CN114344285B - 改良的可吸入团聚物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及改良的可吸入团聚物。具体而言，本发明涉及包含多孔载体颗粒以及微粒化的活性剂颗粒。通过合理控制活性剂颗粒的尺寸，该制剂具有优异的肺部递送效率，可用于肺部疾病的吸入治疗。
Description
技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种用于肺部递送的干粉药物制剂以及制备方法。
背景技术
可用于治疗呼吸疾病的活性药物成分(API)经配制通常通过便携式吸入剂吸入来施用。两类最普遍的便携式吸入器是加压式计量吸入器(pMDI)及干粉吸入器(DPI)。
绝大多数干粉吸入器依赖于患者的吸气力量以使药物颗粒流体化并使其分散。为使药物有效地沉积于肺中，已被广泛接受的观点是，颗粒的空气动力学直径必须介于1μm与5μm之间。因此，API通常经微粒化以获得质量中值直径在此尺寸范围内的细颗粒。遗憾的是，细微粒化的药物颗粒通常呈现较差的粉末流动性、流体化及分散性质。粉末流动性是粉末流动的能力，这对于将药物颗粒自贮存器定量成为单位剂量或将药物颗粒定量加入至预包装的单位剂量容器(例如，胶囊或泡罩)中而言是重要的。粉末流体化(即患者吸气期间粉末向气流中的运动)影响吸入器的递送剂量。而粉末分散是指粉末结块后重新破碎成为初始药物颗粒，较差的粉末分散会对颗粒的空气动力学分布产生负面的影响，最终影响到API向肺中的递送。
为改善微粒化药物的上述粉末特性，微粒化药物颗粒通常与粗乳糖一水合物载体颗粒混合，载体颗粒的几何直径为50-200μm，该混合物呈现粗载体颗粒的粉末特性。但在实践中，附于乳糖载体颗粒的微粒化药物混合物不是作为简单有序混合物存在，药物可粘住粗乳糖、细乳糖，或在大聚合物中粘住自身。所述的相互作用对于2种或更多药物的固定剂量组合而言变得更为复杂，组合物中的各药物显示出不同的载体粘合力，以及在一定流速下与载体不同的分散能力，另外，两种药物之间以及各药物与细颗粒赋形剂之间有额外粘合力。相互作用的复杂性导致雾化性能变化，微粒化药物颗粒与乳糖载体混合制剂的肺剂量的平均差异性通常介于约30％与50％之间。同时，由于药物自载体的分散较差，这可能减少药物的肺沉积，而药物大量沉积于口咽中，则可能引起局部副作用，并使差异性进一步增加。
WO2014141135公开了一种由多孔载体颗粒和微粒化药物组成的可吸入团聚物，消除了患者吸入期间从载体分散药物的需求，而是将所述可吸入团聚物直接吸入肺内。因此，药物颗粒和载体间的粘合力、药物颗粒之间的粘合力与药物粉末的整体性质之间很大程度上不再相关，克服了粗乳糖和微粒化药物标准混合物观察到的复杂性，比较适合用于制备具有多种API的干粉吸入制剂。
值得注意的是，由于所用载体颗粒的几何尺寸较小，可吸入团聚物整体的空气动力学分布与微粒化药物的大小存在密切关系。在一个优选的实施例中，为了使API之一的格隆溴铵被优先递送至毒蕈碱受体所在的大气道，格隆溴铵的晶体粒径明显大于其他药物，但这同时导致了药物肺部递送效率的下降，在某种程度上是由于在口咽中的沉积增加，这可能会引起潜在的副作用，不利于药物在临床的应用(AAPS PharmSciTech(2019)20:103)。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本公开提供了一种改良的可吸入团聚物。
第一方面，本公开提供了一种用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包含干粉，所述干粉包含多个多孔载体颗粒以及多个第一活性剂颗粒，其中所述多孔载体颗粒和第一活性剂颗粒形成可吸入团聚物的混合物，所述第一活性剂颗粒选自β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素，其中多孔载体颗粒的X50为1-10微米，β2受体激动剂颗粒、抗胆碱能药物颗粒的X90为1-6微米，糖皮质激素颗粒的X90为1-10微米。在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X50为1-10微米，β2受体激动剂颗粒、抗胆碱能药物颗粒的X90为1-8微米，糖皮质激素颗粒的X90为1-10微米。
所述“第一活性剂颗粒”，意指所述干粉中可任选地包含第二活性剂颗粒。
可选的β2受体激动剂包括长效β2受体激动剂，如沙美特罗、福莫特罗、茚达特罗、米维特罗、奥达特罗、维兰特罗，以及它们药学上可接受的盐，还包括短效β2受体激动剂，如非诺特罗、沙丁胺醇、羟甲叔丁肾上腺素、特布他林，以及它们药学上可接受的盐。抗胆碱能药物包括长效抗胆碱能药物，如阿地铵、格隆铵、噻托铵、乌美铵、芜地铵，以及它们药学上可接受的盐，还包括短效抗胆碱能药物，如异丙托铵、氧托铵，以及它们药学上可接受的盐。糖皮质激素包括吸入性糖皮质激素，如布地奈德、环索奈德、氟替卡松、莫米松、倍氯米松、氟尼缩松，以及它们药学上可接受的酯及水合物。
在一些实施方案中，β2受体激动剂选自长效β2受体激动剂，抗胆碱能药物选自长效抗胆碱能药物，糖皮质激素选自吸入性糖皮质激素。
在一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素中至少两类不同的活性剂，例如包括β2受体激动剂和抗胆碱能药物；在一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒包括长效β2受体激动剂和长效抗胆碱能药物；又例如包括β2受体激动剂和糖皮质激素；在一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒包括长效β2受体激动剂和吸入性糖皮质激素；再例如包括抗胆碱能药物和糖皮质激素；在一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒包括长效抗胆碱能药物和吸入性糖皮质激素。
在另一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒包括以下三类不同的活性剂：β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素；在一些实施方案中，所述第一活性剂颗粒同时包括长效β2受体激动剂、长效抗胆碱能药物和吸入性糖皮质激素。
在一些实施方案中，β2受体激动剂包括茚达特罗或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，β2受体激动剂包括乙酸茚达特罗或马来酸茚达特罗；在一些实施方案中，β2受体激动剂包括乙酸茚达特罗。
在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆铵或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆溴铵或格隆氯铵；在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆溴铵。
在一些实施方案中，糖皮质激素包括氟替卡松或其药学上可接受的酯；在一些实施方案中，糖皮质激素包括糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松；在一些实施方案中，糖皮质激素包括糠酸氟替卡松。
在一些实施方案中，第一活性剂颗粒可以包括如下任一的药物组合：
(i)乙酸茚达特罗、格隆溴铵和糠酸氟替卡松；
(ii)乙酸茚达特罗、格隆溴铵和丙酸氟替卡松；
(iii)马来酸茚达特罗、格隆溴铵和糠酸氟替卡松；
(iv)马来酸茚达特罗、格隆溴铵和丙酸氟替卡松。
在用于吸入的微粉化药物中，无定型药物通常是不被期望的，故在本公开的一些实施方案中，第一活性剂颗粒基本上以晶体形式存在，“基本上以晶体形式存在”指活性剂中的晶体占比可以是80％w/w以上，可以是85％w/w以上，也可以是90％w/w以上，还可以是95％w/w以上。
本公开所述干粉的振实密度为0.03-0.5g/cm3。
在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X50为1-5微米，优选为1-3微米，更优选为2-3微米。
在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X90为1-10微米；在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X90为1-8微米；在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X90为3-8微米。
在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X50为1-8微米；在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X50为1-6微米；在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒的X50为2-5微米。本公开所述第一活性剂颗粒吸附于多孔载体颗粒以形成可吸入团聚物的混合物，在一些实施方案中，本公开的第一活性剂颗粒被充分微粒化，依据活性剂的具体组成，可以具有以下任选的一项或多项特征：
(i)β2受体激动剂颗粒的X90为1-5微米，优选为2-4微米，更优选为2-3微米；
(ii)抗胆碱能药物颗粒的X90为1-5微米，优选为2-4微米，更优选为2-3微米；
(iii)糖皮质激素颗粒的X90为2-8微米，优选为3-7微米，更优选为4-6微米。
即，当第一活性剂颗粒包含β2受体激动剂时，β2受体激动剂的X90为1-5微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为1-4微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为1-3微米；当第一活性剂颗粒包含抗胆碱能药物时，抗胆碱能药物的X90为1-5微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为1-4微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为1-3微米；当第一活性剂颗粒包含糖皮质激素时，糖皮质激素的X90为2-8微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为3-7微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为4-6微米。当第一活性剂颗粒选择具体药物时，药物依据所属的类别，其X90满足上述定义；当第一活性剂颗粒包括数个不同的药物时，它们的X90可以相同或不同。
在一些实施方案中，本公开所述第一活性剂颗粒吸附于多孔载体颗粒以形成可吸入团聚物的混合物，在一些实施方案中，本公开的第一活性剂颗粒被充分微粒化，依据活性剂的具体组成，可以具有以下任选的一项或多项特征：
(i)β2受体激动剂颗粒的X90为1-8微米，优选为2-6微米，更优选为2-5微米；
(ii)抗胆碱能药物颗粒的X90为1-8微米，优选为2-6微米，更优选为2-5微米；
(iii)糖皮质激素颗粒的X90为1-10微米，优选2-8微米，更优选为3-7微米，最优选为3-6微米。
即，当第一活性剂颗粒包含β2受体激动剂时，β2受体激动剂的X90为1-8微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为2-6微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为2-5微米；当第一活性剂颗粒包含抗胆碱能药物时，抗胆碱能药物的X90为1-8微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为2-6微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为2-5微米；当第一活性剂颗粒包含糖皮质激素时，糖皮质激素的X90为1-10微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为2-8微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为3-7微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为3-6微米。当第一活性剂颗粒选择具体药物时，药物依据所属的类别，其X90满足上述定义；当第一活性剂颗粒包括数个不同的药物时，它们的X90可以相同或不同。
在一些实施方案中，第一活性剂颗粒包括β2受体激动剂和抗胆碱能药物颗粒，β2受体激动剂选自茚达特罗或其药学上可接受的盐，抗胆碱能药物选自格隆铵或其药学上可接受的盐，两者的X90均为1-5微米；在一些实施方案中，两者的X90均为2-4微米；在一些实施方案中，两者的X90均为1-8微米；在一些实施方案中，两者的X90均为2-6微米；在一些实施方案中，两者的X90均为2-5微米。
在另一些实施方案中，第一活性剂颗粒还包括糖皮质激素颗粒，糖皮质激素选自氟替卡松或其药学上可接受的酯，氟替卡松或其药学上可接受的酯的X90为1-10微米；在一些实施方案，氟替卡松或其药学上可接受的酯的X90为2-8微米；在一些实施方案，氟替卡松或其药学上可接受的酯的X90为3-7微米；在一些实施方案，氟替卡松或其药学上可接受的酯的X90为3-6微米。
在一些实施方案中，假定X90为1-5μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A1，X90为2-4μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A2，X90为2-3μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A3；X90为1-5μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B1，X90为2-4μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B2，X90为2-3μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B3；X90为1-10μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C1，X90为2-8μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C2，X90为3-7μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C3，X90为4-6μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C4；
则示范性的第一活性剂颗粒组合可以包括：A1B1、A1B2、A1B3、A2B1、A2B2、A2B3、A3B1、A3B2、A3B3、A1B1C1、A1B1C2、A1B1C3、A1B1C4、A1B2C1、A1B2C2、A1B2C3、A1B2C4、A1B3C1、A1B3C2、A1B3C3、A1B3C4、A2B1C1、A2B1C2、A2B1C3、A2B1C4、A2B2C1、A2B2C2、A2B2C3、A2B2C4、A2B3C1、A2B3C2、A2B3C3、A2B3C4、A3B1C1、A3B1C2、A3B1C3、A3B1C4、A3B2C1、A3B2C2、A3B2C3、A3B2C4、A3B3C1、A3B3C2、A3B3C3、A3B3C4。
在一些实施方案中，假定X90为1-8μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A1，X90为2-6μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A2，X90为2-5μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A3；X90为1-8μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B1，X90为2-6μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B2，X90为2-5μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B3；X90为1-10μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C1，X90为2-8μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C2，X90为3-7μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C3，X90为3-6μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C4；
则示范性的第一活性剂颗粒组合可以包括：A1B1、A1B2、A1B3、A2B1、A2B2、A2B3、A3B1、A3B2、A3B3、A1B1C1、A1B1C2、A1B1C3、A1B1C4、A1B2C1、A1B2C2、A1B2C3、A1B2C4、A1B3C1、A1B3C2、A1B3C3、A1B3C4、A2B1C1、A2B1C2、A2B1C3、A2B1C4、A2B2C1、A2B2C2、A2B2C3、A2B2C4、A2B3C1、A2B3C2、A2B3C3、A2B3C4、A3B1C1、A3B1C2、A3B1C3、A3B1C4、A3B2C1、A3B2C2、A3B2C3、A3B2C4、A3B3C1、A3B3C2、A3B3C3、A3B3C4。
在另一些实施方案中，假定X90为1-5μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a1和a’1，X90为2-4μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a2和a’2，X90为2-3μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a3和a’3；X90为1-5μm的格隆溴铵为b1，X90为2-4μm的格隆溴铵为b2，X90为2-3μm的格隆溴铵为b3；X90为1-10μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c1和c’1，X90为2-8μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c2和c’2，X90为3-7μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c3和c’3，X90为4-6μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c4和c’4；
则示范性的第一活性剂颗粒组合可以包括：a1b1、a1b2、a1b3、a2b1、a2b2、a2b3、a3b1、a3b2、a3b3、a’1b1、a’1b2、a’1b3、a’2b1、a’2b2、a’2b3、a’3b1、a’3b2、a’3b3、a1b1c1、a1b1c2、a1b1c3、a1b1c4、a1b2c1、a1b2c2、a1b2c3、a1b2c4、a1b3c1、a1b3c2、a1b3c3、a1b3c4、a2b1c1、a2b1c2、a2b1c3、a2b1c4、a2b2c1、a2b2c2、a2b2c3、a2b2c4、a2b3c1、a2b3c2、a2b3c3、a2b3c4、a3b1c1、a3b1c2、a3b1c3、a3b1c4、a3b2c1、a3b2c2、a3b2c3、a3b2c4、a3b3c1、a3b3c2、a3b3c3、a3b3c4、a’1b1c1、a’1b1c2、a'1b1c3、a’1b1c4、a’1b2c1、a’1b2c2、a’1b2c3、a’1b2c4、a’1b3c1、a’1b3c2、a’1b3c3、a'1b3c4、a’2b1c1、a’2b1c2、a’2b1c3、a’2b1c4、a’2b2c1、a’2b2c2、a’2b2c3、a’2b2c4、a'2b3c1、a’2b3c2、a’2b3c3、a’2b3c4、a’3b1c1、a’3b1c2、a’3b1c3、a’3b1c4、a’3b2c1、a'3b2c2、a’3b2c3、a’3b2c4、a’3b3c1、a’3b3c2、a’3b3c3、a’3b3c4、a1b1c’1、a1b1c’2、a1b1c’3、a1b1c’4、a1b2c’1、a1b2c’2、a1b2c’3、a1b2c’4、a1b3c’1、a1b3c’2、a1b3c’3、a1b3c’4、a2b1c’1、a2b1c’2、a2b1c’3、a2b1c’4、a2b2c’1、a2b2c’2、a2b2c’3、a2b2c’4、a2b3c’1、a2b3c’2、a2b3c’3、a2b3c’4、a3b1c’1、a3b1c’2、a3b1c’3、a3b1c’4、a3b2c’1、a3b2c’2、a3b2c’3、a3b2c’4、a3b3c’1、a3b3c’2、a3b3c’3、a3b3c’4、a’1b1c’1、a’1b1c’2、a'1b1c’3、a’1b1c’4、a’1b2c’1、a’1b2c’2、a’1b2c’3、a’1b2c’4、a’1b3c’1、a’1b3c’2、a'1b3c’3、a’1b3c’4、a’2b1c’1、a’2b1c’2、a’2b1c’3、a’2b1c’4、a’2b2c’1、a’2b2c’2、a'2b2c’3、a’2b2c’4、a’2b3c’1、a’2b3c’2、a’2b3c’3、a’2b3c’4、a’3b1c’1、a’3b1c’2、a'3b1c’3、a’3b1c’4、a’3b2c’1、a’3b2c’2、a’3b2c’3、a’3b2c’4、a’3b3c’1、a’3b3c’2、a'3b3c’3、a’3b3c’4。
在另一些实施方案中，假定X90为1-8μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a1和a’1，X90为2-6μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a2和a’2，X90为2-5μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a3和a’3；X90为1-8μm的格隆溴铵为b1，X90为2-6μm的格隆溴铵为b2，X90为2-5μm的格隆溴铵为b3；X90为1-10μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c1和c’1，X90为2-8μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c2和c’2，X90为3-7μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c3和c’3，X90为3-6μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c4和c’4；
则示范性的第一活性剂颗粒组合可以包括：a1b1、a1b2、a1b3、a2b1、a2b2、a2b3、a3b1、a3b2、a3b3、a’1b1、a’1b2、a’1b3、a’2b1、a’2b2、a’2b3、a’3b1、a’3b2、a’3b3、a1b1c1、a1b1c2、a1b1c3、a1b1c4、a1b2c1、a1b2c2、a1b2c3、a1b2c4、a1b3c1、a1b3c2、a1b3c3、a1b3c4、a2b1c1、a2b1c2、a2b1c3、a2b1c4、a2b2c1、a2b2c2、a2b2c3、a2b2c4、a2b3c1、a2b3c2、a2b3c3、a2b3c4、a3b1c1、a3b1c2、a3b1c3、a3b1c4、a3b2c1、a3b2c2、a3b2c3、a3b2c4、a3b3c1、a3b3c2、a3b3c3、a3b3c4、a’1b1c1、a’1b1c2、a'1b1c3、a’1b1c4、a’1b2c1、a’1b2c2、a’1b2c3、a’1b2c4、a’1b3c1、a’1b3c2、a’1b3c3、a'1b3c4、a’2b1c1、a’2b1c2、a’2b1c3、a’2b1c4、a’2b2c1、a’2b2c2、a’2b2c3、a’2b2c4、a'2b3c1、a’2b3c2、a’2b3c3、a’2b3c4、a’3b1c1、a’3b1c2、a’3b1c3、a’3b1c4、a’3b2c1、a'3b2c2、a’3b2c3、a’3b2c4、a’3b3c1、a’3b3c2、a’3b3c3、a’3b3c4、a1b1c’1、a1b1c’2、a1b1c’3、a1b1c’4、a1b2c’1、a1b2c’2、a1b2c’3、a1b2c’4、a1b3c’1、a1b3c’2、a1b3c’3、a1b3c’4、a2b1c’1、a2b1c’2、a2b1c’3、a2b1c’4、a2b2c’1、a2b2c’2、a2b2c’3、a2b2c’4、a2b3c’1、a2b3c’2、a2b3c’3、a2b3c’4、a3b1c’1、a3b1c’2、a3b1c’3、a3b1c’4、a3b2c’1、a3b2c’2、a3b2c’3、a3b2c’4、a3b3c’1、a3b3c’2、a3b3c’3、a3b3c’4、a’1b1c’1、a’1b1c’2、a'1b1c’3、a’1b1c’4、a’1b2c’1、a’1b2c’2、a’1b2c’3、a’1b2c’4、a’1b3c’1、a’1b3c’2、a'1b3c’3、a’1b3c’4、a’2b1c’1、a’2b1c’2、a’2b1c’3、a’2b1c’4、a’2b2c’1、a’2b2c’2、a'2b2c’3、a’2b2c’4、a’2b3c’1、a’2b3c’2、a’2b3c’3、a’2b3c’4、a’3b1c’1、a’3b1c’2、a'3b1c’3、a’3b1c’4、a’3b2c’1、a’3b2c’2、a’3b2c’3、a’3b2c’4、a’3b3c’1、a’3b3c’2、a'3b3c’3、a’3b3c’4。
充分微粒化的活性剂颗粒使得本公开的干粉具有优良的空气动力学分布，在一些实施方案中，所述干粉的特征是以下任选的一项：
(i)各活性剂空气动力学直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于40％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于50％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于60％；
(ii)各活性剂空气动力学直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占名义剂量(ND)的百分比均大于30％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于40％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于50％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于60％；
在一些实施方案中，充分微粒化的活性剂颗粒使得本公开的干粉具有优良的空气动力学分布，在一些实施方案中，所述干粉的特征是以下任选的一项：
(i)各活性剂空气动力学直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于40％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于50％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于59％；
(ii)各活性剂空气动力学直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占名义剂量(ND)的百分比均大于等于30％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于40％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于50％；在一些实施方案中，直径小于5微米的细颗粒部分(FPF<5μm)占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于54％；
本公开所述的多孔载体颗粒，包括磷脂和多价金属阳离子。
其中，所述磷脂包含具有高于约40℃、例如高于60℃或高于约80℃的凝胶至液晶相转变的磷脂。所纳入的磷脂可为相对长链(例如，C16-C22)饱和磷脂。可用于所公开的稳定制剂中的示例性磷脂包括但不限于例如二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、氢化卵或大豆磷脂酰胆碱(例如，E-100-3、S-100-3，可自LipoidKG，Ludwigshafen，Germany购得)以及它们的组合物。所述磷脂还可以为天然磷脂，优选氢化、碘值较低(<10)的。
所述多价金属离子包括但不限于所有2价金属离子、3价金属离子、4价金属离子，优选2价金属离子，更优选Ca2+、Mg2+或其组合。
在一些实施方案中，所述多孔载体颗粒包括磷脂酰胆碱和2价金属阳离子，例如包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)和氯化钙。
所述磷脂与多价金属阳离子的摩尔比可以为0.5:1-20:1；在一些实施方案中，所述磷脂与多价金属阳离子的摩尔比为1:1-10：1；在一些实施方案中，所述磷脂与多价金属阳离子的摩尔比为1.5:1-5:1；在一些实施方案中，所述磷脂与多价金属阳离子的摩尔比为2:1。
第二方面，本公开还提供了一种用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包含干粉，所述干粉除包含多个多孔载体颗粒以及多个第一活性剂颗粒形成的可吸入团聚物的混合物外，还包含作为多孔载体颗粒核心的第二活性剂颗粒。
“作为多孔载体颗粒核心的第二活性剂颗粒”，意指第二活性剂颗粒被多孔载体颗粒所包被，和/或穿过多孔载体颗粒的固体界面。
第二活性颗粒选自β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素，可选药物选择如第一方面中所述。
在一些实施方案中，β2受体激动剂包括茚达特罗或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，β2受体激动剂包括乙酸茚达特罗或马来酸茚达特罗；在一些实施方案中，β2受体激动剂包括乙酸茚达特罗；
在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆铵或其药学上可接受的盐；在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆溴铵或格隆氯铵；在一些实施方案中，抗胆碱能药物包括格隆溴铵；
在一些实施方案中，糖皮质激素包括氟替卡松或其药学上可接受的酯，优选包括糠酸氟替卡松或丙酸氟替卡松，更优选包括糠酸氟替卡松。
在一些实施方案中，第二活性剂颗粒能够基本上以晶体形式存在。当第二活性剂颗粒包含β2受体激动剂时，β2受体激动剂的X90为1-8微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为1-4微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为1-3微米；当第二活性剂颗粒包含抗胆碱能药物时，抗胆碱能药物的X90为1-5微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为1-4微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为1-3微米；在一些实施方案中，当第二活性剂颗粒包含β2受体激动剂时，β2受体激动剂的X90为1-8微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为2-6微米；在一些实施方案中，β2受体激动剂的X90为2-5微米；当第二活性剂颗粒包含抗胆碱能药物时，抗胆碱能药物的X90为1-8微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为2-6微米；在一些实施方案中，抗胆碱能药物的X90为2-5微米；
当第二活性剂颗粒包含糖皮质激素时，糖皮质激素的X90为1-10微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为2-8微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为3-7微米；在一些实施方案中，糖皮质激素的X90为3-6微米。当第二活性剂颗粒选择具体药物时，药物依据所属的类别，其X90满足上述定义；当第二活性剂颗粒包括数个不同的药物时，它们的X90可以相同或不同。
在一些实施方案中，作为多孔载体颗粒核心的第二活性剂颗粒包括糖皮质激素，与多孔载体颗粒形成可吸入团聚物的第一活性剂颗粒包括β2受体激动剂和/或抗胆碱能药物。
在一个实施方案中，第二活性剂颗粒包括氟替卡松或其药学上可接受的酯，第一活性剂颗粒包括茚达特罗或其药学上可接受的盐，以及格隆铵或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，第一和第二活性剂颗粒可以包括选自以下的药物组合：
(i)第一活性剂颗粒：乙酸茚达特罗-格隆溴铵，第二活性剂颗粒：糠酸氟替卡松；
(ii)第一活性剂颗粒：乙酸茚达特罗-格隆溴铵，第二活性剂颗粒：丙酸氟替卡松；
(iii)第一活性剂颗粒：马来酸茚达特罗+格隆溴铵，第二活性剂颗粒：糠酸氟替卡松；
(iv)第一活性剂颗粒：马来酸茚达特罗+格隆溴铵，第二活性剂颗粒：丙酸氟替卡松。
在一些实施方案中，假定X90为1-5μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A1，X90为2-4μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A2，X90为2-3μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A3；X90为1-5μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B1，X90为2-4μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B2，X90为2-3μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B3；X90为1-10μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C1，X90为2-8μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C2，X90为3-7μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C3，X90为4-6μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C4；则示范性的第一活性剂颗粒+第二活性剂颗粒的组合可以包括：A1B1+C1、A1B1+C2、A1B1+C3、A1B1+C4、A1B2+C1、A1B2+C2、A1B2+C3、A1B2+C4、A1B3+C1、A1B3+C2、A1B3+C3、A1B3+C4、A2B1+C1、A2B1+C2、A2B1+C3、A2B1+C4、A2B2+C1、A2B2+C2、A2B2+C3、A2B2+C4、A2B3+C1、A2B3+C2、A2B3+C3、A2B3+C4、A3B1+C1、A3B1+C2、A3B1+C3、A3B1+C4、A3B2+C1、A3B2+C2、A3B2+C3、A3B2+C4、A3B3+C1、A3B3+C2、A3B3+C3、A3B3+C4。
在一些实施方案中，假定X90为1-8μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A1，X90为2-6μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A2，X90为2-5μm的茚达特罗或其药学上可接受的盐为A3；X90为1-8μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B1，X90为2-6μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B2，X90为2-5μm的格隆铵或其药学上可接受的盐为B3；X90为1-10μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C1，X90为2-8μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C2，X90为3-7μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C3，X90为3-6μm的氟替卡松或其药学上可接受的酯为C4；则示范性的第一活性剂颗粒+第二活性剂颗粒的组合可以包括：A1B1+C1、A1B1+C2、A1B1+C3、A1B1+C4、A1B2+C1、A1B2+C2、A1B2+C3、A1B2+C4、A1B3+C1、A1B3+C2、A1B3+C3、A1B3+C4、A2B1+C1、A2B1+C2、A2B1+C3、A2B1+C4、A2B2+C1、A2B2+C2、A2B2+C3、A2B2+C4、A2B3+C1、A2B3+C2、A2B3+C3、A2B3+C4、A3B1+C1、A3B1+C2、A3B1+C3、A3B1+C4、A3B2+C1、A3B2+C2、A3B2+C3、A3B2+C4、A3B3+C1、A3B3+C2、A3B3+C3、A3B3+C4。
在另一些实施方案中，假定X90为1-5μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a1和a’1，X90为2-4μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a2和a’2，X90为2-3μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a3和a’3；X90为1-5μm的格隆溴铵为b1，X90为2-4μm的格隆溴铵为b2，X90为2-3μm的格隆溴铵为b3；X90为1-10μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c1和c’1，X90为2-8μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c2和c’2，X90为3-7μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c3和c’3，X90为4-6μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c4和c’4；则示范性的第一活性剂颗粒+第二活性剂颗粒的组合可以包括：a1b1+c1、a1b1+c2、a1b1+c3、a1b1+c4、a1b2+c1、a1b2+c2、a1b2+c3、a1b2+c4、a1b3+c1、a1b3+c2、a1b3+c3、a1b3+c4、a2b1+c1、a2b1+c2、a2b1+c3、a2b1+c4、a2b2+c1、a2b2+c2、a2b2+c3、a2b2+c4、a2b3+c1、a2b3+c2、a2b3+c3、a2b3+c4、a3b1+c1、a3b1+c2、a3b1+c3、a3b1+c4、a3b2+c1、a3b2+c2、a3b2+c3、a3b2+c4、a3b3+c1、a3b3+c2、a3b3+c3、a3b3+c4、a’1b1+c1、a’1b1+c2、a'1b1+c3、a’1b1+c4、a’1b2+c1、a’1b2+c2、a’1b2+c3、a’1b2+c4、a’1b3+c1、a’1b3+c2、a’1b3+c3、a'1b3+c4、a’2b1+c1、a’2b1+c2、a’2b1+c3、a’2b1+c4、a’2b2+c1、a’2b2+c2、a’2b2+c3、a’2b2+c4、a'2b3+c1、a’2b3+c2、a’2b3+c3、a’2b3+c4、a’3b1+c1、a’3b1+c2、a’3b1+c3、a’3b1+c4、a’3b2+c1、a'3b2+c2、a’3b2+c3、a’3b2+c4、a’3b3+c1、a’3b3+c2、a’3b3+c3、a’3b3+c4、a1b1+c’1、a1b1+c’2、a1b1+c’3、a1b1+c’4、a1b2+c’1、a1b2+c’2、a1b2+c’3、a1b2+c’4、a1b3+c’1、a1b3+c’2、a1b3+c’3、a1b3+c’4、a2b1+c’1、a2b1+c’2、a2b1+c’3、a2b1+c’4、a2b2+c’1、a2b2+c’2、a2b2+c’3、a2b2+c’4、a2b3+c’1、a2b3+c’2、a2b3+c’3、a2b3+c’4、a3b1+c’1、a3b1+c’2、a3b1+c’3、a3b1+c’4、a3b2+c’1、a3b2+c’2、a3b2+c’3、a3b2+c’4、a3b3+c’1、a3b3+c’2、a3b3+c’3、a3b3+c’4、a’1b1+c’1、a’1b1+c’2、a'1b1+c’3、a’1b1+c’4、a’1b2+c’1、a’1b2+c’2、a’1b2+c’3、a’1b2+c’4、a’1b3+c’1、a’1b3+c’2、a'1b3+c’3、a’1b3+c’4、a’2b1+c’1、a’2b1+c’2、a’2b1+c’3、a’2b1+c’4、a’2b2+c’1、a’2b2+c’2、a'2b2+c’3、a’2b2+c’4、a’2b3c’1、a’2b3c’2、a’2b3+c’3、a’2b3+c’4、a’3b1+c’1、a’3b1+c’2、a'3b1+c’3、a’3b1+c’4、a’3b2c’1、a’3b2c’2、a’3b2+c’3、a’3b2+c’4、a’3b3+c’1、a’3b3+c’2、a'3b3+c’3、a’3b3+c’4。
在另一些实施方案中，假定X90为1-8μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a1和a’1，X90为2-6μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a2和a’2，X90为2-5μm的乙酸茚达特罗和马来酸茚达特罗分别为a3和a’3；X90为1-8μm的格隆溴铵为b1，X90为2-6μm的格隆溴铵为b2，X90为2-5μm的格隆溴铵为b3；X90为1-10μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c1和c’1，X90为2-8μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c2和c’2，X90为3-7μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c3和c’3，X90为3-6μm的糠酸氟替卡松和丙酸氟替卡松分别为c4和c’4；则示范性的第一活性剂颗粒+第二活性剂颗粒的组合可以包括：a1b1+c1、a1b1+c2、a1b1+c3、a1b1+c4、a1b2+c1、a1b2+c2、a1b2+c3、a1b2+c4、a1b3+c1、a1b3+c2、a1b3+c3、a1b3+c4、a2b1+c1、a2b1+c2、a2b1+c3、a2b1+c4、a2b2+c1、a2b2+c2、a2b2+c3、a2b2+c4、a2b3+c1、a2b3+c2、a2b3+c3、a2b3+c4、a3b1+c1、a3b1+c2、a3b1+c3、a3b1+c4、a3b2+c1、a3b2+c2、a3b2+c3、a3b2+c4、a3b3+c1、a3b3+c2、a3b3+c3、a3b3+c4、a’1b1+c1、a’1b1+c2、a'1b1+c3、a’1b1+c4、a’1b2+c1、a’1b2+c2、a’1b2+c3、a’1b2+c4、a’1b3+c1、a’1b3+c2、a’1b3+c3、a'1b3+c4、a’2b1+c1、a’2b1+c2、a’2b1+c3、a’2b1+c4、a’2b2+c1、a’2b2+c2、a’2b2+c3、a’2b2+c4、a'2b3+c1、a’2b3+c2、a’2b3+c3、a’2b3+c4、a’3b1+c1、a’3b1+c2、a’3b1+c3、a’3b1+c4、a’3b2+c1、a'3b2+c2、a’3b2+c3、a’3b2+c4、a’3b3+c1、a’3b3+c2、a’3b3+c3、a’3b3+c4、a1b1+c’1、a1b1+c’2、a1b1+c’3、a1b1+c’4、a1b2+c’1、a1b2+c’2、a1b2+c’3、a1b2+c’4、a1b3+c’1、a1b3+c’2、a1b3+c’3、a1b3+c’4、a2b1+c’1、a2b1+c’2、a2b1+c’3、a2b1+c’4、a2b2+c’1、a2b2+c’2、a2b2+c’3、a2b2+c’4、a2b3+c’1、a2b3+c’2、a2b3+c’3、a2b3+c’4、a3b1+c’1、a3b1+c’2、a3b1+c’3、a3b1+c’4、a3b2+c’1、a3b2+c’2、a3b2+c’3、a3b2+c’4、a3b3+c’1、a3b3+c’2、a3b3+c’3、a3b3+c’4、a’1b1+c’1、a’1b1+c’2、a'1b1+c’3、a’1b1+c’4、a’1b2+c’1、a’1b2+c’2、a’1b2+c’3、a’1b2+c’4、a’1b3+c’1、a’1b3+c’2、a'1b3+c’3、a’1b3+c’4、a’2b1+c’1、a’2b1+c’2、a’2b1+c’3、a’2b1+c’4、a’2b2+c’1、a’2b2+c’2、a'2b2+c’3、a’2b2+c’4、a’2b3c’1、a’2b3c’2、a’2b3+c’3、a’2b3+c’4、a’3b1+c’1、a’3b1+c’2、a'3b1+c’3、a’3b1+c’4、a’3b2c’1、a’3b2c’2、a’3b2+c’3、a’3b2+c’4、a’3b3+c’1、a’3b3+c’2、a'3b3+c’3、a’3b3+c’4。
本公开所述药物组合物干粉中，多孔载体颗粒占75-99.5％w/w，β2受体激动剂占0-15％w/w，抗胆碱能药物占0-3％w/w，糖皮质激素占0-10％w/w；在一些实施方案中，多孔载体颗粒占85-99％w/w，β2受体激动剂占1-10％w/w，抗胆碱能药物占0.1-3％w/w，糖皮质激素占0.1-4％w/w；在一些实施方案中，多孔载体颗粒占91-99％w/w，β2受体激动剂占1-5％w/w，抗胆碱能药物占0.5-3％w/w，糖皮质激素占0.5-3％w/w；在一些实施方案中，多孔载体颗粒占92-98％w/w，β2受体激动剂占2-4％w/w，抗胆碱能药物占0.5-2％w/w，糖皮质激素占0.5-2％w/w。
本公开所述药物组合物干粉中，所述组合物干粉的总重量为1-10mg；在一些实施方案中，组合物干粉的总重量为1-8mg；在一些实施方案中，组合物干粉的总重量为2-8mg；可选的重量为1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg。
在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含0-400μg的β2受体激动剂；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含20-400μg的β2受体激动剂；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含30-350μg的β2受体激动剂；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含45-300μg的β2受体激动剂；可选的重量为0μg、1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、250μg、300μg、350μg、400μg。
在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含0-200μg的抗胆碱能药物；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含10-150μg的抗胆碱能药物；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含20-150μg的抗胆碱能药物；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含25-100μg的抗胆碱能药物；可选的重量为0μg、1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg。
在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含0-300μg的糖皮质激素；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含10-250μg的糖皮质激素；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含20-250μg的糖皮质激素；在一些实施方案中，所述药物组合物干粉中包含30-200μg的糖皮质激素；可选的重量为0μg、1μg、5μg、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、100μg、110μg、120μg、130μg、140μg、150μg、160μg、170μg、180μg、190μg、200μg、250μg、300μg。
在一些实施方案中，本公开组合物干粉的总重量为2-8mg，包含45-300μg的β2受体激动剂、25-100μg的抗胆碱能药物和30-200μg的糖皮质激素，所述组合物被施用于有需要的受试者一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、两天一次、三天一次、一周一次。
在一些实施方案中，本公开组合物干粉的总重量为2-8mg，包含45-300μg的β2受体激动剂和25-100μg的抗胆碱能药物，所述组合物适用于有需要的受试者一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、两天一次、三天一次、一周一次。第三方面，本公开提供了一种吸入单位制剂，所述制剂包括容器，以及所述容器内包含的本公开所述药物组合物。容器的实例包括但不限于胶囊、泡罩或由金属、聚合物(例如塑料、弹性体)、玻璃等制成的容器封闭系统。
第四方面，本公开提供了一种制备如第一方面所述药物组合物的方法，主要包括如下步骤：
(a)制备包含分散于水相的疏水赋形剂的第一原料，并喷雾干燥所述第一原料以提供包含多个的多孔载体颗粒的粉末组合物；
(b)提供第一活性剂颗粒：
(c)制备第二原料：所述原料包括将步骤(a)的多孔载体颗粒和步骤(b)的第一活性剂颗粒在非水性抗溶剂中的制备悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生包含可吸入团聚物的混合物的干粉制剂。在一些实施方案中，步骤(b)提供包括至少2种选自以下颗粒的第一活性剂颗粒：(i)茚达特罗或其药学上可接受的盐；(ii)格隆铵或其药学上可接受的盐；(iii)氟替卡松或其药学上可接受的酯。
在一些实施方案中，步骤(b)提供包括所有以下3种颗粒的第一活性剂颗粒：(i)茚达特罗或其药学上可接受的盐；(ii)格隆铵或其药学上可接受的盐；(iii)氟替卡松或其药学上可接受的酯。
在一些实施方案中，第一活性剂颗粒可以包括：(i)乙酸茚达特罗、格隆溴铵和糠酸氟替卡松；(ii)乙酸茚达特罗、格隆溴铵和丙酸氟替卡松；(iii)马来酸茚达特罗、格隆溴铵和糠酸氟替卡松；(iv)马来酸茚达特罗、格隆溴铵和丙酸氟替卡松。
步骤(a)所述疏水赋形剂包括乳化剂和油相，其中，乳化剂包括磷脂，可用于所述制备方法的磷脂包括但不限于例如二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)、二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(DSPE)、氢化卵或大豆磷脂酰胆碱(例如，E-100-3、S-100-3，可自LipoidKG，Ludwigshafen，Germany购得)以及它们的组合物。
所述油相可以包括被一个或多个卤原子取代的脂肪烃，例如全氟溴辛烷(PFOB)。
在一些实施方案中，所述疏水赋形剂包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)和全氟溴辛烷(PFOB)。
所述疏水赋形剂还可以包括表面修饰剂，用于增加液滴之间的静电排斥力，所述表面修饰剂可以是多价金属阳离子。所述多价金属离子包括但不限于所有2价金属离子、3价金属离子、4价金属离子，优选2价金属离子，更优选Ca2+、Mg2+或其组合。
在一些实施方案中，所述疏水赋形剂包括二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、全氟溴辛烷(PFOB)与氯化钙。
所述疏水赋形剂还可以包括长链脂肪酸皂，烷基链长度一般是14-22个碳，优选饱和烷基链。所述脂肪酸皂可采用单价(如Na+、K+)或二价抗衡离子(如Ca++、Mg++)，脂肪酸皂优选为硬脂酸钠和/或硬脂酸镁。
所述疏水赋形剂还可包括疏水氨基酸、肽或蛋白，例如氨基酸亮氨酸和其寡聚物二亮氨酸及三亮氨酸，蛋白如人血清白蛋白。优选三亮氨酸，因为其溶解度和其它理化性质(如表面活性、logP)有利于核壳产生，其中三亮氨酸控制表面性质和所得颗粒形态。
所述疏水赋形剂中，除油相在喷雾干燥过程中被移除外，其余组分共同形成所述多孔载体颗粒。
步骤(c)所述非水性抗溶剂包括被一个或多个卤原子取代的脂肪烃，如四氟乙烷、七氟丙烷、二氟乙烷、全氟溴辛烷(PFOB)，优选包括PFOB。
第五方面，本公开还提供了一种制备如第二方面所述的包含第二活性剂的药物组合物的方法，主要包括如下步骤：
(a)制备包含分散于水相的疏水赋形剂及第二活性剂颗粒的第一原料，并喷雾干燥所述第一原料以提供包含多个的多孔载体颗粒的粉末组合物，其中所述载体颗粒包含第二活性剂颗粒作为核心；
(b)提供第一活性剂颗粒：
(c)制备第二原料：所述原料包括将步骤(a)的多孔载体颗粒和步骤(b)的第一活性剂颗粒在非水性抗溶剂中的制备悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生包含可吸入团聚物的混合物的干粉制剂。
所述疏水赋形剂、非水性抗溶剂如第四方面所定义。
本公开的技术方案具备以下有益的效果：(1)通过对活性剂颗粒，特别是抗胆碱能药物进行充分的微粒化，将活性剂颗粒的尺寸控制在合理的区间，使得载体颗粒与活性剂对可吸入团聚物整体空气动力学性质的影响达到一种平衡，在保证药物靶向受体的前提下，显著提高了药物的肺部递送效率，提高疗效的同时使得用药量减少，副作用发生率降低；(2)通过将糖皮质激素药物制备于多孔载体颗粒的内部，可降低哮喘/COPD患者使用糖皮质激素而发生感染(如念珠菌病或肺炎)的可能性。
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。
“活性剂”或“药物”意指药物的活性成分，也称为活性药物成分(API)。
“晶体”或“结晶”是指一种固相，其中材料在分子水平具有规则有序的内部结构且产生具有确定峰的特有的X-射线衍射图。当充分加热时，此类材料也会呈现液体性质，但自固体至液体的改变的特征在于相变，通常为一级改变(“熔点”)
“微粒化”或“微粒化”指涵盖通过所有物理、化学、机械或其他手段，用于提供足够大小和/或成形的药物颗粒的过程。
“X50”或“MMD”或“质量中值直径”指多个颗粒的中值直径，即大于及小于该直径的颗粒均占总质量的50％。“X90”指占总质量90％的颗粒小于该直径。
“MMAD”或“质量中值空气动力学直径”是指大于和小于该空气动力学直径的粒子质量各占总质量的50％。
“细颗粒剂量”或“FPD”指低于指定最小空气动力学粒径的活性成分剂量。
“细颗粒部分”或“FPF”指相对于喷射剂量或名义剂量，小于指定的最小空气动力学尺寸的活性成分的比例。例如“FPF<5μm”指具有小于5μm空气动力学直径的颗粒占喷射剂量或名义剂量的比例。
“ED”或“喷射剂量”指给药时离开吸入器装置的药物质量。
“ND”或“名义剂量”指吸入剂单剂量标示药物总量。
“GSD”或“几何标准偏差”指描述空气动力学粒径分布宽度的参数，其中D84.1和D15.9分别为累积分布低于84.1％和15.9％的粒子空气动力学直径。
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本专业技术人员更全面地理解本发明。具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1微粉化活性剂颗粒的制备
使用意大利DEC公司的MCONE粉碎机对活性剂进行微粉化处理，根据任务需要限定粉碎压力、进料压力及进料速度等参数，从而得到目标粒径的活性剂颗粒。粒径测定采用SYMPATEC粒径测定仪，采用4bar分散压力，粒径结果见表1和表2。
表1API粒径分布
表2API粒径分布
| X10(μm) | X50(μm) | X90(μm) | |
| 糠酸氟替卡松 | 0.52 | 1.98 | 4.43 |
| 格隆溴铵 | 0.61 | 1.83 | 3.71 |
| 乙酸茚达特罗 | 0.68 | 1.93 | 3.68 |
实施例2三组分吸入干粉A的制备
将40g二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)及3.72g二水合氯化钙分散于热去离子水(T＝70℃)中，使用ULTRA-TURRAX TM高剪切混合器(T-25型号)8000rpm处理3分钟。随后将适量PFOB边剪切混合边逐滴加入至所得DSPC/CaCl2分散物中，再使所得DSPC/CaCl2/PFOB分散物进行高压均质，进行三轮，得空白载体乳液。将所得乳液在BüCHI B-290微型喷雾干燥器上喷雾干燥，喷干参数：入口温度＝120℃，蠕动泵速：5-7rpm(～2mL/min)，风机频率：100％，雾化器流动速率＝60cm(转子流量计)，得到多孔载体颗粒，载体颗粒粒径见表3。
表3多孔载体颗粒粒径分布
称取微粉化处理的表1的乙酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸氟替卡松与所得载体颗粒混合，在全氟溴辛烷反溶剂中高剪切处理后，在BüCHI B-290微型喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度＝140℃，蠕动泵速：5-7rpm(～2mL/min)，风机频率：100％，雾化器流动速率＝46cm(转子流量计)，得到吸入干粉A1。
称取微粉化处理的表2的乙酸茚达特罗、格隆溴铵、糠酸氟替卡松与所得载体颗粒混合，在全氟溴辛烷反溶剂中高剪切处理后，在BüCHI B-290微型喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度＝140℃，蠕动泵速：35rpm(～12.5mL/min)，风机频率：100％，雾化器流动速率＝46cm(转子流量计)，分别得到吸入干粉A2。
实施例3三组分吸入干粉B的制备
采用与实施例2类似的方法制备多孔载体颗粒，区别在于将目标量的糠酸氟替卡松与二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)、二水合氯化钙一同分散于热去离子水中。所得多孔载体颗粒包含作为核心嵌入到多孔磷脂界面层中的糠酸氟替卡松。
称取微粉化处理的表1的乙酸茚达特罗、格隆溴铵与含药多孔载体在全氟溴辛烷抗溶剂中高剪切后在BüCHI B-290微型喷雾干燥器上喷雾干燥，入口温度＝140℃，蠕动泵速：5-7rpm(～2mL/min)，风机频率：100％，雾化器流动速率＝46cm(转子流量计)，得到吸入干粉B。
实施例4双组分吸入干粉C的制备
采用与实施例2类似的方法制备吸入干粉，区别在于活性剂选择微粉化处理的目标量的乙酸茚达特罗和格隆溴铵。得到吸入干粉C。
实施例5吸入干粉空气动力学粒径(APSD)测试
将实施例2-4制备得到的吸入干粉A1、吸入干粉B、吸入干粉C填充至HPMC胶囊中，4mg装量，将胶囊样品使用COPLEY公司的NGI撞击器按照中国药典2015版四部通则0951【吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法】规定进行APSD测试。
将实施例2中制备得到的吸入干粉A2填充至HPMC胶囊中，4mg装量，将胶囊样品使用COPLEY公司的NGI撞击器按照中国药典2020版四部通则0951【吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法】规定进行APSD测试。
将APSD各级分布结果输入CITDAS version 3.10软件(COPLEY)得出FPF(＜5μm)、MMAD、GSD值。测试结果见表4-7。-
表4三组分吸入干粉A1的APSD结果
表5三组分吸入干粉A2的APSD结果
吸入剂颗粒的沉积位置与其空气动力学直径存在直接关系，一般认为空气动力学直径小于5μm的颗粒能够在肺部沉积。由表4和表5可以看出，与现有技术(例如WO2014141135)相比，本公开制剂中格隆溴铵的FPF(<5μm)％明显提高，说明其肺部递送的效率得到显著改善。
本公开表4和表5中格隆溴铵的MMAD为3.2-3.5μm左右，WO2014141135所用格隆溴铵的MMAD应当为4μm左右(AAPS PharmSciTech(2019)20:103)，依据NGI装置在流速为60L时的截止粒径分布，两者的大部分颗粒都会在第3级段被截止，可见两者的MMAD处于同等水平，在肺部的沉积位置相近。同时，有关研究表明，3μm是吸入剂颗粒在深肺部小气道沉积的上限粒径(Int J Pharmaceut(2011)406:1–10)，本公开格隆溴铵的MMAD>3μm，说明其仍然具备在大气道沉积的能力，可以靶向大气道中的相关受体。
可见，本公开通过将活性剂颗粒的尺寸控制在合理的区间，在保证药物靶向受体的前提下，显著提高了药物的肺部递送效率。
表6三组分吸入干粉B的APSD结果
表7双组分吸入干粉C的APSD结果
Claims (17)
1.一种用于肺部递送的药物组合物，所述组合物包含干粉，所述干粉包含多个多孔载体颗粒以及多个第一活性剂颗粒，其中所述多孔载体颗粒和第一活性剂颗粒形成可吸入团聚物的混合物，其特征在于，所述第一活性剂颗粒包括β2受体激动剂、抗胆碱能药物和糖皮质激素，其中，
所述β2受体激动剂为乙酸茚达特罗，所述抗胆碱能药物为格隆溴铵，所述糖皮质激素为糠酸氟替卡松，
所述多孔载体颗粒由二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)和氯化钙组成，其中DSPC与氯化钙的摩尔比为0.5:1-20:1，
所述干粉中，多孔载体颗粒占75-99.5％w/w，β2受体激动剂小于15％w/w，抗胆碱能药物小于3％w/w，糖皮质激素小于10％w/w，
所述第一活性剂颗粒吸附于多孔载体颗粒以形成可吸入团聚物的混合物，并具有以下特征：
(i)β2受体激动剂颗粒的X90为2-5微米；
(ii)抗胆碱能药物颗粒的X90为2-5微米；
(iii)糖皮质激素颗粒的X90为3-7微米；
所述干粉的振实密度为0.03-0.5g/cm3，多孔载体颗粒的X50为1-6微米。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的振实密度为0.03-0.5g/cm3，多孔载体颗粒的X50为2-5微米。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔载体颗粒的X90为1-10微米。
4.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔载体颗粒的X90为1-8微米。
5.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述多孔载体颗粒的X90为3-8微米。
6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉的特征是以下任选的一项：
(i)各活性剂空气动力学直径小于5微米(FPF<5μm)的细颗粒部分占喷射剂量(ED)的百分比均大于等于40％；
(ii)各活性剂空气动力学直径小于5微米(FPF<5μm)的细颗粒部分占名义剂量(ND)的百分比均大于等于30％。
7.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，DSPC与氯化钙的摩尔比为1.5:1-5:1。
8.如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，DSPC与氯化钙的摩尔比为2:1。
9.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述干粉中，多孔载体颗粒占85-99％w/w，β2受体激动剂占1-10％w/w，抗胆碱能药物占0.1-3％w/w，糖皮质激素占0.1-4％w/w。
10.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，多孔载体颗粒占92-98％w/w，β2受体激动剂占2-4％w/w，抗胆碱能药物占0.5-2％w/w，糖皮质激素占0.5-2％w/w。
11.如权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物干粉的总重量为1-10mg。
12.如权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含20-400μg的β2受体激动剂。
13.如权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含10-150μg的抗胆碱能药物。
14.如权利要求1-10任意一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含10-250μg的糖皮质激素。
15.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物适用于有需要的受试者一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、两天一次、三天一次、一周一次。
16.一种吸入单位制剂，所述制剂包括容器，以及所述容器内包含的权利要求1-15任意一项所述的药物组合物。
17.一种制备权利要求1-14任意一项所述药物组合物的方法，包括如下步骤：
(a)制备包含分散于水相的疏水赋形剂的第一原料，并喷雾干燥所述第一原料以提供包含多个的多孔载体颗粒的粉末组合物；
(b)提供第一活性剂颗粒：
(c)制备第二原料：所述原料包括将步骤(a)的多孔载体颗粒和步骤(b)的第一活性剂颗粒在非水性抗溶剂中的制备悬液；和
(d)第二原料接受溶剂移除过程以产生包含可吸入团聚物的混合物的干粉制剂。
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| CN105188757A (zh) * | 2013-03-14 | 2015-12-23 | 诺华股份有限公司 | 多孔载体颗粒和微粒化药物的可吸入团聚物 |
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