JP6415606B2 - 血中物質濃度測定装置及び血中物質濃度測定方法 - Google Patents

Description

本発明は、血液中の物質（グルコース、脂質等）を非侵襲で測定する血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法に関する。

近年、運動不足による肥満やストレスの蓄積などが原因で生活習慣病の人口が益々増加しているが、生活習慣病は血糖・血中脂質・血圧が上昇するメタボリックシンドロームに起因している。そのため、生活習慣病の予防・治療には、日常的に血糖値、血中脂質値及び血圧値の状態を調べることは重要である。なかでも、生活習慣病の一つである糖尿病の患者に対しては、深刻な合併症を防止するために、血糖値の日常的な管理が要求される。ここで、血糖値とは、具体的には血液中に含まれるグルコースの濃度である。血糖値の測定においては、患者から採血を行い、この血液中の化学分析を行う侵襲法と、採血を行わずに体内の血液中の分析を行う非侵襲法とがある。

侵襲法においては、採取された血液に対して様々な化学分析法を適用することができるため、血糖値を充分な高精度で測定することができる。血糖値の日常的な管理のため例えば自己血糖計（Ｓｅｌｆ−Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ）を用いて、１日に複数回の測定を行い、血糖値の時間変化を計測する必要がある。この際、指などを針で穿刺して採血しなければならず、患者は煩わしさとともに精神的ストレスと苦痛を余儀なくされるうえ、感染症の危険性を伴う等の様々な問題がある。さらに、穿刺針やセンサチップの消耗品コストの負担が大きく、例えば年間２０万円以上の費用が必要となるため、患者に対する経済的負担も大きくなる。

そのため、患者の精神的・身体的苦痛の解消と感染症予防の観点から、微侵襲的とも言われる針型のセンサが裏側についたパッチを貼り付ける方式の連続的に血糖値を測定できる血糖測定器（Ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ（ＣＧＭ）：持続型皮下血糖測定システム）が米国および日本でも発売されている。なお、日本では２００９年秋に厚生労働省から医療機器として認可され、２０１０年２月には保険適応となっている。しかしながら、このパッチ型センサは針型センサを皮下に刺したままにするため依然として侵襲的であり患者に煩わしさやストレスを負荷する。なお本方式では、表皮直下の間質液（上皮間質液）中のグルコース濃度を測定している。例えば血糖値が時間的に変動する場合には、間質液中のグルコース濃度と血糖値との時間変化においては、時間差等はあるが、これらの間には強い相関関係があるため、実際には間質液中のグルコース濃度を血糖値として認識することができる。

他方、非侵襲法は、患者に与えるストレスが小さいため、こうした問題は発生せず、特に血糖値の日常管理のために好ましく用いられる。しかしながら、非侵襲法の場合には、直接的に血液のグルコース濃度を測定する侵襲法と比べてグルコースを検出するための手法が限定されるため、侵襲法と比べて、現在までのところ、その測定精度は劣っている。このため、侵襲法と同様に高精度で血糖値の測定が可能な非侵襲血糖値測定方法の開発が試みられている。

非侵襲法においては、光学式のものが広く用いられている。この測定方法においては、例えば特許文献１、特許文献２等に記載されるように、皮膚を透過した光の血液中における吸収等によって、グルコース濃度が測定される。ここでは、レーザ光が用いられ、光ファイバ等を用いてこのレーザ光が人体に局所的に照射され、人体からの透過光や散乱光の強度を測定することによって、血液中のグルコースによる吸収等が測定される。ここで使用されるレーザ光としては、グルコースによる吸収が測定可能であることに加え、体内に到達することも要求されため、このレーザ光としては、皮膚等による吸収が小さい近赤外域（波長１〜２μｍ程度）のものが広く用いられる。近赤外光は、ヘモグロビンや水の吸収が小さいため体内に到達しやすく、グルコースの吸収スペクトルにおける波長１．５μｍ付近の吸収によるこのレーザ光の強度の変化が測定される。このため、人体中の血液を透過した後の光の強度を検出し、入射光の強度と比較することによって、血液中のグルコース濃度を測定することができる。

特許文献１に記載の技術においては、照射用光ファイバを通して近赤外光を爪の下の皮下組織(真皮組織)に照射し、皮下組織からの拡散反射光を受光用光ファイバで受光手段に導いて吸光度スペクトル測定を行う。この測定結果から血糖値を算出(真皮組織中のグルコース濃度を血糖値の代用特性として測定して血糖値を推定)する。この際、多数の測定データや生体に関する変数と侵襲式による測定結果とのデータベースを用い、多変量解析することで得た検量式にスペクトルの計測値を代入演算して血糖値を算出する。これは、現在米国等で実用化されている逆イオントフォレーシスを用いた微侵襲血糖計グルコウォッチ( 米国シグナス社製)で用いられている細胞間質液（ＩＳＦ）と血糖値との相関を利用した血糖計測と類似のものである。

このように、近赤外光を用いて血糖値を測定する場合には、単色の光を用いた場合でも、多変量解析は必要となる。この一般的な理由は、近赤外光を用いる場合、吸収シグナルはグルコースの高調波（中赤外域の基準振動の倍音や結合音）を扱うために、赤外光に比べて非常に微弱である上、バンドの帰属が明確でないためである。このため、近赤外分光分析を用いてグルコースの定量分析・定性分析を行うためには、多変量解析等の統計処理が必要となる。

また、上記のような単色の光を用いず、ニクロム線ヒーターからの中赤外域の幅広いスペクトルをもつ黒体放射光の粘膜透過後のＦＴＩＲ吸収スペクトルよりグルコースによる吸収のピークを認識することによって、非侵襲法で血糖値を測定することができることが非特許文献１に記載されている。さらに、人体熱からの中赤外域の黒体放射光を使用し、血糖値を測定する手法が特許文献３で提案されている。

また、特許文献４に示されるように、人体の奥深くの血液ではなく、表皮直下の間質液（上皮間質液）中のグルコース濃度を測定することもできる。特許文献３に記載の技術においては、複数のレーザ光源を用い、赤外光の吸収スペクトルより、この上皮間質液中のグルコース濃度を算出する技術が記載されている。さらに、中赤外域の量子カスケードレーザを用い特定の波長域で波長掃引を行い、上皮間質液中のグルコース濃度変化に起因する光音響信号の変化を測定して、多変量解析を行うことによりグルコース濃度を推定する技術が非特許文献２に記載されている。

特開２００５−８０７１０号公報 特開２０１２−１９１９６９号公報 特表２００１−５０３９９９号公報 米国特許公開公報ＵＳ２００７／０２１３６０７号公報

「Ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ ｂｌｏｏｄ ｇｌｕｃｏｓｅ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｂｙ Ｆｏｕｉｅｒ ｔｒａｎｓｆｏｒｍ ｉｎｆｒａｒｅｄ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｉｃ ａｎａｌｙｓｉｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ｍｕｃｏｕｓ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｏｆ ｔｈｅ ｌｉｐ：ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｃｈａｌｃｏｇｅｎｉｄｅ ｏｐｔｉｃａｌ ｆｉｂｅｒ ｓｙｓｔｅｍ」、Ｔａｋｅｏ Ｕｅｍｕｒａ、Ｋｅｎｒｏ Ｎｉｓｈｉｄａ、Ｍｉｃｈｉｈａｒｕ Ｓａｋａｋｉｄａ、 Ｋｅｎｓｈｉ Ｉｃｈｉｎｏｓｅ、Ｓｅｉｙａ Ｓｈｉｍｏｄａ ａｎｄ Ｍｏｔｏａｋｉ Ｓｈｉｃｈｉｒｉ、Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、ｖｏｌ．９、Ｎｏ．２、ｐ１３７（１９９９年） 「Ｉｎ−Ｖｉｖｏ Ｎｏｎｉｎｖａｓｉｖｅ Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｈｕｍａｎ Ｅｐｉｄｅｒｍｉｓ ｂｙ Ｍｉｄ−Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｐｕｌｓｅｄ Ｐｈｏｔｏａｃｏｕｓｔｉｃ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ」、Ｍｉｇｕｅｌ Ａ．Ｐｌｅｉｔｅｚ、Ｔｏｂｉａｓ Ｌｉｅｂｌｅｉｎ、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ Ｂａｕｅｒ、Ｏｔｔｏ Ｈｅｒｔｚｂｅｒｇ、Ｈｅｒｍａｎｎ ｖｏｎ Ｌｉｌｉｅｎｆｅｌｄ−Ｔｏａｌ、ａｎｄ Ｗｅｒｎｅｒ Ｍａｎｔｅｌｅ、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ．８５、ｐ１０１３（２０１３年）

特許文献１、２で用いられた近赤外光は生体上皮の毛細血管まで到達しやすいものの、近赤外光（例えば波長１．５μｍ）でのグルコースによる吸収に起因する光強度の変化率は０．４％程度にすぎない。このため、検出される光強度は、グルコース以外の各種の血液中の物質（タンパク質、脂質等）の影響を大きく受ける。また、こうしたグルコース以外に起因する吸収は、環境条件（体温等）の影響を大きく受けるため、その不確定性が大きくなった。このため、グルコース濃度の測定誤差は、２０〜３０ｍｇ／ｄＬ程度と大きく、侵襲法の場合と比べて大きく劣っていた。

一方、非特許文献１、２，特許文献３、４においては、これらよりも波長の長い赤外光が用いられているため、グルコースによる吸収の影響をグルコース以外の生体成分による吸収の影響よりも充分大きくすることが可能である。しかしながら、この場合には、生体に対する光の透過率が低いため、検出される光の強度が低くかった。更に、この波長域で用いられる光源から得られる単一波長当たりの尖頭出力（ピークパワー）は、一般的には近赤外光の場合と比べて極端に低く、かつこの波長域では背景光の強度が高いため、血糖値測定に必要とされる十分なＳ／Ｎを得るのが困難であった。あるいは、特許文献４に記載の技術のように複数のレーザ光源を用いた複雑な構成の測定器を用いることが必要であり、さらに、非特許文献２に記載の技術のように、上皮間質液中のグルコース濃度変化に起因する光音響信号の変化を測定して、多変量解析等の複雑な解析手法が必要となったり、測定装置や解析装置が大型、複雑となり、例えば血糖値の時間変化を計測する場合には不適であった。

すなわち、非侵襲かつ高精度、単純な構成で血液中の物質を測定することは困難であった。

本発明は、かかる問題点に鑑みてなされたものであり、上記問題点を解決する発明を提供することを目的とする。

本発明は、上記課題を解決すべく、以下に掲げる構成とした。
本発明の血中物質濃度測定装置は、生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、２．５μｍ〜１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を発振するレーザ発振器と、前記第１のレーザ光を前記生体に導き、かつ前記第１のレーザ光によって発生した前記生体からの第１の拡散反射光を導く導光部と、前記第１の拡散反射光の光強度を検出する光検出部と、を具備し、前記導光部には、前記第１の拡散反射光を前記光検出部に導く出射側導波路が設けられたことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記導光部は、前記第１のレーザ光を前記生体に導く入射側導波路を具備することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記導光部は、３５°〜８５°の入射角で前記第１のレーザ光を前記生体に導くことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち励起光源から発せられた励起光を用い、第１の非線形光学結晶によって前記第１のレーザ光を発振する光パラメトリック発振器であることを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記励起光源は、受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ、又は受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザであることを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記励起光源は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記励起光を発振することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、炭酸ガスレーザ発振器であることを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、２．５〜１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、前記導光部において、前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記光パラメトリック発振器は、前記励起光を用いて前記第２のレーザ光を発振する第２の非線形光学結晶を具備することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置は、前記光パラメトリック発振器において、前記第１の非線形光学結晶と前記第２の非線形光学結晶とは、光路上で直列に配列されたことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、２．５〜１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、前記導光部において、前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記レーザ発振器は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を発振することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置は、前記生体が前記第１のレーザ光に照射される箇所及びその周囲において、前記生体と前記導光部との間に空隙が形成される構成とされたことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置は、前記第１のレーザ光を透過させる材料で構成され、前記導光部と前記生体との間に挿入された状態で前記生体との間に前記第１のレーザ光及び前記第１の拡散反射光が通過する空隙が形成される形状をもつウィンドウを具備することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定装置において、前記物質はグルコースであり、前記第１のレーザ光の波長が７．０μｍ〜１１μｍの範囲とされたことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、２．５μｍ〜１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を前記生体に照射することによって発生し出射側導波路を通過した第１の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を３５°〜８５°の入射角で前記生体に導くことを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を光パラメトリック発振によって発振することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光を炭酸ガスレーザ発振器によって発振することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、２．５〜１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を前記生体に照射し、前記第１の拡散反射光の光強度と、前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法は、前記第１のレーザ光の光路と前記第２のレーザ光の光路、前記光強度を検出する光検出部に入射する前記第１の拡散反射光の光路と前記光検出部に入射する前記第２の拡散反射光の光路、をそれぞれ重複させることを特徴とする。
本発明の血中物質濃度測定方法において、前記物質はグルコースであり、前記第１のレーザ光の波長を７．０μｍ〜１１μｍの範囲とすることを特徴とする。

本発明は以上のように構成されているので、非侵襲かつ高精度、単純な構成で血中物質濃度を測定することができる。

本発明の実施の形態に係る血糖計の構成を示す図（その１）である。 本発明の実施の形態に係る血糖計において用いられる光パラメトリック発振器の構成を示す図である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の構成を示す図（その２）である。 本発明の実施の形態に係る血糖計における規格化された光強度と実際の血糖値との間の対応関係を導光部及びウィンドウを用いた場合（ａ）、これらを用いない場合（ｂ）について測定した結果である。 本発明の実施の形態に係る血糖計において、レーザ光の繰り返し数を高めて３人の被験者に対して得られた、規格化された光強度と実際の血糖値との対応関係である。 採血によって得られた血糖値と、本発明の実施の形態に係る血糖計を用いて得られた血糖値との間の比較を多くのデータについて行った結果である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の変形例の構成を示す図である。 本発明の実施の形態に係る血糖計の変形例において用いられる光パラメトリック発振器の構成を示す図である。 吸光度と波数の関係（吸光度スペクトル）を、３種類のグルコース濃度について模式的に示す図である。 吸光度比と血糖値の関係を模式的に示す一例である。 被験者のグルコース摂取後からの、レーザ光の３種類の入射角度における拡散反射光の光強度の時間変化を測定した結果である。 侵襲法で測定された食後の血糖値の時間変化の一例である。

以下、本発明の実施の形態に係る血糖計（血中物質濃度測定装置）、あるいは血糖値測定方法（血中物質濃度測定方法）について説明する。図１は、この血糖計１の構成を示す図である。この血糖計１は非侵襲式であり、光源１０で発生したレーザ光（第１のレーザ光）１００を被験者の生体上皮（生体）Ｆに対して局所的に照射し、その拡散反射光（第１の拡散反射光）２００が光検出器（光検出部）４０で検出される。ここで測定される対象となる血中に含まれる物質はグルコースである。また、特許文献３に記載のように、正確には血液ではないが、上皮間質液中のグルコース濃度を測定し、これを血糖値として認識することができる。この場合においては、皮膚の直下の間質液中のグルコース濃度を測定することが必要となるが、この場合には、吸収が大きいために体内の奥深くまで侵入しない中赤外光を用いることは、特に好ましい。更に、近赤外領域の光では基準振動の倍音や結合音が重なり合うことが測定に影響を与えるのに対して、中赤外ではこうした影響が少なくなるため、グルコースの水酸基の測定を、近赤外の場合よりも正確に測定できる。血糖計あるいは血糖値測定方法においては、中赤外光が用いられ、実際に測定されるのは、上皮間質液中のグルコース濃度である。

図１に示されるように、ここで使用されるレーザ光１００は、中赤外光であり、その波長は例えば９．２６μｍであり、光源１０によって発振される。光源１０においては、励起光源１１から発振されたパルス状の中赤外光よりも短波長の励起光１０１をＯＰＯ（光パラメトリック発振器）１２で長波長に変換すると同時に増幅することによってレーザ光１００が発生する。光パラメトリック発振については、例えば特開２０１０−２８１８９１号公報に記載されている。ここでは、光パラメトリック発振によって発振される波長を９．２６μｍとしている。この波長は、グルコースによる吸収が大きい波長として設定される。この波長は、例えば、上記の非特許文献１に記載された、グルコースが含まれる液中のスペクトルより、設定することができる。

励起光源１１としては、パルス状、かつ中赤外光よりも短波長の励起光１０１を発振することができるＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（発振波長１．０６４μｍ）やＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザ（発振波長１．０３０μｍ）が特に好ましく用いられる。過飽和吸収体を用いてスイッチング動作を自動的に行わせることのできる受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザまたはＹｂ：ＹＡＧレーザは、励起光源１１及びこれを制御するための構成を単純化、小型化することができるために、特に好ましく用いられる。Ｑスイッチ発振においては、例えばパルス幅約８ｎｓで１０Ｈｚ以上の繰り返しで励起光１０１を発振することができる。

図２は、ＯＰＯ１２の構成を模式的に示す図である。ＯＰＯ１２においては、入射側半透鏡１２１と出射側半透鏡１２２との間に、非線形光学結晶１２３が設置される。入射側半透鏡１２１を透過した励起光１０１は、非線形光学結晶１２３に入射し、非線形光学結晶１２３で定まる波長である９．２６μｍの光に変換され、かつ入射側半透鏡１２１と出射側半透鏡１２２との間で反射されて閉じ込まれる際に光パラメトリック増幅される。増幅された光は出射側半透鏡１２２を透過してレーザ光１００となって出力される。なお、図１では便宜上ＯＰＯ１２から発振されるレーザ光１００の方向と励起光１０１の方向が異なって示されているが、この向きは適宜反射鏡を用いることによって適宜調整される。非線形光学結晶１２３としては、こうした波長変換に適したＡｇＧａＳが位相整合の条件で使用される。非線形光学結晶１２３の種類やその整合条件を調整することによって、発振されるレーザ光１００の波長を調整することができる。非線形光学結晶としては、他にＧａＳｅ、ＺｎＧｅＰ_２、ＣｄＳｉＰ_２、ＬｉＩｎＳ_２、ＬｉＧａＳｅ_２、ＬｉＩｎＳｅ_２、ＬｉＧａＴｅ_２等も用いられる。ＯＰＯ１２から発せられるレーザ光１００は、励起光１０１に対応した繰り返し周波数、パルス幅（例えば約８ｎｓ）となり、この短いパルス幅により尖頭出力が１０Ｗ〜１ｋＷの高強度となる。

レーザ光１００は、ミラー１３で進路が調整された後で集光レンズ１４で集光され、導光部２０に設けられた入射側導波路２１に入射する。ただし、ミラー１３と集光レンズ１４との間には半透鏡で構成されたビームスプリッタ１５が設けられ、レーザ光１００の一部がモニター用として分岐される。分岐されたレーザ光１００の一部はモニター用光検出器（モニター用光検出部）１６で検出されるため、レーザ光１００自身の強度に変動があった場合でも、この変動をモニター用光検出器１６の出力から認識することができる。

導光部２０と生体上皮Ｆとの間には、中赤外光に対して透明な材料で構成された略平板状のウィンドウ３０が設けられ、ウィンドウ３０と生体上皮Ｆとは密着する。ウィンドウ３０を通過したレーザ光１００は、生体上皮Ｆに入射する。生体上皮Ｆに対するレーザ光１００の入射角は、導光部２０の下面（ウィンドウ３０の上面）に対する入射側導波路２１の角度と、この角度でウィンドウ３０に入射したレーザ光１００の屈折角で定まる。

生体上皮Ｆに入射し、生体の上皮間質組織を通過して散乱あるいは拡散反射された拡散反射光２００は、再びウィンドウ３０を通過し、導光部２０に形成された出射側導波路２２を通過して、導光部２０の外に取り出される。拡散反射光２００の取り出し方向は、導光部２０の下面（ウィンドウ３０の上面）に対する出射側導波路２２の角度で設定され、この角度は、前記の入射側導波路２１と同様とされる。この拡散反射光２００は、中赤外光を検出し電気信号として出力する光検出器４０で検出される。

導光部２０は、例えばステンレス鋼等の金属材料で構成され、その中に入射側導波路２１、出射側導波路２２が貫通孔として形成される。入射側導波路２１、出射側導波路２２の内面には、光の反射率を高めるために金コーティングが施されている。反射率を高めるためのコーティング材として、誘電体多層膜を用いることもできる。また、入射側導波路２１は、その出射側が入射側よりも徐々に狭くなるように形成される。これによって、入射側導波路２１でも集光を行うことができ、照射されるレーザ光１００の照射範囲を限定することができる。

ウィンドウ３０は中赤外光に対して透明な材料、例えばＺｎＳｅ等で構成され、その表面には無反射コーティングが施される。図３は、導光部２０、ウィンドウ３０、生体上皮Ｆの位置関係を図１における左側（入射側）から見た図である。例えばＺｎＳｅの中赤外光に対する屈折率は２．４程度であり、レーザ光１００のウィンドウ３０における屈折角は、これによって定まる。後述するように、特に上皮間質液中のグルコース濃度を計測するに際しては、生体上皮Ｆに対するレーザ光１００の入射角には最適な範囲が存在する。

また、ウィンドウ３０の図３における下面側には、ウィンドウ３０を指に密着させた場合において導光部２０における入射側導波路２１の出口及び出射側導波路２２の入口周辺において生体上皮Ｆとの間に間隔Ｄの空隙が形成されるような凹部であるスリット３０Ａが設けられている。これによって、ウィンドウ３０と指との間の密着の状況によらず、レーザ光１００が入射、拡散反射光２００が出射する部分における生体上皮Ｆとウィンドウ３０とが直接触れることが抑制され、これらの間には常に空気層（空隙）が形成される。ウィンドウ３０を構成するＺｎＳｅの屈折率は大きいために生体上皮Ｆとの間の界面でレーザ光１００は全反射を起こしやすく、特にこの全反射の状況はウィンドウ３０と生体上皮Ｆとの密着の状況によって大きく左右されるが、スリット３０Ａによって安定して生体上皮Ｆとの間にこうした空隙を設けることにより、全反射が抑制された状況を安定して維持することができる。ウィンドウ３０の厚さは例えば５００μｍ、スリット３０Ａの幅は７００μｍ、間隔Ｄは４００μｍ程度とされる。一方、生体上皮Ｆは軟らかいため、スリット３０Ａが設けられた箇所以外における生体上皮Ｆとウィンドウ３０との間は密着状態とされる。なお、図３においてスリット３０Ａを設けずにウィンドウ３０の下面側を平坦形状とし、スリット３０Ａに対応する部分の外側にテープ等を貼付してこの部分を下側に凸形状とし、実質的にスリット３０Ａが形成されるような構成とすることもできる。

光検出器４０及び前記のモニター用光検出器１６としては、例えば液体窒素で冷却したＨｇＣｄＴｅ赤外線検出器が用いられる。この際、光検出器４０は、背景光が無視できる程度に高い強度の拡散反射光２００を検出し、その強度に応じた電気信号を出力する。この際、液体窒素で７７Ｋ程度まで冷却することによって、高いＳ／Ｎ比で拡散反射光２００の光強度を検出することができる。また、仮に生体上皮Ｆに入射するレーザ光１００の強度が変動した場合でも、モニター用光検出器１６の出力（検出強度）で規格化された光検出器４０の出力（検出強度）を用いることにより、後述するような精密な解析が可能となる。

従来の光を用いた血糖計においては、分析に用いられる単色光として、体内への透過率が高い近赤外光が主に用いられた。上記の構成においては、分析に用いられる光として、体内への透過率が低い中赤外光（レーザ光１００）が用いられる。このため、表皮部分のみを観測することになり、それより深部に存在する他の生体成分の影響を受けにくい。また、前記の通り、基準振動の倍音や結合音の重なりによる測定への悪影響も少ない。一方、励起光源１１とＯＰＯ１２を用いたことにより、生体上皮Ｆに入射するレーザ光１００の強度を高めることができ、波長９．２６μｍの赤外光の従来の光源（例えば量子カスケード型レーザ）と比べて、１０^３〜１０^５倍程度の高強度のレーザ光１００を得ることができる。このため、光検出器４０で検出される拡散反射光２００の強度を背景光と比べて充分に高めることができ、同様の波長域の赤外光を用いる従来技術（特許文献３、４、非特許文献１、２等）と比較してはるかに高精度の測定を行うことができる。この際、レーザ光１００及び拡散反射光２００は単色かつ高強度であるため、モニター用光検出器１６と光検出器４０との信号比から算出される規格化された光強度を用いて間質液中のグルコース濃度を算出でき、これを血液中グルコース濃度と１対１に対応させることができ、スペクトルの分析や多変量解析等を行う必要がない。さらに、量子カスケードレーザを用いた光音響光学法のように、波長掃引に要する時間が必要がないため、短時間で測定が完了する。

このため、光検出器４０あるいはモニター用光検出器１６に要求されるのは、光強度の検出のみとなる。このため、出力のＳ／Ｎ比はやや低下するが、７７Ｋまで冷却が可能な液体窒素を用いず、これよりも温度は高いが液体窒素を用いる場合と比べて簡便に使用できる冷却方式である電子冷却等を用いることもできる。

図４は、グルコース３７ｇを水約２００ｍｌに溶かした水溶液を経口摂取した後に、同一生体に対して侵襲型の血糖値測定方法を用いて血糖値を測定した結果と、上記の構成によって光検出器４０とモニター用光検出器１６との信号比（規格化された光強度）との対応関係を、異なる血糖値について測定した場合の結果を示す。励起光源１１としては、ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザが用いられている。ここで、（ａ）が図１、３の構成を用いた場合の結果であり、（ｂ）は、導光部２０及びウィンドウ３０を用いず、同じ入射角でレーザ光１００を直接生体上皮Ｆに入射させた場合の結果である。ここで、侵襲型の血糖値測定方法を用いて測定された血糖値は、真の血糖値を表しているものと推定される。レーザ光１００の照射回数は１回当たり２５６ショットであり、測定時間は約３０秒である。

図４において、（ａ）（ｂ）どちらの場合においても、規格化された光強度は、血糖値の増大に伴い減少する。これは、波長９．２６μｍのレーザ光１００が上皮間質液中のグルコースで吸収されたことに起因する。しかしながら、この回帰直線に対して、（ｂ）の場合には±１０．３％のばらつきが存在するのに対し、（ａ）の場合には、このばらつきが図中で無視できる程度（±２％程度）まで減少している。このため、特に（ａ）の場合には、光検出器４０で計測された光強度と真の血糖値とは１対１に対応し、検出器４０で計測された光強度のみから１対１で真の血糖値を求めることができる。このため、複雑な統計解析等は不要であり、図１に示された単純な装置構成で、血液中のグルコース濃度（血糖値）を測定することができる。

なお、上記の例では、一回の測定に要する約３０秒の間、生体上皮Ｆをウィンドウ３０に安定して接触させることは必ずしも容易ではなく、初めての被験者においては精度良く測定を実施するのが困難である場合もあった。このため、励起光源１１として、パルス状の波長１．０６４μｍの励起光を１００Ｈｚの繰り返しで発振することができるＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザを用いて複数の被験者に対して血糖値を測定した。この場合、レーザ光の照射回数は１回当たり２５６ショットであるが、レーザの繰り返し数が１００Ｈｚであるため、測定時間は約３秒と大幅に短縮されている。更に、この場合には、光検出器４０とモニター用光検出器１６として、液体窒素冷却が不要であるが出力のＳ／Ｎ比が液体窒素冷却の場合と比べて劣る電子冷却型のＨｇＣｄＴｅ検出器を用いた。なお、その他の構成例は上述した例と同様である。

グルコース３７ｇを水約２００ｍｌに溶かした水溶液を被験者（健常者）に経口摂取させ、その後の血糖値を調べる経口ブドウ糖負荷試験（Ｏｒａｌ Ｇｌｕｃｏｓｅ Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ Ｔｅｓｔ：ＯＧＴＴ）を被験者Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄに対して行った。図５は、この際に採血型の血糖値測定方法を用いて血糖値を測定した結果と、上記の構成によってモニター用光検出器１６と光検出器４０との信号比（規格化された光強度）を、異なる血糖値について測定した場合の、これらの対応関係を示す。

図５において、規格化された光強度は、血糖値の増大に伴い減少する。侵襲型の血糖値測定方法との比較による誤差の精度は、被験者Ａの場合で±９％（下段）、±６％（上段）、被験者Ｂ、Ｃ、Ｄにおいてそれぞれ±５．５％、±１２．５％、±１９．５％となった。これらの値はＩＳＯの基準である±２０％以内の測定精度を満たしており、市販の侵襲型の血糖値測定器と遜色ないデータが得られている。この場合、１回の照射時間はわずか３秒程度で測定が完了するため、生体上皮Ｆをウィンドウ３０に安定して接触させるための特別な工夫は不要であり、初めての被験者においても市販の血糖値測定器と同等以上の精度で測定が可能となる。さらに、侵襲型の血糖値測定器よりも遙かに短時間で且つ簡便に測定することができ、患者のストレスを大幅に低減することができる。このように、レーザ光１００の繰り返し周波数は高いことが好ましく、１Ｈｚ以上とすることが好ましい。

また、実際には、拡散反射光２００（波長λ_１）の光強度は、グルコース以外の要因、例えば皮膚による入射光の吸収、あるいは間質液中におけるグルコース以外の成分の影響も受ける。グルコースによる吸収が特に大きくなる波長にλ_１を設定することによって、グルコース以外の要因による吸収の影響を小さくすることができる。また、例えば、同一被験者に対して図４の特性を予め得れば、グルコース以外の要因による吸収の影響が時間的に変動しない場合には、血糖値の時間変動は正確に算出される。あるいは、同一被験者でなくとも、例えば、人種、性別、年齢等に応じて図４の特性を得れば、血糖値の測定精度を高めることができる。

上記のＯＧＴＴを４人の健常者（Ａ〜Ｄ）に対して異なる日に複数回行い、侵襲型（採血）によって血糖値を測定すると同時に、上記の方法によって得られた規格化された光強度を用い、図５における近似直線から血糖値を算出した。これによって、採血によって得られた血糖値と上記の方法（非侵襲型）によって得られた血糖値との間の比較を多くのデータについて行った結果を図６に示す。

実際には、血糖値センサは医療行為のために用いられ、この場合には、実際の血糖値の絶対値に応じて、許容される測定誤差は異なる。すなわち、血糖値の絶対値が小さな場合（健常者と認められる場合）と、血糖値の絶対値が大きな場合（治療が必要である場合）では、許容される測定誤差は異なる。この点を考慮して、一般的に、血糖値センサの評価には、その測定結果の誤差が患者に対する医療措置の適正性に対して与える影響を主眼として導入されたクラークエラーグリッド分析が用いられる（Ｃｌａｒｋｅ ＷＬ、Ｃｏｘ Ｄ、Ｇｏｎｄｅｒ−Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ ＬＡ、Ｃａｒｔｅｒ Ｗ、Ｐｏｈｌ ＳＬ、”Ｅｖａｌｕａｔｉｎｇ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｃｃｕｒａｃｙ ｏｆ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ Ｓｅｌｆ−Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｂｌｏｏｄ Ｇｌｕｃｏｓｅ”、Ｄｉａｂａｔｅｓ Ｃａｒｅ、Ｖｏｌ．１０、ｐ６２２〜６２８（１９８７年））。クラークエラーグリッド分析においては、図６のような対応関係の図が、正確な測定であると認められる範囲をＡゾーン（最も望ましい範囲）として設定される。

Ａゾーンとしては、血糖値が７５ｍｇ／ｄｌ未満で±１５ｍｇ／ｄｌ以内、血糖値が７５ｍｇ／ｄｌ以上では±２０％以内がＡゾーンとなる。図６の結果より、測定点の大部分（９５％以上）がＡゾーンに入り、それ以外の測定点も、全てＡゾーンの境界の極近傍に存在した。すなわち、上記のような規格化された光強度を用いることによって、臨床的に充分な精度で血糖値を測定することができる。

なお、上記の例では、モニター用光検出器１６を光検出器４０と共に用い、拡散反射光２００の規格化された光強度を用いて血糖値を算出したが、レーザ光１００の安定性が高い場合、あるいは他の方法によってレーザ光１００の変動がモニターできる場合には、モニター用光検出器１６、ビームスプリッタ１５は不要である。この場合には、規格化された光強度の代わりに、光検出器４０の検出強度（出力）を用いることができる。あるいは、他の方法でモニターされたレーザ光１００の変動によって補正係数を算出し、この補正係数をモニター用光検出器１６で検出された光強度の代わりに用いることができる。

ただし、グルコース以外の要因による吸収の影響も考慮することにより、血糖値の測定精度をより高めることができる。このためには、レーザ光１００として、２種類の波長のレーザ光を用いることが有効である。この点について以下に説明する。

上記の測定においては、レーザ光１００の波長は、グルコースによる大きな吸収が認められる９．２６μｍとされた。このように、グルコースによる吸収の大きな波長λ_１のレーザ光１００（第１のレーザ光）と共に、グルコースによる吸収の影響のほとんどない波長λ_２のレーザ光１００（第２のレーザ光）も同時に用いることができる。すなわち、レーザ光１００として、２波長のレーザ光を用いることができる。

このように２波長を用いる場合の血糖計２の構成を、図１に対応させて図７に示す。この血糖計２においても、血糖計１で用いられた導光部２０、ウィンドウ３０が同様に用いられる。ただし、ここで用いられる光源５０と、拡散反射光の光強度を検出するための構成が異なる。光源５０においては、励起光源１１、ミラー１３、集光レンズ１４、ビームスプリッタ１５が同様に用いられ、モニター用光検出器１６も同様に用いられる。

図８は、ここで用いられるＯＰＯ５２の構成を図２に対応させて示す図である。この場合には、入射側半透鏡５２１と出射側半透鏡５２２との間に、非線形光学結晶（第１の非線形光学結晶）５２３と、これとは異なる非線形光学結晶（第２の非線形光学結晶）５２４とが直列に設けられる。ここでは、単一の励起光１０１を用いて、非線形光学結晶５２３によって波長λ_１の第１のレーザ光１００Ａと、非線形光学結晶５２４によって波長λ_２の第２のレーザ光１００Ｂが同時に発振される。第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂは、同一の光路で生体上皮Ｆに入射し、それぞれに対応した第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが同一の光路で導光部２０（出射側導波路２２）から出射する。

この構成においては、２波長のレーザ光を単一の光源５０で発振させることができる。この際に、高精度の調整が要求される光軸合わせを波長毎に行うことは不要であり、同一光路で第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂを用いることができる。すなわち、光パラメトリック発振器を光源に用いることにより、２波長のレーザ光で導光部２０等を用いることが特に容易に行われる。この際、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂの光強度を共に高めることができる。

ここでは、この出射光は、半透鏡である波長選別ビームスプリッタ６０に入射する。波長選別ビームスプリッタ６０は、表面において、特定の波長域の光を透過させるためのコーティングが施された半透鏡であり、波長λ_１の第１の拡散反射光２００Ａは波長選別ビームスプリッタ６０を透過し、波長λ_２の第２の拡散反射光２００Ｂは波長選別ビームスプリッタ６０で反射されるように設定することができる。このため、光検出器（第１の光検出部）４０Ａをこの透過光の光路上に、光検出器（第２の光検出部）４０Ｂをこの反射光の光路上に設置すれば、光検出器４０Ａは第１の拡散反射光２００Ａの光強度を、光検出器４０Ｂは第２の拡散反射光２００Ｂの光強度を、それぞれ検出することができる。なお、波長選別ビームスプリッタ６０における第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの透過、反射の関係を逆転させてもよい。

この場合に血糖値を算出する方法を以下に説明する。図９（ａ）（ｂ）（ｃ）は、吸光度と波数（＝２π／波長）の関係（吸光度スペクトル）を、３種類のグルコース濃度について模式的に示す図であり、（ａ）から（ｃ）に向かってグルコース濃度が高くなっている。ここで、波長λにおける吸光度は、（入射光における波長λの光強度−透過光における波長λの光強度）／（入射光における波長λの光強度）に対応し、入射光はレーザ光（第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂ）、透過光は拡散反射光（第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂ）に対応する。このため、レーザ光の光強度が一定であれば、吸光度は拡散反射光の強度から一義的に算出できる。波長λ_１は、前記と同様にグルコースによる吸収の大きな波長であり、前記のように例えば９．２６μｍとされる。一方、波長λ_２は、これとは逆にグルコースによる吸収が無視できる程度に小さな波長であり、例えば８．４７μｍとされる。このようなλ_１、λ_２は、非特許文献１に示されたＦＴＩＲ測定のスペクトルを参照して設定することができる。グルコース濃度が最も低い（ａ）の場合における波長λ_１の吸光度をＩ_１０、波長λ_２の吸光度をＩ_２０、これよりもグルコース濃度が高い（ｂ）の場合における波長λ_１の吸光度をＩ_１１、波長λ_２の吸光度をＩ_２１、最もグルコース濃度が高い（ｃ）の場合における波長λ_１の吸光度をＩ_１２、波長λ_２の吸光度をＩ_２２とする。図４、５の特性は、波長λ_１における吸光度と血糖値の関係に対応する。

ここで、グルコース以外の要因による吸収の影響は、波長λ_１における吸光度、波長λ_２における吸光度のどちらにも表れる。このため、図４における規格化された光強度の代わりに、図９に示されるように、吸光度比Ｒ＝（波長λ_１における吸光度Ｉ_１）／（波長λ_２における吸光度Ｉ_２）を、図４における規格化された光強度（波長λ_１における吸光度Ｉ_１）の代わりに用いることにより、グルコース以外の要因による吸収の影響が無視できない場合でも、血糖値を高精度で算出することができる。この場合には、吸光度比Ｒとして、図９に示されたＲ_０、Ｒ_１、Ｒ_２を用いることができるため、Ｒ_０、Ｒ_１、Ｒ_２を測定し、これに対応した血糖値を侵襲法によって予め求めれば、図１０に示されるようなＲと血糖値の関係を予め求めることができる。これにより、以降は、波長λ_１における拡散反射光２００の光強度から波長λ_１における吸光度、波長λ_２における拡散反射光２００の光強度から波長λ_２における吸光度を算出し、吸光度比Ｒを求めれば、図１０の特性から血糖値を算出することができる。これによって、例えば、人種、性別、年齢等によらずに血糖値を正確に算出することができる。

このように、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度と、光検出器４０Ｂで検出された第２の拡散反射光２００Ｂの光強度を用いて、上記のように血糖値を算出することができる。ただし、ここでも、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度の代わりに、光検出器４０Ａで検出された第１の拡散反射光２００Ａの光強度をモニター用光検出器１６で検出された第１のレーザ光１００Ａあるいは第２のレーザ光１００Ｂの光強度で規格化した光強度を用いることによって、より精密な測定を行うことができる。この場合には、ビームスプリッタ１５の設定によって、モニター用光検出器１６が第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのどちらかを検出するように設定することができる。第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂは共に単一のＯＰＯ５２を用いて発振されるため、光強度のモニター用（規格化用）には、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのどちらをモニター用光検出器１６で検出する設定としてもよい。あるいは、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂの混合光をそのままモニター用光検出器１６で検出してもよい。あるいは、拡散反射光と同様に、モニターされるレーザ光も波長選別ビームスプリッタで分岐させ、各波長毎にモニター用光検出器を用い、波長毎に規格化された光強度を用いて上記の算出を行ってもよい。

上記の構成では、波長の異なる第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂが単一の光源５０から同時に発振されて用いられた。その後、これらの各々によって得られた第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが波長選別ビームスプリッタ６０を用いて分離され、光検出器４０Ａ、４０Ｂでそれぞれ検出された。しかしながら、例えば、第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂが入射側導波路２１に入射する前に回転可能な波長選別フィルタを透過する構成とすることもできる。この場合には、波長選別フィルタの設定角度（回転角度）に応じてこれを透過する波長を、λ_１、λ_２のいずれかとすることができ、波長選別フィルタの回転に際して第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂのうちのいずれかが交互に生体上皮Ｆに入射し、これに応じて第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂが交互に切り替わり出力される。この場合には、上記の波長選別ビームスプリッタ１５は不要であり、図１の構成と同様に単一の光検出器４０を用いて第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの光強度がそれぞれ検出可能であり、上記と同様に血糖値を算出できる。この場合には第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの同時検出は不可能となるが、波長選別フィルタの回転速度を速くすることによって、第１の拡散反射光２００Ａ、第２の拡散反射光２００Ｂの検出タイミングのずれを例えばミリ秒オーダーとすることができる。血糖値の時間変化率を考慮した場合に、このずれは無視できる程度である。

グルコースに対する吸収の大きな波長であるλ_１は、吸収スペクトルから適宜設定できるが、λ_１は、約７μｍ〜約１１μｍの範囲内、好ましくは約９．０〜約９．５μｍの範囲内（上記の例では９．２６μｍ）から設定することが可能である。 一方、グルコースに対する吸収が小さな波長であるλ_２も、同様に設定することができ、上記の例では、λ_２＜λ_１とされたが、λ_２＞λ_１としてもよい。第２のレーザ光１００Ｂはレファレンスとして用いるため、波長λ_１の光と比較してグルコースに対する吸収の差が大きくなる波長をλ_２として設定することが好ましい。λ_１、λ_２は、共に光パラメトリック発振器で高出力で発することのできる中赤外域である波長２．５〜１２μｍの範囲内から設定することが好ましい。

上記のように、λ_１の１波長のみを用いる場合、λ_１、λ_２の２波長を用いるどちらの場合においても、例えば、非特許文献１や特許文献３に記載のような、スペクトル計測等は不要である。また、多変量解析等の複雑な処理も不要である。血糖値の算出は、レーザ光１００（第１のレーザ光１００Ａ、第２のレーザ光１００Ｂ）のパルス毎に得られる。このため、レーザ光１００の繰り返し周波数を高くして多くのパルス毎の測定結果を得た後で、パルス毎に算出された血糖値の統計処理を行うことにより、血糖値の測定精度を更に高めることができる。

レーザ光１００の繰り返し周波数は、励起光源１１の繰り返し周波数で定まる。こうした場合において、受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザまたは受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ（ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ）が好ましく、特に受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザを好ましく用いることができる。この繰り返し周波数は１Ｈｚ以上とすることが好ましく、短時間で測定が完了する繰り返し周波数である約５Ｈｚ〜約１ｋＨｚが好ましく、約１０Ｈｚ〜約１００Ｈｚが特に好ましく用いられる。

前記の通り、上記の血糖計あるいは血糖値測定方法において実際に測定されるのは、上皮間質液中のグルコース濃度である。この場合には、吸収が大きいために体内の奥深くまで侵入せず、かつグルコースの水酸基による吸収を精密に測定できる中赤外光を用いることは、特に好ましい。この際、図１、７における法線方向を基準とした入射角θが小さい場合には、表皮からより深く光は進入し間質液中のグルコースによる吸収が大きくなる一方、水による吸収も大きくなるため、検出される拡散反射光の強度が低下する。逆に、θが大きい場合には、光は生体深く進入しないが、逆に上皮間質液にも十分届かず、グルコースによる吸収変化を捉えにくくなる。このため、血糖値を測定するという観点において、θには特に好ましい範囲が存在する。このため、入射角θを精密に制御することが必要となる。こうした場合において、上記のように入射側導波路２１、出射側導波路２２が設けられた導波部を用いることにより、この入射角度は厳密に制御される。

図１１は、図１における法線方向を基準とした入射角θを６０°、６５°、７０°とした場合において検出された波長λ_１＝９．２６μｍの場合の光検出器４０の出力の経時変化を、被験者のグルコース摂取後から測定した結果である。θが大きくなるにつれて、レーザ光１００の侵入深さが浅くなり、より皮膚近くにおける値が測定される。

また、図１２は、食後における健常者Ａの血糖値を侵襲法（採血による測定）で測定した値の時間経過と、θ＝６５．５°として上記の方法によって測定された光検出器４０の出力強度（入力強度で規格化）の時間経過である。一般的に、食後には血糖値が一時的に上昇し、その後減少することが知られており、図１２における血糖値の変化は、このように変化している。血糖値が上昇する場合にはグルコースによる吸収が大きくなるために出力強度は減少する。図１２の結果より、侵襲法による血糖値の変化とこの出力強度の変化が対応していることが明らかである。

以上の結果より、少なくともθが約６０〜約７０°の範囲では、光検出器４０の出力の絶対値は異なるが、グルコース濃度の変化が確認されており、θ＝６５°の場合には、特に摂取後のグルコース濃度の減少が明確に確認できる。このため、少なくともθ＝６５°の場合に認識されたグルコース濃度は、θ＝６５°の場合に対応する深さにおける皮下間質液中のグルコース濃度となるが、測定すべき本来の血糖値に近いものと推定できる。なお、図１１においては、各θ毎の光検出器４０の出力が示されているが、各θ毎に図４等の特性を予め算出することによって、グルコース濃度に換算することができる。θは、前記の通り、導光部２０の構造によって定められる。ただし、入射側導波路２１を用いない場合でも充分な光強度のレーザ光１００を入射角θで生体上皮Ｆに入射させることが可能な限りにおいて、導光部に入射側導波路を設ける必要はない。なお、図１１においては、θ＝６０°、６５°、７０°のデータが示されているが、少なくともθが３５°〜８５°の範囲内において測定が可能である。

上記の例では、血糖値（血液中のグルコース濃度）を測定する場合について説明したが、ＯＰＯを用いて発振できる中赤外域（波長約２．５〜約１２μｍ）のレーザ光（波長λ_１）を用いて吸収が測定可能な血中物質、例えば脂質に対しても同様の測定を行うことができる。この際、同様の中赤外域において、その吸収が無視できる波長λ_２が設定できれば、上記と同様に、更にその測定精度を高めることができる。すなわち、上記の血中物質濃度測定装置、血中物質濃度測定方法は、こうした特性をもつ任意の血中物質に対して適用することができる。この際、ＯＰＯにおいて用いられる非線形光学結晶や励起光源は、λ_１、λ_２の設定に応じて選択することができる。励起光源としては、同様にパルス状の励起光をＯＰＯにおいて発振できる光源であれば、同様に用いることができる。こうした場合においても、２つの非線形光学結晶を配列した単一の光パラメトリック発振器を同様に用いることができるため、測定装置全体の構成を単純とすることができる。また、複雑な解析方法を用いることも同様に不要である。

更に、上記の光源１０、５０と同様の波長、かつ同様にパルス状の繰り返し発振が可能である光源として、炭酸ガス（ＣＯ_２）レーザ発振器を用いることもできる。周知のように、ＣＯ_２レーザ発振器は、発光に寄与する遷移における振動準位の設定によって９．１〜１０．８μｍの帯域で調整可能な波長のレーザ光を発振する。このため、例えばグルコースに対する吸収の大きな波長であるλ_１を９．２μｍ、グルコースに対する吸収が小さな波長であるλ_２を１０．２μｍとし、λ_１、λ_２の波長のレーザ光を交互に発振させることもできる。

また、ＣＯ_２レーザ発振器を用いる場合には、高速半導体スイッチング素子を用いることにより、立ち上がり及び立ち下がり時間が１０ｎｓ程度であり１０〜５０ｎｓのパルス幅をもつレーザ光を１Ｈｚ以上で繰り返し発振することができる。この際、パルスの尖塔出力は１０Ｗ〜１ｋＷとすることができる。このため、ＣＯ_２レーザ発振器を上記の光源１０、５０の代わりに用いることもできる。

１、２ 血糖計（血中物質濃度測定装置）
１０、５０ 光源
１１ 励起光源
１２、５２ ＯＰＯ（光パラメトリック発振器）
１３ ミラー
１４ 集光レンズ
１５ ビームスプリッタ
１６ モニター用光検出器（モニター用光検出部）
２０ 導光部
２１ 入射側導波路
２２ 出射側導波路
３０ ウィンドウ
３０Ａ スリット
４０ 光検出器（光検出部）
４０Ａ 光検出器（第１の光検出部）
４０Ｂ 光検出器（第２の光検出部）
６０ 波長選別ビームスプリッタ
１００ レーザ光
１００Ａ 第１のレーザ光
１００Ｂ 第２のレーザ光
１２１、５２１ 入射側半透鏡
１２２、５２２ 出射側半透鏡
１２３ 非線形光学結晶
２００ 拡散反射光
２００Ａ 第１の拡散反射光
２００Ｂ 第２の拡散反射光
５２３ 第１の非線形光学結晶
５２４ 第２の非線形光学結晶
Ｆ 生体上皮（生体）

Claims (21)

1. 生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定装置であって、
   ２．５μｍ〜１２μｍの範囲から選択された特定の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を発振するレーザ発振器と、
   前記第１のレーザ光を前記生体に導き、かつ前記第１のレーザ光によって発生した前記生体からの第１の拡散反射光を導く導光部と、
   前記第１の拡散反射光の光強度を検出する光検出部と、
   を具備し、
   前記導光部には、前記第１のレーザ光を生体に導く入射側導波路と、前記第１の拡散反射光を前記光検出部に導く出射側導波路とが貫通孔として共通の前記導光部に形成されており、
   前記光検出部が検出した前記光強度を用いて前記物質の濃度を算出することを特徴とする血中物質濃度測定装置。
2. 前記導光部は、３５°〜８５°の入射角で前記第１のレーザ光を前記生体に導くことを特徴とする請求項１に記載の血中物質濃度測定装置。
3. 前記レーザ発振器は、
   前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち励起光源から発せられた励起光を用い、第１の非線形光学結晶によって前記第１のレーザ光を発振する光パラメトリック発振器であることを特徴とする請求項１又は２に記載の血中物質濃度測定装置。
4. 前記励起光源は、受動ＱスイッチＮｄ：ＹＡＧレーザ、又は受動ＱスイッチＹｂ：ＹＡＧレーザであることを特徴とする請求項３に記載の血中物質濃度測定装置。
5. 前記励起光源は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記励起光を発振することを特徴とする請求項４に記載の血中物質濃度測定装置。
6. 前記レーザ発振器は、炭酸ガスレーザ発振器であることを特徴とする請求項１又は２に記載の血中物質濃度測定装置。
7. 前記レーザ発振器は、２．５〜１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、
   前記導光部において、
   前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする請求項３から請求項５までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
8. 前記光パラメトリック発振器は、前記励起光を用いて前記第２のレーザ光を発振する第２の非線形光学結晶を具備することを特徴とする請求項７に記載の血中物質濃度測定装置。
9. 前記光パラメトリック発振器において、前記第１の非線形光学結晶と前記第２の非線形光学結晶とは、光路上で直列に配列されたことを特徴とする請求項８に記載の血中物質濃度測定装置。
10. 前記レーザ発振器は、２．５〜１２μｍの範囲でかつ前記第１のレーザ光とは異なる波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を発振し、
    前記導光部において、
    前記入射側導波路は前記第２のレーザ光を前記生体に導き、前記出射側導波路は前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光を前記光検出部に導くことを特徴とする請求項６に記載の血中物質濃度測定装置。
11. 前記レーザ発振器は、１Ｈｚ以上の繰り返し周波数でパルス状の前記第１のレーザ光及び前記第２のレーザ光を発振することを特徴とする請求項１０に記載の血中物質濃度測定装置。
12. 前記生体が前記第１のレーザ光に照射される箇所及びその周囲において、前記生体と前記導光部との間に空隙が形成されるように、前記導光部の前記生体と近接する箇所には凹部又は凸部が設けられていることを特徴とする請求項１から請求項１１までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
13. 前記第１のレーザ光を透過させる材料で構成され、前記導光部と前記生体との間に挿入された状態で前記生体との間に前記第１のレーザ光及び前記第１の拡散反射光が通過する空隙が形成される形状をもつウィンドウを具備することを特徴とする請求項１２に記載の血中物質濃度測定装置。
14. 前記物質はグルコースであり、
    前記第１のレーザ光の波長が７．０μｍ〜１１μｍの範囲とされたことを特徴とする請求項１から請求項１３までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定装置。
15. 生体の血液中に含まれる物質の濃度を測定する血中物質濃度測定方法であって、
    ２．５μｍ〜１２μｍの範囲から選択された特定の波長をもち前記物質に吸収される第１のレーザ光を前記生体に照射することによって発生した第１の拡散反射光の光強度により、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定し、
    前記第１のレーザ光は、入射側導波路を介して前記生体に導かれ、
    前記第１の拡散反射光は、出射側導波路を介して、前記光強度を検出する光検出部に導かれ、
    前記入射側導波路および前記出射側導波路は貫通孔として共通の導光部に形成されていることを特徴とする血中物質濃度測定方法。
16. 前記第１のレーザ光を３５°〜８５°の入射角で前記生体に導くことを特徴とする請求項１５に記載の血中物質濃度測定方法。
17. 前記第１のレーザ光を光パラメトリック発振によって発振することを特徴とする請求項１５又は１６に記載の血中物質濃度測定方法。
18. 前記第１のレーザ光を炭酸ガスレーザ発振器によって発振することを特徴とする請求項１５又は１６に記載の血中物質濃度測定方法。
19. ２．５〜１２μｍの範囲の波長をもち前記物質に対する吸収特性が前記第１のレーザ光よりも小さな第２のレーザ光を前記生体に照射し、
    前記第１の拡散反射光の光強度と、前記第２のレーザ光によって発生した第２の拡散反射光の光強度より、前記生体の上皮間質液中における前記物質の濃度を測定することを特徴とする請求項１５から請求項１８までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定方法。
20. 前記第１のレーザ光の光路と前記第２のレーザ光の光路、前記光強度を検出する光検出部に入射する前記第１の拡散反射光の光路と前記光検出部に入射する前記第２の拡散反射光の光路、をそれぞれ重複させることを特徴とする請求項１９に記載の血中物質濃度測定方法。
21. 前記物質はグルコースであり、
    前記第１のレーザ光の波長を７．０μｍ〜１１μｍの範囲とすることを特徴とする請求項１５から請求項２０までのいずれか１項に記載の血中物質濃度測定方法。

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