjunto com outras substâncias ativas de fórmula 1 de acordo com a invenção. Os compostos de fórmula 1 podem opcionalmente da mesma forma ser usados em conjunto com outras substâncias farmacologicamente ativas. Preferivelmente, as substâncias ativas usadas aqui podem ser selecionadas, por exemplo, dentre os betamiméticos, anticolinérgicos, corticosteroides, inibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inibidores de EGFR, inibidores de MRP4, agonistas de dopamina, anti-histaminas H1, antagonistas de PAF, inibidores de iNos, inibidores de HMG-CoA redutase (estatinas), inibidores de PI3-cinase, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR2, antagonistas de CCR1, inibidores de IKK2, agonistas de A2a, inibidores de alfa-4-integrina, antagonistas de CRTH2, histamina 1, antagonistas de H1/H3 combinados, inibidores de p38 cinase, metilxantinas, inibidores de ENaC, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR2, inibidores de ICE, antagonistas de LTB4, antagonistas de 5-LO, antagonistas de FLAP. Antagonistas de LTB4; cromoglicina, miméticos de glicocorticoide dissociados, agentes imunossupressores, citostáticos, fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs), cloroquina, hidroxicloroquina, anticorpos anti- TNF, anticorpos anti-GM-CSF, anticorpos anti-CD46, anticorpos anti- IL-1, anticorpos anti-IL-2, anticorpos anti-IL-4, anticorpos anti-IL-5, anticorpos anti-IL6, anticorpos do receptor anti-IL6, anticorpos anti-IL- 13, anticorpos anti-IL_18, anticorpos anti-CD30 L, anticorpos anti- Ox40L, anticorpos anti-IL-4/IL-13, anticorpos anti-IL-23 (p19), anticorpos anti-IL-12/IL-23 (p40), anticorpos anti-CD3, anticorpos anti- CD4, anticorpos anti-CD154, anticorpos CD89, anticorpos do receptor anti-IL-2/CD25, anticorpos anti-CD22, anticorpos anti-interferona, anticorpos anti-ICOS, anticorpos anti-ICOS, anticorpos anti-CD20, anticorpos anti-CD40, anticorpos anti-BAFF/BLyS, anticorpos anti- CD18, anticorpos anti-CD62L, anticorpos anti-CD147, anticorpos anti- integrina, agentes interferentes com LFA-1, moduladores da série de reação de IL-36, antagonistas de M-CSF/c-fms, fusões de CTLA-4, moduladores de mTor, inibidores dos receptores tipo Dobre de sino 7 (inibidor de TLR7), inibidores do receptor tipo Dobre de sino 9 (inibidores de TLR9), moduladores coestimuladores de célula T tais como fusões de CTLA-4, inibidores de JAK, moduladores de IRF, antagonistas do receptor de quimiocina CX3 (antagonistas de CX3CR1), inibidores de IRAK (em particular inibidores de IRAK1 e IRAK4), moduladores de Esfingosina-1-fosfato (moduladores da série de reação de S1P),

[00612] ou combinações duplas ou triplas dos mesmos, tais como, por exemplo, combinações de um, dois ou três compostos selecionados dentre os

[00613] • Inibidores de Syk de fórmula 1, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de EGFR e antagonistas de PDE4,

[00614] • Inibidores de Syk de fórmula 1, anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de EGFR e antagonistas de PDE4,

[00615] • Inibidores de Syk de fórmula 1, inibidores de PDE4, corticosteroides e inibidores de EGFR,

[00616] • Inibidores de Syk de fórmula 1, inibidores de EGFR e inibidores de PDE4,

[00617] • Inibidores de Syk de fórmula 1 e inibidores de EGFR,

[00618] • Inibidores de Syk de fórmula 1, betamiméticos e anticolinérgicos

[00619] • Inibidores de Syk de fórmula 1, anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides e inibidores de PDE4,

[00620] • Inibidores de Syk de fórmula 1, anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de iNOS, inibidores de HMG-CoA redutase.

[00621] Combinações das três substâncias ativas cada qual tirada de uma das categorias acima mencionadas dos compostos são da mesma forma um objetivo da invenção.

[00622] Betamiméticos adequados usados são preferivelmente compostos selecionados dentre arformoterol, carmoterol, formoterol, indacaterol, salmeterol, albuterol, bambuterol, bitolterol, broxaterol, carbuterol, clenbuterol, fenoterol, hexoprenalina, ibuterol, isoetarina, isoprenalina, levossalbutamol, mabuterol, meluadrina, metaproterenol, milveterol, orciprenalina, pirbuterol, procaterol, reproterol, rimiterol, ritodrina, salmefamol, soterenol, sulfonterol, terbutalina, tiaramida, tolubuterol, zinterol, 6-Hidróxi-8-{1-hidróxi-2-[2-(4-metóxi-fenil)-1,1- dimetil-etilamino]-etil}-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[2-(2,4-Diflúor- fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[2-(3,5-Diflúor-fenil)-1,1-dimetil- etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona ; 8-{2- [2-(4-Etóxi-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[2-(4-Flúor-fenil)-1,1-dimetil-etilamino]- 1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H-benzo[1,4]oxazina-3-ona; N-(5-{2-[3-(4,4- Dietil-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazina-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1- hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-Dietil-6- fluoro-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazina-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1- hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[3-(4,4-Dietil-6- metóxi-2-oxo-4H-benzo[d][1,3]oxazina-1-il)-1,1-dimetil-propilamino]-1- hidróxi-etil}-2-hidróxi-fenil)-metansulfonamida; N-(5-{2-[1,1-Dimetil-3- (2-oxo-4,4-dipropil-4H-benzo[d][1,3]oxazina-1-il)-propilamino]-1-hidróxi- etil}-2-hidróxi-fenil)-metansulfonamida; 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-2,3- di-hidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(6-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(2-oxo-5-trifluormetil-2,3- di-hidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; 8-{2-[1,1-Dimetil-3-(3-metil-2-oxo-2,3-di- hidro-benzoimidazol-1-il)-propilamino]-1-hidróxi-etil}-6-hidróxi-4H- benzo[1,4]oxazina-3-ona; N-[2-Hidróxi-5-((1R)-1-hidróxi-2-{2-[4-(2- hidróxi-2-fenil-etilamino)-fenil]-etilamino}-etil)-fenil]-formamida; 8- Hidróxi-5-((1R)-1-hidróxi-2-{2-[4-(6-metóxi-bifenil-3-ilamino)-fenil]- etilamino}-etil)-1H-quinolina-2-ona; 8-Hidróxi-5-[(1R)-1-hidróxi-2-(6- phenetilamino-hexilamino)-etil]-1H-quinolina-2-ona; 5-[(1R)-2-(2-{4-[4- (2-Amino-2-metil-propóxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidróxi-etil]-8- hidróxi-1H-quinolina-2-ona; [3-(4-{6-[(2R)-2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3- hidroximetil-fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-5-metil-fenil]-ureia; 4-((1R)- 2-{6-[2-(2,6-Diclor-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2- hidroximetil-fenol; 3-(4-{6-[(2R)-2-Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil- fenil)-etilamino]-hexilóxi}-butil)-benzenossulfonamida; 3-(3-{7-[(2R)-2- Hidróxi-2-(4-hidróxi-3-hidroximetil-fenil)-etilamino]-heptilóxi}-propil)- benzenossulfonamida; 4-((1R)-2-{6-[4-(3-Ciclopentanossulfonil-fenil)- butóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol, 4-(2-{6-[2-(2,6- dicloro-benzilóxi)-etóxi]-hexilamino}-1-hidróxi-etil)-2-hidroximetil-fenol; Vilanterol; N-1-Adamantanil-2-{3-[(2R)-2-({(2R)-2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3- (hidroximetil)fenil]etil}amino)propil]fenil}acetamida; 2-(3-{2-[2-hidróxi-3- metanossulfonilamino-fenil)-etilamino]-propil}-fenil)-N-[4-(4-hidróxi- fenil)-2-vinil-penta-2,4-dienil]-acetamida; (1R)-5-{2-[6-(2,2-Diflúor-2- fenil-etóxi)-hexilamino]-1-hidróxi-etil}-8-hidróxi-1H-quinolina-2-ona; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Diflúor-4-fenilbutóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2- (hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6-(2,2-Diflúor-2-feniletóxi)hexil]amino}- 1-hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[4,4-Diflúor-6-(4- fenilbutóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2- (hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2- {[6-(4,4-Diflúor-4-fenilbutóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2- (hidroximetil)fenol; (R,S)-5-(2-{[6-(2,2-Diflúor-2-feniletóxi)hexil]amino}- 1-hidróxi-etil)-8- hidroxiquinolina-2(1H)-ona; (R,S)-[2-({6-[2,2-Diflúor-2- (3-metilfenil)etóxi]hexil}amino)-1- hidroxietil]-2-(hidroximetil)fenol; 4- (1R)-2-{[6-(2,2-Diflúor-2-feniletóxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2- (hidroximetil)fenol; (R,S)-2-(Hidroximetil)-4-(1-hidróxi-2-{[4,4,5,5- tetraflúor-6-(3-fenilpropóxi)hexil]amino}etil)fenol; (R,S)-[5-(2-{[6-(2,2- Diflúor-2-feniletóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2- hidroxifenil]formamida; (R,S)-4-[2-({6-[2-(3-Bromofenil)-2,2-difluoroetóxi]hexil}amino)-1- hidroxietil]- 2-(hidroximetil)fenol; (R, S)-N-[3-(1,1 -Diflúor-2-{[6-({2- hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]óxi}etil)fenil]- ureia; 3-[3-(1,1-Diflúor-2-{[6-({2-hidróxi-2-[4-hidróxi-3-(hidroximetil) fenil]etil}amino)hexil]óxi}etil)fenil]imidazolidina-2,4-diona; (R,S)-4-[2-({6- [2,2-Diflúor-2-(3-metoxifenil)etóxi]hexil}amino)-1-hidroxietil]-2- (hidroximetil)fenol; 5-((1R)-2-{[6-(2,2-Diflúor-2-feniletóxi)hexil]amino}-1- hidroxietil)-8-hidroxiquinolina-2(1H)-ona; 4-((1R)-2-{[4,4-Diflúor-6-(4- fenilbutóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2- {[6-(3,3-Diflúor-3-fenilpropóxi)hexil]amino}-1-hidróxi-etil)-2- (hidroximetil)fenol; (R,S)-(2-{[6-(2,2-Diflúor-2-feniletóxi)-4,4- difluoroexil]amino}-1-hidroxietil)-2-(hidroximetil)fenol; (R,S)-4-(2-{[6- (2,2-Diflúor-3-fenilpropóxi)hexil]amino}-1-hidroxietil)-2- (hidroximetil)fenol; 3-[2-(3-Clor-fenil)-etóxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2- [2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}- propionamida; N-(2-Dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di- hidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etóxi)- propionamida; 7-[2-(2-{3-[2-(2-Clor-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}- etilamino)-1-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos ou hidratos dos mesmos.

[00623] De acordo com a invenção, os sais de adição de ácido dos betamiméticos são preferivelmente selecionados dentre cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente o cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Dos sais de adição de ácido anteriormente mencionado, os sais de ácido clorídrico, ácido metanossulfônico, ácido benzoico e ácido acético são particularmente preferidos de acordo com a invenção.

[00624] Os anticolinérgicos usados são preferivelmente compostos selecionados dentre

[00625] sais de tiotrópio, particularmente, os sal de brometo, sais de oxitrópio, particularmente o sal de brometo, sais de flutrópio, particularmente o sal de brometo, sais de ipratrópio, particularmente o sal de brometo, sais de aclidínio, particularmente o sal de brometo, sais de glicopirrônio, particularmente o sal de brometo, sais de tróspio, particularmente, o sal de cloreto, tolterodina, sais de (3R)-1-Fenetil-3- (9H-xanteno-9-carbonoilóxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano; metobrometo de tropenol éster de ácido 2,2-Difenil propiônico; metobrometo de escopina éster de ácido 2,2-Difenil propiônico; metobrometo de escopina éster de ácido 2-Flúor-2,2-Difenil acético; metobrometo de tropenol éster de ácido 2-Flúor-2,2-Difenil acético; metobrometo de tropenol éster de ácido 3,3',4,4'-Tetrafluor benzílico; metobrometo de escopina éster de ácido 3,3',4,4'-Tetrafluor benzílico; metobrometo de tropenol éster de ácido 4,4'-Difluor benzílico; metobrometo de escopina éster de ácido 4,4'-Difluor benzílico; metobrometo de tropenol éster de ácido 3,3'-Difluor benzílico; metobrometo de escopina éster de ácido 3,3'-Difluor benzílico; metobrometo de tropenol éster de ácido 9- Hidróxi-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de tropenol éster de ácido 9-Flúor-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido 9-Hidróxi-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido9-Flúor-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de tropenol éster de ácido9-Metil-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido9-Metil-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de ciclopropil tropina éster de ácido benzílico; metobrometo de ciclopropiltropina éster de ácido2,2-Difenil propiônico; metobrometo de ciclopropiltropina éster de ácido 9-Hidróxi-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de ciclopropiltropina éster de ácido9-Metil-fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de ciclopropiltropina éster de ácido9-Metil-xanteno-9- carboxílico; metobrometo de ciclopropiltropina éster de ácido9-Hidróxi- fluoreno-9-carboxílico; metobrometo de metil éster ciclopropiltropina éster de ácido 4,4'-Difluor benzílico; metobrometo de tropenol éster de ácido9-Hidróxi-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido9-Hidróxi-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de tropenol éster de ácido9-Metil-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido9-Metil-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de tropenol éster de ácido 9-Etil-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de tropenol éster de ácido9-Difluormetil-xanteno-9-carboxílico; metobrometo de escopina éster de ácido9-Hidroximetil-xanteno-9-carboxílico;

[00626] 3-[2-(3-Cloro-fenil)-etóxi]-N-(2-dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4- hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidro-benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}- propionamida;

[00627] N-(2-Dietilamino-etil)-N-{2-[2-(4-hidróxi-2-oxo-2,3-di-hidro- benzotiazol-7-il)-etilamino]-etil}-3-(2-naftalen-1-il-etóxi)-propionamida;

[00628] 7-[2-(2-{3-[2-(2-Cloro-fenil)-etilamino]-propilsulfanil}- etilamino)-1-hidróxi-etil]-4-hidróxi-3H-benzotiazol-2-ona e Darotrópio;

[00629] opcionalmente na forma dos solvatos ou hidratos dos mesmos.

[00630] Nos sais anteriormente mencionados, os cátions tiotrópio, oxitrópio, flutrópio, ipratrópio, glicopirrônio, aclidínio e tróspio são os ingredientes farmacologicamente ativos. Como ânions, os sais anteriormente mencionados podem preferivelmente conter cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, metanossulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, sucinato, benzoato ou p- toluenossulfonato, enquanto cloreto, brometo, iodeto, sulfato, metanossulfonato ou p-toluenossulfonato são preferidos como contra- íons. De todos os sais, os cloretos, brometos, iodetos e metanossulfonato são particularmente preferidos.

[00631] De importância particular é o brometo de tiotrópio. No caso do brometo de tiotrópio, as combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, preferivelmente, contêm na forma do monoidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que é conhecido a partir de WO 02/30928. Se o brometo de tiotrópio é usado na forma anidrosa nas combinações farmacêuticas de acordo com a invenção, é preferível usar o brometo de tiotrópio cristalina anidroso, que é conhecido a partir de WO 03/000265.

[00632] Corticosteroides usados aqui são preferivelmente compostos selecionados dentre

[00633] beclometasona, betametasona, budesonida, butixocorte, ciclosonida, deflazacorte, dexametasona, etiprednol, flunisolida, fluticasona, loteprednol, mometasona, prednisolona, prednisona, rofleponida, triamcinolona, tipredano; Pregna-1,4-dieno-3,20-diona, 6- fluoro-11-hidróxi-16,17-[(1-metiletilideno) bis(óxi)]-21-[[4- [(nitroóxi)metil]benzoil]óxi]-, (6-alfa,11-beta,16-alfa)- (9CI); 16,17- butilidenodióxi-6,9-difluoro-11-hidróxi-17-(metiltio)androst-4-en-3-ona; (S)-fluorometiléster de ácido de 6,9-Diflúor-17-[(2-furanilcarbonoil)óxi]- 11-hidróxi-16-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17-carbotiona; (S)- fluorometil 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonoil)óxi]-11-hidróxi-16-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato; cianometil éster de ácido 6- alfa,9-alfa-difluoro-11-beta-hidróxi-16alfa-metil-3-oxo-17alfa-(2,2,3,3- tetrametilciclopropilcarbonoil)óxi-androsta-1,4-dieno-17beta- carboxílico, cada qual opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

[00634] Particularmente preferivelmente, o esteroide é selecionado dentre budesonida, fluticasona, mometasona, ciclosonide e (S)- fluorometil 6,9-difluoro-17-[(2-furanilcarbonoil)óxi]-11-hidróxi-16-metil- 3-oxo-androsta-1,4-dieno-17-carbotionato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

[00635] Qualquer referência aos esteroides inclui uma referência a quaisquer sais our derivados, hidratos ou solvatos dos mesmos que podem existir. Exemplos de possíveis sais e derivados dos esteroides podem ser: sais de metal de álcali, tal como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos dos mesmos.

[00636] Inibidores de PDE4 que podem ser usados são preferivelmente compostos selecionados dentre emprofilina, teofilina, roflumilaste, ariflo (cilomilaste), tofimilaste, pumafentrina, lirimilaste, apremilaste, arofilina, atizoram, oglemilaste, tetomilaste; 5-[(N-(2,5- dicloro-3-piridinil)-carboxamida]-8-metóxi-Quinolina (D-4418); 5-[N- (3,5-dicloro-1-oxido-4-piridinil)-carboxamida]-8-metóxi-2-(trifluorometil)- Quinolina (D-4396 (Sch-351591)); amida de ácido N-(3,5-dicloropirid-4- il)-[1-(4-fluorobenzil)-5-hidróxi-indol-3-il]glioxílico (AWD-12-281 (GW- 842470)); 9-[(2-fluorofenil)metil]-N-metil-2-(trifluorometil)-9H-Purin-6- amina (NCS-613); 4-[(2R)-2-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-feniletil]- Piridina (CDP-840); N-[(3R)-3,4,6,7-tetra-hidro-9-metil-4-oxo-1- fenilpirrolo[3,2,1-jk][1,4]benzodiazepin-3-il]-4-Piridinacarboxamida(PD- 168787); 4-[6,7-dietóxi-2,3-bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-1-(2- metoxietil)-2(1H)-Piridinona (T-440); 2-[4-[6,7-dietóxi-2,3- bis(hidroximetil)-1-naftalenil]-2-piridinil]-4-(3-piridinil)-1(2H)-Ptalazinona (T-2585); (3-(3-ciclopenilóxi-4-metoxibenzil)-6-etilamino-8-isopropil-3H- purina (V-11294A); beta-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-1,3-di-hidro- 1,3-dioxo-2H-Isoindol-2-propanamida (CDC-801); Imidazo[1,5- a]pirido[3,2-e]pirazina-6(5H)-ona, 9-etil-2-metóxi-7-metil-5-propil- (D22888); 5-[3-(ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-3-[(3-metilfenil)metil]-, (3S,5S)-2-Piperidinona (HT-0712); 4-[1-[3,4-bis(difluorometóxi)fenil]-2- (3-metil-1-oxido-4-piridinil)etil]-alfa,alfa-bis(trifluorometil)- Benzenemetanol (L-826141); N-(3,5-Dicloro-1-oxo-piridin-4-il)-4-difluor- metóxi-3-ciclopropilmetoxibenzamida; (-)p-[(4aR*,10bS*)-9-Etóxi- 1,2,3,4,4a,10b-hexaidro-8-metóxi-2-metilbenzo[s][1,6]naftiridin-6-il]- N,N-diisopropilbenzamida; (R)-(+)-1-(4-Brombenzil)-4-[(3- ciclopentilóxi)-4-metoxifenil]-2-pirrolidon; 3-(Ciclopentilóxi-4- metoxifenil)-1-(4-N'-[N-2-ciano-S-metil-isotioureido]benzil)-2- pirrolidona; cis[ácido 4-Ciano-4-(3-ciclopentilóxi-4-metoxifenil)ciclo- hexan-1-carboxílico]; 2-carbometóxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetóxi-4- difluorometoxifenil)ciclo-hexan-1-ona; cis[4-Ciano-4-(3-ciclopropil- metóxi-4-difluormetoxifenil)ciclo-hexan-1-ol]; (R)-(+)-Etil [4-(3- ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato; (S)-(-)-Etil [4-(3- ciclopentilóxi-4-metoxifenil)pirrolidin-2-iliden]acetato; 9-Ciclopentil-5,6- di-hidro-7-etil-3-(2-tienil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 9-Ciclopentil-5,6-di-hidro-7-etil-3-(terc-butil)-9H-pirazolo[3,4-c]-1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina,

[00637] opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros e opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

[00638] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis em que os inibidores de PDE4 anteriormente mencionados poedem estar em uma posição para formarem-se entende-se, por exemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00639] antagonistas de LTD4 que podem ser usados são preferivelmente compostos selecionados dentre montelucaste, pranlucaste, zafirlucaste; (E)-8-[2-[4-[4-(4- Fluorofenil)butóxi]fenil]etenil]-2-(1H-tetrazol-5-il)-4H-1-benzopiran-4- ona (MEN-91507); ácido 4-[6-Acetil-3-[3-(4-acetil-3-hidróxi-2- propilfeniltio)propóxi]-2-propilfenóxi]-butírico (MN-001); ácido 1-(((R)- (3-(2-(6,7-Diflúor-2-quinolinil)etenil)fenil)-3-(2-(2-hidróxi-2- propil)fenil)tio)metilciclopropano-acético; ácido 1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3- Diclortieno[3,2-b]piridin-5-il)-(E)-etenil)fenil)-3-(2-(1-hidróxi-1- metiletil)fenil) propil)tio)metil)ciclopropano acético; ácido [2-[[2-(4-terc- Butil-2-tiazolil)-5-benzofuranil]oximetil]fenil] acético,

[00640] opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente na forma dos sais e derivados, solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

[00641] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis em que os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de se formarem entende-se, por exemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato. Por sais ou derivados em que os antagonistas de LTD4 podem ser capazes de se formarem entende- se, por exemplo: sais de metal de álcali, tal como, por exemplo, sais de sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, sulfobenzoatos, fosfatos, isonicotinatos, acetatos, propionatos, di-hidrogenofosfatos, palmitatos, pivalatos ou furoatos.

[00642] Os inibidores de EGFR usados são preferivelmente compostos selecionados dentre 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dietilamino)-1- oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}- 7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(morfoli- na-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo- 2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2- buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-((R)-2-metoximetil-6-oxo-morfolina-4- il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-etóxi]- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi- quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-(N,N-bis-(2-metóxi-etil)- amino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-etil-amino]-1-oxo-2- buteno-1-il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1- il}amino)-7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil-etil)amino]-6- ({4-[N-(tetra-hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)- 7-ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(2- metóxi-etil)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(R)-(1-Fenil-etil)amino]-6-({4-[N-(tetra- hidropiran-4-il)-N-metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7- ciclopropilmetóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-((R)-tetra-hidrofuran- 3-ilóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetila- mino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-({4-[N-(2-metóxi-etil)-N- metil-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N-ciclopropil-N-metil-amino)-1-oxo- 2-buteno-1-il]amino}-7-ciclopentilóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofe- nil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(R)- (tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)ami- no]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6.7-bis-(2- metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-7-[3-(morfoli- na-4-il)-propilóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(R)-(1-fenil- etil)amino]-6-(4-hidróxi-fenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 3-ciano-4-[(3- cloro-4-fluorofenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1- il]amino}-7-etóxi-quinolina, 4-{[3-cloro-4-(3-fluoro-benzilóxi)-fenil]ami- no}-6-(5-{[(2-metanossulfonil-etil)amino]metil}-furan-2-il)quinazolina, 4- [(R)-(1-fenil-etil)amino]-6-{[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2- buteno-1-il]amino}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)ami- no]-6-{[4-(morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-[(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluorofenil)amino]-6- ({4-[N,N-bis-(2-metóxi-etil)-amino]-1-oxo-2-buteno-1-il}amino)-7-[(tetra- hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{[4-(5.5- dimetil-2-oxo-morfolina-4-il)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo-morfolina-4-il)- etóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2.2- dimetil-6-oxo-morfolina-4-il)-etóxi]-7-[(R)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-(2.2-dimetil-6-oxo- morfolina-4-il)-etóxi]-6-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{2-[4-(2-oxo-morfolina-4-il)-piperidina- 1-il]-etóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1- (terc-butiloxicarbonoil)-piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-amino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-metano- ssulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-3-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbo- noil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)a- mino]-6-{1-[(metoximetil)carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(piperidina-3-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[1-(2-acetilami- no-etil)-piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-etóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-((S)-tetra-hidrofuran-3-ilóxi)-7-hidróxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)- 7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- {trans-4-[(dimetilamino)sulfonilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4- il)carbonoilamino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-{trans-4-[(morfolina-4-il)sulfonilamino]-ciclo- hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2-acetilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi)-7-(2- metanossulfonilamino-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)ami- no]-6-{1-[(piperidina-1-il)carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-aminocarbonoilmetil- piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)ami- no]-6-(cis-4-{N-[(tetra-hidropiran-4-il)carbonoil]-N-metil-amino}-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6- (cis-4-{N-[(morfolina-4-il)carbonoil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolin; 4-{2-[4-(3-cloro-4-fluoro-fenilamino)-7-metóxi- quinazolin-6-ilóxi]-etil}-6-metil-morfolina-2-ona, 4-{4-[4-(3-cloro-2- fluoro-fenilamino)-7-metóxi-quinazolin-6-ilóxi]-ciclo-hexil}-1-metil- piperazina-2-ona, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(morfoli- na-4-il)sulfonil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4- etansulfonilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidina-4-ilóxi)-7-etóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil- piperidina-4-ilóxi)-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidina-4-ilóxi]-7-(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-acetilamino-ciclo- hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-[1-(terc- butiloxicarbonoil)-piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil- fenil)amino]-6-(tetra-hidropiran-4-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(piperidina-1-il)carbonoil]-N- metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-(cis-4-{N-[(4-metil-piperazina-1-il)carbonoil]-N- metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4- fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[(morfolina-4-il)carbonoilamino]-ciclo-hexan- 1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[2- (2-oxopirrolidin-1-il)etil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonoil]-piperidina-4- ilóxi}-7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1-acetil- piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-(1- metil-piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6- (1-metanossulfonil-piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro- 4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metil-piperidina-4-ilóxi)-7(2-metóxi-etóxi)- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-isopropiloxicarbonoil- piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(cis-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{cis-4-[N-(2-metóxi- acetil)-N-metil-amino]-ciclo-hexan-1-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-(piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- etinil-fenil)amino]-6-[1-(2-metóxi-acetil)-piperidina-4-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-etinil-fenil)amino]-6-{1-[(morfolina-4-il)carbonoil]- piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(cis-2,6-dimetil-morfolina-4-il)carbonoil]-piperidina-4- ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2- metil-morfolina-4-il)carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(S,S)-(2-oxa-5-aza- biciclo[2,2,1]hept-5-il)carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(N-metil-N-2- metoxietil-amino)carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-etil-piperidina-4-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{1-[(2-metoxietil)carbo- noil]-piperidina-4-ilóxi}-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-{1-[(3-metoxipropil-amino)-carbonoil]-piperidina-4-ilóxi}- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N- metanossulfonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[cis-4-(N-acetil-N-metil- amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-6-(trans-4-metilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[trans-4-(N-metanossul- fonil-N-metil-amino)-ciclo-hexan-1-ilóxi]-7-metóxi-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-dimetilamino-ciclo-hexan-1-ilóxi)- 7-metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(trans-4-{N- [(morfolina-4-il)carbonoil]-N-metil-amino}-ciclo-hexan-1-ilóxi)-7-metóxi- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-[2-(2.2-dimetil-6-oxo- morfolina-4-il)-etóxi]-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-2-il)metóxi]-quinazolina, 4- [(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-metanossulfonil-piperidina-4-ilóxi)-7- metóxi-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-(1-ciano-piperidi- na-4-ilóxi)-7-metóxi-quinazolina, 3-Ciano-4-[(3-clor-4-fluorfenil)amino]- 6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buteno-1-il]amino}-7-etóxi-quinolina, [4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-6-{[4-(homomorfolina-4-il)-1-oxo-2- buteno-1-il]amino}-7-[(S)-(tetra-hidrofuran-3-il)óxi]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetra-hidrofuran-5-il)- carbonoil]-piperazina-1-il}-etóxi)-6-[(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)- etóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro- fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-butilóxi]-6- [(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7- [4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-butilóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-(2-{4-[(S)-(2-oxo-tetra- hidrofuran-5-il)carbonoil]-piperazina-1-il}-etóxi)-6- [(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7- [2-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)-etóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]- quinazolina, 4-[(3-cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((R)-6-metil-2-oxo- morfolina-4-il)-butilóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, 4-[(3- cloro-4-fluoro-fenil)amino]-7-[4-((S)-6-metil-2-oxo-morfolina-4-il)- butilóxi]-6-[(vinilcarbonoil)amino]-quinazolina, cetuximabe, trastuzumabe, panitumumabe (=ABX-EGF), Mab ICR-62, gefitinibe, pelitinibe, canertinibe e erlotinibe, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros ou diastereômeros dos mesmos, opcionalmente na forma dos sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos, os solvatos e/ou hidratos dos mesmos.

[00643] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis em que os inibidores de EGFR podem ser capazes de se formarem entende-se, por exemplo, sais selecionados dentre o cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrometanossulfonato, hidronitrato, hidromaleato, hidroacetato, hidrobenzoato, hidrocitrato, hidrofumarato, hidrotartrato, hidrooxalato, hidrossucinato, hidrobenzoato e hidro-p-toluenossulfonato, preferivelmente cloridrato, bromidrato, hidrossulfato, hidrofosfato, hidrofumarato e hidrometanossulfonato.

[00644] Exemplos de agonistas de dopamina que podem ser usados preferivelmente incluem compostos selecionados dentre bromocriptina, cabergolina, alfa-di-hidroergocriptina, lisurida, pergolida, pramipexol, roxindol, ropinirol, talipexol, tergurida e viozano. Qualquer referência aos agonistas de dopamina anteriormente mencionados dentro do escopo da presente invenção inclui a referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e opcionalmente hidratos dos mesmos que podem existir. Pelos sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis que podem ser formados pelos agonistas de dopamina anteriormente mencionados entende-se, por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis que são selecionados a partir dos sais de ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido sucínico, ácido lático, ácido cítrico, ácido tartárico e ácido maleico.

[00645] Exemplos de anti-histaminas H1 preferivelmente incluem compostos selecionados dentre epinastina, cetirizina, azelastina, fexofenadina, levocabastina, loratadina, mizolastina, cetotifeno, emedastina, dimetindeno, clemastina, bamipina, cexclorfeniramina, feniramina, doxilamina, clorofenoxamina, dimenidrinato, difenidramina, prometazina, ebastina, olopatadina, desloratidina e meclozina. Qualquer referência à anti-histaminas H1 anteriormente mencionadas dentro do escopo da presente invenção inclui a referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis que podem existir.

[00646] Exemplos de antagonistas de PAF preferivelmente incluem compostos selecionados dentre lexipafante, 4-(2-clorofenil)-9-metil-2- [3(4-morfolinil)-3-propanon-1-il]-6H-tieno-[3,2-f]-[1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepinas, 6-(2-clorofenil)-8,9-di-hidro-1-metil-8-[(4-morfo- linil)carbonoil]-4H,7H-ciclo-penta-[4,5]tieno-[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3- a][1,4]diazepinas. Qualquer referência aos antagonistas de PAF anteriormente mencionados inclui dentro do escopo da presente invenção a referência a quaisquer sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis dos mesmos que podem existir.

[00647] Exemplos de fármacos anti-inflamatórios não esteroides (NSAIDs) preferivelmente incluem compostos selecionados dentre Aceclofenaco, Acemetacina, Acetilsalicylsaure, Alclofenaco, Alminoprofeno, Amfenaco, Ampiroxicam, Antolmetinguacila, Anirolaco, Antrafenina, Azapropazona, Benorilate, Bermoprofeno, Bindarite, Bromfenaco, Bucloxinsaure, Bucolom, Bufexamaco, Bumadizona, Butibufeno, Butixirate, Carbasalatcálcio, Carprofeno, Trissalicilato de Colina Magnésio, Celecoxibe, Cinmetacina, Cinoxicam, Clidanaco, Clobuzarite, Deboxamete, Dexibuprofeno, Dexcetoprofeno, Diclofenaco, Diflunisal, Droxicam, Eltenaco, Enfenaminsaure, Etersalate, Etodolaco, Etofenamate, Etoricoxibe, Feclobuzona, Felbinaco, Fembufeno, Fenclofenaco, Fenoprofeno, Fentiazaco, Fepradinol, Feprazona, Flobufeno, Floctafenina, Flufenaminsaure, Flufenisal, Flunoxaprofeno, Flurbiprofeno, Flurbiprofenaxetila, Furofenaco, Furprofeno, Glucametacina, Ibufenaco, Ibuprofeno, Indobufeno, Indometacina, Indometacinfarnesila, Indoprofeno, Isoxepaco, Isoxicam, Cetoprofeno, Cetorolaco, Lobenzarite, Lonazolaco, Lornoxicam, Loxoprofeno, Lumiracoxibe, Meclofenaminsaure, Meclofeno, Mefenaminsaure, Meloxicam, Messalazina, Miroprofeno, Mofezolaco, Nabumetona, Naproxeno, Nifluminsaure, Olsalazina, Oxaprozina, Oxipinaco, Oxifembutazona, Parecoxibe, Fenilbutazona, Pelubiprofeno, Pimeprofeno, Pirazolaco, Priroxicam, Pirprofeno, Pranoprofeno, Prifelona, Prinomode, Proglumetacina, Proquazona, Protizininsaure, Rofecoxibe, Romazarite, Salicilamida, Salicylsaure, Salmisteina, Salnacedina, Salsalate, Sulindaco, Sudoxicam, Suprofeno, Talniflumate, Tenidape, Tenosal, Tenoxicam, Tepoxalina, Tiaprofensaure, Taramida, Tilnoprofenarbamel, Timegadina, Tinoridina, Tiopinaco, Tolfenaminsaure, Tolmetina, Ufenamate, Valdecoxibe, Ximoprofeno, Zaltoprofeno e Zoliprofeno.

[00648] Inibidores de MRP4 usados são preferivelmente compostos selecionados dentre N-acetil-dinitrofenil-cisteína, cGMP, colato, diclofenaco, desidroepiandrosterona 3-glicuronida, desidroepiandrosterona 3-sulfato, dilazepe, dinitrofenil-s-glutationa, estradiol 17-beta-glicuronida, estradiol 3,17-dissulfato, estradiol 3- glicuronida, estradiol 3-sulfato, estrona 3-sulfato, flurbiprofeno, folato, N5-formil-tetra-hidrofolato, glicocolato, sulfato de ácido glicolitocólico, ibuprofeno, indometacina, indoprofeno, cetoprofeno, sulfato de ácido litocólico, metotrexato,(ácido (E)-3-[[[3-[2-(7-cloro-2- quinolinil)etenil]fenil]-[[3-dimetilamino)-3-oxopropil]tio]metil]tio]- propanoico), alfa-naftil-beta-D-glicuronida, nitrobenzil mercaptopurina ribosídeo, probenecida, sildenafila, sulfimpirazona, tauroquenodesoxicolato, taurocolato, taurodesoxicolato, taurolitocolato, sulfato de ácido taurolitocólico, topotecana, trequinsina e zaprinaste, dipiridamol, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros e os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidratos dos mesmos.

[00649] Exemplos de inibidores de JAK preferivelmente incluem compostos selecionados dentre Tofacitinibe e Ruxolitinibe.

[00650] Exemplos de agentes imunossupressores preferivelmente incluem compostos selecionados dentre micofenolato mofetila, ácido micofenólico, azatioprina, ciclosporina, tacrolimus, pimecrolimus, abetimus, gusperimus e leflunomida.

[00651] Um exemplo de uma substância citostática é ciclofosfamida.

[00652] A invention refere-se mais preferivelmente ao uso de inibidores de MRP4 para preparar uma composição farmacêutica para tratar enfermidades respiratórias, contendo os inibidores de Syk de fórmula 1 e inibidores de MRP4 de acordo com a invenção, os inibidores de MRP4 preferivelmente sendo selecionados dentre desidroepiandrosterona 3-sulfato, estradiol 3,17-disulfato, flurbiprofeno, indometacina, indoprofeno, taurocolato, opcionalmente na forma dos racematos, enantiômeros, diastereômeros e os sais de adição de ácido farmacologicamente aceitáveis e hidratos dos mesmos. A separação dos enantiômeros dos racematos pode ser realizada usando métodos conhecidos da técnica (por exemplo, cromatografia em fases quirais, etc.).

[00653] Por sais de adição de ácido com ácidos farmacologicamente aceitáveis entende-se, por exemplo, sais selecionados dentre os cloridratos, bromidratos, hidroiodetos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrometanossulfonatos, hidronitratos, hidromaleatos, hidroacetatos, hidrobenzoatos, hidrocitratos, hidrofumaratos, hidrotartratos, hidrooxalatos, hidrossucinatos, hidrobenzoatos e hidro-p-toluenossulfonatos, preferivelmente os cloridratos, bromidratos, hidrossulfatos, hidrofosfatos, hidrofumaratos e hidrometanossulfonatos.

[00654] A invenção também refere-se às preparações farmacêuticas que contêm uma tripla combinação dos inibidores de Syk de fórmula 1, inibidores de MRP4 e outra substância ativa de acordo com a invenção, tal como, por exemplo, um anticolinérgico, um inibidor de PDE4, um esteroide, um antagonista de LTD4 ou um betamimético, e a preparação dos mesmos e o uso dos mesmos para tratar enfermidades respiratórias.

[00655] Compostos que podem ser usados como inibidores de iNOS são os compostos selecionados dentre: S-(2-aminoetil)isoti- oureia, aminoguanidina, 2-aminometilpiridina, 5,6-di-hidro-6-metil-4H- 1,3-Tiazina-2-amina (=AMT), L-canavanina, 2-iminopiperidina, S- isopropilisotioureia, S-metilisotioureia, S-etilisotioureia, S-metiltioci- trulina, S-etiltiocitrulina, L-NA (Nw-nitro-L-arginina), L-NAME (Nw-nitro- L-argininametiléster), L-NMMA (NG-monometil-L-arginina), L-NIO (Nw- iminoetil-L-ornitina), L-NIL (Nw-iminoetil-lisina), (1H-tetrazol-5-il)-amida de ácido (S)-6-acetimidoilamino-2-amino-hexanoico (SC-51) (J. Med. Chem. 2002, 45, 1686-1689), N-[[3-(aminometil)fenil]metil]-Etanimida- mida (=1400W), ácido (S)-4-(2-acetimidoilamino-etilsulfanil)-2-amino- butírico (GW274150) (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2000, 10, 597-600), 2- [2-(4-metóxi-piridin-2-il)-etil]-3H-imidazo[4,5-b]piridina (BYK191023) (Mol. Pharmacol. 2006, 69, 328-337), 2-((R)-3-amino-1-fenil-propóxi)- 4-cloro-5-fluorobenzonitrila (WO 01/62704), 2-((1R,3S)-3-amino-4- hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-6-trifluorometil-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsulfanil)-4- cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidróxi-1- tiazol-5-il-butilsulfanil)-5-cloro-benzonitrila (WO 2004/041794), (2S.4R)- 2-amino-4-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilsulfanil)-4-tiazol-5-il-butan-1-ol (WO 2004/041794), 2-((1R.3S)-3-amino-4-hidróxi-1-tiazol-5-il-butilsul- fanil)-5-cloro-nicotinonitrila (WO 2004/041794), 4-((S)-3-amino-4- hidróxi-1-fenil-butilsulfanil)-6-metóxi-nicotinonitrila (WO 02/090332), 3- fenil-3,4-di-hidro-1-isoquinolinamina substituída tal como por exemplo, (1S.5S.6R)-7-cloro-5-metil-2-aza-biciclo[4.1.0]hept-2-en-3-ilamina (ONO-1714) (Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 270, 663-667), (4R,5R)-5-etil-4-metil-tiazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 4101), (4R,5R)-5-etil-4-metil-selenazolidin-2-ilidenoamina (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 1361), 4-aminotetra- hidrobiopterina (Curr. Drug Metabol. 2002, 3, 119-121), (E)-3-(4-cloro- fenil)-N-(1-{2-oxo-2-[4-(6-trifluorometil-pirimidin-4-ilóxi)-piperidina-1-il]- etilcarbamoil}-2-piridin-2-il-etil)-acrilamida (FR260330) (Eur. J. Pharmacol. 2005, 509, 71-76), 3-(2,4-difluoro-fenil)-6-[2-(4-imidazol-1- ilmetil-fenóxi)-etóxi]-2-fenil-piridina (PPA250) (J. Pharmaco Exp. Ther. 2002, 303, 52-57), 3-{[(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)-carbamoil]-metil}-4- (2-imidazol-1-il-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxilato (BBS-1) (Drugs Future 2004, 29, 45-52), (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-amida de ácido (R)-1-(2-imidazol-1-il-6-metil-pirimidin-4-il)-pirrolidina-2-carboxílico (BBS-2) (Drugs Future 2004, 29, 45-52) e os sais farmacêuticos, pró- fármacos ou solvatos dos mesmos.

[00656] Exemplos de inibidores de iNOS dentro do escopo da presente invenção podem da mesma forma incluir oligonucleotídeos antissentido, particularmente aqueles oligonucleotídeos antissentido que ligam ácidos nucleicos de codificação de iNOS. Por exemplo, WO 01/52902 descreve oligonucleotídeos antissentido, particularmente oligonucleotídeos antissentido que ligam ácidos nucleicos de codificação de iNOS para modular a expressão de iNOS. Oligonucleotídeos antissentido de iNOS como descrito particularmente em WO 01/52902 podem, portanto, da mesma forma ser combinados com os inibidores de PDE4 da presente invenção por causa de seu efeito similar para os inibidores de iNOS.

[00657] Inibidores de HMG-CoA redutase adequados (também chamados de estatinas) que podem preferivelmente ser usados em combinações duplas ou triplas com os compostos de fórmula 1 são selecionados dentre Atorvastatina, Cerivastatina, Flurvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Sinvastatina, opcionalmente, em forma de seus sais de adição de ácido farmaceuticamente disponíveis, pró-fármacos, solvatos ou hidratos dos mesmos.

8. FORMULAÇÕES

[00658] Formas adequadas para administração são, por exemplo, comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, emulsões ou pós ou aerossóis inaláveis. O conteúdo do(s) composto(s) farmaceuticamente efetivo(s) em cada caso deveria estar na faixa de 0,1 a 90 % em peso, preferivelmente, 0,5 a 50 % em peso da composição total, isto é, em quantidades que são suficientes para alcançar a faixa de dosagem especificada em seguida.

[00659] As preparações podem ser administradas oralmente na forma de um comprimido, como um pó, como um pó em uma cápsula (por exemplo, uma cápsula de gelatina dura), como uma solução ou suspensão. Quando administrada por inalação, a combinação de substância ativa pode ser dada como um pó, como uma solução aquosa ou aquoso-etanólica ou usando uma formulação de gás propelente.

[00660] Preferivelmente, portanto, formulações farmacêuticas são caracterizadas pelo conteúdo de um ou mais compostos de fórmula 1 de acordo com as modalidades preferidas acima.

[00661] É particularmente preferível se os compostos de fórmula 1 forem administrados oralmente, e é da mesma forma particularmente preferível se eles forem administrados uma ou duas vezes por dia. Por exemplo, comprimidos adequados podem ser obtidos misturando-se a(s) substância(s) ativa(s) com excipientes conhecidos, por exemplo, diluentes inertes tal como, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou lactose, desintegrantes tal como, amido de milho ou ácido algínico, aglutinantes tal como, amido ou gelatina, lubrificantes tal como, estearato de magnésio ou talco e/ou aglutinantes para atrasar a liberação, tal como, carboximetil celulose, ftalato de acetato de celulose, ou acetato de polivinila. Os comprimidos podem da mesma forma, compreender várias camadas.

[00662] Comprimidos revestidos podem ser adequadamente preparados revestindo-se os núcleos produzidos analogamente aos comprimidos com substâncias normalmente usadas para revestimentos de comprimido, por exemplo, colidona ou verniz, amido arábica, talco, dióxido de titânio ou açúcar. Para obter a liberação atrasada ou prevenir as incompatibilidades, o núcleo pode da mesma forma consistir em várias camadas. Similarmente, o revestimento de comprimido pode consistir em várias camadas para alcançar a liberação atrasada, possivelmente usando os excipientes mencionados acima para os comprimidos.

[00663] Xaropes contendo as substâncias ativas ou combinações das mesmas de acordo com a invenção podem adicionalmente conter um adoçante tal como, sacarina, ciclamato, glicerol ou açúcar e um realçador de sabor, por exemplo, um flavorizante tal como vanilina ou extrato de laranja. Eles podem da mesma conter adjuvantes de suspensão ou espessantes tal como carboximetil celulose sódica, agentes de umectação tais como, por exemplo, produtos de condensação de alcoóis graxos com óxido de etileno, ou preservativos tal como, p-hidroxibenzoatos.

[00664] Cápsulas contendo uma ou mais substâncias ativas ou combinações de substâncias ativas podem, por exemplo, ser preparados misturando-se as substâncias ativas com portadores inertes tal como lactose ou sorbitol e os empacotando em cápsulas de gelatina. Supositórios adequados podem ser feitos, por exemplo, misturando-se com portadores fornecidos para este propósito, tais como gorduras neutras ou polietilenoglicol ou os derivados dos mesmos.

[00665] Excipientes que podem ser usados incluem, por exemplo, água, solventes orgânicos farmaceuticamente aceitáveis tais como parafinas (por exemplo, frações de petróleo), óleos vegetais (por exemplo, óleo de amendoim ou gergelim), alcoóis mono ou polifuncionais (por exemplo, etanol ou glicerol), portadores tais como, por exemplo, pós minerais naturais (por exemplo, caulins, barros, talco, giz), pós minerais sintéticos (por exemplo, ácido silícico altamente disperso e silicatos), açúcares (por exemplo, açúcar da cana, lactose e glicose), emulsificantes (por exemplo lignina, licores de sulfito gastos, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e lauril sulfato de sódio).

[00666] Para administração oral, os comprimidos podem, claro, conter, aparte dos portadores anteriormente mencionados, aditivos tais como, citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio junto com vários aditivos tal como, amido, preferivelmente, amido de batata, gelatina, e similares. Além disso, lubrificantes tais como, estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco podem ser usados ao mesmo tempo para o processo de tabletagem. No caso de suspensões aquosas, as substâncias ativas podem ser combinadas com vários realçadores de sabor ou corantes além dos excipientes mencionados acima.

[00667] É da mesma forma preferido se os compostos de fórmula 1 forem administrados por inalação, particularmente, preferivelmente, se eles forem administrados uma ou duas vezes por dia. Para este propósito, os compostos de fórmula 1 têm que ser tornados disponíveis em formas adequadas para inalação. Preparações inaláveis incluem pós inaláveis, aerossóis com dosímetro contendo propelente ou soluções de inaláveis livres de propelente que estão opcionalmente presentes em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis convencionais.

[00668] Dentro do escopo da presente invenção, o termo soluções inaláveis livres de propelente da mesma forma inclui concentrados ou soluções inaláveis prontas para uso estéreis. As preparações que podem ser usadas de acordo com a invenção são descritas em mais detalhes na próxima parte da especificação.

Pós inaláveis

[00669] Se as substâncias ativas de fórmula 1 estão presentes em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis, os seguintes excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser usados para preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacarídeos (por exemplo, dextrana), polialcoóis (por exemplo, sorbitol, manitol, xilitol), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes excipientes um com o outro. Preferivelmente, mono ou dissacarídeos são usados, enquanto o uso de lactose ou glicose é preferido, particularmente, porém, não exclusivamente, na forma de seus hidratos. Com a finalidade da invenção, a lactose é o excipiente particularmente preferido, enquanto o monoidrato de lactose é particularmente preferido. Métodos de preparar os pós inaláveis de acordo com a invenção moando-se e micronizando-se e finalmente misturando-se os componentes juntamente são conhecidos a partir da técnica anterior.

Aerossóis inaláveis contendo propelente

[00670] Os aerossóis inaláveis contendo propelente que podem ser usados de acordo com a invenção podem conter os compostos de fórmula 1 dissolvidos no gás propelente ou em forma dispersa. Os gases propelentes que podem ser usados para preparar os aerossóis de inalação de acordo com a invenção são conhecidos a partir da técnica anterior. Gases propelentes adequados são selecionados dentre hidrocarboneto tal como, n-propano, n-butano ou isobutano e haloidrocarbonetos tal como, preferivelmente, derivados fluorinados de metano, etano, propano, butano, ciclopropano ou ciclobutano. Os gases propelentes mencionados acima podem ser usados sozinhos ou em misturas dos mesmos. Gases propelentes particularmente preferidos são derivados de alcano fluorinados selecionados de TG134a (1,1,1,2-tetrafluoroetaneo), TG227 (1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano) e misturas dos mesmos. Os aerossóis de inalação direcionados ao propelente usados dentro do escopo do uso de acordo com a invenção podem da mesma forma conter outros ingredientes tais como, cossolventes, estabilizadores, tensoativos, antioxidantes, lubrificantes e ajustadores de pH. Todos estes ingredientes são conhecidos na técnica.

Soluções inaláveis livres de propelente

[00671] Os compostos de fórmula 1 de acordo com a invenção são usados preferivelmente para preparar soluções inaláveis livres de propelente e suspensões inaláveis. Os solventes usados para este propósito incluem aquoso ou alcoólico, preferivelmente, soluções etanólicas. O solvente pode ser água sozinha ou uma mistura de água e etanol. As soluções ou suspensões são ajustadas em um pH de 2 a 7, preferivelmente, 2 a 5, usando ácidos adequados. O pH pode ser ajustado usando ácidos selecionados dentre ácidos inorgânicos ou orgânicos. Exemplos de ácidos inorgânicos particularmente adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico e/ou ácido fosfórico. Exemplos de ácidos orgânicos particularmente adequados incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido sucínico, ácido fumárico, ácido acético, ácido fórmico e/ou ácido propiônico etc. Ácidos inorgânicos preferidos são ácidos clorídrico e sulfúrico. É da mesma forma possível usar os ácidos que já formaram um sal de adição de ácido com uma das substâncias ativas. Dos ácidos orgânicos, ácido ascórbico, ácido fumárico e ácido cítrico são preferidos. Se desejado, misturas dos ácidos acima podem da mesma forma ser usadas, particularmente no caso de ácidos que têm outras propriedades além de suas qualidades de acidificação, por exemplo, como flavorizantes, antioxidantes ou aglutinantes de complexação, tal como, ácido cítrico ou ácido ascórbico, por exemplo. De acordo com a invenção, é particularmente preferido usar o ácido clorídrico para ajustar o pH.

[00672] Cossolventes e/ou outros excipientes podem ser adicionados às soluções inaláveis livres de propelente usadas para o propósito de acordo com a invenção. Cossolventes preferidos são aqueles que contêm grupos hidroxila ou outros grupos polares, por exemplo, alcoóis - particularmente álcool isopropílico, glicóis - particularmente propilenoglicol, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, glicoléter, glicerol, alcoóis de polioxietileno e ésteres de ácido graxo de polioxietileno. Os termos excipientes e aditivos neste contexto denotam qualquer substância farmacologicamente aceitável que não é uma substância ativa mas que pode ser formulada com a substância ativa ou substâncias nos solventes farmacologicamente adequados para melhorar as propriedades qualitativas da formulação de substância ativa. Preferivelmente, estas substâncias não têm nenhum efeito farmacológico ou, com relação à terapia desejada, nenhum efeito farmacológico apreciável ou pelo menos indesejável. Por exemplo, os excipientes e aditivos incluem tensoativos tal como, lecitina de soja, ácido oleico, ésteres de sorbitano, tais como, polissorbatos, polivinilpirrolidona, outros estabilizadores, aglutinantes de complexação, antioxidantes e/ou preservativos que garantem ou prolongam a vida de prateleira da formulação farmacêutica acabada, flavorizantes, vitaminas e/ou outros aditivos conhecidos na técnica. Os aditivos da mesma forma incluem sais farmacologicamente aceitáveis tal como, cloreto de sódio como aglutinantes isotônicos. Os excipientes preferidos incluem antioxidantes tal como, ácido ascórbico, por exemplo, contanto que não tenha sido já usado para ajustar o pH, vitamina A, vitamina E, tocoferóis e vitaminas similares ou provitaminas que ocorrem no corpo humano. Preservativos podem ser usados para proteger a formulação de contaminação com patógenos. Preservativos adequados são aqueles que são conhecidos na arte, particularmente cloreto de cetil piridínio, cloreto de benzalcônio ou ácido benzoico ou benzoatos, benzoato de sódio na concentração conhecida da técnica anterior.

[00673] Para as formas de tratamento descritas acima, pacotes prontos para uso de um medicamento para o tratamento de enfermidades das vias respiratórias são fornecidos, contendo uma descrição anexa que inclui, por exemplo, as palavras doença das vias das vias respiratórias, COPD ou asma, juntamente com uma imidazolil-pirimidina de acordo com a fórmula 1 e um ou mais pares de combinação selecionados daqueles descritos acima.

Claims (34)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 1 em que A é selecionado a partir do grupo consistindo em N e CH e em que M é selecionado a partir do grupo consistindo em -CH2-, -O, -NH- e -N(C1-4-alquil)-; R3 é selecionado a partir do grupo consistindo em metila e etila; e em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em C6-10- arila, Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, -OH, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4-haloalquila, - O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2,-NH(CH3), -N(CH3)2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, -OH, halogênio e C1-3-alquila, e em que Het é selecionado a partir do grupo consistindo em um heterociclo monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O, e um heterociclo bicíclico de nove a onze membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O; Hetarila é selecionada a partir do grupo consistindo em um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O; e um heteroaromato bicíclico de nove a onze membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir de N, S e O; e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

2. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula 1’ em que A, M, Het, Hetarila, R1 e R3 são definidos de acordo com a reivindicação 1, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

3. Composto de fórmula 1 de acordo com a reivindicação 1 ou da fórmula 1’ de reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que M é -CH2- e em que R3 é metila, e em que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

4. Composto de fórmula 1a de acordo com a reivindicação 1 ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

5. Composto de fórmula 1a ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é a) selecionado a partir do grupo consistindo em Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6- alquila, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1- 3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, ou em que R1 é b) fenila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -(C1-3-alquileno)- Hetarila, -(C1-3-alquileno)-Het, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo e -C1-4-alquila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

6. Composto de fórmula 1a ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que R1 é um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S, ou um heteroaromato bicíclico de 9 a 11 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S, em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O- Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc-butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

7. Composto de fórmula 1a ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionada a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiofenila, furanila, pirazolopiridinila, indazolila, tiazolila, imidazo-piridinila e indolila, em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-metila, -O-etila, O-propila, O-butila, -C1-3-haloalquila, cicloalquila de três, quatro, cinco ou seis membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3- alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

8. Composto de fórmula 1a ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het,Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

9. Composto de fórmula 1a ou da fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

10. Composto de fórmula 1a ou de fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

11. Composto de fórmula 1a ou de fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

12. Composto de fórmula 1a ou de fórmula reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

13. Composto de fórmula 1a ou de fórmula reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

14. Composto de fórmula reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

15. Composto de fórmula 1a ou de fórmula 1a’ de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que é

16. Composto, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 10 a 15.

17. Composto de fórmula 1c de acordo com a reivindicação 1 icou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 2 caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em fenila, Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

18. Composto de fórmula 1c ou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 é a) selecionado a partir do grupo consistindo em Het e Hetarila; que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6- alquila, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1- 3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4-haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, Hetarila, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, ou em que R1 é b) fenila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -(C1-3-alquileno)- Hetarila, -(C1-3-alquileno)-Het, -C1-6-haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo e -C1-4-alquila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

19. Composto de fórmula 1c ou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17 ou 18, caracterizado pelo fato de que R1 é um heteroaromato monocíclico de cinco a seis membros com 1, 2 ou 3 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S, ou um heteroaromato bicíclico de 9 a 11 membros com 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos cada qual independentemente um do outro selecionado a partir do grupo consistindo em N, O e S, em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O- Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila,-C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

20. Composto de fórmula 1c ou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado a partir do grupo consistindo em piridinila, pirimidinila, pirazinila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, tiofenila, furanila, pirazolopiridinila, indazolila, tiazolila, imidazo-piridinila e indolila, em que este resíduo R1 é ligado ao restante da molécula por um átomo de C ou por um átomo de N e é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -metila, -etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, terc-butila, -O-metila, -O-etila, O-propila, O-butila, -C1-3-haloalquila, cicloalquila de três, quatro, cinco ou seis membros, Het, Hetarila, -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3- alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

21. Composto de fórmula 1c ou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que R1 é fenila, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes Z, pelo qual cada Z é um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo em -OH, oxo, -CN, halogênio, -C1-6-alquila, -O-C1-6-alquila, -C1-6- haloalquila, cicloalquila de três a sete membros, Het, Hetarila, -CO- N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH2, -(C1-3-alquileno)-O-(C1-3-alquil), -O-Het, que é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes X, pelo qual cada X é selecionado a partir do grupo consistindo em halogênio, oxo, -C1-4-alquila, -O-C1-4-alquila, -C1-4- haloalquila, -O-(C1-4-alquileno)-Het, Het, -NH2, pelo qual o substituinte X é opcionalmente também substituído por um, dois ou três substituintes de um grupo selecionado a partir de oxo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila e terc- butila, e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

22. Composto de fórmula 1c ou da fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos anteriormente mencionados.

23. Composto de fórmula 1c ou de fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é

24. Composto de fórmula 1c ou de fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é

25. Composto de fórmula 1c ou de fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é

26. Composto de fórmula 1c ou de fórmula 1c’ de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que é

27. Composto, caracterizado pelo fato de que é um sal farmaceuticamente aceitável de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 26.

28. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo na fórmula 6 em que R1 é como definido na reivindicação 1 e em que Hal é Cl ou Br e em que X é -B(OH)2, pinacoléster de ácido borônico, -trifluoroborato ou -SnBu3 e em que PG é um grupo protetor selecionado a partir do grupo consistindo em benzila, 1-feniletila, 1-(4-metoxifenil)etila.

29. Composto intermediário, caracterizado pelo fato de que é de fórmula 10.2

30. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em rinite alérgica, asma, COPD, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquite, linfoma de célula B, dermatite e dermatite de contato, dermatite alérgica, rinoconjuntivite alérgica, artrite reumatoide, síndrome antifosfolipídica, doença de Berger, síndrome de Evans, colite ulcerativa, glomerulonefrite com base em anticorpo alérgica, granulocitopenia, síndrome de Goodpasture, hepatite, púrpura de Henoch-Schonleina, vasculite por hipersensibilidade, anemia imunoemolítica, anemia hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, síndrome de Kawasaki, conjuntivite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus, linfoma de célula da cápsula, neutropenia, esclerose lateral não familiar, arteriosclerose, doença de Crohn, esclerose múltipla, miastenia grave, osteoporose, doenças osteolíticas, osteopenia, psoríase, síndrome de Sjogren, esclerodermia, linfoma de célula T, urticária/angioedema, granulomatose de Wegener e doença celíaca.

31. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, síndrome da angústia respiratória do adulto, bronquite, dermatite alérgica, dermatite de contato, púrpura trombocitopênica idiopática, artrite reumatoide, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e rinoconjuntivite alérgica.

32. Composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de uma doença selecionada a partir do grupo consistindo em asma, COPD, rinite alérgica, dermatite alérgica, lúpus eritematoso, nefrite por lúpus e artrite reumatoide.

33. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos como definidos em uma das reivindicações 1 a 27 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

34. Formulações farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm um ou mais compostos como definidos em uma ds reivindicações 1 a 27 em combinação com uma substância ativa selecionada a partir do grupo consistindo em anticolinérgicos, betamiméticos, corticosteroides, inibidores de PDE4, inibidores de EGFR, antagonistas de LTD4, inibidores de CCR3, inibidores de iNOS, antagonistas de CRTH2, inibidores de HMG-CoA redutase e NSAIDs.