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CN105228599A - 硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途 - Google Patents

硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途 Download PDF

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CN105228599A
CN105228599A CN201480028633.1A CN201480028633A CN105228599A CN 105228599 A CN105228599 A CN 105228599A CN 201480028633 A CN201480028633 A CN 201480028633A CN 105228599 A CN105228599 A CN 105228599A
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dosage
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M.格林
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Vectura Ltd
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Abstract

本发明涉及制备具有改善的粉末处理性质的包含硬脂酸盐的吸入药物组合物的方法、制备这样的组合物的方法、以及该硬脂酸盐在组合物中的用途，其中该组合物被分配至用于干粉吸入器容器的容器中。

Description

硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途
本文公开了一种方法，其用于制备用于吸入的作为干粉给药的制剂，其适合将活性成分有效递送至患者下呼吸道。特别是，本文公开了用于制备适合吸入的药物组合物的方法，该制剂具有改善的填充和处理性质。
背景技术
活性药物成分的有效分散在呼吸道医学领域是最重要的。在该领域，通常需要使用的治疗颗粒尺寸(即几何直径)范围为1至10μm或空气动力学直径为1–5μm，以被递送至下呼吸道。大于这些尺寸的颗粒易于在上气道区域碰撞且被黏液纤毛传输系统(escalator)去除。
因此，肺部药物递送必须克服使用细颗粒工作的技术挑战，同时能在人体解剖学的约束下操作。
为促进粘附性粉末的递送，本领域已提供了大量解决方案。
吸入器装置
首先，已开发了吸入设备以辅助将粘附性微粒化的药物递送至患者肺部。当患者开动DPI装置，其产生了空气流，患者的吸气动作产生的空气流使粉末上升离开吸入器(“流化(Fluidisation)”)且尤其使得药物从载体分离(“解聚”)。
干粉吸入器可分为两种基本类型:
i)单剂量吸入器，用于从预先计量的剂量工具(means)(如胶囊或单一泡罩片)给药预先细分的单剂量的活性化合物；
ii)多剂量干粉吸入器(MDPI)，具有预先细分的单剂量或者预先装有大量活性成分，其中药物储存在储存器或泡罩包/带中)；各剂量在装配之前由在吸入器内或填充管线内的计量单元来产生。
根据所需的吸气流速(l/min)(该吸气流速本身严格取决于它们的设计和机械特征)，DPI还分成：
i)低阻力装置(>90l/min)；
ii)中等阻力装置(约60l/min)；
iii)高阻力装置(约30l/min)。
根据欧洲药典(EurPh)，报告的流速是指4KPa(千帕斯卡)的压降。
对于从预定剂量的单元例如胶囊或泡罩包释放药物的粉末吸入器，同样的限制适用于这些单位剂量的填充设备的低摩擦操作。该低摩擦操作在使用自由流动粉末(例如通过使用大载体颗粒)时被极大改善。
大载体颗粒
已采用多种方法来处理DPI微粒的相互作用。改善大多数DPI制剂的有效性的另一方法使用载体颗粒作为一个手段来克服粉末处理问题。大多数方法聚焦于载体的物理性质，特别是改变载体的形状、尺寸或糙度。其它方法聚焦于通过喷雾干燥或超临界流体沉淀产生均匀的可吸入药物颗粒。
乳糖是最常使用的载体且可构成DPI制剂的大于99重量％。乳糖载体颗粒通常用作流动助剂且它们辅助将活性剂的剂量携带至肺。乳糖的化学和物理性质在DPI制剂中起重要作用。具体乳糖级别的选择是基于吸入器装置(device)、填充方法和所需的API释放特性。关键地，DPI制剂需要是均匀的，然而这并非是需要考虑的唯一参数。载体和药物颗粒之间的粘附不应太强，因为在吸入时药物将不能从乳糖颗粒释放。同样，其也不应太弱，使得载体在常规粉末处理时从载体分离。而且，药物应总是以相同方式从载体释放。制剂的一个重要参数为乳糖粒度。
用于吸入治疗制剂的载体颗粒或赋形剂，如乳糖，也包括显著较大直径的颗粒(例如50至300μm)，其通常不会以与活性成分相同的程度渗透至呼吸道。
描述具有多种组分(即药物和载体)的制剂的最通常的方法为使用激光衍射分析。机器(如MalvernMastersizser)报告作为截面的结果，即基于体积分布的D10、D50和D90值。中值D50定义为其中按体积计颗粒群的一半位于该值之下的直径(微米)。类似的，D90为其中按体积计90％的颗粒分布位于所述D90值之下的值，且D10为这样的值，在该值之下存在10％的颗粒群(按体积计)。
在多种情况下，乳糖的粒度和分布还将显著影响药物和生物学特性，例如生物利用度。例如，已知的是晶型中的粗乳糖具有良好的流速和良好的物理稳定性，而细乳糖粉末，例如通过常规精磨或碾磨产生的那些，通常缺少良好的流动性。通过常规喷雾干燥制备的乳糖或者缺乏所需的流动性，或者含有太多的大尺寸乳糖晶体。
公知的是与制备药物级乳糖的传统方法有关的一个具体缺点涉及粒度、形态和分布中的不希望的变化。由于在递送的药物活性成分的微细颗粒质量(“FPM”)中通常产生过度和不希望的变化，这种生产方法特别成问题。
乳糖形态被认为是需要控制的另一重要参数，并且人们相信表面粗糙度可以影响乳糖颗粒和赋形剂之间的相互作用，并且因而现在通常作为乳糖选择标准的一部分而测量。
通常，优选使用较小粒度的乳糖或粗颗粒和细颗粒乳糖的混合物，因为已显示减少乳糖平均粒度能增加多种药物的雾化，但这种较小的尺寸选择伴随着较差的流动性。因此直到现在，常规方法仅仅是使用尽可能少的细粒颗粒。
小颗粒
由于其本身的性质，细颗粒是粘附性的，同时简单地将大载体颗粒、添加剂颗粒和细赋形剂颗粒混合在一起将导致载体颗粒上的高能量位点被添加剂颗粒占据，这些位点上添加剂颗粒的分布将通过用于处理步骤的能量的量确定。
对该观察的一个解释为细的乳糖颗粒占据载体表面上的高能量区域，如裂缝。在这些高能量位点被细乳糖颗粒占据的情况下，该药物颗粒随后将优先粘附至较低粘附的位点，因此药物将更易于释放。乳糖细粒的另一个益处为表面面积显著增加，且各载体的潜在有效负载也增加。
细颗粒(“细粒”)的特征为D10小于5μm、D50小于15μm且D90小于32μm的颗粒，其通过激光衍射粒度分析所测定，例如具有吸入池的Spraytec，MalvernInstruments，Malvern，UK。然而，需要在所需API分离和过早分离(由于与载体较差的API粘附性)之间达到平衡。尽管存在高乳糖细粒可增加制剂的气雾性能，但其是以，例如在运输和填充过程中，较差的粉末处理性为代价的。
细颗粒倾向于越来越热力学不稳定，这是由于其表面积与体积的比例增加，其通过该减少的粒度提供了增加的表面自由能，因此增加了颗粒聚集的倾向。从漏斗填充的过程可导致细颗粒的聚集且使得该颗粒粘附至漏斗壁。这是一个问题，其导致离开漏斗的细颗粒为大的、稳定的聚集体，或不能离开漏斗且保持粘附至漏斗内部，或甚至堵塞或阻断漏斗。来自粉末漏斗的较差的流可不利地影响制备操作。填料的各分散体之间、以及不同漏斗和不同颗粒批料之间的颗粒形成稳定聚集体的程度的不确定性，导致较差的剂量重现性。而且，形成聚集体意味着在活性剂颗粒的聚集体的情况下活性剂颗粒的MMAD可能有很大不同，有时不会达到肺的所需部分。
随着颗粒尺寸减少，它们变得更轻，导致占主导地位的力从重力转变为颗粒间的力。相反，随着颗粒尺寸增加，它们变得更重，导致占主导地位的力从颗粒间的力转变为重力。因此，较小颗粒中内聚力和粘附力呈压倒性优势，这是为何它们彼此粘附并形成聚集体(agglomerate)或团聚物(aggregate)。内聚的可能性随着粒度减少而增加；小于100μm的颗粒具有内聚的基础。内聚的程度随着尺寸减少而增加。
活性药物微粒化对于吸入过程中沉积至下肺(lowerlung)是重要的。然而，作为一般规则，颗粒越细，这些颗粒之间内聚和/或粘附的力越强。强内聚力/粘附力阻碍制备过程中粉末的处理，尤其是倾倒和填充粉末时。而且，微粒化或存在微粒化的颗粒减少制剂在重力下倾倒或自由流动的能力(“流动性”)。
也已研究了非乳糖细粒赋形剂对三元制剂的FPD或FPF性能的作用。已发现赤藓醇、葡萄糖、甘露醇、聚乙二醇6000、山梨醇和海藻糖细粒的添加增加了多种药物的FPD或FPF。相比于彼此且相比于乳糖细粒，不同物质的细粒在制剂性能方面产生了不同的提高，其中在多种研究中乳糖细粒产生了较差、相等和更好的性能。
乳糖细粒
通过使用预处理步骤(其中通过对保持在筛网上的乳糖进行喷气筛分或空气洗涤，从粗的乳糖载体去除预先存在的(固有的)细颗粒)，证实了细粒对吸入的制剂的有益气溶胶效果。发现去除乳糖细粒降低包含多种不同药物的制剂的气溶胶性能，所述药物通过不同技术混合且从不同吸入器雾化。这些结果是根据大量研究，当使用不同级别的载体物质、不同的吸入器和不同药物时，发现包含最高比例的固有细粒的那些给出最大的气溶胶性能(Jones&Prices，2006)。
因此，该领域大多数研究聚焦于添加乳糖细粒至粗乳糖(通常为63-90μm尺寸的级分)和药物的混合物。通常使用的细乳糖具有的体积中值直径(VMD)为4-7μm且添加的比例通常在1.5％至10％的范围，但已研究了高达95％的比例(Jones&Prices，2006)。高达95％(w/w)的量的细乳糖导致高度粘附性的制剂。
除了安抚活性位点，添加细添加剂颗粒也可导致细乳糖聚集体的形成。这些乳糖聚集体颗粒可在加工和处理过程中保持粘附至粗载体乳糖，且可显著减少雾沫的吸气能量需求和雾化后药物颗粒的解聚。
尽管乳糖细粒赋予有利的雾化性能，已发现向制剂添加细粒增加装置药物滞留，该作用已归因于包含较高比例的细颗粒的粉末降低的流动性。细颗粒增加的粘附性被认为减少制剂中整个粉末混合物的流动性，该制剂包含大于整个制剂10重量％的细粒含量。因此，尽管有有利的雾化改善，仍然不会使用超过整个制剂5重量％的细粒含量，因为这种制剂具有较差的粉末流动性质。这是因为乳糖细粒可增加吸入制剂中粉末桥接的出现。粉末桥接是以下过程，其中粉末床中的颗粒变粘且彼此聚集，在粉末床中产生半永久的结构。需要大量时间和资源来识别、定位和破坏这些粉末桥才能恢复粉末填充。有时这些半永久的结构可在紧接着被填充至DPI之前破裂。围绕这些粉末桥的粉末经常不均匀，导致非典型制剂(高或低API含量)进入填充线的泡罩、胶囊、储器。
WO2011067212公开了细乳糖级分。“细”乳糖级分定义为粒度少于7μm，如少于6μm，例如少于5μm的乳糖级分。“细”乳糖级分的粒度可少于4.5μm。细乳糖级分，如果存在的话，可占总乳糖组分的2至10重量％，如3至6重量％细乳糖，例如4.5重量％细乳糖。
WO1995011666描述了修改载体颗粒的表面性质的方法，其通过去除任何小颗粒形式的凸体而不显著改变颗粒尺寸来完成。所述载体的初步处理使得微粒化的药物颗粒经受较弱的颗粒间粘附力。
EP0663815描述了将较细的颗粒(<10μm)添加至较粗的载体颗粒(>20μm)以控制和优化雾化阶段递送的药物的量。
乳糖细粒不是可用于操作载体颗粒上高能量位点可得的仅有组分，它们可与其它组分一起使用。
添加剂(FCA)
用低表面能量材料共处理载体颗粒是增加干粉吸入器制剂雾化效率的另一个替代方式。
这些低表面能量材料的主要作用为修改载体颗粒的界面性质以降低药物-载体粘附。也称为力控制试剂(“FCA”)，这些低表面能量材料包括氨基酸、磷脂或脂肪酸衍生物如硬脂酸盐，特别是硬脂酸镁。
由于硬脂酸盐的助流剂性质，硬脂酸镁被继续用作压片助剂。硬脂酸镁也已用于改善气溶胶性能(Vectura)，改善对水分侵入制剂的抗性(Skyepharma)和改善对活性剂降解的抗性(Chiesi)(通过防止与水分接触)。
硬脂酸镁在可吸入制剂中的用途导致在细颗粒级分中总体的改善。通过使用硬脂酸镁在可吸入细颗粒级分中的这种改善增强了通过肺部吸入给药的干粉制剂对患者的给药效率，这是由于从给药容器至患者的粉末流动性的改善。
WO2011067212公开了药品级硬脂酸镁，源自PeterGreven，符合Ph.Eur/USNF的要求，其可按原样使用，中值粒度为8至12μm。
WO2011067212公开了基于组合物的总重量，硬脂酸镁在组合物中的量为约0.2至2％，例如0.6至2％或0.5至1.75％，例如0.6％、0.75％、1％、1.25％或1.5％w/w。该硬脂酸镁通常具有的粒度范围为1至50μm，更具体1-20μm，例如1-10μm。硬脂酸镁的商业来源包括PeterGreven，Covidien/Mallinckodt和FACI。
WO87/05213描述了载体，包括固体水溶性载体和润滑剂(优选硬脂酸镁)的聚结体(conglomerate)，用于以以下方式改善粉末的技术性质，即解决重复使用高阻抗吸入器装置后遇到的重现性问题。该教导仅关注硬脂酸镁润滑吸入器组件的能力。
WO199623485公开了载体颗粒，其与抗粘附或抗摩擦材料混合，该抗粘附或抗摩擦材料由一种或多种选自氨基酸(优选亮氨酸)；磷脂或表面活性剂的化合物组成；添加剂的量和混合方法优选以以下方式选择，其使得不产生涂层。据称存在与“涂层”截然相反的不连续覆盖层是重要且有利的特征。优选对与添加剂混合的载体颗粒进行WO1995011666公开的方法。
WO2000028979描述了使用少量硬脂酸镁用于改善吸入的干粉制剂对湿度的稳定性。
WO2000033789描述了用于可吸入药物的赋形剂粉末，其包含粗的第一级分、细的第二级分和第三试剂(其可为亮氨酸)。
Kassem(LondonUniversityThesis1990)公开了使用较大量的硬脂酸镁(1.5％)以增加“可呼吸”级分。然而，报告的量太大且降低了混合物使用前的机械稳定性。
助流剂
压片助流剂的作用是改善粉末的流动性。这在高速压片生产中是尤其重要的。足够的粉末流动的需求使得需要在压片前向粉末添加助流剂。通常，滑石(1-2重量％)用作片剂制剂中的助流剂。最常使用的压片助流剂为胶体二氧化硅(约0.2重量％)，其具有非常小的颗粒，其粘附至另一成分表面且通过减少颗粒间摩擦改善流动。通常，硬脂酸镁被用作压片润滑剂，也可促进低浓度(<1重量％)的压片粉末的粉末流动。大于1重量％的浓度易于不利地影响粉末流动性能。
润滑剂
压片润滑剂的作用是确保片剂形成和排出可在固体和模壁之间的低摩擦的情况下发生。压片时的高摩擦可引起一系列问题，包括不足的片剂质量且可甚至停止生产。因此润滑剂包括在几乎所有片剂制剂中。
压片润滑通过流体润滑或边界润滑实现。在流体润滑中，流体(例如液体石蜡)层位于颗粒和模壁之间从而减少摩擦。
边界润滑为表面现象，因为滑动面被润滑剂薄膜隔开。因此固体表面的性质将影响摩擦。所有可影响滑动面相互作用的物质可被描述为边界润滑剂，在压片情况下，它们为细的微粒固体。
对这些边界润滑剂已讨论了多种机理。由于其具有的性质，最有效的压片片剂边界润滑剂为硬脂酸镁。硬脂酸盐，包括硬脂酸镁，通常在片剂制备中以低浓度(<1重量％)使用。
除了减少摩擦，润滑剂也可引起片剂性质不合适的变化。粉末中存在润滑剂被认为以有害的方式干扰压制过程中颗粒之间的结合，从而减少片剂强度。类似的，润滑剂在吸入制剂中引起不利的变化，尤其关于减少药物与载体颗粒所需的粘附性。这些不利影响与存在的润滑剂的量强烈相关且通常在制剂中使用最少量，即浓度1％或更低。此外，润滑剂与另一成分混合的方式也应被考虑。顺序、总混合时间和混合强度也是重要的标准。
抗粘附剂
抗粘附剂减少粉末和冲压面之间的粘附，从而防止颗粒粘附至压片冲头。粘附或贴合是粉末易于粘附至冲头的现象。该问题与粉末的水分含量相关；较高的水分含量加重该问题。如果冲头有雕纹或压花，该问题也被加重。许多润滑剂，如硬脂酸镁，也具有抗粘附剂性质。然而，其它具有有限的减少摩擦的能力的物质也可作为抗粘附剂，如滑石和淀粉。
聚集(Agglomeration)
改善粘附性粉末流动性质的另一方法是以可控的方式使该微粒化的颗粒聚集形成较高密度和紧密度的球体。该方法称为滚圆，而形成的颗粒称为团粒。活性成分与一种或多种赋形剂的大量细颗粒混合；所得产物称为软团粒。
通常，包含细载体颗粒的组合物的流动性较差，除非它们被团粒化(例如AstraZeneca的产品OXIS(注册商标)。然而，团粒化具有其自身缺点，包括难以实施和产生可变的细颗粒级分(“FPF”)。
制剂的流动性也可通过可控的粉末团聚而改善。WO20040117918公开了制备干粉吸入组合物的方法，该组合物包含药学上可接受的微粒的载体、第一微粒吸入剂药物和第二微粒吸入剂药物。本申请将特别重要部分关注于保证任何微粒化的活性剂的聚集体被破裂且活性成分均匀分布在乳糖载体中。
美国专利号5,518,998公开了一种治疗性制剂，其包含活性化合物和增强活性剂在下呼吸道吸收的物质，该制剂为适合吸入的聚集干粉的形式。
GB1,569,911公开了粘合剂将药物聚集为软团粒的用途，该软团粒通过筛子挤出以产生聚集体。软团粒的形成使得可从组合物省略载体颗粒。美国专利号4,161,516也公开了软药物团粒的形成以改善粉末流动。美国专利号6,371,171公开了成团的聚集体，其可抵挡加工和包装，但在吸入过程中解聚为初级颗粒。
EP441740公开了用于聚集和计量不可流动的粉末(优选由微粒化的富马酸福莫特罗和乳糖细颗粒构成(软团粒))的方法和设备(apparatus)。而且多种现有技术方法大体是为了改善用于吸入的粉末的流动性和/或减少药物颗粒和载体颗粒之间的粘附。
GB1242211、GB1381872和GB1571629公开了用于吸入的药物粉末，其中微粒化的药物(0.01-10μm)分别与尺寸为30至80μm，80至150μm，和少于400μm的载体颗粒(其中的至少50重量％大于30μm)混合。
现有技术公开了多种方法以改善低强度活性成分的流动性和呼吸性能。WO1998031353要求保护一种干粉组合物，其包含福莫特罗和载体物质，它们都为微细形式，其中该制剂具有的浇注体积密度(pouredbulkdensity)为0.28至0.38g/ml。所述制剂为软团粒形式且不包含任何添加剂。
尽管改善气溶胶性能的问题似乎已被工业充分解决。但是，仍然对具有改善的API分散同时保持优异的处理和粉末流动特征的可吸入粉末存在需求。
流动性差的粉末
在多剂量DPI中，粘附性/粘着性颗粒损害室中粉末的负载，从而产生处理和计量问题。
较差的流动性也对递送剂量的可呼吸级分不利，因为活性剂颗粒不能离开吸入器。在流动性较差粉末中的活性剂颗粒附着至吸入器内部和/或作为大的聚集体离开吸入器。聚集的颗粒通常不能达到肺部的细支气管和肺泡位点，因为它们太大且在口咽腔或上气道中碰撞。在吸入器的每次致动(actuation)之间和在吸入器以及不同的颗粒批料之间的微粒聚集程度导致较差的配量重现性，使得这些产品不适合患者使用。
在这点上，众所周知颗粒间的力可能太高且阻止在吸入时微粒化的药物颗粒从粗载体表面分离。载体颗粒表面事实上不是光滑的，而是粗糙和具有裂缝的，其为高能量位点，活性剂颗粒优选吸引至该位点且更强烈附着。
考虑到关于使用细乳糖的所有问题和缺点，特别有利地是提供能使用具有优异的流动性的DPI装置递送活性成分的制剂。
Carr指数在药物中被用作粉末流动指示。认为Carr指数大于25指示较差流动的粉末，而低于15为可接受的流动性。
Carr指数与Hausner比例相关，Hausner比例为流动性的另一指示。
包装生产线
吸入产品的效率和收益性取决于针对所选生产线而选择的包装和材料的类型。例如，吸入制剂的填充速度将取决于其特征:配量尺寸、流动性、制剂聚集的倾向、以及粉末将分配至其中的容器。对于不易碎的容易流动的粉末，胶囊的填充速度通常少于300000剂/小时，泡罩带为3000剂/分钟(假设60剂/带和50带/分钟)且泡罩包为约3000剂/分钟。选择流动性较差的粉末而不考虑使用的容器可将填充速度减少至大大低于这些值，严重影响商业成功。
片剂和吸入制剂要求被限定在预定空间(即填充机器中)的能力。然而，压片需要剂型在压制和分配至容器后保持完整和紧凑。相反，吸入提出了完全不同的技术挑战，因为剂型需要经受少量的压紧以辅助将粉末填料从填充设备分配至容器。分配至容器后，该填料必须崩解，否则粉末不是以可吸入形式呈现。吸入制剂所需的该剂型弹性提出了一个巨大挑战，其在现有技术中还未解决，尤其当使用较高的细粒含量时。
可接受的气溶胶性能是吸入制剂的关键参数，且是配制者通常关注的参数。然而，不能容易且再现性地填充至容器中的制剂不会构成有商业价值的产品。
上述文献都没有本发明公开的特征，它们也没有考虑本发明的问题或解决本发明的问题。
所有根据现有技术的教导尝试获得具有低强度活性成分且具有良好流动性和高细颗粒含量的稳定的粉末制剂都是不成功的，如通过现有技术或以下报告的对照实施例所证实。特别是，现有技术报告了对于技术问题(即改善药物颗粒的分散)推荐的解决方案不利于其它参数(例如改善流动性、机械稳定性)或反之亦然。
发明内容
本发明的制剂显示优异的粉末流动性质和物理稳定性以及良好性能，且细颗粒级分多于15％，多于20％，多于30％，多于40％或优选多于50％。
已发现，与包含细颗粒含量大于10％的常规载体的制剂(其易于具有较差的流动性质)不同，根据本发明实施方案的制剂具有优异的流动性质，即使细粒含量(其为活性剂颗粒和细赋形剂颗粒的含量)多达总制剂重量的40％，优选多达50％，优选多达60％，优选多达70％。
活性剂和细赋形剂材料的细粒含量可通过激光衍射粒度分析测定，例如具有吸入池的Spraytec，MalvernInstruments，Malvern，UK。细颗粒(“细粒”)的特征为D10小于5μm、D50小于15μm且D90小于32μm的颗粒，其通过激光衍射粒度分析所测定，不需要阐明细粒级分中多少百分比为赋形剂、活性剂或添加剂。细粒总量是主要关注点，而非该细粒级分中的组成部分。使用该方法，在包含较大载体颗粒的制剂中可容易测定细粒物质。
在一个实施方案中该活性剂为微粒化的活性剂。
短语“原始呈现的”是指不含硬脂酸盐，或不含硬脂酸镁，或不含硬脂酸钙或不含硬脂酸钠的相同粉末，如说明书或权利要求所要求的。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂的粉末流动性质的用途，其中该吸入的制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中该粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂的粉末流动性质的用途，其中该吸入的制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中该粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过可吸入制剂的分配制剂的配量准确性的改善而证明。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂的粉末流动性质的用途，其中该吸入的制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中该粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过可吸入制剂的分配制剂的配量精确度的改善而证明。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂的粉末流动性质的用途，其中该吸入的制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸钠。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善包含大于10％(w/w)细粒含量的吸入制剂的粉末流动性质的用途，其中该粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，且其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至50重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至45重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至40重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至30重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至20重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至10重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.01重量％至5重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了硬脂酸镁用于改善吸入制剂的粉末流动性的用途，其中该制剂包含大于10％(w/w)细粒含量，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂的0.1重量％至2重量％。该改善的粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了改善药物制剂的粉末流动特征以使粉末更适用于自动填充设备的方法，如通过分配的制剂的配量范围变化减少而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了改善吸入的药物制剂的粉末流动特征以使粉末更适用于自动填充设备的方法，如通过分配的可吸入制剂的配量范围变化减少而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该吸入的药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了处理吸入的药物制剂的方法，该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂，由此改善粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了改善药物制剂的粉末流动特征以使粉末更适用于自动填充设备的方法，如通过分配制剂的配量准确性的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了改善吸入的药物制剂的粉末流动特征以使粉末更适用于自动填充设备的方法，如通过分配的可吸入制剂的配量准确性的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该吸入的药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了处理吸入的药物制剂的方法，该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂，由此改善粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量准确性的改善而证明。
一方面公开了改善药物制剂的粉末流动特征的方法，以使粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的制剂的配量精确度的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了改善吸入的药物制剂的粉末流动特征的方法，以使粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量精确度的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该吸入的药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了处理吸入的药物制剂的方法，该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂，由此改善粉末流动特征使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量精确度的改善而证明。
一方面公开了改善药物制剂的粉末流动特征的方法，该方法使粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的制剂的配量范围变化减少而证明，并通过分配制剂的配量准确性的改善而证明且通过分配的制剂的配量精确度的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了改善吸入的药物制剂的粉末流动特征以使粉末更适用于自动填充设备的方法，如通过分配的可吸入制剂的配量范围变化减少而证明，并通过分配的可吸入制剂的配量准确性的改善而证明且通过分配的可吸入制剂的配量精确度的改善而证明。该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂。该吸入的药物制剂包含大于10％(w/w)细粒含量。
一方面公开了处理吸入的药物制剂的方法，该方法包括在存在硬脂酸镁的情况下使吸入的药物制剂经受压制力和剪切力以改善粉末流动特征，从而使得粉末更适用于自动填充设备，如通过分配的可吸入制剂的配量范围的变化减少而证明。
一方面公开了处理吸入的药物制剂的方法，该方法包括在存在硬脂酸镁的情况下将吸入的药物制剂经受压制力和剪切力，由此改善粉末处理特征如通过分配的可吸入制剂的配量范围变化减少而证明，其中该药物制剂具有的细粒含量大于总分配制剂重量的5％，大于10％，大于15％，大于20％，大于25％，大于30％，大于35％，大于40％，大于45％或大于50％，如通过粒度分析测定。
分配的制剂为容器中的制剂。
在一个实施方案中，颗粒间的粘附性以如下方式调节以得到足够粘附力来在干粉制备过程中和在使用之前在递送设备中使活性剂颗粒保持在载体颗粒表面，而且也使得能够有效和再现性地填充粉末至待加入吸入设备的容器中。
一方面公开了上述方法可获得或获得的药物制剂。
一方面公开了吸入器装置，其包含本发明方法可获得或获得的药物制剂，或当必要时进一步加工成为合适的药学上可接受的形式的药物制剂。
一方面公开了容器，如泡罩、胶囊或储器，其包含本发明方法可获得或获得的药物制剂，或当必要时进一步加工成为合适的药学上可接受的形式的活性成分。
一方面公开了粉末吸入器，其具有储器(也考虑容器以及泡罩、胶囊、泡罩包和泡罩带)，最终药物制剂以粉末床形式填充至储器。通过适当设计的剂量设备取出一定剂量。取出剂量按体积或按重量进行。对大多数活性化合物来说，制剂的准确剂量需要用无药物活性的赋形剂稀释以得到精确满足剂量需求的可测量的单位量。
一方面公开了制备吸入的药物制剂的方法，该方法包括添加硬脂酸镁至药物制剂从而改善细颗粒的粘附性效果和改善粉末处理性能。
一方面公开了制备吸入的药物制剂的方法，该方法包括单独添加硬脂酸镁至制剂的构成组分，从而改善细颗粒的粘附性效果和改善粉末处理性能。
一方面公开了制备吸入的药物制剂的方法，该方法包括单独添加硬脂酸镁至制剂的另一构成组分，然后添加其它制剂组分，从而改善细颗粒的粘附性效果和改善粉末处理性能。
一方面所制备的粉末组合物可优选具有的振实密度为多于0.1g/cc，多于0.2g/cc，多于0.3g/cc，多于0.4g/cc，多于0.5g/cc，多于0.6g/cc或优选多于0.7g/cc。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂的粉末流动和气溶胶性质的用途，其中粉末流动和气溶胶性质相比原始呈现的粉末流动和气溶胶性质得到改善，其中所述硬脂酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸钠，且其中硬脂酸镁特别优选。
一方面公开了硬脂酸盐用于改善吸入制剂中细颗粒的粘附性效果的用途，其中粉末流动性质相比原始呈现的粉末流动得到改善，其中制剂的细粒含量大于制剂的10％，大于15％，大于20％或大于25重量％，如通过粒度分析测定，其中所述硬脂酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸钠，其中硬脂酸镁特别优选。
一方面公开了从自动粉末填充设备分配预定量的可吸入制剂的方法，该方法包括将包含制剂的0.1至2.0重量％的硬脂酸镁的可吸入制剂储存在粉末漏斗中，将一定量的可吸入制剂从该漏斗流入配量孔以产生预定量的可吸入制剂，将预定量的可吸入制剂在配量孔内从第一位置移动至第二位置且从该配量孔释放预定量的可吸入制剂以在其中分配预定量的可吸入制剂，其具有改善的配量重现性。
一方面公开了改善可吸入制剂从自动粉末填充设备的配量重现性的方法，该方法包括将包含制剂的0.1至2.0重量％的硬脂酸镁的可吸入制剂储存在粉末漏斗中，将一定量的可吸入制剂从该漏斗流入配量孔以产生预定量的可吸入制剂，将预定量的可吸入制剂在配量孔内从第一位置移动至第二位置且从该配量孔释放预定量的可吸入制剂以分配预定量的可吸入制剂。
一方面连同发明内容中公开的所有段落公开了自动粉末填充设备，例如，HarroOmnidose自动粉末填充设备和3Pi’sDosator体积填充设备。
制剂制备
平衡API具有的天然内聚性和剩余的制剂成分贡献的内聚性的能力是实施本发明的一个关键参数。
根据本发明，本领域技术人员现在能快速评估活性剂颗粒和剩余的制剂成分呈现的内聚性，且生成具有优异的粉末处理特征的可吸入制剂，尽管细颗粒的水平升高。
以下方法不是限制性的，且适合实施本发明。
研磨
研磨方法也可用于配制根据本发明的干粉组合物。通过研磨制备细颗粒可以常规技术实现。在该词语的常规使用中，“研磨”是指使用任何机械方法施加足够的力至活性剂或赋形剂或添加剂材料的颗粒，其能够(不是必然)使粗颗粒(例如，D50大于100μm的颗粒)破碎成细颗粒(例如，具有的D50不多于50μm)，如通过激光衍射粒度分析测定，例如具有吸入池的Spraytec，MalvernInstruments，Malvern，UK。在本发明，术语“研磨”也是指解聚制剂中的颗粒，伴随或不伴随粒度减小。在研磨步骤之前研磨的颗粒可较大或较细。多种研磨设备和条件适合用于制备本发明的组合物。选择合适的研磨条件(例如，研磨强度和持续时间)以提供所需的力程度，将属于本领域技术人员的能力范围内。
研磨过程也可用于配制根据本发明的干粉组合物。通过研磨制备细颗粒可使用下文和实施例提及的常规技术实现。
根据本发明一个实施方案，该活性剂与力控制剂和/或赋形剂材料一起研磨，当本发明的活性剂颗粒沉积在肺中时该力控制剂和/或赋形剂材料可延迟或控制活性剂的释放。将活性剂颗粒和FCA或赋形剂颗粒共研磨或共微粒化将导致FCA或赋形剂变形且涂覆在细活性剂颗粒表面上或融合至其表面。
根据本发明一个实施方案，已发现相比在用硬脂酸镁处理之前的活性剂颗粒样品，所得包含硬脂酸镁的复合活性剂颗粒在研磨处理后具有较低的粘附性，如通过振实密度测定。
研磨方法优选施加足够程度的力以破碎紧密结合的细颗粒或超细颗粒的聚集体，使得添加剂材料有效混合并有效施加至那些颗粒表面。
添加剂材料优选为在活性物质颗粒表面的包衣的形式。该包衣可为不连续包衣。添加剂材料可为粘附至活性物质颗粒表面的颗粒形式。
至少一些复合活性剂颗粒可为聚集体形式。然而，当复合活性剂颗粒包含在药物组合物中时，在通过致动吸入器将该组合物给药于患者后该添加剂材料促进复合活性剂颗粒的分散。术语复合活性剂颗粒描述了被添加剂材料单独颗粒完全覆盖或部分覆盖的活性物质颗粒。在构建复合活性剂颗粒过程中添加剂材料颗粒经历了变形过程。术语复合活性剂颗粒并不描述一种邻接添加剂颗粒的活性剂颗粒；必须赋予添加剂材料颗粒一定程度的变形。当活性剂颗粒比添加剂材料颗粒更硬时通常产生复合活性剂颗粒。这可通过目视观察确定；该活性物质被变形的添加剂材料的单独颗粒完全覆盖或部分覆盖。
以下方法不是限制性的，且适合实施本发明。
一方面，单独加工活性成分指在不存在可能适于包含在药用产品中的其它材料的情况下加工。例如，在不存在赋形剂的情况下进行加工。在一个特定方面，本发明涉及活性成分的加工方法。该方法包括在不存在硬脂酸镁的情况下使一种或多种活性成分单独经受压缩力和剪切力，直到活性物质的加工完成，然后使硬脂酸镁与所述成分混合。
机械融合
先前已经把机械融合描述为设计来将第一种材料机械融合至第二种材料上的干法。应注意，术语“机械融合(mechanofusion)”和“机械融合的(mechanofused)”的使用被假定解释为只是提及特定类型的粉碎工艺，而不是在特定的设备中进行的研磨工艺。取决于内部构件和容器壁之间的特定相互作用，压缩研磨是根据其它研磨技术(粉碎技术)的不同原理工作，它们基于受控和巨大的压缩力提供能量。
将活性成分送料进入机械融合设备(诸如机械融合(Mechano-Fusion)系统(HosokawaMicronLtd))或Nobilta(HosokawaMicronLtd)或Nanocular(HosokawaMicronLtd)设备的容器，在那里其受到离心力并被压向容器内壁。活性成分在筒状壁和具有筒和构件间的相对高速的弧形内部构件的固定空隙之间被压缩。内壁和弧形构件共同形成空隙或间隙，其中颗粒被压在一起。结果，当活性成分被截留在内筒壁和内部构件(其具有比内筒壁更大的弯曲)之间时，其经受极高的剪切力和极强的压缩力。颗粒以充分的能量相互挤压，以局部增加温度并软化、破裂、变形、变平，从而减少样品中无定形/杂乱材料的量。
或者外容器或者内部构件可旋转，以产生相对运动。在一个供选择的实施方案中，外容器和内部构件可彼此相对以相反方向旋转。
在外容器和内部构件表面之间的空隙相对较小，且典型地小于10mm和优选小于5mm，更优选小于3mm，更优选小于2mm，优选小于1mm或优选小于0.5mm。空隙是固定的，因而能产生比用其它某些形式的研磨诸如球磨机和介质研磨提供对压缩能量的更好的控制。作为选择，整个混合过程中可使用带更小空隙的转子的连继应用。在采用带更小空隙的转子以赋予更强烈的研磨步骤之前，这样一种方法使其本身提供在最初的粉末加工过程期间允许更温和的力的控制。在整个混合过程中可相继使用不同的转子转速。该方法使得其自身能提供对初始粉末处理(即解聚)的控制，允许在使用更高转子转速之前有更温和的力以赋予研磨过程更大强度。
在处理过程中旋转速度可在200至10,000rpm范围内改变。典型处理能力为4000-5000rpm，其相当于80％发动机容量。
然而，优选以较慢速度将粉末引入加工室。以较慢速度引入粉末防止堵塞，因为已经移动的粉末更容易处理。也可存在刮刀以破碎在容器表面上堆积的任何结块的材料。这在使用细粘附性起始材料时是特别有利的。
局部温度可通过使用安装在筒状容器壁中的加热/冷却套而控制。
上述方法适当地施加足够高程度的力至活性成分的单独个体颗粒以破碎紧密结合的活性成分聚集体。
环状混合(Cyclomix)
可用于本发明的另一种压缩粉碎工艺是环状混合方法。环状混合包括带有快速旋转轴的固定锥形容器，所述快速旋转轴具有靠近壁运动的桨叶。由于桨叶的高转速，活性成分被推向壁，结果，其在壁和浆之间受到极高的剪切力和压缩力。这类作用类似于在如上述的机械融合中的那些作用，可足以增加温度并软化活性成分颗粒，以使其破裂、变形和变平。
所用装置优选能施加大于1N的力。本领域技术人员会理解，施加于活性成分的压力将受多个因素的影响，这些因素包括当被压向筒壁时转子在粉末上施加的力，加工室中的粉末的体积，粉末的重量，粉末的密度和决定抗流动性的各粉末组分的固有内聚性。除这些之外，速度、温度、湿度、粉末的量和机器的类型可独立地变化，以获得合适形式的根据本发明的活性成分。
在另一方面，可通过方法施加压缩力和剪切力。将活性成分送料进入Hybridiser。当粉末被定子容器内的高速转子上的桨叶碰撞时，其经受超高速碰撞、挤压和剪切，并于容器内再循环。典型的转速介于5,000-20,000rpm范围。
Comills能够减少固体的粒度至低微米至亚微米范围。通常，Comils已用于解聚粉末，具体为随后合并至混合设备中的粉末。研磨能量通过旋转桨叶/搅拌器产生，该旋转桨叶/搅拌器紧密靠近的锥形筛子而旋转。粉末床中的颗粒相对的筛子而驱使，使得在复合颗粒被驱使通过筛子之前颗粒活性物质在赋形剂材料颗粒之上。粉末床中颗粒的相互作用产生强烈的剪切力，且同时颗粒彼此摩擦。
过去，认为对于研磨活性剂和赋形剂颗粒不是有吸引力的，显然优选的是类似于机械化学结合(机械融合)和环状混合的可控压缩过程。中颗粒之间的相互作用有些不可控，因此本领域技术人员认为其对于该技术不可能提供活性物质涂覆在赋形剂颗粒表面的所需的沉积，因为停留时间难以控制。因此，这就是优选将该设备用作筛子而非用于驱使活性剂颗粒粘附至赋形剂颗粒以产生复合活性剂颗粒和/或复合赋形剂颗粒的原因。
根据本发明，该粉末组分经历了压缩配制过程。该压缩研磨过程根据与常规研磨技术不同的原理工作，其依赖于具体的内部构件和筛壁之间的相互作用，且它们基于通过可控和显著大的压缩力而提供能量。粉末在筛壁和桨叶的弯曲内部构件之间的固定余隙压缩，且在筛和桨叶之间具有高相对速度。该筛和桨叶一起形成预定宽度的间隙，其中颗粒一起压制，且活性剂或添加剂被涂在赋形剂上。该配制方法和机械融合方法的不同是存在弯曲内部筛子。该筛子的多孔性为制剂提供足够的时间以充分混合，然后该制剂离开室被收集。该连续处理和在室外的收集允许一种连续方法，不像机械融合系统的分批类型的方法。而且，混合的持续时间和根据本发明颗粒的所得尺寸可通过选择筛子尺寸而修改。
当该材料中的一种比另一种通常更小和/或更软时，该方法特别适用。一方面活性剂比添加剂更硬使得添加剂变形且包裹活性剂，从而产生复合活性剂颗粒。一方面赋形剂比添加剂更硬使得添加剂变形且包裹赋形剂，从而产生复合赋形剂颗粒。当需要存在添加剂材料时，所述方法的一个特别可取的方面为添加剂材料在研磨时变形且可涂覆细活性剂颗粒表面或融合至其表面，以得到均匀的外观。
在另一实施方案中，使用气流研磨方法制备的颗粒可随后在中进行处理。认为该最终的步骤“抛光”该复合活性剂颗粒(活性剂和添加剂)或赋形剂颗粒(赋形剂和添加剂)，进一步将该添加剂材料摩擦到活性剂或赋形剂颗粒上和活性剂或赋形剂颗粒周围。这带来通常由机械融合制备的颗粒所具有的有利的性质，但具有连续制备系统的优点。
预料不到的效果为通常用于筛选颗粒的机器现在可用于将活性剂在赋形剂表面展开，而且仍显著改善制备的制剂的雾化性能。
在一方面，公开了制备干粉药物组合物的方法，包括以下步骤：预混合制剂组分直到达到充分均匀和凝聚，然后在中研磨所述预混合物直到最终制剂具有所需的适合通过肺部吸入给药的可吸入特征。
球磨
球磨是用于许多现有技术共同研磨工艺的研磨方法。也可采用离心和行星状球磨机。
气流研磨和共气流研磨
气流研磨能使固体降低至低微米至亚微米范围的粒度。来自水平碾磨喷气嘴的气流产生碾磨能量。气流产生的液化床中的颗粒被加速趋向磨机的中心，在里面碰撞。当颗粒相互碰撞时，气流和它们中携带的颗粒产生强烈的涡流，使它们被粉碎。
高压匀化机
高压匀化机涉及含有高压下被迫穿过阀门的、产生高剪切和涡流条件的颗粒的流体。适用的匀化机包括EmulsiFlex高压匀化机，其能达到高达4000巴的压力，NiroSoavi高压匀化机(能达到高达2000巴的压力)和MicrofluidicsMicrofluidisers(最高压力2750巴)。
TURBULA的混合效率通过粉末容器的旋转、平移和翻转的相互作用而实现。该TURBULA被认为是低剪切力混合方法。该混合器通常用于粉末物质的均匀混合，尤其用于具有不同比重和粒度的那些。该混合容器以三维运动方式转动且产物进行不断变化的、有节奏的脉冲运动。这些结果满足最高需求且在最短时间实现。
Diosna
Diosna类型系统通常用于配制基于乳糖的制剂且认为是高剪切力混合方法。事实上，Diosna类型系统中主要的配制方法对赋形剂压紧更有效，而非剪切和涂覆活性剂至赋形剂。
产物组分
通常，干粉吸入器(“DPI”)装置包含微粒状活性药物成分(“API”)，其与较大平均粒度的赋形剂粉末(“载体颗粒”)和不同粒度的添加剂(“添加剂”)混合以产生均匀的制剂，得到所谓的“有序的混合物”，在一些情况，添加剂可包含材料的组合，包括细载体颗粒(“乳糖细粒”)。这些细载体颗粒不作为常规载体，而是通过静置在较大载体上或在其周围而减轻活性剂与较大载体颗粒的相互作用。较大粒度的载体促进可流动的粉末混合物。而且混合物的均匀性使得能够以一致的配量而计量。当需要非常少量粘附性药物时，获得精确且一致的配量是特别重要的。
API
通常认为可吸入的颗粒具有以下粒度分布，其中D10≤6μm，D50≤7μm且D90≤10μm，该分布范围内的颗粒能够达到其中大多数吸收所发生的细支气管和肺泡区域(“下肺”)。粒度分布为其中D10≥30μm，D50≥45μm且D90≥70μm的较大颗粒大多数沉积在口咽腔，因此它们不能达到下肺。比可吸入范围小的大多数颗粒易于呼出。
具体地，其中D90≥20μm的制剂基本上沉积在口咽腔，因此它们不能可靠地达到下肺且其作为可吸入制剂并不认为是合适和安全的。其中D90≥20μm的制剂显著适合用于口服递送。包括例如D50≥10μm的制剂可能具有较小范围的颗粒是可吸入的，但这些制剂包含较大比例的不适合吸入的颗粒，使得递送不一致且因此从吸入方面来说不安全。
众所周知受试者上气道中的颗粒碰撞通过所谓的碰撞参数预测。碰撞参数定义为颗粒的速度乘以其空气动力学的直径的平方。因此，与递送颗粒通过上气道区域至作用靶位相关的机率，与其空气动力学直径的平方相关。因此，递送至下气道或肺深部取决于其空气动力学的直径的平方，且较小气溶胶颗粒更有可能达到使用者的给药靶位，因此能够具有所需治疗效果。
在本发明的一个方面，活性成分可被微粒化，然后压缩和剪切。微粒化可通过任何合适的方法进行。微粒化是减少固体材料颗粒的平均直径的方法，例如通过研磨或磨碎。
一方面该活性成分在处理之前为颗粒形式。
一方面当提及仅处理活性成分时，包括仅处理两种或更多种活性成分，除非上下文另有清楚指示。
在本发明的一个方面该组合物为干粉，当以60L/min使用NewGeneration碰撞器(“NGI”)设备测量时，其具有的细颗粒级分(<5μm)为至少30％，优选至少40％，至少50％或至少60％，其通过Monohaler吸入装置递送。
定量剂量/名义剂量
干粉组合物的定量剂量(MD)，也称为名义剂量(ND)，为所涉及的吸入器装置提供的以计量形式存在的活性剂的总质量，即在给药贮藏器或容器中计量的药物量。例如，MD可为CyclohalerTM的胶囊中存在的活性剂的质量，或GyroHalerTM装置中的铝箔泡罩中存在的质量，或ClickHalerTM的截头圆锥形分配锥的粉末压痕中存在的质量。
MD不同于被递送至患者的药物量(即离开吸入器装置的剂量)，该递送至患者的药物量是指递送的剂量(DD)或发送剂量(ED)。这些术语在此可互换使用，且它们根据吸入产品的目前的EP专著所述的来测量。
发送剂量
发送剂量(ED)是致动后从装置中释放出的活性剂的总质量。它并不包括留在装置的内表面或外表面上或在计量系统(包括例如，胶囊或泡罩)中的材料。在通常被确定为剂量均匀采样设备(DUSA)的设备中，通过收集从装置释放出的全部质量，并通过认可的定量湿化学试验(重量分析方法是可能的，但其更不精确)将其回收来测定ED。
细粒剂量
细粒剂量(FPD)是启动后，从装置释放的以小于定义的限度的空气动力学粒度存在的活性剂的总质量。如果未明确指出限度，通常取该限度为5μm，但可使用替代的限度诸如3μm、2μm或1μm等。FPD使用碰撞器或撞击器，如双级撞击器(TSI)、多级撞击器(MSI)、Andersen级联碰撞器(ACI)或NextGeneration碰撞器(NGI)测量。各碰撞器或撞击器在本领域技术人员已知的各阶段具有预定的空气动力学粒度收集截点。FPD值通过解释分阶段活性剂回收率而得到，该回收率通过验证的定量湿化学分析而定量(重量分析方法是可行的，但其不太精确)，其中简单的阶段剪切(stagecut)用于测定FPD，或使用更复杂的分阶段沉积的数学插值。
细颗粒级分
通常将细颗粒级分(FPF)定义为FPD(<5μm的剂量)除以作为离开装置的剂量的发送剂量(ED)。将FPF表示为百分比。本文中，将ED的FPF称为FPF(ED)并按照FPF(ED)＝(FPD/ED)x100％计算。
也可将细颗粒级分(FPF)定义为FPD除以作为泡罩或胶囊中的剂量的计量剂量(MD)，并以百分比表示。本文中，MD的FPF被称为FPF(MD)，并可按FPF(MD)＝(FPD/MD)x100％计算。
细颗粒质量
细颗粒质量(FPM)为在给定剂量中的药物重量，其有效达到所需尺寸气道。
超细颗粒剂量
本文使用的术语“超细颗粒剂量”(UFPD)是指装置递送的活性物质的总质量，其具有的直径不多于3μm。本文使用的术语“超细颗粒分数”是指装置递送的直径不多于3μm的活性物质的总量的百分比。本文使用的术语百分比超细颗粒剂量(％UFPD)是指递送的直径不多于3μm的总定量剂量的百分比(即，％UFPD＝100×UFPD/总定量剂量)。
如本文所述，术语活性剂的“药学上可接受的酯”是指例如，衍生自药学上可接受的脂族羧酸，特别是烷酸、烯酸、环烷酸和烷烃二酸的那些，其中各烷基或链烯基部分有利地具有不多于6个碳原子。具体酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
添加剂材料
在本发明一方面该添加剂可包括金属硬脂酸盐，或其衍生物，例如，硬脂基富马酸钠或硬脂基乳酸钠。有利地，其包括金属硬脂酸盐，例如，硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。优选地，该添加剂材料包括硬脂酸镁，例如植物硬脂酸镁，或任何形式的可商购的金属硬脂酸盐，其可为植物或动物来源的且也可包含其它脂肪酸成分如棕榈酸盐或油酸盐。
一方面该添加剂可包含或由以下组成：一种或多种表面活性物质。表面活性物质可为能减少液体(其中该表面活性物质被溶解)表面张力的物质。表面活性物质可具体为固态时为表面活性的材料，其可为水溶性或水分散的，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，或基本上非水溶性的，例如固态脂肪酸如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸、或其衍生物(如酯和盐)，如山嵛酸甘油酯。具体地，一方面该添加剂可包括胆固醇。
一方面该添加剂可包括苯甲酸钠、在室温为固体的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。同样有用的添加剂为成膜剂、脂肪酸及其衍生物、以及脂质和类脂质材料。
一方面该添加剂颗粒可包括乳糖。
一方面该添加剂颗粒可包括包含乳糖细粒的复合添加剂颗粒。
添加剂乳糖可在制剂组装的多个阶段添加，或添加剂乳糖可因为加工较大的乳糖载体颗粒而形成。所述加工产生较小乳糖颗粒，其可粘附至较大载体颗粒或与组合物的不同组分结合。
一方面可使用多种不同的添加剂材料。
载体颗粒
根据本发明，载体颗粒可为任何可接受的惰性赋形剂材料或材料的组合。例如，现有技术经常使用的载体颗粒可由一种或多种选自以下的材料构成：糖醇、多元醇和晶体糖。其它合适的载体包括无机盐(如氯化钠和碳酸钙)、有机盐(如乳酸钠)和其它有机化合物(如多糖和寡糖)。有利地，该载体颗粒包括多元醇。特别是，载体颗粒可为晶体糖的颗粒，例如甘露醇、右旋糖或乳糖。优选地，载体颗粒由乳糖构成。该赋形剂的合适实例包括LactoHale300(FrieslandFoodsDomo)、LactoHale200(FrieslandFoodsDomo)、LactoHale100(FrieslandFoodsDomo)、PrismaLac40(Meggle)、InhaLac70(Meggle)。
一方面，载体颗粒(如果存在的话)和活性成分混合的比例将取决于使用的吸入器装置类型、使用的活性剂颗粒类型和所需剂量。基于制剂的重量,一方面载体颗粒可存在的量为至少50％，更优选70％，有利地90％且最优选95％(w/w)。
根据本发明，本文使用的术语“乳糖”是广义解释的。作为一个实例，乳糖预期包括物理、结晶、无定形和多晶型的乳糖，包括，但不限于，立体异构体α-乳糖一水合物和β-无水乳糖，以及α-无水乳糖。也可使用上述组合。
一方面，例如多种研磨的乳糖颗粒可以至少两种级分存在，其分别具有约5-50微米的平均粒度(D50)以及具有约60-250微米的平均粒度(D50)(粗级分)，通过Malvern颗粒筛分测量。
一方面本发明的组合物包含活性剂颗粒，优选包括调节的活性剂和载体颗粒。该载体颗粒可具有的平均粒度为约5至约1000μm，约4至约40μm，约60至约200μm，或150至约1000μm，通过Malvern颗粒筛分测量。载体颗粒其它有用的平均粒度为约20至约30μm或约40至约70μm，通过Malvern颗粒筛分测量。本领域技术人员在平衡使用的各API的内聚与载体尺寸或添加剂类型方面不会有问题。
一方面该载体颗粒以少量存在，如不超过总组合物的90％，优选80％，更优选70％，更优选60％，更优选50重量％。在这种“低载体”组合物中，该组合物优选还包含至少少量的添加剂材料，以改善粉末性质和性能。
一方面本发明的组合物可进一步包含一种或多种添加剂材料。该添加剂材料可为颗粒形式，其易于粘附至活性剂颗粒的表面，如WO1997003649中公开。
一方面该添加剂材料可涂覆至组合物中存在的载体颗粒的表面。作为载体和添加剂混合的结果，该添加剂涂层可为粘附至载体颗粒表面的添加剂材料颗粒的形式(凭借颗粒间力，如范德华力)。或者，添加剂材料可涂覆并融合至载体颗粒表面，从而形成具有惰性载体材料芯和表面上的添加剂材料的复合颗粒。例如，这种添加剂材料至载体颗粒的融合可通过共研磨添加剂材料颗粒和载体颗粒而实现。在一些实施方案中，粉末(活性剂、载体和添加剂)的所有三种组分一起加工以使得添加剂粘附至或融合至载体颗粒和活性剂颗粒二者上。为避免疑虑，出于本发明的目的，由载体得到的细颗粒应被考虑作为添加剂材料。
一方面该制剂或药物组合物可包含两种或更多种活性剂，对它们独立进行不同程度的调节，随后合并。例如，活性剂可与药学上作用较慢的活性剂合并以提供一种组合，其具有快速发生作用的益处，而且由于其较长的半衰期也具有低复发率的益处。
一方面本发明的组合物通过简单混合选择的合适尺寸的经调节的活性剂与其它粉末组分颗粒(如添加剂和/或载体颗粒)而制备。粉末组分可通过轻微混合方法例如在筒式搅拌机如中预混合。在这种轻微混合方法，通常所混合的颗粒基本上没有尺寸减少。此外，粉末颗粒不易于彼此融合，相反它们由于粘附性力如范德华力而聚集。取决于API颗粒之间的内聚程度，粘附性聚集体可像较大的颗粒那样作用。因此这些较大的颗粒不能达到肺部系统内的所需作用位点，产生无效的药物沉积。本发明的益处为聚集体在赋形剂表面散布，导致分散，由此API颗粒不太可能彼此粘附。这些分散的颗粒在致动用于分配该组合物的吸入器装置时易于从赋形剂释放。
可采取多种措施以确保本发明的组合物具有良好的流动和分散性质，这些在此讨论。可采取这些措施的一种或多种以获得组合物，其具有确保有效和可再现的将药物递送至肺的性质。
一方面包含载体颗粒以改善本发明的组合物的流动和分散性质。
粉末流动问题与包含较大量(如高达制剂总重量的5至20％)细粒物质的组合物相关。该问题可通过使用较大裂缝的乳糖载体颗粒而克服，如早期专利申请WO2001078694、WO2001078695和WO2001078696中所讨论的。
一方面粉末密度增加，甚至加倍，例如从0.3g/cm3至超过0.5g/cm3。其它粉末特征改变，例如，休止角减少且接触角增加。
改善的粉末处理特征和配量重现性是指:
(i)粉末流动的改善，如通过相同体积的分配制剂的粉末填充重量增加而确定；或
(ii)供选的，改善的粉末处理特征和配量重现性是指粉末流动的改善，如通过分配制剂的粉末填充重量变化的减少而确定。当最大和最小粉末填充重量之间的范围缩小时观察到粉末填充重量变化的减少；或
(iii)供选的，改善的粉末处理特征和配量重现性是指粉末流动的改善，如通过分配制剂的粉末填充重量准确性的增加而确定。当粉末填充重量测量值的接近程度更加密切匹配粉末分配室和样品粉末的体积密度所预测的那样时，观察到粉末填充重量准确性的增加；或
(iv)供选的，改善的粉末处理特征和配量重现性是指粉末流动的改善通过分配制剂的粉末填充重量精确度的增加而确定。当在未改变条件下重复的分配测量值，即粉末分配室和样品粉末的体积密度显示更类似的结果时，观察到粉末填充重量精确度的增加；或
(v)供选的，改善的粉末处理特征和配量重现性是指粉末流动的改善通过分配制剂改善的剂量解聚而确定，如通过改善的泡罩重量排空(evacuation)而确定。
改善的粉末处理特征也可指上述(i)至(v)段所述的性质的任何组合，因为这些并不是互相排斥的。已出人意料的发现上述(i)至(v)段所述的关于改善可吸入制剂从自动粉末填充设备的配量重现性的所有这些益处是通过在可吸入制剂中使用硬脂酸盐，特别是使用硬脂酸镁而产生的。
力控制试剂
本发明的组合物可包含控制粉末颗粒的内聚和粘附的添加剂材料。
细颗粒易于聚集的倾向是指给定剂量的FPF可为高度不可预测的，且可变比例的细颗粒将被给药于肺。这在例如，包含细颗粒形式的纯药物的制剂中观察到。该制剂显示较差的流动性质和较差的FPF。
添加剂材料或FCA可为颗粒形式，其易于粘附至活性剂颗粒表面，如WO97/03649所公开。或者，其可涂覆在活性剂颗粒表面，通过例如WO02/43701公开的共研磨方法。
有利地，FCA为抗摩擦剂或助流剂，且将给予粉末制剂在吸入器中更好的流动性质。以该方式使用的材料可能不一定通常被称为抗粘附剂或抗摩擦剂，但它们将具有减少颗粒间内聚的作用或改善粉末流动的作用，它们通常导致更好的配量重现性和更高的FPF。
颗粒彼此之间或与设备本身强烈结合的倾向减小，不仅减少粉末内聚和粘附，而且也可促进更好的流动特征。这导致配量重现性的改善，因为其减少为各次给药计量出的粉末量的变化，且改善粉末从装置的释放。其也增加离开设备的活性物质达到患者的下肺的可能性。
一方面该FCA包括金属硬脂酸盐(如硬脂酸镁)、磷脂、卵磷脂、胶体二氧化硅和硬脂基富马酸钠，且更详细描述于WO1996023485，其在此引入作为参考。
添加剂材料或FCA的最佳量将取决于使用材料的确切性质和其被掺入组合物中的方式。一方面，基于制剂的重量，该粉末有利地包含不多于8％，更有利地不多于5％，更有利地不多于3％，更有利地不多于2％，更有利地不多于1％，且更有利地不多于0.5％的FCA。一方面，基于制剂的重量，该粉末包含约1％FCA。在其它实施方案中，该FCA提供的量为制剂重量的约0.1％至约10％，且优选约0.5％至8％，最优选约1％至约5％。
当FCA为微粒化的亮氨酸或卵磷脂时，其优选提供的量为制剂重量的约0.1％至约10％。优选地，该FCA包括约3％至约7％，优选约5％的微粒化的亮氨酸。优选地，至少95重量％的微粒化的亮氨酸具有的颗粒直径为少于150μm，优选少于100μm，且最优选少于50μm，其通过激光衍射粒度分析所测定，例如具有吸入单元的Spraytec，MalvernInstruments，Malvern，UK。
一方面，将硬脂酸镁或硬脂基富马酸钠用作FCA，其优选提供的量为制剂重量的约0.05％至约10％，约0.15％至约7％，约0.25％至约6％，或约0.5％至约5％。在一方面，该组合物包含FCA，如硬脂酸镁(至多10％w/w)或亮氨酸，所述FCA与调节的活性剂颗粒一起进行气流粉碎，然后将其添加至
一方面该FCA通常可包含或由以下组成：一种或多种表面活性物质，特别是固态时为表面活性的材料，其可为水溶性或水分散性的，例如卵磷脂，特别是大豆卵磷脂；或基本上非水溶性，例如固态脂肪酸，如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸，或其衍生物(如酯和盐)，如山嵛酸甘油酯。该表面活性物质的具体实例通常为磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油和其它天然和合成的肺部表面活性剂的实例；月桂酸及其盐，例如，月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁；甘油三酯如Dynsan118和CutinaHR；和糖酯。或者，FCA可包含或由以下组成：胆固醇。其它可用的FCA为成膜剂，脂肪酸及其衍生物，以及脂质和类脂质材料。在一些实施方案中，可使用多种不同的FCA。
有利地，在“无载体”制剂中，至少90重量％的粉末颗粒具有的粒度少于63μm，优选少于30μm且更优选少于10μm。如上面所指出，粉末中调节的活性剂(或其药学上可接受的盐)的颗粒尺寸应在约0.1μm至5μm的范围以有效递送至下肺。当添加剂材料为颗粒形式时，有利的是这些添加剂颗粒具有超出优选范围的尺寸以递送至下肺。
理解本发明所述的原理，本领域技术人员将理解所述参数需要修改以制备合适的制剂。
一方面公开了硬脂酸镁在可吸入制剂中的用途，所述用途为当从高通量自动分配器分配时改善配量一致性。
一方面公开了占制剂重量约0.05％至约15％，约0.10％至约7％，约0.15％至约6％，或约0.17％至约5％的量的硬脂酸镁的用途，所述用途为当从高通量自动分配器分配时改善可吸入制剂配量速度、配量精确度和/或配量准确性。
一方面相比不含硬脂酸镁的制剂，存在硬脂酸镁增加了制剂的密度。密度的增加可通过测定添加硬脂酸镁至制剂前后的振实密度而证实。
不希望被理论所束缚，润滑剂性质促进颗粒间滑移，使得颗粒以更大效率沉积于床上，从而相对于相等量/质量的不含硬脂酸镁的粉末占据较小空间。该增加的密度使得更大量的粉末以给药机器的预定空间进行分配。
一方面硬脂酸镁的存在减轻多种细粒水平的制剂之间的填充重量。硬脂酸镁的存在使得多种细粒水平的制剂之间的填充重量变化最小化。换句话说，包含10％细粒的制剂将具有与包含15％细粒的制剂类似的密度。类似密度具有明显优点，即粉末填充操作者避免了更换填充设备的需要，例如粉末填充头，这一点不同于不含硬脂酸镁的制剂。
在本发明一方面，由于硬脂酸镁的减轻效果，不同制剂批料可制备为具有类似/相同的密度。包含硬脂酸镁消除了在批料之间更换填充设备组件的需要，因为目前可消除关于制剂密度的批料内变化。
递送装置
根据本发明的可吸入组合物优选通过干粉吸入器(DPI)给药，但也可通过加压定量剂量吸入器(pMDI)给药，或甚至通过雾化系统。
提供了泡罩、胶囊、储器分配系统等，其包含本发明的组合物剂量。
提供了吸入器装置以用于分配本发明的组合物的剂量。在本发明一个实施方案中，可吸入组合物通过干粉吸入器(DPI)给药。
干粉吸入器
本发明的组合物可使用主动或被动DPI给药。目前已经认识到可如何定制干粉制剂以适应用于将其分配的具体类型装置，这意味着被动装置感知的缺点(当寻求高性能时)可被克服。
优选地，当使用主动DPI分配组合物时实现这些FPF，尽管该良好的FPF也可使用被动DPI实现，尤其当装置为早期专利申请WO2005037353中的那种时，和/或该干粉组合物已特别配制为用于通过被动装置给药。
在本发明一个实施方案中，该DPI为主动装置，其中使用压缩气体源或替代能量源。合适的主动装置的实例包括AspirairTM(Vectura)和NektarTherapeutics制备的主动吸入器装置(如美国专利号6,257,233公开)，和超声MicrodoseTM或OrielTM装置。
在一个备选实施方案中，该DPI为被动装置，其中患者的呼吸为气体的仅有来源，其提供装置中的原动力。“被动”干粉吸入器装置的实例包括RotahalerTM和DiskhalerTM(GlaxoSmithKline)和TurbohalerTM(Astra-Draco)和NovolizerTM(ViatrisGmbH)以及GyroHalerTM(Vectura)。
干粉制剂可被预先计量且保持在胶囊或铝箔泡罩中，所述胶囊或铝箔泡罩提供化学和物理保护，同时不会损害总体性能。或者，干粉制剂可保持在基于储器的装置中且在致动时计量。“基于储器的”吸入器装置的实例包括ClickhalerTM(Innovata)和DuohalerTM(Innovata)，和TurbohalerTM(Astra-Draco)。该基于储器的吸入器装置的致动可包括被动致动，其中患者的呼吸为能量的仅有来源，其产生装置的原动力。
干粉吸入器可为“被动”装置，其中患者的呼吸为气体的仅有来源，其提供装置中的原动力。“被动”干粉吸入器装置的实例包括Rotahaler和Diskhaler(GlaxoSmithKline)、Monohaler(MIAT)、Gyrohaler(商标)(Vectura)、Turbohaler(Astra-Draco)和Novolizer(商标)(ViatrisGmbH)。或者，可使用“主动”装置，其中使用压缩气体源或替代能量源。合适的主动装置的实例包括Aspirair(商标)(VecturaLtd)和NektarTherapeutics生产的主动吸入器装置(如美国专利号6,257,233包括的)。
当使用被动和主动型吸入器分配时，通常认为不同组合物的行为不同。被动装置在该装置中产生较少的紊流，并且在它们离开该装置时所述粉末颗粒移动更缓慢。这会导致一部分计量剂量留在该装置中，并且根据该组合物的性质，在致动时有较少的解聚。然而，当吸入该缓慢移动的雾状物时，经常观察到在喉咙中有较少的沉积。相反，主动装置在它们被驱动时产生更强的紊流。这会导致更多的计量剂量从该泡罩或胶囊引出以及在所述粉末经受更大剪切力时有更好的解聚。然而，相对于被动装置，该颗粒更快地移动离开该装置，并且这可导致在喉咙中沉积的增加。
特别优选的“主动”干粉吸入器在此被称为吸入器且更详细描述于WO01/00262，WO02/07805，WO02/89880和WO02/89881，其内容在此引入作为参考。然而，应理解本发明的组合物可通过被动或主动吸入器装置给药。
其它吸入器
在另一实施方案中，所述组合物使用加压的定量剂量吸入器(pMDI)、喷雾器或软雾吸入器分配。通过加压的定量剂量吸入器递送的药物剂量倾向于为约1μg至3mg的数量级。合适的装置的实例包括pMDI，如(Chiesi)、SkyeFineTM和SkyeDryTM(SkyePharma)。喷雾器，如InquanebTM(Pari)和AquilonTM，和软雾吸入器，如eFlowTM(Pari)、AerodoseTM(Aerogen)、吸入器(BoehringerIngelheimGmbH)、吸入器(Aradigm)和MysticTM(VentairaPharmaceuticals，Inc.)。
适合用于这些装置的组合物包括溶液和悬浮液，其都可使用加压的定量剂量吸入器(pMDI)分配。根据本发明的pMDI组合物可包括上述干粉组合物，其与液体推进剂混合或溶于液体推进剂。
在一个实施方案中，该推进剂是CFC-12或者臭氧友好型的非-CFC推进剂，例如1,1,1,2-四氟乙烷(HFC134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFC-227)、HCFC-22(二氟氯甲烷)、HFA-152(二氟乙烷和异丁烯)或其组合。此类制剂可要求包括极性表面活性剂例如聚乙二醇、二乙二醇单乙醚、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、丙氧基化聚乙二醇和聚氧乙烯月桂醚，以用于混悬、增溶、润湿和乳化该活性剂和/或其它组分，以及用于使该pMDI的阀门组件润滑。
附图简述
图1公开了由在Omnidose自动粉末填充设备中包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁和10、15、20和25％(w/w)乳糖细粒(S400)的制剂所得到的泡罩填充重量的图示比较。提供单独的填充重量以证明数据变化。包含硬脂酸镁的制剂的填充重量高于不含硬脂酸镁的制剂的填充重量，证明包含硬脂酸镁的制剂可得到的密度增加。对于不含硬脂酸镁的制剂，填充重量数据点的变化随着乳糖细粒(S400)水平的增加而增加。该填充重量变化被在制剂中使用硬脂酸镁而抵消，其中使用量为制剂的0.1至2％(w/w)。
图2公开了图1所示的泡罩填充重量的单独的图示比较。
图3公开了包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁和10、15、20和25％(w/w)乳糖细粒的制剂所得的堆密度的图示比较。
图4公开了包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁和10、15、20和25％(w/w)乳糖细粒的制剂所得的振实密度的图示比较。
图5公开了硬脂酸镁浓度(x轴)相对泡罩排空百分比(y轴)的图。蓝点指示10％(w/w)S400而红点指示30％(w/w)S400。对于各浓度的S400在各硬脂酸镁水平处N＝10。数据点在x轴偏移以辅助观察，这并不表示硬脂酸镁浓度的微小差异。
图6公开了硬脂酸镁浓度(x轴)相对作为平均泡罩重量百分比的泡罩重量(对于各实验运行)(y轴)的图。蓝点指示10％(w/w)S400且红点指示30％(w/w)S400。对于各浓度的S400在各硬脂酸镁水平处N＝30。数据点在x轴偏移以辅助观察，这并不表示硬脂酸镁浓度的微小差异。
图7公开了在这些实验中使用的硬脂酸镁的MalvernMastersizer粒度分布，如通过在环己烷中测量的湿分析而测定。
图8公开了在这些实验中使用的硬脂酸镁的Sympatec粒度分布，如通过干法分析测定。该干法方法在4巴的分散压力下进行。
图9公开了包含SV003载体乳糖，且具有5％或20％(w/w)额外的细粒(S400)，具有0.0％、0.1％、0.5％或1.0％(w/w)硬脂酸镁的制剂所得的个体填充重量。该图显示SV003(一种具有固有细粒水平的制剂)即使在添加了5％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的挑战情况下，也能够再现性地填充。而另外包含20％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的相同制剂需要0.1％(w/w)的硬脂酸盐(硬脂酸镁)以改善配量重现性。
图10公开了包含LH200(具有14％细粒)载体乳糖，且具有5％或20％(w/w)额外的细粒(S400)，具有0.0％、0.1％、0.5％或1.0％(w/w)硬脂酸镁的制剂所得的个体填充重量。该图显示LH200(一种具有固有细粒水平的制剂)即使在添加了5％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的挑战情况下也能够再现性地填充。而另外包含20％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的相同制剂需要0.5％(w/w)的硬脂酸盐(硬脂酸镁)以改善配量重现性，且1.0％(w/w)硬脂酸镁产生可接受的制剂。
图11公开了包含ML001载体乳糖，且具有0％、2％或12％(w/w)额外的细粒(S400)，具有0.0％、0.1％、0.5％或1.0％(w/w)硬脂酸镁的制剂所得的个体填充重量。该图显示ML001(一种具有固有细粒水平的制剂)即使在添加了2％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的挑战情况下也能够再现性地填充。而另外包含12％(w/w)乳糖细粒(S400)和0.8(w/w)药物(丙酸氟替卡松)的相同制剂需要1.0％(w/w)的硬脂酸盐(硬脂酸镁)以改善配量重现性和产生可接受的制剂。
实施例
可以保证本发明的组合物具有良好的流动和分散性质的措施包括制备或加工粉末颗粒(特别是活性剂和细乳糖颗粒)。以下实施例阐明本发明。
实施例1:
混合过程
使用Comil和DiosnaPl/6根据下表1的比例制备300g规模的制剂:
表1:包含丙酸氟替卡松(FP)、硬脂酸镁(MgSt)、S400细乳糖和SV003载体 乳糖的混合组合物.
使用500μm筛子筛分丙酸氟替卡松，然后掺入各混合物。
一半的SV003在Comil中处理，然后相继添加硬脂酸镁、丙酸氟替卡松、Sorbolac400和剩余的SV003。Comil在1000rpm使用457μm筛操作。
将该Comiled材料转移至1升Diosna碗且在1457rpm混合7分48秒。取出混合材料以在环境实验室条件下储存在密封的玻璃琥珀色瓶中。
观察结果
物理表征与不含硬脂酸镁的类似混合物的比较得到以下观察结果:
包含硬脂酸镁的混合物具有通常更大的体积密度测量值，其大部分不依赖细颗粒含量变化，直到达到相对高浓度的S400，如图3所示。该效果在2％w/w硬脂酸镁水平时更明显。
包含硬脂酸镁的混合物具有通常更大的振实密度测量值，其随着细颗粒含量的增加而增加，直到达到相对高浓度的S400。其与作为对比的非硬脂酸镁混合物随着细颗粒含量增加振实密度大体向下的趋势形成对比，如图4所示。该效果在2％w/w硬脂酸镁水平时更明显。
表2:包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁的批料的填充结果
表3:包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁的批料的密度结果
表4:包含0、0.1、0.5、1和2％(w/w)硬脂酸镁的批料的粒度分析结果
结论
以优化的水平添加硬脂酸镁可用于控制或消除细的赋形剂颗粒在制剂中对制剂密度和流动特征的影响；从而生成的制剂克服了许多与基于体积的填充装备(equipment)相关的问题，如填充质量改变和由较差的流动特征引起的配量变化。
还认为硬脂酸镁所需的最佳水平取决于吸入制剂中存在的细粒物质的量。
实施例2:
含有和不含硬脂酸镁的制剂混合物(200g)如表2所述制备，其中选择的这些制剂分别含有2％和5％MgSt(w/w)。
表5:制剂含量百分比％w/w的实例
RespitoseSV003(DFEPharma提供)被用作粗级分，对其进行粒度筛分然后混合。RespitoseSV003使用振动筛(例如RusselFinex)筛分以制备45-63μm筛过的级分。其为使用45μm筛去除<45μm材料的两阶段过程。将未通过筛子的材料保留且穿过63μm筛。保留的筛过级分被用作用于安慰剂制剂的粗乳糖。测定筛过级分的粒度且记录结果。
Sorbolac400(Meggle提供)用作细粒级分，在混合之前测定粒度且记录结果。
硬脂酸镁(PeterGreven提供)用作力控制剂，在混合之前测定粒度且记录结果。以2％和5％w/w的量添加硬脂酸镁。
丙酸氟替卡松(Sterling提供)用作活性药物成分。在混合之前测定粒度且记录结果。
表6:混合组合物
按照表2(上述)所述的量使用Comil和DiosnaP1/6将制剂制备成300g规模。
首先，使用500μm筛对丙酸氟替卡松进行筛分。
使用Comil457μm筛子以1000rpm将一半的SV003级分用Comil处理，然后相继处理硬脂酸镁、丙酸氟替卡松、Sorbolac400和剩余的SV003。
将该Comil处理过的材料转移至1升的Diosna碗中且在1457rpm混合7分48秒。该混合使用冲裁板而非切碎机进行处理。
取出混合材料以在环境实验室条件下储存在密封的玻璃琥珀色瓶中。测试各混合物的含量均一性。
设置Omnidose自动粉末填充设备以填充单位剂量，其使用16mm3泡罩格式配量筒和标准装备设置。
轮流用各制剂填充该Omnidose自动粉末填充设备漏斗，且使用5图分析平衡进行配量重量评价。结果报告于图1。
结论
物理表征和与不含硬脂酸镁的类似混合物的比较得到以下观察结果。包含硬脂酸镁的混合物显示通常更大的体积密度测量值，其大部分不依赖于细颗粒含量的改变，除非在相对高浓度的S400下。该效果在2％w/w硬脂酸镁水平时更显著。包含硬脂酸镁的混合物显示通常更大的振实密度测量值，其随细颗粒含量的增加而增加，直到达到相对高浓度的S400。其与作为对比的无硬脂酸镁混合物随细颗粒含量增加振实密度通常向下的趋势形成对比。该效果在2％w/w硬脂酸镁水平时更显著。相比无硬脂酸镁混合物，流动能量显著减少，且其遵循更加线性的关系。
认为以优化的水平添加硬脂酸镁可用于控制或消除制剂中可变的细颗粒乳糖和/或API含量对制剂密度和流动特征的影响；从而生成的制剂克服了许多与基于体积的填充装备相关的固有问题，如填充质量改变和由较差的流动特征引起的配量变化。
还认为所需的硬脂酸镁最佳水平依赖于载体的粒度分布。
实施例3:
3Pidosator为体积填充系统，其使用管以收集和转移预定体积的粉末，将其从粉末储器转移至泡罩或胶囊中。
在填充管中有活塞，其可用于施加一定量的压力至制剂。如果施加准确水平的压力，则改善了剂量内聚力和配量重量均一性。然而，如果不正确施加给药压力，该压力可使得泡罩或胶囊内的剂量变硬，不可雾化。
混合物制备
粗级分:LactohaleLH200(Domo提供)用作粗级分且在混合前相应地进行颗粒筛分。
细粒级分:Sorboiac400(Meggle提供)用作细粒级分且在混合前进行颗粒筛分。
硬脂酸镁:硬脂酸镁(PeterGreven提供)用于辅助分配的可吸入剂量的解聚。
丙酸氟替卡松(FP):丙酸氟替卡松(Sterling提供)用作活性药物成分且在混合前进行颗粒筛分。
制剂组分粒度
制剂组分的粒度数据在制备之前建立。
表7:制剂组分的粒度数据.
混合过程
制剂以下表8所述的比例制备成300g规模。使用500μm筛对丙酸氟替卡松进行筛分。将一半的LH200使用Comil在1000rpm通过457μm筛子处理，然后处理硬脂酸镁，然后处理丙酸氟替卡松，然后处理Sorbolac400，最后处理剩余的LH200，都以上述Comil条件进行。将该处理的材料转移至1升Diosna碗且在1457rpm混合8分钟。将该混合材料取出以在环境实验室条件储存在密封的玻璃琥珀色瓶中。
表8:制备的制剂的组合物
含量均一性
测量各混合物的含量均一性。
表9:制备的制剂组成和包含0.0、0.5和2.0％(w/w)硬脂酸镁的混合物的混合均一性数据.
混合物粒度分析
测试各混合物的粒度分布。
表10:制备的制剂组成和包含0.0、0.5和2.0％(w/w)硬脂酸镁的混合物的粒度分布分析数据。
Dosator设置、样品压缩评价
对各实验操作设置3PiDosator。向漏斗中加入制剂且使用5图分析平衡进行配量重量评价。泡罩样品使用台式泡罩密封器密封。
该方法如下:
1.25次配量然后丢弃，然后
2.20个重量样品(运行1)，然后
3.填充并密封10个吸入器泡罩，且记录每个重量。
通过DUSA使用4图分析平衡在吸入器装置中评估各组填充参数的泡罩注射(shot)重量，如下详述:
流速:60L/min
注射时间(Shottime):2秒
重复次数:10
结果示于图5和图6
结论
图5所示的0％(w/w)硬脂酸镁混合物的数据显示不可接受的泡罩排空(evacuation)，其对10％和30％S400制剂都具有高度可变性。
图5所示的0.5％(w/w)硬脂酸镁混合物的数据显示10％S400制剂的可变性降低，且30％S400制剂具有可接受的排空。
图5所示的2.0％(w/w)硬脂酸镁混合物的数据显示对10％S400制剂和30％S400制剂都具有一致的排空。
图6显示从0％硬脂酸镁至0.5％硬脂酸镁，配量重量可变性降低，表明0.5％硬脂酸镁有助于保持可再现配量。随着硬脂酸镁浓度进一步增加至2.0％，保持了配量重现性，除了两个配量未能离开dosator针头(pin)(30％S400制剂)。认为这是由于附着的且被拉回针头的粉末堵塞，这被称为覆盖(Capping)效应。认为这是由于制剂的高度粘附性。
公开了使用硬脂酸镁作为流动助剂以辅助分配的可吸入剂量解聚。该新的用途显著改善了dosator填充设备分配准确的、可再现的和不可雾化的剂量的能力。
实施例4:
制备了多种制剂，其包含RespitoseSV003、RespitoseML001或LactohaleLH200作为代表性赋形剂载体系统，且具有0％、0.1％、0.5％或1.0％(w/w)硬脂酸镁和不同量的添加的模型细颗粒组分(S400)，且将其从HarroOmnidose自动粉末填充设备配量。
混合物制备
多种制剂包含以下构成部分:
粗级分:RespitoseSV003、LactohaleLH200(已包含14％(w/w)细粒)和RespitoseML001用作粗级分且对其进行粒度分析，然后混合(表11)。
细的内聚性级分:SorbolacS400用作模型细粒级分组分且对其进行粒度分析，然后混合(表11)。
硬脂酸盐:硬脂酸镁(PeterGreven提供)用作力控制剂且在混合之前进行粒度测定，且记录结果(表11)。
模型药物:丙酸氟替卡松(FP)(Sterling提供)用作活性药物成分且在混合之前进行粒度测定，且记录结果(表11)。
制剂组分PSD
制剂组分的粒度数据在制备之前建立。
表11:制剂组分的粒度数据.
混合过程
制剂以表12、13和14所述的比例制备成300g规模。使用500μm筛对丙酸氟替卡松进行筛分。将一半的粗乳糖使用Comil在1000rpm通过457μm筛子处理，然后处理硬脂酸镁(如果适用的话)，然后处理丙酸氟替卡松，然后处理Sorbolac400(如果适用的话)，最后处理剩余的粗乳糖，都以上述Comil条件进行。将该处理的材料转移至1升Diosna碗且在1457rpm混合8分钟。将该混合材料取出以在环境实验室条件储存在密封的玻璃琥珀色瓶中。
分析步骤
使用FT4粉末流变仪(FreemanTechnology)，将各制备混合物的样品进行以下测试，如FT4用户手册和/或相关FreemanTechnology文献所述。
FT4充气试验测定基本流动性能量、比能量，调节的体积密度，充气能量，充气比和标准化充气敏感性。对标准25mm充气程序进行优化以实现相比弗里曼方法改善的重现性。
FT4渗透性测试在0.6kPa至15kPa的压实压力测定压降。对标准25mm渗透性程序进行优化以实现相比弗里曼方法改善的重现性
使用标准25mm剪切3kPa程序进行FT4剪切试验，该程序测定高达3kPa压实压力的起动切应力。
使用1-15kPa标准25mm可压缩性进行FT4可压缩性试验，其测定高达15kPa压实压力的压缩百分比。
混合物颗粒PSD
对各混合物的粒度分布进行测试且表示为D10、D50、D90和％<10μm。所有混合物和乳糖在2巴的分散压力下干燥测量。
表12:制备的制剂(300g)的组成和包含LH200、S400细粒和0.0、0.1、0.5和1.0％(w/w)硬脂酸镁的混合物的粒度分布分析数据。
表13:制备的制剂(300g)的组成和包含ML001、S400和0.0、0.1、0.5和1.0％(w/w)硬脂酸镁的混合物的粒度分布分析数据。
表14:制备的制剂的组成和包含SV003、S400和0.0、0.1、0.5和1.0％(w/w)硬脂酸镁的混合物的粒度分布分析数据。
相比于组分载体PSD，对那些包含增加水平的S400的混合物和那些包含增加水平的硬脂酸镁的混合物而言，混合物PSD移动至较小尺寸，尽管硬脂酸镁的改变可以忽略。
由于其研磨制备方法，LH200和ML001混合物具有宽的尺寸分布。
ML001混合物具有最大浓度的细颗粒且可能为最有内聚性的。相反，SV003混合物具有窄得多的分布，因为其为筛分的赋形剂载体，具有较窄尺寸分布。
HarroOmnidose填充
设置HarroOmnidose自动粉末填充设备，用于使用标准15mm3配量筒和标准装备设置填充单位剂量。
用制剂填充漏斗且如下使用5图分析平衡进行配量重量评价:
1.50次配量然后丢弃
2.24个重量样品(运行1)
3.100次配量循环然后丢弃(相当于400次单独配量)
4.24个重量样品(运行2)
5.100次配量循环然后丢弃(相当于400次单独配量)
6.24个重量样品(运行3)
7.100次配量循环然后丢弃(相当于400次单独配量)
8.24个重量样品(运行4)
9.100次配量循环然后丢弃(相当于400次单独配量)
10.24个重量样品(运行5)
接受标准
根据配量重量重现性和装备失败模式评估填充重量数据和观察结果。对各乳糖级别获得目标填充重量，其为获自最低百分比的S400含量制剂(其不包含硬脂酸镁)的平均填充重量。
接受界限基于平均重量的±10％。超出该范围的个体重量视为不可接受。通常模式的失败是由漏斗中较差的粉末流动引起的，且反映于填充重量可变性方面。
作为体积系统，固定体积分配的重量与制剂密度成正比，因此在通常配量条件下密度变化对分配的重量有直接影响。
结论
该实施例产生了一系列制剂以解决筒填充设备关于分配的配量重现性的失败点(即从筒填充器分配至胶囊或泡罩的总粉末量)。该实施例证实使用筒填充设备(例如HarroOmnidose填充机器)的粉末填充性能基于赋形剂类型而改变，且取决于使用的乳糖载体在不同细颗粒含量观察到配量重现性失败点。
该填充重量重现性失败取决于总细颗粒含量，其引起在筒填充设备的漏斗中较差的粉末流动，导致部分配量。一些赋形剂载体系统具有较高水平的固有细粒(例如ML001)，其导致较差的粉末流动和较差的可再现配量。
将混合物用具有不同水平的固有的和添加的细粒的一系列乳糖载体制备，含有和不含硬脂酸盐(在本案中为硬脂酸镁)。添加硬脂酸镁至性能较差的制剂改善可吸入制剂的填充特征，特别是分配的配量重现性。

Claims (35)

1.硬脂酸盐在可吸入制剂中的用途，其用于改善该可吸入制剂从自动粉末填充设备的配量重现性。
2.根据权利要求1的用途，其中所述硬脂酸盐的存在量为制剂重量的0.01％至50％，0.01％至40％，0.01％至30％，0.01％至20％，0.01％至10％，或更优选0.01％至5％，或最优选0.1％至2％。
3.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述硬脂酸盐选自硬脂酸镁、硬脂酸钙和/或硬脂酸钠。
4.根据权利要求3的用途，其中所述硬脂酸盐为硬脂酸镁。
5.根据权利要求4的用途，其中所述硬脂酸镁具有的D10≤3μm，D50≤10μm且D90≤30μm，其通过激光衍射粒度分析所测定。
6.根据权利要求5的用途，其中所述硬脂酸镁具有的D10≤2μm，D50≤6μm且D90≤20μm，其通过激光衍射粒度分析所测定。
7.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述可吸入制剂具有的细粒含量的量大于制剂质量的10％，大于制剂质量的15％，大于制剂质量的20％或大于制剂质量的25％，其通过激光衍射粒度分析所测定。
8.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述可吸入制剂还包含载体颗粒，该载体颗粒优选具有的D50大于45μm，优选具有的D50大于50μm，优选D50大于60μm，优选具有的D50大于75μm，优选具有的D50大于80μm，优选具有的D50大于85μm，优选具有的D50大于90μm或更优选具有的D50大于95μm，其通过激光衍射粒度分析所测定。
9.根据权利要求1至8任一项的用途，其中所述配量重现性的改善通过所分配的制剂的粉末填充重量变化的减少而确定，优选通过批料内和/或批料间变化的减少而确定。
10.根据权利要求1至8任一项的用途，其中所述配量重现性的改善通过所分配的制剂的粉末填充重量准确性的增加而确定，优选通过批料内和/或批料间变化的减少而确定。
11.根据权利要求1至8任一项的用途，其中所述配量重现性的改善通过所分配的制剂的粉末填充重量精确度的增加而确定，优选通过批料内和/或批料间变化的减少而确定。
12.根据权利要求9至11任一项的用途，其中所述配量重现性的改善进一步伴随所分配的制剂的改善的剂量解聚，其通过改善的泡罩重量排出测定。
13.根据权利要求1至12任一项的用途，其中该可吸入制剂从OMNIDOSE(注册商标)粉末填充设备分配，其中该配量腔室为2至100mm3的泡罩格式，优选其中该配量腔室为3至70mm3的泡罩格式，优选其中该配量腔室为10至20mm3的泡罩格式，最优选其中该配量腔室为10至18mm3的泡罩格式。
14.根据权利要求1至12任一项的用途，其中该可吸入制剂从Dosator粉末填充设备分配。
15.根据前述权利要求任一项的用途，其中所述可吸入制剂还包含药物活性物质，其选自长效毒蕈碱拮抗剂、长效β-肾上腺素受体激动剂和/或吸入的皮质类固醇。
16.根据权利要求15的用途，其中所述药物活性物质选自以下任一种：布地奈德、富马酸福莫特罗、格隆溴铵、马来酸茚达特罗、芜地溴铵、三氟甲磺酸维兰特罗、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松和丙酸氟替卡松。
17.根据权利要求16的用途，其中所述药物活性物质为格隆溴铵和马来酸茚达特罗。
18.根据权利要求16的用途，其中所述药物活性物质为糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗。
19.根据权利要求16的用途，其中所述药物活性物质为噻托溴铵。
20.根据权利要求16的用途，其中所述药物活性物质为芜地溴铵和三氟甲磺酸维兰特罗。
21.根据权利要求16的用途，其中所述药物活性物质为格隆溴铵。
22.硬脂酸镁作为制剂密度调节剂的用途。
23.根据权利要求22的用途，其中该硬脂酸镁增加可吸入颗粒制剂的密度。
24.根据权利要求23的用途，其中该硬脂酸镁增加可吸入颗粒制剂的体积密度。
25.根据权利要求22至24任一项的用途，其中所述硬脂酸镁的存在量为制剂重量的0.01％至50％，0.01％至40％，0.01％至30％，0.01％至20％，0.01％至10％，或优选0.01％至5％，或更优选0.1％至2％。
26.根据权利要求22至25的用途，其中所述硬脂酸镁具有的D10≤3μm、D50≤10μm且D90≤30μm，其通过激光衍射粒度分析所测定。
27.根据权利要求26的用途，其中所述硬脂酸镁具有的D10≤2μm、D50≤6μm且D90≤20μm，其通过激光衍射粒度分析所测定。
28.根据权利要求22至27任一项的用途，其中制剂包含药物活性物质，其选自长效毒蕈碱拮抗剂、长效β-肾上腺素受体激动剂和/或吸入的皮质类固醇。
29.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质选自布地奈德、富马酸福莫特罗、格隆溴铵、马来酸茚达特罗、芜地溴铵、三氟甲磺酸维兰特罗、噻托溴铵、昔萘酸沙美特罗、丙酸氟替卡松或丙酸氟替卡松。
30.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质为格隆溴铵和马来酸茚达特罗。
31.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质为糠酸氟替卡松和三氟甲磺酸维兰特罗。
32.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质为噻托溴铵。
33.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质为芜地溴铵和三氟甲磺酸维兰特罗。
34.根据权利要求28的用途，其中所述药物活性物质为格隆溴铵。
35.改善来自自动粉末填充设备的可吸入制剂的配量重现性的方法，该方法包括将包含制剂重量的0.1至2.0％的硬脂酸镁的可吸入制剂储存在粉末漏斗中；将一定量的可吸入制剂从该漏斗流入配量孔以产生预定量的可吸入制剂；将预定量的可吸入制剂在配量孔内从第一位置移动至第二位置；和从该配量孔释放该预定量的可吸入制剂以分配该预定量的可吸入制剂。
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