JP6284547B2 - 置換ヌクレオシド、置換ヌクレオチドおよびそれらの類似体 - Google Patents
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Description
あらゆる優先出願の参照による援用
本願により提出される出願データシート内において特定される外国優先権または内国優先権を主張する全ての出願が米国連邦規則３７の１．５７に基づきここに参照により援用される。
本願により提出される出願データシート内において特定される外国優先権または内国優先権を主張する全ての出願が米国連邦規則３７の１．５７に基づきここに参照により援用される。
配列表の参照
本願は電子形式の配列表と共に提出されている。その配列表は２０１３年１２月１９日に作成された１ＫｂのサイズのＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿０６５．ＴＸＴという表題のファイルとして提供される。その電子形式の配列表内の情報は参照により全体が本明細書に援用される。
本願は電子形式の配列表と共に提出されている。その配列表は２０１３年１２月１９日に作成された１ＫｂのサイズのＳＥＱＬＩＳＴＩＮＧ＿０６５．ＴＸＴという表題のファイルとして提供される。その電子形式の配列表内の情報は参照により全体が本明細書に援用される。
分野
本願は化学分野、生化学分野および医学分野に関する。より具体的には、本明細書はヌクレオチド類似体、１種類以上のヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、およびそれらの合成方法を開示する。本明細書はヌクレオチド類似体のみを用いて、または１種類以上の他の薬剤との併用療法で疾患および／または健康状態を治療する方法も開示する。
本願は化学分野、生化学分野および医学分野に関する。より具体的には、本明細書はヌクレオチド類似体、１種類以上のヌクレオチド類似体を含む医薬組成物、およびそれらの合成方法を開示する。本明細書はヌクレオチド類似体のみを用いて、または１種類以上の他の薬剤との併用療法で疾患および／または健康状態を治療する方法も開示する。
説明
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルス活性と抗癌活性を作用させることが示されている化合物であって、したがって、ウイルス感染症の治療についての広範な研究の対象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は通常は治療的には不活性な化合物であって、宿主の酵素またはウイルスの酵素によってそれらのそれぞれの活性代謝拮抗物質に変換され、次にウイルスの増殖または細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る化合物である。その活性化は様々な機構により、例えば、１つ以上のホスフェート基の付加および他の代謝過程により、または他の代謝過程と組み合わさることで生じる。
ヌクレオシド類似体は、インビトロとインビボの両方で抗ウイルス活性と抗癌活性を作用させることが示されている化合物であって、したがって、ウイルス感染症の治療についての広範な研究の対象となっている化合物のクラスである。ヌクレオシド類似体は通常は治療的には不活性な化合物であって、宿主の酵素またはウイルスの酵素によってそれらのそれぞれの活性代謝拮抗物質に変換され、次にウイルスの増殖または細胞増殖に関与するポリメラーゼを阻害し得る化合物である。その活性化は様々な機構により、例えば、１つ以上のホスフェート基の付加および他の代謝過程により、または他の代謝過程と組み合わさることで生じる。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症を患っていることが特定されている対象に１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩または１種類以上の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、ＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩または１種類以上の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または
治療する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物、または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
治療する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物、または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩、または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得るＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される１種類以上の化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含み得る前記方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法であって、ＨＣＶ感染症に感染した細胞に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、１種類以上の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて接触させることを含み得る前記方法に関する。本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される化合物または薬学的に許容可能なその塩（例えば、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容可能なその塩）または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、別の抗ウイルス性化合
物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含み得る前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記薬剤は、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩、または前述の化合物のうちの１つ以上もしくは前記のものの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり得る。幾つかの実施形態では前記方法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される第２剤を投与することを含み得る。
物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される薬剤と組み合わせて投与することを含み得る前記方法に関する。幾つかの実施形態では前記薬剤は、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６から選択される化合物または薬学的に許容可能なその塩、または前述の化合物のうちの１つ以上もしくは前記のものの薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物であり得る。幾つかの実施形態では前記方法は、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前記のもののいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される第２剤を投与することを含み得る。
定義
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開公報、および他の刊行物は、特に明記されない限り、それらの全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、特に明記されない限り、この節における定義が優先する。
別途定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術用語および科学用語は当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において参照される全ての特許、特許出願、特許出願公開公報、および他の刊行物は、特に明記されない限り、それらの全体が参照により援用される。本明細書において一つの用語に複数の定義が存在する場合、特に明記されない限り、この節における定義が優先する。
本明細書において使用される場合、あらゆる「Ｒ」基、例えば、限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ 、Ｒ６Ｂ 、Ｒ６Ｃ 、Ｒ６Ｄ 、Ｒ６Ｅ 、Ｒ６Ｆ 、Ｒ６Ｇ 、Ｒ６Ｈ 、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、ＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４は表示されている原子に結合し得る置換基を表す。Ｒ基は置換されていても置換されていなくて
もよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載されている場合、それらのＲ基とそれらが結合している原子がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」と記されている場合、それはそれらが互いに共有結合して環：
もよい。２つの「Ｒ」基が「一緒になって」と記載されている場合、それらのＲ基とそれらが結合している原子がシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し得る。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａとＲｂが「一緒になって」と記されている場合、それはそれらが互いに共有結合して環：
を形成することを意味する。
加えて、２つの「Ｒ」基が、代わりに、それらが結合している原子と「一緒になって」環を形成すると記載されている場合、それらのＲ基は以前に定義された可変基または置換基に限定されない。
基が「置換基を有していてもよい」と記載されているときは常に、その基は表示されている置換基のうちの１つ以上によって置換されていなくても置換されていてもよい。同様に、基が「置換されていないか、または置換されている」と記載されるとき、置換されている場合には置換基は１つ以上の表示されている置換基から選択され得る。置換基が表示されていない場合、「置換基を有していてもよい」または「置換されている」と表示されている基は、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール（アルキル）基、ヘテロアリール（アルキル）基、（ヘテロシクリル）アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アシル基、シアノ基、ハロゲン基、チオカルボニル基、Ｏ−カルバミル基、Ｎ−カルバミル基、Ｏ−チオカルバミル基、Ｎ−チオカルバミル基、Ｃ−アミド基、Ｎ−アミド基、Ｓ−スルホンアミド基、Ｎ−スルホンアミド基、Ｃ−カルボキシ基、Ｏ−カルボキシ基、イソシアネート基、チオシアネート基、イソチオシアネート基、ニトロ基、シリル基、スルフェニル基、スルフィニル基、スルホニル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、トリハロメタンスルホニル基、トリハロメタンスルホンアミド基、アミノ基、モノ置換アミノ基およびジ置換アミノ基から個々に、および独立して選択される１つ以上の基で置換され得ることを意味する。
本明細書において使用される場合、「ａ」と「ｂ」が整数である場合の「Ｃａ〜Ｃｂ」はアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基の炭素原子の数、またはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基またはヘテロシクリル基の環の炭素原子の数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、アリール環、ヘテロアリール環またはヘテロシクリル環は「ａ」から「ｂ」までの、それらの数を含む数の炭素原子を含有し得る。したがって、例えば、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」基は１個から４個までの炭素を有する全てのアルキル基、すなわち、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−および（ＣＨ３）３Ｃ−を指す。アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、アリール基、ヘテロアリール基、またはヘテロシクリル基に関して「ａ」も「ｂ」も指定されていない場合、これらの定義において記載されている最も広い範囲が考えられているものとする。
本明細書において使用される場合、「アルキル」は完全に飽和した（二重結合または三重結合が無い）炭化水素基を含む直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を指す。アルキル基は
１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れるときは常に、「１〜２０」のような数値範囲はその与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも対応しているが、「１〜２０個の炭素原子」はアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個の炭素原子を含む最大で２０個までの炭素原子から構成され得ることを意味する）。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることも可能である。前記化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の指定によって指定され得る。ただの例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」はそのアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
１〜２０個の炭素原子を有し得る（本明細書に現れるときは常に、「１〜２０」のような数値範囲はその与えられた範囲内の各整数を指し、例えば、本定義は数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の出現にも対応しているが、「１〜２０個の炭素原子」はアルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子などから２０個の炭素原子を含む最大で２０個までの炭素原子から構成され得ることを意味する）。アルキル基は１〜１０個の炭素原子を有する中程度のサイズのアルキルであってもよい。アルキル基は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルであることも可能である。前記化合物のアルキル基は「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」または同様の指定によって指定され得る。ただの例として、「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」はそのアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子が存在すること、すなわち、そのアルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔ−ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれるが、決してこれらに限定されない。アルキル基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「アルケニル」は１つ以上の二重結合を有する直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルケニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アルキニル」は１つ以上の三重結合を有する直鎖型または分岐型の炭化水素鎖を含むアルキル基を指す。アルキニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」は完全に飽和した（二重結合または三重結合が無い）単環式または多環式の炭化水素環系を指す。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルキル基は環の中に３〜１０個の原子、または環の中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルキル基は置換されていなくても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれるが、決してこれらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「シクロアルケニル」は少なくとも１つの環に１つ以上の二重結合を含む単環式または多環式の炭化水素環系を指すが、１つ以上の二重結合が存在する場合にそれらの二重結合は環全体に完全非局在化パイ電子系を形成することができない（そうでない場合はその基は本明細書において定義される「アリール」となる）。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。シクロアルケニルは環の中に３〜１０個の原子、または環の中に３〜８個の原子を含み得る。シクロアルケニル基は置換されていなくても置換されていてもよい。
本明細書において使用される場合、「アリール」は、環全体に完全非局在化パイ電子系を有する炭素環（全て炭素の）単環式または多環式の芳香族環系（２つの炭素環が化学結合を共有する融合環系を含む）を指す。アリール基の炭素原子数は様々であり得る。例えば、アリール基はＣ６〜Ｃ１４アリール基、Ｃ６〜Ｃ１０アリール基、またはＣ６アリール基であり得る。アリール基の例にはベンゼン、ナフタレンおよびアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１〜５個のヘテロ原子）、すなわち、窒素、酸素およびイオウを含むがこれらに限定されない炭素以外の元素を含む単環式、二環式および三環式の芳香族環系（完全非局在化パイ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環の中の原子の数は様々であり
得る。例えば、ヘテロアリール基は環の中に４〜１４個の原子、環の中に５〜１０個の原子、または環の中に５〜６個の原子を含み得る。さらに、「ヘテロアリール」という用語は２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環または少なくとも２つのヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する融合環系を含む。ヘテロアリール環の例にはフラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
得る。例えば、ヘテロアリール基は環の中に４〜１４個の原子、環の中に５〜１０個の原子、または環の中に５〜６個の原子を含み得る。さらに、「ヘテロアリール」という用語は２つの環、例えば、少なくとも１つのアリール環と少なくとも１つのヘテロアリール環または少なくとも２つのヘテロアリール環が少なくとも１つの化学結合を共有する融合環系を含む。ヘテロアリール環の例にはフラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリンおよびトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」は３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大で１８員の単環式、二環式および三環式の環系であって、炭素原子が１〜５個までのヘテロ原子と共に構成する前記環系を指す。ヘテロ環は所望により１つ以上の不飽和結合を含んでいてもよいが、しかしながら、それは完全非局在化パイ電子系が環全体に生じないように位置を定められる。ヘテロ原子は酸素、イオウおよび窒素を含むがこれらに限定されない炭素以外の元素である。ヘテロ環は１つ以上のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含んでよく、それによりその定義にラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメートなどのオキソ系およびチオ系が含まれる。２つ以上の環から構成されるとき、それらの環は融合していてよい。さらに、ヘテロアリシクリック内のあらゆる窒素が四級化されてよい。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリック基は置換されていなくても置換されていてもよい。そのような「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリシクリル」基の例には１，３−ダイオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，２−ジオキソラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキソラン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，３−オキサチオラン、１，３−ジチオール，１，３−ジチオラン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ−オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジノン、４−ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２−オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルフオキシド、チアモルホリンスルホンおよびそれらのベンゾ融合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリンおよび３，４−メチレンジオキシフェニル）が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレンとアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例にはベンジル、２−フェニルアルキル、３−フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロアリール基を指
す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンとヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例には２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ融合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
す。ヘテロアラルキルの低級アルキレンとヘテロアリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。例には２−チエニルアルキル、３−チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソオキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ融合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロアリシクリル）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」は低級アルキレン基を介して置換基として連結しているヘテロ環基またはヘテロアリシクリル基を指す。（ヘテロアリシクリル）アルキルの低級アルキレンおよびヘテロシクリルは置換されていても置換されていなくてもよい。例にはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（ピペリジン−４−イル）エチル、（ピペリジン−４−イル）プロピル、（テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）メチルおよび（１，３−チアジナン−４−イル）メチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は直鎖状の−ＣＨ２−が結合している基であって、それらの末端の炭素原子を介して分子断片を連結するための結合を形成している基である。例にはメチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）およびブチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は低級アルキレン基の１つ以上の水素を「置換型」の定義において記載されている置換基と交換することにより置換され得る。
本明細書において使用される場合、「アルコキシ」は、Ｒが本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである式−ＯＲを指す。アルコキシの非限定的なリストはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、１−メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「アシル」はカルボニル基を介して置換基として連結している水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、またはアリールを指す。例にはホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシアルキル」は水素原子のうちの１つ以上がヒドロキシ基と交換されているアルキル基を指す。例となるヒドロキシアルキル基には２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピルおよび２，２−ジヒドロキシエチルが含まれるが、これらに限定されない。ヒドロキシアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロアルキル」は水素原子のうちの１つ以上がハロゲンと交換されているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。そのような基にはクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−クロロ−２−フルオロメチルおよび２−フルオロイソブチルが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルキルは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロアルコキシ」は水素原子のうちの１つ以上がハロゲンと交換されている−Ｏ−アルキル基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。そのような基にはクロロメトキシ、フルオロ
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１−クロロ−２−フルオロメトキシおよび２−フルオロイソブトキシが含まれるが、これらに限定されない。ハロアルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフェニル」基はＲが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＲ」基を指す。スルフェニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルフィニル」基はＲがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ」基を指す。スルフィニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「スルホニル」基はＲがスルフェニルに関して定義されたのと同じであり得る「ＳＯ２Ｒ」基を指す。スルホニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルボキシ」基はＲが本明細書において定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−」基を指す。Ｏ−カルボキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「エステル」および「Ｃ−カルボキシ」という用語はＲがＯ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す。エステルおよびＣ−カルボキシは置換されていても置換されていなくてもよい。
「チオカルボニル」基はＲがＯ−カルボキシに関して定義されたのと同じであり得る「−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す。チオカルボニルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は各Ｘがハロゲンである「Ｘ３ＣＳＯ２−」基を指す。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は各Ｘがハロゲンであり、且つ、ＲＡが水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルである「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。
本明細書において使用される場合、「アミノ」という用語は−ＮＨ２基を指す。
本明細書において使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は−ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は「−ＣＮ」基を指す。
本明細書において使用される場合、「アジド」という用語は−Ｎ３基を指す。
「イソシアネート」基は「−ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアネート」基は「−ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアネート」基は「−ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は「−ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基はＣ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ−スルホンアミド」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｓ−スルホンアミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｎ−スルホンアミド」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−スルホンアミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｏ−カルバミル」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−カルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｎ−カルバミル」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−カルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｏ−チオカルバミル」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−ＯＣ（＝Ｓ）−Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｏ−チオカルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｎ−チオカルバミル」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−チオカルバミルは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｃ−アミド」基はＲＡとＲＢが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり得る「−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す。Ｃ−アミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
「Ｎ−アミド」基はＲとＲＡが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、（ヘテロアリール）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキルであり
得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
得る「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−」基を指す。Ｎ−アミドは置換されていても置換されていなくてもよい。
本明細書において使用される場合、「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は元素周期表の第７列の放射安定性の原子、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が明示されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してよい。例えば、「ハロアルキル」は同じ、または異なっているハロゲンを１つ以上含んでよい。別の例として、「Ｃ１〜Ｃ３アルコキシフェニル」は１個、２個または３個の原子を含有する同じ、または異なっているアルコキシ基を１つ以上含んでよい。
本明細書において使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸および他の化合物の略語は別途明示されない限りそれらの一般的な使用法、広く認められている略語、または生化学命名法に関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ委員会（Ｂｉｏｃｈｅｍ．誌、第１１巻：９４２〜９４４頁（１９７２年）を参照のこと）と一致する。
「ヌクレオシド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、ヘテロ環塩基またはその互変異性体にＮ−グリコシド結合を介して結合した、例えば、プリン塩基の９位またはピリミジン塩基の１位を介して結合した、置換基を有していてもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分から構成される化合物を指す。例にはリボース部分を含むリボヌクレオシドおよびデオキシリボース部分を含むデオキシリボヌクレオシドが挙げられるが、これらに限定されない。修飾型ペントース部分は酸素原子が炭素原子と交換されている、および／または炭素原子がイオウ原子または酸素原子と交換されているペントース部分である。「ヌクレオシド」は置換された塩基および／または糖部分を有し得るモノマーである。さらに、ヌクレオシドはより大きなＤＮＡおよび／またはＲＮＡのポリマーおよびオリゴマーに組み込まれ得る。幾つかの例では、ヌクレオシドはヌクレオシド類似体薬品であり得る。
「ヌクレオチド」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、例えば５’位においてペントース部分に結合したリン酸エステルを有するヌクレオシドを指す。
本明細書において使用される場合、「ヘテロ環塩基」という用語は、置換基を有していてもよいペントース部分または修飾されていてもよいペントース部分に結合し得る、置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロシクリルを指す。幾つかの実施形態では、ヘテロ環塩基は置換基を有していてもよいプリン塩基、置換基を有していてもよいピリミジン塩基および置換基を有していてもよいトリアゾール塩基（例えば、１，２，４−トリアゾール）から選択され得る。「プリン塩基」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体を含む。同様に、「ピリミジン塩基」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で本明細書において使用され、その互変異性体を含む。置換基を有していてもよいプリン塩基の非限定的なリストにはプリン、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、キサンチン、アロキサンチン、７−アルキルグアニン（例えば、７−メチルグアニン）、テオブロミン、カフェイン、尿酸およびイソグアニンが含まれる。ピリミジン塩基の例にはシトシン、チミン、ウラシル、５，６−ジヒドロウラシルおよび５−アルキルシトシン（例えば、５−メチルシトシン）が挙げられるが、これらに限定されない。置換基を有していてもよいトリアゾール塩基の例は１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミドである。ヘテロ環塩基の他の非限定的な例にはジアミノプリン、８−オキソ−Ｎ６アルキルアデニン（例えば、８−オキソ−Ｎ６−メチルアデニン）、７−デアザキサンチン、７−デアザグアニン、７−デアザアデニン、Ｎ４
，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、および追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用される米国特許第５４３２２７２号明細書および第７１２５８５５号明細書に記載されている他のヘテロ環塩基が挙げられる。幾つかの実施形態では、ヘテロ環塩基は所望によりアミン保護基またはエノール保護基で置換され得る。
，Ｎ４−エタノシトシン、Ｎ６，Ｎ６−エタノ−２，６−ジアミノプリン、５−ハロウラシル（例えば、５−フルオロウラシルおよび５−ブロモウラシル）、シュードイソシトシン、イソシトシン、イソグアニン、および追加のヘテロ環塩基を開示する限定的な目的のために参照により本明細書に援用される米国特許第５４３２２７２号明細書および第７１２５８５５号明細書に記載されている他のヘテロ環塩基が挙げられる。幾つかの実施形態では、ヘテロ環塩基は所望によりアミン保護基またはエノール保護基で置換され得る。
「−Ｎ−結合アミノ酸」という用語は主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基を介して表示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｎ−結合アミノ酸として結合しているとき、主鎖アミノ基またはモノ置換アミノ基の部分である水素のうちの１つが存在せず、そのアミノ酸は窒素を介して結合している。Ｎ結合アミノ酸は置換型または非置換型であり得る。
「−Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体」という用語は主鎖カルボン酸基がエステル基に変換されているアミノ酸を指す。幾つかの実施形態では、そのエステル基はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびアリール（アルキル）−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される式を有する。エステル基の非限定的なリストには次のもの：メチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、エチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−プロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｎ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、イソブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ｔｅｒｔ−ブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ネオペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロプロピル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロブチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロペンチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、シクロヘキシル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、フェニル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ベンジル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびナフチル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−の置換型および非置換型が含まれる。Ｎ結合アミノ酸エステル誘導体は置換型または非置換型であり得る。
「−Ｏ−結合アミノ酸」という用語は主鎖カルボン酸基のヒドロキシを介して表示部分に結合しているアミノ酸を指す。アミノ酸が−Ｏ−結合アミノ酸として結合しているとき、その主鎖カルボン酸基のヒドロキシの部分である水素が存在せず、そのアミノ酸は酸素を介して結合している。Ｏ結合アミノ酸は置換型または非置換型であり得る。
本明細書において使用される場合、「アミノ酸」という用語は、限定されないが、α−アミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸およびδ−アミノ酸を含むあらゆるアミノ酸（標準的アミノ酸と非標準的アミノ酸の両方）を指す。適切なアミノ酸の例にはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアミノ酸のその他の例にはオルニチン、ヒプシン、２−アミノイソ酪酸、デヒドロアラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、β−アラニン、α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびノルロイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
「ホスホロチオエート」および「ホスホチオエート」という用語は一般式
、
そのプロトン化体（例えば、
および
）およびその互変異性体（例えば、
）の化合物を指す。
そのプロトン化体（例えば、
および
）およびその互変異性体（例えば、
）の化合物を指す。
本明細書において使用される場合、「ホスフェート」という用語は当業者によって理解されるその通常の意味で使用され、そのプロトン化体（例えば、
および
）を含む。本明細書において使用される場合、「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、および「トリホスフェート」という用語は当業者によって理解されるそれらの通常の
意味で使用され、プロトン化体を含む。
および
）を含む。本明細書において使用される場合、「モノホスフェート」、「ジホスフェート」、および「トリホスフェート」という用語は当業者によって理解されるそれらの通常の
意味で使用され、プロトン化体を含む。
本明細書において使用される場合、「保護基」および「保護基類」という用語は、分子内の既存の基が不必要な化学反応を起こすことを防止するためにその分子に付加されるあらゆる原子または原子からなる基を指す。保護基部分の例は、適切な保護基を開示する限定的な目的のために参照によりここに援用されるＴ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社、１９９９年、およびＪ．Ｆ．Ｗ． ＭｃＯｍｉｅ著、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ社、１９７３年に記載されている。保護基部分は、それらの保護基部分がある特定の反応状態にとって安定的であり、当技術分野で公知の方法論を用いて好都合なステージで容易に除去されるように選択され得る。保護基の非限定的なリストにはベンジル、置換ベンジル、アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）、アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、置換メチルエーテル（例えば、メトキシメチルエーテル）、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリルオキシメチル、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）、エステル（例えば、ベンゾエートエステル）、カーボネート（例えば、メトキシメチルカーボネート）、スルホネート（例えば、トシレートまたはメシレート）、非環式ケタール（例えば、ジメチルアセタール）、環式ケタール（例えば、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソランおよび本明細書に記載されるもの）、非環式アセタール、環式アセタール（例えば、本明細書に記載されるもの）、非環式ヘミアセタール、環式ヘミアセタール、環式ジチオケタオール（例えば、１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）、オルトエステル（例えば、本明細書に記載されるもの）およびトリアリールメチル基（例えば、トリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、および本明細書に記載されるもの）が含まれる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激を引き起こすことがない化合物であって、その化合物の生物活性と特性を抑制することがないその化合物の塩を指す。幾つかの実施形態では、塩は化合物の酸付加塩である。ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と化合物を反応させることによって医薬塩を得ることができる。脂肪族または芳香族のカルボン酸またはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸などの有機酸と化合物を反応させることによっても医薬塩を得ることができる。アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１〜Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニンおよびリシンなどのアミノ酸との塩を形成するために化合物を塩基と反応させることによっても医薬塩を得ることができる。
本願において使用される用語および表現、ならびにそれらの派生形、特に本願に添付されている特許請求の範囲において使用される用語および表現は、別途明示されない限り、限定的ではなく非限定的に解釈されるべきである。前述のことの例として、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は「限定されないが、含む」、「含むが限定されない」、
またはそのようなことを意味するように読まれるべきであり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書において使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」、または「を特徴とする」と同義であり、内包的または非限定的であり、且つ、その他の列挙されていない要素または方法ステップを排除せず、「有する」という用語は「少なくとも〜を有する）」と解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は考察中の項目の徹底的なリストまたは限定的なリストではなく代表的な実例を提供するために使用され、「好ましくは」、「好まれる」、「望まれる」または「望ましい」のような用語および類似の意味を有する言葉の使用はある特定の特徴が構造または機能にとって重要である、必須である、または重大でさえあることを意味していると理解されるのではなく、代わりに単に特定の実施形態において活用されてもされなくてもよい代替的特徴または追加的特徴を強調することが意図されていると理解されるべきである。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を含む」という表現と同義的に解釈されるべきである。過程に関して使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその過程が列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでよいことを意味する。化合物、組成物または装置に関して使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその化合物、組成物または装置が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴または成分を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目からなるグループはそれらの項目のそれぞれ全てのものがそのグループ化の中に存在することを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および／または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目からなるグループはそのグループの間で相互排除的にそれらを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および／または」として読まれるべきである。
またはそのようなことを意味するように読まれるべきであり、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、本明細書において使用される場合、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含有する」、または「を特徴とする」と同義であり、内包的または非限定的であり、且つ、その他の列挙されていない要素または方法ステップを排除せず、「有する」という用語は「少なくとも〜を有する）」と解釈されるべきであり、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は「含むが限定されない」と解釈されるべきであり、「例」という用語は考察中の項目の徹底的なリストまたは限定的なリストではなく代表的な実例を提供するために使用され、「好ましくは」、「好まれる」、「望まれる」または「望ましい」のような用語および類似の意味を有する言葉の使用はある特定の特徴が構造または機能にとって重要である、必須である、または重大でさえあることを意味していると理解されるのではなく、代わりに単に特定の実施形態において活用されてもされなくてもよい代替的特徴または追加的特徴を強調することが意図されていると理解されるべきである。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は「少なくとも〜を有する」または「少なくとも〜を含む」という表現と同義的に解釈されるべきである。過程に関して使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその過程が列挙されたステップを少なくとも含むが、追加のステップを含んでよいことを意味する。化合物、組成物または装置に関して使用されるとき、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語はその化合物、組成物または装置が列挙された特徴または成分を少なくとも含むが、追加の特徴または成分を含んでもよいことを意味する。同様に、接続詞「および」で連結された項目からなるグループはそれらの項目のそれぞれ全てのものがそのグループ化の中に存在することを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および／または」として読まれるべきである。同様に、接続詞「または」で連結された項目からなるグループはそのグループの間で相互排除的にそれらを必要としていると読まれるべきではなく、別途明示されない限りむしろ「および／または」として読まれるべきである。
実質的にあらゆる複数形の用語および／または単数形の用語の本明細書における使用に関して、当業者は文脈および／または妥当性に応じて複数形から単数形へ、および／または単数形から複数形へ読み換えを行うことができる。明確にするために様々な単複の交換が本明細書において明確に示されることがあり得る。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数を排除しない。一つの処理装置または他のユニットが特許請求の範囲において列挙される幾つかの項目の機能を発揮することがあり得る。ある特定の手段が相互に異なる従属請求項において列挙されているという事実だけではこれらの手段の組合せを活用することができないことが示されていない。特許請求の範囲におけるあらゆる参照符号は範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、絶対立体化学が明示されていない場合には各中心は独立してＲ型立体配置またはＳ型立体配置またはそれらの混合の中心であり得ることが理解される。したがって、本明細書において提供される化合物は鏡像異性的に純粋で鏡像異性的に濃縮されたラセミ混合物、ジアステレオ異性的に純粋でジアステレオ異性的に濃縮された混合物、すなわち、立体異性混合物であり得る。加えて、Ｅ型またはＺ型として定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する本明細書に記載されるあらゆる化合物において、各二重結合は独立してＥ型またはＺ型またはそれらの混合であり得る。
同様に、記載されるあらゆる化合物において、全ての互変異性体が含まれることも意図されていることが理解される。例えば、ホスフェート基およびホスホロチオエート基の全ての互変異性体が含まれることが意図されている。ホスホロチオエートの互変異性体の例には次のものが含まれる：
、
、
および
。さらに、天然型および非天然型のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む、当技術分野において知られているヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれことが意図されている。
および
。さらに、天然型および非天然型のプリン塩基およびピリミジン塩基の互変異性体を含む、当技術分野において知られているヘテロ環塩基の全ての互変異性体が含まれことが意図されている。
本明細書において開示される化合物が空の原子価を有する場合にそれらの原子価は水素またはその同位体、例えば、水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）で満たされ得ることが理解されるべきである。
本明細書に記載される化合物を同位体で標識することができることが理解される。ジュウテリウムなどの同位体による置換は、例えば、インビボ半減期の増加または必要用量の減少のような代謝安定性の増大により生じる治療上のある特定の利点を与え得る。化合物構造に表されている各化学元素は前記元素のあらゆる同位体を含み得る。例えば、化合物構造において水素原子がその化合物に存在することが明らかに開示され得る、又は理解され得る。水素原子が存在し得るその化合物のあらゆる位置において、その水素原子は水素−１（プロチウム）および水素−２（ジュウテリウム）を含むがこれらに限定されない水素のあらゆる同位体であり得る。したがって、本明細書における化合物への言及は、文脈から別途明確に指示されない限り、全ての可能性がある同位体型を包含する。
本明細書に記載される方法および組合せは結晶体（多形体としても知られ、ある化合物の同一の基本組成を有する異なる結晶充填配置を含む）、非晶相、塩、溶媒和化合物および水和物を含むことが理解される。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載される化合物は非溶媒和形態で存在する。溶媒和化合物は化学量論的か非化学量論的のどちらかの量の溶媒を含み、且つ、水、エタノール、またはそれらのようなものなどの薬学的に許容可能な溶媒との結晶化過程の間に形成され得る。水和物はその溶媒が水であるときに形成され、またはアルコラートはその溶媒がアルコールであるときに形成される。加えて、本明細書において提供される化合物は非溶媒和形態でも溶媒和形態でも存在し得る。一般に溶媒和形態は、本明細書において提供される化合物と方法の目的にとっては非溶媒和形態と等価であると見なされる。
数値範囲が提供される場合にその範囲の上限と下限およびその範囲の上限と下限の間にあるそれぞれの中間値が実施形態に包含されることが理解される。
化合物
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物：
であって、式中、置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
および置換基を有していてもよい
からＢ１を選択することができ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲ１を選択することができ、両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線は存在しないか、または単結合であり得、両方の点線がそれぞれ単結合であるときにＲ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ４が存在していないことがあり得、Ｒ３は酸素（Ｏ）であり得、且つ、Ｒｐは
であり得、
式中、Ｚｐが酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）であり得、且つ、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲｐ１を選択することができ、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲｐが存在していないことがあり得、Ｒ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、または、Ｒ２とＲ３はそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり得、且つ、Ｒ４は水素または
であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
および
からＲ５Ａを選択することができ、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
および
からＲ５Ｂを選択することができ、Ｒ６Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得、水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６ＢとＲ６Ｃを独立して選択することができ、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、Ｒ６Ｅは水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり得、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ６Ｈを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６からＲ６Ｉを選択することができ、Ｘ１はＮ（窒素）または−ＣＲ６Ｊであり得、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲ６Ｊを選択することができ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３、ＲＡ４、ＲＡ５およびＲＡ６を独立して選択することができ、Ｒ７Ａは水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、Ｒ８とＲ１２は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は独立して存在しないか、または水素であり得、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ８Ａ、Ｒ９Ａ、Ｒ１１Ａ、Ｒ１２Ａ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ、Ｒｐ２、Ｒｐ３、Ｒｐ５およびＲｐ６を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ａ、Ｒ１０Ｂ、Ｒ１３Ａ、Ｒ１３Ｂ、Ｒｐ４およびＲｐ７を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ１４Ａ、Ｒ１４Ｂ、Ｒ１５Ａ、Ｒ１５Ｂ、Ｒｐ８およびＲｐ９を独立して選択することができ、ｎは０または１であり得、ｐ、ｑ、およびｒは独立して１または２であり得、ｓ、ｔおよびｕは独立して３、４、または５であり得、Ｚ１、Ｚ１Ａ、Ｚ１ＢおよびＺｐ１は独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得、且つ、Ｒ４が
であり、且つ、Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであるときにＲ５ＢがＯ−、ＯＨ、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とする、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩に関する。
２’位の炭素に結合する置換基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２はハロであり得る。例えば、Ｒ２はフルオロまたはクロロであり得る。他の実施形態では、Ｒ２はＮ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ２はＯＲ７Ａであり得、式中、Ｒ７Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、且つ、Ｒ１２は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。適切なアルキル基には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。一層さらに他の実施形態では、Ｒ２はＯＲ７Ａであり得、式中、Ｒ７Ａは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２であり得、且つ、Ｒ１２は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。適切なシクロアルキル基には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｒ２は−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、式中、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ２が−ＮＨ２であり得るようにＲ７ＢとＲ７Ｃは両方とも水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃの少なくとも一方は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは両方とも置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは同じであり得る。他の実施形態では、Ｒ７ＢとＲ７Ｃは異なり得る。
様々な置換基をペントース環の３’位の炭素に結合することができる。幾つかの実施形態では、Ｒ３は−ＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、式中、Ｒ８は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。適切な置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル基の例が本明細書に記載される。
幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ３はそれぞれ酸素原子であり得、それらの酸素原子はカルボニル基によって連結され得る。他の実施形態では、Ｒ２とＲ３は両方とも−ＯＨで
あり得る。他の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＨであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得る。
あり得る。他の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＨであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ２はハロであり得、Ｒ３は−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１は非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ１は非置換型メチル、非置換型エチル、非置換型ｎ−プロピル、非置換型イソプロピル、非置換型ｎ−ブチル、非置換型イソブチル、非置換型ｔｅｒｔ−ブチル、非置換型ペンチル（分岐型および直鎖型）、または非置換型ヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１は置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。適切な置換は本明細書に記載される。例として、Ｒ１はハロ置換型Ｃ１〜６アルキル（例えば、−ＣＦ３または−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）であり得る。他の実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルであり得る。適切なアルケニル基には次のもの：エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ペンテニル（分岐型および直鎖型）、ヘキセニル（分岐型および直鎖型）、ビニルおよびアレニルの置換基を有していてもよい異型体が含まれるが、これらに限定されない。さらに他の実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。
幾つかの実施形態では、両方の点線がそれぞれ存在していないことがあり得、Ｒｐが存在していないことがあり得、Ｒ２はハロ、Ｎ３、−ＯＲ７Ａまたは−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）であり得、Ｒ３は−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得、または、Ｒ２とＲ３はそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり得、且つ、Ｒ４は水素または
であり得る。両方の点線が存在しないときに式（Ｉ）は構造：
を有し得る。幾つかの実施形態では、Ｒ４は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ４は
であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はモノホスフェートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はチオモノホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はジホスフェートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はα−チオジホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はトリホスフェートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はα−チオトリホスフェートであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ４は
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、且つ、Ｒ５ＢはＯ−またはＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒ４は
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、Ｒ５Ｂは
であり得、且つ、ｎは０であり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ４は
であり得、Ｒ５ＡはＯ−またはＯＨであり得、Ｒ５Ｂは
であり得、且つ、ｎは１であり得る。リンに結合する置換基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物はホスホロアミデートであり得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はチオホスホロアミデートであり得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はホスホロビスアミデートであり得る。一層さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物はチオホスホロビスアミデートであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸であり得る。本明細書に記載されるものを含む様々なアミノ酸が適切である。適切なアミノ酸の例にはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンが挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体の例には次のアミノ酸：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファンおよびバリンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。Ｎ結合アミノ酸エステル誘導体のその他の例には次のアミノ酸：α−エチル−グリシン、α−プロピル−グリシンおよびβ−アラニンのうちのいずれかのエステル誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体はＣ１〜６アルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのイソプロピルエステルであり得る。他の実施形態では、Ｎ−結合アミノ酸エステル誘導体はＣ３〜６シクロアルキルエステル誘導体、例えば、アラニンのシクロヘキシルエステルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは構造
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基
を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからＲ１３を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していてもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からＲ１４を選択することができ、且つ、Ｒ１５は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルであり得、または、Ｒ１４とＲ１５が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
Ｒ１４が置換されるとき、Ｒ１４は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１３はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。Ｒ１４とＲ１５について選択される基に応じて、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４とＲ１５が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心であり得る。
適切な
基の例には次のものが含まれる：
および
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいアリールであり得る。例えば、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいフェニルであり得る。そのフェニルが置換されるとき、環は１回、２回、３回、または３回よりも多く置換され得る。適切なモノ置換フェニル基にはオルト置換フェニル、メタ置換フェニルおよびパラ置換フェニルが含まれる。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていないアリールであり得る。あるいは、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいナフチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいキノリニルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、例えば、Ｒ５Ａについて記載されているものである。他の実施形態では、Ｒ５Ｂは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、例えば、本明細書に記載されるものである。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは構造
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからＲ１６を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していてもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からＲ１７を選択することができ、且つ、Ｒ１８は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルであり得、または、Ｒ１７とＲ１８が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
Ｒ１７が置換されるとき、Ｒ１７は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１７はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１６はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１６は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１８は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１８は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１８はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。Ｒ１７とＲ１８について選択される基に応じて、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒ１７とＲ１８が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心であり得る。
適切な
基の例には次のものが含まれる：
および
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいアリールであり得る。他の実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得、Ｒ５Ａは置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得る。Ｒ５Ａが
であるとき、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ８ＡとＲ９Ａを独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ａを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｒ８ＡとＲ９Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ８ＡとＲ９Ａの少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１０Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ａは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１０Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒ１０Ａは−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ａは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
であり得る。Ｒ５Ｂが
であるとき、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ８ＢとＲ９Ｂを独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１０Ｂを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｒ８ＢとＲ９Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ８ＢとＲ９Ｂの少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１０Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１０Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒ１０Ｂは−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１０Ｂは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得、Ｒ５Ｂは
であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ１１ＡとＲ１２Ａを独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１３Ａを独立して選択することができ、且つ、Ｚ１
Ａが独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１１ＡとＲ１２Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１ＡとＲ１２Ａの少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１３Ａは置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ａは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｚ１ＡはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１ＡはＳ（イオウ）であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲ１１ＢとＲ１２Ｂを独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲ１３Ｂを独立して選択することができ、且つ、Ｚ１Ｂが独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１１ＢとＲ１２Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１１ＢとＲ１２Ｂの少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１３Ｂは置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１３Ｂは非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｚ１ＢはＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１ＢはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得、Ｒ５Ｂは
であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１４Ａは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４ＡはＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およびヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｐは１であり得る。他の実施形態では、ｐは２であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１４Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１４Ｂは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１４ＢはＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およびヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｑは１であり得る。他の実施形態では、ｑは２であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得、Ｒ５Ｂは
であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１５Ａは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ａは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、ｓは３であり得る。他の実施形態では、ｓは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｓは５であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ１５Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ１５Ｂは置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ１５Ｂは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、ｔは３であり得る。他の実施形態では、ｔは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｔは５であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａは
であり得、Ｒ５Ｂは
であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂはイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ａおよび／またはＲ５Ｂはピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは両方ともイソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ（ＰＯＣ）基であり得、且つ、ビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメトキシ）（ビス（ＰＯＣ））プロドラッグを形成し得る。他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは両方ともピバロイルオキシメトキシ（ＰＯＭ）基であり得、且つ、ビス（ピバロイルオキシメトキシ）（ビス（ＰＯＭ））プロドラッグを形成し得る。さらに他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは両方ともＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）−Ｏ−基であり得、且つ、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。幾つかの実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは同じものであり得る。他の実施形態では、Ｒ５ＡとＲ５Ｂは異なるものであり得る。
幾つかの実施形態では、両方の点線はそれぞれ単結合であり得、Ｒ４が存在していないことがあり得、Ｒ３は酸素（Ｏ）であり得、Ｒｐは
であり得、式中、Ｚｐは酸素（Ｏ）またはイオウ（Ｓ）であり得、且つ、Ｏ−、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキル、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲｐ１を選択することができる。両方の点線がそれぞれ単結合であるとき、式（Ｉ）は構造：
を有し得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はＯ−であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１はＯＨであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１は−Ｏ−置換されていてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒｐ１は置換型または非置換型の次のもの：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ（分岐型または直鎖型）およびヘキソキシ（分岐型または直鎖型）であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲｐ２とＲｐ３を独立して選択することができ、且つ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲｐ４を選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ２とＲｐ３は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ２とＲｐ３の少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ４は非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ４は置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つ
かの実施形態では、Ｒｐ４は非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
であり得、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからＲｐ５とＲｐ６を独立して選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからＲｐ７を独立して選択することができ、且つ、Ｚｐ１が独立してＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ５とＲｐ６は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ５とＲｐ６の少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルまたは置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ７は非置換型Ｃ１〜４アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよいアリールであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ７は置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ１〜２４アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリール、または置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ７は非置換型−Ｏ−Ｃ１〜４アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｚｐ１はＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚｐ１はＳ（イオウ）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はイソプロピルオキシカルボニルオキシメチルオキシ（ＰＯＣ）基であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はピバロイルオキシメチルオキシ（ＰＯＭ）基であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ８は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ８は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ８は置換基を有していてもよいアリールであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ８はＣ１〜６アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、およびヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、ｒは１であり得る。他の実施形態では、ｒは２であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ９は置換基を有していてもよいＣ１〜２４アルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ９は置換基を有していてもよいアリール、例えば、置換基を有していてもよいフェニルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ９は非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、ｕは３であり得る。他の実施形態では、ｕは４であり得る。さらに他の実施形態では、ｕは５であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はＳ−アシルチオエチル（ＳＡＴＥ）基であり得、且つ、ＳＡＴＥエステルプロドラッグを形成し得る。
幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であり得る。例えば、Ｒｐ１は置換基を有していてもよい型の次のもの：アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１はＮ−アラニンイソプロピルエステル、Ｎ−アラニンシクロヘキシルエステル、Ｎ−アラニンネオペンチルエステル、Ｎ−バリンイソプロピルエステルおよびＮ−ロイシンイソプロピルエステルから選択され得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は構造
を有することができ、式中、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからＲｐ１０を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ６アリール、置換基を有していてもよいＣ１０アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からＲｐ１１を選択することができ、且つ、Ｒｐ１２は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキルであり得、または、Ｒｐ１１とＲｐ１２が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。
Ｒｐ１１が置換されるとき、Ｒｐ１１は、Ｎ−アミド、メルカプト、アルキルチオ、置換基を有していてもよいアリール、ヒドロキシ、置換基を有していてもよいヘテロアリール、Ｏ−カルボキシおよびアミノから選択される１つ以上の置換基で置換され得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、本明細書に記載されるものであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１は水素であり得る。他の実施形態で
は、Ｒｐ１１はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１２は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。Ｒｐ１１とＲｐ１２について選択される基に応じて、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心であり得る。
は、Ｒｐ１１はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルの例には次のもの：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）およびヘキシル（分岐型および直鎖型）の置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０はメチルまたはイソプロピルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０はエチルまたはネオペンチルであり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいシクロヘキシルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいアリール、例えば、フェニルおよびナフチルであり得る。一層さらに他の実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいベンジルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１０は置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２は水素であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１２は置換基を有していてもよいＣ１〜４アルキル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１２はメチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し得る。置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルの例には次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体が含まれる。Ｒｐ１１とＲｐ１２について選択される基に応じて、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素がキラル中心であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｒ）−キラル中心であり得る。他の実施形態では、Ｒｐ１１とＲｐ１２が結合する炭素が（Ｓ）−キラル中心であり得る。
適切な
基の例には次のものが含まれる：
および
核酸塩基は様々であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１はウラシルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ａは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ６Ａはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、またはヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ａは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、例えば、次のもの：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルの置換基を有していてもよい異型体であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｂ１はグアニンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得る。他の実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得、式中、水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６Ｂを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ６Ｂはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、またはヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６アルキニルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６Ｂは非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得、式中、水素、非置換型Ｃ１〜６アルキル、非置換型Ｃ３〜６アルケニル、非置換型Ｃ３〜６アルキニルおよび非置換型Ｃ３〜６シクロアルキルからＲ６Ｃを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｂ１は非置換型の
であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは水素であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ１〜６アルキルであり得る。例えば、Ｒ６Ｃはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル（分岐型および直鎖型）、またはヘキシル（分岐型および直鎖型）であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃはエチルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６
アルケニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６アルキニルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ３〜６シクロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｂ１はアデニンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得、式中、Ｘ１はＮ（窒素）または−ＣＲ６Ｊであり得、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲ６Ｊを選択することができ、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、Ｒ６Ｅは水素、ハロゲンまたはＮＨＲ６Ｈであり得、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ６Ｈを選択することができ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＡ１、ＲＡ２、ＲＡ３およびＲＡ４を独立して選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｘ１はＮ（窒素）であり得る。他の実施形態では、Ｘ１は−ＣＲ６Ｉであり得、式中、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＣＲ６Ｉを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｘ１はＣＨであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅは両方ともＮＨ２であり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅの少なくとも一方がＮＨ２であり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、式中、Ｒ６Ｇは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｅは水素であり得る。他の実施形態では、Ｒ６Ｅはハロゲンであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６ＥはＮＨＲ６Ｈであり得、式中、Ｒ６Ｈは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤはＮＨＲ６Ｇであり得、式中、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ１および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ２からＲ６Ｇを選択することができる。他の実施形態では、Ｒ６ＥはＮＨＲ６Ｈであり得、式中、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ４からＲ６Ｈを選択することができる。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅは同じものであり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＤとＲ６Ｅは異なるものであり得る。
幾つかの実施形態では、Ｂ１はシトシンであり得る。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよい
であり得、式中、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、Ｒ６Ｉは選択された水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であり得、且つ、ＲＡ５とＲＡ６は独立してＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からなる群より選択される。幾つかの実施形態では、Ｒ６ＦはＮＨ２であり得る。他の実施形態では、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、式中、Ｒ６Ｉは置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アルケニル、または置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。さらに他の実施形態では、Ｒ６ＦはＮＨＲ６Ｉであり得、式中、Ｒ６Ｉは−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であり得る。Ｒ６Ｉが−Ｃ（＝Ｏ）ＲＡ５または−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＡ６であるとき、ＲＡ５とＲＡ６はＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、またはＣ２〜６アルキニルであり得る。ＲＡ５とＲＡ６はＣ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルケニル、Ｃ６〜１０アリール、またはヘテロアリール、ヘテロシクリルでもあり得る。さらに、ＲＡ５とＲＡ６はアリール（Ｃ１〜６アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）、またはヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｚ１はＯ（酸素）であり得る。他の実施形態では、Ｚ１はＳ（イオウ）であり得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ２はハロではない。幾つかの実施形態では、Ｒ２はフルオロではない。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていてもよいアリールではない。幾つかの実施形態では、Ｒ５Ｂは−Ｏ−置換されていないアリールではない。幾つかの実施形態では、Ｒ５ＡはＮ−アラニンイソプロピルエステルではない。幾つかの実施形態では、Ｒ１は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルではない。例えば、Ｒ１は非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、メチルではない。幾つかの実施形態では、Ｂ１は置換基を有していてもよいウラシル、例えば、ハロ置換ウラシルではない。幾つかの実施形態では、両方の点線がそれぞれ存在せず、ＲＰが存在せず、Ｒ３がＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり、Ｒ２がＦであり、且つ、Ｒ１がメチル、エチル、またはエテニルであるとき、Ｒ４はＨ、およびＲ５Ｂが−Ｏ−置換されていないアリールであり、Ｒ５Ａが
であり、Ｚ１が酸素である
から選択されることがあり得ない。幾つかの実施形態では、Ｂ１がウラシルであるときにＲ２はハロ（例えば、フルオロ）ではない。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は国際公開第２０１３／０９２４８１号パンフレット（２０１２年１２月１７日提出）中の化合物はではない。
式（Ｉ）の化合物の例となる構造には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ３はＯＨであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ６Ｃは非置換型Ｃ１〜６アルキル、例えば、ＣＨ２ＣＨ３であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は−Ｏ−置換されていないＣ１〜６アルキルであり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ４はＨであり得る。この段落の他の実施形態では、Ｒ４はホスホロアミデート基であり得る。この段落のさらに他の実施形態では、Ｒ４はホスフェート基（例えば、モノホスフェート、ジホスフェートまたはトリホスフェート）であり得る。この段落の一層さらに他の実施形態では、Ｒ４はチオホスホロアミデート基であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒ４はチオホスフェート基（例えば、α−チオモノホスフェート、α−チオジホスフェートまたはα−チオトリホスフェート）であり得る。この段落の幾つかの実施形態では、Ｒｐ１は−Ｏ−エチル、−Ｏ−イソプロピルまたは−Ｏ−イソブチルであり得る。
式（Ｉ）の化合物の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物のさらにその他の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
式（Ｉ）の化合物のその他の例には次のものが含まれる：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は次のものから選択され得ない：
および
または前記のものの薬学的に許容可能な塩。
本明細書に記載される場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は
であるＲ４、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であるＲ５Ａ、および−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であるＲ５Ｂを有し得る。ホスフェートまたはチオホスフェートの電荷を中和することによりその化合物の親油性の上昇の結果として細胞膜透過が容易になり得る。一度吸収され、細胞内に取り込まれるとリンに結合している基がエステラーゼ、プロテアーゼおよび／または他の酵素によって容易に除去され得る。幾つかの実施形態では、リンに結合している基は単純な加水分解により除去され得る。細胞内においてそのようにして放出されたホスフェートは次に細胞内酵素によってジホスフェートまたは活性型トリホスフェートに代謝され得る。同様に、チオホスフェートはα−チオジホスフェートまたはα−チオトリホスフェートに代謝され得る。さらに、幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物上の置換基の変更は、望ましくない効果、例えば、異性化の減少によりその化合物の効力を維持するのに役立ち得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のチオモノホスフェートまたは薬学的に許容可能なその塩のリン酸化は立体選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物のチオモノホスフェートはリン酸化されて５’−Ｏ−亜リン酸原子に関して（Ｒ）ジアステレオマーまたは（Ｓ）ジアステレオマーの形態で濃縮され得るα−チオジホスフェート化合物および／またはα−チオトリホスフェート化合物を生じ得る。例えば、そのα−チオジホスフェート化合物および／またはα−チオトリホスフェート化合物の５’−Ｏ−亜リン酸原子に関しての（Ｒ）立体配置および（Ｓ）立体配置のうちの一方が、５’−Ｏ−亜リン酸原子に関しての（Ｒ）立体配置または（Ｓ）立体配置のうちの他方の量と比較して５０％超、７５％以上、９０％以上、９５％以上、または９９％以上の量で存在し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により５’−Ｏ−亜リン酸原子について（Ｒ）型の立体配置を有する化合物が形成され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩のリン酸化により５’−Ｏ−亜リン酸原子について（Ｓ）型の立体配置を有する化合物が形成され得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶ複製の連鎖停止剤として作用し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、その化合物が一度ＨＣＶのＲＮＡ鎖に取り込まれるとさらなる伸長が生じることが観察されなくなるような部分を２’位の炭素の位置に含有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択される非水素基である修飾を２’位の炭素に含有し得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は上昇した代謝安定性および／または血漿安定性を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は加水分解および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造では同一であるが、４’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較して、上昇した代謝安定性を有し得る、上昇した血漿安定性を有し得る、加水分解に対してより耐性であり得る、および／または酵素変換反応に対してより耐性であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は改善された特性を有し得る。特性例の非限定的なリストには生物学的半減期の増加、生物学的利用率の上昇、力価の増加、持続的なインビボ応答、投与間隔の増加、投与量の減少、細胞毒性の減少、疾患状態の治療に必要な量の減少、ウイルス量の減少、セロコンバージョン（すなわち、患者血清においてウイルスが検出されなくなること）までの時間の減少、持続的ウイルス反応の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、対象コンプライアンスの向上、肝臓の健康状態（例えば、肝線維症、肝硬変および／または肝臓癌）の減少、および他の医薬との適合性が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は２４時間を超える生物学的半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、構造では同一であるが、４’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物よりも長い生物学的半減期を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、現行の標準治療と比較してより強力な抗ウイルス活性（例えば、ＨＣＶ複製アッセイにおいてより低いＥＣ５０）を有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼのミトコンドリア機能を著しく阻害することがない。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、同じＢ１を有する天然５’−トリホスフェートヌクレオチドと比較して１０％未満がヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼに取り込まれる。
さらに、幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物におけるチオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存在は、その化合物の分解を阻害することによりその化合物の安定性を上昇させることができる。また、幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートの存在は、その化合物をインビボでの切断に対してより抵抗性があるものにすることができ、且つ、持続的な延長した効力を提供することができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは、式（Ｉ）の化合物をより親油性にすることによりその化合物による細胞膜の透過を促進することができる。幾つかの実施形態では、チオホスホロアミデート、ホスホロアミデート、チオホスホロビスアミデート、またはホスホロビスアミデートは改善された経口生物学的利用率、改善された水安定性および／または副産物関連毒性の低下したリスクを有し得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、比較目的で、構造では同一であるが、４’位においてフルオロの代わりに水素を有する化合物と比較され得る。
合成
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載される化合物は様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）の化合物の一般的合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質の幾つかの例がスキーム１および２において示されており、且つ、本明細書において説明される。本明細書において示され、且つ、説明される経路は例示目的のみであり、いかなる形においても本特許請求の範囲を限定するものとはされず、そのように解釈されるべきではない。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、且つ、本明細書における開示に基づいて代替的経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
式（Ｉ）の化合物および本明細書に記載される化合物は様々な方法で調製され得る。式（Ｉ）の化合物の一般的合成経路、および式（Ｉ）の化合物を合成するために使用される出発物質の幾つかの例がスキーム１および２において示されており、且つ、本明細書において説明される。本明細書において示され、且つ、説明される経路は例示目的のみであり、いかなる形においても本特許請求の範囲を限定するものとはされず、そのように解釈されるべきではない。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、且つ、本明細書における開示に基づいて代替的経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
式（Ｉ）の化合物は当業者に知られている様々な方法を用いて調製され得る。方法例がスキーム１および２に示されている。適切なリン含有前駆物質を購入することができ、または当業者に知られている合成方法によって調製することができる。リン含有前駆物質の一般的構造の例がスキーム１および２に示されており、且つ、それにはホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートが含まれる。適切なホスホロクロリデートおよびチオホスホロクロリデートは市販されており、および／または、合成的に調製され得る。
式（Ｉ）の化合物を形成するための１つの方法がスキーム１に示されている。スキーム１において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＢ１ａは式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢ１と同じであり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は有機金属試薬、例えば、グリニャール試薬を使用して式（Ａ）の化合物と式（Ｂ）の化合物、または式（Ａ）の化合物と式（Ｃ）の化合物から生成され得る。適切なグリニャール試薬は当業者に知られており、それには塩化アルキルマグネシウムおよび臭化アルキルマグネシウムを含まれるが、これらに限定されない。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を形成するために適切な塩基を使用することができる。適切な塩基の例にはアルキルアミン（モノアルキルアミン、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）を含む）などのアミン塩基、置換基を有していてもよいピリジン（例えば、コリジン）および置換基を有していてもよいイミダゾール（例えば、Ｎ−メチルイミダゾール））が挙げられるが、これらに限定されない。
式（Ｉ）の化合物がイオウであるＺ１を有するとき、そのイオウは様々な方法で付加され得る。幾つかの実施形態では、そのイオウはリン含有前駆物質、例えば、
の一部であり得る。あるいは、硫化試薬を使用してそのリンに結合している酸素のうちの１つをイオウと交換することができる。適切な硫化剤は当業者に知られており、それにはイオウ元素、ローソン試薬、八硫黄、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン−１，１−ジオキシド（ボカージュ試薬）、３−（（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＤＤＴＴ）およびビス（３−トリエトキシシリル）プロピル−テトラスルフィド（ＴＥＳＴ）が含まれるが、これらに限定されない。
リン含有前駆物質をヌクレオシド、例えば、式（Ａ）の化合物に結合させることができる。リン含有前駆物質の結合に続いてあらゆる脱離基を適切な条件下で、例えば、加水分解条件下で切断することができる。スキーム２において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａおよびＢ１ａは式（Ｉ）について本明細書に記載されるＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＢ１と同じであり得る。その他のリン含有基は当業者に知られている方法を用いて、例えば、ピロホスフェートを用いて付加され得る。所望により、各リン含有基の付加時に１種類以上の塩基を使用することができる。適切な塩基の例は本明細書に記載されている。
本明細書に記載される場合、幾つかの実施形態では、Ｒ２とＲ３はそれぞれ酸素原子であり得、それらの酸素原子はカルボニル基によって連結される。−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基は当業者に知られている方法を用いて形成され得る。例えば、Ｒ２とＲ３が両方ともヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物は１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）で処理され得る。
幾つかの実施形態では、Ｒ２および／またはＲ３はそれぞれ−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８であり得る。その−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８基は当業者に知られている様々な方法を用いて２’位および３’位において形成され得る。例として、Ｒ２とＲ３が両方ともヒドロキシ基である式（Ｉ）の化合物はアルキル酸無水物（例えば、酢酸無水物およびプロピオン酸無水物）またはアルキル酸塩化物（例え
ば、塩化アセチル）で処理され得る。所望により、触媒を使用して反応を促進させることができる。適切な触媒の例は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。あるいは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８基はカルボジイミドまたはカップリング試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸およびプロピオン酸）を反応させることにより２’位および３’位において形成され得る。カルボジイミドの例にはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ば、塩化アセチル）で処理され得る。所望により、触媒を使用して反応を促進させることができる。適切な触媒の例は４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）である。あるいは、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１２基および−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８基はカルボジイミドまたはカップリング試薬の存在下でアルキル酸（例えば、酢酸およびプロピオン酸）を反応させることにより２’位および３’位において形成され得る。カルボジイミドの例にはＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）が挙げられるが、これらに限定されない。
副生成物の形成を低下させるため、ペントース環に結合している１つ以上の基を１つ以上の適切な保護基で保護することができる。例として、Ｒ２および／またはＲ３がヒドロキシ基である場合、そのヒドロキシ基を適切な保護基、例えば、トリアリールメチル基および／またはシリル基で保護することができる。トリアリールメチル基の例にはトリチル、モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）、４，４’−ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）、４，４’，４’’−トリス−（ベンゾイルオキシ）トリチル（ＴＢＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミド）トリチル（ＣＰＴｒ）、４，４’，４’’−トリス（レブリニルオキシ）トリチル（ＴＬＴｒ）、ｐ−アニシル−１−ナフチルフェニルメチル、ジ−ｏ−アニシル−１−ナフチルメチル、ｐ−トリルジフェニルメチル、３−（イミダゾリルメチル）−４，４’−ジメトキシトリチル、９−フェニルキサンテン−９−イル（Ｐｉｘｙｌ）、９−（ｐ−メトキシフェニル）キサンテン−９−イル（Ｍｏｘ）、４−デシルオキシトリチル、４−ヘキサデシルオキシトリチル、４，４’−ジオクタデシルトリチル、９−（４−オクタデシルオキシフェニル）キサンテン−９−イル、１，１’−ビス−（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、４，４’，４’’−トリス−（ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）メチル（ＴＴＴｒ）および４，４’−ジ−３，５−ヘキサジエンオキシトリチルが含まれるが、これらに限定されない。適切なシリル基の例は本明細書に記載されており、それにはトリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリルオキシメチルおよび［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルが含まれる。あるいは、Ｒ２および／またはＲ３は一つの光学不活性保護基または光学活性保護基によって、例えば、オルトエステル、環式アセタール、または環式ケタールを形成することによって保護され得る。適切なオルトエステルにはメトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリデンオルトエステル、メチリデンオルトエステル、フタリドオルトエステル１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、およびα−メトキシベンジリデンオルトエステルが含まれ、適切な環式アセタールにはメチレンアセタール、エチリデンアセタール、ｔ−ブチルメチリデンアセタール、３−（ベンジルオキシ）プロピルアセタール、ベンジリデンアセタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタールおよびｐ−アセトキシベンジリデンアセタールが含まれ、適切な環式ケタールには１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、イソプロピリデンケタール、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタールおよび１−（４−メトキシフェニル）エチリデンケタールが含まれる。
医薬組成物
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または薬学的に許容可能なその塩）の有効量と薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の一つのジアステレオマーまたは薬学的に許容可能なその塩を含み得る（例えば、一つのジアステレオマーが他のジア
ステレオマーの全濃度と比較して９９％を超える濃度でその医薬組成物に存在する）。他の実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る。例えば、その医薬組成物は１つのジアステレオマーを他のジアステレオマーの全濃度と比較して５０％超、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９８％以上の濃度で含み得る。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の２つのジアステレオマーの１：１混合物または薬学的に許容可能なその塩を含む。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または薬学的に許容可能なその塩）の有効量と薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤、またはそれらの組合せを含み得る医薬組成物に関する。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の一つのジアステレオマーまたは薬学的に許容可能なその塩を含み得る（例えば、一つのジアステレオマーが他のジア
ステレオマーの全濃度と比較して９９％を超える濃度でその医薬組成物に存在する）。他の実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーの混合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る。例えば、その医薬組成物は１つのジアステレオマーを他のジアステレオマーの全濃度と比較して５０％超、６０％以上、７０％以上、８０％以上、９０％以上、９５％以上、または９８％以上の濃度で含み得る。幾つかの実施形態では、その医薬組成物は式（Ｉ）の化合物の２つのジアステレオマーの１：１混合物または薬学的に許容可能なその塩を含む。
「医薬組成物」という用語は本明細書において開示される１種類以上の化合物の他の化学成分、例えば、希釈剤または担体との混合物を指す。その医薬組成物は前記化合物の生物への投与を容易にする。医薬組成物は塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびサリチル酸などの無機酸または有機酸と化合物を反応させることによっても獲得され得る。医薬組成物は一般に意図される特定の投与経路に適合させられている。医薬組成物はヒトへの用途および／または獣医用途に適切である。
「生理的に許容可能な」という用語はその化合物の生物活性と特性を抑制することがない担体、希釈剤または賦形剤を定義する。
本明細書において使用される場合、「担体」は化合物の細胞または組織への取込みを促進する化合物を指す。例えば、限定されないが、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）は、対象の細胞または組織への多数の有機化合物の取込みを容易にする一般的に利用される担体である。
本明細書において使用される場合、「希釈剤」は、薬理学的活性を持たないが、薬学的に必要であり得る、または望ましくあり得る医薬組成物中の成分を指す。例えば、製造および／または投与するにはあまりに小さな大きさを有する強力な薬品の大きさを増加させるために希釈剤を使用してよい。希釈剤は注射、経口摂取または吸入により投与される予定の薬品を溶解するための液体であってもよい。当技術分野における希釈剤の一般的な形態は、限定されないが、ヒト血液の組成をまねているリン酸緩衝生理食塩水のような緩衝水溶液である。
本明細書において使用される場合、「賦形剤」は医薬組成物に添加されて、限定されないが、容積、密度、安定性、結合能、潤滑、崩壊能等をその組成物に提供する不活性物質を指す。「希釈剤」は一種の賦形剤である。
本明細書に記載される医薬組成物はそれ自体が、または併用療法におけるように他の有効成分と、または担体、希釈剤、賦形剤、もしくはそれらの組合せと混合されている医薬組成物の形態でヒト患者に投与され得る。適切な製剤は選択された投与経路に左右される。本明細書に記載される化合物の製剤と投与についての技術は当業者に知られている。
本明細書において開示される医薬組成物は自体公知の方法で、例えば、従来の混合工程手段、溶解工程手段、造粒工程手段、糖衣形成工程手段、研和工程手段、乳化工程手段、カプセル化工程手段、封入工程手段、または錠剤化工程手段によって製造され得る。さらに、有効成分はその医薬組成物の意図される目的を達成するために有効な量で含まれる。本明細書において開示される医薬混合物に使用される化合物の多くが薬学的に適合可能な対イオンとの塩として提供され得る。
化合物を投与する複数の技術が当技術分野に存在し、それらには、限定されないが、経口送達、直腸送達、局所送達、エアロゾル送達、注射ならびに非経口送達が含まれ、筋肉
内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射が含まれる。
内注射、皮下注射、静脈内注射、髄内注射、髄腔内注射、直接脳室内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射および眼内注射が含まれる。
全身的方法よりもむしろ局所的方法で前記化合物を投与してもよく、例えば、患部への直接的な前記化合物の注射により、多くの場合にはデポー製剤または持続性放出製剤の形態で前記化合物を投与してもよい。さらに、標的型薬品送達系の形態で、例えば、組織特異的抗体で被覆されたリポソームの形態で前記化合物を投与してよい。それらのリポソームは器官を標的とし、その器官によって選択的に取り込まれる。
前記組成物は、所望により、有効成分を含有する１つ以上の単位剤形を含み得るパックまたは分配装置内に存在し得る。そのパックは例えばブリスターパックのように金属箔またはプラスチック箔を含んでよい。そのパックまたは分配装置には投与用指示書が付随していてよい。そのパックまたは分配機には医薬品の製造、使用、または販売を規制する政府機関により定められた形式で容器に添付された注意書であって、ヒト投与または獣医投与用の薬品の形態についてのその機関による承認を反映している注意書きが付随していてもよい。そのような注意書きは、例えば、処方薬について米国食品医薬品局により承認されたラベル、または承認された添付文書であり得る。適合可能な医薬担体中に製剤化された本明細書に記載される化合物を含むことができる組成物が調製され、適切な容器内に配置され、且つ、適応症状の治療についてラベル表示されてもよい。
使用方法
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含み得る、疾患または健康状態の治療方法および／または改善方法に関する。本明細書において開示される他の実施形態は、疾患または健康状態の治療および／または改善方法であって、その疾患または健康状態を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、本明細書に記載される１種類以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を対象に投与することを含み得る、疾患または健康状態の治療方法および／または改善方法に関する。本明細書において開示される他の実施形態は、疾患または健康状態の治療および／または改善方法であって、その疾患または健康状態を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を投与することを含み得る、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物の有効量を投与することを含み得るＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、ＨＣＶ感染症を患っていることが特定されている対象に本明細書に記載される１種類以上の化合物の有効量を投与することによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、ＨＣＶ感染症を改善および／または治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝
炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、ＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、ＨＣＶ感染症の改善および／または治療のための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＨＣＶ感染症の改善および／または治療に使用され得る本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
本明細書において開示される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩または本明細書に記載される１種類以上の化合物もしくは薬学的に許容可能なそれらの塩を含む医薬組成物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることを含み得る、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬の製造における本明細書に記載される１種類以上の化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩の使用に関する。本明細書に記載されるさらに他の実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に前記化合物の有効量を接触させることによるＣ型肝炎ウイルスの複製の阻害に使用され得る本明細書に記載される化合物または本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩に関する。
幾つかの実施形態では、前記化合物はＲ４が水素である式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であり得る。他の実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がモノホスフェート、ジホスフェート、またはトリホスフェートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。さらに他の実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がチオモノホスフェート、α−チオジホスフェート、またはα−チオトリホスフェートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。一層さらに他の実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がホスホロアミデートまたはホスホロビスアミデートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は式（Ｉ）の化合物がチオホスホロアミデートまたはチオホスホロビスアミデートである式（Ｉ）の化合物、または前記のものの薬学的に許容可能な塩であり得る。幾つかの実施形態では、ウイルス感染症（例えば、ＨＣＶ感染症）の改善および／または治療に、および／またはウイルス（例えば、ＨＣＶウイルス）の複製の阻害に使用され得る式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、段落００９０（００８０）から段落０１３８（０３９２）に記載される実施形態のいずれかにおいて提供される実施形態のいずれかであり得る。
ＨＣＶはフラビウイルス科のエンベロープ正鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＣＶの様々な非構造タンパク質、例えば、ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂが存在する。ＮＳ５ＢはＨＣＶのＲＮＡの複製に関与するＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼであると考えられている。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害する方法に関する。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害することができ、したがって、ＨＣＶのＲＮＡの複製を阻害することができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶポリメラーゼ（例えば、ＮＳ５Ｂポリメラーゼ）を阻害することがで
きる。
きる。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、肝線維症、肝硬変および肝臓癌から選択される一つの健康状態を、前述の肝臓の健康状態のうちの１つ以上を患う対象において治療する方法であって、前記肝臓の健康状態がＨＣＶ感染症によって引き起こされ、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）の有効量をその対象に投与することを含み得る前記方法に関する。本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を有する対象の肝臓機能を向上させる方法であって、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）の有効量を前記対象に投与することを含み得る前記方法に関する。ＨＣＶ感染症を有する対象におけるそのほかのウイルスが原因の肝臓損傷を、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）の有効量を前記対象に投与することにより減少させるための、または除去するための方法も企図されている。幾つかの実施形態では、この方法は肝臓病の進行を遅滞化または停止させることを含み得る。他の実施形態では、その疾患の経過を逆行させることができ、肝臓機能の静止状態または改善が企図されている。幾つかの実施形態では、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）の有効量を接触させることにより肝線維症、肝硬変および／または肝臓癌を治療することができ、肝臓機能を向上させることができ、ウイルスが原因の肝臓損傷を減少または除去することができ、肝臓病の進行を遅滞化または停止させることができ、肝臓病の経過を逆行させることができ、および／または肝臓機能を改善または維持することができる。
ＨＣＶに様々な遺伝子型が存在し、各遺伝子型に様々な亜型が存在する。例えば、６種類の主要な遺伝子型として遺伝子型が分類されてもいるが、現時点では１１種類（１番から１１番）の主要な遺伝子型のＨＣＶが存在することが知られている。これらの遺伝子型の各々が亜型（１ａ〜１ｃ、２ａ〜２ｃ、３ａ〜３ｂ、４ａ〜４ｅ、５ａ、６ａ、７ａ〜７ｂ、８ａ〜８ｂ、９ａ、１０ａ、および１１ａ）にさらに細分化される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩の有効量を含む医薬組成物は少なくとも１種類の遺伝子型のＨＣＶを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）は１１種類全ての遺伝子型のＨＣＶを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩）は３種類以上、５種類以上、７種類以上、または９種類以上の遺伝子型のＨＣＶを治療するのに有効であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は標準治療よりも大多数のＨＣＶ遺伝子型に対して有効であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は標準治療よりも特定のＨＣＶ遺伝子型（例えば、遺伝子型１、２、３、４、５および／または６）に対して有効であり得る。
ＨＣＶ感染症を治療するための方法の有効性を決定するための様々な指標が当業者に知られている。適切な指標の例にはウイルス量の減少、ウイルスの複製の低下、セロコンバージョン（患者血清においてウイルスが検出されなくなること）までの時間の減少、治療に対する持続的ウイルス反応速度の上昇、臨床転帰における罹患率または死亡率の低下、肝臓機能低下速度の低下、肝臓機能の静止状態、肝臓機能の改善；アラニントランスアミナーゼ、アスパラギン酸トランスアミナーゼ、全ビリルビン、抱合型ビリルビン、γグルタミルトランスペプチダーゼを含む肝臓機能不全の１つ以上のマーカーの低下、および／または発病応答の他の指標が挙げられるが、これらに限定されない。同様に、本明細書に記載される化合物または医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能
なその塩）の有効量を用いる治療の成功によりＨＣＶに感染した対象における肝臓癌の発生率が低下し得る。
なその塩）の有効量を用いる治療の成功によりＨＣＶに感染した対象における肝臓癌の発生率が低下し得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量はＨＣＶウイルスタイターを検出不可能なレベルにまで、例えば、約１００から約５００国際単位／ｍＬ血清まで、約５０から約１００国際単位／ｍＬ血清まで、約１０から約５０国際単位／ｍＬ血清まで、または約１５から約２５国際単位／ｍＬ血清まで低下させるのに有効な量である。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のＨＣＶウイルス量と比較してＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量である。例えば、その場合にＨＣＶウイルス量は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前に測定され、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後に（例えば、完了から１か月後に）再度測定される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は約２５国際単位／ｍＬ血清よりも低い量までＨＣＶウイルス量を減少させるのに有効な量であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は対象の血清におけるＨＣＶウイルスタイターの低下を式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前のウイルス量と比較して約１．５対数から約２．５対数低下の範囲で、約３対数から約４対数低下の範囲で、または約５対数低下を越えて達成するのに有効な量である。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与前にＨＣＶウイルス量を測定することができ、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の完了後に（例えば、完了から１か月後に）再度測定することができる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、治療体制の完了後に（例えば、完了から１か月後に）測定されると対象における治療前のレベルと比較してＣ型肝炎ウイルスの複製を少なくとも１倍、２倍、３倍、４倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、２５倍、５０倍、７５倍、１００倍、またはそれより多く低下させることができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、治療前のレベルと比較してＣ型肝炎ウイルスの複製を約２から約５倍、約１０から約２０倍、約１５から約４０倍、または約５０から約１００倍の範囲で低下させることができる。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療に従って投与されるリバビリンと組み合わせられたＰＥＧ化インターフェロンにより達成されるＣ型肝炎ウイルス減少の低下と比較して１から１．５対数、１．５対数から２対数、２対数から２．５対数、２．５から３対数、３対数から３．５対数、または３．５から４対数多い範囲でＣ型肝炎ウイルスの複製を低下させることができ、またはリバビリンとＰＥＧ化インターフェロンを用いる標準治療療法の６か月後に達成される低下と比較してより短期間に、例えば、１か月、２か月、または３か月の間に標準治療療法と同程度の低下を達成することができる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は持続的ウイルス反応を達成するのに有効な量であり、例えば、検出不可能なまたは実質的に検出不可能なＨＣＶのＲＮＡ（例えば、１ミリリットルの血清当たり約５００未満、約２００未満、約１００未満、約２５未満、または約１５未満の国際単位）が治療終了から少なくとも約１か月、少なくとも約２か月、少なくとも約３か月、少なくとも約４か月、少なくとも約５か月、または少なくとも約６か月の期間に対象の血清中に見出される。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は肝線維症のマーカーのレベルを未処置対象におけるそのマーカーレベルまたはプラセボ処置対象と比較して少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少な
くとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、またはそれより多く低下させることができる。血清マーカーの測定方法は当業者に知られており、それには所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイなどが含まれる。マーカー例の非限定的なリストには公知の方法を用いる血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および全ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルの測定が含まれる。一般に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲ＴＢＩＬが正常と見なされている。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量はＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、ＡＬＰレベル、ＧＧＴレベルおよび／またはＴＢＩＬレベルを正常レベルと見なされるレベルにまで低下させるのに有効な量であり得る。
くとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約８０％、またはそれより多く低下させることができる。血清マーカーの測定方法は当業者に知られており、それには所与の血清マーカーに特異的な抗体を使用する免疫学ベースの方法、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）、放射免疫アッセイなどが含まれる。マーカー例の非限定的なリストには公知の方法を用いる血清アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、γグルタミルトランスペプチダーゼ（ＧＧＴ）および全ビリルビン（ＴＢＩＬ）のレベルの測定が含まれる。一般に、約４５ＩＵ／Ｌ（国際単位／リットル）未満のＡＬＴレベル、１０〜３４ＩＵ／Ｌの範囲のＡＳＴ、４４〜１４７ＩＵ／Ｌの範囲のＡＬＰ、０〜５１ＩＵ／Ｌの範囲のＧＧＴ、０．３〜１．９ｍｇ／ｄＬの範囲ＴＢＩＬが正常と見なされている。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量はＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、ＡＬＰレベル、ＧＧＴレベルおよび／またはＴＢＩＬレベルを正常レベルと見なされるレベルにまで低下させるのに有効な量であり得る。
ＨＣＶ感染について臨床的に診断される対象には「ナイーブ」対象（例えば、ＨＣＶに関して以前に治療されていない対象、特にＩＦＮ−αベースおよび／またはリバビリンベースの治療法を以前に受けたことがない対象）および以前のＨＣＶ治療に失敗した個人（「治療不成功」対象）が含まれる。治療不成功対象には「非応答者」（すなわち、ＨＣＶに対する以前の治療、例えば、以前のＩＦＮ−α単剤療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法により顕著または充分にＨＣＶタイターが低下しなかった（０．５対数ＩＵ／ｍＬ以下の）対象）、および「再発者」（すなわち、ＨＣＶに関して以前に治療された対象、例えば、以前のＩＦＮ−α単剤療法、以前のＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法、または以前のＰＥＧ化ＩＦＮ−αとリバビリンの併用療法を受けた対象であって、そのＨＣＶタイターが低下し、後に上昇した対象）が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶを患う治療不成功対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶを患う非応答対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶを患う再発対象に投与され得る。
ある期間の後に感染性因子は１種類以上の治療薬に対して耐性を発達させ得る。本明細書において使用される場合、「耐性」という用語は治療薬に対して遅くなった、少なくなった、および／またはゼロの応答を示すウイルス株を指す。例えば、抗ウイルス剤を用いる治療の後、耐性ウイルスに感染した対象のウイルス量は、非耐性株に感染した対象により示されるウイルス量減少の量と比較して低い程度までにしか減少しないことがあり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、１種類以上の異なる抗ＨＣＶ剤（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に対して耐性であるＨＣＶ株に感染した対象に投与され得る。幾つかの実施形態では、対象が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩で治療されると耐性ＨＣＶ株の発生が、他のＨＣＶ薬（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に対して耐性であるＨＣＶ株の発生と比べて遅くなる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量は他の抗ＨＣＶ医薬に禁忌を示す対象に投与され得る。例えば、異常ヘモグロビン症（例えば、大サラセミア、鎌状赤血球性貧血）を有する対象および現行の治療法の血液学的副作用のリスクがある他の対象はリバビリンと組み合わせたＰＥＧ化インターフェロンαの投与に禁忌を示す。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なそ
の塩はインターフェロンおよび／またはリバビリンに対して高感受性である対象に提供され得る。
の塩はインターフェロンおよび／またはリバビリンに対して高感受性である対象に提供され得る。
ＨＣＶに関して治療されている対象にはウイルス量反跳を経験するものもいる。本明細書において使用される場合、「ウイルス量反跳」という用語は、基線からの０．５対数ＩＵ／ｍＬ以上の減少である最下点を越えて治療終了前にウイルス量が持続的に０．５対数ＩＵ／ｍＬ以上増加することを指す。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はウイルス量反跳を経験している対象に投与され得る、またはその対象を治療するために使用されるとそのようなウイルス量反跳を防止し得る。
ＨＣＶを治療するための標準治療には幾つかの副作用（有害事象）が付随している。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療に従ってリバビリンとＰＥＧ化インターフェロンを用いて治療されているＨＣＶ患者において観察され得る副作用の数および／または重症度を減少させることができる。副作用の例には発熱、倦怠感、頻脈、寒気、頭痛、関節痛、筋肉痛、疲労、無気力症、食欲不振、吐き気、嘔吐、認知変化、無力症、眠気、自発性喪失、易刺激性、錯乱、鬱、重症の鬱、自殺念慮、貧血、低白血球数、および毛髪減少が含まれるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、１種類以上の他のＨＣＶ剤（例えば、従来の標準治療において使用される薬剤）に付随する１種類以上の有害効果または副作用のためにＨＣＶ治療を中断した対象に提供され得る。
表１は、標準治療と比較して式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用して得られた改善のパーセンテージの幾つかの実施形態を提供する。例には次のものが含まれる。幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている非応答者のパーセンテージよりも１０％少ない非応答者のパーセンテージを生じ、幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている対象が経験する副作用の数と比較して約１０％から約３０％少ない範囲にある副作用の数を生じ、幾つかの実施形態では式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療を受けている対象が経験する副作用（例えば、本明細書に記載されるもののうちの１つ）の重症度と比較して２５％低い同じ副作用の重症度を生じる。副作用の重症度を定量する方法が当業者に知られている。
本明細書において使用される場合、「対象」は治療、観察、または実験の対象である動物を指す。「動物」は魚、甲殻類、爬虫類動物および、特に、哺乳類動物などの冷血および温血の脊椎動物および無脊椎動物を含む。「哺乳類動物」は、限定されないが、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、霊長類動物、例えば、サル、チンパンジー、および類人猿、および、特に、ヒトを含む。幾つかの実施形態では、対象はヒトである。
本明細書において使用される場合、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」、「治療的（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」、または「治療法（ｔｈｅｒａｐｙ）」という用語は疾患または健康状態の完全な治癒または廃絶を必ずしも意味しない。疾患または健康状態のどのような望ましくない兆候または症状のどのような程度までのどのような軽減も考慮されている治療および／または治療法であり得る。さらに、治療は健康状態または外観についての患者の全体的な感情を悪化させ得る行為を含み得る。
「治療的有効量」および「有効量」という用語は表示される生物学的応答または医学的応答を誘発する活性化合物、または医用薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は疾患の症状を防止する、軽減する、または改善するために必要とされる量、または治療されている対象の生存を長引かせるために必要とされる量であり得る。この応
答は組織、系、動物またはヒトにおいて生じることがあり得、それには治療されている疾患の兆候または症状の軽減が含まれる。有効量の決定は本明細書において提供される開示を考慮すると充分に当業者の能力の範囲内である。一用量として必要とされる本明細書において開示される化合物の有効量は考慮されている投与経路、ヒトを含む治療を受けている動物の種類、および特定の動物の身体特性に依存する。その用量は所望の効果を達成するために適合させられ得るが、体重、食事、同時に使用している医薬などの因子、および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
答は組織、系、動物またはヒトにおいて生じることがあり得、それには治療されている疾患の兆候または症状の軽減が含まれる。有効量の決定は本明細書において提供される開示を考慮すると充分に当業者の能力の範囲内である。一用量として必要とされる本明細書において開示される化合物の有効量は考慮されている投与経路、ヒトを含む治療を受けている動物の種類、および特定の動物の身体特性に依存する。その用量は所望の効果を達成するために適合させられ得るが、体重、食事、同時に使用している医薬などの因子、および医学分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
当業者には容易に明らかになることであるが、投与予定の有用なインビボ投与量および特定の投与モードは年齢、体重、苦痛の重症度、および治療されている哺乳類の種、使用される特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の使用法に応じて変化する。有効な投与量レベル、すなわち、所望の結果を達成するために必要な投与量レベルの決定は日常の方法、例えば、ヒト治験およびインビトロ検査を用いている当業者によって達成され得る。
投与量は所望の効果および治療指標に応じて広範囲にわたり得る。あるいは、投与量は当業者が理解するように患者の表面積に基づいて計算され得る。薬品毎に正確な投与量が決定されるが、大半の場合で投与量に関する幾つかの一般化がなされ得る。成人のヒト患者の１日の投与計画は、例えば、各有効成分について経口用量が０．０１ｍｇと３０００ｍｇの間、好ましくは、１ｍｇと７００ｍｇの間、例えば、５〜２００ｍｇであり得る。投与量は、対象によって必要とされる場合、１日以上の期間に投与される単回投与量または２回以上で一組の投与量であり得る。幾つかの実施形態では、前記化合物は連続治療法の期間、例えば、一週間以上、または数か月もしくは数年の間に投与される。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は、標準治療の範囲内の薬剤の投与頻度と比較して少ない頻度で投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１日に一回投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩はＨＣＶ感染症を患う対象に対して１日に一回投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を用いる治療体制の全時間は、標準治療を用いる治療体制の全時間と比較して少ないことがあり得る。
化合物のヒト投与量が少なくともある条件について確立された例において、それらの同じ投与量、または確立されたヒト投与量の約０．１％と５００％の間、より好ましくは約２５％と２５０％の間の投与量を用いることができる。新規に発見された医薬組成物の場合のようにヒト投与量が確立されていない場合、適切なヒト投与量は、動物における毒性試験および効力試験により適格とされるとき、インビトロ試験またはインビボ試験から得られるＥＤ５０値またはＩＤ５０値、または他の適切な値から推測され得る。
薬学的に許容可能な塩の投与の場合、投与量は遊離塩基として計算され得る。当業者によって理解されるように、ある特定の状況では特に侵攻性の疾患または感染症を効果的、且つ、積極的に治療するために上述の好ましい投与量範囲を超える、またははるかに超える量の本明細書において開示される化合物を投与することが必要であり得る。
投与量および投与間隔は、調節効果を維持するために充分である活性部分の血漿レベル、または最小有効濃度（ＭＥＣ）を提供するために個々に調節され得る。ＭＥＣは化合物毎に変化するが、それはインビトロデータから推定され得る。ＭＥＣを達成するために必要な投与量は個々の特徴と投与経路に依存する。しかしながら、ＨＰＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿中濃度を決定することができる。投与間隔もＭＥＣ値を使用して決定され得る。組成物は、ＭＥＣを超える血漿レベルを１０〜９０％の時間、好ましくは３０〜９０％の間の時間、および最も好ましくは５０〜９０％の時間の間に維持する
投薬計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合にその薬品の有効局所濃度は血漿中濃度に関連してなくてよい。
投薬計画を用いて投与されるべきである。局所投与または選択的取込みの場合にその薬品の有効局所濃度は血漿中濃度に関連してなくてよい。
主治医であれば毒性または臓器機能不全のために投与をどのように、およびいつ終止するべきか、中断すべきか、または調節すべきか知っていることが留意されるべきである。逆に、臨床応答が不足している場合（妨害性毒性）に主治医であれば治療をより高いレベルにまで調節することも知っている。目的の障害の管理における投与用量の大きさは治療される健康状態の重症度および投与経路に関して変化する。健康状態の重症度は、例えば、部分的には標準的な予後評価方法により評価され得る。さらに、用量およびおそらくは投与頻度も年齢、体重、および個々の患者の応答に応じて変化する。上で考察されたことに適合するプログラムを獣医学において使用してよい。
公知の方法を用いて本明細書において開示される化合物を効力と毒性について評価することができる。例えば、ある特定の化学部分を共有する特定の化合物または前記化合物の一部の毒性学が細胞株、例えば、哺乳類細胞株、および好ましくはヒト細胞株に対するインビトロ毒性の決定により確立され得る。そのような研究の結果は多くの場合に動物、例えば、哺乳類動物、またはより具体的にはヒトにおける毒性を予測するものである。あるいは、動物モデル、例えば、マウス、ラット、ウサギ、またはサルにおける特定の化合物の毒性は公知の方法を用いて決定され得る。特定の化合物の効力は幾つかの理解されている方法、例えば、インビトロ方法、動物モデル、またはヒト治験を用いて確立され得る。効力を決定するためのモデルを選択するとき、当業者は適切なモデル、用量、投与経路および／または体制を選択するための最新の知見により誘導され得る。
併用療法
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は１種類以上の追加薬剤と併用され得る。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と併用され得る追加薬剤の例にはＨＣＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている薬剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、（薬学的に許容可能な塩、および式（ＡＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＢＢ）の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＢＢ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＣＣ）の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＣＣ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、および／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される１種類、２種類、３種類、またはそれより多くの追加薬剤と共に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を使用することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の組合せ例の非限定的なリストが表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥにおいて提供されている。
幾つかの実施形態では、本明細書において開示される化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は１種類以上の追加薬剤と併用され得る。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と併用され得る追加薬剤の例にはＨＣＶを治療するための従来の標準治療において現在使用されている薬剤、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、他の抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、（薬学的に許容可能な塩、および式（ＡＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＢＢ）の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＢＢ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、式（ＣＣ）の化合物（薬学的に許容可能な塩、および式（ＣＣ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含み得る医薬組成物を含む）、および／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの実施形態では、本明細書に記載される１種類、２種類、３種類、またはそれより多くの追加薬剤と共に式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を使用することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物の組合せ例の非限定的なリストが表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥにおいて提供されている。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法において現在使用されている薬剤と併用され得る。例えば、ＨＣＶの治療のため、本明細書において開示される化合物はＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））およびリバビリンと、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））およびリバビリンと、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ、またはリバビリンと併用され得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は従来の標準治療療法において現在使用されている薬剤に置き換えられ得る。例えば、ＨＣＶの治療のため、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はリバビリンの代わりに使用され得る。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はインターフェロン、例えば、ＰＥＧ化インターフェロンと併用され得る。適切なインターフェロンの例にはＰＥＧ化インターフェロン−α−２ａ（商標ＰＥＧＡＳＹＳ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロン−α−２ｂ（商標ＰＥＧ−ＩＮＴＲＯＮ（登録商標））、インターフェロン・アルファコン−１（商標ＩＮＦＥＲＧＥＮ（登録商標））、ＰＥＧ化インターフェロンλおよび／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤と併用され得る。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリストには次のもの：ＶＸ−９５０（テラプレビル（登録商標））、ＭＫ−５１７２、ＡＢＴ−４５０、ＢＩＬＮ−２０６１、ＢＩ−２０１３３５、ＢＭＳ−６５００３２、ＳＣＨ５０３０３４（ボセプレビル（登録商標））、ＧＳ−９２５６、ＧＳ−９４５１、ＩＤＸ−３２０、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−２６８４、ＴＭＣ−４３５、ＩＴＭＮ−１９１（ダノプレビル（登録商標））および／またはそれらの組合せが含まれる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤にはＶＰ−１９７４４、ＰＳＩ−８７９、ＶＣＨ−７５９／ＶＸ−７５９、ＨＣＶ−３７１、ＩＤＸ−３７５、ＧＬ−６０６６７、ＪＴＫ−１０９、ＰＳＩ−６１３０、Ｒ１４７９、Ｒ−１６２６、Ｒ−７１８２、ＭＫ−０６０８、ＩＮＸ−８０１４、ＩＮＸ−８０１８、Ａ−８４８８３７、Ａ−８３７０９３、ＢＩＬＢ−１９４１、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−７１６、ＧＳＫ−７１１８５、ＧＳＫ−６２５４３３、ＸＴＬ−２１２５およびＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の開示の限定的な目的のために参照によりここに援用されるＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８５号パンフレットにおいて開示されるＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤およびＮＳ５Ａ阻害剤が含まれる。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤例の非限定的なリストには図１の番号１００１〜１０１６の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＨＣＶポリメラーゼ阻害剤と併用され得る。幾つかの実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤はヌクレオシド阻害剤であり得る。他の実施形態では、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤は非ヌクレオシド阻害剤であり得る。適切なヌクレオシド阻害剤の例にはＲＧ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＰＳＩ−７９７７、ＩＮＸ−１８９、ＰＳＩ−３５２９３８、ＰＳＩ−６６１、４’−アジドウリジン（４’−アジドウリジンの公知のプロドラッグを含む）、ＧＳ−６６２０、ＩＤＸ−１８４、およびＴＭＣ６４９１２８および／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。ヌクレオシド阻害剤例の非限定的なリストには図２の番号２００１〜２０１２の化合物が含まれる。適切な非ヌクレオシド阻害剤の例にはＡＢＴ−３３３、ＡＮＡ−５９８、ＶＸ−２２２、ＨＣＶ−７９６、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、ＰＦ−００８６８５５４（フィリブビル（登録商標））、ＶＸ−４９７および／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。非ヌクレオシド阻害剤例の非限定的なリストには図３の番号３００１〜３０１４の化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可
能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、ＥＺ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＩＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、ＶＸ−９８５、およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８５号パンフレットにおいて開示されるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が含まれる。
能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＨＣＶポリメラーゼ阻害剤にはＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＶＢＹ−３７６、ＴＭＣ−４３５３５０、ＥＺ−０５８、ＥＺ−０６３、ＧＳ−９１３２、ＡＣＨ−１０９５、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＩＴＭＮ−８３５６、ＩＴＭＮ−８３４７、ＩＴＭＮ−８０９６、ＩＴＭＮ−７５８７、ＶＸ−９８５、およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８５号パンフレットにおいて開示されるＨＣＶポリメラーゼ阻害剤が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物はＮＳ５Ａ阻害剤と併用され得る。ＮＳ５Ａ阻害剤の例にはＢＭＳ−７９００５２、ＰＰＩ−４６１、ＡＣＨ−２９２８、ＧＳ−５８８５、ＢＭＳ−８２４３９３および／またはそれらの組合せが含まれる。ＮＳ５Ａ阻害剤例の非限定的なリストには図４の番号４００１〜４０１２の化合物が含まれる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物との併用に適切なその他のＮＳ５Ａ阻害剤にはＡ−８３２、ＰＰＩ−１３０１およびＰＣＴ国際公開第２０１２／１４２０８５号パンフレットにおいて開示されるＮＳ５Ａ阻害剤が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は他の抗ウイルス性化合物と併用され得る。他の抗ウイルス性化合物の例にはデビオ−０２５、ＭＩＲ−１２２、シクロスポリンＡおよび／またはそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。他の抗ウイルス性化合物例の非限定的なリストには図５の番号５００１〜５０１２の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＡＡ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（ＡＡ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１３年６月２７日に公開された米国特許出願公開第２０１３／０１６４２６１号明細書を参照のこと）と併用され得る：
式（ＡＡ）
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲＡＡ１を選択することができ、ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
から選択され得、式中、ＲＡＡ６、ＲＡＡ７およびＲＡＡ８は独立して存在しないか、または水素であり得、且つ、ｎＡＡは０または１であり得、
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
であり、水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０からＲＡＡ３を選択することができ、ハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２からＲＡＡ４を選択することができ、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり得、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲＡＡ５を選択することができ、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成することができ、ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、且つ、ＲＡＡ１０とＲＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得ることを条件とする。式（ＡＡ）の化合物の例の非限定的なリストには図７の番号７０００〜７０２７の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＢＢ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（ＢＢ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１２年６月２８日に公開された米国特許出願公開第２０１２／０１６５２８６号明細書を参照のこと）と併用され得る：
式（ＢＢ）
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩
基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり得、−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲＢＢ１を選択することができ、Ｏ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）からＺＢＢを選択することができ、水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）からＲＢＢ２とＲＢＢ３を独立して選択することができ、または、ＲＢＢ２とＲＢＢ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルからＲＢＢ４を選択することができ、ＲＢＢ５が水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２からＲＢＢ６を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４からＲＢＢ７を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６からＲＢＢ８を選択することができ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＢＢ９を選択することができ、水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）からＲＢＢ１０を選択することができ、ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１５が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり得、且つ、ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり得る。幾つかの実施形態では、ＲＢＢ２とＲＢＢ３の少なくとも一方は水素ではない。式（ＢＢ）の化合物の例の非限定的なリストには図８の番号８０００〜８０１６の化合物が含まれる。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は式（ＣＣ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（ＣＣ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物（内容の全体が参照により援用される２０１２年３月２２日に公開された米国特許出願公開第２０１２／００７１４３４号明細書を参照のこと）と併用され得る：
式（ＣＣ）
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり得、Ｏ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からＲＣＣ１を選択することができ、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
からＲＣＣ２を選択することができ、式中、ＲＣＣ１９、ＲＣＣ２０およびＲＣＣ２１が独立して存在しないか、または水素であり得、且つ、ｎＣＣは０または１であり得、
ＲＣＣ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＣＣ２が
であり、水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）からＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂを独立して選択することができ、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成することができ、水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルからＲＣＣ４を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１からＲＣＣ５を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３からＲＣＣ６を選択することができ、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５からＲＣＣ７を選択することができ、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり得、且つ、カルボニル基によって連結され得、水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７からＲＣＣ８を選択することができ、水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲＣＣ１８からＲＣＣ９を選択することができ、水素および置換基を有していてもよいＣ１
〜６アルキルからＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８を独立して選択することができ、且つ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５およびＲＣＣ１７を独立して選択することができることを条件とする。幾つかの実施形態では、ＲＣＣ３ａ、ＲＣＣ３ｂ、ＲＣＣ４、ＲＣＣ５、ＲＣＣ７、ＲＣＣ８およびＲＣＣ９が全て水素であるときにＲＣＣ６はアジドではない。幾つかの実施形態では、ＲＣＣ３ａが水素でありＲＣＣ３ｂが水素であり、ＲＣＣ４がＨであり、ＲＣＣ５がＯＨまたはＨであり、ＲＣＣ６が水素、ＯＨ、または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ７が水素、ＯＨ、ＯＣＨ３または−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３であり、ＲＣＣ８が水素、ＯＨ、またはＯＣＨ３であり、ＲＣＣ９Ｈであり、且つ、ＢＣＣ１が置換基を有していてもよいアデニン、置換基を有していてもよいグアニン、置換基を有していてもよいウラシルまたは置換基を有していてもよいヒポキサンチンであるときにＲＣＣ２は
ではあり得ない。幾つかの実施形態では、ＲＣＣ２は
ではあり得ない。式（ＣＣ）の化合物の例の非限定的なリストには図６の番号６０００〜６０７８の化合物が含まれる。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法であって、ＨＣＶ感染症に感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法であって、ＨＣＶ感染症を患う対象にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロ
テアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。
テアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を接触させることを含み得る前記方法に関する。
本明細書に記載される幾つかの実施形態は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害する方法であって、Ｃ型肝炎ウイルスに感染した対象にインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量を投与することを含み得る前記方法に関する。
幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１種類以上の追加薬剤と共に単一の医薬組成物の形態で投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１種類以上の追加薬剤と共に２つ以上の別個の医薬組成物として投与され得る。例えば、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を１つの医薬組成物の形態で投与することができ、追加薬剤のうちの少なくとも１つを第２医薬組成物の形態で投与することができる。少なくとも２種類の追加薬剤が存在する場合、それらの追加薬剤のうちの１つ以上が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含む第１医薬組成物の中に存在することができ、他の追加薬剤のうちの少なくとも１つが第２医薬組成物の中に存在することができる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物と１つ以上の追加薬剤を使用するときの投与量および投与スケジュールは当業者の知識の範囲内である。例えば、当技術分野において承認されている投与量および投与スケジュールを用いる従来の標準治療療法を実施するとき、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物は、本明細書に記載される有効量および投与プロトコルを用いてその治療法に加えて、または併用療法の薬剤のうちの１つの代わりに投与され得る。
１つ以上の追加薬剤との式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の投与の順序は様々であり得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は全ての追加薬剤の前に投与され得る。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は少なくとも１つの追加薬剤の前に投与され得る。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は１つ以上の追加薬剤と同時に投与され得る。一層さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は少なくとも１つの追加薬剤の投与に続いて投与され得る。幾つかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩は全ての追加薬剤の投与に続いて投与され得る。
幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは相加効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩
の組合せは強力な相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは拮抗的ではない。
の組合せは強力な相乗効果を生じ得る。幾つかの実施形態では、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（それらの薬学的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む）と組み合わせた式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩の組合せは拮抗的ではない。
本明細書において使用される場合、「拮抗的」という用語は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に（すなわち、単一の化合物として）決定されるときの組み合わせた化合物の活性の総和と比較して低いことを意味する。本明細書において使用される場合、「相乗効果」という用語は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に決定されるときのその混合物中の化合物の個々の活性の総和よりも高いことを意味する。本明細書において使用される場合、という用語「相加効果」は化合物混合物の活性が、各化合物の活性が個々に決定されるときのその混合物中の化合物の個々の活性の総和にほぼ等しいことを意味する。
図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの潜在的な利点は、図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）が式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を使用せずに投与されるときの同じ治療結果を達成するために必要とされる量と比較して、本明細書において開示される疾患状態（例えば、ＨＣＶ）の治療に有効である図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）の必要量が減少することであり得る。例えば、図１〜８の化合物（薬学的に許容可能なその塩を含む）の量は、単剤療法として投与されるときに同じウイルス量減少を達成するために必要とされる図１〜８のその化合物（薬学的に許容可能なその塩を含む）の量と比較して少ない場合があり得る。図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの別の潜在的な利点は、異なる作用機序を有する２種類以上の化合物の使用により化合物が単剤療法として投与されるときの障壁と比較してより高い障壁が耐性ウイルス株の発生に対して生じ得ることである。
図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）と組み合わせて式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩を利用することの追加の利点には、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）との間に交差耐性がほとんどから全くないこと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）の排出経路が異なっていること、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）との間で毒性がほとんどから全く重なっていないこと、チトクロームＰ４５０に対してほとんどから全く著しい効果がないこと、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩と図１〜８の１つ以上の追加薬剤（薬学的に許容可能なそれらの塩を含む）との間にほとんどから全く薬力学的相互作用がないこと、化合物が単剤療法として投与されるときと比較して持続的ウイルス反応を達成する対象のパーセンテージが高いこと、および／または化合物が単剤療法として投与されるときと比較して持続的ウイルス反応を達成するための処置時間が減少していることが含まれ得る。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩または本明細書に記載される化合物を含む医薬組成物の１つ以上の追加薬剤との組合せ例の非限定的なリストが表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに提供されている。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥのそれぞれの番号を付けられたＸ化合物およびＹ化合物は図１〜８に提供されている対応する名称および／または構造を有する。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥの番号を付けられた化合物はそれらの化合物の薬学的に許容可能な塩およびそれらの化合物または薬学的に許容可能なそれらの塩を含有する医薬組成物を含む。例えば、１００１は１００１に対応する化合物、薬学的に許容可能な
その塩、ならびに化合物１００１および／または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を含む。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに例示されている組合せは式Ｘ：Ｙによって指定され、その式は化合物Ｘの化合物Ｙとの組合せを表す。例えば、表Ａ中の１００１：９００４と指定される組合せは化合物１００１の化合物９００４との組合せを表し、化合物１００１および／または９００４の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物１００１および９００４を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物９００４の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む）を含む。したがって、表Ａ中の１００１：９００４と指定される組合せはテラプレビル（化合物１００１、図１に示される）と
その塩、ならびに化合物１００１および／または薬学的に許容可能なその塩を含む医薬組成物を含む。表Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥに例示されている組合せは式Ｘ：Ｙによって指定され、その式は化合物Ｘの化合物Ｙとの組合せを表す。例えば、表Ａ中の１００１：９００４と指定される組合せは化合物１００１の化合物９００４との組合せを表し、化合物１００１および／または９００４の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物１００１および９００４を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物９００４の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む）を含む。したがって、表Ａ中の１００１：９００４と指定される組合せはテラプレビル（化合物１００１、図１に示される）と
（化合物９００４、図９に示される）の組合せを表し、化合物１００１および／または９００４の薬学的に許容可能な塩、ならびに化合物１００１および９００４を含む医薬組成物（化合物１００１および／または化合物９００４の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を含む）を含む。表２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄおよび２Ｅにおいて提供される組合せの各々を本明細書に記載される１つ、２つ、３つ、またはそれより多くの追加薬剤と共に使用することができる。本明細書に記載される幾つかの実施形態では、薬剤の混合物を使用してウイルスおよび／またはウイルス感染症を治療、改善および／または阻害することができ、そのウイルスはＨＣＶであり得、そのウイルス感染症はＨＣＶウイルス感染症であり得る。
後続の実施例において追加の実施形態がさらに詳細に開示されるが、それらは特許請求の範囲を多少なりとも限定するものとされない。
２’−Ｃ−メチル−４’−フルオロウリジン１
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の１−１（２０ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３０ｇ、１１４．５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１０ｇ、１４７ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（２５ｇ、９８．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温（Ｒ．Ｔ．）まで温め、室温で１０時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により停止した。溶媒を除去し、残留物を酢酸エチル（ＥＡ）とＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）に再溶解した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を用いて有機相を洗浄し、ＥＡとＴＨＦの混合物（２Ｌ、１０：１）を用いて水相を抽出した。有機層を混合し、そして濃縮して残留物を産生し、その残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して１−２（２２．５ｇ、７８．９％）を白色の固形物として産生した。1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.42 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.23 (s, 1H), 3.77-3.79 (m, 1H), 3.40-3.62 (m, 3H), 0.97 (s, 3H).
無水ＭｅＯＨ（２４０ｍＬ）中の１−２（２４．３ｇ、６６．０３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ２雰囲気下で室温においてＮａＯＭｅ（１０．６９ｇ、１９８．０９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を３時間還流した。溶媒を除去し、残留物を無水ピリジン（２００ｍＬ）に再溶解した。その混合物に０℃でＡｃ２Ｏ（８４．９ｇ、８３３．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃まで温め、１０時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３と塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラム上（ＰＥ中の１０〜５０％のＥＡ）で精製して１−３（１５ｇ、７０．１％）を白色の固形物として産生した。1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 7.23 (d, J
= 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s,
3H).
= 2.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 4.69
(d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 2.8Hz, 1H), 2.07 (d, J = 5.2Hz, 6H), 1.45 (s,
3H).
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の１−３（１５ｇ、４６．２９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＡｇＦ（２９．３９ｇ、２３１．４ｍｍｏｌ）を添加した。無水ＤＣＭ（１．０Ｌ）中のＩ２（２３．５１ｇ、９２．５８ｍｍｏｌ）をその溶液に滴下しながら添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３および飽和ＮａＨＣＯ３により停止し、そしてＤＣＭを用いて抽出した。有機層を分離し、乾燥し、そして乾燥するまで蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の１０〜３０％のＥＡ）で精製して１−４（９．５ｇ、４３．６％）を白色の固形物として産生した。1H NMR: (メタノール-d4, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.80 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.54 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 1.58 (s, 3H).
無水ＤＭＦ（４００ｍＬ）中の１−４（７．０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（２１．４４ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（３２．７５ｇ、１４８．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１３０℃で６時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を蒸発させ、且つ、シリカゲルカラム上（ＰＥ中の１０〜３０％のＥＡ）で精製して１−５（２．８ｇ、４０．５％）を産生した。 1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.04-8.06 (m, 2H), 7.59 (t, J =
7.2 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.64 (d, J
= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444.9 [M-F+H] +.
7.2 Hz, 1H), 7.44-7.47 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.85 (d, J = 18 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.59-4.72 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 1.64 (d, J
= 6.0 Hz, 3H). ESI-MS: m/z 444.9 [M-F+H] +.
１−５（４．０ｇ；８．６ｍｍｏｌ）と液体アンモニアの混合物を高圧ステンレス鋼容器中に室温で一晩保持した。その後、アンモニアを蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ溶媒混合物（４〜１２％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカ上（５０ｇのカラム）で精製して化合物１（２．０ｇ；８４％の収率）を無色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 275.1 [M-H] -.
化合物２
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１（１．２ｇ；４．３ｍｍｏｌ）の溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（８２０ｍｇ；１当量）とトリメチルオルトホルマート（１４ｍＬ；３０当量）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その後、アンモニアメタノール溶液を用いてその混合物を中和し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製により２−１（１．１８ｇ、８７％）が産生された。
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−１（０．９１ｇ；２．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（２．１ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加した。その混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のホスホロクロリデート試薬（２．２ｇ；２．５当量）の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、室温で１０分間撹拌した。次にその混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、二層を分離した。水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２−ｉＰｒＯＨ溶
媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して２−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１．５９ｇ；９３％）を産生した。
媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して２−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１．５９ｇ；９３％）を産生した。
２−２（１．４５ｇ；２．４５ｍｍｏｌ）と８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（７ｍＬ）の混合物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、且つ、トルエンと共に共蒸発させた。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ３Ｎ（３滴）で処理し、溶媒を蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製により化合物２のＲｐ／Ｓｐ混合物（９５０ｍｇ；７０％）が産生された。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.52, 3.47. MS: m/z = 544 [M-1]-.
化合物３
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−１（８０ｍｇ；０１５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にイソプロピルマグネシウムクロリド（０．２２ｍＬ；ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）を添加した。その混合物を０℃で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の前記ホスホロクロリデート試薬（０．１６ｇ；０．４５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、室温で１０分間撹拌した。その混合物を水およびＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、二層を分離した。水、半飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（２〜１０％の濃度勾配）を用いて蒸発残留物をシリカゲルカラム上で精製して３−２のＲｐ／Ｓｐ混合物（１０２ｍｇ；８０％）を産生した。
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−２（１００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）の混合物をＨ２雰囲気下で１．５時間撹拌した。その混合物をセライトパッドに通して濾過し、蒸発処理し、ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いてシリカゲルカラム上で精製して化合物３のＲｐ／Ｓｐ混合物（５２ｍｇ、７４％）を産生した。31P-NMR (DMSO-d6): δ 3.51, 3.48. MS: m/z = 584 [M-1]-.
化合物４および６
乾燥した１（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃の温浴において真空下で１５分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４５分間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）とピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（１００ｍｇ）を添加した。約１ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して均質な溶液を得た。１時間の間に反応を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）により停止し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑセファロース・ハイパフォーマンスを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムに負荷した。５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮまでのＮａＣｌの直線的濃度勾配で分離を行った。６０％緩衝液Ｂで溶出した分画は化合物４を含み、８０％緩衝液Ｂで溶出した分画は化合物６を含んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。化合物４: 31P-NMR (D2O): -3.76 (s); MS: m/z 355.3 [M-H]-. 化合物６: 31P-NMR (D2O): -9.28(d,
1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS: m/z 515.0 [M-1]-.
1H, Pα), -12.31(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS: m/z 515.0 [M-1]-.
化合物５
２について記載されたように０．１ｍｍｏｌの規模で、且つ、ホスホロクロリデート試薬のネオペンチルエステルを用いて化合物５を合成した。収量は３６ｍｇ（６３％）であった。31P-NMR (CDCl3): δ 2.57 (s), 2.43 (s). MS: 572.6 [M-1]-.
化合物７
乾燥した１（１４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７５０ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃の温浴において真空下で１５分間蒸発処理し、次に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＳＣｌ３（０．０１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間保持した。トリブチルアミン（０．０６５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）とピロホスフェートのＮ−テトラブチルアンモニウム塩（２００ｍｇ）を添加した。約１ｍＬの乾燥ＤＭＦを添加して均質な溶液を得た。２時間の間に反応を２Ｍ酢酸アンモニウム緩衝液（１ｍＬ、ｐＨ＝７．５）により停止し、水（１０ｍＬ）で希釈し、Ｑセファロース・ハイパフォーマンスを用いるＨｉＬｏａｄ１６／１０カラムに負荷した。５０ｍＭトリス緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜１ＮまでのＮａＣｌの直線的濃度勾配で分離を行った。８０％緩衝液Ｂで溶出した分画が７（化合物７ａおよび７ｂ）を含んだ。それらの対応する画分を濃縮し、Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより残留物を精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜２０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。２つのピークを回収した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。ピーク１（極性高）:
31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.90 [M-1]-. ピーク２（極性低）: 31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs,
1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.90 [M-1]-.
31P-NMR (D2O): +42.68(d, 1H, Pα), -9.05(d, 1H, Pγ), -22.95(t, 1H, Pβ); MS 530.90 [M-1]-. ピーク２（極性低）: 31P-NMR (D2O): +42.78(d, 1H, Pα), -10.12(bs,
1H, Pγ), -23.94(t, 1H, Pβ); and MS 530.90 [M-1]-.
化合物２３
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２３−１（２０．０ｇ、８１．３ｍｍｏｌ）、イミダゾール（１５．９ｇ、２３４．０ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５３．５ｇ、２０３．３ｍｍｏｌ）およびピリジン（９０ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＩ２（４１．３ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、１４時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）により停止し、ＴＨＦ／ＥＡ（１／１）を用いて抽出した（１００ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をＥｔＯＨから再結晶化して純粋な２３−２（２３ｇ、７９％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の２３−２（２３ｇ、６５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮａＯＣＨ３（１０．５ｇ、１９５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を６０℃で３時間撹拌し、そしてドライアイスで反応停止した。固形物を沈殿させ、濾過により除去した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をカラムシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の１％〜１０％までのＭｅＯＨ）で精製して２３−３（１３．１ｇ、９２．５％）を白色の泡状固形物として供給した。
無水ＣＨ３ＣＮ中の２３−３（１２．０ｇ、５３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ・３ＨＦ（８．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１０．２ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０分間撹拌し、ゆっくりと室温まで温めた。その混合物をさらに３０分間撹拌した。固形物を濾過により除去し、ＤＣＭを用いて洗浄して２３−４（１４ｇ、７３％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 373.0 [M+H]+.
ピリジン（１００ｍＬ）中の２３−４（１２．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（１．２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｚ２Ｏ（２１．７ｇ、９６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を５０℃で１６時間撹拌した。それにより生じた溶液を水により反応停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５０％ＥＡ）上で精製して２３−５（１５ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。 ESI-TOF-MS: m/z 581.0 [M+H]+.
ＴＦＡ（４８ｍＬ）を添加することによりテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％の水溶液として２８８ｍＬ、５７６ｍｍｏｌ）を約４のｐＨに調節した。それにより生じた溶液をＤＣＭ（２００ｍＬ）中の２３−５（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（３０ｇ、６０〜７０％、１２０ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄した。それにより生じた溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して２３−６（７．５ｇ、６８％）を産生した。
化合物２３−６（５．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３・ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で処理し、その混合物を５時間撹拌した。次にその混合物を乾燥するまで低圧濃縮した。ＤＣＭを用いて残留物を洗浄し、固形物を濾過して２３−７（２．１ｇ、７５％）を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 263.0 [M+H]+.
ピリジン中の２３−７（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＤＰＳＣｌ（２．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加し、室温で１２時間撹拌した。その溶液を水により反応停止し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して純粋な２３−８（１．６ｇ、４０％）を白色の泡状物質として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の２３−８（１．５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＩＢＸ（１．６９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で３時間撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そして濾過した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２％〜５０％までのＥＡ）により精製して純粋な２３−９（１．２ｇ、８０％）を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 503.0 [M+H]+
化合物２３−９（５００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した。エチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬのシクロヘキサン中の０．５Ｍ溶液）を室温で添加した。３０分後に追加のエチニルマグネシウムブロミド（８ｍＬ）を添加した。その混合物を３０分間静置し、次に飽和塩化アンモニウム溶液を用いて反応停止した。ＥＡを用いて生成物を抽出した。塩水を用いてその有機抽出物を洗浄し、乾燥し、そして濃縮した。残留物をＥＡ中のシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して暗色を除去した。黄色の化合物をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、ＴＢＡＦ（１ｍＬ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）で３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をＢｉｏｔａｇｅカートリッジ（２５ｇ）でのシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。水で飽和させたＥＡを定組成溶出に使用した。各画分をＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１（体積／体積））でのＴＬＣにより分析した。高Ｒｆを有する異性体のみを含む画分を濃縮して純粋な化合物２３（１１０ｍｇ）を産生した。MS: 285.1 [M-1]-.
化合物２２
化合物２３（５７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＮ−メチルイミダゾール（４０ｕＬ）を含むＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。前記ホスホロクロリデート（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０℃で一晩保持した。その混合物を水とＥＡの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。ＤＣＭ中に０％〜１５％までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を単離した。化合物２２（４６ｍｇ、３９％）を得た。MS: m/z 593.9 [M-1]-.
化合物５１
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に５１−１（０．１６ｇｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共に共蒸発処理することにより無水にした。残留物を無水ＴＨＦ中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．３４ｍＬ）を添加し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中のＢＯＰ−Ｃｌ（２５０ｍｇ）と３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（１１２ｍｇ）を添加した。その混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＤＣＭ中の３〜１０％のｉ−ＰｒＯＨを用いて残留物をシリカカラム上で精製して５１−２（０．２ｇ、６４％）を産生した。
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の５１−２（０．２０ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をトルエンと共に共蒸発処理し、その後に少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含むＭｅＯＨと共に共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲル（１０ｇのカラム）上での精製の後に両方とも５０ｍＭのＴＥＡＡの中の水とＡＣＮを使用するＳｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰカラム ２５０×３０ｍｍ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、Ｐ／Ｎ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での５回の分離によるＲＰ−ＨＰＬＣ精製が続いた。濃度勾配は２４ｍＬ／分の速度で２０分間に２５〜７５％のＡＣＮであり、２５４ｎＭで検出された。化合物は１６．０分で溶出し、純粋な画分をプールして凍結乾燥した。前記化合物をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、且つ、同じカラムおよび水とＡＣＮだけを用いる同じ濃度勾配を使用してＴＥＡＡを除去した。純粋な画分をプールし、凍結乾燥して化合物５１（１８ｍｇ）を産生した。MS: m/z = 1197 [2M+1]+.
化合物８
化合物８−１（５．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）と２−アミノ−６−クロロプリン（３．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共濃縮した。無水ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の上記の混合物の撹拌懸濁液にＤＢＵ（７．５ｇ、４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後にＴＭＳＯＴｆ（１５ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１５分間撹拌した。その混合物を７０℃で一晩加熱した。その混合物を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（ＰＥ／ＥＡ：１５／１〜３／１まで）により精製して８−２（２．５ｇ、４６．３％）を白色の泡状物質として産生した。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−２（１０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（８．０ｇ、４７ｍｍｏｌ）およびコリジン（１０ｍＬ）の溶液にＮ２雰囲気下でＭＭＴｒＣｌ（１４．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＭＥ＝２０／１〜８／１）により精製して８−３（１０ｇ、７０％）を黄色の固形物として産生した。
を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＭＥ＝２０／１〜８／１）により精製して８−３（１０ｇ、７０％）を黄色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−プロピオニトリル（３．５１ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（２．８ｇ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃の無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の８−３（８．５ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）により精製して８−４（４．５ｇ、８３％）を白色の固形物として産生した。
化合物８−４（１．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共濃縮した。無水ピリジン（３０ｍＬ）中の８−４の氷冷溶液にＴｓＣｌ（１．０８６ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を０℃で１時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（８０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１）により精製して８−５（１．４ｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
アセトン（６０ｍＬ）中の８−５（４．２２ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３．４５ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩還流した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜１５／１）により精製して８−６（４ｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の８−６（４．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３．６７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で一晩撹拌した。その混合物をＥＡ（８０ｍＬ）で希釈し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１〜２０／１）により精製して８−７（２ｇ、６１％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の８−７（５００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）および無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、そしてＤＣＭ（５０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して粗生成物８−８（２５０ｍｇ）を黄色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗生成物８−８（９００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１．０ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（７９５ｍｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１５：１）により精製して８−９（３００ｍｇ、２６％）を白色の固形物として産生した。
無水ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗生成物８−９（７５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．８ｇ、８．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を６０℃で２日間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈
し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して粗生成物８−１０（５５０ｍｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）により精製して粗生成物８−１０（５５０ｍｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
粗生成物８−１０（５５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、５０ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ、１００／１〜２０／１まで）により精製して８−１１（６２ｍｇ、１７％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598.0 [M+H]+
８０％ギ酸（０．５ｍＬ）中の８−１１（１２ｍｇ）の溶液を室温で３．５時間静置し、その後に濃縮した。残留物を容器中でＭｅＯＨ／トルエン共に４回共蒸発処理し、そして４０℃でＥｔＯＡｃを用いて研和した。ピペットを用いてＥｔＯＡｃ溶液を除去した。その粉砕工程を数回繰返し、残りの固形物をＭｅＯＨに溶解した。その溶液を濃縮し、乾燥して化合物８（４．７ｍｇ）を灰白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 326.6 [M+H]+.
化合物３４および３５
無水ＭｅＣＮ（５００ｍＬ）中の８−１（５０ｇ、８４．８ｍｍｏｌ）と２−アミノ−
６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＢＵ（７７．８ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が形成されるまで混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物を９０〜１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥＡで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して３４−１（３０ｇ、５５．５％）を白色の固形物として産生した。
６−クロロプリン（２８．６ｇ、１６９．２ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＤＢＵ（７７．８ｇ、５０８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（１５０．５ｇ、６７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が形成されるまで混合物を室温で２０分間撹拌した。その混合物を９０〜１１０℃で一晩撹拌した。その混合物を室温まで冷却し、そしてＥＡで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して３４−１（３０ｇ、５５．５％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）中の３４−１（３０ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）の溶液にコリジン（３０ｍＬ）、ＡｇＮＯ３（２４ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４３．６ｇ、１４１．４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）により精製して３４−２（３５ｇ、８２％）を白色の固形物として産生した。
無水ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中の３４−２（３５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａの溶液（２Ｎ、１５０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、その溶液を水と塩水を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／２）により精製して３４−３（１９ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
化合物３４−３（１９ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共濃縮した。無水ピリジン（１２０ｍＬ）中の３４−３の氷冷溶液にピリジン（４０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（６．６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１６時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、その反応混合物を濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に再溶解した。その溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して３４−４（１６ｇ、６７％）を黄色の固形物として産生した。
アセトン（１００ｍＬ）中の３４−４（１５ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３０ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩還流し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１）により精製して３４−５（９ｇ、６３．７％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の３４−５（８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（５．１２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃で一晩加熱した。その混合物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾過液を濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／アセトン＝４／１）により精製して３４−６（５．７ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OH, 400MHz) δ = 8.18 (s, 1H), 7.17-7.33 (m, 12H), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.98
(s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
(s, 1H), 5.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.87 (m, 5H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 1H), 1.05 (s, 3H).
無水ＭｅＣＮ（４５ｍＬ）中の３４−６（４．４４ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＥＡ・３ＨＦ（１．２３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２．１６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２〜３時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその混合物を抽
出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）により精製して３４−７（４．４ｇ、７９．８％）を白色の固形物として産生した。
出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝１００／２）により精製して３４−７（４．４ｇ、７９．８％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３４−７（５．３６ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（３．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して３４−８（５．６ｇ、８１．３％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の３４−８（５．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（７．６４ｇ、５３ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１４ｇ、６８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機層を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）により精製して３４−９（３．９ｇ、７８．５％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、６０ｍＬ）の中の化合物３４−９を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／アセトン＝５０／１）により精製して３４−１０（５００ｍｇ、７４．７％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 626.3 [M+H]+.
無水ピリジン（４ｍＬ）中の３４−１０（３５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（１０８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加し、そして室温で１５時間撹拌した。反応を無水ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の１０〜３０％のＥＡ）により精製して３４−１１（３３８ｍｇ、８１．８％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の化合物３４−１１（３２８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２２６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５９ｍＬ、４．８４ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でＭＭＴｒＣｌ（４１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において一晩撹拌し、反応完了までＴＬＣによりモニターした。その混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、５０％クエン酸水溶液および塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％〜３０％までのＥＡ）により精製して３４−１２（３３７ｍｇ）を産生した。
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の３４−１２（３３７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に０〜５℃でＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．６６ＭＬ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応をゆっくりと室温まで温め、１時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％〜５０％までのＥＡ）により精製して３４−１３（１８８ｍｇ）を産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の３４−１３（１８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１３２μＬ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロクロ
リデート溶液（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解）を添加した。その溶液を室温で２．５時間撹拌し、その混合物をＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して３４−１４（７５．８ｍｇ）と後期溶出異性体として３４−１５（１０８ｍｇ）を産生した。
リデート溶液（２０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解）を添加した。その溶液を室温で２．５時間撹拌し、その混合物をＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して３４−１４（７５．８ｍｇ）と後期溶出異性体として３４−１５（１０８ｍｇ）を産生した。
化合物３４−１４（７６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、０〜５℃（氷冷／水浴）でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（４７μＬ）を添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、そして凍結乾燥して化合物３４（２６．６ｍｇ）を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.3 [M+H]+.
化合物３４−１５（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．７ｍＬ）に溶解し、０〜５℃（氷冷／水浴）でジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６７μＬ）を添加した。その混合物を室温で６０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、そして凍結乾燥して化合物３５（４０．３ｍｇ）を産生した。ESI-LCMS: m/z = 663.2 [M+H]+.
化合物２５
無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２５−１（２６０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（７８０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．５ｍＬ）の溶液に室温でＩ２（５０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＭのＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２５−２（１９０ｍｇ、８５％）を白色の固形物として産生した。
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の２５−２（１９０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＤＢＵ（７６０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を５０℃で一晩加熱した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾
燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２５−３（７５ｍｇ、５２％）を白色の固形物として産生した。
燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２５−３（７５ｍｇ、５２％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＣＮ（無水、４ｍＬ）中の２５−３（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＮＩＳ（３３７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（２１３ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で７時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止した。ＥＡを用いてその混合物を抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２５−４（３００ｍｇ、６２％）を白色の固形物として産生した。
ピリジン（５ｍＬ）中の２５−４（１９４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、そして反応を水により停止した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２５−５（３９７ｍｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の２５−５（１．０５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）とＢｕ４ＮＯＨ（１ｍＬ）の混合物を添加し、続いて室温でｍ−ＣＰＢＡ（１．３ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２５−６（４５０ｍｇ、６３％）を白色の固形物として産生した。
化合物２５−６（２５０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して化合物２５（１２０ｍｇ、６６％）を白色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 279.0 [M+H]+.
化合物３１
無水ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中の化合物２５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃（ドライアイス／アセトン浴）でＮ−メチルイミダゾール（２３６μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて前記ホスホロクロリデートの溶液（３２９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２ｍＬのＴＨＦに溶解）を添加した。その溶液を０℃で１時間撹拌し、次の１時間の間に反応温度を１０℃まで上げ、そしてその溶液を次の４時間の間に１０℃で静置した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、ＥＡで希釈し、そして水（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、その残
留物を２５％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解した。残留物をアセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物３１の２つの異性体の混合物（１７．５ｍｇ）を産生した。MS: m/z 546.05 [M-H]-.
留物を２５％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解した。残留物をアセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物３１の２つの異性体の混合物（１７．５ｍｇ）を産生した。MS: m/z 546.05 [M-H]-.
化合物２７
ピリジン（５ｍＬ）中の化合物２５（１３９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢｚＣｌ（９２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２７−１（２７４ｍｇ、７９％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２７−１（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２０５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＴＰＳＣｌ（６０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後にＮＨ４ＯＨ水溶液を室温で添加した。その混合物を０．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２７−２（２５０ｍｇ、４１％）を白色の固形物として産生した。
化合物２７−２（２５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で５時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＤＣＭ）により精製して化合物２７（９５ｍｇ、６６％）を白色の粉末として産生した。ESI-MS: m/z 278.1 [M+H]+.
化合物２９
無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の化合物２９−１（３０ｇ、０．０８ｍｏｌ）の溶液に水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（１２０ｍＬ、０．１２ｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で−７８℃において滴下しながら添加した。その混合物を−２０℃で１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、その後に濾過した。ＥＡ（３×３００ｍＬ）を用いて濾過液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の１０％のＥＡ）により精製して２９−２（２６ｇ、８６％）を無色の油として産生した。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の撹拌溶液に化合物２９−２（２７ｇ、０．０７２ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で−２０℃において添加した。その混合物を室温で１５分間撹拌した後にＮ２雰囲気下で反応温度を−２５℃と−２０℃の間に維持しながらＣＢｒ４（４２ｇ、０．１２９ｍｏｌ）を添加した。次にその混合物を−１７℃より低い温度で２０分間撹拌した。シリカゲルをその溶液に添加し、次にフラッシュシリカゲルカラム分離による精製を行って粗製油性生成物を産生した。その粗生成物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２％〜２０％までのＥＡ）により精製して２９−３（α−異性体、１７ｇ、５５％）を無色の油として産生した。
ｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の６−Ｃｌ−グアニン（１１．６ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（８．２ｇ、７３ｍｍｏｌ）の混合物を３５℃で３０分間撹拌し、その後にＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の２９−３（１０ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を５０℃で一晩加熱した。反応を水（４０ｍＬ）中のＮＨ４Ｃｌ（５ｇ）の溶液により停止し、その混合物を濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２９−４（６ｇ、４２％）を黄色の固形物として産生した。
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２９−４（１２．５ｇ、２３．８ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（８．１ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）、コリジン（５．７７ｇ、４７．６ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１１ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応をＭｅＯＨ（５ｍＬ）により停止し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して中間産物（１６ｇ、８６％）を
黄色の固形物として産生した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（４．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間産物（１０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）により停止し、ＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２９−５（５．８ｇ、７７％）を黄色の固形物として産生した。
黄色の固形物として産生した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＯＣＨ２ＣＨ２ＣＮ（４．７ｇ、６６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＮａＨ（３．７ｇ、９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の中間産物（１０．５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（２ｍＬ）により停止し、ＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２９−５（５．８ｇ、７７％）を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン（１００ｍＬ）中のＰＰｈ３（７．０ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液にＩ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。その混合物をピリジン（４０ｍＬ）中の２９−５（９．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止し、ＥＡを用いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２９−６（７ｇ、６６％）を黄色の固形物として産生した。
乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２９−６（７．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（５．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して４時間還流した。その混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により精製して２９−７（４．０ｇ、６７％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の２９−７（３．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＥＡ・３ＨＦ（０．６５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１．５３ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して２つの異性体（約１：１）を分離した。ＮＯＥにより極性型のものは白色の固形物の２９−８（０．６ｇ、１６％）であることが示された。
乾燥ピリジン（１０ｍＬ）中の２９−８（０．７ｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＢｚＣｌ（１４７ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌した。次にその混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２９−９（０．６５ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の２９−９（０．６５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１．１５ｇ、８ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．７７ｇ、８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃で４８時間撹拌した。溶媒を低圧で蒸発させ、残留物をＥＡ（３０ｍＬ）に溶解し、そして水と塩水を用いて洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して２９−１０（５００ｍｇ、７８％）を白色の固形物として産生した。
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（７Ｎ、１００ｍＬ）中の化合物２９−１０（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して２９−１１（２２０ｍｇ、６３％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 590.3 [M+H]+.
化合物２９−１１（５９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）中の５０％ＴＦＡに溶解し、その混合物を室温で２時間保持した。溶媒を蒸発させ、メタノール／トルエン混合物と共に共蒸発させてその酸の微量物質を除去した。残留物をＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁し、遠心分離した。ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を用いて沈殿物を洗浄し、そして乾燥した。化合物２９（２１ｍｇ、６５％）を無色の固形物として得た。MS: m/z 316.2 [M-1]-.
化合物４２および４３
新しく調製した乾燥ＥｔＯＨ中のＥｔＯＮａ（２Ｎ、１５０ｍＬ）をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の２９−４（１３．６７ｇ、１７．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４２−１（１０ｇ、９８％）を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン（６０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｏｌ）の溶液にＩ２（２．４８ｇ、９．７６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ピリジン（１０ｍＬ）中の４２−１（３．９ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その後にＥＡ（１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨ）により精製して４２−２（３．０ｇ、７５％）を黄色の固形物として産生した。
乾燥ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の４２−２の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して３時間還流した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２Ｓ
Ｏ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４２−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色の固形物として産生した。
Ｏ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４２−３（０．６ｇ、３７．５％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の４２−３（２．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（０．９７５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（０．８２ｇ、５．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発処理した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４２−４（１．５ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中の４２−４（１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＣｌ（０．２３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を３０分間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％のＥＡ）により精製して４２−５（０．９ｇ、７８％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の４２−５（２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４．５ｍＬ）を添加した。その混合物を９５℃で７２時間撹拌した。次にその混合物をＥＡで希釈し（１００ｍＬ）、そして水と塩水を用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して４２−６（１．５ｇ、７５％）を白色の固形物として産生した。
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の化合物４２−６（１．３５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４２−７（０．９ｇ、９０％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 618.3 [M+H]+.
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４２−７（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（９２．７μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０〜５℃（氷冷／水浴）まで冷却し、そして新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（３６．６μＬ、０．２ｍｍｏｌ、Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、２０１１年、第７６巻（１０号）、３７８２〜３７９０頁に従って調製）をその混合物に添加した。その混合物を０〜５℃（氷冷／水浴）で１５分間撹拌し、続いてＮ−メチルイミダゾール（２６．３μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。次にその混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより４２−７が存在しないことが示された。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、続いて水を添加した。有機層を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して４２−ａと４２−ｂの混合物（６１．５ｍｇ）を産生した。
４２−ａと４２−ｂの混合物（６１．５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６４μＬ）を０〜５℃（氷冷／水浴）で添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物４２（１．８ｍｇ）と化合物４３（１４
．５ｍｇ）を産生した。
．５ｍｇ）を産生した。
化合物４２: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 8.0 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.0 Hz, 1H),5.9-5.6 (br s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.68-4.52 (m, 3H), 1.49-1.3 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.8 (s), -160.06 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.97 (s).
ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M+H]+; 化合物４３:1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s). ESI-LCMS: m/z = 450.0 [M+H]+.
ESI-LCMS: m/z = 450.1 [M+H]+; 化合物４３:1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 6.28-6.1 (br s, 1H), 4.81-4.5 (m, 4H), 1.45-1.39 (m, 12H); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.84 (s). ESI-LCMS: m/z = 450.0 [M+H]+.
化合物３２および３３
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４２−７（０．４７ｇ、０．６５ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（０．２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、コリジン（０．１５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（０．３ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を濾過し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてそのフィルターを洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して３２−１（０．５５、８５％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の３２−１（０．５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（０．７２ｇ、５ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（０．９ｍＬ）を添加した。その混合物を９５℃で７２時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の１０％のＥＡ）により精製して３２−２（０．３ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
ＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の化合物３２−２（０．３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を室温で１８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して３２−３（１４５ｍｇ、５６％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 890.5 [M+H]+.
無水ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）中の３２−３（１６１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１１８μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて３２−４の溶液（１８６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、２ｍＬのＣＨ３ＣＮ中に溶解）を添加した。その溶液を０〜５℃で４時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、そして水（１５ｍＬ）を添加した。その溶液を水、５０％クエン酸水溶液および塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でその残留物を精製して早期溶出異性体としての３２−５（８２．６ｍｇ）と後期溶出異性体としての３２−６（１０６ｍｇ）を産生した。
化合物３２−５（８２．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（３５μＬ）を０〜５℃で添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（１００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物３２（１９．４ｍｇ）を産生した。1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.9 (s, 1H), 7.32-7.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.2-7.12 (m, 3H), 6.43 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.55-4.4 (m, 3H), 3.94-3.9 (m, 1H), 1.79-1.67 (m, 4H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.45-1.22 (m, 15H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.06 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.15 [M-H]-.
化合物３２−６（１００ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（５０μＬ）を０〜５℃で添加した。化合物３２を得るための方法に従って化合物３３（３１．８ｍｇ）を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400
MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.1 [M-H]-.
MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.41 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.54-4.49 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 4H), 1.54-1.24 (m, 16H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.91 (s); ESI-LCMS: m/z = 655.2 [M+H]+, 653.1 [M-H]-.
化合物５３
化合物５１−２について説明された方法に従って、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（８７μＬ）、ＢｏｐＣｌ（４４ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（２９ｍｇ）と共に３２−３（９０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．２ｍｍｏｌ）から化合物５３−１（７０ｍｇ、５８％）を調製した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃ溶媒系、２０〜８０％の濃度勾配を用いて精製を行った。
化合物５１について説明された方法に従って、アセトニトリル（０．６ｍＬ）および４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（５０μＬ）中の５３−１（７０ｍｇ）から化合物５３（２５ｍｇ、６４％）を調製した。MS: m/z = 658 [M+1]+.
化合物４０および４１
ＤＣＥ（３００ｍＬ）中のプレシリル化６−Ｃｌ−グアニン（ＨＭＤＳと（ＮＨ４）２ＳＯ４を使用）（２５．２ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物に４０−１（５０ｇ、１００ｍｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（３３．３ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を７０℃で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）で精製して純粋な４０−２（４５ｇ、７３％）を白色の固形物として産生した。
ＥｔＯＨ（７３ｍＬ）中の４０−２（４５ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）の溶液にＥｔＯＮａ（ＥｔＯＨ中の１Ｎ、３６０ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。次にその混合物を濃縮して残留物を産生し、その残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）により精製して純粋な４０−３（１９ｇ、８３％）を白色の固形物として産生した。
ピリジン（１２０ｍＬ）中の４０−３（１９ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）の溶液にＴＩＰＤＳＣｌ２（１９．２ｇ、６１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡに再溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１）により精製して純粋な４０−４（２２ｇ、６５％）を白色の固形物として産生した。
ＤＭＦ／ピリジン（５／１、１００ｍＬ）中の４０−４（２２ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＭＳＣｌ（１２．９ｇ、１１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で１時間撹拌し、その後にイソブチリルクロリド（５．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で３時間撹拌し、その後にＮＨ４ＯＨにより反応停止
した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその溶液を洗浄し、その後に有機層を乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して純粋な４０−５（１５ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその溶液を洗浄し、その後に有機層を乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して純粋な４０−５（１５ｇ、６０％）を白色の固形物として産生した。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の４０−５（１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）の溶液にＰＤＣ（１３．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＡｃ２Ｏ（９．８ｇ、９６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その後にＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物を無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に溶解した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＴＭＳＣＣＨ（１２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｎ、４４ｍＬ）を添加した。その混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、そして０℃で１５分間撹拌した。その混合物を−７８℃でＴＨＦ中の粗製ケトンの溶液により処理し、且つ、−３０℃で２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液により停止し、その後にＥＡにより抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋な４０−６（３．１ｇ、１８％）を白色の固形物として産生した。
ＤＣＭ（３５ｍＬ）中の４０−６（７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）とピリジン（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（５．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。その混合物を−７８℃で３時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液により停止し、その後にＥＡを用いて抽出した。混合した有機層を無水上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋な４０−７（３．１ｇ、１８％）を白色の固形物として産生した。
飽和ＮＨ３／ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物４０−７（４．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で１６時間撹拌し、そして低圧濃縮した。残留物を無水ＤＣＭ（３００ｍＬ）に再溶解し、そしてＮ２雰囲気下で少しずつＡｇＮＯ３（２７．０ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、コリジン（２２ｍＬ）およびＭＭＴｒＣｌ（２３．０ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して純粋な中間産物を産生した。その中間産物をＴＢＡＦ／ＴＨＦ溶液（１Ｎ、２０ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して純粋な４０−８（３．０ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４０−８（３．０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（８４０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＩ２（２．４ｇ、９．２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌した。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、その後にＥＡを用いて抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して粗製４０−９（４．２ｇ、１００％超、ＴＰＰＯを含有）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の粗生成物４０−９の溶液にＤＢＵ（２．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、そして８０℃まで加熱した。その混合物を１時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。その混合物を水により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥および濾過し、そして濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して４０−１０（２．０ｇ、６９
％）を白色の固形物として産生した。
％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４０−１０（２．０ｇ、３．３８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（７７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３・３ＨＦ（５３６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。完了後、その混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１〜３／１）により精製して４０−１１（２．１ｇ、８４．０％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗生成物４０−１１（２．１ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４９０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（５８０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその反応を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝８／１〜３／１）により精製して４０−１２（２．０ｇ、８３．４％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の４０−１２（２．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（３．３ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（５．１１ｇ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１１０℃で３６時間撹拌した。反応を水により停止し、ＥＡを用いてその混合物を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５／１〜３／１）により精製して４０−１３（８３０ｍｇ、４２．０％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 836.11 [M+H]+.
無水ｎ−ブチルアミン（４ｍＬ）中の４０−１３（８３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。溶媒を真空蒸発させ、残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の０％〜１０％までのＭｅＯＨ）により精製して粗生成物を産生し、シリカゲルカラムを使用して再精製して４０−１４（５６３ｍｇ）を明るいピンク色の固形物として産生した。
無水ピリジン（５ｍＬ）中の４０−１４（５６０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（７８．６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（２０２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。その混合物を室温で１５時間撹拌した。反応を無水ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）の添加により停止した。その溶液を乾燥するまで減圧濃縮し、そしてトルエンと共に３回共蒸発処理した。残留物をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、水、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水を用いて洗浄した。混合した有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０〜２０％のＥＡ）により精製して４０−１５（３０３ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４０−１５（３０３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（２０８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびコリジン（０．５５ｍＬ、４．５１ｍｍｏｌ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ（３７８ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において一晩撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。その混合物を充填済みセライトフィルターに通して濾過し、水、５０％クエン酸水溶液および塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％〜３０％までのＥＡ）により精製して４０−１６（３７４ｍｇ、９０％）を産生した。
無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４０−１６（３７４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＢＡＦの１．０Ｍ溶液（０．７４ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を０〜５℃で添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。シリカゲルを用いてその混合物を反応停止し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて粗生成物を産生し、その粗生成物をシリカゲルカラム（ヘキサン中の０％〜５０％までのＥＡ）により精製して４０−１７（２６５ｍｇ）を産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍＬ）中の４０−１７（１８７．５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０〜５℃（氷冷／水浴）でＮ−メチルイミダゾール（１３６μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロクロリデート溶液（２１４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、０．５ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。その溶液を室温で３時間撹拌し、その後にＥＡで希釈し、続いて水（１５ｍＬ）を添加した。水、５０％クエン酸水溶液溶液および塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜４０％のＥＡ／ヘキサンを用いてシリカゲル上でその残留物を精製して４０−１８の（単一異性体）（１０８ｍｇ）を産生した。後期画分の溶出により４０−１９の（単一異性体）（１２０ｍｇ）をガラス状の固形物として産生した。
化合物４０−１８（１０８ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（６７μＬ）を０〜５℃（氷冷／水浴）で添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして無水ＥｔＯＨ（２００μＬ）を添加した。溶媒を室温で蒸発させ、そしてトルエンと共に３回共蒸発させた。残留物を５０％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して化合物４０（２６．６ｍｇ）を白色の泡状物質として産生した。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 3H), 7.17 (m, 1H), 6.62 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 25.2 Hz, 1H), 4.75-4.42 (m, 6H), 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.76-1.51 (m, 5H), 1.45-1.25 (m, 12H);31P NMR (CD3OD-d4) δ 4.04 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.2 [M+H]+.
４０−１９を使用して化合物４０について説明された方法に従って化合物４１（４４．４ｍｇ、単一異性体）を得た。 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), ), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 2H), 4.54-4.39 (m, 3H), 3.93-3.89 (m, 1H), 3.24 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 1.75-1.5 (m, 5H), 1.48-1.23 (m, 12H); 19F NMR (CD3OD-d4) δ -122.95 (s), -155.84-155.99 (m); 31P NMR (CD3OD-d4) δ 3.94 (s); ESI-LCMS: m/z = 665.15 [M+H]+.
化合物４９
ＴＨＦ中のトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．３３ｍｍｏｌ、１１０ｍｇのビス（ＰＯＣ）ホスフェートと４６μＬのＥｔ３Ｎから調製）の溶液に４９−１（９１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を蒸発処理し、ピリジンと共に、それに続いてトルエンと共に共蒸発処理して無水にした。残留物を無水ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ、１０当量）を添加し、続いてＢＯＰ−Ｃｌ（０．１４ｇ、５当量）と３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６３ｍｇ、５当量）を添加した。その混合物を０℃で９０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（２〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカ（１０ｇのカラム）上で精製して４９−２（１３ｍｇ、１０％）と４９−３（９５ｍｇ、５８％）を得た。
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（３ｍＬ）中の４９−２と４９−３（それぞれ、１３ｍｇおよび９５ｍｇ）の溶液を室温で３時間撹拌し、その後に蒸発処理し、そしてトルエンと共に共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカ（１０ｇのカラム）上で精製して（４２ｍｇ、９４％）の収量で化合物４９を得た。MS: m/z=628 [M+1]+.
化合物５２
化合物５２−２（１５８ｍｇ、５０％）をＴＨＦ（４ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１７８ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８０ｍｇ）と共に５２−１（０．２１ｇ；０．３５ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．５４ｍｍｏｌ）から得た。
アセトニトリル（１ｍＬ）およびＨＣｌ（４Ｎ／ジオキサン；８５μＬ）中の５２−２（１５８ｍｇ）の溶液を室温で３０分間撹拌した。反応をＭｅＯＨにより停止し、そして濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（３〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して化合物５２（８５ｍｇ、７６％）を産生した。 MS: m/z = 656 [M+1]+.
化合物１１
１１−１（１７０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）とアンモニアメタノール溶液（７Ｎ；３ｍＬ）の混合物を室温で８時間撹拌し、濃縮し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１１
％の濃度勾配）を用いてシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して１１−２（１００ｍｇ、９０％）を産生した。
％の濃度勾配）を用いてシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して１１−２（１００ｍｇ、９０％）を産生した。
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発処理することにより化合物１１−２を無水にした。アセトニトリル（１ｍＬ）中の１１−２（２４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＮ−メチルイミダゾール（１７μＬ、５当量）の溶液に前記ホスホロクロリデート（５０ｍｇ、３．５当量）を６時間の間隔で２回に分けて添加した。その混合物を室温で１日間撹拌し、そして蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１２％の濃度勾配）を用いるシリカ（１０ｇのカラム）上での精製により１１−３（１０ｍｇ、２８％）が産生された。
８０％ギ酸中の１１−３（９ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３時間撹拌した。その混合物を蒸発処理し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（５〜１５％の濃度勾配）を用いるシリカ（１０ｇのカラム）上で精製して化合物１１（３ｍｇ、５０％）を産生した。MS:
m/z = 624 [M-1]-.
m/z = 624 [M-1]-.
化合物１４
ジオキサン（３０ｍＬ）中の１４−１（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＰＴＳＡ一水和物（０．８２ｇ、１当量）およびトリメチルオルトホルマート（１４ｍＬ、３０当量）の混合物を室温で一晩撹拌した。７ＮのＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてその反応を中和し、濾過により白色の固形物を取り出した。残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、８０％ＡｃＯＨ水溶液（５ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で４５分間保持し、その後に蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いて残留物をシリカゲル（２５ｇのカラム）上で精製して１４−２（１．１８ｇ、８７％）を産生した。
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、ＢｏｐＣｌ（１４７ｍｇ）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（６６ｍｇ）と共に１４−２（９３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．４４ｍｍｏｌ）から化合物１４−３（１３７ｍｇ、７５％）を調製した。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（３〜１０％の濃度勾配）を用いて精製を行った。
８０％ＨＣＯＯＨ水溶液中の１４−３（１３７ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌し、その後に濃縮した。残留物をトルエンと共に、その後に少量のＥｔ３Ｎ（２滴）を含むＭｅＯＨと共に共蒸発処理した。ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカ（２５ｇのカラム）上での精製により化合物１４（１００ｍｇ、７７％）が産生した。MS: m/z = 1175 [2M-1]-.
化合物１６
化合物１６−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理した。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１０−１の溶液にＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後にＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌した。その混合物を７０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、そしてＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（ＰＥ中の１０％〜４０％までのＥＡ）により精製して１６−２（４８．０ｇ、収率：８８．７％）を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１６−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。その混合物を濾過し、そのフィルターを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５％〜５０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１６−３（６８ｇ、９８％）を産生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。その混合物を濾過し、そのフィルターを飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５％〜５０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１６−３（６８ｇ、９８％）を産生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物１６−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を新しく調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応をＴＬＣによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１６−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
化合物１６−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１６−４の氷冷溶液にピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりチェックした（約７０％が所望の生成物であった）。反応を水により停止し、そしてその溶液を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して粗生成物１６−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
アセトン（１５０ｍＬ）中の１６−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、そして一晩還流した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製して粗生成物を産生した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のその粗生成物の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃まで加熱した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３により停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）を用いて溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１６−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
乾燥ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１６−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。ＥＡを用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して１６−７（７．２ｇ、７２．０％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の粗生成物１６−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜３０％までのＥＡ）により精製して１６−８（８．０ｇ、８６．４％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１６−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加した。その混合物を９０℃で３６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜３０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１６−９（６．０ｇ、８０．０％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
化合物１６−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し、そして室温においてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して１６−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
化合物１６−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し、そしてＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と前記ホスホロクロリデート試薬（３３８．１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥＡを用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して１６−１１（２４０ｍｇ、５３．３％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 925 [M+H]+.
化合物１６−１１（２４０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜３％までのＭｅＯＨ）により精製して化合物１６（８７．６ｍｇ、５１．７％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 653 [M+H]+.
化合物３０
無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中の化合物２５（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−メチルイミダゾール（０．１４２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を０℃で（ドライアイス／アセトン浴）添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロクロリデート溶液（２３５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解）を添加した。それにより生じた溶液を０℃で１時間撹拌し、温度を次の１時間で１０℃まで上げた。反応を１０℃で３時間静置した。その混合物を０〜５℃まで冷却し、ＥＡで希釈し、そして水（５ｍＬ）を添加した。水と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、その残留物を２５％ＣＨ３ＣＮ／水に溶解した。その化合物をアセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８）で精製し、続いて凍結乾燥して白色の泡状物質を産生した。その産物をＥｔＯＡｃに再溶解し、５０％クエン酸水溶液を用いて洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮し、そして凍結乾燥して化合物３０の２つの異性体（Ｒｐ／Ｓｐ）（６．３ｍｇ）を産生した。MS: m/z 586.05 [M-H]-.
化合物１７
化合物１７−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理した。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の１７−１（５０ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）と６−Ｃｌ−グアニン（１６．１ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（３９．５ｇ、２５８．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、ＴＭＳＯＴｆ（９５．５ｇ、４３０．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。澄んだ溶液が観察されるまでその混合物を０℃で３０分間撹
拌した。その混合物を７０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（ＰＥ中の１０％〜４０％までのＥＡ）により精製して１７−２（４８．０ｇ、８８．７％）を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
拌した。その混合物を７０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。その溶液を室温まで冷却し、ＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルでのカラム（ＰＥ中の１０％〜４０％までのＥＡ）により精製して１７−２（４８．０ｇ、８８．７％）を黄色の泡状物質として産生した。ESI-MS: m/z 628 [M+H]+.
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の１７−２（４８．０ｇ、７６．４ｍｏｌ）、ＡｇＮＯ３（５０．０ｇ、２９４．１ｍｍｏｌ）およびコリジン（４０ｍＬ）の溶液にＭＭＴｒＣｌ（４６．０ｇ、１４９．２ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で少しずつ添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において３時間撹拌した。反応の完了をＴＬＣにより決定した。濾過後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて濾過液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５％〜５０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１７−３（６８ｇ、９８％）を産生した。ESI-MS: m/z 900.1 [M+H]+.
ナトリウム（８．７ｇ、３７８．０ｍｍｏｌ）を乾燥ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に０℃で溶解し、そしてゆっくりと室温まで温めた。化合物１７−３（６８．０ｇ、７５．６ｍｍｏｌ）を新しく調製したＮａＯＥｔ溶液で処理し、且つ、室温で一晩撹拌した。反応の完了をＴＬＣとＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１７−４（３４．０ｇ、７５．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 598 [M+H]+.
化合物１７−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の１７−４（３２．０ｇ、５３．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にピリジン（５０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、そして水により反応停止した。その溶液を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して粗生成物１７−５（２５．０ｇ、６２．２％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 752 [M+H]+.
アセトン（１５０ｍＬ）中の１７−５（２３．０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（４５．９ｇ、３０６．０ｍｍｏｌ）とＴＢＡＩ（２．０ｇ）を添加し、その混合物を一晩還流した。反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。有機溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）により精製して粗生成物を産生した。乾燥ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のその粗生成物の溶液にＤＢＵ（１４．０ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＥＡ（１００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１７−６（１２．０ｇ、６７．４％）を黄色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 580 [M+H]+.
無水ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の１７−６（８．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（３．９ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（３．３ｇ、２０．７ｍｍｏ
ｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して１７−７（７．２ｇ、７２．０％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
ｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡ）により精製して１７−７（７．２ｇ、７２．０％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 726 [M+H]+.
乾燥ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の１７−７（７．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３．６ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（２．８ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜３０％までのＥＡ）により精製して１７−８（８．０ｇ、８６．４％）を固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 934 [M+H]+.
乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の１７−８（７．５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１１．５ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１５．６ｍＬ）を添加した。その混合物を９０℃で３６時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥＡ（３×１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１０％〜３０％までのＥＡ）により精製して粗生成物１７−９（６．０ｇ、８０．０％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 928 [M+H]+.
化合物１７−９（４．０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し、そして室温においてＮＨ３／ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、４Ｎ）で処理した。その混合物を１８時間撹拌した。室温において反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して生成物１７−１０（１．９ｇ、７１．７％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 616 [M+H]+.
化合物１７−１０（３００．０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理し、そしてＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解した。その混合物をＭｅＣＮ（１ｍＬ）中のＮＭＩ（１２０．５ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）と前記ホスホロクロリデート試薬（３２６．３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）により０℃で処理した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、そしてＥＡ（３×３０ｍＬ）を用いて抽出した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の３０％〜５０％までのＥＡ）により精製して１７−１１（２１０ｍｇ、４７．５％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 913.0 [M+H]+.
化合物１７−１１（２１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を８０％のＡｃＯＨ（１５ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１８時間撹拌した。反応の完了をＬＣＭＳにより決定した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜３％までのＭｅＯＨ）により精製して化合物１７（７１．８ｍｇ、４８．７％）を固形物として産生した。ESI-MS: m/z 641.3 [M+H]+.
化合物９、１２、１５、２６、２８、３８、４４、４６、５０、６３、６４、６９および７６
化合物６を調製するための方法と同様の方法で化合物９、１２、１５、２６、２８、３８、４４、４６、５０、６３、６４、６９および７６を調製した。ＰＯＣｌ３の添加後に
混合物を室温で２０〜４０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより管理し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現により反応をモニターした。反応完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して均質な溶液を得た。外界温度で１．５時間後にその反応を水（１０ｍＬ）で希釈した。化合物６について記載されたようにトリホスフェート（７５〜８０％Ｂにおいて溶出）を得た。
化合物６を調製するための方法と同様の方法で化合物９、１２、１５、２６、２８、３８、４４、４６、５０、６３、６４、６９および７６を調製した。ＰＯＣｌ３の添加後に
混合物を室温で２０〜４０分間保持した。反応をＬＣＭＳにより管理し、対応するヌクレオシド５’−モノホスフェートの出現により反応をモニターした。反応完了後、ピロホスフェートのテトラブチルアンモニウム塩（１５０ｍｇ）を添加し、続いてＤＭＦ（０．５ｍＬ）を添加して均質な溶液を得た。外界温度で１．５時間後にその反応を水（１０ｍＬ）で希釈した。化合物６について記載されたようにトリホスフェート（７５〜８０％Ｂにおいて溶出）を得た。
実施例２７において説明される方法と同様の方法を使用して次の化合物を調製することもできる。
化合物１０
化合物１０−１（５ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に共蒸発処理した。無水ピリジン（１５ｍＬ）中の１０−１の氷冷溶液にＴｓＣｌ（３．４３ｇ、１７．５８ｍｍｏｌ）を添加し、そして０℃で１時間撹拌した。反応をＬＣＭＳとＴＬＣによりチェックした。反応を水により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。化合物１０−２（６．３５ｇ、１００％）を次の工程に直接使用した。
アセトン（３００ｍＬ）中の１０−２（３１．７７ｇ、４３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に
ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して一晩還流した。反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜６％までのＭｅＯＨ）により精製して１０−３（１１．５ｇ、３８％）を白色の固形物として産生した。
ＮａＩ（６５．８６ｇ、４３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、加熱して一晩還流した。反応をＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜６％までのＭｅＯＨ）により精製して１０−３（１１．５ｇ、３８％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の１０−３（１１．５ｇ、１６．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１２．８７ｇ、８４．６８ｍｍｏｌ）を添加し、そして６０℃まで加熱した。反応を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％〜５％までのＭｅＯＨ）により精製して１０−４（５．５ｇ、５４％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１０−４（５００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＡｇＦ（６１８ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）と乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＩ２（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応を３時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、ＤＣＭを用いてその混合物を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４により乾燥し、そして低圧で蒸発させて粗生成物１０−５（４２０ｍｇ、６６％）を産生した。
乾燥ＤＣＭ（８ｍＬ）中の粗生成物１０−５（２５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ溶液（２ｍＬ）中のＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびＢｚＣｌ（２３０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を一晩撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製して粗生成物１０−６（１５０ｍｇ、４６％）を産生した。
乾燥ＨＭＰＡ（２０ｍＬ）中の粗生成物１０−６（６５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１．０３ｇ、７．２ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（１．５９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応を６０℃で２日間撹拌した。その混合物を水で希釈し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を低圧で蒸発させた。残留物を分取ＴＬＣにより精製して１０−７（２１０ｍｇ、３２．４％）を産生した。ESI-MS: m/z: 900.4 [M+H]+.
１０−７（２５ｍｇ）とＢｕＮＨ２（０．８ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を蒸発処理し、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（４〜１５％の濃度勾配）を用いてシリカゲル（１０ｇのカラム）上で精製して１０−８（１５ｍｇ、９１％）を産生した。
ＡＣＮ（０．２５ｍＬ）および４ＮＨＣＬ／ジオキサン（１９ｕＬ）中の１０−８（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４５分間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨで希釈し、そして蒸発処理した。粗生成物残留物をＭｅＣＮで処理し、固形物を濾過して化合物１０（７ｍｇ）を産生した。MS: m/z = 314 [M-1]-.
化合物３６および３７
ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中の３６−１（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（１４１μＬ、２．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０〜５℃（氷冷／水浴）まで冷却し、新しく調製し、蒸留したイソプロピルホスホロジクロリデート（４５μＬ、０．２６ｍｍｏｌ、Ｒｅｄｄｙら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．誌、２０１１年、第７６巻（１０号）、３７８２〜３７９０頁に従って調製）を添加した。その混合物を０〜５℃（氷冷／水浴）で１５分間撹拌し、Ｎ−メチルイミダゾール（４０μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）が続いた。その混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＬＣにより出発物質３６−１が存在しないことが示された。ＥＡ（１００ｍＬ）を添加し、続いて水を添加した。水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液および塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を真空濃縮して残留物を産生し、０〜１０％のｉＰｒＯＨ／ＤＣＭを用いてその残留物をシリカゲル上で精製して３６−２ａ（１６．９ｍｇ、早期溶出異性体）と３６−２ｂ（７２．７ｍｇ、後期溶出異性体）を産生した。
本明細書に記載される方法を用いて化合物３６−２ａと３６−２ｂを脱保護化した。化合物３６（７．３ｍｇ、３６−２ａ由来の単一異性体（１６．５ｍｇ、０．０２３５ｍｍｏｌ））と化合物３７（２９．０ｍｇ、３６−２ｂ由来の単一異性体（７２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ））を得た。
化合物３６: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.00-5.9 (br s, 1H), 4.9-4.487 (m, 1H), 4.83-4.77 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 3H), 1.45-1.39
(s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+. 化合物３７: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz)
δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+.
(s, 9H), 1.2 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -120.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -5.19 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+. 化合物３７: 1H NMR (CD3OD-d4, 400 MHz)
δ 7.98 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.78-5.64 (br s, 1H), 4.95-4.48 (m, 2H), 4.62-4.52 (m, 3H), 1.48-1.42 (s, 9H), 1.1 (s, 3H),; 19F NMR (CD3OD-d4) δ -121.3 (s); 31P NMR (CD3OD-d4) δ -7.38 (s); ESI-LCMS: m/z = 448.05 [M+H]+.
化合物４８
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の４８−１（６００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（３１５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３９１ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＴＰＳＣｌ（７８２ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物をＮ２雰囲気下で３時間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＮＨ３の溶液を添加し、そして１時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して４８−２（３７０ｍｇ、６２％）を白色の泡状固形物として供給した。
アンモニウムメタノール溶液中の化合物４８−２（３７０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で４時間撹拌した。その溶液を乾燥するまで濃縮して化合物４８（２００ｍｇ、９１％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 275.9 [M+H]+.
化合物１８および１９
化合物２のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ３０ｘ２５０ｍ ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、ＰＮ００Ｇ−４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたる１０〜４３％のＡＣＮ水溶液の濃度勾配により化合物１９（２９．５分）と化合物１８（３０．１分）が溶出された。純粋な画分を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物１９: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.448 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-; 化合物１８: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.538 ppm; MS: m/z: 544 [M-1]-.
化合物２０および２１
化合物３のジアステレオマーをＲＰ−ＨＰＬＣにより分離した。Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ ＲＰ３０ｘ２５０ｍ ４ｕ粒子カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社、ＰＮ００Ｇ−
４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたる２５〜５２％のＡＣＮ水溶液の濃度勾配により化合物２１（２４．８分）と化合物２０（２５．３分）が溶出された。純粋な画分を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物２１: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-. 化合物２０: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
４３７５−Ｕ０−ＡＸ）上での２６分間にわたる２５〜５２％のＡＣＮ水溶液の濃度勾配により化合物２１（２４．８分）と化合物２０（２５．３分）が溶出された。純粋な画分を凍結乾燥して白色の粉末を産生した。化合物２１: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.492 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-. 化合物２０: 31P-NMR (DMSO-d6) 3.528 ppm; MS: m/z: 584 [M-1]-.
化合物１３
化合物２−１（３２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中のイソプロピルマグネシウムブロミドの２Ｍ溶液を０℃で添加した。反応を室温で１時間静置し、フェニル（イソプロピル−Ｌ−アラニンイル）チオホスホロクロリデート（０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で一晩静置した。ＬＳＭＳ分析により約２０％の未反応出発物質が示された。同量のグリニャール試薬とチオホスホロクロリデートを添加し、そしてその混合物を３７℃で４時間加熱した。反応をＮＨ４Ｃｌにより停止した。ＥＡを用いて生成物を抽出し、塩水を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発処理した。それにより生じた油を８０％ギ酸（４ｍＬ）に溶解し、１時間蒸発処理した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ｕ Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上での３０％から９５％までのメタノール水溶液の濃度勾配によるＲＰ−ＨＰＬＣにより化合物１３を精製して無色の固形物を産生した。化合物１３（７ｍｇ、収率１２．５％）。MS: m/z: 560.0 [M-1]-.
化合物３９、ビスリチウム塩
アラニンベンジルエステルヒドロクロリドを使用して、化合物２の調製と同様の方法を用いて化合物３９−１を合成した。LCMS: m/z 592 [M-1]-.
ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中の３９−１（１．１ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）の溶液に酢酸トリエチルアンモニウム水溶液（２Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰｄ−Ｃ（１０％、１００ｍｇ）を添加した。その混合物を２時間水素化し（バルーン）、且つ、ＨＰＬＣによりモニターした。触媒を濾過して除去し、濾過液を乾燥するまで濃縮した。残留物をアセトン（２５ｍＬ）中の過塩素酸リチウムの３％溶液に懸濁した。固形物を濾過により単離し、アセトンで濯ぎ、そして真空乾燥して化合物３９（ビス−リチウム塩）（７３１ｍｇ、９０％）を産生した。LCMS: m/z 426 [M-1]-.
化合物５５
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物１（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェート（０．２１ｍｍｏｌ、８０ｍｇのビス（ピバロイルオキシメチル）ホスフェートと３０μＬのＥｔ３Ｎから調製）を無水にした。蒸発残留物を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（７３μＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（７１ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（３２ｍｇ、２当量）を添加した。その混合物を０℃で９０分間撹拌した。次にその混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ溶媒系（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製とそれに続くＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：水、Ｂ：ＭｅＣＮ）により化合物５５（１３ｍｇ、１６％）を産生した。MS: m/z = 1167 [2M-1].
化合物４５
化合物４５−１（１５．０ｇ、２５．５５ｍｍｏｌ）を室温において９０％ＨＯＡｃ（
１５０ｍＬ）で処理した。その混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４５−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色の固形物として産生した。
１５０ｍＬ）で処理した。その混合物を１１０℃で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して４５−２（１１．０ｇ、８８．９％）を白色の固形物として産生した。
化合物４５−２（１２．０ｇ、２４．７９ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（２００ｍＬ、７Ｍ）で処理した。その溶液を室温で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）により精製して４５−３（６．５ｇ、９５．０％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中の４５−３（４．３ｇ、１５．５８ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．１６ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＩ２（７．９１ｇ、３１．１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物をゆっくりと室温まで温め、一晩撹拌した。その混合物をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により反応停止した。溶媒を低圧で除去し、残留物をＥＡとＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１）に再溶解した。飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を用いて有機相を洗浄した（２回）。ＥＡとＴＨＦの混合物（０．２Ｌ、１０：１、２×）を用いて水相を抽出した。濃縮した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）で精製して４５−４（５．１ｇ、８５．０％）を白色の固形物として産生した。
化合物４５−４（８００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で室温においてＤＢＵ（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）の混合物に溶解した。その溶液を室温で１時間撹拌した。ＨＯＡｃを用いてその混合物を中和し、そしてＥＡとＴＨＦの混合物（１０：１、４０ｍＬ）を用いて抽出した。塩水を用いて有機相を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮した有機相をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して４５−５（２４０ｍｇ、４４．９％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の４５−５（１．２０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（１．５７ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（１．１２ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その混合物を室温で５時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）で精製して４５−６（０．９１ｇ、４８．６％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４５−６（１．２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｚＣｌ（０．８３ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７２ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を室温で連続的に添加した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）により精製して４５−７（１．２ｇ、６６．２％）を白色の固形物として産生した。
ＴＦＡ（４．３ｍＬ）を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（２５．７８ｍＬ、５１．７８ｍｍｏｌ）をｐＨ＝４まで中和し、その溶液をＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４５−７（１．０９ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−ＣＰＢＡ（１．８５ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を１２時間撹拌した。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した、そして飽和炭酸水素ナトリウムを
用いて洗浄した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により精製して４５−８（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色の固形物として産生した。
用いて洗浄した。有機相を低圧で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により精製して４５−８（３５０ｍｇ、４１．１％）を白色の固形物として産生した。
化合物４５−８（２８０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（１０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して化合物４５（１１０ｍｇ、５３．１％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 295.1 [M+H]+.
化合物５４
無水ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の５４−１（１０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＥＡ・３ＨＦ（１０ｇ、６２．５ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２８ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１．５時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＣＮ）により精製して５４−２（１２ｇ、７４％）を黄色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の５４−２（２２ｇ、５７ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（２１ｇ、１７１ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（１７．６ｇ、１２５ｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で５時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水を用いてその溶液を洗浄し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して５４−３（３０ｇ、８８％）を白色の泡状物質として産生した。
無水ＤＭＦ（２７０ｍＬ）中の５４−３（６．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（１５．８ｇ、１１０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（２９ｇ、１３２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９５℃で４８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、有機溶媒を低圧で除去した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩
水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して５４−４（３ｇの粗生成物、４６．１％）を油として産生した。
水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して５４−４（３ｇの粗生成物、４６．１％）を油として産生した。
化合物５４−４（３ｇ、粗生成物）をＭｅＯＨ中のＮＨ３（１２０ｍＬ、７Ｍ）で処理した。その混合物を３時間撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。その溶液を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％イソプロパノール）により精製して５４−５（１．０ｇ、６７％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400MHz) δ = 1.19(s, 3H), 3.76-3.82 (m, 2H), 4.02 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.07 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.07 Hz, 1H).
化合物５４−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）とＮＭＩ（２９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物中の５４−５（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の５４−Ｃ（２５５．６ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、下で調製を説明）の溶液を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を水と塩水を用いて洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のｉ−ＰｒＯＨ）で精製して粗生成物を産生した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物５４（４６．７ｍｇ、２３．３％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 618 [M+Na]+.
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の５４−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とナフタレン−１−オール（１．８９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加した。添加後、その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去した。残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（無水ＤＣＭ）で精製して５４−Ｃ（１．０ｇ、２４．８％）を無色の油として産生した。
化合物５６および５７
無水ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の５４−５（３００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（８９２ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の５７−Ｃ（７３６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ、下で調製を説明）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３０ｍＬ）で希釈した。水と塩水を用いて有機層を洗浄した。その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１％〜５％までのｉＰｒＯＨ）により精製して粗製化合物５６（２７６ｍｇ、粗生成物）を産生した。その粗製化合物５６（９６ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して純粋な化合物５６（４６ｍｇ、４７．９％）を白色の固形物として産生した。 ESI-LCMS: m/z 560 [M - F]+.
無水ピリジン（６ｍＬ）中の化合物５６（１８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（１５８ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。その溶液を水により反応停止し、そして低圧濃縮した。残留物をＥＡ（１０ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その有機相を低圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＤＣＭ中の１％〜３％までのｉ−ＰｒＯＨ）により精製して粗製化合物５７（１７２ｍｇ）を産生した。その粗製化合物５７を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して純粋な化合物５７（４６ｍｇ、２３．８％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 602.3 [M-F]+.
５４−Ａ（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）と４−クロロフェノール（１．６８ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用して、５４−Ｃの調製と同様の方法を用いて化合物５６−Ｃ（１．０２ｇ、２３％、無色の油）を調製した。
化合物６１
ピリジンと共に、続いてトルエンと共に共蒸発させることにより化合物２５（１０９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアンモニウムビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェート（０．６ｍｍｏｌ、１９５ｍｇのビス（イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル）ホスフェートと８５μＬのＥｔ３Ｎから調製）を無水にした。残留物を無水ＴＨＦ中（３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、３当量）、ＢｏｐＣｌ（１９０ｍｇ、２当量）および３−ニトロ−１，２，４−トリアゾール（８１ｍｇ、２当量）を添加し、その混合物を０℃で９０分間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄し、そして乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）。ＣＨ２Ｃｌ２／ｉ−ＰｒＯＨ（４〜１０％の濃度勾配）を用いるシリカゲルカラム上での精製とそれに続くＲＰ−ＨＰＬＣ精製（Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨの水溶液、Ｂ：０．１％ＨＣＯＯＨのＭｅＣＮ溶液）により化合物６１（２８ｍｇ、１２％）を産生した。1H-NMR (CDCl3): δ 7.24 (d, 1H), 6.6 (br, 1H), 5.8
4 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
4 (d, 1H), 5.65-5.73 (m, 4H), 4.94 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 4.1 (b, 1H), 2.88 (d, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.33 (m, 12H).
化合物７４
乾燥ヌクレオシド（０．０５ｍｍｏｌ）をＰＯ（ＯＭｅ）３（０．７ｍＬ）とピリジン（０．３ｍＬ）の混合物に溶解した。その混合物を４２℃において真空中で１５分間蒸発処理し、その後に室温まで冷却した。Ｎ−メチルイミダゾール（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（０．００９ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で２０〜４０分間保持し、且つ、ＬＣＭＳにより化合物７４の形成についてモニターした。反応を水により停止し、そしてＳｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去した。 MS: m/z 396.5 [M-1]-.
化合物６８
前記ヌクレオシド（１４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（０．５ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で２時間保持し、その後にそのアミンを蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、有機層を１０％クエン酸で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして蒸発させた。１０カラム体積にわたるＤＣＭ中のメタノールの０％から１２％までの直線的濃度勾配でのシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製した。生成物を含む画分を濃縮し、室温において８０％ＨＣＯＯＨで１時間処理した。その混合物を乾燥するまで蒸発処理し、そしてＣＨ３ＣＮに懸濁した。沈殿物を分離し、ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）を用いて洗浄し、そして乾燥して化合物６８（２７ｍｇ、５０％）を産生した。MS: m/z 326.5 [M-1]-.
化合物６２
化合物４５（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＮ−メチルイミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。クロロリン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で５日間保持した。その混合物を水とＥＡの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。そのホスホロアミデートをＤＣＭ中の３％から１０％までのメタノールの濃度勾配でのシリカゲルクロマトグラフィーにより単離した。それらの対応する画分を濃縮し、そしてＳｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより再精製した。０．１％ギ酸を含むＤＣＭ中の３％から９５％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。化合物６２をＲｐ異性体およびＲｓ異性体の混合物（９ｍｇ、１６％）として得た。MS: m/z 562.1[M-1]-.
化合物７２
化合物４７（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）とＮ−メチルイミダゾール（２００ｕＬ）の混合物に溶解した。クロロリン酸（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を４０℃で一晩保持した。温度を６５℃まで上げ、１時間加熱した。その混合物を水とＥＡの間に分布させた。有機層を分離し、塩水を用いて洗浄し、乾燥し、そして蒸発させた。そのアジド−ホスホロアミデートをＳｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣにより精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の３０％から１００％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。そのアジド−ホスホロアミデート（８ｍｇ）をピリジン／Ｅｔ３Ｎ（３ｍＬ、８：１体積／体積）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｈ２Ｓガスを泡立たせてその溶液に１０分間通し、その反応を室温で１時間保持した。溶媒を蒸発させ、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣにより単離した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去してＲｐ異性体およびＲｓ異性体の混合物として化合物７２（１．２ｍｇ）を供給した。MS: m/z 544.1 [M+1]+.
化合物６５
無水トルエン（２００ｍＬ）中の６５−１（２３．０ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＡＳＴ（３１．９ｇ、１９８ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加し、その溶液を−７８℃で３時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３により反応停止し、ＥＡ（２ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の５０％ＥＡ）で精製して６５−２（１６．５ｇ、７１％）を黄色の泡状物質として産生した。
メタノール（１００ｍＬ）中の６５−２（１６．０ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（３．０ｇ、８２．２ｍｍｏｌ）の混合物を７０℃で１２時間撹拌した。反応を冷却し、その塩を濾過により除去した。濾過液を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨ）で精製して６５−３（５．１ｇ、６９．０％）を白色の泡状物質として産生した。
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の６５−３（４．１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（８．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）およびピリジン（１８．２ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＩ２（５．８ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）により停止し、溶媒を減圧して除去した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨ）で精製して純粋な６５−４（４．４ｇ、７７％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 381.1 [M+1]+.
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の６５−４（２．５ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＢＵ（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。反応をＨＯＡｃにより停止し、２−Ｍｅ−テトラヒドロフランで希釈した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）で精製して６５−５（１．１ｇ、６８．９％）を白色の泡状物質として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の６５−５（８００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ・３ＨＦ（５１０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（７８５ｍｇ、３．４９
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０分間撹拌し、室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停止し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して純粋な６５−６（６９５ｍｇ、５７．９％）を黄色の固形物として産生した。
ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０分間撹拌し、室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停止し、そしてＥＡ（２×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して純粋な６５−６（６９５ｍｇ、５７．９％）を黄色の固形物として産生した。
ピリジン（３ｍＬ）中の６５−６（６５０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＢｚＣｌ（５０７ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、そして室温で１２時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、そして乾燥するまで減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の５０％のＥＡ）で精製して６５−７（５５０ｍｇ、６７％）を白色の泡状物質として産生した。
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を用いてテトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％の水溶液として９ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を約４のｐＨまで中和し、その混合物をＤＣＭ（９ｍＬ）中の６５−７（３７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（９２４ｍｇ、６０〜７０％、３．７５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。塩水を用いてその混合物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％のＥＡ）により精製して６５−８（２３０ｍｇ、７８．８％）を白色の泡状物質として産生した。 ESI-MS: m/z 393.1 [M+1]+.
化合物６５−８（１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を７ＮのＮＨ３・ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で処理し、且つ、５時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の１５％プロパン−２−オール）で精製して化合物６５（５３ｍｇ、６０．２％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 288.8 [M+1]+.
化合物７０
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の７０−１（３．０ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１．３５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．６ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を０℃で２時間撹拌した。ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のペンタフルオロフェノール（１．６５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．９ｇ、９．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加し、その混合物を０℃で１５時間撹拌した。反応完了後、その混合物を減圧濃縮した。残留物をＴＢＭＥにより洗浄し、そして濾過した。濾過液を減圧濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して７０−２（２．７ｇ、６２．７％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 491.1 [M+1]+.
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１−（（３ａＲ，４Ｒ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−６−（ヒドロキシメチル）−２−メトキシ−３ａ−メチルテトラヒドロフロ（３，４−ｄ）（１，３）ジオキソル−４−イル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にｔ−ＢｕＭｇＣｌの溶液（０．４６ｍＬ、ＴＨＦ中の１Ｍ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で４０分間撹拌し、そして０℃に再冷却した。７０−２（４６２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を室温で４時間撹拌した。その混合物を水により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の５０％ＥＡ）で精製して７０−３（２３０ｍｇ、７８％）を白色の泡状物質として産生した。
化合物７０−３（２３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（２０ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を低圧で除去した。残留物をシリカゲルカラム上で精製して粗生成物を産生し、その粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＨＣＯＯＨ系）により精製して２つのＰ−異性体の混合物として化合物７０（７５ｍｇ、３３％）を産生した。ESI-TOF-MS: m/z 583.0 [M+H]+.
化合物７５
ＣＨ３ＣＮ（２．０Ｌ）中の７５−１（１２０ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（１０９ｇ、０．３９ｍｏｌ）を添加し、そして１２時間還流した。反応をＴＬＣおよびＬＣＭＳによりモニターした。室温まで冷却した後にその混合物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。粗生成物を次の工程に直接使用した。
化合物７５−２（１３０ｇ、０．２６ｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の７５−２の溶液にビニルマグネシウムブロミド（７００ｍＬ、０．７８ｍｏｌ、ＴＨＦ中の１Ｎ）を−７８℃で３０分にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で約１時間撹拌した。出発物質を消費した後にその混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして濾過した。その溶液を低圧濃縮して粗生成物を得た。無水ＣＨ２Ｃｌ２中のこの粗生成物（１７０ｇ、０．３４６ｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１０５ｇ、１．０４ｍｏｌ）とＤＭＡＰ（８４ｇ、０．６９ｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（１４６ｇ、１．０４ｍｏｌ）を室温で１２時間にわたってゆっくりと添加した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その後に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて洗浄した。混合した水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出し、そして混合した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、その溶液を乾燥するまで減圧蒸発処理し、残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して７５−３（１０７ｇ、５２％）を産生した。
ウラシル（４４．８ｇ、０．４ｍｏｌ）（トルエンと共に２回共蒸発処理）とＮＯＢＳＡ（８１．４ｇ、０．４ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５００ｍＬ）に溶解した。その混合物を１．５時間還流し、その後に室温までゆっくりと冷却した。その混合物を７５−３（５９ｇ、０．１ｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（１５５ｇ、０．７ｍｏｌ）で処理し、その後に１２時間で６０〜７０℃まで温めた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてその混合物を中和し、そしてＥＡ（３×１０００ｍＬ）を用いて抽出した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムを使用して残留物を精製して純粋な７５−４（４０ｇ、６９％）を白色の固形物として産生した。
ＤＭＦ中の７５−４（５０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の溶液にＰＭＢＣｌ（１６ｇ、０．１ｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１７．８ｇ、０．１３ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その混合物を水（１００ｍＬ）により反応停止し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮してさらに精製することなく次の工程で使用される粗生成物７５−５（６５ｇ）を産生した。
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（４／１）（２００ｍＬ）中の粗生成物７５−５（６５ｇ、０．０８６ｍｏｌ）の溶液にＮａＯＭｅ（１６．８ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応をドライアイスにより停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に１％のＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して７５−６（２５ｇ、７５％）を黄色の泡状物質として産生した。
ＤＭＦ中の７５−６（２５．５ｇ、０．０６５ｍｏｌ）の溶液にＮａＨ（１０．５ｇ、０．２６ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加し、その混合物を３０分間撹拌した。ＢｎＢｒ（３６．３ｇ、０．２１ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）により停止し、その後にＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の１０％のＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して７５−７（２０ｇ、４６％）を白色の固形物として産生した。
ＴＨＦ：水（５：１）（１００ｍＬ）中の７５−７（２０ｇ、０．０３ｍｏｌ）とＮＭＭＯ（７ｇ、０．０６ｍｏｌ）の溶液にＯｓＯ４（２．６ｇ、０．０１ｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を室温で２４時間撹拌した。その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、そして無水ＭｇＳＯ４上で乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させて粗製化合物を産生し、その粗製化合物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
ＭｅＯＨ：水：ＴＨＦ（１７０ｍＬ：３０ｍＬ：５０ｍＬ）中の前記粗製ジオール（０．０３ｍｏｌ）の溶液にＮａＩＯ４（９．６ｇ、０．０４５ｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。濾過後、濾過液を次の工程に直接使用した。この溶液を０℃においてＮａＢＨ４（１．８ｇ、０．０４８ｍｏｌ）で処理し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。その混合物をＭｅＯＨにより反応停止し、そして低圧で蒸発処理した。残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。その溶液を低圧で蒸発処理し、ＥＡ中の２０％ＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して７５−８（１２ｇ、３回の工程で６１％）を産生した。
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７５−８（１４ｇ、２１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５．１ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液にＭｓＣｌ（３．１ｇ、２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で４０分間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により停止し、ＨＣｌ（０．２Ｎ）溶液を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の５％のＥＡを使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製してミソレート生成物（１４ｇ、９０％）を産生した。そのＭｓＯ生成物（４１ｇ、５５ｍｍｏｌ）をＴＢＡＦ（ＴＨＦ中の１Ｎ、５００ｍＬ）で処理し、その混合物を７０〜８０℃で３日間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の１０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−９（９．９ｇ、２７％）を産生した。
ＣＨ３ＣＮ：水（３：１、３６ｍＬ：１２ｍＬ）中の７５−９（６．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＣＡＮ（１５．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で一晩撹拌した。ＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１０（３．６ｇ、７１％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７５−１０（２．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液にＢＣｌ３（１Ｎ、３０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２）を−７０℃でゆっくりと添加し、その混合物を−７０℃で２時間撹拌した。−７０℃でＭｅＯＨをゆっくりと添加することによりその混合物を反応停止し、その混合物を低圧濃縮した。ＰＥ中の５０％ＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１１（１．２ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 277.1 [M+H]+.
ピリジン（１５ｍＬ）中のＰＰｈ３（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）の溶液にＩ２（３．０６ｇ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で３０〜４０分間撹拌した。その混合物を０℃まで冷却し、その後にＰｙ（５ｍＬ）中の７５−１１（２．２ｇ、８ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において１２時間撹拌した。その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）により反応停止し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％のＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより残留物
を精製して７５−１２（１．８ｇ、５８％）を白色の固形物として産生した。
を精製して７５−１２（１．８ｇ、５８％）を白色の固形物として産生した。
ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ：５ｍＬ）中の７５−１２（１．３５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１．０６ｇ、７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０〜７０℃で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解した。１０％ＨＣｌ溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。ＰＥ中の３０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１３（０．５ｇ、５５％）を産生した。
ＣＨ３ＣＮ（６ｍＬ）中の７５−１３（６７０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液にＮＩＳ（７３０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）と３ＨＦ・ＴＥＡ（３３５ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水性）溶液とＮａ２Ｓ２Ｏ３（水性）溶液により反応停止した。ＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２中の１〜２％のＭｅＯＨを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１４（１．２ｇ、８０％）を産生した。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７５−１４（１．０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．７５ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（１ｍＬ）中のＢｚＣｌ（１．１５ｇ、８．１６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を室温で１２時間撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で希釈し、その後にＨＣｌ（０．１Ｎ、２０ｍＬ）溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１５（８５０ｍｇ、約８０％の純度）を産生した。
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の７５−１５（６００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＢｚＯＮａ（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１５−クラウン−５（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９０〜１００℃で２４時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（２０ｍＬ）に溶解し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の１５％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して７５−１６（２７５ｍｇ、３７％）を明黄色の泡状物質として産生した。
化合物７５−１６（２５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＮＨ３・ＭｅＯＨ（７Ｎ、５ｍＬ）で処理し、その混合物を室温で１５時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物７５（３３ｍｇ、２５％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 295.1 [M+H]+.
化合物７３
乾燥ＣＨ３ＣＮ（２Ｌ）中のＩＢＸ（１３３．３３ｇ、４７６ｍｍｏｌ）の溶液に７３−１（１００．０ｇ、２１６ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を還流し、且つ、１２時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で濃縮して７３−２（９０．０ｇ、９０．４％）を黄色の油として産生した。
化合物７３−２（５０．０ｇ、１０８．７０ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に２回共蒸発処理して水を除去した。エチニルマグネシウムブロミド、（８００ｍＬ、４００．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中の７３−２の溶液に−７８℃で２０分間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を−７８℃で約１０分間撹拌した。出発物質が消費されたところで氷冷アセトン冷却浴を取り外した。撹拌しながらその混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により反応停止し、その後に室温まで温めた。ＥＡを用いてその混合物を抽出し、セライトに通して濾過し、そして塩水を用いて洗浄した。混合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物７３−３（４８．０ｇ、収率：９０．８％）を濃黄色の油として産生した。
化合物７３−３（２００．０ｇ、４１１．５２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０００ｍＬ）に溶解し、その後にＤＭＡＰ（１００．４１ｇ、８２３．０５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１２４．９４ｇ、１．２３ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０℃において塩化ベンゾイル（１７３．４６ｇ、１．２３ｍｏｌ）で処理した。室温で１２時間撹拌した後に反応を水により停止した。ＤＣＭを用いて混合した水相を抽出した。混合した有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで減圧下で蒸発させて黒色の油を産生した。溶離液としてＰＥ中の７％−〜２０％のＥＡを使用するカラムクロマトグラフィーによりその油を精製して黄色の油を産生した。ＣＨ３ＯＨを用いて残留物を研
和し、そして濾過した。フィルターケーキを真空濃縮して７３−４（３０．０ｇ、３６．４％）を白色の固形物として産生した。
和し、そして濾過した。フィルターケーキを真空濃縮して７３−４（３０．０ｇ、３６．４％）を白色の固形物として産生した。
ウラシル（３４．１７ｇ、３０５．０８ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に２回共蒸発処理して水を除去した。無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中のウラシルの撹拌懸濁液にＮ，Ｏ−ＢＳＡ（１２３．８６ｇ、６１０．１７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を１．５時間還流し、その後に室温まで冷却した。化合物７３−４（９０ｇ、１５２．５４ｍｍｏｌ、無水トルエンと共に２回共蒸発処理して水を除去）を添加した。その後、ＴＭＳＯＴｆ（２３７．０５ｇ、１．０７ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を７０℃まで加熱し、その後に一晩撹拌し、その後にＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応停止した。ＥＡを用いてその溶液を抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の１０％〜５０％のＥＡにより溶出されるシリカゲルカラムを使用して残留物を精製して７３−５（４５ｇ、５０．９％）を白色の固形物として産生した。
化合物７３−５（５０ｇ、８６．２１ｍｍｏｌ）を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（１Ｌ）で処理し、その後に４８時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−６（１２．６ｇ、５４．５５％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＯＨ（６００ｍＬ）中のシクロペンタノン（１００ｇ、１．１８９ｍｍｏｌ）とトリメチルオルトホルマート（１５０ｍＬ）の溶液にＴｓＯＨ一水和物（１．１３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を室温で３０分間撹拌した。反応をＮａＯＭｅ（０．３２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）と水により停止し、その溶液をｎ−ヘキサンにより抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、その後に低圧濃縮した。そのシクロペンチルジメトキシアセタールと７３−６（２０ｇ、７４．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２００ｍＬ）に溶解し、その後にＴｓＯＨ一水和物（０．７１ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を５０℃で１２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−７（１５．４ｇ、６１．８％）を白色の固形物として産生した。
化合物７３−７（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン（１００ｍｌ）中の７３−７の氷冷溶液にＴｓＣｌ（２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を一晩撹拌し、且つ、ＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水ＮａＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７８−８（２０．０ｇ、６９．０％）を白色の固形物として産生した。
アセトン（２００ｍｌ）中の７３−８（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、加熱して一晩還流し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により反応停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７３−９（１５．０ｇ、８３．３％）を白色の固形物として産生した。
密封チューブ中のジオキサン（６０ｍＬ）中の７３−９（３０．０ｇ、０．０６８ｍｏｌ）にＣｕＢｒ（４．９ｇ、０．０３４ｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＨ（１３．６ｇ、０．１３５ｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５．１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。その混合物を加熱して１６時間還流した。その混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和
ＮＨ４Ｃｌ溶液と塩水を用いて洗浄した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７３−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色の固形物として産生した。
ＮＨ４Ｃｌ溶液と塩水を用いて洗浄した。その溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７３−１０（１０．０ｇ、３２．３％）を白色の固形物として産生した。
化合物７３−１０（１０ｇ、２１．８３ｍｍｏｌ）を室温においてＨＣＯＯＨ水溶液（８０％）で処理した。その溶液を６０℃で２時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−１１（５．１ｇ、５８．５５％）を白色の固形物として産生した。
化合物７３−１１（５ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解し、室温においてＮａＯＭｅ（４．８３ｇ、８９．５ｍｍｏｌ）で処理した。その溶液を６０℃で３６時間撹拌した。その混合物をＣＯ２により反応停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−１２（２．３ｇ、６８．０５％）を黄色の固形物として産生した。1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.29 (d, J = 8 Hz 1H), 6.10 (s, 1H), 5.71 (d, J = 8 .0 Hz 1H), 5.18 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.79-4.84 (m, 1H), 4.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 3.45 (s, 1H).
無水ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の７３−１２（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ２雰囲気下でＮＩＳ（１．６６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（０．７３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の０〜５％のＭｅＯＨ）で精製して７３−１３（１．０８ｇ、４６．２％）を黄色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７３−１３（１ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＡＰ（０．６０ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．７４ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０℃において塩化ベンゾイル（０．７９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）で処理し、その後に室温で３時間撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７３−１４（０．９ｇ、５９．６％）を白色の固形物として産生した。
Ｂｕ４ＮＯＨ（水中の５５％、１３．７４ｍＬ）を（ｐＨ＝３〜４に調節するために）ＴＦＡで処理した。その混合物を室温まで冷却した。ＤＣＭ（９ｍＬ）中の７３−１４（０．９ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液にｍ−ＣＰＢＡ（８０％、１．５７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を２５℃で４８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてその混合物を洗浄した。有機層を無水Ａｌ２Ｏ３カラムに通し、その溶液を低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の３０％のＥＡ）により残留物を精製して７３−１５（０．２６ｇ、３５．１％）を黄色の固形物として産生した。
化合物７３−１５（０．２５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（５ｍＬ、７Ｍ）に溶解し、その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌した。その混合物を室温で低圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により残留物を精製して７３−１６（１００ｇ、６７．７５％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.83 (d, J = 8 Hz 1H), 6.29 (s, 1H), 5.67 (d, J = 6 .0 Hz 1H), 5.12 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.99-5.01 (m, 1H), 4.38 (d, J = 19.6 Hz 1H), 3.74-3.81 (m, 2H), 3.35 (s, 1H).
化合物７３−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。ＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）とＮＭＩ（２７１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の混合物中の７３−１６（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の７３−Ｃ（２１６．５ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に反応を水により停止した。その混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水と塩水を用いて有機層を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その有機相を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％のｉ−ＰｒＯＨ）で精製して粗生成物を産生した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７３（３５．６ｍｇ、１９．０％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 592 [M+Na]+.
無水ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の７３−Ａ（２．０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）とフェノール（１．２２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、その後に２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで再冷却し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．２０ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（２．６６ｇ、２６．２９ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、その後に２時間撹拌した。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（無水ＤＣＭ）で精製して７３−Ｃ（０．９ｇ、２２．３％）を無色の油として産生した。
化合物６６
化合物６６−２（２６４８ｇ、７．３ｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１０Ｌ）に溶解し、その溶液をＮ２雰囲気下で撹拌しながら−４０℃まで冷却した。化合物６６−１（１ｋｇ、７．６９ｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３Ｌ）に溶解し、−４０℃で３０分間にわたって６６−２の溶液に添加した。その撹拌混合物を一晩放置して室温まで温めた。その混合物を乾燥するまで減圧濃縮し、残留物をＴＭＢＥ（６Ｌ）に懸濁した。その懸濁液を濾過してＰｈ３ＰＯを除去し、濾過液を減圧濃縮して粗生成物６６−３（１２３０ｇ、７８．６％）を産生した。1H NMR (400 Hz) (CDCl3): δ 6.65 (dt, J = 7.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 14.8, 7.6 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
粗生成物６６−３（１２３０ｇ、５．７４ｍｏｌ）を０〜５℃でアセトン（３０Ｌ）に溶解した。ＫＭｎＯ４（１１０７ｇ、５．１７ｍｏｌ）を一度に添加した。０〜５℃で５時間撹拌した後に反応を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（２０Ｌ）により停止した。３０分後に無色の懸濁液が形成された。固形物を濾過により除去し、そしてＥＡ（６Ｌ）を用いて洗浄した。ＥＡ（３×２Ｌ）を用いてその濾過液を抽出した。混合した抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮して白色の固形残留物を産生した。その残留物をＥＡに溶解し、ＰＥを添加して沈殿物を産生した。固形物を濾過により回収し、再結晶化を３回行って６６−４（７７０ｇ、５３．６％）を白色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（５Ｌ）とトリエチルアミン（１．１Ｌ、８．０５ｍｏｌ）中の６６−４（７７０ｇ、３．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化スルフリル（３００ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）
を０℃でゆっくりと添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（３Ｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１を使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−５（４９０ｇ、５０．６％）を油として産生した。
を０℃でゆっくりと添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（３Ｌ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：０〜１０：１を使用するシリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−５（４９０ｇ、５０．６％）を油として産生した。
テトラエチルアンモニウムフルオリド水和物（６５０ｇ、３．７ｍｏｌ）を無水ジオキサン（３Ｌ）中の６６−５（４９０ｇ、１．６ｍｏｌ）の溶液に添加し、その混合物を１６時間で１２０℃まで加熱した。次にその混合物を外界温度まで冷却した。２，２−ジメトキシプロパン（３Ｌ）を添加し、続いて濃塩酸水溶液（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を外界温度で３時間撹拌した。溶媒を元の体積の３分の１まで濃縮し、その後にＥＡ（３Ｌ）で希釈した。冷飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と塩水を用いてその混合物を洗浄した。ＥＡ（１Ｌ）を用いて混合した水層を逆抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして低圧で濃縮して粗生成物６６−６（２２０ｇ、７０．８％）を産生した。
粗生成物６６−６（２２０ｇ、０．８９ｍｏｌ）をエタノール（２Ｌ）と濃ＨＣｌ水溶液（６０ｍＬ）に溶解した。その溶液を外界温度で４８時間撹拌し、その後に減圧濃縮し、続いてトルエンと共に３回共蒸発処理して６６−７（１１０ｇ）を薄黄色の固形物として産生した。
化合物６６−７（１１０ｇ）を無水ピリジン（１Ｌ）に溶解した。塩化ベンゾイル（２００ｍＬ、１．６７ｍｏｌ）を０〜５℃でゆっくりと添加した。その混合物を外界温度で４５分間撹拌した。反応を氷とＭｅＯＨにより停止して沈殿物を形成した。濾過後、ＭｅＯＨを用いて濾過液を洗浄して６６−８（２００ｇ、６１．２％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（１０００ｍｌ）中の６６−８（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウムの溶液（４００ｍｌ、１Ｍ、０．４ｍｏｌ）を−７８℃で３０分間滴下しながら添加した。その溶液を−２０℃で１時間撹拌し、反応が完了したことをＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）により示した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌにより反応停止し、そしてＥＡで希釈した。濾過後、ＥＡを用いて濾過液を抽出した。混合した層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカカラムゲル（ＰＥ：ＥＡ＝２０：１）により残留物を精製して６６−９（１００ｇ、１００％）を無色の油として産生した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０００ｍｌ）中のＰＰｈ３（１４０ｇ、３８２ｍｏｌ）の撹拌溶液に６６−９（１００ｇ、２６９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で−２０℃において添加した。１５分間の撹拌後にＮ２雰囲気下で温度を−２５℃と−２０℃の間に維持しつつＣＢｒ４（１７７ｇ、３８２ｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を−１７℃未満で２０分間撹拌した。シリカゲルをその混合物に添加した。その混合物を冷シリカカラムゲルに通して濾過し、そしてＰＥ：ＥＡ（５０：１〜４：１）を用いて洗浄した。混合した濾過液を室温で減圧濃縮して粗製油性生成物を産生した。２回目のシリカカラムゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１〜４：１）によりその残留物を精製して６６−１０（α−異性体、６４ｇ、収率：５５％）を無色の油として産生した。
ｔ−ＢｕＯＨ（５００ｍＬ）およびＭｅＣＮ（２８０ｍＬ）中の６−クロロ−グアニン（５５．８ｇ、３１６．５ｍｏｌ）とｔ−ＢｕＯＫ（３９．５ｇ、３５２．７ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌した。化合物６６−１０（４８ｇ、１０５．５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を５０℃まで加熱し、且つ、一晩撹拌した。反応をＴＬＣ（ＰＥ：
ＥＡ＝２：１）によりモニターした。その混合物を固形ＮＨ４Ｃｌにより反応停止した。１時間の撹拌後、その混合物を濾過し、そしてＭｅＣＮを用いて洗浄した。濾過液を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−１１（３３ｇ、５７％）を産生した。
ＥＡ＝２：１）によりモニターした。その混合物を固形ＮＨ４Ｃｌにより反応停止した。１時間の撹拌後、その混合物を濾過し、そしてＭｅＣＮを用いて洗浄した。濾過液を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−１１（３３ｇ、５７％）を産生した。
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の６６−１１（４９ｇ、９３．１ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（３１．７ｇ、１８６ｍｍｏｌ）、コリジン（２２．５ｇ、１８６ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（４３ｇ、１４０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃において少しずつ添加した。その混合物を室温で撹拌し、且つ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）によりモニターした。濾過後、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いて有機相を洗浄した。その有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＥ＝２０：１〜１：１）により残留物を精製して６６−１２（７０ｇ、９４．２％）を産生した。
ナトリウム（１０．１ｇ、４３９ｍｍｏｌ）を７０℃で乾燥ＥｔＯＨ（６００ｍＬ）に溶解し、その後に０℃まで冷却した。６６−１２（７０ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）の溶液に新しく調製したＮａＯＥｔ溶液を０℃で少しずつ添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣとＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された後で反応を二酸化炭素により停止した。その混合物を低圧で蒸発処理し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜２０：１）を用いて残留物を精製して６６−１３（５０ｇ、収率５％）を黄色の固形物として産生した。
無水ピリジン（６００ｍＬ）中のＰＰｈ３（３５ｇ、１３３．５ｍｏｌ）とＩ２（３１．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間撹拌し、その後にピリジン（１００ｍＬ）中の６６−１３（５０ｇ、８３．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、且つ、ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝５０：１）によりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＤＣＭ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２００：１〜５０：１）を用いて残留物を精製して６６−１４（５０ｇ、８４．７％）を産生した。
乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の６６−１４（３７ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１６ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を加熱して還流し、且つ、３時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。混合した有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１〜５：１）を用いて残留物を精製して６６−１５（２５ｇ、６１．１％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）中の６６−１５（２６ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＩＳ（１２．６８ｇ、５６ｍｍｏｌ）とＮＥｔ３・３ＨＦ（１０．６ｇ、６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応を室温で２時間撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡを用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８：１〜１：１）を用いて残留物を精製して６６−１６（２１ｇ、６４．４％）を白色の固形物として産生した。
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の６６−１６（２１ｇ、２８．８ｍｏｌ）の溶液にＡｇＮＯ３（９．８ｇ、５９．６ｍｍｏｌ）およびコリジン（７ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）およびＭＭＴｒＣｌ（１３．１ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で０℃において少しず
つ添加した。その混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によりモニターした。濾過後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−１７（２５ｇ、収率８６．５％）を産生した。
つ添加した。その混合物を室温で撹拌し、反応をＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）によりモニターした。濾過後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しそして低圧濃縮した。シリカゲルカラムにより残留物を精製して６６−１７（２５ｇ、収率８６．５％）を産生した。
乾燥ＤＭＦ（５００ｍＬ）中の６６−１７（２２ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（３１．９ｇ、２２０ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を９５℃で７２時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、水と塩水を用いて洗浄し、そしてＭｇＳＯ４上で乾燥した。有機層を低圧で蒸発させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて残留物を精製して６６−１８（１５ｇ、６８．８％）を白色の固形物として産生した。
化合物６６−１８（１５．２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を無水トルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。その化合物を室温においてＭｅＯＨ中のＮＨ３（７Ｎ、２００ｍＬ）で処理した。その混合物を室温で１８時間撹拌し、且つ、反応をＬＣＭＳによりモニターした。残留物を低圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して６６−１９（１１ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（１５０ｍＬ）中の６６−２０（１４ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮ−メチルイミダゾール（２３．５ｇ、２８３．９ｍｍｏｌ）を０〜５℃（氷冷／水浴）で添加し、続いてフェニル（シクロヘキサノキシ−Ｌ−アラニンイル）ホスホロクロリデートの溶液（１６．３３ｇ、４７．２ｍｍｏｌ、５０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解）を添加した。その溶液を０〜５℃で１２時間撹拌し、その後にＥＡで希釈した。その溶液を５０％クエン酸水溶液溶液と塩水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１を用いて残留物をシリカゲル上で精製して６６−２０（１７．６２ｇ、９３．４％）を白色の固形物として産生した。
化合物６６−２０（１７．６２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を８０％ＡｃＯＨ（２００ｍＬ）に溶解し、その混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、溶離液にＰＥ：ＥＡ＝２：１を使用して残留物をシリカゲル上で精製して粗生成物を産生し、アセトニトリルと水を使用する逆相ＨＰＬＣによりその粗生成物を精製して化合物６６（５．２５ｇ、収率６６％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 655 [M+H]+.
化合物６７
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の前記ヌクレオシド（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とプロトン−スポンジ（４６７ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中のオキシ塩化リン（３３０ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液をＮ２雰囲気下で０℃において滴下しながら添加した。その混合物を０℃で３０分間撹拌し、（Ｓ）−エチル２−アミノプロパノエートの塩化水素塩（９９８ｍｇ、６．５２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミ
ン（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を低圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物６７（２０ｍｇ、３％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
ン（１．５ｍＬ、１０．８７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を３０℃で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を低圧濃縮し、逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物６７（２０ｍｇ、３％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 535 [M-F]+.
化合物５９
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の硫化水素ナトリウム（４．２６ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）の溶液にｔ−ブチリルクロリド（７６．２ｍｍｏｌ；９．３５ｍＬ）を０℃で滴下しながら添加し、その混合物を室温で１時間撹拌した。２−（２−クロロエトキシ）エタノール（５７ｍｍｏｌ；６．０ｍＬ）とＴＥＡ（２１ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、その混合物を加熱して６０時間還流した。その混合物を濾過し、その後に少量まで濃縮した。残留物をＥＡに溶解し、その後に水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水を用いて洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。粗生成物（１０．０ｇ）を単離し、ヘキサン中に０〜１００％のＥＡの濃度勾配を使用するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより５グラムを精製して５９−３（４．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）を澄んだ無色の油として産生した。1H-NMR ( CDCl3): 3.70-3.74 (m, 2H), 3.5-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 2H), 1.25 (s, 9H).
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の５９−３（４．５ｇ；２１．８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（６．７ｍＬ、８７．２ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルホスホロジクロリダイト（２．０ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にアルゴン雰囲気下で−７８℃において１時間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、その後にＥＡ（２００ｍＬ）で希釈した。飽和ＮａＣｌ水溶液を用いてその混合物を洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過後、濾過液を減圧下で蒸発させて薄黄色の油を産生した。５％トリエチルアミンを含むヘキサン中のＥＡ（０〜５％）の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５９−４（２．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を澄んだ無色の油として産生した。1H-NMR (CDCl3): 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 10H), 3.1 (t, 4H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H); 31P-NMR (CDCl3): 148.0 ppm.
化合物５９−５（２８５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）とＤＣＩ（１７５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＡＣＮと共に２回共蒸発処理し、その後にＡＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。ＡＣＮ（４ｍＬ）中の化合物５９−４（７９０ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加し、反応をＴＬＣによりモニターした。１５分後、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（０．５ｍＬのデカン中の５．５Ｍ溶液）を添加し、その混合物を１０分間撹拌した。その混合物をＥＡ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と飽和ＮａＣｌ水溶液を用いて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。ヘキサン中のＥＡ（０〜１００％）の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって５９−６（０．１７ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を白色の固形物として産生した。化合物５９−６を８０％ＨＣＯＯＨ水溶液（５ｍＬ）に溶解した。室温で３０分後、溶媒を除去し、トルエンと共に２回共蒸発処理した。残留物をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（０．２ｍＬ）を添加した。室温で２分後、溶媒を真空下で除去した。ＤＣＭ中のメタノール（０〜１５％）の濃度勾配を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製によって化合物５９（９０ｍｇ）を産生した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.70-3.82 (m, 4H), 3.57-3.65 (m, 4H), 3.1 (t, 4H) 1.61 (s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.55 ppm.
化合物６０
４−クロロブタノールを使用して、５９−３の調製に使用した方法と同様の方法を用い
て化合物６０−１（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を調製した。澄んだ無色の油として化合物６０−１を得た。 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
て化合物６０−１（６．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を調製した。澄んだ無色の油として化合物６０−１を得た。 1H-NMR (CDCl3): 3.67 (s, 2H), 2.86 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.25 (s, 9H).
５９−４の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物６０−２（２．１４ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を調製した。澄んだ無色の油として化合物６０−２を得た。1H-NMR (CDCl3): 3.67 (m, 6H), 2.86 (t, 4H), 1.65 (m, 8H), 1.25 (s, 18H), 1.17 (t, 12H). 31P-NMR (CDCl3): 143.7 ppm.
５９−５と６０−２を使用して、５９−６の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物６０−３（０．２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を調製した。白色の固形物として化合物６０−３を得た。化合物５９の調製に使用した方法と同様の方法を用い、６０−３を使用して化合物６０（１７０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 2.8 (t, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.69
(s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
(s, 8H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H). 31P-NMR (CDCl3): -1.56 ppm.
化合物５８
Ｌｅｆｅｂｒｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．誌、（１９９５年）第３８巻：３９４１〜３９５０頁に記載される方法に従って化合物５８−１を調製した。その文献は５８−１の調製の説明という限定的な目的のために参照によりここに援用される。
５９−５と５８−１を使用して、５９−６の調製に使用した方法と同様の方法を用いて化合物５８−２（０．３３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を調製した。白色の固形物として化合物５８−２を得た。化合物５９の調製に使用した方法と同様の方法を用い、５８−２を使用して化合物５８（１３０ｍｇ）を調製した。1H-NMR (CDCl3): 7.40 (d, 1H), 6.1 (s, 1H), 5.83 (d, 1H), 4.3 (t, 2H), 4.1-4.2 (m, 6H), 3.2 (t, 4H), 1.69 (s, 4H), 1.3 (s, 3H), 1.23 (s, 18H); 31P-NMR (CDCl3): -2.4 ppm.
化合物４７
化合物４７−１（１．０ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン（９ｍＬ）中の４７−１の氷冷溶液にピリジン（３ｍＬ）中のＴｓＣｌ（８０８ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加し、その混合物を０℃で１８時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その後に水により反応停止した。低圧濃縮後、残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いてその溶液を洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−２（９８０ｍｇ、６３％）を白色の固形物として産生した。
アセトン（１０ｍＬ）中の４７−２（９８０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（１．０１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応完了後、その混合物を低圧濃縮した。残留物をＥＡ（５０ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、そして無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。その溶液を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−３（７００ｍｇ、７９％）を固形物として産生した。
乾燥ＴＨＦ（９ｍＬ）中の４７−３（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（８１７ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃まで加熱した。その混合物を一晩撹拌し、且つ、ＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和ＮａＨＣＯ３により停止し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％ＭｅＯＨ）により精製して４７−４（２５０ｍｇ、５３％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の４７−４（２５０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＥｔ３・３ＨＦ（１５１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（２５５ｍｇ、１．１３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％アセトン）により精製して４７−５（１７０ｍｇ、４４％）を産生した。
ｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％アセトン）により精製して４７−５（１７０ｍｇ、４４％）を産生した。
乾燥ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４７−５（２７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（１５８．６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（１３７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４〜５時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりチェックした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液と塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４７−６（２９０ｍｇ、８６％）を固形物として産生した。
乾燥ＤＭＦ（４５ｍＬ）中の４７−６（９００ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＢｚ（２．５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と１５−クラウン−５（４．５ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を９０〜１００℃で４８時間撹拌した。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機層を低圧で蒸発させ、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して４７−７（５００ｍｇ、５６％）を固形物として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の４７−７（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液にＴＰＳＣｌ（７４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９９．６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ３（２４８ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を室温で添加し、その混合物を一晩撹拌した。次にその混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮＨ３で処理し、その後にさらに３０分間撹拌した。その混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈した。０．５％ＡｃＯＨ溶液を用いてその溶液を洗浄した。有機溶媒を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の２％アセトン）により精製して４７−８（２５７ｍｇ、５１．６％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 509 [M+H]+.
化合物４７−８（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をｎ−ブチルアミン（３ｍＬ）に溶解した。その混合物を室温で一晩保持し、そして蒸発させた。残留物をメタノールから結晶化して化合物４７（３０ｍｇ）を産生した。Ｓｙｎｅｒｇｙ ４ミクロン Ｈｙｄｒｏ−ＲＰカラム（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社）上でのＲＰ−ＨＰＬＣによりその母液を精製した。５０ｍＭ酢酸トリエチルアンモニウム緩衝液（ｐＨ７．５）中の０〜３０％までのメタノールの直線的濃度勾配を溶出に使用した。それらの対応する画分の混合、濃縮および凍結乾燥を３回行って過剰な緩衝液を除去して追加的化合物４７（１３ｍｇ）を産生した。化合物４７（総収量４３ｍｇ、７３％）。 MS: m/z 299.7 [M-1]-.
化合物８３
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、１時間撹拌した。粗生成物８３−１を得た。
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．１７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に粗生成物８３−１を−７０℃で添加した。ＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）を−７０℃でその撹拌溶液に滴下しながら添加した。その混合物を徐々に室温まで温め、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、そしてｎ−プロピルアミンにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により残留物を精製して純粋な８３−２（１．６ｇ、３５％）を産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の８３−（Ａ）（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に８３−２（２４０ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シルゲル（ＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１）により残留物を精製して８３−３（３８０ｍｇ、９３％）を産生した。
化合物８３−３（３８０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物を低圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１〜ＥＡ）により残留物を精製して粗製化合物８３を産生した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して純粋な化合物８３（７０ｍｇ、８０％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 665.1 [M+H]+.
化合物７９
ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の７９−１（１６．７０ｇ、０．３６３ｍｏｌ）とＴＥＡ（３６．６６ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１００ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（５５．６５ｇ、０．３６３ｍｏｌ）の撹拌溶液に−７８℃で２５分間にわたって滴下しながら添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した後、そのトリエチルアミンヒドロクロリド塩を濾過し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を用いて洗浄した。濾過液を低圧濃縮し、カウヘッド画分回収器を用いて高圧化（約１０ｍｍＨｇ）で残留物を蒸留した。無色の液体として生成物を４５℃（蒸留器頭部の温度）の間で回収した（３０．５ｇ、５０％の収率）。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.44 (dq, J=10.85, 7.17 Hz, 2 H), 1.44 - 1.57 (m, 3 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 6.75 (br. s., 1 P).
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の８３−Ａ（９３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＴＥＡ（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を−２０℃まで冷却し、その後に１０分間にわたって７９−２（３５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。その混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後にＮＭＩ（２７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を−２０℃で撹拌し、その後にゆっくりと室温まで温めた。その混合物を一晩撹拌した。その混合物をＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。その溶液を低圧濃縮し、クロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により残留物を精製して７９−３（６０ｍｇ、収率：５６％）を固形物として産生した。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（２ｍＬ）中の７９−３（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶出するシリカゲルカラムと分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物７９（２３ｍｇ、６２％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 436.3 [M+H]+.
化合物８０
イソ−ブタノール（２３．９ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４９．５ｇ、３２２．９８ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、７９−２の調製と同様の方法を用いて化合物８０−２を調製した。無色の液体として化合物８０−２（２６ｇ、４２％の収率）を得た
。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.10 (dd, J=9.04, 6.39 Hz, 2 H), 2.09 (dq, J=13.24, 6.67, 6.67, 6.67, 6.67 Hz, 1 H), 1.01 (d, J=6.62 Hz, 6 H); 31P-NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 7.06 (br. s., 1 P).
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の８３−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にＴＥＡ（２０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を−２０℃まで冷却し、その後に８０−２（１３４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物をこの温度で１５分間撹拌し、その後にＮＭＩ（９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を−２０℃で１時間撹拌し、その後に一晩でゆっくりと室温まで温めた。その混合物をＥＡ（１５ｍＬ）に懸濁し、塩水（１０ｍＬ）を用いて洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。有機相を低圧濃縮し、シリカカラムゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により残留物を精製して８０−３（３１０ｍｇ、収率：８４％）を固形物として産生した。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の８０−３（３１０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１を溶出するシリカゲルカラムと分取ＨＰＬＣにより残留物を精製して化合物８０（７９ｍｇ、５０％）を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 464.0 [M+H]+.
化合物８１
イソプロピルアルコール（２１ｇ、３５０ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（５３．６ｇ、３５０ｍｍｏｌ）の溶液を使用して、７９−２の調製と同様の方法を用いて化合物８１−２を調製した。無色の液体として化合物８１−２（４０．５ｇ、６５％の収率）を得た。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.94 - 5.10 (m, 1 H), 1.48 (d, J=6.17 Hz, 6 H); 31P- NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 5.58 (br. s., 1 P).
８１−２（１２４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）と８３−Ａ（３１０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を使用して、８０−３の調製と同様の方法を用いて化合物８１−３を調製した。固形物として化合物８１−３（３００ｍｇ、８３％）を得た。
８０％ＡｃＯＨ水溶液（４ｍＬ）中の８１−３（３００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８０の調製と同様の方法を用いて化合物８１を調製した。白色の固形物として化合物８１（８０ｍｇ、４３％）を得た。 ESI-MS: m/z 450.0 [M+H]+.
化合物８２
乾燥Ｐｙ（４００ｍＬ）中の８２−１（５０ｇ、２０４．９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＴＩＰＤＳＣｌ（７０．７８ｇ、２２５．４ｍｍｏｌ）を滴下しながら添加した。その混合物を室温で１６時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。ＰＥ中の２０％のＥＡを使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して８２−２（１１１．５ｇ、１００％）を白色の固形物として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（４００ｍＬ）中の８２−２（５０ｇ、１０３ｍｍｏｌ）の溶液にＩＢＸ（４３ｇ、１５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を一晩還流し、且つ、ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）によりモニターした。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を濃縮
して粗生成物８２−３（５０ｇ、９９％）を白色の固形物として産生した。
して粗生成物８２−３（５０ｇ、９９％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中のトリメチルシリルアセチレン（２０ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液にｎ−ＢｕＬｉ（８０ｍＬ、２００ｍＬ）を−７８℃で滴下しながら添加した。その混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後に１０分間で室温まで温めた。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の化合物８２−３（３０ｇ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃でその混合物に滴下しながら添加した。その混合物を−７８℃で１時間撹拌し、その後にゆっくりと室温まで温めた。その混合物を２０分間撹拌し、その後に反応を−７８℃の飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止した。その混合物をＥＡで希釈した。塩水を用いて有機相を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して８２−４（１４ｇ、５０％）を白色の固形物として産生した。
化合物８２−４（１４ｇ、２４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で無水トルエン（１００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃まで冷却した。ＤＡＳＴ（１９ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加し、撹拌を１．５時間続けた。その混合物をＥＡで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注入した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により残留物を精製して８２−５（１２ｇ、８１％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の８２−５（１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（１１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流した。室温まで冷却した後、その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して８２−６（３．１ｇ、５８％）を白色の固形物として産生した。
乾燥Ｐｙ（５０ｍＬ）中の８２−６（３．１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（３．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）とＴＢＳＣｌ（５．２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０〜６０℃で３時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をＥＡ（１００ｍＬ）に溶解した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により残留物を精製して８２−７（５ｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。
１，４−ジオキサン（４５ｍＬ）中の８２−７（４．５ｇ、９ｍｍｏｌ）の溶液にＣｕＢｒ（６４３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルアミン（３．３ｇ、１８ｍｍｏｌ）およびパラホルムアルデヒド（６７５ｍｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２４時間還流し、その後に室温まで冷却した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液により停止した。ＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の１５％のＥＡ）により精製して８２−８（２．０ｇ、４３％）を白色の固形物として産生した。
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の８２−８（２ｇ、４ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｆ（２．２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流した。室温まで冷却した後にその混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）により精製して８２−９（９４６ｍｇ、８３％）を白色の固形物として産生した。
無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の８２−９（９４６ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４５３ｍｇ、６．６６ｍｍｏｌ）およびピリジン（３ｍＬ）の撹拌懸濁液にＴＨＦ（４ｍＬ）中のＩ２（１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨからＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）で精製して８２−１０（２．１ｇ、粗生成物）を白色の固形物として産生した。
を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の２％のＭｅＯＨからＤＣＭ中の５％のＭｅＯＨ）で精製して８２−１０（２．１ｇ、粗生成物）を白色の固形物として産生した。
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の８２−１０（２．１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（１５ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を３０分間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈し、そして酢酸を用いて中和した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１．５％ＭｅＯＨ）により精製して８２−１１（８００ｍｇ、９０％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）中の８２−１１（８００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮＥｔ３・３ＨＦ（４８４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（１．６８ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で３０分間撹拌し、そして反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液と飽和ＮａＨＣＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の２５％のＥＡ）により残留物を精製して８２−１２（８５０ｍｇ、６８％）を白色の固形物として産生した。
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の８２−１２（８５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＭＡＰ（４８８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）とＢｚＣｌ（４２２ｍｇ、３ｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で４〜５時間撹拌し、そして反応をＬＣＭＳによりモニターした。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濾過した。濾過液を低圧で蒸発処理し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％ＥＡ）により精製して８２−１３（９００ｍｇ、８７％）を白色の泡状物質として産生した。
テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５４〜５６％の水溶液として２１ｍＬ、約４２ｍｍｏｌ、２４当量）をＴＦＡ（約３．５ｍＬ）により約４のｐＨに調製し、その溶液をＤＣＭ（２１ｍＬ）中の８２−１３（９００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。激しく撹拌しながらｍ−クロロ過安息香酸（２．１ｇ、６０〜７０％、約８．７５ｍｍｏｌ、約５当量）を少しずつ添加し、その混合物を一晩撹拌した。その混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして減圧濃縮した。残留物を（ＰＥ中の４０〜７０％のＥＡ）でのカラムクロマトグラフィーにより精製して８２−１４を油として産生した。ＴＬＣ（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により残留物を精製して純粋な８２−１４（３５０ｍｇ５０％）を産生した。
化合物８２−１４（３５０ｍｇ、０．８６ｍｇ）をＭｅＯＨ中の７ＮのＮＨ３（１５ｍＬ）で処理した。その混合物を２〜３時間撹拌し、且つ、ＴＬＣによりモニターした。その混合物を低圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の５％イソプロパノール）により精製して８２−１５（２５０ｍｇ、９６％）を白色の固形物として産生した。 1H NMR (CD3OD, 400 M Hz) δ = 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.60-6.35 (m, 1H), 5.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37-5.25 (m, 1H), 5.17-5.06 (m, 1H), 5.04-4.94 (m, 1H), 4.59-4.29 (m, 1H), 3.87-3.70 (m, 2H) .
無水ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の８２−１６（３．７９ｇ、１８ｍｍｏｌ）と８２−１７（３ｇ、１８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（４０ｍＬ）中のＴＥＡ（４ｇ、３９ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下しながら添加し、その混合物を２時間撹拌した。その混合物を
低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過により除去し、濾過液を濃縮して粗生成物を産生した。乾燥カラムクロマトグラフィー（無水ＤＣＭ）によりその残留物を精製して純粋な８２−１８（３ｇ、５４％）を無色の油として産生した。
低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過により除去し、濾過液を濃縮して粗生成物を産生した。乾燥カラムクロマトグラフィー（無水ＤＣＭ）によりその残留物を精製して純粋な８２−１８（３ｇ、５４％）を無色の油として産生した。
化合物８２−１５（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。化合物８２−１５をＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）とＮＭＩ（５４１ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）で処理した。その混合物を室温で撹拌し、その後にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の８２−１８（４０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。シリカゲルカラム（ＤＣＭ中の５％のｉＰｒＯＨ）により残留物を精製して粗生成物を産生し、その粗生成物をＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物８２（３３ｍｇ、９％）を産生した。ESI-LCMS: m/z 594 [M+Na]+.
化合物８４
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１−ナフトール（１．８８ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。８４−１の粗生成物溶液を得た。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．３５ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＥＡ（２．６３ｇ、２６ｍｍｏｌ）と８４−１の粗生成物溶液を−７０℃で添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、そしてｎ−プロピルアミンにより反応停止した。溶媒を低圧で蒸発させ、クロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５：１〜１：１）により残留物を精製して純粋な８４−２（１．８ｇ、３７％）を産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２７６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液に８４−２（２４９ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中）を０℃で添加した。その混合物を室温で１０時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その後に水により反応停止した。ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝５：１〜２：１を使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して８４−３（３６０ｍｇ、８７％）を産生した。
化合物８４−３（３６０ｍｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、８ｍＬ）に溶解し、４０〜５０℃で２．５時間撹拌した。反応をＬＣＭＳによりモニターし、その後にＭｅＯにより反応停止した。その混合物を低圧濃縮し、溶離液としてＰＥ：ＥＡ＝１：１を使用するクロマトグラフィーにより残留物を精製して粗製化合物８４を産生した。その生成物を分取ＨＰＬＣ（中性の系、ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して化合物８４（７０ｍｇ、７５％）を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 679.2 [M+H]+.
化合物８５
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＯＣｌ３（２．０ｇ、１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にフェノール（１．２２ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で添加し、そしてＤＣＭ（３ｍＬ）中のＴＥＡ（１．３１ｇ、１３ｍｍｏｌ）を−７０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、１時間撹拌した。８５−１の粗生成物溶液を得た。
８５−２（２０５ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−イソプロピル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８５−１から得られた）と８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物８５を調製した。白色の固形物として化合物８５（５０ｍｇ、７４％）を得た。 ESI-MS: m/z 615.2 [M+H]+.
化合物８６
８６−２（２１４ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（Ｓ）−イソブチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８６−１から得られた）と８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物８６を調製した。白色の固形物として化合物８６（７０ｍｇ、８７％）を得た。 ESI-MS:
m/z 629.2 [M+H]+.
m/z 629.2 [M+H]+.
化合物８７
８７−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−シクロペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８７−１から得られた）と８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物８７を調製した。白色の固形物として化合物８７（６２ｍｇ、７１％）を得た。 ESI-MS: m/z 641.2 [M+H]+.
化合物８８
８８−２（２２３ｍｇ、０．６７４ｍｏｌ、ＤＣＭ（５ｍＬ）、（Ｓ）−３−ペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリドと８８−１から得られた）と８３−Ａ（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８４の調製と同様の方法を用いて化合物８８を調製した。白色の固形物として化合物８８（４２ｍｇ、６０％）を得た。ESI-MS: m/z 643.2 [M+H]+.
化合物８９
無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の三塩化ホスホリル（１．００ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）と５−キノリン（９５５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を−７８℃においてＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＴＥＡ（６６５ｍｇ、６．５８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その溶液を−７８℃まで冷却し、その後に（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（１．２８ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）で処理した。ＴＥＡ（１．３３ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温まで徐々に温め、２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧濃縮した。シリカゲルカラム（純粋なＡｃＯＥｔ）により残留物を精製して８９−１（５００ｍｇ、２０％）を無色の油として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ（０．９ｍＬ）中の８９−２（３００ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２７６．６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）中の８９−１（３８８ｍｇ、１．０１１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下しながら添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＡｃＯＥｔを用いて抽出した。塩水を用いて有機相を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の３３％のＥＡ）により精製して８９−３（３００ｍｇ、７１．９％）を黄色の粉末として産生した。
化合物８９−３（３００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を８０％ＣＨ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、その混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。その混合物をＡｃＯＥｔと水の間で分割した。有機層相を塩水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＰＥ中の５０％ＥＡ）により精製して化合物８９（８１ｍｇ、粗生成物）を黄色の粉末として産生した。その粗生成物（８１ｍｇ）をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して化合物８９（２８．７ｍｇ、１７．１％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 694.1 [M+H]+.
化合物９０
三塩化ホスホリル（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）、１−ナフトール（１．８８２ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ネオペンチル２−アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．５４９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を使用して、化合物８９−１の調製と同様の方法を用いて化合物９０−１を調製した。無色の油として化合物９０−１（６００ｍｇ、１２％）を得た。
無水ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）中の９０−２（２３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２１２ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の溶液を室温において無水ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中の９０−１（３００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その混合物を室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２０ｍＬ）を用いて抽出した。塩水を用いて有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％までのＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して９０−３（３００ｍｇ、９３％）を白色の固形物として産生した。
化合物９０−３（３００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（８０％、５ｍＬ）に溶解した。その混合物を６０℃で２．５時間撹拌した。その混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そして塩水を用いて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして低圧濃縮した。シリカゲルカラム（ＣＨ２Ｃｌ２中の１％〜５％までのＣＨ３ＯＨ）により残留物を精製して粗製化合物９０（１０５ｍｇ）を産生した。その粗生成物をＨＰＬＣ（水およびＣＨ３ＣＮの中の０．１％のＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して化合物９０（４５ｍｇ、２６％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 693.2 [M+H]+.
化合物９１
無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の９１−１（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）と９１−２（２．００ｇ、１３．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＥＡ（３．１１ｇ、３０．８ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で滴下して処理した。その混合物を−７８℃で２時間撹拌し、その後に徐々に室温まで温めた。有機溶媒を低圧で除去し、残留物をメチル−ブチルエーテルに溶解した。沈殿物を濾過して除去し、濾過液を低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（乾燥ＤＣＭ）で精製して９１−３（１ｇ、２０．９６％）を無色の油として産生した。
化合物９１−４（２６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。乾燥した９１−４をＭｅＣＮ（０．８ｍＬ）とＮＭＩ（２４０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）で処理し、その後に１０分間撹拌した。その混合物をＭｅＣＮ（０．４ｍＬ）中の９１−３（２９１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の７５％のＥＡ））で精製して９１−５（３００ｍｇ、８６％）を白色の固形物として産生した。
化合物９１−５（３００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯＯＨ（５ｍＬ、８０％）で処理し、そして５０℃で３時間撹拌した。その混合物をＥＡで希釈した。塩水を用いてその溶液を洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の６７％のＥＡ）により精製して粗製化合物９１を産生し、その粗製化合物をＨＰＬＣにより精製した。その生成物を凍結乾燥により乾燥して化合物９１（３０ｍｇ、１８．５％）を白色の固形物として産生した。ESI-LCMS: m/z 643 [M+H]+.
化合物７７
ＤＣＥ（１００ｍＬ）中の１，１−ジメトキシシクロペンタン（１９．３ｇ、１４８．５２ｍｍｏｌ）と７７−１（１０．０ｇ、３７．１３ｍｍｏｌ）の溶液にＴｓＯＨ一水和物（０．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を５０℃で１２時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎを用いてその混合物を中和し、そして低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７７−２（８．７ｇ、７０．１％）を白色の固形物として産生した。
化合物７７−２（２０．０ｇ、０．０６ｍｏｌ）を無水ピリジンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。無水ピリジン（１００ｍＬ）中の７７−２の氷冷溶液にＴｓＣｌ（２２．８ｇ、０．１２ｍｏｌ）を０℃で添加し、その混合物を一晩撹拌した。反応をＬＣＭＳおよびＴＬＣによりモニターした。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×２００ｍＬ）を用いてその混合物を抽出した。その溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７７−３（２０．０ｇ、６９．０％）を白色の固形物として産生した。
アセトン（２００ｍＬ）中の７７−３（２０．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液にＮａＩ（３１．０ｇ、０．２ｍｏｌ）を添加し、その混合物を加熱して一晩還流した。反応をＬＣＭＳによりモニターした。反応を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液により停止した。ＥＡ（３×２００ｍＬ）を用いてその溶液を抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１〜１５：１）により精製して７７−４（１５．０ｇ、８３．３％）を白色の固形物として産生した。
化合物７７−４（１３．４ｇ、３０．１６ｍｍｏｌ）を室温においてＨＣＯＯＨ水溶液（８０％）で処理した。その溶液を６０℃で２時間撹拌した。その混合物を低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して７７−５（９．１ｇ、８０．０％）を白色の固形物として産生した。
無水ＣＨ３ＣＮ／ＴＨＦ（５０ｍＬ、１：１、体積：体積）中の７７−５（５．０ｇ、１３．２２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＢＵ（６．０ｇ、３９．６６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その溶液を５０℃で１．５時間撹拌した。反応を０℃のＨＣＯＯＨにより停止し、その後に低圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の５０％〜７０％のＥＡ）により精製して７７−６（３．３ｇ、４８．１％）を白色の固形物として産生した。
無水ＭｅＣＮ（２１ｍＬ）中の７７−６（２．１ｇ、８．３９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にＮ２雰囲気下でＮＩＳ（２．４ｇ、１０．４９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ・３ＨＦ（１．０ｇ、６．２９ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温で１時間撹拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液と飽和Ｎａ２ＳＯ３溶液により停止し、そしてＥＡ（３×１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして乾燥するまで低圧で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラム上（ＰＥ中の３０％〜５０％のＥＡ）で精製して７７−７（１．３ｇ、３９．３％）を明黄色の固形物として産生した。
無水ＤＣＭ（３２ｍＬ）中の７７−７（３．２ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＭＡＰ（２．５ｇ、２０．２０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２．５ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を０℃においてＢｚＣｌ（３．７ｇ、２６．６６ｍｍｏｌ）で処理し、その後に室温で一晩撹拌した。反応を水により停止し、そしてＥＡ（３×６０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相を低圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ中の２０％〜３０％のＥＡ）により精製して７７−８（１．８ｇ、３１．６％）を白色の固形物として産生した。
ＴＦＡを用いてＢｕ４ＮＯＨ（８．０ｇ、１３．７４ｍＬ、水中に５５％）を３〜４のｐＨに調節し、その後に室温まで冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の７７−８（６００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にそのＢｕ４ＮＯＨ溶液とｍ−ＣＰＢＡ（９１７ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、８０％）を室温で添加した。その混合物を２５℃で４８時間撹拌し、その後に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて洗浄した。有機層を塩基性Ａｌ２Ｏ３カラムに直接通し、溶媒を低圧で濃縮した。シリカゲルカラム（ＰＥ中の２０％〜３０％のＥＡ）により残留物を精製して７７−９（１２３ｍｇ、２４．３％）を白色の固形物として産生した。
ＥＡ／ヘキサン（２０ｍＬ、１：１、体積：体積）中の７７−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下でリンドラー触媒（２００ｍｇ）を添加した。その混合物をＨ２（４０Ｐｓｉ）雰囲気下、２℃で１．５時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、濾過液をＮ２雰囲気下でリンドラー触媒（２００ｍｇ）により処理し、そしてＨ２（４０Ｐｓｉ）雰囲気下、２５℃で１．５時間撹拌した。その混合物を濾過し、濾過液を低圧で濃縮して粗生成物７７−１０（２８７ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
化合物７７−１０（２８７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）に溶解した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌し、その後に低圧濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により残留物を精製して７７−１１（５０ｍｇ、２回の工程で３４．７％）を白色の固形物として産生した。1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ = 7.86 (d, J = 8.0 Hz 1H), 6.26 (s, 1H), 5.62-5.86 (m, 1H), 5.49 (d, J = 17.1 Hz, 1 H), 5.30 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.41 (d,
J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H).
J = 19.3 Hz, 1 H), 3.71-3.86 (m, 1H).
化合物７７−１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）とＮＭＩ（３２０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物中の７７−１１（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の７３−Ｃ（２５６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で精製して粗製化合物７７を産生し、その粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７７（４５ｍｇ、２０．１％）を白色の固形物として産生した。ESI-MS: m/z 538.2 [M-F]+ ESI-MS: m/z 580.2 [M+Na]+.
化合物７８
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の７７−９（３００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液にＮ２雰囲気下で湿潤Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％）を添加した。その混合物をＨ２（１気圧）雰囲気下、２５℃で１．５時間撹拌した。その懸濁液を濾過し、その後に低圧で濃縮して粗生成物７８−１（３０７ｍｇ）を白色の固形物として産生した。
化合物７８−１（３０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）をＮＨ３／ＭｅＯＨ（３０ｍＬ、７Ｍ）に溶解した。その混合物をＮ２雰囲気下で室温において２４時間撹拌し、その後に低圧で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により残留物を精製して７８−２（３０ｍｇ、２回の工程で２１％）を白色の固形物として産生した。
化合物７８−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をトルエンと共に３回共蒸発処理して水を除去した。ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）とＮＭＩ（２５４ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）の混合物中の７８−２（９１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の溶液７３−Ｃ（２０３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後に低圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラム上（ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）で粗製化合物７８に精製し、その粗製化合物を分取ＨＰＬＣ（水およびＭｅＣＮの中の０．１％のＨＣＯＯＨ）により精製して化合物７８（３０ｍｇ、１７％）を白色の固形物として産生した。 ESI-MS: m/z 540.1 [M-F]+.
その他の式（Ｉ）の化合物
前述の合成は例であり、非常に多数のその他の化合物を調製するための出発点として使用され得る。式（Ｉ）の化合物であって、本明細書において示され、且つ、説明される合成スキームを含む様々な方法で調製され得る前記化合物の例が以下に提供される。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、本明細書における開示に基づいて経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
前述の合成は例であり、非常に多数のその他の化合物を調製するための出発点として使用され得る。式（Ｉ）の化合物であって、本明細書において示され、且つ、説明される合成スキームを含む様々な方法で調製され得る前記化合物の例が以下に提供される。当業者は本開示の合成の改変を理解することができ、本明細書における開示に基づいて経路を考案することができる。全てのそのような改変と代替的経路は本特許請求の範囲内にある。
ＨＣＶ複製アッセイ
細胞
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、自己複製性サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、且つ、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン・ストレプトミオシン、１％の非必須アミノ酸および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を添加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。
細胞
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、自己複製性サブゲノムＨＣＶレプリコンを含有するＨｕｈ−７細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミンを含み、且つ、１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％のペニシリン・ストレプトミオシン、１％の非必須アミノ酸および０．５ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を添加されたダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）中で培養した。
抗ＨＣＶ活性の判定
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）の判定を次の方法により実施した。第１日にウェル当たり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に試験化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００％のＤＭＳＯに溶解した。次に各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１：３）希釈した。細胞培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を１０％のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地によって１０％のＤＭＳＯにまで低下させたそれらの化合物を使用して、９６ウェル・フォーマットでＨＣＶレプリコン細胞に投薬を行った。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。それらのＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間培養した。７２時間の時点で細胞がまだ完全に集密になる前の状態にあるときにそれらの細胞を処理した。ＬＵＣシグナルを低下させる化合物をＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソン）により決定する。各化合物濃度について対照細胞（未処理ＨＣＶレプリコン）に対する％阻害を決定してＥＣ５０を計算した。
ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の５０％阻害濃度（ＥＣ５０）の判定を次の方法により実施した。第１日にウェル当たり５，０００個のＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に試験化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００％のＤＭＳＯに溶解した。次に各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１：３）希釈した。細胞培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を１０％のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地によって１０％のＤＭＳＯにまで低下させたそれらの化合物を使用して、９６ウェル・フォーマットでＨＣＶレプリコン細胞に投薬を行った。最終ＤＭＳＯ濃度は１％であった。それらのＨＣＶレプリコン細胞を３７℃で７２時間培養した。７２時間の時点で細胞がまだ完全に集密になる前の状態にあるときにそれらの細胞を処理した。ＬＵＣシグナルを低下させる化合物をＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソン）により決定する。各化合物濃度について対照細胞（未処理ＨＣＶレプリコン）に対する％阻害を決定してＥＣ５０を計算した。
複製アッセイにおいて式（Ｉ）の化合物は活性を有する。例となる化合物の抗ウイルス性活性が表４に示されており、そこで「Ａ」は１μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｂ」は１μＭ以上１０μＭ未満のＥＣ５０を表し、「Ｃ」は１０μＭ以上１００μＭ未満のＥＣ５０を表す。
ＮＳ５Ｂ阻害アッセイ
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を酸不溶性ＲＮＡ産物へのトリチウム標識ＮＭＰの取込みとして測定した。２１％のアデニン、２３％のウラシル、２８％のシトシンおよび２８％のグアニンという塩基含量を有するＣｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端３７７ヌクレオチドに対応するテンプレートとして相補的ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を使用した。Ｔ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ社）を使用してそのｃＩＲＥＳ ＲＮＡをインビトロで転写し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙマキシキットを使用して精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応は５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム標識ＮＴＰ、１μＭの競合非標識ＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ８．０）、４ｍＭのジチオスレイトールおよび４ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。上昇した濃度の阻害剤の存在下で標準的反応を３７℃で２時間保温した。反応の最後に１０％ＴＣＡを使用してＲＮＡを沈殿させ、サイズ排除９６ウェルプレート上で酸不溶性ＲＮＡ産物を濾過した。そのプレートの洗浄後にシンチレーション液を添加し、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて標準的操作方法に従って放射標識ＲＮＡ産物を検出した。そのデータを非線形回帰（シグモイド）にフィットさせることにより、酵素触媒速度が５０％低下する化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。それらのＩＣ５０値は幾つかの独立した実験の平均から得られたものであり、表５に示されている。式（Ｉ）の化合物はこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「Ａ」の値は１μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」の値は１μＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｃ」の値は１０μＭ以上１００μＭ未満のＩＣ５０値を表す。
ＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１（Ｄｅｌｔａ−２１）の酵素活性を酸不溶性ＲＮＡ産物へのトリチウム標識ＮＭＰの取込みとして測定した。２１％のアデニン、２３％のウラシル、２８％のシトシンおよび２８％のグアニンという塩基含量を有するＣｏｎ−１株のＨＣＶ（−）鎖ＲＮＡの３’末端３７７ヌクレオチドに対応するテンプレートとして相補的ＩＲＥＳ（ｃＩＲＥＳ）ＲＮＡ配列を使用した。Ｔ７転写キット（Ａｍｂｉｏｎ社）を使用してそのｃＩＲＥＳ ＲＮＡをインビトロで転写し、Ｑｉａｇｅｎ ＲＮｅａｓｙマキシキットを使用して精製した。ＨＣＶポリメラーゼ反応は５０ｎＭのＮＳ５Ｂ５７０−Ｃｏｎ１、５０ｎＭのｃＩＲＥＳ ＲＮＡ、約０．５μＣｉのトリチウム標識ＮＴＰ、１μＭの競合非標識ＮＴＰ、２０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス塩酸（ｐＨ８．０）、４ｍＭのジチオスレイトールおよび４ｍＭのＭｇＣｌ２を含有した。上昇した濃度の阻害剤の存在下で標準的反応を３７℃で２時間保温した。反応の最後に１０％ＴＣＡを使用してＲＮＡを沈殿させ、サイズ排除９６ウェルプレート上で酸不溶性ＲＮＡ産物を濾過した。そのプレートの洗浄後にシンチレーション液を添加し、Ｔｒｉｌｕｘ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いて標準的操作方法に従って放射標識ＲＮＡ産物を検出した。そのデータを非線形回帰（シグモイド）にフィットさせることにより、酵素触媒速度が５０％低下する化合物濃度（ＩＣ５０）を計算した。それらのＩＣ５０値は幾つかの独立した実験の平均から得られたものであり、表５に示されている。式（Ｉ）の化合物はこのアッセイにおいて活性を示した。下記の表中の「Ａ」の値は１μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｂ」の値は１μＭ以上１０μＭ未満のＩＣ５０を表し、「Ｃ」の値は１０μＭ以上１００μＭ未満のＩＣ５０値を表す。
ミトコンドリア機能阻害の評価
ミトコンドリアの薬品関連機能不全は、抗ウイルス性ヌクレオシド／ヌクレオチドで処置された患者に起こる様々な有害症状の病因において役割を果たすと考えられている。この理由のため、ミトコンドリア機能を阻害する化合物の可能性についてのそれらの化合物の評価が有用である。ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体の正常なミトコンドリア機能に干渉し、且つ、ミトコンドリア毒性を示す可能性を評価するため、次のもの：（１）ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼによりヌクレオチドがインビトロで取り込まれる能力、および（２）ＨｅｐＧ２細胞における核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）コードミトコンドリアタンパク質であるコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ（ＳＤＨ−Ａ）と比較したミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）コードタンパク質であるチトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸ−Ｉ）の合成の細胞内阻害を測定した。対照化合物と式（Ｉ）の化合物をこれらのアッセイにおいて試験した。
ミトコンドリアの薬品関連機能不全は、抗ウイルス性ヌクレオシド／ヌクレオチドで処置された患者に起こる様々な有害症状の病因において役割を果たすと考えられている。この理由のため、ミトコンドリア機能を阻害する化合物の可能性についてのそれらの化合物の評価が有用である。ヌクレオチド／ヌクレオシド類似体の正常なミトコンドリア機能に干渉し、且つ、ミトコンドリア毒性を示す可能性を評価するため、次のもの：（１）ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼによりヌクレオチドがインビトロで取り込まれる能力、および（２）ＨｅｐＧ２細胞における核ＤＮＡ（ｎＤＮＡ）コードミトコンドリアタンパク質であるコハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ（ＳＤＨ−Ａ）と比較したミトコンドリアＤＮＡ（ｍｔＤＮＡ）コードタンパク質であるチトクロームｃオキシダーゼ（ＣＯＸ−Ｉ）の合成の細胞内阻害を測定した。対照化合物と式（Ｉ）の化合物をこれらのアッセイにおいて試験した。
生化学的アッセイ
Ａｒｎｏｌｄら、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｔｏ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ誌、（２０１２年）、第８巻（１１号）：ｅ１００３０３０頁．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００３０３０の全体が参照によりここに援用される。
Ａｒｎｏｌｄら、「Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｏｆ ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ＩＩ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎｕｃｌｅａｒ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ
ｔｏ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ」、ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ誌、（２０１２年）、第８巻（１１号）：ｅ１００３０３０頁．ｄｏｉ：１０．１３７１／ｊｏｕｒｎａｌ．ｐｐａｔ．１００３０３０の全体が参照によりここに援用される。
ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼ（ＨＭＲＰ）によるヌクレオチドの取込みの評
価
ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイ
酵素濃度がプライマー／テンプレートより高い単一代謝回転条件下でヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイを実施した。３２０ｎＭの酵素と共に３３Ｐ−ＲＮＡ／ＤＮＡプライマー／テンプレートを１００ｎＭの濃度で使用した。１００μＭの各ヌクレオチド５’トリホスフェート（ＮＴＰ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および１ｍＭのＤＴＴを用いて標準的な１０μＬの反応を３０℃で１分間実施した。５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する２０μＬのホルムアミド負荷染色液を添加することにより反応を停止した。２２．５％ＴＢＥ尿素ポリアクリルアミドシーケンシングゲルでの電気泳動によりＲＮＡ産物を展開し、ＴＹＰＨＯＯＮ ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒを使用してスキャンした。
価
ヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイ
酵素濃度がプライマー／テンプレートより高い単一代謝回転条件下でヒトミトコンドリアＲＮＡポリメラーゼを使用するＤｄＲｐアッセイを実施した。３２０ｎＭの酵素と共に３３Ｐ−ＲＮＡ／ＤＮＡプライマー／テンプレートを１００ｎＭの濃度で使用した。１００μＭの各ヌクレオチド５’トリホスフェート（ＮＴＰ）、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、５０ｍＭのＮａＣｌ、４０ｍＭのトリス（ｐＨ７．５）および１ｍＭのＤＴＴを用いて標準的な１０μＬの反応を３０℃で１分間実施した。５０ｍＭのＥＤＴＡを含有する２０μＬのホルムアミド負荷染色液を添加することにより反応を停止した。２２．５％ＴＢＥ尿素ポリアクリルアミドシーケンシングゲルでの電気泳動によりＲＮＡ産物を展開し、ＴＹＰＨＯＯＮ ＰｈｏｓｐｈｏｒＩｍａｇｅｒを使用してスキャンした。
結果
図１０および１１の両方に示されるように、適切な天然ヌクレオチドは各テンプレートにおけるＨＭＲＰによる取込みの好適な基質であることが示された。図１０におけるテンプレートはＵＴＰ類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー／テンプレート：（配列番号１）ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣおよび（配列番号２）ＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＧＧＣＧＣＧＧＣ。ヌクレオチドが添加されていない対照である水のレーンでは、生成物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。図１０に示されるように、ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰは顕著な生成物バンドにより示されるように取込みにとって効率の良い基質であった。対照ヌクレオチドＣＴＰを使用して誤取込みの可能性を評価した。図１０に提供されるように、ＵＴＰと比較して低い程度にしかＣＴＰは取り込まれなかった。ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰと対照的に、式（Ｉ）の化合物および２’−Ｍｅ−２’−Ｆ−ＵＴＰは、生成物バンドが無いことにより示されるようにＨＭＲＰによる取込みにとって効率の良い基質はなかった。
図１０および１１の両方に示されるように、適切な天然ヌクレオチドは各テンプレートにおけるＨＭＲＰによる取込みの好適な基質であることが示された。図１０におけるテンプレートはＵＴＰ類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー／テンプレート：（配列番号１）ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣおよび（配列番号２）ＧＧＧＡＡＴＧＣＴＡＧＧＣＧＣＧＧＣ。ヌクレオチドが添加されていない対照である水のレーンでは、生成物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。図１０に示されるように、ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰは顕著な生成物バンドにより示されるように取込みにとって効率の良い基質であった。対照ヌクレオチドＣＴＰを使用して誤取込みの可能性を評価した。図１０に提供されるように、ＵＴＰと比較して低い程度にしかＣＴＰは取り込まれなかった。ＵＴＰおよび３’−デオキシ−ＵＴＰと対照的に、式（Ｉ）の化合物および２’−Ｍｅ−２’−Ｆ−ＵＴＰは、生成物バンドが無いことにより示されるようにＨＭＲＰによる取込みにとって効率の良い基質はなかった。
図１１に示されるテンプレート鎖はＧＴＰ類似体の取込みを測定するために設計された。プライマー／テンプレート：（配列番号３）ＵＵＵＵＧＣＣＧＣＧＣＣおよび（配列番号４）ＧＧＧＡＡＴＧＣＡＣＧＧＣＧＣＧＧＣ。対照である水のレーンでは、生成物バンドが無いことにより示されるように、取込みは観察されなかった。ＧＴＰおよび３’−デオキシ−ＧＴＰは顕著な生成物バンドによって示されるように取込みにとって効率の良い基質であることがわかった。対照ヌクレオチドであるＡＴＰを使用して誤取込みの可能性を評価した。図１１に生成物バンドが無いことにより示されるように、対照ＡＴＰは取込みにとって不充分な基質であった。ヌクレオチド類似体２’−Ｍｅ−ＧＴＰ（モノホスフェートプロドラッグＩＮＸ−０１８９／ＢＭＳ−９８６０９４のヌクレオチド代謝物）を試験し、それが生成物バンドによって示されるようにＨＭＲＰによる取込みにとって好適な基質であることがわかった。ヌクレオチド類似体２’−Ｍｅ−２’−Ｆ−ＧＴＰ（モノホスフェートプロドラッグＧＳ−９３８のヌクレオチド代謝物）を試験し、それもＨＭＲＰにより取り込まれることがわかった。対照的に、式（Ｉ）の化合物は、図１１に生成物バンドが無いことにより示されるようにＨＭＲＰによるテンプレート鎖への取込みにとって効率の良い基質ではなかった。
ミトコンドリアタンパク質合成阻害の評価−細胞ベースのアッセイ
アッセイ原理
ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＭＳ６４３）を米国、オレゴン州のＭｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手した。ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキットは、ｍｔＤＮＡコードミトコンドリアタンパク質とｎＤＮＡコードミトコンドリアタンパク質の両方の比率を測る二重９６ウェルアッセイである。細胞を９６マイクロプレートに蒔き、数回の細胞倍化期間中に化合物へ曝露した後にそれらの２種類のミトコンドリアタンパク質のレベル
を各ウェルで同時に測定した。アッセイされたそれらの２種類のタンパク質はそれぞれ異なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、一方のタンパク質はｍｔＤＮＡによりコードされる複合体ＩＶのサブユニットＩ（チトクロームｃオキシダーゼ；ＣＯＸ Ｉ）であり、他方はｎＤＮＡによりコードされる複合体ＩＩの７０ｋＤａサブユニット（コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ；ＳＤＨ Ａ）であった。複合体ＩＶはｍｔＤＮＡによりコードされる幾つかのタンパク質を含み、一方で複合体ＩＩのタンパク質は完全にｎＤＮＡによりコードされる。培養期間の最後に存在する細胞の密度を調節するため、ヤヌスグリーンで染色することにより細胞数を評価し、ＣＯＸ Ｉ／ＳＤＨ Ａのレベルを最終細胞密度に対して正規化した。
アッセイ原理
ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキット（カタログ番号ＭＳ６４３）を米国、オレゴン州のＭｉｔｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社から入手した。ＭｉｔｏＢｉｏｇｅｎｅｓｉｓ（商標）Ｉｎ Ｃｅｌｌ ＥＬＩＳＡキットは、ｍｔＤＮＡコードミトコンドリアタンパク質とｎＤＮＡコードミトコンドリアタンパク質の両方の比率を測る二重９６ウェルアッセイである。細胞を９６マイクロプレートに蒔き、数回の細胞倍化期間中に化合物へ曝露した後にそれらの２種類のミトコンドリアタンパク質のレベル
を各ウェルで同時に測定した。アッセイされたそれらの２種類のタンパク質はそれぞれ異なる酸化的リン酸化酵素複合体のサブユニットであり、一方のタンパク質はｍｔＤＮＡによりコードされる複合体ＩＶのサブユニットＩ（チトクロームｃオキシダーゼ；ＣＯＸ Ｉ）であり、他方はｎＤＮＡによりコードされる複合体ＩＩの７０ｋＤａサブユニット（コハク酸デヒドロゲナーゼサブユニットＡ；ＳＤＨ Ａ）であった。複合体ＩＶはｍｔＤＮＡによりコードされる幾つかのタンパク質を含み、一方で複合体ＩＩのタンパク質は完全にｎＤＮＡによりコードされる。培養期間の最後に存在する細胞の密度を調節するため、ヤヌスグリーンで染色することにより細胞数を評価し、ＣＯＸ Ｉ／ＳＤＨ Ａのレベルを最終細胞密度に対して正規化した。
ＨｅｐＧ２細胞の９６ウェルプレートアッセイ・フォーマット
第１日にウェル当たり１０００個のＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に試験予定の化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００％のＤＭＳＯに溶解した。各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１：３）希釈した。細胞培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を１０％（体積／体積）のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地で１０％（体積／体積）ＤＭＳＯにまで希釈されたそれらの化合物の１０μＬのアリコットを使用して二組のそれらの細胞に投薬した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。対照として役立たせるために非処理細胞と細胞を含まないウェルをプレートに含んだ。その後、細胞を化合物と共に培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日間観察した。下のアッセイ方法において説明されるようにプレートを処理した。
第１日にウェル当たり１０００個のＨｅｐＧ２細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に試験予定の化合物を所望の最終試験濃度の１００倍にまで１００％のＤＭＳＯに溶解した。各化合物を最大で９種類の異なる濃度にまで連続的に（１：３）希釈した。細胞培養培地中に１：１０に希釈することにより、１００％のＤＭＳＯ中の化合物を１０％（体積／体積）のＤＭＳＯにまで低下させた。細胞培養培地で１０％（体積／体積）ＤＭＳＯにまで希釈されたそれらの化合物の１０μＬのアリコットを使用して二組のそれらの細胞に投薬した。最終ＤＭＳＯ濃度は１％（体積／体積）であった。対照として役立たせるために非処理細胞と細胞を含まないウェルをプレートに含んだ。その後、細胞を化合物と共に培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日間観察した。下のアッセイ方法において説明されるようにプレートを処理した。
ＨｅｐＧ２細胞のバッチアッセイ・フォーマット
９６ウェルプレート・フォーマットで達成され得るものよりも高い濃度でミトコンドリア毒性を仲介する可能性を試験するために代替的細胞培養法を用いた。培地／ＤＭＳＯのみ、または一連の化合物濃度のどちらかの中でＨｅｐＧ２細胞を１５ｃｍ２のディッシュまたは６ウェルプレート中にそれぞれ５×１０６細胞／ｍＬおよび５×１０４細胞／ｍＬの初期細胞播種密度で培養した。その後、細胞を培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日間観察した。８日後にトリプシン処理によりそれらの細胞を回収し、計数し、そして９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で１６個の複製ウェル中に播種した。細胞を一晩接着させ、その後にそれらのプレートを下のアッセイ方法において説明されるように処理した。
９６ウェルプレート・フォーマットで達成され得るものよりも高い濃度でミトコンドリア毒性を仲介する可能性を試験するために代替的細胞培養法を用いた。培地／ＤＭＳＯのみ、または一連の化合物濃度のどちらかの中でＨｅｐＧ２細胞を１５ｃｍ２のディッシュまたは６ウェルプレート中にそれぞれ５×１０６細胞／ｍＬおよび５×１０４細胞／ｍＬの初期細胞播種密度で培養した。その後、細胞を培養し、３７℃および５％ＣＯ２で８日間観察した。８日後にトリプシン処理によりそれらの細胞を回収し、計数し、そして９６ウェルプレート中に２５，０００細胞／ウェルの密度で１６個の複製ウェル中に播種した。細胞を一晩接着させ、その後にそれらのプレートを下のアッセイ方法において説明されるように処理した。
アッセイ方法
製造業者の指示に従ってアッセイを実施した。簡単に説明すると、培養期間の終了後に細胞培養培地をプレートのウェルから静かに吸引し、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号１５７１３）中の４％（体積／体積）パラホルムアルデヒド溶液と交換した。室温で２０分間のインキュベーションの後にその溶液を除去し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで３回洗浄した。最後の洗浄の後にそのＰＢＳを除去し、ウェルに１００μＬのＰＢＳを重層した。その後、それらのプレートを密封し、使用するまで４℃で貯蔵した。アッセイを実施するために重層したＰＢＳをペーパータオル上で吸い取らせることによって除去し、そして１００μＬの０．５％（体積／体積）酢酸を各ウェルに添加して内在性アルカリホスファターゼ活性を妨害した。室温で５分間のインキュベーションの後にその酢酸溶液を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した。その後、１００μＬの透過処理緩衝液（０．１％（体積／体積）のトリトンＸ１００）を各ウェルに添加した。室温で３０分間のインキュベーションの後にその透過処理緩衝液を除去し、２００μＬの２×ブロッキング溶液を室温で２時間使用して各ウェルをブロックした。その後、その２×ブロッキング溶液を除去し、１×ブロッキング溶液中に抗ＣＯＸ Ｉ抗体と抗ＳＤＨ Ａ抗体を含む１００μＬの一次抗体溶液を各ウェルに添加した。その後、プレートを密封し、４℃で一晩
インキュベートした。その一次抗体／ブロッキング溶液を除去し、プレートを２５０μＬのＰＢＳ中に０．０５％（体積／体積）のツイーン２０で３回洗浄した。その後、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）標識抗ＳＤＨ Ａ抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ＣＯＸ Ｉ抗体を含む１００μＬの二次抗体溶液を添加し、室温で１時間インキュベートした。その後、そのプレートを２５０μＬのＰＢＳ中に０．０５％（体積／体積）のツイーン２０で４回洗浄した。吸い取ってそのプレートを乾燥させた後に１００μＬのＡＰ検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温において暗所で３０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を４０５ｎｍで測定した。その後、そのＡＰ検出試薬を除去し、１００μＬのＨＲＰ検出試薬と交換し、そのプレートを室温において暗所でさらに３０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を６００ｎｍで測定した。その後、そのＨＲＰ検出試薬を除去し、次に５０μＬの１×ヤヌスグリーン染色液を用いて各ウェルを室温で５分間染色した。その染色液の除去後にプレートを超純水中で５回洗浄して残留している染色液を全て除去した。その後、１００μＬの０．５ＭのＨＣｌを添加することによりそのヤヌスグリーン染色液を可溶化し、１０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を５９５ｎｍで測定した。
製造業者の指示に従ってアッセイを実施した。簡単に説明すると、培養期間の終了後に細胞培養培地をプレートのウェルから静かに吸引し、１００μＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、Ｅｌｅｃｔｒｏｎ Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、カタログ番号１５７１３）中の４％（体積／体積）パラホルムアルデヒド溶液と交換した。室温で２０分間のインキュベーションの後にその溶液を除去し、ウェルを３００μＬのＰＢＳで３回洗浄した。最後の洗浄の後にそのＰＢＳを除去し、ウェルに１００μＬのＰＢＳを重層した。その後、それらのプレートを密封し、使用するまで４℃で貯蔵した。アッセイを実施するために重層したＰＢＳをペーパータオル上で吸い取らせることによって除去し、そして１００μＬの０．５％（体積／体積）酢酸を各ウェルに添加して内在性アルカリホスファターゼ活性を妨害した。室温で５分間のインキュベーションの後にその酢酸溶液を除去し、細胞を２００μＬのＰＢＳで１回洗浄した。その後、１００μＬの透過処理緩衝液（０．１％（体積／体積）のトリトンＸ１００）を各ウェルに添加した。室温で３０分間のインキュベーションの後にその透過処理緩衝液を除去し、２００μＬの２×ブロッキング溶液を室温で２時間使用して各ウェルをブロックした。その後、その２×ブロッキング溶液を除去し、１×ブロッキング溶液中に抗ＣＯＸ Ｉ抗体と抗ＳＤＨ Ａ抗体を含む１００μＬの一次抗体溶液を各ウェルに添加した。その後、プレートを密封し、４℃で一晩
インキュベートした。その一次抗体／ブロッキング溶液を除去し、プレートを２５０μＬのＰＢＳ中に０．０５％（体積／体積）のツイーン２０で３回洗浄した。その後、アルカリホスファターゼ（ＡＰ）標識抗ＳＤＨ Ａ抗体およびホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）標識抗ＣＯＸ Ｉ抗体を含む１００μＬの二次抗体溶液を添加し、室温で１時間インキュベートした。その後、そのプレートを２５０μＬのＰＢＳ中に０．０５％（体積／体積）のツイーン２０で４回洗浄した。吸い取ってそのプレートを乾燥させた後に１００μＬのＡＰ検出試薬を各ウェルに添加し、そのプレートを室温において暗所で３０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を４０５ｎｍで測定した。その後、そのＡＰ検出試薬を除去し、１００μＬのＨＲＰ検出試薬と交換し、そのプレートを室温において暗所でさらに３０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を６００ｎｍで測定した。その後、そのＨＲＰ検出試薬を除去し、次に５０μＬの１×ヤヌスグリーン染色液を用いて各ウェルを室温で５分間染色した。その染色液の除去後にプレートを超純水中で５回洗浄して残留している染色液を全て除去した。その後、１００μＬの０．５ＭのＨＣｌを添加することによりそのヤヌスグリーン染色液を可溶化し、１０分間インキュベートした。その後、各ウェルの光学密度を５９５ｎｍで測定した。
データ分析
各実験条件に由来する全ての複製バックグランド測定値の平均を計算し、同じ条件の実験値から減算した。その後、ＳＤＨ ＡシグナルとＣＯＸ Ｉシグナルを比率（ＣＯＸ Ｉ／ＳＤＨ Ａ）としてプロットし、ヤヌスグリーン染色強度に対して正規化して細胞密度の差異に対して補正した。
各実験条件に由来する全ての複製バックグランド測定値の平均を計算し、同じ条件の実験値から減算した。その後、ＳＤＨ ＡシグナルとＣＯＸ Ｉシグナルを比率（ＣＯＸ Ｉ／ＳＤＨ Ａ）としてプロットし、ヤヌスグリーン染色強度に対して正規化して細胞密度の差異に対して補正した。
結果
対照化合物ｄ４Ｔを試験して、それが図１２Ａ〜Ｄに示されるように最大で１００μＭまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。対照化合物ｄｄＣを試験して、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。図１２Ａ〜Ｄを参照のこと。図１２Ａに示されるように、ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグＩＮＸ−０８１８９／ＢＭＳ−９８６０９４（２’−Ｍｅ−ＧＴＰを供給する）を前記アッセイにおいて試験し、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。対照的に、式（Ｉ）の化合物を試験し、それらが図１２Ｂ〜Ｄに示されるように最大で１００μＭまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。
対照化合物ｄ４Ｔを試験して、それが図１２Ａ〜Ｄに示されるように最大で１００μＭまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。対照化合物ｄｄＣを試験して、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。図１２Ａ〜Ｄを参照のこと。図１２Ａに示されるように、ヌクレオシドモノホスフェートプロドラッグＩＮＸ−０８１８９／ＢＭＳ−９８６０９４（２’−Ｍｅ−ＧＴＰを供給する）を前記アッセイにおいて試験し、それがミトコンドリアタンパク質合成を強力に阻害することがわかった。対照的に、式（Ｉ）の化合物を試験し、それらが図１２Ｂ〜Ｄに示されるように最大で１００μＭまでの濃度でミトコンドリアタンパク質合成を阻害しないことがわかった。
化合物の組合せ
組合せ試験
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、Ｈｕｈ７細胞に含まれるＨＣＶ遺伝子型１ｂＨＣＶレプリコンを使用して、２種類以上の試験化合物を互いに組み合わせて試験した。１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、バージニア州、ハーンドン）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、バージニア州、ハーンドン）中において標準的条件下で細胞を培養した。１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ中にウェル当たり１０４細胞の密度でＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に対照としての化合物を含まないＤＭＥＭ、２％のＦＢＳと０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された試験化合物を含むＤＭＥＭ、または２％のＦＢＳと０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された１種類以上の試験化合物との化合物１８の組合せを含むＤＭＥＭのいずれかとその培養培地を交換した。細胞は、対照として化合物と共に培養されず、７２時間試験化合物と共に培養され、または化合物の組合せと共に培養された。それらの試験化合物の組合せの直接的な効果は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソン）
により判定されるルシフェラーゼ（ＬＵＣ）ベースのレポーターを使用して検討された。用量応答曲線を個々の化合物と固定比率の２種類以上の試験化合物の組合せについて決定した。
組合せ試験
安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターを有し、Ｈｕｈ７細胞に含まれるＨＣＶ遺伝子型１ｂＨＣＶレプリコンを使用して、２種類以上の試験化合物を互いに組み合わせて試験した。１０％の熱失活ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、バージニア州、ハーンドン）、２ｍＭのＬ−グルタミン、および非必須アミノ酸（ＪＲＨ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ；Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ社、バージニア州、ハーンドン）中において標準的条件下で細胞を培養した。１０％ＦＢＳを有するＤＭＥＭ中にウェル当たり１０４細胞の密度でＨＣＶレプリコン細胞を９６ウェルプレートに播種した。翌日に対照としての化合物を含まないＤＭＥＭ、２％のＦＢＳと０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された試験化合物を含むＤＭＥＭ、または２％のＦＢＳと０．５％のＤＭＳＯの存在下で連続的に希釈された１種類以上の試験化合物との化合物１８の組合せを含むＤＭＥＭのいずれかとその培養培地を交換した。細胞は、対照として化合物と共に培養されず、７２時間試験化合物と共に培養され、または化合物の組合せと共に培養された。それらの試験化合物の組合せの直接的な効果は、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ社、ウィスコンシン州、マジソン）
により判定されるルシフェラーゼ（ＬＵＣ）ベースのレポーターを使用して検討された。用量応答曲線を個々の化合物と固定比率の２種類以上の試験化合物の組合せについて決定した。
組合せ効果を評価するために利用された方法は、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩと呼ばれるプログラムを使用した。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ ＩＩソフトウェアは、親切にもＭ．Ｐｒｉｃｈａｒｄ博士（ミシガン大学）により提供されたものである。薬品相互作用の三次元的検討、および２種類以上の阻害剤の碁盤的組合せを使用する複製アッセイの実行から生じる協働量（単位：μＭ２％）の計算がプリチャード・モデルにより可能になる。協働量（正の量）または拮抗量（負の量）はそれらの２種類の薬品の濃度変化当たりの相乗作用の相対量または拮抗作用の相対量を表す。協働量と拮抗量はブリス独立モデルに基づいて定義される。このモデルでは、−２５未満の協働量は拮抗的相互作用を表し、−２５〜２５の範囲の量は相加的挙動を表し、２５〜１００の範囲の量は相乗的挙動を表し、１００を超える量は強い相乗的挙動を表す。化合物の組合せについてインビトロで相加的挙動、相乗的挙動および強い相乗的挙動を判定することは、それらの化合物の組合せを感染した患者にインビボで投与することの治療上の利益を予測する上で有用であり得る。
前記組合せについての協働量の結果が表６に提供されている。
明確にするため、および理解のためにこれまで図版と実施例によりいくらか詳細に説明してきたが、当業者は本開示の精神から逸脱することなく多種多様な改変を実行できることを理解する。したがって、本明細書において開示される形態は例示目的のみであり、本開示の範囲を限定することを意図しておらず、むしろ本発明の真の範囲と精神に付随する全ての改変と選択肢を包含することも意図していると明確に理解されるべきである。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
の構造を有し、
式中、Ｂ １ が、置換基を有していてもよい
、
置換基を有していてもよい
、
置換基を有していてもよい
、
置換基を有していてもよい
、
置換基を有していてもよい
、
および置換基を有していてもよい
からなる群より選択され、
Ｒ １ が、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルからなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線が存在しないか、または単結合であり、
両方の点線がそれぞれ単結合であるときにＲ ２ はハロ、Ｎ ３ 、−ＯＲ ７Ａ または−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）であり、Ｒ ４ は存在せず、Ｒ ３ はＯであり、且つ、Ｒ ｐ は
であり、
式中、Ｚ ｐ はＯまたはＳであり、且つ、Ｒ ｐ１ は、Ｏ − 、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、
、
、
、
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲ ｐ が存在せず、Ｒ ２ がハロ、Ｎ ３ 、−ＯＲ ７Ａ または−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）であり、Ｒ ３ が−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ８ であり、または、Ｒ ２ とＲ ３ がそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり、且つ、Ｒ ４ が水素または
であり、
Ｒ ５Ａ が、Ｏ − 、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
、
、
および
からなる群より選択され、
Ｒ ５Ｂ が、Ｏ − 、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
、
、
、
および
からなる群より選択され、
Ｒ ６Ａ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
Ｒ ６Ｂ とＲ ６Ｃ が独立して水素、非置換型Ｃ １〜６ アルキル、非置換型Ｃ ３〜６ アルケニル、非置換型Ｃ ３〜６ アルキニルおよび非置換型Ｃ ３〜６ シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ ６Ｄ がＮＨＲ ６Ｇ であり、
Ｒ ６Ｅ が水素、ハロゲンまたはＮＨＲ ６Ｈ であり、
Ｒ ６Ｆ がＮＨＲ ６Ｉ であり、
Ｒ ６Ｇ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ２ からなる群より選択され、
Ｒ ６Ｈ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ３ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ４ からなる群より選択され、
Ｒ ６Ｉ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ５ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ６ からなる群より選択され、
Ｘ １ がＮまたは−ＣＲ ６Ｊ であり、
Ｒ ６Ｊ が、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニル、または置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、Ｒ Ａ４ 、Ｒ Ａ５ およびＲ Ａ６ が独立してＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ １〜６ アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ １〜６ アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ １〜６ アルキル）からなる群より選択され、
Ｒ ７Ａ が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルであり、
Ｒ ８ とＲ １２ が独立して置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ が独立して存在しないか、または水素であり、
Ｒ ８Ａ 、Ｒ ９Ａ 、Ｒ １１Ａ 、Ｒ １２Ａ 、Ｒ ８Ｂ 、Ｒ ９Ｂ 、Ｒ １１Ｂ 、Ｒ １２Ｂ 、Ｒ ｐ２ 、
Ｒ ｐ３ 、Ｒ ｐ５ およびＲ ｐ６ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
Ｒ １０Ａ 、Ｒ １０Ｂ 、Ｒ １３Ａ 、Ｒ １３Ｂ 、Ｒ ｐ４ およびＲ ｐ７ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ １〜２４ アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ １４Ａ 、Ｒ １４Ｂ 、Ｒ １５Ａ 、Ｒ １５Ｂ 、Ｒ ｐ８ およびＲ ｐ９ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
ｎが０または１であり、
ｐ、ｑ、およびｒが独立して１または２であり、
ｓ、ｔおよびｕが独立して３、４、または５であり、
Ｚ １ 、Ｚ １Ａ 、Ｚ １Ｂ およびＺ ｐ１ が独立してＯまたはＳであり、且つ、
Ｒ ４ が
であり、且つ、Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨであるときにＲ ５Ｂ がＯ − 、ＯＨ、または
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とし、且つ、
前記化合物が
、
、
、
、
、
、
および
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されないことを条件とする、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
＜２＞ Ｒ ２ がハロである、上記１に記載の化合物。
＜３＞ Ｒ ２ が−ＯＲ ７Ａ である、上記１に記載の化合物。
＜４＞ Ｒ ７Ａ が水素である、上記３に記載の化合物。
＜５＞ Ｒ ７Ａ が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ である、上記３に記載の化合物。
＜６＞ Ｒ ２ がＮ ３ である、上記１に記載の化合物。
＜７＞ Ｒ ２ が−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）である、上記１に記載の化合物。
＜８＞ Ｒ ２ が−ＮＨ ２ である、上記７に記載の化合物。
＜９＞ Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ の少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記７に記載の化合物。
＜１０＞ Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ が両方とも置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記７に記載の化合物。
＜１１＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１２＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１３＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１４＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１５＞ 両方の点線がそれぞれ存在しない、上記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜１６＞ Ｒ ３ が−ＯＨである、上記１から１５のいずれかに記載の化合物。
＜１７＞ Ｒ ３ が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ８ である、上記１から１５のいずれかに記載の化合物。
＜１８＞ Ｒ ２ とＲ ３ が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結される、上記１または１５に記載の化合物。
＜１９＞ Ｒ ４ が水素である、上記１から１８のいずれかに記載の化合物。
＜２０＞ Ｒ ４ が
である、上記１から１８のいずれかに記載の化合物。
＜２１＞ Ｒ ５Ａ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、上記２０に記載の化合物。
＜２２＞ Ｒ ５Ａ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記２０に記載の化合物。
＜２３＞ Ｒ ５Ａ が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、上記２０に記載の化合物。
＜２４＞ Ｒ ５Ａ が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、上記２０に記載の化合物。
＜２５＞ Ｒ ５Ａ が
の構造を有し、式中、Ｒ １３ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ １〜６ アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ １４ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ １〜６ ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ ６ アリール、置換基を有していてもよいＣ １０ アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ １〜６ アルキル）からなる群より選択され、且つ、Ｒ １５ が水素または置換基を有していてもよいＣ １〜４ アルキルであり、または、Ｒ １４ とＲ １５ が一緒になって置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルを形成する、上記２０に記載の化合物。
＜２６＞ Ｒ １４ が水素である、上記２５に記載の化合物。
＜２７＞ Ｒ １４ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５に記載の化合物。
＜２８＞ Ｒ １５ が水素である、上記２５から２７のいずれかに記載の化合物。
＜２９＞ Ｒ １５ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５から２７のいずれかに記載の化合物。
＜３０＞ Ｒ １３ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３１＞ Ｒ １３ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記２５から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３２＞
が
、
、
、
、
、
、
、
、
または
である、上記２５に記載の化合物。
＜３３＞ Ｒ ５Ａ が
である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３４＞ Ｒ ５Ａ が
である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３５＞ Ｒ ５Ａ が
または
である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３６＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいアリールである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３７＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３８＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３９＞ Ｒ ５Ｂ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４０＞ Ｒ ５Ｂ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４１＞ Ｒ ５Ｂ が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４２＞ Ｒ ５Ｂ が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４３＞ Ｒ ５Ｂ が
の構造を有し、式中、Ｒ １６ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ １〜６ アルキル）および置換基を有していてもよいハロアルキルからなる群より選択され、Ｒ １７ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ １〜６ ハロアルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ ６ アリール、所望によりＣ １０ アリールおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ １〜６ アルキル）からなる群より選択され、且つ、Ｒ １８ が水素または置換基を有していてもよいＣ １〜４ アルキルであり、またはＲ １７ とＲ １８ が一緒になって置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルを形成する、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４４＞ Ｒ １７ が水素である、上記４３に記載の化合物。
＜４５＞ Ｒ １７ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３に記載の化合物。
＜４６＞ Ｒ １８ が水素である、上記４３から４５のいずれかに記載の化合物。
＜４７＞ Ｒ １８ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３から４５のいずれかに記載の化合物。
＜４８＞ Ｒ １６ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３から４７のいずれかに記載の化合物。
＜４９＞ Ｒ １６ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記４３から４７のいずれかに記載の化合物。
＜５０＞
が
、
、
、
、
、
、
、
、
または
である、上記４３に記載の化合物。
＜５１＞ Ｒ ５Ｂ が
である、上記２０または上記３３から３５のいずれかに記載の化合物。
＜５２＞ Ｒ ５Ｂ が
である、上記２０または上記３３から３５のいずれかに記載の化合物。
＜５３＞ Ｒ ５Ｂ が
および
である、上記２０または上記３３から３５のいずれかに記載の化合物。
＜５４＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨである、上記２０に記載の化合物。
＜５５＞ Ｒ ５Ｂ がＯ − またはＯＨである、上記２０から３５のいずれかまたは上記５４に記載の化合物。
＜５６＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨであり、Ｒ ５Ｂ が
であり、且つ、ｎが０である、上記２０に記載の化合物。
＜５７＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨであり、Ｒ ５Ｂ が
であり、且つ、ｎが１である、上記２０に記載の化合物。
＜５８＞ Ｚ １ がＯである、上記１から５７のいずれかに記載の化合物。
＜５９＞ Ｚ １ がＳである、上記１から５７のいずれかに記載の化合物。
＜６０＞ 両方の点線がそれぞれ単結合である、上記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜６１＞ Ｚ ｐ がＯである、上記６０に記載の化合物。
＜６２＞ Ｚ ｐ がＳである、上記６０に記載の化合物。
＜６３＞ Ｒ ｐ１ がＯ − またはＯＨである、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６４＞ Ｒ ｐ１ が−Ｏ−置換されていてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６５＞ Ｒ ｐ１ が−Ｏ−置換されていないＣ １〜６ アルキルである、上記６４に記載の化合物。
＜６６＞ Ｒ ｐ１ が
、
、
、
、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６７＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
である、上記１から６６のいずれかに記載の化合物。
＜６８＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
である、上記１から６６のいずれかに記載の化合物。
＜６９＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい
、
置換基を有していてもよい
または置換基を有していてもよい
である、上記１から６６のいずれかに記載の化合物。
＜７０＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
である、上記１から６６のいずれかに記載の化合物。
＜７１＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
である、上記１から６６のいずれかに記載の化合物。
＜７２＞
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
および
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７３＞
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
および
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７４＞
、
、
、
および
、
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７５＞ 上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
＜７６＞ ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の使用。
＜７７＞ Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜７８＞ Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜７９＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによって前記ＨＣＶ感染を改善または治療するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜８０＞ ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における上記１から７４のいずれかに記載の化合物の使用。
＜８１＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における上記１から７４のいずれかに記載の化合物の使用。
＜８２＞ 前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、上記８０から８１のいずれかに記載の使用。
＜８３＞ ＨＣＶ感染症を患う対象に上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８４＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の有効量を接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための方法。
＜８５＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または上記７５に記載の医薬組成物を接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための方法。
＜８６＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または上記７５に記載の医薬組成物を接触させることを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療するための方法。
＜８７＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて接触させることを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８８＞ ＨＣＶ感染症を患う対象に上記１から７４のいずれかに記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８９＞ 前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、上記８７から８８のいずれかに記載の方法。
本発明は、以下の態様をも含むものである。
＜１＞ 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
式中、Ｂ １ が、置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
および置換基を有していてもよい
Ｒ １ が、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルからなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在しないか、または両方の点線がそれぞれ単結合であることを条件として各点線が存在しないか、または単結合であり、
両方の点線がそれぞれ単結合であるときにＲ ２ はハロ、Ｎ ３ 、−ＯＲ ７Ａ または−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）であり、Ｒ ４ は存在せず、Ｒ ３ はＯであり、且つ、Ｒ ｐ は
式中、Ｚ ｐ はＯまたはＳであり、且つ、Ｒ ｐ１ は、Ｏ − 、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいＣ １〜６ アルキル、
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体からなる群より選択され、
両方の点線がそれぞれ存在していないときにＲ ｐ が存在せず、Ｒ ２ がハロ、Ｎ ３ 、−ＯＲ ７Ａ または−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）であり、Ｒ ３ が−ＯＨまたは−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ８ であり、または、Ｒ ２ とＲ ３ がそれぞれ、カルボニル基によって連結される酸素原子であり、且つ、Ｒ ４ が水素または
Ｒ ５Ａ が、Ｏ − 、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
Ｒ ５Ｂ が、Ｏ − 、ＯＨ、−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体、
Ｒ ６Ａ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
Ｒ ６Ｂ とＲ ６Ｃ が独立して水素、非置換型Ｃ １〜６ アルキル、非置換型Ｃ ３〜６ アルケニル、非置換型Ｃ ３〜６ アルキニルおよび非置換型Ｃ ３〜６ シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ ６Ｄ がＮＨＲ ６Ｇ であり、
Ｒ ６Ｅ が水素、ハロゲンまたはＮＨＲ ６Ｈ であり、
Ｒ ６Ｆ がＮＨＲ ６Ｉ であり、
Ｒ ６Ｇ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ１ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ２ からなる群より選択され、
Ｒ ６Ｈ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ３ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ４ からなる群より選択され、
Ｒ ６Ｉ が、水素、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ アルケニル、置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ Ａ５ および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ Ａ６ からなる群より選択され、
Ｘ １ がＮまたは−ＣＲ ６Ｊ であり、
Ｒ ６Ｊ が、水素、ハロゲン、置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキル、置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニル、または置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ Ａ１ 、Ｒ Ａ２ 、Ｒ Ａ３ 、Ｒ Ａ４ 、Ｒ Ａ５ およびＲ Ａ６ が独立してＣ １〜６ アルキル、Ｃ ２〜６ アルケニル、Ｃ ２〜６ アルキニル、Ｃ ３〜６ シクロアルキル、Ｃ ３〜６ シクロアルケニル、Ｃ ６〜１０ アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（Ｃ １〜６ アルキル）、ヘテロアリール（Ｃ １〜６ アルキル）およびヘテロシクリル（Ｃ １〜６ アルキル）からなる群より選択され、
Ｒ ７Ａ が水素または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ であり、
Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルであり、
Ｒ ８ とＲ １２ が独立して置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルであり、
Ｒ ９ 、Ｒ １０ およびＲ １１ が独立して存在しないか、または水素であり、
Ｒ ８Ａ 、Ｒ ９Ａ 、Ｒ １１Ａ 、Ｒ １２Ａ 、Ｒ ８Ｂ 、Ｒ ９Ｂ 、Ｒ １１Ｂ 、Ｒ １２Ｂ 、Ｒ ｐ２ 、
Ｒ ｐ３ 、Ｒ ｐ５ およびＲ ｐ６ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
Ｒ １０Ａ 、Ｒ １０Ｂ 、Ｒ １３Ａ 、Ｒ １３Ｂ 、Ｒ ｐ４ およびＲ ｐ７ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−Ｃ １〜２４ アルキル、置換基を有していてもよい−Ｏ−アリール、置換基を有していてもよい−Ｏ−ヘテロアリールおよび置換基を有していてもよい−Ｏ−単環式ヘテロシクリルからなる群より選択され、
Ｒ １４Ａ 、Ｒ １４Ｂ 、Ｒ １５Ａ 、Ｒ １５Ｂ 、Ｒ ｐ８ およびＲ ｐ９ が独立して水素、置換基を有していてもよいＣ １〜２４ アルキルおよび置換基を有していてもよいアリールからなる群より選択され、
ｎが０または１であり、
ｐ、ｑ、およびｒが独立して１または２であり、
ｓ、ｔおよびｕが独立して３、４、または５であり、
Ｚ １ 、Ｚ １Ａ 、Ｚ １Ｂ およびＺ ｐ１ が独立してＯまたはＳであり、且つ、
Ｒ ４ が
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体であることを条件とし、且つ、
前記化合物が
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択されないことを条件とする、
前記式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
＜２＞ Ｒ ２ がハロである、上記１に記載の化合物。
＜３＞ Ｒ ２ が−ＯＲ ７Ａ である、上記１に記載の化合物。
＜４＞ Ｒ ７Ａ が水素である、上記３に記載の化合物。
＜５＞ Ｒ ７Ａ が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ １２ である、上記３に記載の化合物。
＜６＞ Ｒ ２ がＮ ３ である、上記１に記載の化合物。
＜７＞ Ｒ ２ が−Ｎ（Ｒ ７Ｂ Ｒ ７Ｃ ）である、上記１に記載の化合物。
＜８＞ Ｒ ２ が−ＮＨ ２ である、上記７に記載の化合物。
＜９＞ Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ の少なくとも一方が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記７に記載の化合物。
＜１０＞ Ｒ ７Ｂ とＲ ７Ｃ が両方とも置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記７に記載の化合物。
＜１１＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１２＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルケニルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１３＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ２〜６ アルキニルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１４＞ Ｒ １ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記１から１０のいずれかに記載の化合物。
＜１５＞ 両方の点線がそれぞれ存在しない、上記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜１６＞ Ｒ ３ が−ＯＨである、上記１から１５のいずれかに記載の化合物。
＜１７＞ Ｒ ３ が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ ８ である、上記１から１５のいずれかに記載の化合物。
＜１８＞ Ｒ ２ とＲ ３ が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結される、上記１または１５に記載の化合物。
＜１９＞ Ｒ ４ が水素である、上記１から１８のいずれかに記載の化合物。
＜２０＞ Ｒ ４ が
＜２１＞ Ｒ ５Ａ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、上記２０に記載の化合物。
＜２２＞ Ｒ ５Ａ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記２０に記載の化合物。
＜２３＞ Ｒ ５Ａ が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、上記２０に記載の化合物。
＜２４＞ Ｒ ５Ａ が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、上記２０に記載の化合物。
＜２５＞ Ｒ ５Ａ が
＜２６＞ Ｒ １４ が水素である、上記２５に記載の化合物。
＜２７＞ Ｒ １４ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５に記載の化合物。
＜２８＞ Ｒ １５ が水素である、上記２５から２７のいずれかに記載の化合物。
＜２９＞ Ｒ １５ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５から２７のいずれかに記載の化合物。
＜３０＞ Ｒ １３ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記２５から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３１＞ Ｒ １３ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記２５から２９のいずれかに記載の化合物。
＜３２＞
＜３３＞ Ｒ ５Ａ が
＜３４＞ Ｒ ５Ａ が
＜３５＞ Ｒ ５Ａ が
＜３６＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいアリールである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３７＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３８＞ Ｒ ５Ｂ が−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルである、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜３９＞ Ｒ ５Ｂ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４０＞ Ｒ ５Ｂ が置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４１＞ Ｒ ５Ｂ が、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、バリン、およびそれらのエステル誘導体からなる群より選択される、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４２＞ Ｒ ５Ｂ が、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、上記２０から３２のいずれかに記載の化合物。
＜４３＞ Ｒ ５Ｂ が
＜４４＞ Ｒ １７ が水素である、上記４３に記載の化合物。
＜４５＞ Ｒ １７ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３に記載の化合物。
＜４６＞ Ｒ １８ が水素である、上記４３から４５のいずれかに記載の化合物。
＜４７＞ Ｒ １８ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３から４５のいずれかに記載の化合物。
＜４８＞ Ｒ １６ が置換基を有していてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記４３から４７のいずれかに記載の化合物。
＜４９＞ Ｒ １６ が置換基を有していてもよいＣ ３〜６ シクロアルキルである、上記４３から４７のいずれかに記載の化合物。
＜５０＞
＜５１＞ Ｒ ５Ｂ が
＜５２＞ Ｒ ５Ｂ が
＜５３＞ Ｒ ５Ｂ が
＜５４＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨである、上記２０に記載の化合物。
＜５５＞ Ｒ ５Ｂ がＯ − またはＯＨである、上記２０から３５のいずれかまたは上記５４に記載の化合物。
＜５６＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨであり、Ｒ ５Ｂ が
＜５７＞ Ｒ ５Ａ がＯ − またはＯＨであり、Ｒ ５Ｂ が
＜５８＞ Ｚ １ がＯである、上記１から５７のいずれかに記載の化合物。
＜５９＞ Ｚ １ がＳである、上記１から５７のいずれかに記載の化合物。
＜６０＞ 両方の点線がそれぞれ単結合である、上記１から１４のいずれかに記載の化合物。
＜６１＞ Ｚ ｐ がＯである、上記６０に記載の化合物。
＜６２＞ Ｚ ｐ がＳである、上記６０に記載の化合物。
＜６３＞ Ｒ ｐ１ がＯ − またはＯＨである、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６４＞ Ｒ ｐ１ が−Ｏ−置換されていてもよいＣ １〜６ アルキルである、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６５＞ Ｒ ｐ１ が−Ｏ−置換されていないＣ １〜６ アルキルである、上記６４に記載の化合物。
＜６６＞ Ｒ ｐ１ が
置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸、または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステル誘導体である、上記６０から６２のいずれかに記載の化合物。
＜６７＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
＜６８＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
＜６９＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい置換基を有していてもよい
置換基を有していてもよい
＜７０＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
＜７１＞ Ｂ １ が置換基を有していてもよい
＜７２＞
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７３＞
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７４＞
または前記のものの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される上記１に記載の化合物。
＜７５＞ 上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
＜７６＞ ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の使用。
＜７７＞ Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜７８＞ Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜７９＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによって前記ＨＣＶ感染を改善または治療するための医薬を調製するための上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の使用。
＜８０＞ ＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における上記１から７４のいずれかに記載の化合物の使用。
＜８１＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用のために製造される前記医薬の調製における上記１から７４のいずれかに記載の化合物の使用。
＜８２＞ 前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、上記８０から８１のいずれかに記載の使用。
＜８３＞ ＨＣＶ感染症を患う対象に上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の有効量を投与することを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８４＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩または上記７５に記載の医薬組成物の有効量を接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための方法。
＜８５＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または上記７５に記載の医薬組成物を接触させることを含む、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための方法。
＜８６＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容可能なその塩、または上記７５に記載の医薬組成物を接触させることを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療するための方法。
＜８７＞ Ｃ型肝炎ウイルスに感染した細胞に上記１から７４のいずれかに記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて接触させることを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８８＞ ＨＣＶ感染症を患う対象に上記１から７４のいずれかに記載の化合物の有効量をインターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、式（ＡＡ）の化合物、式（ＢＢ）の化合物および式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて投与することを含む、ＨＣＶ感染症を改善または治療する方法。
＜８９＞ 前記１種類以上の薬剤が、化合物１００１〜１０１６、２００１〜２０１２、３００１〜３０１４、４００１〜４０１２、５００１〜５０１２、６００１〜６０７８、７０００〜７０２７および８０００〜８０１６、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される、上記８７から８８のいずれかに記載の方法。
Claims (36)
- 式（Ｉ’）の化合物または薬学的に許容可能なその塩であって、
- Ｒ２が−ＯＲ７Ａである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ７Ａが水素である、請求項２に記載の化合物。
- Ｒ２がＮ３、−Ｎ（Ｒ７ＢＲ７Ｃ）および−ＮＨ２からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルからなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が−ＯＨである、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ３が−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ８である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が水素である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｒ４が
- Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルであり、Ｒ５Ｂが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸または置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルである、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ５Ａが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択され、Ｒ５Ｂが、アラニンイソプロピルエステル、アラニンシクロヘキシルエステル、アラニンネオペンチルエステル、バリンイソプロピルエステル、イソロイシンイソプロピルエステル、メチオニンイソプロピルエステル、およびロイシンイソプロピルエステルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ５Ａが
Ｒ５Ｂが
- Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１７およびＲ１８が、独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
- Ｒ１３が置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルである、請求項１３または１４に記載の化合物。
-
- Ｒ５Ａが
Ｒ５Ｂが
Ｒ５Ａが
Ｒ５Ｂが
Ｒ５Ａが
Ｒ５Ｂが
- Ｒ５Ａが置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルであり、Ｒ５Ｂが−Ｏ−置換されていてもよいアリール、−Ｏ−置換されていてもよいヘテロアリールおよび−Ｏ−置換されていてもよいヘテロシクリルからなる群より選択される、請求項１０に記載の化合物。
- Ｒ５ＡがＯ−またはＯＨであり、Ｒ５ＢがＯ−、ＯＨまたは
- Ｚ１がＯである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
- Ｚ１がＳである、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物。
-
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 下記で表される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の化合物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩の有効量、および薬学的に許容可能な担体、希釈剤、賦形剤またはそれらの組合せを含む医薬組成物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬組成物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＣ型肝炎ウイルスのＮＳ５Ｂポリメラーゼ活性を阻害するための医薬組成物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＣ型肝炎ウイルスの複製を阻害するための医薬組成物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＣ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させることによって前記ＨＣＶ感染を改善または治療するための医薬組成物。
- 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＨＣＶ感染症を改善または治療するための医薬組成物であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、下記式（ＡＡ）の化合物、下記式（ＢＢ）の化合物および下記式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用で使用される、前記医薬組成物。
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＡＡ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
ＲＡＡ３は水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０から選択され、
ＲＡＡ４はハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２から選択され、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり、
ＲＡＡ５は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択され、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成し、
ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、ＲＡＡ１０とＲＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることを条件とし、
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり、
ＲＢＢ１は−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＺＢＢはＯ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）から選択され、
ＲＢＢ２とＲＢＢ３は水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＢＢ２とＲＢＢ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成し、
ＲＢＢ４は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルから選択され、
ＲＢＢ５は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢＢ６は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２から選択され、
ＲＢＢ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４から選択され、
ＲＢＢ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６から選択され、
ＲＢＢ９は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１０は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１５は独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、
ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＣＣ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＣＣ２は置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂは水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
ＲＣＣ４は水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルから選択され、
ＲＣＣ５は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１から選択され、
ＲＣＣ６は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３から選択され、
ＲＣＣ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５から選択され、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結され、
ＲＣＣ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７から選択され、
ＲＣＣ９は水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲＣＣ１８から選択され、
ＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８は水素および置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、且つ、
ＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５およびＲＣＣ１７は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されることを条件とする。 - 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩を含むＣ型肝炎ウイルスに感染した細胞に接触させるための医薬組成物であって、インターフェロン、リバビリン、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶポリメラーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、抗ウイルス性化合物、下記式（ＡＡ）の化合物、下記式（ＢＢ）の化合物および下記式（ＣＣ）の化合物、または前述の化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩からなる群より選択される１種類以上の薬剤との併用で使用される、前記医薬組成物。
式中、ＢＡＡ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＡＡ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＡＡ２は存在しないか、または水素、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
ＲＡＡ１がＯ−またはＯＨであるときにＲＡＡ２が存在しないか、水素または
ＲＡＡ３は水素、ハロゲン、−ＯＲＡＡ９および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１０から選択され、
ＲＡＡ４はハロゲン、−ＯＲＡＡ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＡＡ１２から選択され、または、ＲＡＡ３とＲＡＡ４が両方ともカルボニル基によって連結される酸素原子であり、
ＲＡＡ５は置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから選択され、または、ＲＡＡ４とＲＡＡ５が一緒になって−（Ｃ１〜６アルキル）−Ｏ−または−Ｏ−（Ｃ１〜６アルキル）−を形成し、
ＲＡＡ９とＲＡＡ１１が独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、ＲＡＡ１０とＲＡＡ１２が独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであることを条件とし、
式中、ＢＢＢ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＸＢＢはＯ（酸素）またはＳ（イオウ）であり、
ＲＢＢ１は−ＺＢＢ−ＲＢＢ９、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＺＢＢはＯ（酸素）、Ｓ（イオウ）およびＮ（ＲＢＢ１０）から選択され、
ＲＢＢ２とＲＢＢ３は水素、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよび置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＢＢ２とＲＢＢ３が一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキル、置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルケニル、置換基を有していてもよいＣ３〜６アリールおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６ヘテロアリールから選択される基を形成し、
ＲＢＢ４は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルおよび置換基を有していてもよいアレニルから選択され、
ＲＢＢ５は水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、
ＲＢＢ６は水素、ハロゲン、アジド、アミノ、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１１および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１２から選択され、
ＲＢＢ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１３および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１４から選択され、
ＲＢＢ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＢＢ１５および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＢＢ１６から選択され、
ＲＢＢ９は置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１０は水素、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール（Ｃ１〜６アルキル）、置換基を有していてもよいヘテロアリール（Ｃ１〜６アルキル）および置換基を有していてもよいヘテロシクリル（Ｃ１〜６アルキル）から選択され、
ＲＢＢ１１、ＲＢＢ１３およびＲＢＢ１５は独立して水素または置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルであり、且つ、
ＲＢＢ１２、ＲＢＢ１４およびＲＢＢ１６は独立して置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルまたは置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルであり、
式中、ＢＣＣ１は保護されているアミノ基を有する置換基を有していてもよいヘテロ環塩基または置換基を有していてもよいヘテロ環塩基であり、
ＲＣＣ１はＯ−、ＯＨ、置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸および置換基を有していてもよいＮ結合アミノ酸エステルから選択され、
ＲＣＣ２は置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロシクリルおよび
ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂは水素、ジュウテリウム、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニル、置換基を有していてもよいＣ１〜６ハロアルキルおよびアリール（Ｃ１〜６アルキル）から独立して選択され、または、ＲＣＣ３ａとＲＣＣ３ｂが一緒になって置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルを形成し、
ＲＣＣ４は水素、アジド、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、置換基を有していてもよいＣ２〜６アルケニルおよび置換基を有していてもよいＣ２〜６アルキニルから選択され、
ＲＣＣ５は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１０および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１１から選択され、
ＲＣＣ６は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１２および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１３から選択され、
ＲＣＣ７は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１４および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１５から選択され、または、ＲＣＣ６とＲＣＣ７が両方とも酸素原子であり、且つ、カルボニル基によって連結され、
ＲＣＣ８は水素、ハロゲン、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキル、−ＯＲＣＣ１６および−ＯＣ（＝Ｏ）ＲＣＣ１７から選択され、
ＲＣＣ９は水素、アジド、シアノ、置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび−ＯＲＣＣ１８から選択され、
ＲＣＣ１０、ＲＣＣ１２、ＲＣＣ１４、ＲＣＣ１６およびＲＣＣ１８は水素および置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルから独立して選択され、且つ、
ＲＣＣ１１、ＲＣＣ１３、ＲＣＣ１５およびＲＣＣ１７は置換基を有していてもよいＣ１〜６アルキルおよび置換基を有していてもよいＣ３〜６シクロアルキルから独立して選択されることを条件とする。 - 前記１種類以上の薬剤が、ABT-450、GS-9256、GS-9451、IDX-320、ACH-1625、ACH-2684、PHX1766、PSI-661、GS-6620、TMC649128、NM283、BCX5191、IDX19368、IDX19370、ABT-333、BI-207127、ABT-072、MK-3281、TMC647055、BMS-791325、PPI-383、GS9669、PPI-461、ACH-2928、GS-5885、BMS-824393、ABT 267、ACH-3102、AZD-7295、IDX719、PPI-668、MK8742、GSK805、アリスポリビル、MIR-122、クレミゾール、ITX 5061、BIT225、NIM811、SCY-635、ミラバーセン（miravirsen）、GS9620、
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