JP4961207B2 - 粘着基剤中の吸収促進剤の含有率を高めた外用貼付剤 - Google Patents

Description

本発明は、粘着基剤中の吸収促進剤の含有率を高めた経皮吸収粘着組成物及び外用貼付剤に関する。

従来より、薬物の投与方法として、経口投与、直腸投与、皮内投与、静脈内投与等、種々の方法が知られているが、経口投与が最も広く採用されている。しかし、経口投与には、薬物を吸収した後、肝臓での初回通過効果を受けやすいことや、投与後一時的に必要以上の血中濃度が認められる等の欠点を有している。また、経口投与においては、胃腸管障害、嘔吐感、食欲不振等の副作用も多く報告されている。さらに、近年の高齢化社会において、嚥下力の低下した患者が増加していることを考慮すると、より服用しやすい製剤が臨床上望まれている。従って、このような経口投与における欠点を解消し、より安全にしかも持続的に患者が服用しやすい製剤として、外用貼付剤の開発が積極的に進められ、製品も上市されている。

しかしながら、多くの薬物は経皮吸収性が低いため、外用貼付剤の開発が困難であり、外用貼付剤はその目的を未だ十分に達成し得ていない。すなわち、正常皮膚は本来、異物の体内への侵入を防ぐバリヤー機能を有しているため、通常の外用貼付剤に用いられる基剤では、薬物が十分に経皮吸収されないことが多い。
そのため、皮膚の角質層を介する薬物の経皮吸収性を高める工夫が求められており、例えば有機酸などの経皮吸収促進剤を基剤へ配合する手法が知られている。

例えば、非ステロイド系の消炎鎮痛剤の塩、経皮吸収促進剤、グリコールを含有した貼付剤（特開昭６２−１８１２２６号公報）、またはアルカリ金属の塩形態を有する非ステロイド系消炎鎮痛剤および遊離状態の非ステロイド消炎鎮痛剤より強酸性の有機酸を含有する貼付剤が報告されている（特公平７−４７５３５号公報）。
さらに、粘着組成物中に経皮吸収促進剤としての有機酸を単独ではなく、有機酸と有機酸塩とを併せて含有させることにより、イオン対を形成させ、有機酸単独で用いるよりも薬物の皮膚透過性を向上させた外用貼付剤も報告されている（再公表特許ＷＯ０１／００７０１８公報）。

しかしながら、従来の手法においては、薬物の経皮吸収促進剤が揮発したり不安定であることが原因で、貼付剤の使用時には仕込みの量より経皮吸収促進剤の含有量が減少してしまい、十分な薬物の経皮吸収効果が得られないという問題があった。また、揮発することや分解することを見越して酢酸の配合濃度を増加させた場合は、基剤中から経皮吸収促進剤の滲出が起こり、製剤として不適当であった。

一方、経皮吸収粘着剤における薬物の溶解度増強剤として、ポリビニルピロリドンを用いることが知られており、ポリビニルピロリドンは、薬剤の浸透速度または組成物の粘着性を実質的に減じることなく、薬物の結晶化を防止し、薬剤を可溶化できることを報告している（特表平９−５１１９８７号公報）。しかしながら、同文献には、薬物の吸収促剤を併用することについては開示されていない。

したがって、本発明が解決しようとする課題は、粘着組成物中に含有される経皮吸収促進剤を安定化することで、経皮吸収促進剤の揮発または分解を防止し、使用時の経皮吸収促進剤の含有濃度が高い外用貼付剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねる中で、経皮吸収促進剤を含む粘着組成物中に、ポリビニルピロリドンを含有させることで、経皮吸収促進剤の揮発または分解を防止でき、ひいては経皮吸収性を予想外に増大させることができることを見出し、さらに研究を進めた結果、本発明を完成させるに至った。

すなわち、本発明は、薬物および薬物の経皮吸収促進剤を含む経皮吸収粘着組成物であって、さらにポリビニルピロリドンを含有する、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
また、本発明は、経皮吸収促進剤が揮発性または分解性である、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
さらに、本発明は、経皮吸収促進剤が有機酸である、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
また、本発明は、経皮吸収促進剤が酢酸である、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
さらに、本発明は、さらに有機酸塩を含有する、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
また、本発明は、有機酸塩が酢酸ナトリウムである、前記経皮吸収粘着組成物に関する。 さらに、本発明は、経皮吸収促進剤が酢酸であり、かつ有機酸塩が酢酸ナトリウムである、前記経皮吸収粘着組成物に関する。

また、本発明は、薬物がオキシブチニンである、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
さらに、本発明は、さらにアクリル系ポリマーを含有する、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
また、本発明は、アクリル系ポリマーが、少なくとも−ＯＨ基を有するアクリレートと酢酸ビニルとを含む共重合体である、前記経皮吸収粘着組成物に関する。
さらに、本発明は、前記経皮吸収粘着組成物を含有する外用貼付剤に関する。
従来、ポリビニルピロリドンは、薬物の溶解度増強剤または増粘剤としては知られていたが、本発明において、驚くべきことに薬物の吸収促進剤の安定化に寄与できることを初めて発見したものである。そして本発明は、薬物の吸収性に格別の効果をもたらすものである。

本発明の経皮吸収粘着組成物は、粘着組成物中にポリビニルピロリドンを配合させることにより、経皮吸収促進剤が安定化されるため、着組成物中の経皮吸収促進剤の含有濃度が高く、薬物の経皮吸収効果を向上させることができる。しかも、本発明の外用貼付剤は、粘着組成物の粘着性および安定性に悪影響を及ぼすことなく、薬物の経皮吸収効果を向上させることができる。

以下に本発明について詳しく説明する。
本発明の外用貼付剤は、粘着層を支持する支持体層、粘着層上に設けられる離型紙層を有するものであることができる。本発明の外用貼付剤において、薬物、薬物の経皮吸収促進剤、およびポリビニルピロリドンは上記粘着層中に含有される。

本発明の粘着組成物中に含有される薬物は、一般に使用される薬物であれば特に限定されず、例えば、催眠・鎮静剤（塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、フェノバルビタール、アモバルビタール等）、解熱消炎鎮痛剤（酒石酸ブトルファノール、クエン酸ペリソキサール、アセトアミノフェン、メフェナム酸、ジクロフェナックナトリウム、アスピリン、アルクロフェナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、ペンタゾシン、インドメタシン、サリチル酸グリコール、アミノピリン、ロキソプロフェン等）、ステロイド系抗炎症剤（ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン等）、興奮・覚醒剤（塩酸メタンフェタミン、塩酸メチルフェニデート等）、精神神経用剤（塩酸イミプラミン、ジアゼパム、塩酸セルトラリン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸パロキセチン、臭化水素酸シタロプラム、塩酸フルオキセチン、アルプラゾラム、塩酸クロルプロマジン等）、ホルモン剤（エストラジオール、エストリオール、プロゲステロン、酢酸ノルエチステロン、酢酸メテロノン、テストステロン等）、局所麻酔剤（塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン等）、泌尿器官用剤（オキシブチニン、塩酸オキシブチニン、塩酸タムスロシン等）、骨格筋弛緩剤（塩酸チザニジン、塩酸エペリゾン、メシル酸プリジノール等）、自律神経用剤（塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン等）、抗てんかん剤（バルプロ酸ナトリウム、クロナゼパム等）、抗パーキンソン剤（メシル酸ペルゴリド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、塩酸ロピニロール、カベルゴリン等）、抗ヒスタミン剤（フマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン等）、利尿剤（ヒドロフルメチアジド、フォロセミド等）、呼吸促進剤（塩酸ロベリン、ジモルホラミン、塩酸ナロキソン等）、抗片頭痛剤（メシル酸ジヒドロエルゴタミン、スマトリプタン等）、気管支拡張剤（塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール等）、強心剤（塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン等）、冠血管拡張剤（塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン等）、末梢血管拡張剤（クエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン等）、禁煙補助薬（ニコチン等）、循環器官用剤（塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン、フマル酸ビソプロロール、酒石酸メトプロロール等）、不整脈用剤（塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ナドロール等）、抗アレルギー剤（フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン等）、鎮暈剤（メシル酸ベタヒスチン、塩酸ジフェニドール等）、セロトニン受容体拮抗制吐剤（塩酸オンダンセトロン、塩酸グラニセトロン等）、消化管運動改善剤（ドンペリドン、シサプリド等）、血糖降下剤（グリベンクラミド、トルブタミド等）、食欲抑制剤（マジンドール等）、化学療法剤（イソニアシド、エチオナミド等）、血液凝固促進剤（ワルファリンカリウム等）、抗アルツハイマー剤（タクリン、塩酸ドネペジル等）、痛風治療薬（コルヒチン、プロベネシド等）、麻薬系の鎮痛剤（硫酸モルヒネ、クエン酸フェンタニル等）が挙げられるが、塩基性薬物が好ましく、特にオキシブチニンが好ましい。

これらの薬物は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの薬物の配合量は、外用貼付剤としての充分な透過量、薬効および粘着物性等への影響を考慮して、粘着層の組成全体の質量に基づいて、１〜４０質量％とすることが好ましい。

本発明の粘着組成物中に含有される経皮吸収促進剤は、皮膚での薬物の吸収促進作用が知られている化合物であれば特に限定されないが、例えば、炭素数２〜７のカルボン酸、炭素鎖数６〜２０の脂肪酸、脂肪族アルコール、脂肪酸エステルまたはエーテル類、芳香族系有機酸、芳香族系アルコール、芳香族系有機酸エステルまたはエーテル（以上は飽和、不飽和のいずれでもよく、環状、直鎖状分枝状のいずれでもよい）、さらに、乳酸エステル類、酢酸エステル類、モノテルペン系化合物、セスキテルペン系化合物、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）、エイゾン（Ａｚｏｎｅ）誘導体、グリセリン脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（Ｓｐａｎ系）ポリソルベート系（Ｔｗｅｅｎ系）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油系（ＨＣＯ系）、ショ糖脂肪酸エステル類等が挙げられ、好ましくは有機酸、特に炭素数２〜７のカルボン酸であり、さらに好ましくは、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、サリチル酸、安息香酸等）等が挙げられる。これらの中でも、特に酢酸が好ましい。
ここで、揮発性または分解性の経皮吸収促進剤は、１６５℃以下の沸点を有するものであり、具体的には、例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸などが挙げられる。

これらの経皮吸収促進剤は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの経皮吸収促進剤の配合量は、外用貼付剤としての安定性、薬物の経皮吸収性および皮膚への刺激性を考慮すると、粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、１〜２０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは２〜１５質量％であり、特に好ましくは３〜１０質量％である。

本発明の粘着組成物において、使用時に経皮吸収促進剤は薬物に対して１倍モル以上含有していることが好ましい。そのために、本発明の粘着組成物中に含有されるポリビニルピロリドンの配合量は、経皮吸収促進剤の含有濃度および物性を考慮して、粘着剤層の組成全体の質量に基づいて、１〜４０質量％であることが好ましく、さらに好ましくは２〜３０質量％であり、特に好ましくは３〜２０質量％である。

本発明の外用貼付剤の粘着層中において用いることができる有機酸塩は、特に限定されないが、例えば、脂肪族（モノ、ジ、トリ）カルボン酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、乳酸、マレイン酸、ピルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸等）、芳香族カルボン酸（例えば、フタル酸、サリチル酸、安息香酸、アセチルサリチル酸等）、アルキルスルホン酸（例えば、エタンスルホン酸、プロピルスルホン酸、ブタンスルホン酸、ポリオキシエチレンアルキルエーテルスルホン酸等）、アルキルスルホン酸誘導体（例えば、Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペリジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（以下、「ＨＥＰＥＳ」と略記する）等）、コール酸誘導体（例えば、デヒドロコール酸等）の各水溶性無機塩類を挙げることができる。これらの中でも、カルボン酸の金属塩が好ましく、特に酢酸ナトリウムが好ましい。また、これらの有機酸塩は無水物であっても水和物であってもよいが、疎水性の粘着層中に用いられる場合には無水物であることが好ましい。

これらの有機酸塩は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。また、これらの有機酸塩の配合量は、物性、外用貼付剤としての充分な透過量および皮膚への刺激性を考慮すると、粘着層の組成全体の質量に基づいて、１〜２０質量％とすることが好ましく、さらに好ましくは、２〜１０質量％、特に好ましくは３〜７質量％である。
本発明の粘着組成物に含有される経皮吸収促進剤と有機酸塩との組み合わせは、上記の経皮吸収促進剤と有機酸塩をどのように組み合わせることも可能であるが、好ましくは、酢酸と酢酸ナトリウムとの組み合わせである。

本発明の粘着組成物中に用いることができるアクリル系ポリマーは、特に限定されないが、例えば、アクリル酸−２−エチルヘキシル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシルエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリル酸・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・アクリル酸メチル・アクリル酸・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシエチル・アクリル酸・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン・アクリル酸ヒドロキシエチル・酢酸ビニル共重合体、アクリル酸−２−エチルヘキシル・Ｎ−ビニル−２−ピロリドン・ジメタクリル酸−１，６−ヘキサングリコール共重合体が挙げられ、特に少なくとも−ＯＨ基を有するアクリレートと酢酸ビニルとを含む共重合体が好ましい。アクリル系ポリマーの粘着層の組成全体の質量に基づく配合量は、粘着剤層の形成および充分な透過性を考慮して、３０〜９５質量％が好ましく、さらに好ましくは４０〜８０質量％であり、特に好ましくは５０〜７０質量％である。

また、経皮吸収促進剤とポリビニルピロリドンの配合比は、皮膚透過性を考慮すると、１：１０〜５：１（質量比）であることが好ましく、さらに好ましくは１：５〜３：１（質量比）であり、特に好ましくは１：３〜２：１（質量比）である。

さらに、経皮吸収促進剤と薬物の配合比は、皮膚透過性を考慮すると、１０：１〜１：５（当量比）とすることが好ましく、さらに好ましくは８：１〜１：２（当量比）であり、特に好ましくは６：１〜１：２（当量比）である。

また、ポリビニルピロリドンと薬物の配合比は、皮膚透過性を考慮すると、１：１０〜１０：１（質量比）とすることが好ましく、さらに好ましくは、１：５〜５：１（質量比）であり、特に好ましくは１：３〜３：１（質量比）である。

本発明の外用貼付剤の粘着層は、上記した薬物、経皮吸収促進剤、ポリビニルピロリドン、有機酸塩およびアクリル系ポリマーの他、可塑剤、粘着付与樹脂、および必要に応じて、その他の添加剤等を含有することができる。

本発明の外用貼付剤の粘着層に用いることができる可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル、芳香族系プロセスオイル等）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、 トール油、ラッカセイ油）、シリコンオイル、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート等）、液状ゴム（例えば、ポリブテン、液状イソプレンゴム）、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、サリチル酸グリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、クエン酸トリエチル、クロタミトン、セバシン酸ジエチル等が挙げられる。これらの中でも、特に流動パラフィン、液状ポリブテン、サリチル酸グリコール、クロタミトンが好ましい。

これらの可塑剤は１種類を単独で用いても、２種類以上を組み合わせて用いてもよい。また、可塑剤の粘着層の組成全体に基づく配合量は、充分な透過性および貼付製剤としての充分な凝集力の維持を考慮して、合計で１０〜７０質量％とすることが好ましく、さらに好ましくは１０〜６０質量％であり、特に好ましくは１０〜５０質量％である。

また、本発明の外用貼付剤の粘着層において用いることができる粘着付与樹脂としては、ロジン誘導体（例えば、ロジン、ロジンのグリセリンエステル、水添ロジン、水添ロジンのグリセリンエステル、ロジンのペンタエリストールエステル等）、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂、マレイン酸レジン等が挙げられる。これらの中でも特に、水添ロジンのグリセリンエステル、脂環族飽和炭化水素樹脂、脂肪族系炭化水素樹脂、テルペン樹脂が好ましい。

これらの粘着付与樹脂は、１種類を単独で用いても２種類以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与樹脂の粘着層の組成全体に基づく配合量は、貼付剤としての充分な粘着力および剥離時の皮膚への刺激性を考慮して、１０〜７０質量％とすることが好ましく、さらに好ましくは１５〜６０質量％であり、特に好ましくは２０〜５０質量％である。

さらに、本発明の外用貼付剤の粘着層には、必要に応じて、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等の添加剤を用いることができる。
抗酸化剤としては、トコフェロールおよびこれらのエステル誘導体、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ノルジヒトログアヤレチン酸、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール等を用いることができる。

充填剤としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、ケイ酸塩（例えば、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等を用いることができる。
架橋剤としては、アミノ樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、アルキド樹脂、不飽和ポリエステル等の熱硬化性樹脂、イソシアネート化合物、ブロックイソシアネート化合物、有機系架橋剤、金属または金属化合物等の無機系架橋剤を用いることができる。

防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等を用いることができる。
紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等を用いることができる。

このような抗酸化剤、充填剤、架橋剤、防腐剤、紫外線吸収剤等の添加剤の配合量は、本発明の外用貼付剤の粘着層の組成全体の質量に基づいて、合計で、１０質量％以下とすることが好ましく、さらに好ましくは５質量％以下であり、特に好ましくは２質量％以下である。

このような組成を有する本発明の外用貼付剤の製造方法は限定されず、いずれの方法によっても製造することができる。例えば、薬物を含む基剤組成を熱融解させ、離型紙または支持体に塗工後、支持体または離型紙と張り合わせて本外用貼付剤を得ることができる。また、薬物を含む基剤成分をトルエン、ヘキサン、酢酸エチル、メタノール、エタノール等の溶媒に溶解させ、離型紙または支持体上に伸展して溶剤を乾燥除去後、支持体または離型紙と張り合わせて本外用貼付剤を得ることができる。
本発明の外用貼付剤は水を含有しない非水系外用貼付剤であることが好ましい。
なお、本発明の外用貼付剤は、上記のような薬物、薬物の経皮吸収促進剤およびポリビニルピロリドンを含むものであれば、その他の構成や各構成部分の素材は、いずれの種類のものであってもよい。

粘着層を支持するために設けることができる支持体層は、伸縮性または非伸縮性の支持体を用いて形成することができる。支持体としては、例えば布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート、アルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択して用いることができる。
また粘着層上に設けることができる離型紙層は、例えば、粘着層との接触面にシリコーン処理されたポリエチレンテレフタレート、ポリエステル、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン等のフィルム、または上質紙等とポリオレフィンとのラミネートフィルム等から選択して用いることができる。

以下に実施例を示して、本発明をさらに具体的に説明する。尚、比較例および試験例において、「％」は、全て「質量％」を意味するものとする。

〔実施例１〕
（貼付剤の作成）
氷酢酸、オキシブチニン、ポリビニルピロリドン（Ｋ９０）、および予め乳鉢で粉砕した酢酸ナトリウムにエタノールを加え、十分に混合した。そこに水酸基を含有するアクリル系粘着剤（Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ ８７−２５１６、ナショナルスターチ＆ケミカル社製）
を加えて、以下に示す組成を有する塗工液を調製した。
組成：
アクリル系高分子 ６６．６％
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０） ５．０％
酢酸ナトリウム ３．４％
氷酢酸 １０．０％
オキシブチニン １５％
次に、得られた塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、ポリエチレンテレフタレート及びエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネート支持体のポリエチレンテレフタレート側に粘着剤層を張り合わせて目的の貼付剤を得た。

（皮膚透過性試験）
得られた貼付剤を用いて、以下の手順に従って皮膚透過試験を行った。
先ず、ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター側層として、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルーセルに装着した。次に、皮膚の角質層側に実施例１の貼付剤（製剤適用面積５ｃｍ^２）を貼付し、レセプター層として生理食塩水を用いて５ｍｌ／ｈｒで２時間毎に２０時間までレセプター溶液をサンプリングし、その流量を測定すると共に高速液体クロマトグラフィーを用いて薬物濃度を測定した。得られた測定値から１時間当たりの薬物透過速度を算出し、定常状態における皮膚の単位面積あたりの薬物透過速度を求めた。得られた結果を表１に示す。

（酢酸定量）
作成した製剤を１０ｃｍ^２に打ち抜き、これをテトラヒドロフラン１０ｍｌに入れ１ｈｒ振とうした。ここから４ｍｌ分取し、ろ過した後に内部標準物質（２１．５ｍｍｏｌ／ｌフマル酸メタノール溶液）５ｍｌ、メタノール２０ｍｌ加え、これを水で１００ｍｌにメスアップし高速液体クロマトグラフィーにより定量した。

〔実施例２〕
実施例１におけるポリビニルピロリドン（Ｋ９０）濃度以外は実施例1と同様にして、以下に示す組成を有する塗工液を調製した。
組成：
アクリル系高分子 ５１．６％
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０） ２０．０％
酢酸ナトリウム ３．４％
氷酢酸 １０．０％
オキシブチニン １５％
次に、得られた塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、ポリエチレンテレフタレート及びエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネート支持体のポリエチレンテレフタレート側に粘着剤層を張り合わせて目的の貼付剤を得た。
得られた貼付剤について、実施例１と同様にして皮膚透過性試験および酢酸定量を行い、結果を表１に示す。

〔実施例３〕
実施例２における酢酸ナトリウム濃度以外は実施例２と同様にして、以下に示す組成を有する塗工液を調製した。
組成：
アクリル系高分子 ４９．８％
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０） ２０．０％
酢酸ナトリウム ５．２％
氷酢酸 １０．０％
オキシブチニン １５％
次に、得られた塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、ポリエチレンテレフタレート及びエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネート支持体のポリエチレンテレフタレート側に粘着剤層を張り合わせて目的の貼付剤を得た。
得られた貼付剤について、実施例１と同様にして皮膚透過性試験および酢酸定量を行い、結果を表１に示す。

〔実施例４〕
実施例３における酢酸ナトリウム濃度以外は実施例３と同様にして、以下に示す組成を有する塗工液を調製した。
組成：
アクリル系高分子 ４８．１％
ポリビニルピロリドン（Ｋ９０） ２０．０％
酢酸ナトリウム ６．９％
氷酢酸 １０．０％
オキシブチニン １５％
次に、得られた塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、ポリエチレンテレフタレート及びエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネート支持体のポリエチレンテレフタレート側に粘着剤層を張り合わせて目的の貼付剤を得た。
得られた貼付剤について、実施例１と同様にして皮膚透過性試験および酢酸定量を行い、結果を表１に示す。

〔比較例〕
実施例１においてポリビニルピロリドンを用いないこと、および酢酸ナトリウム濃度が異なること以外は実施例１と同様にして、以下に示す組成を有する塗工液を調製した。
組成：
アクリル系高分子 ７１．２％
酢酸ナトリウム ３．８％
氷酢酸 １０．０％
オキシブチニン １５％
次に、得られた塗工液をシリコーン処理したポリエチレンテレフタレート製離型紙上に塗工し、溶剤を乾燥除去して粘着剤層を成膜し、ポリエチレンテレフタレート及びエチレン酢酸ビニル共重合体ラミネート支持体のポリエチレンテレフタレート側に粘着剤層を張り合わせて目的の貼付剤を得た。
得られた貼付剤について、実施例１と同様にして皮膚透過性試験および酢酸定量を行い、結果を表１に示す。

本発明の経皮吸収粘着組成物は、薬物の経皮吸収効果に優れているため、皮膚外用貼付剤に利用され、関連産業の発達に貢献するところ大である。

Claims (8)

1. オキシブチニンおよび酢酸を含む経皮吸収粘着組成物であって、さらにポリビニルピロリドンを含有する、前記経皮吸収粘着組成物。
2. さらに酢酸ナトリウムを含有する、請求項１に記載の経皮吸収粘着組成物。
3. 経皮吸収促進剤とポリビニルピロリドンの配合比が、質量比で１：３〜２：１である、請求項１または２に記載の経皮吸収粘着組成物。
4. 経皮吸収促進剤と薬物の配合比が、当量比で６：１〜１：２である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の経皮吸収粘着組成物。
5. ポリビニルピロリドンと薬物の配合比が、質量比で１：３〜３：１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の経皮吸収粘着組成物。
6. さらにアクリル系ポリマーを含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の経皮吸収粘着組成物。
7. アクリル系ポリマーが、少なくとも−ＯＨ基を有するアクリレートと酢酸ビニルとを含む共重合体である、請求項６に記載の経皮吸収粘着組成物。
8. 請求項１〜７のいずれか一項に記載の経皮吸収粘着組成物を含有する外用貼付剤。