JP6306145B2 - 吸入可能な製剤におけるステアリン酸塩の使用 - Google Patents

Description

患者の下気道内への有効成分の効果的な送達に適した吸入用の乾燥粉末として投与される製剤を調製する方法が開示されている。特に、改善された充填及び取り扱い特性を有する、吸入に適した医薬組成物を調製するための方法が開示されている。

背景及び先行技術
医薬品有効成分の効率的な分散は、呼吸器内科の分野において最も重要である。この分野では、下気道に送達されるために、1から10μmの範囲のサイズ(すなわち、幾何学的直径)、又は1〜5μmの空気動力学的直径を有する治療用粒子を用いることが一般に望ましい。これらのサイズを超える粒子は、上気道の領域に影響を与える傾向があり、粘液線毛エスカレーターによって除去される。

したがって、肺への薬物送達は、微粒子を取り扱うことの技術的な課題を克服しなければならないが、依然として人体解剖学によって決定される制約の中で動作する。

粘着性粉末の送達を容易にするために、いくつかの解決策が当該技術分野において提供されてきた。

吸入器
第1に、吸入器具は、粘着性の微粉化された薬剤の患者の肺への送達を補助するために開発されてきた。患者が空気流を生成するDPI器具を作動させるとき、患者の吸気操作によって生じる空気の流れは、吸入器から粉末を持ちあげ(「流動化」)、とりわけ、担体からの薬物の分離(「解凝集」)を引き起こす。

乾燥粉末吸入器は、2つの基本的なタイプ:
i)予め計量された投与手段、例えばカプセル又は単一ブリスタータブから活性化合物の予め細分された単回用量を投与するための単回用量吸入器;
ii)予め細分された単回用量、又は予め充填された有効成分量のいずれかで、薬物がリザーバー又はブリスターパック/ストリップに保存されており、各用量は、吸入器内又はアセンブリ前の充填ライン内で計量ユニットによって作製される複数回用量乾燥粉末吸入器(MDPI)
に分けることができる。

一方で、その設計及び機械的特徴に厳密に依存する必要な吸気流量(l/分)に基づいて、DPIは以下:
i)低抵抗器具(>90 l/分);
ii)中抵抗器具(約60 l/分);
iii)高抵抗器具(約30 l/分)
に分けられる。

報告された流量は、ヨーロッパ薬局方(EurPh)に従って4KPa(キロパスカル)の圧力損失について言及している。

予め用量に分けられた単位、例えばカプセル又はブリスターパックから薬剤を放出する粉末吸入器の場合、同じ制限が、これらの単位投与量のための充填装置の低摩擦操作に適用される。この低摩擦操作は、自由流動粉末が使用される、例えば、大きな担体粒子を使用することによって大幅に改善される。

大きな担体粒子
DPIの微粒子相互作用を操作するために、多数のアプローチが採用されてきた。ほとんどのDPI製剤の効率を改善するための更なるアプローチは、粉末の取り扱いの問題を克服する手段として担体粒子を用いる。大部分は、担体の物理的特性、特に担体の形状、サイズ又はしわを修正することに焦点を当てている。他のアプローチは、噴霧乾燥又は超臨界流体沈殿によって均一で吸入可能な薬物粒子を製造することに焦点を当てている。

ラクトースは、使用される最も一般的な担体であり、DPI製剤の99質量%超を構成することができる。ラクトース担体粒子は、伝統的に流動助剤として使用され、肺に活性物質(active)の用量を運搬することを補助する。ラクトースの化学的及び物理的性質は、DPI製剤において重要な役割を果たしている。ラクトースの特定のグレードの選択は、吸入器、充填プロセス及び必要なAPI放出プロファイルに基づく。DPI製剤は均質にする必要が非常にあり、しかし、これは、考慮が必要な唯一のパラメータではない。吸入中にラクトース粒子から薬物を放出することができなくなるので、担体と薬物粒子との間の付着は強すぎてはならない。同様に、日常の粉末の取り扱い中に担体が担体から分離する程弱くてはいけない。更に、薬物は常に同じように担体から放出されなければならない。製剤のための重要なパラメータの1つはラクトースの粒径である。

吸入治療用調製物のための担体粒子又は賦形剤、例えばラクトースはまた、典型的には、有効成分と同程度には気道に浸透しない著しく大きい直径の粒子(例えば、50から300μm)を含む。

複数の成分(すなわち薬物及び担体)を有する製剤を説明するための最も一般的なアプローチは、レーザー回折分析を用いることである。Malvern Mastersizser等の機械は、セクション、すなわち、体積分布に基づいてD₁₀、D₅₀及びD₉₀値として結果を報告する。中央値であるD₅₀は、体積で、粒子集団の半分が、この値未満である場合の直径(ミクロンで)として定義される。同様に、D₉₀は、体積で、粒子分布の90パーセントが記載されたD₉₀値未満である値であり、D₁₀は、体積基準で、粒子集団の10パーセントがその値未満に属する値である。

ラクトースの粒径及び分布もまた、多くの場合において、薬学的及び生物学特性、例えば、バイオアベイラビリティ等に著しく影響を与える。例えば、結晶形の粗いラクトースは、良好な流量及び良好な物理的安定性を有するのに対して、従来の微粉砕又はミリングによって製造されるような微細なラクトース粉末は、一般に良好な流動性を欠くことはよく知られている。従来の噴霧乾燥によって調製されたラクトースは、所望の流動性を欠いているか、又はあまりに多くの大型のラクトース結晶を含有するかのいずれかである。

医薬品グレードのラクトースを製造する従来の手段と関連する1つの特定の欠点が、粒径、形態及び分布の望ましくない変動に関係することはよく知られている。このような製造方法は、多くの場合、送達される医薬活性物質の微粒子質量(「FPM」)における過度の望ましくない変動につながるという点で特に問題である。

ラクトースの形態は制御するための別の重要なパラメータであると考えられており、表面粗さの程度は、ラクトース粒子と賦形剤との間の相互作用に影響を与えることができると考えられ、したがって、現在、多くの場合、ラクトースの選択基準の一部として測定される。

一般に、ラクトースの平均粒径が減少することにより、種々の薬物のエアロゾル化が増大することが示されているので、より小さい粒径のラクトース、又は粗い粒子のラクトースと微粒子ラクトースとのブレンドを用いることが好ましいが、このより小さなサイズの選択は流動性の低さにより損なわれる。したがって、これまでの日常的なアプローチは、単にできるだけ少ない微粒子を使用することであった。

小さい粒子
微粒子は、本質的に、粘着性であり、大きな担体粒子、添加剤粒子及び微細な賦形剤粒子を単に一緒にブレンドすると、担体粒子上の高エネルギー部位が添加剤粒子によって占有されるが、これらの部位上の添加剤粒子の分布は処理工程で使用されるエネルギーの量によって決定される。

この観察についての1つの説明は、微細なラクトース粒子が担体表面の高エネルギー領域、例えば裂け目を占有するというものである。微細なラクトース粒子によって占有されたこれらの高エネルギー部位のために、薬物粒子は、次いで、低付着部位に優先的に付着し、その結果、薬物は更に容易に放出される。ラクトースの微粉の更なる利点は、表面積が実質的に増大し、各担体の潜在的なペイロードもまた増加することである。

微粒子(「微粉」)は、レーザー回折粒度分析、例えばSpraytec with Inhalation Cell、Malvern Instruments社、Malvern、UKによって決定される、5μm未満のD₁₀、15μm未満のD₅₀及び32μm未満のD₉₀を有する粒子を特徴とする。しかし、望ましいAPI剥離と、担体に対するAPIの付着の弱さを起因とする早期剥離との間のバランスをとる必要がある。高ラクトース微粉の存在は、製剤のエアロゾル性能を高め得る一方で、例えば搬送及び充填プロセスにおける粉体の取り扱いにくさという不利益を伴う。

微粒子は、その体積に対する表面積の比率が増加するに従って、ますます熱力学的に不安定になる傾向があり、これは、この減少する粒径と共に表面自由エネルギーの増大をもたらし、その結果、粒子が凝集する傾向を強める。ホッパーからの充填プロセスは、微粒子の凝集及びホッパー壁へのこのような粒子の付着をもたらし得る。これは、大きい安定した凝集体としてホッパーを離れる、又はホッパーを離れることができない、ホッパーの内部に付着したままの、又はホッパーを目詰まりさせる若しくは詰まらせる微粒子をもたらす問題である。粉体ホッパーからの流れの悪さは、製造操作に悪影響を与え得る。充填装置の各分注間、異なるホッパー間及び粒子の異なるバッチ間で、粒子から安定な凝集体がどの程度形成されるか不確実なので、投与量の再現性が低下する。更に、凝集体の形成は、活性粒子のMMADが活性粒子の凝集体とは非常に異なり、時々、肺の必要な部分に到達しない可能性があることを意味する。

粒子のサイズが減少するに従って、それらは軽くなり、重力から離れて優勢な力となる粒子間力に向かって移行を生じることになる。逆に、粒子のサイズが増加するに従って、それらは重くなり、粒子間力から離れて優勢な力となる重力に向かって移行を生じることになる。したがって、より小さい粒子は、それらが互いに付着し凝集体(アグロメレート又はアグリゲート)を形成する理由である粘着及び付着の力によって圧倒されるようになる。粒径の減少と共に粘着する可能性が高くなり、100μmよりも小さい粒子は、粘着の要素を経験する。この粘着の程度は、サイズの減少と共に増加する。

活性薬物の微粉化は、吸入中の下肺への沈着にとって不可欠である。しかし、一般的な法則として、粒子がより微細になるほど、これらの粒子間の粘着及び/又は付着の力は強くなる。強い粘着/付着力は、製造プロセス、特に粉体の注入及び充填中の粉体の取り扱いを妨げる。更に、微粉化又は微粉化された粒子の存在は、重力下で注入する又は自由に流動する製剤の能力(「流動性」)を低下させる。

三成分製剤のFPD又はFPF性能に対する非ラクトースの微細な賦形剤の効果も研究されてきた。エリトリトール、グルコース、マンニトール、ポリエチレングリコール6000、ソルビトール及びトレハロースの微粉は全て、添加された場合に種々の薬物のFPD又はFPFのいずれかを増加させることが見出されている。異なる材料の微粉は、互い及びラクトース微粉と比較して製剤性能の様々な向上を生じさせており、種々の研究において、ラクトース微粉は、より低い、同等又はより良い性能をもたらす。

ラクトース微粉
吸入製剤に対する微粉の有益なエアロゾル効果は、エアジェットふるい又はふるい上で保持されたラクトースの空気洗浄のいずれかによって、既存の(固有の)微粒子が粗いラクトース担体から除去される前処理工程を用いることを通して実証されている。ラクトース微粉の除去は、異なる技術によってブレンドされ、且つ異なる吸入器からエアロゾル化された種々の異なる薬物を含有する製剤のエアロゾル性能を低下させることが見出された。このような結果は、種々の等級の担体材料、異なる吸入器及び異なる薬物を用いる場合、最も高い割合で固有の微粉を含有するものが最大のエアロゾル性能を得ることを見出した多くの研究と一致している(Jones & Prices、2006)。

その結果、この分野における研究の大部分は、粗いラクトース(典型的に63〜90μmの粒群)と薬物のブレンドにラクトース微粉を添加することに焦点を当ててきた。典型的に使用される微細なラクトースは、4〜7μmの体積中位径(VMD)を有し、添加される割合は典型的に1.5〜10%の範囲であったが、95%という高い割合が研究されている(Jones & Prices、2006)。95%(w/w)という高い量の微細なラクトースは、非常に粘着性の高い製剤をもたらす。

活性部位を静めることに加えて、微細な添加剤粒子の添加もまた微細なラクトースの凝集体の形成につながり得る。これらのラクトース凝集体の粒子は、処理及び取り扱い中に粗い担体ラクトースに付着したままであることができ、空気の取り込み(entrainment)及び薬物粒子の解凝集、続いてエアロゾル化における吸気エネルギーの必要量を劇的に減少させ得る。

ラクトース微粉によって付与される有益なエアロゾル性能にもかかわらず、微粉を製剤に添加すると、器具の薬物保持が増加し、この効果は、より高い割合で微粒子を含有する粉体の流動性の低下のいずれかに起因することが見出されている。微粒子の付着の増大は、製剤全体の10質量%を超える微粉含有量を含有する製剤中の粉体ブレンド全体の流動性を低下させると考えられている。したがって、エアロゾルの改善が有益であるにもかかわらず、そのような製剤は粉体流動性が低いために、製剤全体の5質量%を超える微粉含有量を使用することは躊躇されてきた。これは、ラクトース微粉が吸入製剤中の粉体ブリッジングの発生を増加させ得るからである。粉体ブリッジングは、粉末床において粒子が詰まり、互いにぶつかり合って、粉末床に半永久的な構造を作製するプロセスである。粉末充填が再開可能になる前に、これらの粉体ブリッジを確認し、位置を見つけ、破壊するためには、かなりの時間とリソースが必要とされる。時には、これらの半永久的な構造は、DPIに充填する直前にばらばらにすることができる。これらの粉体ブリッジを取り巻く粉末は、多くの場合、均質ではなく、非定型の製剤(高又は低API含有量)が充填ラインのブリスター、カプセル、リザーバーに入ることになる。

WO2011067212は、微細なラクトース画分を開示している。「微細な」ラクトース画分は、7μm未満、例えば6μm未満、例えば5μm未満の粒径を有するラクトースの画分として定義される。「微細な」ラクトース画分の粒径は、4.5μm未満であってよい。微細なラクトース画分は、存在する場合、3から6質量%の微細なラクトース、例えば4.5質量%の微細なラクトース等、全ラクトース成分の2から10質量%を構成してもよい。

WO1995011666には、実質的に粒子のサイズを変更することなく、小粒子の形態で任意の凹凸を取り除くことにより担体粒子の表面特性を改質する方法が記載されている。該担体の予備処理は、微粉化された薬物粒子がより弱い粒子間の付着力にさらされる原因となる。

EP0663815には、エアロゾル化段階の間に送達される薬物の量を制御し最適化するために、より粗い担体粒子(>20μm)により微細な粒子(<10μm)を添加することが記載されている。

ラクトース微粉は、担体粒子上の高エネルギー部位を操作するために利用可能な唯一の成分ではなく、それらは他の成分と合わせて使用され得る。

添加剤(FCA)
担体粒子と低表面エネルギー材料の共処理は、乾燥粉末吸入器製剤のエアロゾル化効率を高めるための更なる代替手段である。

これらの低表面エネルギー材料の主な役割は、薬物担体の付着を低減するために担体粒子の界面特性を改質することである。力制御剤(「FCA」)としても知られているこれらの低表面エネルギー材料としては、アミノ酸、リン脂質、又は脂肪酸誘導体、例えばステアリン酸塩、特にステアリン酸マグネシウムが挙げられる。

ステアリン酸マグネシウムは、ステアリン酸塩の流動促進剤特性のために打錠助剤として使用され続けている。ステアリン酸マグネシウムはまた、水分との接触を防ぐことにより、エアロゾル性能を改善するために(Vectura社)、製剤への水分の進入に対する抵抗性を改善するために(Skyepharma社)、活性物質の劣化に対する抵抗性を改善するために(Chiesi社)使用されている。

吸入可能な製剤におけるステアリン酸マグネシウムの使用は、微粒子画分の一般的な改善につながる。ステアリン酸マグネシウムの使用による吸入可能な微粒子画分のこの改善は、用量レセプタクルから患者への粉体流動性が改善することにより、肺吸入によって投与される乾燥粉末製剤の患者への用量効率を向上させる。

WO2011067212は、Peter Greven社から供給され、Ph.Eur/USNFの要件に適合する医薬品グレードのステアリン酸マグネシウムが、8から12μmの質量中央粒径で供給される場合に使用され得ることを開示している。

WO2011067212は、組成物の総質量に対して、約0.2から2%、例えば0.6から2%、又は0.5から1.75%、例えば0.6%、0.75%、1%、1.25%若しくは1.5%w/wの量で組成物中に存在するステアリン酸マグネシウムを開示している。ステアリン酸マグネシウムは、典型的には、1から50μm、より詳細には1〜20μm、例えば1〜10μmの範囲の粒径を有する。ステアリン酸マグネシウムの商業的供給源としては、Peter Greven社、Covidien/Mallinckodt社及びFACI社が挙げられる。

WO87/05213には、高抵抗吸入器を繰り返し使用した後に遭遇する再現性の問題を改善するように、粉末の技術的特性を向上させるための固体の水溶性担体及び滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムの集塊を含む担体が記載されている。この教示は、もっぱら、ステアリン酸マグネシウムの吸入器の構成部品を潤滑にする能力に焦点を当てている。

WO199623485は、アミノ酸(好ましくはロイシン)、リン脂質又は界面活性剤から選択される1つ又は複数の化合物からなる付着防止又は減摩材料と混合される担体粒子であって、添加剤の量及び混合方法は好ましくはコーティングを生じないように選択された担体粒子を開示している。「コーティング」とは対照的に、不連続な被覆の存在は、重要で有利な特徴であることが記載されている。添加剤とブレンドした担体粒子は、好ましくは、WO1995011666に開示されたプロセスに供される。

WO2000028979には、吸入用乾燥粉末製剤の湿度に対する安定性を向上させるための少量のステアリン酸マグネシウムの使用が記載されている。

WO2000033789には、粗い第1の画分、微細な第2の画分、及びロイシンであってもよい第3の作用物質を含む吸入可能な薬物のための賦形剤粉末が記載されている。

Kassem(London University Thesis 1990)は、「吸入可能な」画分を増加させるための比較的高い量のステアリン酸マグネシウム(1.5%)の使用を開示している。しかし、報告された量は多すぎて、使用前の混合物の機械的安定性を低下させる。

流動促進剤
打錠流動促進剤の役割は、粉末の流動性を改善することである。これは、高速での打錠製造時に特に重要である。適切な粉体流が要求されるため、打錠前に粉末に流動促進剤を使用する必要がある。伝統的に、錠剤製剤における流動促進剤として、タルク(1〜2質量%)が使用されてきた。最も一般的に使用される打錠流動促進剤は、他の成分の表面に付着し、粒子間の摩擦を減少させることによって流れを改善する非常に小さな粒子を有するコロイドシリカ(約0.2質量%)である。打錠滑沢剤として通常使用されるステアリン酸マグネシウムはまた、低濃度(<1質量%)の打錠粉末の粉体流を促進することができる。1質量%を超える濃度は、粉体流動性に悪影響を与える傾向がある。

滑沢剤
打錠滑沢剤の機能は、固体と金型の壁との間の摩擦が低い状態で錠剤形成及び排出を行うことができることを確実にすることである。打錠時の高い摩擦は、不十分な錠剤品質を含む一連の問題を引き起こす可能性があり、更には製造を停止させ得る。したがって、滑沢剤はほとんど全ての錠剤製剤に含まれる。

打錠潤滑は、流体潤滑又は境界潤滑のいずれかによって達成される。流体潤滑において、流体(例えば液体パラフィン)の層は粒子と金型の壁の間に配置され、これにより摩擦を減少させる。

境界潤滑は、摺動面が滑沢剤の薄膜によって分離されるので表面現象である。したがって、固体表面の性質が摩擦に影響を与える。摺動面間の相互作用に影響を与えることができる全ての物質は、境界滑沢剤として説明することができ、打錠の場合には、それらは微細粒子固体である。

これら境界滑沢剤について、多くのメカニズムが論じられている。最も効果的な打錠錠剤境界滑沢剤は、その特性ゆえにステアリン酸マグネシウムである。ステアリン酸マグネシウムを含むステアリン酸塩は、錠剤製造において、通常低濃度(<1質量%)で使用される。

摩擦の減少に加えて、滑沢剤は、錠剤の性質に望ましくない変化を引き起こす可能性がある。粉体における滑沢剤の存在は、圧縮時の粒子間の結合を有害な方法で妨げ、これにより錠剤強度を低下させると考えられている。同様に、滑沢剤は、特に薬物の担体粒子への所望の付着を低減することに関して、吸入製剤の望ましくない変化を引き起こす。これらの負の影響は、存在する滑沢剤の量に強く関係しており、最小量、すなわち1%以下の濃度が製剤において通常使用される。また、滑沢剤を他の成分と混合する方法も考慮されるべきである。シーケンス、総混合時間及び混合強度もまた重要な基準である。

付着防止剤
付着防止剤は、粉体とパンチ面との間の付着を低減し、それによって粒子が打錠パンチに粘着することを防止する。スティッキング又はピッキングは、粉体がパンチに付着する傾向があることによる現象である。この問題は粉体の水分含有量と関係があり、より高い水分レベルは問題を悪化させる。発生はまた、パンチが彫刻又はエンボス加工されている場合に増加する。ステアリン酸マグネシウム等の多くの滑沢剤はまた、付着防止特性を有する。しかし、タルク及びデンプン等、摩擦を減少させる限られた能力を有する他の物質もまた付着防止剤として作用する。

凝集(agglomeration)
粘着性粉体の流動性を改善する更なる方法は、制御された方法で、微粉化された粒子を凝集して、比較的高密度で小型の球体を形成することである。方法は球状化と呼ばれるが、形成される粒子はペレットと呼ばれる。有効成分は、1つ又は複数の賦形剤の複数の微粒子と混合され、得られる生成物はソフトペレットと呼ばれる。

一般に、微細な担体粒子を含む組成物の流れは、それらがペレット化(例えば、AstraZeneca社の製品OXIS(登録商標))されない限り悪い。しかし、ペレット化は、実施が困難であることを含む独自の欠点があり、可変の微粒子画分(「FPF」)を生成する。

製剤の流動性は、粉末の凝集を制御することによっても改善することができる。WO20040117918は、薬学的に許容される微粒子担体、第1の微粒子吸入用薬剤及び第2の微粒子吸入用薬剤を含む乾燥粉末吸入組成物を調製する方法を開示している。本出願は、微粉化された活性物質の任意の凝集体が壊されており、有効成分がラクトース担体全体にわたって均一に分布されたことを確実にすることに特に重点を置いている。

米国特許第5,518,998号は、活性化合物、及び下気道における活性物質の吸収を高める物質を含む、吸入に適した凝集した乾燥粉末の形態の治療用調製物を開示している。

GB1,569,911は、凝集体を作製するためにふるいを通して押し出されるソフトペレットに薬物を凝集するための結合剤の使用を開示している。ソフトペレットの形成は担体粒子が組成物から除外されることを可能にする。米国特許第4,161,516号もまた、粉体流を改善するためのソフト薬物ペレットの形成を開示している。米国特許第6,371,171号は、処理及び包装に耐えるが、吸入中に一次粒子に解凝集することができる球状化された凝集体を開示している。

EP441740は、好ましくは微粉化されたホルモテロールフマル酸塩及びラクトースの微粒子(ソフトペレット)から構成される非流動性の粉末を凝集し計量するための方法及び装置を開示している。更に、先行技術のいくつかの方法は、一般に、吸入用粉末の流動性の改善及び/又は薬物粒子と担体粒子との間の付着の低減に向けられた。

GB1242211、GB1381872及びGB1571629は、微粉化された薬物(0.01〜10μm)が、30から80μm、80から150μm及び400μm未満のサイズであり、その少なくとも50質量%が30μmを超える担体粒子とそれぞれ混合される吸入用医薬粉末を開示している。

先行技術は、流動性及び低強度の有効成分の呼吸器での性能を改善するためのいくつかのアプローチを開示している。WO1998031353は、その両方が微細に分割された形態であるホルルモテロール及び担体物質を含み、製剤が0.28から0.38g/mlの注入かさ密度を有する乾燥粉末組成物を請求する。該製剤はソフトペレットの形態であり、添加剤を含有しない。

改善されたエアロゾル性能の問題が出現する一方で、業界によって十分に対処されてきた。しかし、優れた取り扱い及び粉体流動特性を維持しながら、APIの分散が改善された吸入可能な粉末が依然として必要とされている。

流動性が低い粉体
複数回用量のDPIにおいて、粘着性/付着性の微粒子は、チャンバーからの粉体の充填を損ない、それによって取り扱い及び計量の問題を引き起こす。

流動性の低さは、活性粒子が吸入器を離れることができないので、送達される用量の吸入可能な画分にとっても有害である。流動性が低い粉末中の活性粒子は、吸入器の内部に付着する、及び/又は大きな凝集体として吸入器を離れる。凝集した粒子は、大きすぎて、口腔咽頭腔又は上気道に影響を与えるので、一般に、肺の細気管支及び肺胞部位に到達できない。吸入器の各作動の間、吸入器間及び粒子の異なるバッチ間での微粒子の凝集の程度によって、投与量の再現性が低くなり、これらの製品は患者の使用に適さなくなる。

この点に関して、粒子間力が高すぎ、吸入中に粗い担体の表面から微粉化された薬物粒子が分離するのを妨げ得ることはよく知られている。担体粒子の表面は、実際、滑らかではなく、活性粒子が、好ましくは引き付けられ、より強く付着する高エネルギー部位である凹凸及び裂け目を有している。

微細なラクトースの使用に関して、関連する全ての問題及び欠点を考慮して、優れた流動性を有する、DPI器具を用いて有効成分を送達することができる製剤を提供することは非常に有利であろう。

Carr指数は、薬剤学において粉体流動性指標として使用される。25より大きいCarr指数は、流動性が低い粉体の指標であり、15未満が許容できる流動性であると考えられる。

Carr指数は、流動性の別の指標であるHausner比に関連している。

包装ライン
吸入製品の効率性及び収益性は、パックのタイプと選択された生産ラインのために選択される材料に依存する。例えば、吸入製剤の充填速度はその特性:用量サイズ、流動性、製剤の分離する傾向、及び粉末が分注されるレセプタクルに依存する。非脆弱で容易に流れる粉末の場合、カプセルのための充填速度は、通常、1時間当たり300000用量未満、ブリスターストリップについては1分当たり3000用量(1ストリップ当たり60用量及び1分当たり50ストリップと仮定して)、及びブリスターパックについては1分当たり約3000用量である。使用されるレセプタクルに関係なく、流動性が低い粉末を選択すると、充填速度を減少させてこれらの値よりはるかに低くなり、商業的成功に深刻な影響を与える恐れがある。

錠剤及び吸入製剤には、所定の空間、すなわち充填機に閉じ込められる能力が必要である。しかし、打錠は、加圧及びレセプタクルへの分注の後に、剤形が無傷で、コンパクトなままであることを必要とする。対照的に、吸入は、剤形が、充填装置からレセプタクルへの粉末プラグの分注を補助するために少量の圧縮に耐えることが必要とされることで全く異なる技術的な課題を提示する。レセプタクルに分注された後に、このプラグは崩壊しなければならず、そうでなければ粉末が吸入可能な形態で存在しない。吸入製剤にとって必要であるこの剤形の弾性は、より高い微粉含有量が使用される場合は特に、当該技術分野において未だ解決されていない重要な課題を提示する。

許容できるエアロゾル性能は、吸入製剤のための重要なパラメータであり、製剤を行う者によって日常的に焦点が当てられているパラメータである。しかし、レセプタクル内に容易で再現性がある充填をしない製剤は、商業的に実現可能な製品にはならない。

WO2011067212 WO1995011666 EP0663815 WO2011067212 WO2011067212 WO87/05213 WO199623485 WO2000028979 WO2000033789 WO20040117918 米国特許第5,518,998号 GB1,569,911 米国特許第4,161,516号 米国特許第6,371,171号 EP441740 GB1242211 GB1381872 GB1571629 WO1998031353 WO1997003649 WO2001078694 WO2001078695 WO2001078696 WO97/03649 WO02/43701 WO1996023485 WO2005037353 米国特許第6,257,233号 WO01/00262 WO02/07805 WO02/89880 WO02/89881

Jones & Prices、2006 Kassem(London University Thesis 1990)

上述の文献のいずれにおいても、本発明の特徴が開示されておらず、それらのいずれも問題を企図することも、本発明による問題の解決に貢献することもない。

先行技術又は以下に報告される対照例のいずれかによって実証されるように、先行技術の教示に従って、良好な流動性及び高い微粒子画分が付与された低強度の有効成分を有する安定な粉末製剤を得る全ての試みは不成功であった。特に、先行技術は、技術的な問題(すなわち、薬物粒子の分散の改善)のために提案された解決策が他のパラメータ(例えば、流動性、機械的安定性の改善)にとって有害であり、又はその逆も有害であったことを報告している。

本発明の製剤は、15%を超える、20%を超える、30%を超える、40%を超える又は好ましくは50%を超える微粒子画分という点で、良好な性能と組み合わせた優れた粉体流動性及び物理的安定性を示す。

流動性が低い傾向がある10%を超える微粒子含有量を有する従来の担体を含有する製剤とは異なり、本発明の実施形態による製剤は、全製剤の40質量%まで、好ましくは50質量%まで、好ましくは60質量%まで、好ましくは70質量%までの微粉含有量(活性粒子及び微細な賦形剤粒子の含有量である)と共に、優れた流動性を有することが見出されている。

活性で微細な賦形剤材料の微粉含有量は、レーザー回折粒度分析、例えば、Spraytec with Inhalation Cell、Malvern Instruments社、Malvern、UKによって決定することができる。微粒子(「微粉」)は、レーザー回折粒度分析によって決定される、5μm未満のD₁₀、15μm未満のD₅₀及び32μm未満のD₉₀を有する粒子として特徴付けられ、細粒画分(fine fraction)の何パーセントが賦形剤、活性物質又は添加剤によってもたらされているかの解明は必要とされていない。この細粒画分における構成部分ではなく、微粉の総量が最大の関心事である。この方法論を用いて、より大きな担体粒子を含有する製剤において、微細材料は容易に決定され得る。

図1は、Omnidose自動粉末充填装置において、0、0.1、0.5、1及び2%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、並びに10、15、20及び25%(w/w)のラクトース微粉(S400)を含有する製剤について得られたブリスター充填質量の比較を開示するグラフである。個々の充填質量を、データの変動を説明するために示す。ステアリン酸マグネシウムを含有する製剤の充填質量は、ステアリン酸マグネシウムを有さない製剤の充填質量よりも大きく、ステアリン酸マグネシウム含有製剤で得られる密度の増加を実証している。充填質量のデータ点の変動は、ステアリン酸マグネシウムを含有しない製剤のラクトース微粉(S400)レベルの増加と共に増加する。この充填質量の変動は、製剤においてステアリン酸マグネシウムが製剤の0.1から2%(w/w)の量で使用される場合、その使用によって打ち消される。 図2は、図1において示されたブリスター充填質量を分離してグラフにより比較したものを開示する。 図3は、0、0.1、0.5、1及び2%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、並びに10、15、20及び25%(w/w)のラクトース微粉を含有する製剤について得られた注入密度(poured density)の比較を開示するグラフである。 図4は、0、0.1、0.5、1及び2%(w/w)のステアリン酸マグネシウム、並びに10、15、20及び25%(w/w)のラクトース微粉を含有する製剤について得られたタップ密度の比較を開示するグラフである。 図5は、y軸上のブリスターの排出パーセントに対して、x軸上にステアリン酸マグネシウム濃度のプロットを開示するグラフである。青い点（＋）は10%(w/w)のS400を示し、赤い点（○）は30%(w/w)のS400を示している。S400の各濃度についての各ステアリン酸マグネシウムレベルにおいて、N=10である。データ点は、視覚化を助けるためにx軸上でオフセットされており、これは、ステアリン酸マグネシウム濃度の微小な差の指標ではない。 図6は、y軸上の(各実験の)平均ブリスター質量のパーセントとしてのブリスター質量に対して、x軸上にステアリン酸マグネシウム濃度のプロットを開示するグラフである。青い点（＋）は10%(w/w)のS400を示し、赤い点（○）は30%(w/w)のS400を示している。S400の各濃度についての各ステアリン酸マグネシウムレベルにおいて、N=30である。データ点は、視覚化を助けるためにx軸上でオフセットされており、これは、ステアリン酸マグネシウム濃度の微小な差の指標ではない。 図7は、シクロヘキサン中で測定される湿式分析によって決定される、これらの実験全体を通して使用されるステアリン酸マグネシウムのMalvern Mastersizer粒度分布を開示するグラフである。 図8は、乾式分析によって決定される、これらの実験全体を通して使用されるステアリン酸マグネシウムのSympatec粒度分布を開示するグラフである。乾式法は、4バールの分散圧で行われた。 図9は、SV003担体ラクトースを、5%又は20%(w/w)のいずれかの追加の微粉(S400)、0.0%、0.1%、0.5%又は1.0%(w/w)のいずれかのステアリン酸マグネシウムと共に含む製剤について得られた個々の充填質量を開示するグラフである。図は、5%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)の添加を試した場合でさえ、SV003という固有の微粉レベルを有する製剤を再現性よく充填することができることを示している。これに対して、追加の20%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)を含む同じ製剤は、投与の再現性を改善するために0.1%(w/w)のステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム)を必要とする。 図10は、LH200(14%の微粉を有する)担体ラクトース、5%又は20%(w/w)のいずれかの追加の微粉(S400)、0.0%、0.1%、0.5%又は1.0%(w/w)のいずれかのステアリン酸マグネシウムを含む製剤について得られた個々の充填質量を開示するグラフである。図は、5%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)の添加を試した場合でさえ、LH200という固有の微粉レベルを有する製剤を再現性よく充填することができることを示している。これに対して、追加の20%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)を含む同じ製剤は、投与の再現性を改善するために0.5%(w/w)のステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム)を必要とし、1.0%(w/w)のステアリン酸マグネシウムは許容できる製剤を生成する。 図11は、ML001担体ラクトース、0%、2%又は12%(w/w)のいずれかの追加の微粉(S400)、0.0%、0.1%、0.5%又は1.0%(w/w)のいずれかのステアリン酸マグネシウムを含む製剤について得られた個々の充填質量を開示するグラフである。図は、2%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)の添加を試した場合でさえ、ML001という固有微粉のレベルを有する製剤を再現性よく充填することができることを示している。これに対して、追加の12%(w/w)のラクトース微粉(S400)及び0.8%(w/w)薬物(フルチカゾンプロピオン酸エステル)を含む同じ製剤は、投与の再現性を改善し、許容できる製剤を生成するために1.0%(w/w)のステアリン酸塩(ステアリン酸マグネシウム)を必要とする。

一実施形態において、活性物質は微粉化された活性物質である。

「本来示していた」という語句は、記述又は請求項がそのように要求するのと同じ、ステアリン酸塩又はステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム又はステアリン酸ナトリウムのいずれも含まない粉末を意味する。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸塩の使用であって、吸入製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されている使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸塩の使用であって、吸入製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されている使用が開示されている。吸入可能な製剤の分注された製剤の投与の正確度の改善によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸塩の使用であって、吸入製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されている使用が開示されている。吸入可能な製剤の分注された製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸塩の使用であって、吸入製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び/又はステアリン酸ナトリウムから選択される使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、10%(w/w)を超える微粉含有量を含む吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されている使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から50質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から45質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から40質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から30質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から20質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から10質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.01質量%から5質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、吸入製剤の粉体流動性を改善するためのステアリン酸マグネシウムの使用であって、製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含み、粉末の流動性は本来示していた粉体流と比較して改善されており、ステアリン酸マグネシウムは、製剤の0.1質量%から2質量%の量で存在する使用が開示されている。分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように、改善された粉末の流動特性は、粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする。

一態様において、分注された製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする、医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする、吸入医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。吸入医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、吸入医薬製剤を処理する方法であって、医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含み、それによって、粉末の流動特性を改善し、分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする方法が開示されている。

一態様において、分注された製剤の投与の正確度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする、医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、分注された吸入可能な製剤の投与の正確度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする、吸入医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。吸入医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、吸入医薬製剤を処理する方法であって、医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含み、それによって、粉末の流動特性を改善し、分注された吸入可能な製剤の投与の正確度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする方法が開示されている。

一態様において、分注された製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにすることにより、医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、分注された吸入可能な製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにすることにより、吸入医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。吸入医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、吸入医薬製剤を処理する方法であって、医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含み、それによって、粉末の流動特性を改善し、分注された吸入可能な製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする方法が開示されている。

一態様において、医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法であって、分注された製剤の投与範囲の変動の減少によって実証され、分注された製剤の投与の正確度の改善によって実証され、分注された製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証され、分注された吸入可能な製剤の投与の正確度の改善によって実証され、分注された吸入可能な製剤の投与の精密度の改善によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする、吸入医薬製剤の粉体流動特性を改善するための方法が開示されている。方法は医薬製剤中にステアリン酸マグネシウムを添加することを含む。吸入医薬製剤は10%(w/w)を超える微粉含有量を含む。

一態様において、吸入医薬製剤を処理する方法であって、粉末の流動特性を改善するために、吸入医薬製剤をステアリン酸マグネシウムの存在下で圧縮及びせん断力に供することを含み、それによって、分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように粉末を自動充填装置で使用するのにより適したものにする方法が開示されている。

一態様において、吸入医薬製剤を処理する方法であって、吸入医薬製剤をステアリン酸マグネシウムの存在下で圧縮及びせん断力に供することを含み、それによって、分注された吸入可能な製剤の投与範囲の変動の減少によって実証されるように粉末の取り扱い特性を改善し、医薬製剤は、粒度分析によって決定される、分注された製剤全体の5質量%を超える、10質量%を超える、15質量%を超える、20質量%を超える、25質量%を超える、30質量%を超える、35質量%を超える、40質量%を超える、45質量%を超える、50質量%を超える微粉含有量を有する方法が開示されている。

分注された製剤は、レセプタクル内で見られる製剤である。

一実施形態において、粒子間の粘着性は、乾燥粉末の製造中及び使用前の送達器具中で担体粒子の表面に活性粒子を保持するのに十分な付着力を与えるように調整されるが、吸入器具に組み込まれるレセプタクルへの効果的で再現性がある粉末の充填も可能にする。

一態様において、上記の方法を用いて得ることができる又は得られた医薬製剤が開示されている。

一態様において、本発明の方法によって得ることができる若しくは得られた医薬製剤、又は必要に応じ適切な薬学的に許容される形態に更に処理された医薬製剤を含む吸入器が開示されている。

一態様において、本発明の方法によって得ることができる若しくは得られた医薬製剤、又は必要に応じ適切な薬学的に許容される形態に更に処理された有効成分を含むブリスター、カプセル又はリザーバー等のレセプタクルが開示されている。

一態様において、リザーバーを有する粉末吸入器(ブリスター、カプセル、ブリスターパック及びブリスターストリップと一緒のレセプタクルも考えられる)が開示されており、完成した医薬調製物が粉末床の形態でリザーバーに充填される。1回分の薬剤は、適切に設計された投与器具によって引き出される。引き出しは体積測定的又は重量測定的のいずれかで行われる。投与量の要求を正確に満たす測定可能な単位量を得るために、ほとんどの活性化合物の調製物の正確な投与量は、薬学的に不活性な賦形剤での希釈を必要とする。

一態様において、吸入医薬製剤を製造するための方法であって、医薬製剤にステアリン酸マグネシウムを添加することを含み、それによって、微粒子の粘着効果を改善し、粉末の取り扱い性を改善する方法が開示されている。

一態様において、吸入医薬製剤を製造するための方法であって、製剤の構成成分にステアリン酸マグネシウムを別途添加することを含み、それによって、微粒子の粘着効果を改善し、粉末の取り扱い性を改善する方法が開示されている。

一態様において、吸入医薬製剤を製造するための方法であって、他の製剤成分を添加する前に製剤の別の構成成分にステアリン酸マグネシウムを別途添加することを含み、それによって、微粒子の粘着効果を改善し、粉末の取り扱い性を改善する方法が開示されている。

一態様において、製造される粉末組成物は、好ましくは、0.1g/ccより大きい、0.2g/ccより大きい、0.3g/ccより大きい、0.4g/ccより大きい、0.5g/ccより大きい、0.6g/ccより大きい、好ましくは0.7g/ccより大きいタップ密度を有してよい。

一態様において、粉末の流動性及びエアロゾル特性が本来示していた粉末の流動性及びエアロゾル特性と比較して改善されている、吸入製剤の粉末の流動性及びエアロゾル特性を改善するためのステアリン酸塩の使用が開示されており、ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び/又はステアリン酸ナトリウムから選択され、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。

一態様において、粉末の流動性が本来示していた粉体流よりも改善されている、吸入製剤における微粒子の粘着効果の改善のためのステアリン酸塩の使用が開示されており、製剤微粉含有量は、粒度分析によって決定される、製剤の10質量%を超え、15質量%を超え、20質量%を超え、25質量%を超えており、ステアリン酸塩は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び/又はステアリン酸ナトリウムから選択され、ステアリン酸マグネシウムが特に好ましい。

一態様において、自動粉末充填装置から所定量の吸入可能な製剤を分注する方法であって、製剤の0.1から2.0質量%の量でステアリン酸マグネシウムを含む吸入可能な製剤を粉体ホッパー内に保存する工程と、所定量の吸入可能な製剤を作製するためにホッパーから注入開口部内(dosing aperture)にある量の吸入可能な製剤を流す工程と、注入開口部内で所定量の吸入可能な製剤を第1の位置から第2の位置に移動させる工程と、改善された投与の再現性で、所定量の吸入可能な製剤を分注するために注入開口部から所定量の吸入可能な製剤を放出する工程とを含む方法が開示されている。

一態様において、自動粉末充填装置からの吸入可能な製剤の分注投与の再現性を改善する方法であって、製剤の0.1から2.0質量%の量のステアリン酸マグネシウムを含有する吸入可能な製剤を粉体ホッパー内に保存する工程と、所定量の吸入可能な製剤を作製するためにホッパーから注入開口部内にある量の吸入可能な製剤を流す工程と、注入開口部内で所定量の吸入可能な製剤を第1の位置から第2の位置に移動させる工程と、所定量の吸入可能な製剤を分注するために注入開口部から所定量の吸入可能な製剤を放出する工程とを含む方法が開示されている。

一態様において、自動粉末充填装置、例えば、Harro Hofliger社のOmnidose自動粉末充填装置及び3Pi社のDosator体積充填装置は、本発明の概要に開示されている全ての段落と組み合わせて開示されている。

製剤の製造
APIが持つ自然な粘着と残りの製剤構成成分が寄与する粘着のバランスをとる能力は、本発明を実施するための重要なパラメータである。

本開示に鑑みて、当業者は、活性粒子及び残りの製剤構成成分が示す粘着を素早く評価し、微粒子のレベルの上昇にもかかわらず、優れた粉末取り扱い特性を有する吸入可能な製剤を製造することができるであろう。

以下のプロセスは限定的なものではなく、本発明を実施するのに適するものである。

ミリング(製粉)
ミリングプロセスは、本発明による乾燥粉末組成物を製剤化するためにも用いることができる。ミリングによる微粒子の製造は、従来の技術を用いて達成することができる。単語の従来の使用において、「ミリング」は、活性材料又は賦形剤材料又は添加剤材料の粒子に、レーザー回折粒度分析、例えばSpraytec with Inhalation Cell、Malvern Instruments社、Malvern、UKによって決定される、粗い粒子(例えば、100μmを超えるD₅₀を有する粒子)を破壊して微粒子(例えば、50μm以下のD₅₀を有する)にすることが可能である(必ずしもそうしない)十分な力を加える任意の機械的プロセスの使用を意味する。本発明において、「ミリング」という用語はまた、粒径の減少の有無にかかわらず、製剤中の粒子の解凝集を指す。粉砕される粒子は、ミリング工程の前に大きくても微細であってもよい。広い範囲のミリング器具及び条件が、本発明の組成物の製造において使用するのに適している。必要な程度の力を提供するための適切なミリング条件、例えばミリングの強度及び継続時間の選択は、当業者の能力の範囲内であろう。

ミリングプロセスは、本発明による乾燥粉末組成物を製剤化するためにも用いることができる。ミリングによる微粒子の製造は、以下及び実施例に記載の従来の技術を用いて達成することができる。

本発明の一実施形態によれば、活性剤は、力制御剤及び/又は本発明の活性粒子が肺に沈着する場合に活性剤の放出を遅延又は制御することができる賦形剤材料と共に粉砕される。活性剤の粒子、及びFCA又は賦形剤の粒子を共ミリング又は共微粉化することにより、FCA又は賦形剤は変形し、微細な活性粒子の表面に塗りつけられる若しくは融合される。

本発明の一実施形態によれば、ステアリン酸マグネシウムと処理される前の活性粒子の試料と比較した場合、ステアリン酸マグネシウムを含む、得られた複合活性粒子は、タップ密度によって決定されるように、ミリング処理後は粘着性がより少ないことが見出されている。

ミリングプロセスは、効果的に混合され、粒子の表面に添加剤材料が効果的に適用されるように、好ましくは、十分な程度の力を加えて微粒子又は超微粒子の強固に結合した凝集体を破壊する。

添加剤材料は、好ましくは、活性材料の粒子の表面のコーティングの形態である。コーティングは、不連続なコーティングであってよい。添加剤材料は、活性材料の粒子の表面に付着する粒子の形態であってよい。

少なくとも複合活性粒子の一部は、凝集体の形態であってよい。しかし、複合活性粒子が医薬組成物中に含まれる場合、添加剤材料は、その組成物が吸入器の作動を介して患者に投与された際、複合活性粒子の分散を促進する。複合活性粒子という用語は、添加剤材料の別々の粒子で完全に覆われた又は部分的に覆われた活性材料の粒子を説明する。添加剤材料の粒子は、複合活性粒子の構築中に変形プロセスを経る。複合活性粒子という用語は、添加剤の粒子に隣接する活性物質の粒子を説明しておらず、添加剤材料の粒子に付与されたある程度の変形が存在しなければならない。複合活性粒子は、典型的には、活性粒子が添加剤材料の粒子よりも硬い場合に作製される。これは、目視検査によって決定することができ、活性材料は、変形した添加剤材料の別々の粒子で完全に覆われるか又は部分的に覆われるかのいずれかである。

以下の特定のプロセスは限定的なものではなく、本発明を実施するのに適するものである。

一態様において、活性物質の単独での処理は、医薬品に含めるのに適した可能性のある他の材料の不存在下での処理を示す。例えば、処理は、賦形剤の不存在下で行われる。特定の一態様において、本発明は、有効成分を処理する方法であって、ステアリン酸マグネシウムが成分と混合される前に、活性材料の処理が完了するまで、ステアリン酸マグネシウムの不存在下で、有効成分(単数又は複数)を単独で圧縮力及びせん断力に供する工程を含む方法に関する。

メカノフュージョン(Mechanofusion)
メカノフュージョンは、第1の材料を第2の材料上に機械的に融合するために設計された乾燥プロセスとして以前に記載されている。「メカノフュージョン」及び「メカノフューズした」という用語の使用は、特定の器具において行われるミリングプロセスではなく、特定のタイプのミリングプロセスに対する言及と解釈されるものと想定されることに留意されたい。圧縮ミリングプロセスは、内側のエレメントと容器の壁との間の特定の相互作用を頼りにして、他のミリング技術(「粉砕技術」)と異なる原理に従って作用し、制御された実質的な圧縮力によるエネルギーの提供に基づくものである。

有効成分は、メカノフュージョン装置(例えば、Mechano-Fusionシステム(Hosokawa Micron社))又はNobilta(Hosokawa Micron社)又はNanocular(Hosokawa Micron社)装置の容器中に投入され、そこで遠心力にかけられ、容器の内壁に対して押し付けられる。有効成分はドラム壁の固定された隙間と湾曲した内側エレメントの間で、ドラムとエレメントとの間の高い相対速度で圧縮される。内壁と湾曲したエレメントは、粒子が一緒に押し付けられるギャップ又はニップを一緒に形成する。その結果、有効成分は、内側のドラム壁と内側のエレメント(内側のドラム壁よりも大きな湾曲を有する)との間に捕捉される際に、非常に高いせん断力及び非常に強い圧縮応力を経験する。粒子は、十分なエネルギーで互いに押し付けられて、局所的に温度が上昇し、柔軟になり、砕け、ねじまがり、平らになり、それによって、試料中の非結晶/無秩序な材料の量を減少させる。

外側の容器又は内側のエレメントのいずれかは回転して相対的な動きを供給することができる。代替の実施形態において、外側の容器及び内側のエレメントは相互に対して反対の方向に回転してよい。

外側の容器と内側のエレメントの表面との間のギャップは比較的小さく、典型的に10mm未満であり、好ましくは5mm未満、より好ましくは3mm未満、より好ましくは2mm未満、好ましくは1mm未満、又は好ましくは0.5mm未満である。このギャップは固定され、その結果、ボールミル及び媒体ミル等のいくつかの他の形態のミルにおいて提供されるよりも、圧縮エネルギーのよりよい制御をもたらす。或いは、ブレンドプロセス全体を通して、より小さいギャップを有するローターの逐次的な使用が用いられてよい。このようなアプローチは、強度のより大きいミリングプロセスを付与するためにより小さなギャップを有するローターを使用する前に、より穏やかな力を許容する初期の粉体処理を制御するのに役に立つ。異なるローター速度の逐次的な使用はブレンドプロセス全体を通して用いられてよい。このようなアプローチは、強度のより大きいミリングプロセスを付与するためにより速いローター速度を使用する前に、より穏やかな力を許容する初期の粉体処理(すなわち解凝集)を制御するのに役に立つ。

回転速度は、処理全体を通して、200から10,000rpmの範囲の間で変化することができる。典型的な処理能力は4000〜5000rpmの間であり、これはエンジン能力の80%に相当する。

しかし、より遅い速度で処理チャンバー内に粉末を導入することが好ましい。既に動いている粉末を処理するのはより容易であるため、より遅い速度で粉末を導入すると目詰まりを防止する。容器表面上に堆積した任意のこびりついた材料を壊すためにスクレーパーも存在してよい。微細な粘着性の出発材料を用いる場合、これは特に有利である。

局所温度は、ドラム容器壁に組み込まれる加熱/冷却ジャケットを用いることによって制御することができる。

上記プロセスは、有効成分の個々の粒子を分離し、有効成分の強固に結合した凝集体を破壊するのに十分に高い程度の力を適切に加える。

サイクロミックス
本発明において用いることができる別の圧縮ミリングプロセスは、サイクロミックス法である。サイクロミックスは、壁の近くに移動するパドルを有する高速の回転軸を有する固定の円錐形の容器を備える。パドルの回転速度が速いために、有効成分は壁に向かって推進され、その結果、壁とパドルとの間で非常に高いせん断力及び圧縮応力を経験する。このような効果は上記のメカノフュージョンにおけるものと同様であり、温度を上昇させ、有効成分の粒子を柔らかくし、砕き、ねじまげ、平らにするのに十分であり得る。

用いられる器具は、好ましくは、1Nを超える力を及ぼすことができる。当業者であれば、活性物質に及ぼされる圧縮力は、ドラム壁に対して圧縮される場合はローターによって粉末に付与される力、処理チャンバー内の粉末の体積、粉末の質量、粉末の密度、及び流れに対する抵抗を決定する粉末成分の固有の粘着性を含む複数の因子によって影響を受けることを理解されよう。これらに加えて、速度、温度、湿度、粉末の量及び機械のタイプは、本発明による適切な形態の活性物質を得るために独立して変えることができる。

Hybridiser(登録商標)
別の態様において、圧縮力及びせん断力は、Hybridiser(登録商標)法によって行うことができる。有効成分は、Hybridiserに投入される。粉末は、ステーター容器内部の高速ローター上のブレードによって衝撃を受け、容器内で再循環される際に、超高速の衝撃、圧縮及びせん断に供される。典型的な回転速度は5,000rpmから20,000rpmの範囲にある。

Quadro(登録商標)Comil(登録商標)
Comilは、固体を低ミクロンからサブミクロン範囲の粒径に減少させることができる。伝統的に、Comilは、特にその後ブレンド装置内で混合される粉末を解凝集するために用いられている。粉砕エネルギーは、Comil(登録商標)の円錐形のふるいのすぐ近くで回転するパドル/撹拌機を回転させることによって生み出される。粉末床中の粒子は、複合粒子がふるいに通される前に、賦形剤材料の粒子の上に活性材料の粒子を押し付けるComil(登録商標)のふるいに対して押し付けられる。粉末床中の粒子の相互作用は、激しいせん断を作り出し、粒子は互いをすり減らす。

過去において、Comil(登録商標)は、活性粒子及び賦形剤粒子を粉砕するのに魅力的とは考えられておらず、Mechanical Chemical Bonding(メカノフュージョン)及びサイクロミックスに類似した制御された圧縮プロセスを有していたが、それらの方が明らかに好まれていた。。Comil(登録商標)中の粒子間の相互作用はいくぶん制御されておらず、したがって、当業者は、滞留時間を制御することが困難であったので、この技術は、賦形剤粒子の表面の活性材料のコーティングの所望の沈着を提供することができそうもないと考えた。このような理由のために、賦形剤粒子に活性粒子を付着させるためにこの装置を用い、それによって複合活性粒子及び/又は複合賦形剤粒子を作製するのではなく、この装置をふるいとして用いることが好ましい。

本発明によれば、粉末成分は、圧縮製剤プロセスを経る。圧縮ミリングプロセスは、従来のComil(登録商標)ミリング技術とは異なる原理に従って作用するもので、内側のエレメントとふるいの壁との間の特定の相互作用に依存し、制御された実質的な圧縮力によるエネルギーの提供に基づく。粉末はふるいの壁の固定された隙間とComil(登録商標)パドルの湾曲した内側エレメントの間で、ふるいとパドルとの間の高い相対速度で圧縮される。ふるい及びパドルは、所定の幅のギャップを共に形成し、そこで粒子が一緒に押し付けられ、活性物質又は添加剤が賦形剤上に塗りつけられる。この製剤プロセスとメカノフュージョンプロセスとの間の違いは、湾曲した内側のふるいの存在である。ふるいの多孔性により、チャンバーを出て収集される前に、適切なブレンドのための十分な時間が製剤に与えられる。チャンバーを越えたこの連続的な処理及び収集は、メカノフュージョンシステムのバッチ式プロセスとは異なり、連続処理を可能にする。更に、混合の継続時間及び本発明によって得られる粒子のサイズは、ふるいのサイズを選択することによって変更することができる。

材料の1つが、一般に、他よりも小さい及び/又は柔らかい場合に、プロセスは特にうまく機能する。一態様において、活性物質は添加剤よりも硬く、添加剤が変形して活性物質を包み込むことを可能にし、それによって複合活性粒子を作製する。一態様において、賦形剤は添加剤よりも硬く、添加剤が変形して賦形剤を包み込むことを可能にし、それによって複合賦形剤粒子を作製する。添加剤材料の存在が必要な場合、記載されたプロセスの特に望ましい態様は、添加剤材料がミリング中に変形し、均一な外観を得るために活性粒子の表面に塗りつけられ得る又は融合され得るというものである。

別の実施形態において、ジェットミルプロセスを用いて製造された粒子は、その後、Comil(登録商標)中の処理を経ることができる。この最終Comil(登録商標)工程は、複合活性粒子(活性物質及び添加剤)又は賦形剤粒子(賦形剤及び添加剤)を「磨き」、更に活性粒子又は賦形剤粒子の上及び周囲の添加剤材料を研磨することであると考えられている。これにより、通常メカノフュージョンによって製造される粒子に付与される有益な特性が得られるが、連続的な製造システムという利点が伴う。

驚くべき効果は、粒子をふるいにかけるために日常的に使用される機械は、今や賦形剤の表面に活性物質を広げるために使用することができ、製造された製剤のエアロゾル化性能をなお劇的に改善したことである。

一態様において、十分な均質性及び粘着性が達成されるまで製剤成分を予備ブレンドする工程と、最終製剤が、肺吸入による投与に適した所望の吸入可能な特性を有するまで該予備ブレンドをQuadro(登録商標)Comil(登録商標)で粉砕する工程とを含む、乾燥粉末医薬組成物を調製するための方法が開示されている。

ボールミリング
ボールミリングは、先行技術の共ミリングプロセスの多くにおいて用いられるミリング方法である。遠心及び遊星ボールミリングが用いられ得る。

ジェットミル及び共ジェットミリング
ジェットミルは、固体を低ミクロンからサブミクロン範囲の粒径に減少させることができる。粉砕エネルギーは、水平粉砕空気ノズルからのガス流によって作り出される。ガス流によって作り出された流動床中の粒子は、ミルの中央に向かって加速され、その中で衝突する。ガス流及びそれらの中で運ばれる粒子は激しい乱流を作り出し、粒子は互いに衝突する際に微粉砕される。

高圧ホモジナイザー
高圧ホモジナイザーは、高せん断及び乱流の条件を生成する高圧で粒子を含有する流体がバルブを通じて押し出されることを含む。適切なホモジナイザーには、4000バールまでの圧力が可能であるEmulsiFlex高圧ホモジナイザー、Niro Soavi高圧ホモジナイザー(2000バールまでの圧力が可能である)、及びMicrofluidics Microfluidisers(最高圧力2750バール)が含まれる。

TURBULA(登録商標)
TURBULAの混合効率は、粉末容器の回転、並進、反転の相互作用によって達成される。TURBULAは、低せん断ブレンドプロセスであると考えられる。このミキサーは、伝統的に、粉体物質、特に異なる特定の質量及び粒径を有する粉体物質を均質に混合するために用いられている。混合容器は、三次元運動で回転し、生成物は常に変化するリズミカルな脈動に供される。結果は、最高の要件を満たし、最小の時間で達成される。

Diosna
Diosnaタイプのシステムは、多くの場合、ラクトース系製剤を製剤化するために用いられ、高せん断ブレンドプロセスであると考えられる。実際に、Diosnaタイプのシステムにおける主な製剤プロセスは、活性物質をせん断し、賦形剤に塗りつけるのではなく、より多くの活性物質を賦形剤に衝突させることである。

製品成分
伝統的に、乾燥粉末吸入器(「DPI」)は、いわゆる「秩序混合物」を生じさせる均質な製剤を作製するために、より大きな平均粒径の賦形剤の粉末(「担体粒子」)及び様々な粒径の添加剤(「添加剤」)と混合される微粒子の医薬品有効成分(「API」)を含有する。いくつかの場合には、添加剤は、微細な担体粒子(「ラクトース微粉」)を含む材料の組み合わせを含んでよい。これらの微細な担体粒子は、従来の担体として機能しないが、代わりに、より大きな担体の上又は周囲にあることにより、活性物質とより大きな担体粒子との相互作用を緩和する。担体のより大きな粒径は、流動性粉末の混合を容易にする。更に、混合物の均質性は、一定の用量に計量することを可能にする。非常に少量の粘着性薬物が必要とされる場合、正確かつ一定の用量を得ることは特に重要である。

API
吸入可能な粒子は、一般に、D₁₀≦6μm、D₅₀≦7μm及びD₉₀≦10μmの粒度分布を有するものであると考えられ、この分布内の粒子は、吸収の大部分が行われる細気管支及び肺胞領域(「下肺」)内に到達することができる。D₁₀≧30μm、D₅₀≧45μm及びD₉₀≧70μmの粒度分布を有するより大きな粒子は、ほとんど口腔咽頭腔内に沈着するので、下肺に到達することができない。吸入可能な範囲よりも小さい粒子の大部分は吐き出される傾向にある。

特に、D₉₀≧20μmの製剤は、実質的に口腔咽頭腔内に沈着するので、下肺に確実に到達することができず、吸入可能な製剤として適切で安全であると考えられない。D₉₀≧20μmの製剤は、経口送達に著しく適している。例えば、D₅₀≧10μmを含む製剤は、吸入可能と考えられるより低い範囲の粒子を有し得るが、これらの製剤は、吸入に適していない粒子をかなりの割合で含有し、送達を一貫性のないものにし、その結果、吸入の観点から安全でないものにする。

対象の上気道における粒子の固着は、いわゆる固着パラメータ(impaction parameter)によって予測されることはよく知られている。固着パラメータは、粒子の速度にその空気動力学的直径の平方を乗じたものとして定義される。その結果、粒子が上気道領域を通って標的作用部位に送達されることに関連する確率は、その空気動力学的直径の平方に関係する。したがって、下気道又は肺の深部への送達は、空気動力学的直径の平方に依存し、より小さいエアロゾル粒子は、使用者の標的投与部位に到達する可能性が一層高く、したがって、所望の治療的効果を有することができる。

本発明の一態様において、有効成分は圧縮又はせん断の前に微粉化されてよい。微粉化は任意の適切な方法によることができる。微粉化は、例えばミリング又は粉砕することによって、固体材料の粒子の平均直径を減少させるプロセスである。

一態様において、有効成分は処理前に粒子の形態である。

一態様において、本明細書で有効成分を単独で処理することの言及には、文脈から明らかでない限り、2つ以上の活性物質を単独で処理することが含まれる。

本発明の一態様においては、Monohaler吸入器具から送達される次世代インパクター(「NGI」)装置を用いて60L/分で測定される場合に、組成物は、少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、少なくとも50%又は少なくとも60%の微粒子画分(<5μm)を有する乾燥粉末である。

計量用量/名目用量
乾燥粉末組成物の、名目用量(ND)としても知られている計量用量(MD)は、問題になっている吸入器によって提供される計量された形態で存在する活性剤の総質量、すなわち、用量レセプタクル又は容器中の計量された薬物の量である。例えば、MDは、Cyclohaler(商標)用のカプセル中、又はGyroHaler(商標)器具内のホイルブリスター中、又はClickHaler(商標)の円錐台形の分注コーンの粉末くぼみに存在する活性剤の質量であることができる。

MDは、送達用量(DD)又は放出用量(ED)と呼ばれている患者に送達される(すなわち、吸入器を離れる)薬物の量とは異なる。これらの用語は、本明細書において互換的に使用され、吸入製品用の現在のEPモノグラフに記載されるように測定される。

放出用量
放出用量(ED)は、作動後に器具から放出される活性剤の総質量である。それは、器具の内部表面若しくは外部表面、又は例えばカプセル若しくはブリスターを含む計量システム内に残された材料を含まない。EDは、用量均一性サンプリング装置(DUSA)としてしばしば特定される装置において器具からの総放出質量を収集し、有効な定量的湿式化学アッセイ(重量法が可能であるが、これはあまり正確ではない)によりこれを回収することによって測定される。

微粒子用量
微粒子用量(FPD)は、定義された限界よりも小さい空気力学的粒径で存在する、作動後に器具から放出される活性剤の総質量である。この限界は、明示的に記載されていない場合、一般に、5μmをとるが、代替的な限界値、例えば3μm、2μm又は1μmを用いることができる。FPDは、インパクター又はインピンジャー、例えばツインステージインピンジャー(TSI)、マルチステージインピンジャー(MSI)、アンダーセンカスケードインパクター(ACI)又は次世代インパクター(NGI)を用いて測定される。各インパクター又はインピンジャーは、当業者に知られている各ステージのための所定の空気力学的粒径収集のカットポイントを有する。FPD値は、有効な定量的湿式化学アッセイ(重量法が可能であるが、これはあまり正確ではない)により定量化されるステージごとの活性剤の回収を、FPDを決定するために単純なステージカットを用いるか又はステージごとの沈着のより複雑な数学的補間法を用いるかのいずれかで解釈することによって得られる。

微粒子画分
微粒子画分(FPF)は、通常、器具を離れる用量である放出用量(ED)で除したFPD(<5μmである用量)として定義される。FPFはパーセント値として表される。本明細書において、EDのFPFはFPF(ED)と呼ばれ、FPF(ED)=(FPD/ED)×100%として計算される。

微粒子分画(FPF)は、ブリスター又はカプセル中の用量である計量用量(MD)で除したFPDと定義することもでき、パーセント値として表される。本明細書において、MDのFPFはFPF(MD)と呼ばれ、FPF(MD)=(FPD/MD)×100%として計算され得る。

微粒子質量
微粒子質量(FPM)は、所望のサイズの気道に到達して有効である所与の用量内の薬剤の質量である。

超微細粒子用量
本明細書において使用される「超微細粒子用量」(UFPD)という用語は、3μm以下の直径を有する器具によって送達される活性材料の総質量を意味する。本明細書において使用される「超微細粒子画分」という用語は、3μm以下の直径を有する器具によって送達される活性材料の総量の割合を意味する。本明細書において使用されるパーセント超微細粒子用量(%UFPD)という用語は、3μm以下の直径で送達される総計量用量の割合を意味する(すなわち、%UFPD=100xUFPD/総計量用量)。

本明細書で使用する場合、活性物質の「薬学的に許容されるエステル」という用語は、例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸及びアルカン二酸から誘導され、各アルキル又はアルケニル部分が有利には6個以下の炭素原子を有するものを指す。特定のエステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル及びコハク酸エチルが挙げられる。

添加剤材料
本発明の一態様において、添加剤は、ステアリン酸金属塩又はその誘導体、例えばフマル酸ステアリルナトリウム又はナトリウムステアリルラクチレートを含むことができる。有利には、ステアリン酸金属塩、例えばステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ナトリウム又はステアリン酸リチウムを含む。好ましくは、添加剤材料は、ステアリン酸マグネシウム、例えば植物性ステアリン酸マグネシウム、又は植物起源又は動物起源であってよい任意の形態の市販のステアリン酸金属塩を含み、パルミチン酸塩又はオレイン酸塩等の他の脂肪酸成分も含有してよい。

一態様において、添加剤は、1つ又は複数の表面活性材料を含む又はそれらで構成されてよい。表面活性材料は、それが溶解する液体の表面張力を低下させることができる物質であってよい。表面活性材料は、特に固体状態で表面活性である材料であることができ、それらは、水溶性若しくは水分散性、例えばレシチン、特に大豆レシチン、又は実質的に水不溶性、例えば固体状態の脂肪酸、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸若しくはそれらの誘導体(エステル及び塩等)、例えばベヘン酸グリセリルであってよい。特定の、一態様において、添加剤は、コレステロールを含んでよい。

一態様において、添加剤には、安息香酸ナトリウム、室温で固体である水素化油、タルク、二酸化チタン、二酸化アルミニウム、二酸化ケイ素及びデンプンが含まれ得る。また、添加剤として有用なのは、フィルム形成剤、脂肪酸及びその誘導体、並びに脂質及び脂質様材料である。

一態様において、添加剤粒子はラクトースを含むことができる。

一態様において、添加剤粒子は、ラクトース微粉を含有する複合添加剤粒子を含むことができる。

添加ラクトースは、製剤アセンブリの種々の段階で添加することができ、又は添加ラクトースはより大きなラクトース担体粒子の処理の結果として形成することができる。該処理は、より大きな担体粒子に付着又は組成物の異なる成分と組み合わせることができるより小さいラクトース粒子を生成する。

一態様において、複数の異なる添加剤材料を使用することができる。

担体粒子
本発明によれば、担体粒子は、任意の許容できる不活性賦形剤材料又は材料の組み合わせであってよい。例えば、先行技術においてしばしば使用される担体粒子は、糖アルコール、ポリオール及び結晶糖から選択される1つ又は複数の材料で構成されてよい。他の適切な担体としては、塩化ナトリウム及び炭酸カルシウム等の無機塩、乳酸ナトリウム等の有機塩、並びに多糖及びオリゴ糖等の他の有機化合物が挙げられる。有利には、担体粒子はポリオールを含む。特に、担体粒子は、結晶糖、例えばマンニトール、デキストロース又はラクトースの粒子であってよい。好ましくは、担体粒子はラクトースで構成される。このような賦形剤の適切な例としては、LactoHale 300(Friesland Foods Domo社)、LactoHale 200(Friesland Foods Domo社)、LactoHale 100(Friesland Foods Domo社)、PrismaLac 40(Meggle社)、InhaLac 70(Meggle社)が挙げられる。

一態様において、担体粒子(存在する場合)と有効成分が混合される比率は、使用される吸入器のタイプ、使用される活性粒子のタイプ及び必要な用量に依存する。一態様において、担体粒子は、製剤の質量に対して、少なくとも50%、より好ましくは70%、有利には90%、最も好ましくは95%(w/w)の量で存在してよい。

本発明によると、本明細書で使用する「ラクトース」という用語は広く解釈されるべきである。一例として、ラクトースは、物理的、結晶性、非結晶及び多形形態のラクトースを包含することが意図され、立体異性体α-ラクトース一水和物及び無水β-ラクトース、並びに無水α-ラクトースが含まれるが、これらに限定されない。上記の組み合わせを使用することができる。

一態様において、例えば、複数の粉砕されたラクトース粒子は、Malvern粒度測定によって測定される、約5〜50ミクロンの範囲の平均粒径(D₅₀)を有する少なくとも2つの画分、及び約60〜250ミクロンの範囲の平均粒径(D₅₀)を有する粗粒画分(coarse fraction)に存在してよい。

一態様において、本発明の組成物は、好ましくはコンディショニングした活性粒子及び担体粒子を含有する活性粒子を含む。担体粒子は、Malvern粒度測定によって測定される、約5から約1000μm、約4から約40μm、約60から約200μm又は150から約1000μmの平均粒径を有してよい。担体粒子の他の有用な平均粒径は、Malvern粒度測定によって測定される、約20から約30μm又は約40から約70μmである。当業者であれば、使用される各APIの粘着性と担体のサイズ又は添加剤のタイプとのバランスを問題なくとるであろう。

一態様において、担体粒子は、全組成物の90質量%以下、好ましくは80質量%、より好ましくは70質量%、より好ましくは60質量%、より好ましくは50質量%等の少量で存在する。このような「低担体」組成物において、組成物は、粉体特性及び性能を改善するために、好ましくは、少なくとも少量の添加剤材料も含む。

一態様において、本発明による組成物は、1つ又は複数の添加剤材料を更に含んでよい。添加剤材料は、WO1997003649に開示されているように、活性粒子の表面に付着する傾向がある粒子の形態であってよい。

一態様において、添加剤材料は、組成物中に存在する担体粒子の表面にコーティングされてよい。この添加剤コーティングは、担体と添加剤とのブレンドの結果として、担体粒子の表面に付着する添加剤材料の粒子の形態(ファンデルワールス力等の粒子間力による)であってよい。或いは、添加剤材料は、担体粒子の表面に塗りつけられ融合され、それによって不活性担体材料のコア及び表面に添加剤材料を有する複合粒子を形成することができる。例えば、添加剤材料と担体粒子のそのような融合は、添加剤材料と担体粒子の共ミリング粒子によって達成することができる。いくつかの実施形態において、添加剤が担体粒子と活性粒子の両方に付着又は融合するように、粉末の3つの成分(活性物質、担体及び添加剤)は全て一緒に処理される。誤解を避けるために、担体から得られる微粒子は、本開示の目的のために、添加剤材料と考えられるべきである。

一態様において、製剤又は医薬組成物は、範囲を変化させるために独立してコンディショニングした後で混合される2つ以上の活性物質を含むことができる。例えば、活性物質は、薬学的により遅く作用する活性物質と組み合わせて、迅速な作用の発現という利点を有するがまた、より長い半減期に起因して再発性が低いという利点を付与する組み合わせを提供することができる。

一態様において、本発明による組成物は、選択された適切なサイズのコンディショニングした活性物質の粒子と、他の粉末成分、例えば添加剤及び/又は担体粒子とを単にブレンドすることによって調製される。粉末成分は、穏やかな混合プロセスによって、例えばTurbula(登録商標)等のタンブルミキサーで予備ブレンドされてよい。このような穏やかな混合プロセスにおいて、一般に、混合される粒子のサイズの減少は実質的にない。また、粉末粒子が互いに融合する傾向はないが、それらは、むしろ、ファンデルワールス力等の粘着力の結果として凝集する。APIの粒子間の粘着の程度によって、粘着凝集体はより大きな粒子のように振る舞うことがある。したがって、これらのより大きな粒子は、肺系の所望の作用部位に到達することができず、非効率な薬物の沈着をもたらす。本発明の利点は、凝集体が、賦形剤の表面に広がり、APIの粒子が互いに付着しにくい分散をもたらすことである。これらの分散粒子は、組成物を分注するために用いられる吸入器の作動時に、賦形剤から容易に放出される。

本発明による組成物が良好な流動性及び分散性を有することを確実にするために多数の手段をとることができ、これらは本明細書において論じられる。肺への効率的で再現性がある薬物の送達を確実にする特性を有する組成物を得るために、これらの手段の1つ又は複数を採用することができる。

一態様において、担体粒子は、本発明の組成物の流動性及び分散性を改善するために含まれる。

製剤の総質量で5から20%まで等、より大量の微細な材料を含む組成物には粉体流の問題が関連する。この問題は、WO2001078694、WO2001078695及びWO2001078696として公開された先の特許出願で論じられているように、大きな亀裂ラクトース担体粒子を使用することによって克服することができる。

一態様において、粉体密度は増加し、例えば0.3g/cm³から0.5g/cm³超になるなど2倍にさえなる。他の粉体特性は変化し、例えば、安息角が減少し、接触角が増加する。

改善された粉末の取り扱い特性及び分注投与の再現性とは、以下を意味する:
(i)同じ体積の分注された製剤に対する粉末充填質量の増加によって決定される粉体流の改善;又は
(ii)或いは、改善された粉末の取り扱い特性及び分注投与の再現性とは、分注された製剤の粉末充填質量の変動の減少によって決定される粉体流の改善を意味する。粉末充填質量の変動の減少は、最大粉末充填質量と最小粉末充填質量との間の範囲が狭い場合に観察される;又は
(iii)或いは、改善された粉末の取り扱い特性及び分注投与の再現性とは、分注された製剤の粉末充填質量の正確度の向上によって決定される粉体流の改善を意味する。粉末充填質量の正確度の向上は、粉末充填質量の測定値の近さの程度が、粉末分注チャンバー及び試料粉末のかさ密度に期待されるものにより厳密に一致する場合に観察される;又は
(iv)或いは、改善された粉末の取り扱い特性及び分注投与の再現性とは、分注された製剤の粉末充填質量の精密度の向上によって決定される粉体流の改善を意味する。粉末充填質量の精密度の向上は、不変の条件下で、反復分注測定値、すなわち、粉末分注チャンバー及び試料粉末のかさ密度がより類似した結果を示す場合に観察される;又は
(v)或いは、改善された粉末の取り扱い特性及び分注投与の再現性とは、改善されたブリスター質量排出によって決定される分注された製剤の用量の解離(disaggregation)の改善によって決定される粉体流の改善を意味する。

これらは相互に排他的ではないため、改善された粉末の取り扱い特性とはまた、上記の段落(i)から(v)に言及した特性の任意の組み合わせを意味する。自動粉末充填装置からの吸入可能な製剤の分注投与の再現性の改善に関して、上記の段落(i)から(v)に言及されたこれらの利点は全て、驚くべきことに、吸入可能な製剤におけるステアリン酸塩の使用、特にステアリン酸マグネシウムの使用に起因することが見出されている。

力制御剤
本発明による組成物は、粉末の粒子の粘着及び付着を制御する添加剤材料を含むことができる。

微粒子の凝集する傾向とは、所与の用量のFPFが非常に予測不可能である可能性があり、肺に投与される微粒子の割合が変わりやすいことを意味する。これは、例えば、微粒子の形態の純粋な薬物を含む製剤において観察される。このような製剤は、低い流動性及び不十分なFPFを示す。

添加剤材料又はFCAは、WO97/03649に開示されているように、活性粒子の表面に付着する傾向がある粒子の形態であってよい。或いは、それは、WO02/43701に開示されているように、例えば共ミリング法によって活性粒子の表面にコーティングされてよい。

有利には、FCAは、減摩剤又は流動促進剤であり、吸入器中の粉末製剤により良い流動性を与える。このようにして使用される材料は、必ずしも通常、付着防止剤又は減摩剤と呼ばれないことがあるが、それらは粒子間の粘着を減少させる又は粉末の流れを改善する効果を有し、通常、より良い投与量の再現性及びより高いFPFにつながる。

粒子が互いに又は器具自体のいずれかに強く結合する傾向が低下することにより、粉末の粘着及び付着が減少するだけでなく、より良い流動特性を促進することも可能となる。これは、各用量に計量される粉末の量の変動を減少させ、器具からの粉末の放出を改善するので、投与量の再現性の改善につながる。また、器具を離れる活性材料が患者の肺の下部に到達する可能性を高める。

一態様において、FCAは、ステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸金属塩、リン脂質、レシチン、コロイド状二酸化ケイ素及びフマル酸ステアリルナトリウムを含み、WO1996023485により完全に記載されており、それは参照により本明細書に組み込まれる。

添加剤材料又はFCAの最適量は、使用される材料の正確な性質及びそれが組成物に組み込まれる方法に依存する。一態様において、粉末は、有利には、製剤の8質量%以下、より有利には5質量%以下、より有利には3質量%以下、より有利には2質量%以下、より有利には1質量%以下、より有利には0.5質量%以下のFCAを含む。一態様において、粉末は、製剤の約1質量%のFCAを含有する。他の実施形態において、FCAは、製剤の約0.1質量%から約10質量%、好ましくは約0.5質量%から8質量%、最も好ましくは約1質量%から約5質量%の量で提供される。

FCAが、微粉化ロイシン又はレシチンである場合、それは、好ましくは、製剤の約0.1質量%から約10質量%の量で提供される。好ましくは、FCAは、約3%から約7%、好ましくは約5%の微粉化ロイシンを含む。好ましくは、微粉化ロイシンの少なくとも95質量%は、レーザー回折粒度分析、例えばSpraytec with Inhalation Cell、Malvern Instruments社、Malvern、UKによって決定される、150μm未満、好ましくは100μm未満、最も好ましくは50μm未満の粒径を有する。

一態様において、ステアリン酸マグネシウム又はフマル酸ステアリルナトリウムがFCAとして使用され、それは、好ましくは、製剤の約0.05質量%から約10質量%、約0.15質量%から約7質量%、約0.25質量%から約6質量%、又は約0.5質量%から約5質量%の量で提供される。一態様において、組成物は、FCA、例えばステアリン酸マグネシウム(10%w/wまで)又はロイシンを含み、該FCAは、Comil(登録商標)に添加される前にコンディショニングした活性物質の粒子と共にジェットミルされる。

一態様において、FCAは、1つ又は複数の表面活性材料、特に固体状態で表面活性である材料を含む又はそれらで構成することができ、それらは、水溶性若しくは水分散性、例えばレシチン、特に大豆レシチン、又は実質的に水不溶性、例えば固体状態の脂肪酸、例えばオレイン酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、エルカ酸、ベヘン酸若しくはそれらの誘導体(エステル及び塩等)、例えばベヘン酸グリセリルであってよい。そのような表面活性材料の特定の例は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、並びに天然及び合成の肺界面活性剤の他の例;ラウリン酸及びその塩、例えばラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム;Dynsan 118及びCutina HR等のトリグリセリド;並びに糖エステル全般である。或いは、FCAは、コレステロールを含む又はコレステロールで構成され得る。他の有用なFCAは、フィルム形成剤、脂肪酸及びその誘導体、並びに脂質及び脂質様材料である。いくつかの実施形態において、複数の異なるFCAを使用することができる。

有利には、「担体を含まない」製剤において、粉末の粒子の少なくとも90質量%は、63μm未満、好ましくは30μm未満、より好ましくは10μm未満の粒径を有する。上記に示したように、粉末中のコンディショニングした活性物質(又はその薬学的に許容される塩)の粒子のサイズは、肺の下部への効果的な送達のために約0.1μmから約5μmの範囲内にあるべきである。添加剤材料が粒子形態である場合、これらの添加剤粒子は、肺の下部に送達されるための好ましい範囲をはずれたサイズを有することが有利であり得る。

本開示において概説した原理を理解するとき、当業者は、適切な製剤を製造するために修正が必要なパラメータを認識するであろう。

一態様において、ハイスループット自動ディスペンサーから分注する場合の用量の一貫性を改善するために、吸入可能な製剤におけるステアリン酸マグネシウムの使用が開示されている。

一態様において、ハイスループット自動ディスペンサーから分注投与する場合の吸入可能な製剤の投与速度、投与の精密度及び/又は用量の正確度を改善するために、製剤の約0.05質量%から約15質量%、約0.10質量%から約7質量%、約0.15%質量%から約6質量%、又は約0.17質量%から約5質量%の量でのステアリン酸マグネシウムの使用が開示されている。

一態様において、ステアリン酸マグネシウムの存在は、ステアリン酸マグネシウムを有さない製剤と比較して、製剤の密度を増加させる。密度の増加は、製剤へのステアリン酸マグネシウムの添加の前後でタップ密度を決定することにより確認することができる。

理論に束縛されるものではないが、滑沢剤特性は、粒子がより効率よく堆積することを可能にする粒子間の滑りを促進し、それによってステアリン酸マグネシウムを有さない同等の量/質量の粉末よりも少ない空間を占有する。この密度の増加は、より大量の粉末が投与装置の所定の空間に分注されることを可能にする。

一態様において、ステアリン酸マグネシウムの存在は、種々の微粉レベルの製剤間の充填質量を調節する。ステアリン酸マグネシウムの存在は、種々の微粉レベルの製剤間の充填質量の変動を最小化する。換言すると、10%の微粉を含有する製剤は15%の微粉を含有する製剤と類似の密度を有する。類似の密度は、ステアリン酸マグネシウムを有さない製剤とは異なり、粉末充填作業者が、充填機器、例えば粉末充填ヘッドを変更する必要がないという明確な利点を有する。

本発明の一態様において、ステアリン酸マグネシウムの調節効果により、類似した/同一の密度を有するように異なる製剤のバッチを製造することができる。ステアリン酸マグネシウムを含むことで、製剤の密度に関するバッチ間変動を今や除去することができるので、バッチ間で充填機器の構成部品を交換する必要性がなくなる。

送達器具
本発明による吸入可能な組成物は、好ましくは、乾燥粉末吸入器(DPI)によって投与されるが、加圧定量吸入器(pMDI)又は噴霧化システムによって投与することもできる。

本発明による組成物の用量を含むブリスター、カプセル、リザーバー分注システム等が提供される。

吸入器は、本発明による組成物の用量を分注するために提供される。本発明の一実施形態において、吸入可能な組成物は、乾燥粉末吸入器(DPI)によって投与される。

乾燥粉末吸入器
本発明による組成物は、能動DPI又は受動DPIを使用して投与することができる。乾燥粉末製剤を分注するために使用される特定のタイプの器具に合わせて調整する方法が今や確認されているので、このことは、高性能が求められる受動器具に関する認識されている欠点が克服され得ることを意味する。

好ましくは、これらのFPFは、組成物が能動DPIを用いて分注される場合に得られるが、このような良好なFPFは、器具が、WO2005037353として公開された先の特許出願に記載されたようなものである場合、及び/又は乾燥粉末組成物が特に受動器具による投与用に製剤化されている場合は特に、受動DPIを用いても得ることができる。

本発明の一実施形態において、DPIは、圧縮ガス源又は代替エネルギー源が使用される能動器具である。適切な能動器具の例としては、Aspirair(商標)(Vectura社)、及び(米国特許第6,257,233号に開示されている)Nektar Therapeutics社により製造される能動吸入器、及び超音波Microdose(商標)又はOriel(商標)器具が挙げられる。

代替的な実施形態において、DPIは、患者の呼吸が器具において原動力を与える唯一のガス源である受動器具である。「受動」乾燥粉末吸入器の例としては、Rotahaler(商標)及びDiskhaler(商標)(GlaxoSmithKline社)、並びにTurbohaler(商標)(Astra-Draco社)、並びにNovolizer(商標)(Viatris GmbH社)、並びにGyroHaler(商標)(Vectura社)が挙げられる。

乾燥粉末製剤は、予め計量され、カプセル又はホイルブリスター内に保持することができ、これらは全体的な性能に害を及ぼすことなく化学的及び物理的な保護を提供する。或いは、乾燥粉末製剤は、レザーバー系器具に保持され、作動時に計量されてもよい。

「レザーバー系」吸入器の例としては、Clickhaler(商標)(Innovata社)及びDuohaler(商標)(Innovata社)及びTurbohaler(商標)(Astra-Draco社)が挙げられる。このようなレザーバー系吸入器の作動は、患者の呼吸が器具において原動力を生成する唯一のエネルギー源である受動作動を含むことができる。

乾燥粉末吸入器は、患者の呼吸が器具において原動力を与える唯一のガス源である「受動」器具であることができる。「受動」乾燥粉末吸入器の例としては、Rotahaler及びDiskhaler(GlaxoSmithKline社)、Monohaler(MIAT社)、Gyrohaler(商標)(Vectura社)、Turbohaler(Astra-Draco社)、並びにNovolizer(商標)(Viatris GmbH社)が挙げられる。或いは、圧縮ガス源又は代替エネルギー源が使用される「能動」器具が使用されてよい。適切な能動器具の例としては、Aspirair(商標)(Vectura社)及び(米国特許第6,257,233号によって取り上げられている)Nektar Therapeutics社により製造される能動吸入器が挙げられる。

受動及び能動型の吸入器を使用して分注する場合、組成物により異なる挙動をすると一般に考えられている。受動器具は、器具内でより少ない乱流を作り出し、粉末粒子は、器具を離れる際に、よりゆっくりと移動している。これにより、計量された用量の一部が器具内に残り、組成物の性質によっては、作動時により低程度の解凝集が起こる。しかし、ゆっくりと移動する煙が吸入される場合、咽喉におけるより少ない沈着がしばしば観察される。対照的に、能動器具は、それらが作動される際に、より多くの乱流を作り出す。これにより、計量された用量のより多くがブリスター又はカプセルから引き出され、粉末がより大きなせん断力に供されるのでより良い解凝集が生じる。しかし、粒子は、受動器具を使用した場合よりも早く移動しながら器具を離れ、これは咽喉沈着の増加につながり得る。

特に好ましい「能動」乾燥粉末吸入器は、本明細書において、Aspirair(登録商標)吸入器と呼ばれ、WO01/00262、WO02/07805、WO02/89880及びWO02/89881においてより詳細に記載されており、その内容は参照により本明細書に組み込まれる。しかし、本発明の組成物は、受動吸入器又は能動吸入器のどちらによっても投与することができることを理解されたい。

他の吸入器
なお更なる実施形態において、組成物は、加圧定量吸入器(pMDI)、又はネブライザー又はソフトミスト吸入器を使用して分注される。加圧定量吸入器によって送達される薬物の用量は、1μgから3mgのオーダーになる傾向がある。適切な器具の例としては、Modulite(登録商標)(Chiesi社)、SkyeFine(商標)及びSkyeDry(商標)(SkyePharma社)等のpMDI、ネブライザー、例えばPorta-Neb(登録商標)、Inquaneb(商標)(Pari社)及びAquilon(商標)、ソフトミスト吸入器、例えばeFlow(商標)(Pari社)、Aerodose(商標)(Aerogen社)、Respimat(登録商標)Inhaler(Boehringer Ingelheim GmbH社)、AERx(登録商標)Inhaler(Aradigm社)及びMystic(商標)(Ventaira Pharmaceuticals社)が挙げられる。

これらの器具において使用するのに適した組成物は、溶液及び懸濁液を含み、共に、加圧定量吸入器(pMDI)を使用して分注することができる。本発明によるpMDI組成物は、液体噴射剤と混合した又は液体噴射剤に溶解した上述の乾燥粉末組成物を含むことができる。

一実施形態において、噴射剤は、CFC-12、若しくはオゾン層に優しい非CFC噴射剤、例えば、1,1,1,2-テトラフルオロエタン(HFC 134a)、1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン(HFC-227)、HCFC-22(ジフルオロクロロメタン)、HFA 152(ジフルオロエタン及びイソブテン)又はそれらの組み合わせである。このような製剤は、活性剤及び/又は他の成分を懸濁、可溶化、湿潤及び乳化し、pMDIのバルブの構成部品を潤滑するための極性界面活性剤、例えば、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、プロポキシル化ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンラウリルエーテルの包含を必要とし得る。

本発明による組成物が良好な流動性及び分散性を有することを確実にするためにとり得る手段は、粉末粒子、特に活性粒子及び微細なラクトース粒子を調製又は処理することを含む。以下の実施例は本発明を例示する。

(実施例1)
ブレンド手順
製剤は、Comil及びDiosna P1/6を用いて、以下の表1に記載の比率で300gの規模に製造した。

フルチカゾンプロピオン酸エステルは、各ブレンドに組み込む前に、500μmのふるいを用いて篩過した。

半分のSV003をComilで処理し、その後、ステアリン酸マグネシウム、フルチカゾンプロピオン酸エステル、Sorbolac 400及び残りのSV003を順に添加した。Comilは、457μmのスクリーンを用いて1000rpmで運転した。

Comilにかけた材料を1リットルのDiosnaボウルに移し、1457rpmで7分48秒間ブレンドした。ブレンドした材料を取り出し、室温の実験室条件で密閉ガラスアンバージャーに保存した。

観察
物理的特性評価及びステアリン酸マグネシウムを有さない類似のブレンドとの比較により、以下の観察を得た。

図3に示されているように、ステアリン酸マグネシウムを含有するブレンドは、一般に、より高いかさ密度の測定値を示し、それはS400の比較的高い濃度まで微粒子含有量の変化とほとんど無関係であった。効果は、2%w/wのステアリン酸マグネシウムレベルでより顕著であった。

ステアリン酸マグネシウムを含有するブレンドは、一般に、より高いタップ密度の測定値を示し、それはS400の比較的高い濃度まで微粒子含有量の増加と共に増加した。図4に示されているように、これを、微粒子含有量の増加と共に一般に減少傾向である同等のステアリン酸マグネシウム非含有ブレンドのタップ密度と比較した。効果は、2%w/wのステアリン酸マグネシウムレベルでより顕著であった。

結論
最適化されたレベルのステアリン酸マグネシウムの添加は、製剤密度及び流動特性に関して製剤中の微細な賦形剤粒子の影響を制御又は打ち消すために行うことができ、したがって、不十分な流動特性によって引き起こされる充填質量及び用量の変動等、体積基準の充填機器に関連する問題の多くを克服する製剤を生成する。

必要とされる最適なレベルのステアリン酸マグネシウムは、吸入製剤中に存在する微細な材料の量に依存することも提示されている。

(実施例2)
それぞれ2%及び5%(w/w)のMgStを含有するこれらの製剤を選択して、表2に詳述されているように、ステアリン酸マグネシウムを含む製剤ブレンド及び含まない製剤フレンド(200g)を製造した。

Respitose SV003(DFE Pharma社により供給)を粗粒画分として使用し、これはブレンドする前に粒度測定した。Respitose SV003をseize shaker(例えばRussel Finex)を用いて篩過し、45〜63μmのふるいにかけた画分を生成した。これは、<45μmの材料を除去するために45μmのふるいを用いた2段階のプロセスであった。ふるいを通過しなかった材料を保持し、63μmのふるいに通した。ふるいにかけて保持された画分をプラセボ製剤のための粗いラクトースとして使用した。ふるいにかけた画分の粒径を決定し、結果を記録した。

Sorbolac 400(Meggle社より供給)を細粒画分として使用し、粒径の決定はブレンドする前に行い、結果を記録した。

ステアリン酸マグネシウム(Peter Greven社より供給)を力制御剤として使用し、粒径の決定はブレンドする前に行い、結果を記録した。ステアリン酸マグネシウムを2%及び5%w/wの量で添加した。

フルチカゾンプロピオン酸エステル(Sterling社より供給)を医薬品有効成分として使用した。粒径の決定はブレンドする前に行い、結果を記録した。

製剤は、Comil及びDiosna P1/6を用いて、上の表2に概説された量で300gの規模に製造した。

第1に、フルチカゾンプロピオン酸エステルを500μmのふるいを用いて篩過した。

半分のSV003画分をComilにかけ、続いて、ステアリン酸マグネシウム、フルチカゾンプロピオン酸エステル、Sorbolac 400及び残りのSV003をComilの457μmスクリーンを用いて1000rpmで順次Comilにかけた。

このComilにかけた材料を1リットルのDiosnaボウルに移し、1457rpmで7分48秒間ブレンドした。ブレンドは、チョッパーの代わりにブランキングプレートで処理した。

ブレンドした材料を室温の実験室条件で取り出し、密閉ガラスアンバージャーに保存した。含量均一性について各ブレンドを試験した。

Omnidose自動粉末充填装置(HarroHofliger社)は、16mm³ブリスター形式の投与量ドラム及び標準的な機器設定を使用して、単位用量を充填するために設定した。

Omnidose自動粉末充填装置のホッパーに今度は各製剤を充填し、5桁の化学天秤を用いて用量の質量評価を行った。結果を図1に報告する。

結論
物理的特性評価及びステアリン酸マグネシウムを有さない類似のブレンドとの比較により、以下の観察を得た。ステアリン酸マグネシウムを含有するブレンドは、一般に、より高いかさ密度の測定値を示し、それはS400の比較的高い濃度まで微粒子含有量の変化とほとんど無関係であった。効果は、2%w/wのステアリン酸マグネシウムレベルでより顕著であった。ステアリン酸マグネシウムを含有するブレンドは、一般に、より高いタップ密度の測定値を示し、それはS400の比較的高い濃度まで微粒子含有量の増加と共に増加した。これを、微粒子含有量の増加と共に一般に減少傾向である同等のステアリン酸マグネシウム非含有ブレンドのタップ密度と比較した。効果は、2%w/wのステアリン酸マグネシウムレベルでより顕著であった。流動エネルギーが有意に減少し、ステアリン酸マグネシウム非含有ブレンドと比較して、より直線的な関係に従う。

最適化されたレベルのステアリン酸マグネシウムの添加は、製剤密度及び流動特性に関して製剤中の可変の微粒子ラクトース及び/又はAPI含有量の影響を制御又は打ち消すために行うことができ、したがって、不十分な流動特性によって引き起こされる充填質量及び用量の変動等、体積基準の充填機器に関連する固有の問題の多くを克服する製剤を生成することが提示されている。

必要とされる最適なレベルのステアリン酸マグネシウムは、担体の粒度分布に依存することも提示されている。

(実施例3)
3Pi Dosatorは、粉末リザーバーからブリスター又はカプセルに予め決められた体積の粉末を収集し移送するためのチューブを利用する体積充填システムである。

充填チューブ内には、製剤に圧縮量を適用するために使用することができるピストンがある。正しいレベルの圧縮が適用される場合、用量の結合及び用量質量の均一性が改善される。しかし、用量の圧縮が誤って適用された場合、圧縮はブリスター又はカプセル内に留まる硬いエアロゾル化できない用量をもたらし得る。

ブレンドの製造
粗粒画分:Lactohale LH200(Domo社より供給)を粗粒画分として使用し、ブレンド前に粒径を測定した。
細粒画分:Sorboiac 400(Meggle社により供給)を細粒画分として使用し、ブレンド前に粒径を測定した。
ステアリン酸マグネシウム:ステアリン酸マグネシウム(Peter Greven社により供給)を分注された吸入可能な用量の解離を補助するために使用した。
フルチカゾンプロピオン酸エステル(FP):フルチカゾンプロピオン酸エステル(Sterling社により供給)を医薬品有効成分として使用し、ブレンド前に粒径を測定した。

製剤成分の粒径
製剤成分の粒径データは、製造前に確立された。

ブレンドの手順
製剤は、以下のTable 8(表8)に記載の比率で300gの規模に製造した。フルチカゾンプロピオン酸エステルを500μmのふるいを用いて篩過した。半分のLH200を457μmスクリーンを使用して1000rpmのComilを用いて処理し、続いてステアリン酸マグネシウム、続いてフルチカゾンプロピオン酸エステル、次いでSorbolac 400及び最後に残りのLH200全てを上記のComil条件で処理した。この処理した材料を1リットルのDiosnaボウル内に移し、1457rpmで8分間ブレンドした。このブレンドした材料を取り出し、室温の実験室条件で密閉ガラスアンバージャーに保存した。

含量均一性
含量均一性について各ブレンドを試験した。

ブレンドの粒度分析
各ブレンドの粒度分布を試験した。

Dosatorの設定、試料の圧縮評価
3Pi Dosatorを各実験実行のために設定した。ホッパーに製剤を充填し、5桁の化学天秤を用いて用量の質量評価を行った。ブリスター試料は、ベンチトップブリスターシーラーを用いて密封した。

方法は以下の通りであった:
1. 25用量を廃棄し、その後
2. 20サンプルを計量し(ラン1)、その後
3. 10の吸入器ブリスターを充填及び密閉し、それらの個々の質量を記録した。

以下に詳述するように、DUSAによる充填パラメータの各セットについて、ブリスターショット質量を4桁の化学天秤を用いて吸入器中で評価した:
流量:60L/分
ショット時間:2秒
反復試験:10
結果を図5及び図6に示す。

結論
図5に示された0%(w/w)ステアリン酸マグネシウムブレンドのデータは、10%と30%両方のS400製剤について変動の程度が高い許容できないブリスター排出を示している。

図5に示された0.5%(w/w)ステアリン酸マグネシウムブレンドのデータは、10%S400製剤については変動が減少し、30%S400製剤については許容される排出であることを示している。

図5に示された2.0%(w/w)ステアリン酸マグネシウムブレンドのデータは、10%S400製剤と30%S400製剤の両方について一定の排出を示している。

図6は、0%ステアリン酸マグネシウムから0.5%ステアリン酸マグネシウムの用量の質量変動の減少を示し、0.5%ステアリン酸マグネシウムが再現性のある投与を維持することを補助することを示している。ステアリン酸マグネシウムの濃度が2.0%まで更に増加すると、投与量の再現性は、Dosatorのピンを離れるのを失敗した2つの用量(30%S400製剤)を除いて維持される。これは、粉末プラグが付着し、ピン内に引き戻される、キャッピングとして知られている影響のためであると考えられる。これは、製剤の高い粘着性の結果であると考えられる。

分注された吸入可能な用量の解離を助けるための流動助剤としてのステアリン酸マグネシウムの使用が開示されている。この新しい使用は、Dosator充填装置の正確で再現性があり、エアロゾル化できない用量を分注する能力を劇的に改善する。

(実施例4)
0%、0.1%、0.5%又は1.0%(w/w)いずれかのステアリン酸マグネシウム、様々な量の追加モデル微粒子成分(S400)と共に、代表的な賦形剤担体系としてRespitose SV003、Respitose ML001又はLactohale LH200のいずれかを含む種々の製剤を製造し、Harro Hofliger Omnidose自動粉末充填装置から投与した。

ブレンドの製造
種々の製剤は以下の構成成分部分を含んだ:
粗粒画分:Respitose SV003、Lactohale LH200(既に14%(w/w)微粉を含有)及びRespitose ML001のいずれかを粗粒画分として使用し、ブレンド前に粒度分析に供した(表11)。
細粒粘着画分:Sorbolac S400をモデル細粒画分成分として使用し、ブレンド前に粒度分析に供した(表11)。
ステアリン酸塩:ステアリン酸マグネシウム(Peter Greven社より供給)を力制御剤として使用し、粒径の決定はブレンドする前に行い、結果を記録した(表11)。
モデル薬物:フルチカゾンプロピオン酸エステル(FP)(Sterling社より供給)を医薬品有効成分として使用し、粒径の決定はブレンドする前に行い、結果を記録した(表11)。

製剤成分PSD
製剤成分の粒径データは、製造前に確立された。

ブレンド手順
製剤は、表12、13及び14に記載の比率で300gの規模に製造した。フルチカゾンプロピオン酸エステルを500μmのふるいを用いて篩過した。半分の粗ラクトースを457μmスクリーンを使用して1000rpmのComilを用いて処理し、続いてステアリン酸マグネシウム(適用可能な場合)、続いてフルチカゾンプロピオン酸エステル、次いでSorbolac 400(適用可能な場合)及び最後に残りの粗ラクトース全てを上記のComil条件で処理した。この処理した材料を1リットルのDiosnaボウル内に移し、1457rpmで8分間ブレンドした。このブレンドした材料を取り出し、室温の実験室条件で密閉ガラスアンバージャーに保存した。

分析手順
製造された各ブレンドの試料は、FT4粉体レオメーター(Freeman Technology社)を用いて、FT4ユーザーマニュアル及び/又は関連するFreeman Technology文献に記載されているように以下の試験に供した。

FT4通気試験により、基本流動性エネルギー(Basic Flowability Energy)、特定のエネルギー(Specific Energy)、調整かさ密度(Conditioned Bulk Density)、通気されたエネルギー(Aerated Energy)、通気比(Aeration Ratio)及び標準化通気感度(Normalised Aeration Sensitivity)を決定する。標準の25mmの通気プログラムを最適化して、Freemanの方法よりも改善された再現性を達成した。

FT4透過性試験により、0.6kPaから15kPaの圧縮圧力での圧力低下(Pressure Drop)を決定する。標準の25mmの透過性プログラムを最適化して、Freemanの方法よりも改善された再現性を達成した。

FT4せん断試験は、初期せん断応力から3kPaの圧縮圧力までを決定する標準の25mmのせん断3kPaプログラムを用いて行った。

FT4圧縮率試験は、パーセント圧縮率から15kPaの圧縮圧力までを決定する標準の25mmの圧縮率1〜15kPaを用いて行った。

ブレンド粒子PSD
各ブレンドの粒度分布を試験し、D₁₀、D₅₀、D₉₀及び%<10μmとして表した。全てのブレンド及びラクトースを2バールの分散圧力で乾燥して測定した。

構成成分担体のPSDと比較して、ブレンドのPSDは、高レベルのS400を含有するブレンド、及びまた高レベルのステアリン酸マグネシウムを含有するブレンドについてはより小さいサイズにシフトしたが、ステアリン酸マグネシウムに伴う変化はごくわずかであった。

LH200のブレンド及びML001ブレンドは、それらの製造の粉砕方法に起因して広いサイズ分布を有している。ML001のブレンドは、微粒子の最大濃度を有し、最も粘着性である可能性が高い。対照的に、SV003のブレンドは、より狭いサイズ分布を有するふるいにかけられた賦形剤担体であるので、はるかに狭い分布を有する。

Harro Hofliger Omnidose充填
Harro Hofliger Omnidose自動粉末充填装置は、標準15mm³投与量ドラム及び標準的な機器設定を使用して、単位用量を充填するために設定した。

ホッパーに製剤を充填し、5桁の化学天秤を用いて、以下のように用量の質量評価を行った:
1. 50用量を廃棄する
2. 24サンプルを計量する(ラン1)
3. 100の用量サイクルを廃棄する(400の個々の用量に相当)
4. 24サンプルを計量する(ラン2)
5. 100の用量サイクルを廃棄する(400の個々の用量に相当)
6. 24サンプルを計量する(ラン3)
7. 100の用量サイクルを廃棄する(400の個々の用量に相当)
8. 24サンプルを計量する(ラン4)
9. 100の用量サイクルを廃棄する(400の個々の用量に相当)
10. 24サンプルを計量する(ラン5)

許容基準
充填質量データ及び観察は、用量質量の再現性及び機器の故障モード(failure mode)の観点から評価した。目標充填質量は、ステアリン酸マグネシウムを含有しない、S400含有量の割合が最も低い製剤から得られた平均充填質量として各ラクトースグレードについて導き出した

許容限界は、平均質量の±10%に基づいた。この範囲外に入る個々の質量を許容できないと考えた。一般的な故障モードは、ホッパー内の弱い粉体流によって引き起こされ、充填質量の再現性において明らかである。

体積測定システムとして、固定体積の分注用量の質量は製剤の密度に直接比例し、したがって、密度の変化は、一般的な投与条件下で分注質量に直接影響を与える。

結論
この実施例では、分注投与量の再現性、すなわち、ドラム充填装置からカプセル又はブリスター内に分注される総粉末量の観点からドラム充填装置の障害点を試すために種々の製剤を製造した。この実施例は、ドラム充填装置(例えば、Harro Hofliger Omnidose充填機)を用いた粉末充填性能が、賦形剤のタイプに関して変化し、投与量の再現性の障害点が、使用されるラクトース担体に応じて様々な微粒子含量で観察されたことを実証している。

充填質量の再現性の障害は、部分的な投与につながる、ドラム充填装置のホッパー中での不十分な粉体流を生じさせる総微粒子含有量の関数である。いくつかの賦形剤担体システムは、より高いレベルの固有の微粉(例えばML001)を有し、これが不十分な粉体流及び再現性に乏しい投与に寄与する。

ブレンドは、ステアリン酸塩、この場合はステアリン酸マグネシウムを含んで及び含まずに、異なるレベルの固有の及び追加の微粉を有する様々なラクトース担体を用いて製造した。性能が劣る製剤にステアリン酸マグネシウムを添加すると、吸入可能な製剤の充填特性、特に分注投与量の再現性が改善される。

Claims (12)

1. 自動粉末充填装置からの吸入可能な製剤の分注投与量の再現性を改善するための、吸入可能な製剤におけるステアリン酸マグネシウムの使用であって、前記吸入可能な製剤が、ブデソニド、ホルモテロールフマル酸塩、グリコピロニウム臭化物、インダカテロールマレイン酸塩、ウメクリジニウム臭化物、ビランテロールトリフェニル酢酸塩、チオトロピウム臭化物、サルメテロールキシナホ酸塩及びフルチカゾンプロピオン酸エステルから選択される薬学的に活性な材料を含むものであり、前記ステアリン酸マグネシウムが、レーザー回折粒度分析によって決定される、D ₁₀ ≦3μm、D ₅₀ ≦10μm及びD ₉₀ ≦30μmを有する、使用。
2. 前記ステアリン酸マグネシウムが、製剤の0.01質量%〜50質量%、0.01質量%〜40質量%、0.01質量%〜30質量%、0.01質量%〜20質量%、0.01質量%〜10質量%、又はより好ましくは0.01質量%〜5質量%、又は最も好ましくは0.1質量%〜2質量%の量で存在する、請求項1に記載の使用。
3. ステアリン酸カルシウム及び/又はステアリン酸ナトリウムから選択される更なるステアリン酸塩を使用する、請求項1又は2に記載の使用。
4. 前記ステアリン酸マグネシウムが、レーザー回折粒度分析によって決定される、D₁₀≦2μm、D₅₀≦6μm及びD₉₀≦20μmを有する、請求項1に記載の使用。
5. 前記吸入可能な製剤が、レーザー回折粒度分析によって決定される、製剤の10質量%を超える、15質量%を超える、20質量%を超える、又は25質量%を超える量の微粉含有量を有する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の使用。
6. 前記吸入可能な製剤が、レーザー回折粒度分析によって決定される、45μmを超えるD₅₀を有する担体粒子を更に含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の使用。
7. 投与量の再現性の改善が、分注された製剤の粉末充填質量の変動の減少によって、好ましくはバッチ間変動及び/又はバッチ内変動の減少によって決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
8. 投与量の再現性の改善が、分注された製剤の粉末充填質量の正確度の向上によって、好ましくはバッチ間変動及び/又はバッチ内変動の減少によって決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
9. 投与量の再現性の改善が、分注された製剤の粉末充填質量の精密度の向上によって、好ましくはバッチ間変動及び/又はバッチ内変動の減少によって決定される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の使用。
10. 投与量の再現性の改善が、改善されたブリスター質量排出によって決定される分注された製剤の用量の解離の改善を更に伴う、請求項7〜9のいずれか一項に記載の使用。
11. 前記吸入可能な製剤がOMNIDOSE(登録商標)粉末充填装置から分注され、投薬キャビティが2〜100mm³のブリスター形式である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。
12. 前記吸入可能な製剤がDosator粉末充填装置から分注される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の使用。

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