CN106083773B - 3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 - Google Patents
3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，包括：起始物料D‑甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯。本发明的一种3,5‑二苯甲酰基‑2‑去氧‑2‑氟‑2‑甲基‑D‑核糖‑γ‑内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎(viral hepatitis type C，HC简称丙型肝炎)，系丙型肝炎病毒(HCV)感染所引起的疾病，主要经血源性传播。临床表现有发热、消化道症状及肝功能异常等。与乙型肝炎类似，但较轻。多数病例呈亚临床型，慢性化程度较为严重，也可导致暴发性肝衰竭。多见于与其他病毒合并感染者。
据联合国新闻报道，每年有三、四百万人感染丙肝病毒。约有1.5亿人患有慢性丙肝，并面临发生肝硬化或肝癌的风险，每年有35万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。中国也是个丙肝大国，我国丙肝病毒携带者约4500万，占全球总数的四分之一。丙型肝炎隐秘性强，若不能及时发现，并给予及时、正确、合理的治疗，有10％～30％可发展为肝硬化。据卫计委公布的数据显示，最近10年来我国丙肝病毒感染报告病例数呈逐年上升趋势，从2006年的70681例，急速增长到2012年的201622例，虽在之后稍微稳定在20万出头，但总趋势仍不乐观。
现阶段国内丙肝治疗药物单一、副作用大，临床急需治愈率高、副作用小的产品面世，索非布韦就是丙肝治疗药物中史诗级的品种。吉利德公司的丙型肝炎药物索非布韦于2013年12月6日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于基因1型，2型，3型和4型慢性丙型肝炎(Hepatitis C)成人患者的治疗。Sovaldi是首个获批可用于丙型肝炎全口服治疗方案的药物，在用于特定基因型(2型，3型)慢性丙型肝炎治疗时，可消除对传统注射药物干扰素(IFN)的需求。
Sovaldi(Sofosbuvir)是NS5B聚合酶抑制剂，由Pharmasset公司研制后被吉利德2011年以110亿美元收购。对于HCV基因型2(HCV GT2)、HCV基因型3(HCV GT3)感染，Sovaldi(Sofosbuvir)只需与利巴韦林(ribavirin)日联用即可，sofosbuvir因此成为用于丙型肝炎治疗的全球首个无需同时使用干扰素的全口服组合治疗。Sovaldi(sofosbuvir)会成为一款超级重磅炸弹级产品，2014年的销售额达到103亿美元，是第一个上市第一年就获得百亿销售的新药。
索非布韦是丙型肝炎病毒(HCV)核苷酸类似物NS5B聚合酶抑制剂，适用于作为联合抗病毒治疗方案中的组合成分治疗慢性丙肝(CHC)感染。目前有超过90％的慢性HCV患者在使用该药物进行治疗，且有报到称该药物的严重不良反应率＜5％。
3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯是制备索非布韦的关键中间体。
文献报道的方法中，3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的合成路线有如下：
路线一：
专利US20080145901和文献Tetrahedron:Asymmetry,2009,20,305-312报道的合成路线该方法的化学反应中，未控制C-2位的手性，而是通过酶选择性水解，纯化两步除去副产物，达到拆分的母的，但是该方法要用到大量缓冲液，制备效率很低，不能应用到规模化生产中。另外，第一步反应使用LDA，并且需要-78℃反应，反应条件苛刻，对设备要求比较高。
路线二：
文献J.Org.Chem.Vol.74,No.17,2009报道的合成路线使用R-甘油醛缩丙酮作为起始物料，先通过与叶丽德试剂乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦发生witting反应，然后使用高锰酸钾进行选择性氧化，再经过磺酰化，使用四乙基氟化铵氟化,使用浓盐酸去保护基团，并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到产品。R-甘油醛缩丙酮作为起始物料由于其容易聚合，不容易获得，乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦也不能长久保存，也不容易获得，四乙基氟化铵也不是常规的氟化试剂，售价很高，使规模化生产原料成本大大提高，而且总体反应收率较低，成本远高于市场价格。
路线三：
专利WO2008/045419报道的合成路线使用(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯作为起始物料，用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再使用氯化亚砜经过亚硫酰化，次氯酸钠氧化磺酰化，使用三乙胺三氟化氢氟化,使用浓盐酸去保护基团，并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到产品。此方法使用的起始物料提纯难度大，故不易购买，使用氯化亚砜经过亚硫酰化，次氯酸钠氧化磺酰化会使反应的废水量大，用三乙胺三氟化氢氟化对搪瓷釜设备有腐蚀，对设备要求比较高，同时工艺操作繁琐，三废量较大，不符合规模化生产要求。
发明内容
本发明提供一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，本发明所有原料均廉价易得，大大降低生产成本，同时工艺操作连贯简便，三废低于常规方法。
本发明的一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，包括：起始物料D-甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钠水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯。
作为优选的技术方案，具体包括如下步骤：
1)于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亚锡，搅拌均匀后加入2,2-二甲氧基丙烷进行反应，反应毕，减压浓缩除去丙酮并加入二氯甲烷搅拌均匀后，分批加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌后分液，取有机相纯水洗涤后干燥、减压浓缩后得到双丙酮-D-甘露醇；
2)将双丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸钠，控温并滴加第二缓冲液搅拌反应，反应毕，离心，滤饼用二氯甲烷洗涤至无产品，滤液干燥后得反应液1；
3)于有机溶剂中搅拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯，升温回流反应析出白色固体后降至室温，离心得白色固体；将白色固体用沉淀剂打浆后离心，滤饼加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌反应后过滤，滤饼烘干得自制的叶丽德试剂：乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；
4)将反应液1和叶丽德试剂混合进行witting反应，反应毕，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩后加入沉淀剂，析出固体，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩、减压蒸馏，收集108～112℃的馏分，即(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯；
5)于有机溶剂中搅拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯、碳酸氢钠和乙二醇，降温并控温在-15～10℃时加入强氧化剂进行氧化反应，反应毕，升温并控温0～10℃用淬灭剂进行淬灭反应，离心，滤液分液取有机相，水相用萃取剂萃取后合并有机相，干燥有机相得反应液2；
6)将反应液2中搅拌加入三乙胺，降温并控温20～25℃，滴加磺酰氯进行磺化反应，反应毕，离心得滤液，为反应液3；
7)将反应液3中加入氯化钾，加热回流反应，反应毕，加入浓盐酸并加热反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩得黄色油状物；
8)于黄色油状物中加入乙腈，搅拌均匀并冷却后，滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，搅拌均匀并升温控温至25～30℃，滴加碱性催化剂反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩除去乙腈，滤饼洗涤干燥后得黄色固体，将黄色固体用提纯剂提纯后得最终产物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯。
具体反应式如下：
作为优选的技术方案，所述第一缓冲液包括饱和碳酸钠。
作为优选的技术方案，所述沉淀剂包括正己烷或60～90℃石油醚中的一种。
作为优选的技术方案，所述第二缓冲液包括饱和碳酸氢钠、饱和碳酸氢钾或5％碳酸钠中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述有机溶剂包括乙酸乙酯。
作为优选的技术方案，所述强氧化剂包括高锰酸钾或高锰酸钠中的一种；氧化反应的温度控制为-5～0℃。
作为优选的技术方案，所述淬灭剂包括硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠中的一种；萃取剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述碱性催化剂包括三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种。
作为优选的技术方案，所述提纯剂包括甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
本发明的一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法，具有以下有益效果：
1、使用易得、并且廉价的原料，如D-甘露醇，三苯基膦、2-溴丙酸乙酯、氟化钾等；
2、大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；
3、使用氟化钾作为氟化试剂可以减少氟化设备投入费用；
4、各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；
5、三废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；
6、改进了最终产品的纯化方法，简单高效。
具体实施方式
下面用具体实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
本发明的一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，具体包括如下步骤：
1)向反应釜里先加入500L丙酮、分批加入100kg D-甘露醇和1kg氯化亚锡，搅拌1小时。控温20℃-25℃加入120kg 2,2-二甲氧基丙烷，升温至35-40℃反应5小时。反应毕，减压浓缩除去丙酮，残余物加入二氯甲烷搅拌均匀。在另一个反应釜中加入饱和碳酸钠水溶液约500L,将上述残余物分批加入至饱和碳酸钠水溶液中，控制体系PH＝8-9。加毕，室温搅拌30分钟，分液，取有机相，有机相用纯化水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得到类白色固体双丙酮-D-甘露醇102kg，收率：70.9％。
2)向反应釜里加入375L二氯甲烷，搅拌下加入100kg双丙酮-D-甘露醇，得到无色澄清液，加入98kg高碘酸钠，控温20℃-25℃缓慢滴加30L饱和碳酸氢钠水溶液，滴毕搅拌反应1-2小时。反应毕，离心，固体用二氯甲烷洗至无产品，滤液用无水硫酸钠搅拌干燥，离心除去干燥剂，得产品溶液，直接用于下一步反应，命名为反应液1。
3)向反应釜里先加入900L乙酸乙酯、搅拌下加入350kg三苯基膦、245kg 2-溴丙酸乙酯，升温至回流搅拌反应16小时，析出大量白色固体。反应毕，冷却至室温，离心，得到白色固体。将固体用正己烷打浆3小时，离心，固体加入到饱和碳酸钠溶液中，控制体系PH＝8-9，搅拌2小时，过滤，得到黄色固体粉末，固体烘干得到乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦420kg，收率87％。
4)向反应釜里先加入上述反应液1，搅拌下加入310kg乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦，20℃-25℃搅拌反应5小时。反应毕，离心，滤饼用二氯甲烷淋洗至无产品为止，滤液40～45℃减压浓缩至干，浓缩物冷却至25～30℃，加入500L正己烷析出固体。离心，滤饼用正己烷淋洗至无产品为止，滤液40～45℃减压浓缩至干，然后油泵减压蒸馏，收集108～112℃的馏分，即得(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯120kg收率：73％。
5)向反应釜中加入800L乙酸乙酯，搅拌下加入120kg(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯、140kg碳酸氢钠、139.2kg乙二醇，降温至-10～-5℃，控温-5～0℃缓慢加入220kg 40％高锰酸钠水溶液。反应毕，控温0～10℃用720L 25％亚硫酸氢钠溶液猝灭反应，离心。滤液分液，取有机相，水相用120L乙酸乙酯萃取一次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，离心，直接进行下一步反应，命名为反应液2。
6)向反应釜中加入上述反应液2，搅拌下加入73.4kg三乙胺，体系冷却到5～10℃，控制体系内温在20～25℃，缓慢滴加65.3kg磺酰氯。反应毕，反应液离心，滤液直接进行下一步反应，命名为反应液3。
7)向反应釜中加入上述反应液3，加入42kg氟化钾，缓慢加热到回流反应5小时，反应毕，加入42kg浓盐酸，加热到85-90℃，搅拌保温反应2小时。次日，反应液离心，得到滤液。滤液减压浓缩至干，得到黄色油状物，不纯化直接进行下一步反应。
8)向反应釜中加入上述油状物，360L乙腈，搅拌20分钟，反应液冷却到10℃，并向反应体系中加入4-二甲氨基吡啶，控温10℃以下，缓慢滴加82.7kg苯甲酰氯，滴加完毕后，升温至20℃，控温25～30℃缓慢滴加74.2kg三乙胺，滴毕，保温反应5小时。反应毕，将反应液离心，滤液减压浓缩除去2/3的乙腈，滤饼用200L乙酸乙酯洗涤两次，合并有机相，有机相分别用200L纯化水、200L饱和碳酸氢钠、200L饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，45～50℃下减压浓缩至干，得到黄色固体约70kg，残余物加入300L甲醇加热至30-35℃搅拌2小时，缓慢降温至0-5℃搅拌2小时，冷却析晶，过滤，50～60℃减压烘干得3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯101kg，收率：48.4％，纯度以(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯计，产品纯度98.7％。
本实施例的一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，所有原料都是易得、价格低廉的，使生产成本大大降低，同时工艺操作连贯简便，三废低于文献报道的方法，具有以下有益效果：
1、使用易得、并且廉价的原料，如D-甘露醇，三苯基膦、2-溴丙酸乙酯、氟化钾等；
2、大部分中间体都不需要提纯，直接进行下一步，大大提高了工艺的连贯性；
3、使用氟化钾作为氟化试剂可以减少氟化设备投入费用；
4、各步反应收率都较高，同时产品质量都符合要求；
5、三废量较少，减轻工厂环保压力，符合国情；
6、改进了最终产品的纯化方法，简单高效。
以上所述的实施例只是本发明的较佳的方案，并非对本发明作任何形式上的限制，在不超出权利要求所记载的技术方案的前提下还有其它的变体及改型。
Claims (5)
1.一种3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在于，包括：
起始物料D-甘露醇经过丙酮保护、高碘酸钠氧化后，与自制的叶丽德试剂发生witting反应，然后使用高锰酸钾水溶液进行选择性氧化，再经过磺酰化，及氟化钾氟化后，使用浓盐酸保护基团并关环，最后使用苯甲酰氯保护羟基，纯化后得到最终产物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯；
具体包括如下步骤：
1)于丙酮溶液中加入D-甘露醇和氯化亚锡，搅拌均匀后加入2,2-二甲氧基丙烷进行反应，反应毕，减压浓缩除去丙酮并加入二氯甲烷搅拌均匀后，分批加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌后分液，取有机相纯水洗涤后干燥、减压浓缩后得到双丙酮-D-甘露醇；
2)将双丙酮-D-甘露醇溶解于二氯甲烷中，加入高碘酸钠，控温并滴加第二缓冲液搅拌反应，反应毕，离心，滤饼用二氯甲烷洗涤至无产品，滤液干燥后得反应液1；
3)于有机溶剂中搅拌加入三苯基膦和2-溴丙酸乙酯，升温回流反应析出白色固体后降至室温，离心得白色固体；将白色固体用沉淀剂打浆后离心，滤饼加入第一缓冲液中，控制pH＝8～9，搅拌反应后过滤，滤饼烘干得自制的叶丽德试剂：乙氧甲酰基亚乙基三苯基膦；
4)将反应液1和叶丽德试剂混合进行witting反应，反应毕，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩后加入沉淀剂，析出固体，离心，滤饼洗涤至无产品，滤液减压浓缩、减压蒸馏，收集108～112℃的馏分，即(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯；
5)于有机溶剂中搅拌加入(E)-3-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)-2-甲基-2-丙烯酸乙酯、碳酸氢钠和乙二醇，降温并控温在-15～10℃时加入强氧化剂高锰酸钾进行氧化反应，反应毕，升温并控温0～10℃用淬灭剂进行淬灭反应，离心，滤液分液取有机相，水相用萃取剂萃取后合并有机相，干燥有机相得反应液2；
6)将反应液2中搅拌加入三乙胺，降温并控温20～25℃，滴加磺酰氯进行磺化反应，反应毕，离心得滤液，为反应液3；
7)将反应液3中加入氟化钾，加热回流反应，反应毕，加入浓盐酸并加热反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩得黄色油状物；
8)于黄色油状物中加入乙腈，搅拌均匀并冷却后，滴加4-二甲氨基吡啶、苯甲酰氯，搅拌均匀并升温控温至25～30℃，滴加碱性催化剂反应，反应毕，离心，滤液减压浓缩除去乙腈，滤饼洗涤干燥后得黄色固体，将黄色固体用提纯剂提纯后得最终产物3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯；
所述第一缓冲液为饱和碳酸钠；所述沉淀剂为正己烷或60～90℃石油醚中的一种；所述第二缓冲液为饱和碳酸氢钠、饱和碳酸氢钾或5％碳酸钠中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
3.根据权利要求2所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在于，所述淬灭剂为硫代硫酸钠或亚硫酸氢钠中的一种；萃取剂为乙酸乙酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在于，所述碱性催化剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙基胺、碳酸钾或碳酸钠中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的3,5-二苯甲酰基-2-去氧-2-氟-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，其特征在于，所述提纯剂为甲醇、乙醇或异丙醇中的一种或几种。
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