JP6457486B2 - 貼付製剤 - Google Patents

Description

本発明は、被着体への密着性を良好ならしめた積層支持体を備えた貼付剤に関する。

近年、ツロブテロール（気管支喘息治療剤）、フェンタニル（持続性癌性疼痛治療剤）、リバスチグミン（アルツハイマー型認知症治療剤）、あるいはオキシブチニン（過活動膀胱治療剤）等の、いわゆる全身作用性の薬物を配合した貼付剤が市販され、医療の現場で使用されている。
これらの全身作用性の薬物を配合した貼付剤は、一定の薬物血中濃度を長期間維持できるという特徴があるため、１日１回投与できるものから、長いものでは１週間投与できるものまで開発されている。

これらの貼付剤は、薬物と基剤成分との溶解性、基剤成分からの薬物放出性、あるいは長期投与における安定的な粘着性等の観点から、主としてアクリル系粘着剤、シリコーン系粘着剤、およびスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体等の基剤をベースとした、いわゆるテープ剤として供給されている場合がほとんどである。

薬物の長期にわたる安定的な投与のためには、従来から、貼付剤中における薬物の配合量、結晶形態、薬物と基剤成分との作用等、薬物と貼付剤基剤との相互作用の面からの検討が行われてきた。
一方、貼付剤自体の粘着力を強化して、皮膚からの剥がれを極力防止することにより、安定的な薬物血中濃度の維持を目指した試みも多く見られるが、皮膚の可動部分に対する粘着力は不十分であり、また粘着力を過度に強化した場合には、皮膚面からの剥離時に痛みを伴い、皮膚刺激性の原因となる可能性も指摘されているため、単純に膏体部分の粘着力を強化することのみでは、貼付期間中の薬物の安定的な経皮吸収を維持するのは難しいものである。

ところで、皮膚に対する貼付剤の貼付性を改善するために、貼付剤をカバーシートで固定する方法（特許文献１）、あるいはカバーシートと貼付剤を一体化したリザーバー型貼付製剤が提案されている（特許文献２）。
しかしながら、これらのカバーシートを具備した貼付製剤は、カバーシート自体はその強力な粘着力により皮膚貼付部位からの剥離、および脱落することはないものの、貼付剤部分、あるいはリザーバー部分は、貼付部位の動きに追従することができず、そのため皮膚と貼付剤が圧着できずに安定的な薬物放出ができない場合があった。

特に、ツロブテロール、フェンタニル等の全身作用性の薬物を配合した貼付剤にあっては、安定的に薬物血中濃度を維持できない場合には、確かな薬効が発現できない。したがって、カバーシート部分を含めた貼付製剤全体が、常に皮膚貼付部位に密着している必要があるが、未だこれらの要望を満たした貼付剤が登場していないのが現状である。

特開平１１−３４３２３２号公報 国際公開ＷＯ２００９／１１９６７３号

したがって、本発明はかかる従来の問題を解決するために、薬物、特に全身作用性の薬物を、長期間に亘って安定的に持続投与できる貼付製剤を提供することを課題とする。

かかる課題を解決するために、本発明者は鋭意研究を重ねた結果、皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体及び貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤において、貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配した貼付製剤とすることにより、皮膚と粘着膏体との圧着性が向上し、運動等による皮膚の動きに対しても一定の圧力を持って皮膚と粘着膏体が圧着し、安定的な薬物の放出を可能とする貼付製剤が提供できることを見出し、本発明を完成させるに至った。

而して本発明は、具体的には以下の基本的態様からなる。
（１）皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体及び貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤であって、前記貼付剤層の貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配し、カバー層が貼付剤層の周縁部を超えてカバーする大きさであることを特徴とする貼付製剤。

より具体的には、本発明は、
（２）カバー層と緩衝材との間に、更に遮蔽フィルムを配したことを特徴とする上記（１）に記載の貼付製剤；
（３）緩衝材が不織布である上記（１）又は（２）に記載の貼付剤；
（４）遮蔽フィルムが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムである上記（２）に記載の貼付製剤；
（５）カバー層の大きさが、貼付剤層の平面積に対して１５０〜２５０％の大きさである上記（１）〜（４）のいずれかに記載の貼付製剤；
である。

本発明の貼付製剤は、薬物を配合した粘着膏体及び貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤であって、特に貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配した点に特徴を有する。
かかる緩衝材を配したことにより、カバー層による皮膚貼付部位と粘着膏体（貼付剤層）との圧着作用が増強され、運動等による皮膚の動きに対しても一定の圧力を持って皮膚貼付部位に粘着膏体が圧着し、安定的な薬物の放出を可能とするものである。
したがって、特に全身作用性の薬物を配合した貼付剤として、一定の薬物血中濃度を長期間維持できるという利点を有する。

本発明による貼付製剤の、第一の実施形態に基づく模式的断面図である。 本発明による貼付製剤の、第二の実施形態に基づく模式的断面図である。 本発明による貼付製剤及び比較例の貼付製剤を用いた、試験例１−（１）の結果を示すグラフである。 本発明による貼付製剤及び比較例の貼付製剤を用いた、試験例１−（２）−Ａの結果を示すグラフである。 本発明による貼付製剤及び比較例の貼付製剤を用いた、試験例１−（２）−Ｂの結果を示すグラフである。 本発明による貼付製剤及び比較例の貼付製剤を用いた、試験例１−（３）の結果を示すグラフである。

本発明は、上記したように皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体及び貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤であって、前記貼付剤層の貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配し、カバー層が貼付剤層の周縁部を超えてカバーする大きさであることを特徴とする貼付製剤である。

以下に、本発明が提供する貼付製剤について図面に基づき、さらに詳細に説明する。
図１は、本発明による貼付製剤の第一の実施形態に基づく、模式的断面図である。
図１に示されるように、本発明の貼付製剤１は、皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体８及び貼付剤支持体７からなる貼付剤層３、並びにカバー層２からなる積層構造の貼付製剤であって、貼付剤層３の貼付剤支持体７とカバー層２との間に緩衝材６を配置し、カバー層２が緩衝材６を含めた、貼付剤層３の周縁部を超えてカバーする大きさで構成されている。

すなわち、具体的には、カバー支持体４及びカバー粘着剤５からなるカバー層２と、貼付剤支持体７及び粘着膏体８からなる貼付剤層３の積層構造を有するが、貼付剤層３の貼付剤支持体７とカバー層２のカバー粘着剤５との間に緩衝材６を配置し、更に粘着膏体８に剥離可能に付着してこれらを被覆する剥離ライナー９とを備えている。

本発明の貼付製剤１にあっては、カバー層２の面積は、貼付剤層３の面積よりも広く、貼付剤層３の周囲にカバー粘着剤５を残すようにして、カバー層２と貼付剤層３とが積層されている。
この場合のカバー層２の大きさ（面積）は、貼付剤層３の平面積に対して１５０〜２５０％の大きさであるのが好ましい。
１５０％未満であると、皮膚貼付部位に対する貼着力が不十分であり、また２５０％を超えると、カバー層の皮膚に対する貼着部位が大きくなり、好ましいものではない。
例えば、後記する実施例からも判明するように、本発明の貼付製剤が６１ｍｍ×６１ｍｍの矩形である場合には、その４片の周囲に５〜１５ｍｍ程度の幅を有する大きさ（例えば、７１ｍｍ×７１ｍｍ）とすればよい。

なお、本発明の貼付製剤において、緩衝材６と貼付剤支持体７とは、別体としてそれぞれ構成してもよく、後記するラミネート支持体のように、緩衝材６と貼付剤支持体７とを一体として構成してもよい。貼付剤支持体７と緩衝材６との接合方法はドライラミネート法でもサーマルラミネート法でも可能であるが、ドライラミネート法が好ましい。

図２に、本発明による貼付製剤の、第二の実施形態に基づく、模式的断面図を示した。
図２に示されるように、本発明の貼付製剤１１は、皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体１９及び貼付剤支持体１８からなる貼付剤層１３、並びにカバー層１２からなる積層構造の貼付製剤であって、貼付剤層１３の貼付剤支持体１８とカバー層１２との間に緩衝材１７、並びに、更に遮蔽フィルム１６を配置し、カバー層１２が、緩衝材１７及び遮蔽フィルム１６を含めた貼付剤層１３の周縁部を超えてカバーする大きさで構成されている。

具体的には、この第二の実施形態に基づく貼付製剤１１は、カバー支持体１４及びカバー粘着剤１５からなるカバー層１２と、貼付剤支持体１８及び粘着膏体１９からなる貼付剤層１３の積層構造を有するが、貼付剤層１３の貼付剤支持体１８とカバー層１２のカバー粘着剤１５との間に緩衝材１７、並びに、更に遮蔽フィルム１６を配置し、更に粘着膏体１９に剥離可能に付着してこれらを被覆する剥離ライナー２０とを備えている。

この第二の実施態様の貼付製剤にあっても、カバー層１２の面積は、貼付剤層１３の面積よりも広く、貼付剤層１３の周囲にカバー粘着剤１５を残すようにして、カバー層１２と粘着剤層１３とが緩衝材１７、並びに遮蔽フィルム１６を介して積層されている。
この場合のカバー層１２の大きさ（面積）は、第一の実施態様と同様に、貼付剤層１３の平面積に対して１５０〜２５０％の大きさであるのが好ましい。
また、この第二の実施態様の貼付製剤においても、緩衝材１７、遮蔽フィルム１６及び貼付剤支持体１８とは、別体としてそれぞれ構成してもよく、後記するラミネート支持体のように、緩衝材１７、遮蔽フィルム１６と貼付剤支持体１８の三者を一体として構成してもよい。緩衝材１７、遮蔽フィルム１６、及び貼付剤支持体１８の接合方法はドライラミネート法でもサーマルラミネート法でも可能であるが、ドライラミネート法が好ましい。

本発明の貼付製剤にあっては、貼付剤層を構成する粘着膏体には、薬物が添加される。
添加できる薬物は特に限定されず、経皮吸収可能な薬物が好ましい。そのような薬物としては、例えば、局所麻酔剤（塩酸ブピバカイン、塩酸メピバカイン等）、抗てんかん薬（バルプロ酸ナトリウム等）、鎮痛剤（塩酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル、塩酸ブプレノルフィン等）、解熱鎮痛剤（スルピリン、アンチピリン、アセトアミノフェン等）、抗精神病薬（塩酸クロルプロマジン、塩酸レボメプロマジン、塩酸クロカプラミン等）、うつ病治療薬（塩酸イミプラミン、塩酸トラゾドン、マレイン酸フルボキサミン等）、抗認知症薬（ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン臭化水素酸塩、塩酸メマンチン等）、抗不安薬（ジアゼパム、アルプラゾラム、クエン酸タンドスピロン等）、精神安定剤（塩酸ヒドロキシジン等）、脳機能賦活薬（塩酸チアプリド、酒石酸プロチレリン等）、脳循環改善薬（イソソルビド、ペントキシフィリン、塩酸ファスジル等）、パーキンソン病治療剤（塩酸ベンゼラジド、塩酸アマンタジン、塩酸タリペキソール等）、筋弛緩剤（塩酸エピリゾン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン等）、消化性潰瘍治療薬（臭化ブチルスコポラミン、塩酸ピレンゼピン、臭化チメピジウム等）、抗ヒスタミン薬（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸プロメタジン、塩酸セチリジン等）、化学伝達物質遊離抑制薬（フマル酸エメダスチン、トシル酸スプラタスト、塩酸エピナスチン等）、心疾患治療薬（アミノフィリン、塩酸ジルチアゼム、ニコランジル、塩酸プロプラノロール、塩酸イソプレナリン、リン酸ジソピラミド、塩酸プロカインアミド等）、高血圧治療薬（カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、塩酸アモスラロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸クロニジン等）、血管拡張薬（塩酸トラゾリン等）、血管収縮薬（メチル硫酸アメジニウム、塩酸エチレフリン、塩酸フェニレフリン、塩酸ミドドリン等）、高脂血症治療薬（プラバスタチンナトリウム、フルバスタチンナトリウム、セリバスタチンナトリウム等）、鎮咳・去痰薬（臭化水素酸デキストロメトルファン、塩酸ホミノベン、アセチルシステイン等）、喘息治療薬（塩酸クレンブテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール等）、Ｈ_２遮断薬（塩酸ラニチジン、塩酸ロキサジンアセテート等）、プロトンポンプインヒビター（オメプラゾール、ランソプラゾール、ラベプラゾール等）、制吐剤（塩酸グラニセトロン、塩酸アザセトロン、塩酸オンダンセトロン、塩酸ラモセトロン等）、非ステロイド性抗炎症剤（ロキソプロフェンナトリウム、フルルビプロフェン、ジクロフェナクナトリウム、塩酸チアラミド等）、抗リュウマチ剤（ブシラミン、ペニシラミン等）、泌尿器疾患用薬（塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン、塩酸プロピベリン等）、β遮断薬（フマル酸ビソプロロール、塩酸ベタキソロール等）が挙げられる。
その配合量は、薬物によって異なるが、粘着膏体全体の重量に対して５〜３０重量％、好ましくは５〜２０重量％、より好ましくは１０〜２０重量％である。

粘着膏体は、薬物の他、基剤等、他の成分を含有することができる。
粘着膏体に配合する基剤としては、ゴム系高分子、アクリル系高分子、あるいはシリコーン系高分子が好ましく用いられる。
ゴム系高分子としては、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＩＳと略記する）、イソプレン、ポリイソブチレン（以下、ＰＩＢと略記する）、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体（以下、ＳＢＳと略記する）、スチレン−ブタジエンゴム（以下、ＳＢＲと略記する）等が挙げられる。

アクリル系高分子としては、２−エチルヘキシルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルアクリレート、ヒドロキシエチルアクリレート、２−エチルヘキシルメタアクリレート等に代表される（メタ）アクリル酸誘導体を少なくとも一種含有させて共重合したものであれば特に限定されない。
具体的には、例えば、医薬品添加物辞典２００７（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されているアクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体溶液、アクリル酸エステル−酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル−メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル−アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル系粘着剤シリーズ（ナショナルスターチアンドケミカル社製）、オイドラギットシリーズ（樋口商会）等が使用できる。

シリコーン系高分子の具体例としては、ポリオルガノシロキサン等のシリコーンゴムを挙げることができる。

このような疎水性高分子は２種以上を混合して使用してもよく、これら高分子の組成全体の重量に基づく配合量は、粘着膏体の形成及び充分な透過性を考慮して、５〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％である。

粘着膏体には、吸収促進剤を含有させてもよい。使用され得る吸収促進剤としては、脂肪酸エステル、高級アルコール、界面活性剤等を挙げることができる。
具体的には、ラウリン酸メチル、ラウリン酸ヘキシル、クエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸セチル、トリアセチン、乳酸セチル、乳酸ラウリル、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、サリチル酸エチレングリコール、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、セタノール、グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノカプレート、グリセリンモノラウレート、グリセリンモノオレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノオレエート、ショ糖モノラウレート、ポリソルベート２０、プロピレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノラウレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ラウロマクロゴール、ＨＣＯ−６０、ラウリン酸ジエタノールアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、クロタミトン、ジメチルスルホキシドが挙げられるが、好ましくはクエン酸トリエチル、ミリスチン酸イソプロピル、乳酸セチル、オレイルアルコール、ソルビタンモノオレエート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ラウロマクロゴール、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びトリアセチン等を挙げることができる。

これらの吸収促進剤は２種以上組み合わることも可能である。
このような吸収促進剤は、貼付製剤としての充分な主薬の透過性、及び発赤、浮腫等の皮膚刺激性等を考慮して、粘着膏体の組成全体の重量に基づいて、０．０１〜２０重量％程度配合することが好ましく、さらに好ましくは０．０５〜１０重量％、より好ましくは１〜１０重量％である。

粘着膏体には、可塑剤を含有させてもよい。使用され得る可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、トール油、ラッカセイ油、ひまし油）、シリコーンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、脂肪酸エステル類（ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ヘキシル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。特に流動パラフィン、液状ポリブテン、あるいはシリコーンオイルが好ましい。

これらの成分は２種以上混合して使用してもよく、このような可塑剤の粘着膏体の組成全体に基づく配合量は、充分な皮膚透過性および貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して、合計で１０〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％とすることができる。

また、本発明の粘着膏体には、粘着力を調整するために、粘着付与樹脂を配合してもよい。
使用され得る粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジングリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジングリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂（例えばアルコンＰ１００、荒川化学工業社製）、脂肪族系炭化水素樹脂（例えばクイントンＢ１７０、日本ゼオン社製）、テルペン樹脂（例えばクリアロンＰ−１２５、ヤスハラケミカル社製）、マレイン酸レジン等が挙げられる。

このような粘着付与樹脂の粘着膏体の組成全体に基づく配合量は、貼付製剤としての充分な粘着力及び剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、５〜７０重量％、好ましくは５〜６０重量％、さらに好ましくは１０〜５０重量％であることができる。

さらに粘着膏体には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤を配合することができる。
抗酸化剤としては、トコフェロール及びこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（以下、ＢＨＴと略記する）、ブチルヒドロキシアニソール等が望ましい。

充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が望ましい。

架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤が望ましい。

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が望ましい。

紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、アミノ酸系化合物、ジオキサン誘導体、クマリン誘導体、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体等の紫外線吸収剤が望ましい。

このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等は、粘着膏体の組成全体の重量に基づいて、好ましくは１０重量％以下、さらに好ましくは５重量％以下、特に好ましくは２重量％以下で配合することができる。

本発明の貼付製剤における貼付剤支持体としては、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（以下、ＰＥＴと略記する）、アルミニウム箔等のフィルム、又はそれらの複合素材から選択されるが、ＰＥＴフィルムが好ましい。ＰＥＴ等のフィルムの場合、その厚みは４〜７５μｍであるのが好ましい。

本発明の貼付製剤は、貼付剤層とカバー層の間に緩衝材を配置することを特徴とする。そのような緩衝材としては、クッション性があるものであればよく、例えばウレタンシート、不織布、ゴムスポンジ、プラスティックフォームを例示することできるが、特に不織布が好ましい。不織布の場合、その目付が３０〜１５０ｇ／ｍ^２程度のものが好ましく、より好ましくは５０〜１００ｇ／ｍ^２である。

本発明の貼付製剤にあっては、貼付剤層の上に配した緩衝材とカバー層の間に、更に遮蔽フィルムを設けてもよい。
遮蔽フィルムは、カバー層と、緩衝材を含めた貼付剤層との接着性を強化するために設けられる。また、貼付剤支持体が不織布、あるいは織布等、通気性の高い素材であり、かつ緩衝材が不織布である場合には、カバー粘着剤に含有される粘着剤成分が粘着膏体に移行するのを防止する作用、及び粘着膏体の成分がカバー粘着剤に移行するのを防止する作用もある。
そのような遮蔽フィルムとしては、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ＰＥＴ、アルミニウム箔等のシート状物を好ましく使用することができ、特にＰＥＴが好ましい。
また遮蔽フィルムの厚みは４〜７５μｍであるのが好ましい。

本発明の貼付製剤におけるカバー層は、カバー支持体及びカバー粘着剤からなり、貼付剤層を皮膚に強固に固定する作用を有する。
カバー支持体の構成材料としては、例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ＰＥＴ、アルミニウム等のフィルム、またはそれらの複合素材から選択することができる。なかでも、不織布あるいはＰＥＴが好ましく使用される。不織布の場合、その目付が３０〜１５０ｇ／ｍ^２のものが使用され、好ましくは５０〜１００ｇ／ｍ^２である。

カバー粘着剤に使用する基剤成分は、皮膚と貼付製剤とを接着し得る生体適合材料であれば特に限定されない。好ましくは感圧性接着剤であり、より好ましくはポリアクリレート、ポリジメチルシロキサン、ポリイソブチレン、またはそれらの組み合わせ等である。さらに粘着層の構成材料には、例えば公知のタッキファイヤー等を加えてもよい。

剥離ライナーは貼付製剤を皮膚に適用するまで、粘着膏体を保護するものであって、粘着膏体中に含有される薬物が変質しないものであり、かつ、容易に剥離できるようにシリコンコートされているものであれば、特に限定されない。
そのような具体例としては、ポリエチレンフィルム、ポリエチレンテレフタレートフィルムまたはポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。

次に、本発明が提供する貼付製剤の製造方法について、説明する。
先ず、粘着膏体を構成する材料を、トルエン等の適当な有機溶媒と混合して得られる膏体溶液を、ライナー上に塗布し、膏体溶液を６０〜１００℃程度で乾燥させて粘着膏体を得る。
次にあらかじめラミネートして作製した貼付剤支持体／緩衝材（ラミネート支持体）の貼付剤支持体側に、粘着膏体をラミネートし、中間製剤（貼付剤層＋ラミネート支持体）を作製する。
次に、カバー粘着剤に使用する基剤成分をトルエン等の適当な有機溶媒等と混合して、得られた混合溶液をＰＥＴフィルム等のプラスチックシートに塗布し、その混合溶液を６０〜８０℃程度で乾燥させ、不織布等のカバー支持体にラミネートし、カバー層原反を得る。
得られたカバー層原反を所望のサイズに打ち抜き、そのプラスチックシートを剥がし、中間製剤のラミネート支持体側にラミネートし、貼付製剤を得る。

なお、上記の製造方法は、具体的な一製造方法であって、種々の変法が可能であることはいうまでもない。

以下に、本発明の貼付製剤についての実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲内での種々の変更が可能である。

＜貼付剤支持体／緩衝材（ラミネート支持体）、または、貼付剤支持体／緩衝材／遮蔽フィルム（ラミネート支持体）の作製＞
以下の積層構造を有する、貼付剤支持体／緩衝材からなるラミネート支持体、または、貼付剤支持体／緩衝材／遮蔽フィルムからなるラミネート支持体を作製した。

ラミネート支持体１：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１２μｍ）、及び緩衝材としての不織布（目付：１００ｇ／ｍ^２）をラミネートし、作製した。
ラミネート支持体２：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１２μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：５０ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：１２μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。
ラミネート支持体３：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１２μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：１００ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：１２μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。
ラミネート支持体４：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：４μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：５０ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：４μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。
ラミネート支持体５：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：４μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：１００ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：４μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。
ラミネート支持体６：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１６μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：５０ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：１６μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。
ラミネート支持体７：
貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１６μｍ）、緩衝材としての不織布（目付：１００ｇ／ｍ^２）、および遮蔽フィルムとしてのＰＥＴフィルム（厚み：１６μｍ）を、この順にラミネートし、作製した。

＜カバー層原反の作製＞
カバー層原反として、プラスチックシート（ＰＥＴフィルム）上に、カバー粘着剤を塗工して、溶媒を乾燥除去後、カバー支持体を貼り合わせ作製した。

カバー層原反：
カバー粘着剤としてＤｕｒｏ−Ｔａｋ（登録商標）８７−４２８７を６７部、およびオイドラギットＥ１００（登録商標）３３部をトルエンに溶解、混合し、ＰＥＴフィルム上に塗工して、溶媒を乾燥除去した。その後、カバー支持体としての不織布（目付：８０ｇ／ｍ^２）と貼り合せて、カバー原反を作製した。

＜粘着膏体溶液の調製＞
下記の表１処方に基づく、薬物（ドネペジル）含有の粘着膏体溶液を調製した。

予めドネペジル及びラウリルアルコールをトルエンに溶解した後、トルエンに溶解した残りの成分と混合し、粘着膏体溶液を調製した。
なお、トルエンの添加量は、膏体成分１００重量部に対し、５０重量部添加した。

実施例１：
上記で予め調製した粘着膏体溶液を、剥離フィルム（剥離ライナー）上に塗工後、溶媒を乾燥除去し、上記のラミネート支持体１と貼り合わせた後、それを６１ｍｍ×６１ｍｍのサイズに打ち抜き、中間製剤（貼付剤層＋緩衝材）を作製した。
別に、上記で予め作製したカバー層原反を７１ｍｍ×７１ｍｍのサイズに打ち抜き、そのＰＥＴフィルムを剥がし、上記で打ち抜いて作成した中間製剤（貼付剤層＋緩衝材）と貼り合わせて、実施例１の貼付製剤を得た。

実施例２〜７：
上記の実施例１に記載の方法に準じ、予め調製した粘着膏体溶液を、剥離フィルム（剥離ライナー）上に塗工後、溶媒を乾燥除去し、ラミネート支持体２（実施例２）、ラミネート支持体３（実施例３）、ラミネート支持体４（実施例４）、ラミネート支持体５（実施例５）、ラミネート支持体６（実施例６）及びラミネート支持体７（実施例７）と貼り合わせた後、それぞれを６１ｍｍ×６１ｍｍのサイズに打ち抜き、中間製剤（貼付剤層＋緩衝材＋遮蔽フィルム）を作製した。
次いで、予め作製したカバー層原反を７１ｍｍ×７１ｍｍのサイズに打ち抜き、そのＰＥＴフィルムを剥がし、上記で打ち抜いて作成した中間製剤（貼付剤層＋緩衝材＋遮蔽フィルム）と貼り合わせて、それぞれ実施例２〜７の貼付製剤を得た。

比較例１（緩衝材を配しない貼付剤）：
予め調製した粘着膏体溶液を剥離フィルム（剥離ライナー）上に塗工後、溶媒を乾燥除去し、貼付剤支持体としてのＰＥＴフィルム（厚み：１６μｍ）と貼り合わせて、それを６１ｍｍ×６１ｍｍのサイズに打ち抜き、中間製剤（ＰＥＴフィルム＋膏体）を作製した。
次いで、別に、予め作製したカバー層原反を７１ｍｍ×７１ｍｍのサイズに打ち抜き、その剥離フィルムを剥がし、上記で打ち抜いた中間製剤（ＰＥＴフィルム＋膏体）と貼り合わせて、比較例１の貼付製剤を得た。

上記した実施例１〜７の貼付剤、並びに比較例１の貼付剤についての組成等を、下記表２にまとめて示した。

試験例１：接触圧力測定
本発明の貼付製剤は、薬物を配合する粘着膏体及び貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤であって、特に貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配したことにより、カバー層による皮膚貼付部位と貼付剤層の粘着膏体との圧着性が向上する。
その点を実証するために、実施例１〜７、および比較例１の各貼付製剤、更に後記する市販の貼付製剤（比較例２）を用い、下記の試験方法により、被着体としてバイオスキン（人工皮膚：BEAULAX, CO., LTD.製）を用いた接触圧力測定を行った。

＜方法＞
被着体であるバイオスキンに、φ２０ｍｍの受圧センサーを取り付け、なるべく中央部分に受圧センサーが配置されるように、各実施例及び各比較例の製剤を適用した。
φ９０ｍｍのシャーレ―を製剤の上に置き、均一に荷重（圧力）が掛かるように５００ｇの分銅を静置した。
圧力が一定になった状態を１０秒間維持し、荷重を解除した。
圧力の減衰挙動、および収束値をグラフ化し、比較評価した。なお、事前の検討によって収束点を確認し、６分（４８０秒）とした。

比較例２：
比較例２の貼付製剤として、市販ブプレノルフィン含有テープ剤（ノルスパンテープ：登録商標、経皮吸収型・持続性疼痛治療剤／久光製薬）を使用した。

比較試験として、以下の各試験に分けて検討した。
試験例１−（１）：
緩衝材として目付５０ｇ／ｍ^２の不織布と、１００ｇ／ｍ^２の不織布を使用した場合の接触圧の比較。
実施例２、実施例３、比較例１の各貼付製剤での検討。

試験例１−（２）−Ａ：
貼付剤支持体及び遮蔽フィルムの厚み違いによる接触圧の比較（緩衝剤として目付５０ｇ／ｍ^２の不織布を使用した場合の比較）。
実施例４、実施例６、比較例１、比較例２の各貼付製剤での検討。

試験例１−（２）−Ｂ：
貼付剤支持体及び遮蔽フィルムの厚み違いによる接触圧の比較（緩衝剤として目付１００ｇ／ｍ^２の不織布を使用した場合の比較）。
実施例５、実施例７、比較例１、比較例２の各貼付製剤での検討。

試験例１−（３）：
遮蔽フィルムの有無による接触圧の比較。
実施例１、実施例３、比較例１の各貼付製剤での検討。

＜結果＞
それぞれの試験結果を、図３〜６に示した。
図中の結果から、本発明の各貼付製剤は、比較例の各貼付製剤と比較して被着体への接触圧が高いことが認められた。
したがって、本発明の貼付製剤は、被着体へ高い密着性を示し、運動等による皮膚の動きに対しても一定の圧力を持って皮膚貼付部位において粘着膏体が圧着し、安定的な薬物の放出が行えるものである。

試験例２：貼付試験：
実施例２〜５及び比較例１の貼付製剤について、薬物を含有していない各プラセボ製剤を作製し、成人被験者４名の上腕部に貼付し、２４時間貼付後の製剤の貼付状態（剥がれ・浮きの有無）を観察した。

＜方法＞
貼付剤層における剥がれ、浮きの部分を除いた、皮膚に密着している部分の面積（接着面積）を求め、さらに下記の計算式より貼付後２４時間における、貼付剤層の皮膚接着率を算出した。
皮膚接着率＝（接着面積／貼付剤層の面積）×１００ 単位：（％）

＜結果＞
その結果を表３に示した。

表３に示すように、本発明の各貼付製剤は比較例の貼付製剤と比較して、高い皮膚接着率を示すことが判明した。

本発明により、貼付剤上にカバー層を設けた積層構造の貼付製剤であって、貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配したことにより、カバー層による皮膚貼付部位と貼付剤層の粘着膏体との圧着性が向上し、一定の圧力を持って皮膚貼付部位において粘着膏体が圧着し、安定的な薬物の放出を可能とする貼付製剤が提供される。
したがって、特に全身作用性の薬物を配合した貼付剤として、一定の薬物血中濃度を長期間維持できる点で、その医療上の効果は多大なものである。

Claims (5)

1. 皮膚貼着側から順に、薬物を配合した粘着膏体及びフィルムである貼付剤支持体からなる貼付剤層、並びにカバー層からなる積層構造の貼付製剤であって、
   前記貼付剤層のフィルムである貼付剤支持体とカバー層との間に緩衝材を配し、
   カバー層が、貼付剤層の周縁部を超えてカバーする大きさである、
   ことを特徴とする貼付製剤。
2. カバー層と緩衝材との間に、更に遮蔽フィルムを配したことを特徴とする請求項１に記載の貼付製剤。
3. 緩衝材が不織布である請求項１又は２に記載の貼付製剤。
4. 遮蔽フィルムが、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）フィルムである請求項２に記載の貼付製剤。
5. カバー層の大きさが、貼付剤層の平面積に対して１５０〜２５０％の大きさである請求項１〜４のいずれかに記載の貼付製剤。

Images