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JP6134338B2 - Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法 - Google Patents

Ｂ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ｄｎａ形成の阻害剤およびそれらの使用方法 Download PDF

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関連出願の相互参照
本願は、２０１２年２月２９日に出願された米国仮出願第６１／６０５，０５９号、および２０１２年２月２９日に出願された米国仮出願第６１／６０５，０７１号の利益を主張し、これらは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
連邦政府支援の研究に関する声明
米国政府は、本発明の実施権、および米国保健研究所により認められた認可番号Ｒ５６ＡＩ０６６０２４およびＲ０１ＡＩ０９４４７４によって提供される妥当な条件で、特許権者が他者に使用権を認めることを必要とする限られた状況での権限を有する。
技術分野
本発明は、Ｂ型肝炎および関連する状態の治療に有用であるＢ型肝炎ウイルス共有結合閉環状ＤＮＡ形成の阻害剤として有用な化合物および方法を説明する。本発明は、共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患の治療に有用な新規化学型をさらに説明する。
世界中で２０億人がＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）に感染していると推定されている。大半の成人の感染は一過性であるが、約５〜１０％の感染した成人、および９０％を上回る感染した新生児は、ウイルスを排除するのに十分な応答を開始させることができず、生涯慢性感染を発症する（Ｌｉａｎｇ，Ｔ．Ｊ．２００９．ＭｃＭａｈｏｎ，Ｂ．Ｊ．２００５．）。慢性Ｂ型肝炎は現在、世界中で約３億５千万人に影響を及ぼす大きな公衆衛生上の負荷である。これらの患者は、高い肝硬変、肝細胞癌（ＨＣＣ）、および他の重篤な臨床続発症の危険を有する（Ｂｌｏｃｋ，Ｔ．Ｍ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｌｉａｎｇ，Ｔ．Ｊ．２００９．）。したがって、慢性ＨＢＶ感染を治癒し、その深刻な結果を阻止することは、世界衛生の優先事項である。
ＨＢＶは、ヘパドナウイルスファミリーに属する非細胞変性の肝臓指向性ＤＮＡウイルスである。感染により、ウイルスゲノム弛緩型開環状（ｒｃ）ＤＮＡが細胞核内に輸送され、全てのウイルスｍＲＮＡの転写テンプレートとして機能するエピソーム共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡに変換される。転写および核移出後、細胞質ウイルスプレゲノム（ｐｇ）ＲＮＡはＨＢＶポリメラーゼおよびカプシドタンパク質と組み合わされて、ヌクレオカプシドを形成し、その内部にポリメラーゼ触媒逆転写が負鎖ＤＮＡをもたらし、これは後に正鎖ＤＮＡ内に複製され、子孫ｒｃＤＮＡゲノムを形成する。新しい合成された成熟ヌクレオカプシドは、ウイルスエンベロープタンパク質でパッケージングされ、ビリオン粒子として放出されるか、または細胞内ｃｃｃＤＮＡ増幅経路を通してｃｃｃＤＮＡリザーバを増幅するために核に往復輸送される（Ｂｌｏｃｋ，Ｔ．Ｍ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｎａｓｓａｌ，Ｍ．２００８．Ｓｅｅｇｅｒ，Ｃ．，ａｎｄ Ｗ．Ｓ．Ｍａｓｏｎ．２０００．）。
ｃｃｃＤＮＡは、ＨＢＶ生活環の必須成分であり、感染およびウイルスの持続の確立に関与する。現在、ｒｃＤＮＡがｃｃｃＤＮＡに変換される詳細な分子機構はよく理解されていない。これらの２つのウイルスＤＮＡ分子の細胞内位置および独特の構造を考えれば、複雑な移行および生化学反応は、ｃｃｃＤＮＡ形成中に生じるはずである。最初に、細胞質カプシドｒｃＤＮＡは、カプシドタンパク質上の核局在化シグナル（ＮＬＳ）のカリオフェリン依存認識を介して核内に輸送される必要がある（Ｋａｎｎ，Ｍ．，Ａ．Ｓｃｈｍｉｔｚ，ａｎｄ Ｂ．Ｒａｂｅ．２００７．Ｒａｂｅ，Ｂ．，Ａ．Ｖｌａｃｈｏｕ，Ｎ．Ｐａｎｔｅ，Ａ．Ｈｅｌｅｎｉｕｓ，ａｎｄ Ｍ．Ｋａｎｎ．２００３．）。第２に、ｒｃＤＮＡの独特の末端特徴により、いくつかの反応が必要とされ、これらは、１）ウイルス正鎖ＤＮＡ合成の完了、２）正鎖ＤＮＡの５’終端で５’キャップされたＲＮＡプライマーの除去、３）負鎖ＤＮＡの５’端に共有結合されたウイルスポリメラーゼの除去、４）負鎖ＤＮＡ上の末端重複の複製１つの除去、（Ｓｏｈｎ，Ｊ．Ａ．，Ｓ．Ｌｉｔｗｉｎ，ａｎｄ Ｃ．Ｓｅｅｇｅｒ．２００９．）、５）ｃｃｃＤＮＡを生成するための両鎖の連結を含むが、順に行われなくてよい。最近、共有結合されたウイルスポリメラーゼを含まない、タンパク質を含まないｒｃＤＮＡ形態が識別され、これは、除タンパクｒｃＤＮＡ（ＤＰ−ｒｃＤＮＡ）と呼ばれ、それだけではないが、ｃｃｃＤＮＡ形成の機能性前駆体中間体として示される（Ｇａｏ，Ｗ．，ａｎｄ Ｊ．Ｈｕ．２００７．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｒ．Ｍａｏ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２０１０．）。このＤＰ−ｒｃＤＮＡ種は、よって、ｃｃｃＤＮＡ介入に有望な抗ウイルス標的を提供する。
今まで、慢性Ｂ型肝炎の決定的な治癒は存在しない。現在、ＨＢＶ治療に承認された薬物は、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）および５ヌクレオチド類似体（ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、およびテノホビル）である。ＩＦＮ−αのみが、治療４８週後、４０％未満の患者において、重大な副作用を伴って持続性ウイルス学的応答を達成する。５つのヌクレオチド類似体全てが、ウイルスポリメラーゼの強力な阻害剤として機能するが、ＨＢＶ感染をまれにしか治癒せず（Ｇｉｓｈ，Ｒ．Ｇ．，Ａ．Ｓ．Ｌｏｋ，Ｔ．Ｔ．Ｃｈａｎｇ，Ｒ．Ａ．ｄｅ Ｍａｎ，Ａ．Ｇａｄａｎｏ，Ｊ．Ｓｏｌｌａｎｏ，Ｋ．Ｈ．Ｈａｎ，Ｙ．Ｃ．Ｃｈａｏ，Ｓ．Ｄ．Ｌｅｅ，Ｍ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｙａｎｇ，Ｒ．Ｃｏｌｏｎｎｏ，ａｎｄ Ｈ．Ｂｒｅｔｔ−Ｓｍｉｔｈ．２００７．）、耐性の発現は、それらの長期の有効性を劇的に制限する（Ｐａｗｌｏｔｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．，Ｇ．Ｄｕｓｈｅｉｋｏ，Ａ．Ｈａｔｚａｋｉｓ，Ｄ．Ｌａｕ，Ｇ．Ｌａｕ，Ｔ．Ｊ．Ｌｉａｎｇ，Ｓ．Ｌｏｃａｒｎｉｎｉ，Ｐ．Ｍａｒｔｉｎ，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，ａｎｄ Ｆ．Ｚｏｕｌｉｍ．２００８．）。理論的に、現在の治療の主な限界は、既存のｃｃｃＤＮＡプールの排除、および／または微量の野生型もしくは薬物耐性ウイルスからのｃｃｃＤＮＡ形成の阻止ができないことである。よって、ｃｃｃＤＮＡ形成および維持を直接標的とする緊急の未対処の新規治療薬の開発の必要性が存在する。
疾患修飾およびＢ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療に効果的の両方である新しい抗ウイルス薬の必要性が長い間望まれている。疾患修飾および薬物耐性Ｂ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療に効果的の両方である新しい抗ウイルス薬の明確で現在の必要性もある。本発明は、疾患修飾およびＢ型肝炎ウイルスに感染した患者の治療に効果的の両方である新しい抗ウイルス薬の必要性に対処する。本発明は、共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患を防止する新しい治療および手段に対して長い間望まれていた必要性にも対処する。
本発明は、式（Ｉ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール
からなる群から選択され、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｌ１が、独立して、−［Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）］ｍ−であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
ｘが、各出現で、独立して、０または１である。
本発明はさらに、式（Ｉａ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（Ｉｂ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（Ｉｃ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（Ｉｄ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（ＩＩ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ８が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、および任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、および任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ１が、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、
Ｘ２が、硫黄、酸素、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｌ２が、独立して、−［Ｃ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）］ｑ−であり、
ｑが、１または２であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
ｙが、０または１である。
本発明はさらに、式（ＩＩＩ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（ＩＶ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、式（Ｖ）
の新規官能化スルホンアミド化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、本発明による有効量の１つ以上の化合物と、賦形剤とを含む組成物に関する。
本発明は、例えばＢ型肝炎感染を含む、共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患を治療する、または防止するための方法にも関し、前記方法は、本発明による有効量の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
本発明はまたさらに、例えばＢ型肝炎感染を含む、共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患を治療する、または防止するための方法に関し、前記方法は、本発明による有効量の１つ以上の化合物と、賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明は、Ｂ型肝炎感染に関連する疾患または状態、および共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患を治療する、または防止するための方法にも関する。前記方法は、本発明による有効量の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
本発明はまたさらに、Ｂ型肝炎感染に関連する疾患または状態、および共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患を治療する、または防止するための方法に関し、前記方法は、本発明による有効量の１つ以上の化合物と、賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明は、共有結合閉環状ＤＮＡの形成に関連する疾患または状態を治療する、または防止するための方法に関する。前記方法は、本発明による有効量の化合物または組成物を対象に投与することを含む。
本発明はまたさらに、共有結合閉環状ＤＮＡの形成に関連する疾患または状態を治療する、または防止するための方法に関し、前記方法は、本発明による有効量の１つ以上の化合物と、賦形剤とを含む組成物を対象に投与することを含む。
本発明はさらに、本発明の共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤を調製するための工程に関する。
これらのおよび他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および付属の特許請求の範囲を読むことにより当業者に明らかとなるだろう。全ての百分率、割合、および比率は、特に記載のない限り、本明細書において重量である。全ての温度は、特に記載のない限り、摂氏（℃）である。引用される全ての文献は、該当部分において、参照により本明細書に組み込まれ、いずれの文献の引用も本発明に関してそれが先行技術である承認として解釈されない。
ＨｅｐＤＥ１９細胞において生成されたＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の阻害剤としての２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド。２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの化学構造および性質が提示される（左側のパネル）。グラフは、同じサンプルにおけるＨＢｅＡｇ分泌（右側のパネル）の阻害、およびＨｅｐＤＥ１９細胞の生存率（右下のパネル）の損失を表す。インキュベーションは９日間であり、細胞は活発に分裂した。ＥＣ５０およびＣＣ５０値（μＭ）は、ＸＬｆｉｔ ４．０（ＩＤＢＳ，Ｓｕｒｒｅｙ ＵＫ）により計算された。ＨｅｐＤＥ１９細胞において、使用された条件下で（Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ａ．Ｍｅｈｔａ，ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｂｌｏｃｋ．２００６．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７）無傷ＨＢｅＡｇ遺伝子を含有する基準のプレコアｍＲＮＡは、ｃｃｃＤＮＡテンプレートからのみ転写され、よって、ＨＢｅＡｇ生成の阻害は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの阻害の代理マーカーである。
２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドは、細胞培養物におけるＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡおよびＤＰ−ｒｃＤＮＡのレベルを減少させる。テトラサイクリンの除去後、ＨｅｐＤＥＳ１９細胞は、未処理のままか、または示される濃度の２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチルアセトアミドで処理され、標準の培地で交換された。細胞は、１２日目に採取され、ウイルスＲＮＡ（上段のパネル）、コアＤＮＡ（中央のパネル）、およびタンパク質を含まないＤＮＡ（ＤＰ−ｒｃＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡ）（下段のパネル）が抽出され、それぞれ、ノーザンブロットおよびサザンブロットにより分析された（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ａ．Ｍｅｈｔａ，ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｂｌｏｃｋ．２００６．）。長い曝露はｃｃｃＤＮＡシグナルを強調するために使用された。相対強度は定量化され、対照のＲＮＡまたはＤＮＡレベルの百分率としてプロットされた。
２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドはウイルスポリメラーゼ活性を阻害しない。ＨｅｐＤＥ１９培養液から精製されたＨＢＶビリオン粒子は、示される濃度の３２Ｐ−ｄＣＴＰ＋２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドで内因性ポリメラーゼ連鎖反応を受けた。ｄｄＧＴＰは、反応における参照鎖連鎖停止剤であった。組み込まれた３２Ｐ−ｄＣＴＰは、液体シンチレーション計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計数された。相対的なポリメラーゼ活性は、対照反応のＣＰＭ読み出しの百分率としてプロットされた（Ｙ軸）。
ＨｅｐＤＥ１９細胞において生成されたＨＢＶ ｅ抗原（ＨＢｅＡｇ）の阻害剤としての４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミド。４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドの計算された化学性質が提示される（左側のパネル）。グラフは、同じサンプルにおけるＨＢｅＡｇ分泌（右上のパネル）の阻害、およびＨｅｐＤＥ１９細胞の生存率（右下のパネル）の損失を表す。インキュベーションは９日間であり、細胞は活発に分裂した。ＥＣ５０およびＣＣ５０値（μＭ）は、ＸＬｆｉｔ ４．０（ＩＤＢＳ，Ｓｕｒｒｅｙ ＵＫ）により計算された。ＨｅｐＤＥ１９細胞において、使用された条件下で（Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ａ．Ｍｅｈｔａ，ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｂｌｏｃｋ．２００６．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７）無傷ＨＢｅＡｇ遺伝子を含有する基準のプレコアｍＲＮＡは、ｃｃｃＤＮＡテンプレートからのみ転写され、よって、ＨＢｅＡｇ生成の阻害は、ＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの阻害の代理マーカーである。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドは、細胞培養物におけるＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡおよびＤＰ−ｒｃＤＮＡのレベルを減少させた。テトラサイクリンの除去後、ＨｅｐＤＥＳ１９細胞は、未処理のままか、または示される濃度の４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドで処理され、標準の培地で交換された。細胞は、１２日目に採取され、ウイルスＲＮＡ（上段のパネル）、コアＤＮＡ（中央のパネル）、およびタンパク質を含まないＤＮＡ（ＤＰ−ｒｃＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡ）（下段のパネル）が抽出され、それぞれ、ノーザンブロットおよびサザンブロットにより分析された。（６，２０）長い曝露はｃｃｃＤＮＡシグナルを強調するために使用された。相対強度は定量化され、対照のＲＮＡまたはＤＮＡレベルの百分率としてプロットされた。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドは、ウイルスポリメラーゼ活性を阻害しない。ＨｅｐＤＥ１９養液から精製されたＨＢＶビリオン粒子は、３μＭの３２Ｐ−ｄＣＴＰ＋４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドで内因性ポリメラーゼ連鎖反応を受けた。ｄｄＧＴＰは、反応において参照連鎖停止剤であった。組み込まれた３２Ｐ−ｄＣＴＰは、液体シンチレーション計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で計数された。相対的なポリメラーゼ活性は、対照反応のＣＰＭ読み出しの百分率としてプロットされた（Ｙ軸）。
発明の詳細な説明
Ｂ型肝炎ウイルス慢性度の基礎原因は、感染した肝細胞の核中で非常に長い半減期を有し、現在の療法により間接的にのみ影響が及ばされるウイルスゲノムの多重複製エピソーム形態である共有結合閉環状（ｃｃｃ）ＤＮＡの細胞内耐性である（Ｌｏｋ，Ａ．Ｓ．２００９．）。感染を除去するために、感染した肝細胞を死滅させることなくＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡのレベルを直接減少させる、耐久性で治効がある抗ウイルス療法が認可される。本発明の共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤は、共有結合閉環状ＤＮＡ、例えばＢ型肝炎感染の形成に関連する疾患を治療する、および防止することができることが発見された。
理論によって拘束されるつもりはないが、共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤は、共有結合閉環状ＤＮＡの形成に関連する疾患を寛解させる、軽減させる、さもなければ制御することができると考えられる。
説明全体を通じて、組成物が、特定の構成要素を有する、含む、もしくは備えるとして記載される場合、または工程が、特定の工程ステップを有する、含む、もしくは備えるとして記載される場合、本教示の組成物はまた、列挙される構成要素から本質的になるか、もしくはそれらからなること、および本教示の工程はまた、列挙される工程ステップから本質的になるか、もしくはそれらからなることが想定される。
本願において、要素または構成要素は、列挙される要素または構成要素の一覧に含まれる、および／またはそこから選択されると考えられ、要素または構成要素が、列挙される要素または構成要素のうちのいずれか１つであってもよく、列挙される要素または構成要素の２つ以上からなる群から選択されてもよいことを理解されたい。
本明細書における単数形の使用は、そうでないことが具体的に記述されない限り、複数形を含む（逆の場合も同様）。さらに、定量値の前に「約」という用語が使用される場合、本教示はまた、そうでないことが具体的に記述されない限り、その特定の定量値そのものを含む。
ステップの順序またはある特定の動作を行うための順序は、本教示が動作可能である限りは、重要でないことを理解されたい。さらに、２つ以上のステップまたは動作を、同時に実行してもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「ハロゲン」とは、塩素、臭素、フッ素、およびヨウ素を意味するものとする。
本明細書で使用されるとき、特に記載のない限り、「アルキル」、および／または「脂肪族」とは、単独または置換基の一部として使用されるかにかかわらず、１〜２０個の炭素原子、またはこの範囲の任意の数、例えば、１〜６個の炭素原子もしくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状および分枝状の炭素鎖を指す。示される数の炭素原子（例えばＣ１−６）は、独立して、より大きいアルキルを含有する置換基のアルキル部分またはアルキルの一部の炭素原子の数を指すものとする。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。アルキル基は、任意に置換され得る。置換されたアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、１−クロロエチル、２−ヒドロキシエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−カルボキシプロピル等が挙げられる。（Ｃ１−６アルキル）２アミノ等の複数のアルキル基を有する置換基では、アルキル基は、同一であるか、または異なってもよい。
本明細書で使用されるとき、用語「アルケニル」基および「アルキニル」基とは、単独または置換基の一部として使用されるかにかかわらず、２個以上の炭素原子、好ましくは２〜２０個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状の炭素鎖を指し、アルケニル鎖は鎖に少なくとも１つの２重結合を有し、アルキニル鎖は鎖に少なくとも１つの３重結合を有する。アルケニル基およびアルキニル基は、任意に置換され得る。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、３−プロペニル、１−プロペニル（同様に２−メチルエテニル）、イソプロペニル（同様に２−メチルエテン−２−イル）、ブテン−４−イル等が挙げられる。置換されたアルケニル基の非限定的な例としては、２−クロロエテニル（同様に２−クロロビニル）、４−ヒドロキシブテン−１−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル、７−ヒドロキシ−７−メチルオックト−３，５−ジエン−２−イル等が挙げられる。アルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロプ−２−イニル（同様にプロパギル）、プロピン−１−イル、および２−メチル−ヘクス−４−イン−１−イルが挙げられる。置換されたアルキニル基の非限定的な例としては、５−ヒドロキシ−５−メチルヘクス−３−イニル、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプと３−イニル等が挙げられる。
本明細書で使用されるとき、「シクロアルキル」とは、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、例えば３〜１４個の環炭素原子、好ましくは３〜７個もしくは３〜６個の環炭素原子、またさらには３〜４個の環炭素原子、および任意に１つ以上（例えば１、２、または３）の２重もしくは３重結合を含有する、環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む非芳香族炭素含有環を指す。シクロアルキル基は、単環式（例えば、シクロへキシル）または多環式（例えば、縮合、架橋、および／もしくはスピロ環系を含有する）であり得、炭素原子は、環系の内側または外側に位置する。シクロアルキル基の任意の好適な環の位置が、定義された化学構造に共有結合的に連結され得る。シクロアルキル環は、任意に置換され得る。シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、２−メチル−シクロプロピル、シクロプロペニルシクロブチル、２，３−ジヒドロキシシクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクタニル、デカリニル、２，５−ジメチルシクロペンチル、３，５−ジクロロシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、３，３，５−トリメチルシクロヘクス−１−イル、オクタヒドロペンタレニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インデン−４−イル、デカヒドロアズレニル、ビシクロ［６．２．０］デカニル、デカヒドロナフタレニル、およびドデカヒドロ−１Ｈ−フルオレニルが挙げられる。用語「シクロアルキル」とは、２環式炭化水素環である炭素環式環も含まれ、その非限定的な例には、ビシクロ−［２．１．１］ヘキサニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、１，３−ジメチル［２．２．１］ヘプタン−２−イル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、およびビシクロ［３．３．３］ウンデカニルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換される、特定の数の炭素原子を有する、分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を含むことを意図する。ハロアルキル基には、アルキル基の全ての水素がハロゲンと置き換えられている、パーハロアルキル基が含まれる（例えば−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３）。ハロアルキル基は、ハロゲンに加えて、１つ以上の置換基で任意に置換され得る。ハロアルキル基の例としては、これらに限定されないが、フルオロメチル基、ジクロロエチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、ペンタフルオロエチル基、およびペンタクロロエチル基が挙げられる。
用語「アルコキシ」とは、−Ｏ−アルキルを指し、アルキル基は上に定義される通りである。アルコキシ基は、任意に置換され得る。用語「Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ」とは、３〜６個の炭素原子および少なくとも１つの酸素原子を含有する環を指す（例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン）。Ｃ３−Ｃ６環状アルコキシ基は、任意に置換され得る。
単独または別の基の一部として使用される、用語「アリール」は、本明細書において、６員炭素環の不飽和の芳香族単環式または１０〜１４員炭素環の不飽和の芳香族多環式環として定義される。アリール環は、例えば、それぞれが１つ以上の水素原子を置き換えることができる１つ以上の部分で任意に置換されたフェニル環またはナフチル環であり得る。アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチレン−１−イル、ナフチレン−２−イル、４−フルオロフェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−メチルフェニル、２−アミノ−４−フルオロフェニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、２−シアノフェニル、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、３−メトキシフェニル、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル、および６−シアノ−ナフチレン−１−イルが挙げられる。アリール基はまた、例えば、芳香環および／または飽和もしくは部分飽和環のうちの１つ以上の炭素原子が置換され得る、１つ以上の飽和または部分飽和の炭素環（例えば、ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエニル、インダニル）と縮合されたフェニル環またはナフチル環も含む。
用語「アリールアルキル」または「アラルキル」とは、−アルキル−アリール基を指し、アルキル基およびアリール基は、本明細書に定義される通りである。本発明のアラルキル基は、任意に置換される。アリールアルキル基の例としては、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、２−フェニルプロピル、フルオレニルメチル等が挙げられる。
用語「複素環式」および／または「複素環」および／または「ヘテロシクリル」とは、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、３〜２０個の原子を有する１つ以上の環として本明細書に定義され、少なくとも１つの環内の少なくとも１つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環は、非芳香環である。２つ以上の縮合環を含む複素環式基において、非ヘテロ原子含有環は、アリールであり得る（例えばインドリニル、テトラヒドロキノリニル、クロマニル）。例示的な複素環基は、３〜１４個の環原子を有し、そのうちの１〜５個は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子である。ヘテロアリール基内の１つ以上のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。複素環基は、任意に置換され得る。
単環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ジアジリニル、アジリジニル、ウラゾリル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソキサゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリニル、オキサチアゾリジノニル、オキサゾリジノニル、ヒダントイニル（ｈｙｄａｎｔｏｉｎｙｌ）、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジン−２−オニル（バレロラクタム）、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール、および１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンが挙げられる。２つ以上の環を有する複素環式単位の非限定的な例としては、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロリジニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、およびデカヒドロ−１Ｈ−シクロオクタ［ｂ］ピロリルが挙げられる。
用語「ヘテロアリール」とは、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、５〜２０個の原子を有する１つ以上の環として本明細書に定義され、少なくとも１つの環内の少なくとも１つの原子は、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも１つは、芳香環である。２つ以上の縮合環を含むヘテロアリール基において、非ヘテロ原子含有環は、炭素環（例えば、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジン）またはアリール環（例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル）であり得る。例示的なヘテロアリール基は、５〜１４個の環原子を有し、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される、１〜５個のヘテロ原子を含有する。ヘテロアリール基内の１つ以上のＮまたはＳ原子は、酸化され得る。ヘテロアリール基は置換され得る。単環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラゾリル、［１，２，３］トリアゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、トリアジニル、チアゾリル、Ｈ−イミダゾリル、オキサゾリル、フラニル、チオフェンイル、ピリミジニル、２−フェニルピリミジニル、ピリジニル、３−メチルピリジニル、および４−ジメチルアミノピリジニルが挙げられる。２つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環の非限定的な例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、シンノリニル、ナフチリジニル、フェナンチリジニル、７Ｈ−プリニル、９Ｈ−プリニル、６−アミノ−９Ｈ−プリニル、５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジニル、２−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾリル、１Ｈ−インドリル、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−Ｈ−インドリル、キノキサリニル、５−メチルキノキサリニル、キナゾリニル、キノリニル、８−ヒドロキシ−キノリニル、およびイソキノリニルが挙げられる。
上述のヘテロアリール基の非限定的な例の１つは、１〜５個の炭素環原子、および窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択されるヘテロ原子（好ましくはヘテロ原子である１〜４個のさらなる環原子）を有する、Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールである。Ｃ１−Ｃ５ヘテロアリールの例としては、トリアジニル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、イソキサゾリン−５−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イルが挙げられるが、これらに限定されない。
特に記載のない限り、２つの置換基が特定の数の環原子を有する環を一緒に形成するとき（例えばＲ２およびＲ３が、それらが結合する窒素（Ｎ）と一緒になって３〜７員環を有する環を形成する）、環は炭素原子、および窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、または硫黄（Ｓ）から独立して選択される、任意に１つ以上の（例えば１〜３）さらなるヘテロ原子を有することができる。環は飽和または部分飽和であってよく、任意に置換され得る。
本発明の目的のため、縮合環、ならびに単一のヘテロ原子を含むスピロ環式環、２環式環等は、環を含有するヘテロ原子に対応する環式ファミリーに属すると見なされる。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンは、本発明の目的では、複素環式単位と見なされる。式
を有する６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と見なされる。縮合環単位が飽和およびアリール環の両方にヘテロ原子を含有するとき、アリール環は優位であり、環が割り当てられるカテゴリーの種類を決定する。例えば、式
を有する１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジンは、本発明の目的では、ヘテロアリール単位と見なされる。
用語またはそれらの接頭辞または語根のいずれかが置換基の名前に現れるときは必ず、名前は、本明細書に提供されるこれらの制限を含むものと解釈される。例えば、用語「アルキル」もしくは「アリール」またはそれらの接頭辞もしくは語根のいずれかが置換基の名前（例えば、アリールアルキル、アルキルアミノ）に現れるときは必ず、名前は、「アルキル」および「アリール」に関する上記のこれらの制限を含むものと解釈される。
用語「置換された」は、本明細書全体を通して使用される。用語「置換された」は、非環式または環式にかかわらず、以下に本明細書に定義される置換基またはいくつか（例えば１〜１０）の置換基によって置き換えられる１つ以上の水素原子を有する部分として本明細書に定義される。置換基は、１回に単一部分の１個または２個の水素原子を置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、２つの隣接する炭素上の２つの水素を置き換えて、前記置換基、新しい部分、または単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換単位には、ハロゲン、ヒドロキシル等が含まれる。２つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシミノ等が含まれる。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置き換えには、エポキシ等が含まれる。「置換された」という用語は、ある部分が水素原子のうちの１つ以上が置換基によって置き換えられ得ることを示すように、本明細書全体を通して使用される。ある部分が「置換された」と記載されるとき、任意の数の水素原子が置き換えられ得る。例えば、ジフルオロメチルは、置換されたＣ１アルキルであり、トリフルオロメチルは、置換されたＣ１アルキルであり、４−ヒドロキシフェニルは、置換された芳香族環であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは、置換されたＣ８アルキルであり、３−グアニジノプロピルは、置換されたＣ３アルキルであり、２−カルボキシピリジニルは、置換されたヘテロアリールである。
本明細書に定義される様々な基、例えば、本明細書に定義されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アリール基、複素環基、およびヘテロアリール基は、単独または別の基の一部として使用されるかにかかわらず、任意に置換され得る。任意に置換された基はそのように示される。
次の：ハロゲン（塩素（Ｃｌ）、尿素（Ｂｒ）、フッ素（Ｆ）、およびヨウ素（Ｉ））、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ（＝Ｏ）、−ＯＲ１２、−ＳＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＳＯ２Ｒ１２、−ＳＯ２ＯＲ１２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−１４シクロアルキル、アリール、複素環、またはヘテロアリールは、ある部分上の水素原子と置き換えることができる置換基の非限定的な例であり、式中、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、シクロアルキル基、アリール基、複素環基、およびヘテロアリール基のそれぞれは、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、オキソ、およびＲ１２から独立して選択される１〜１０（例えば１〜６または１〜４）で任意に置換され、Ｒ１２は、各出現で独立して、水素、−ＯＲ１３、−ＳＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）２、−ＳＯ２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３、−Ｎ（Ｒ１３）２、−ＮＲ１３Ｃ（Ｏ）Ｒ１３、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ１２単位は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された炭素環または複素環を形成し（前記炭素環または複素環は、３〜７個の環原子を有する）、Ｒ１３は、各出現で独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、シクロアルキル（例えばＣ３−６シクロアルキル）、アリール、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または２つのＲ１３単位は、それらが結合する原子（複数可）と一緒になって任意に置換された炭素環または複素環を形成する（前記炭素環または複素環は、好ましくは３〜７個の環原子を有する）。
いくつかの実施形態では、置換基は、
ｉ）−ＯＲ１４、例えば−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、例えば−ＣＯＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、例えば−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、
ｉｖ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４）２、例えば−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、−ＣＯＮ（ＣＨ３）２、
ｖ）−Ｎ（Ｒ１４）２、例えば−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）、
ｖｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ、
ｖｉｉ）−ＣＨｑＸｚ（Ｘは、ハロゲンであり、ｍは、０〜２であり、ｑ＋ｚ＝３である）、例えば−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、−ＣＦ３、−ＣＣｌ３、または−ＣＢｒ３であり、
ｖｉｉｉ）−ＳＯ２Ｒ１４、例えば−ＳＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２Ｃ６Ｈ５、
ｉｘ）Ｃ１−Ｃ６直鎖状、分枝状、または環式アルキル、
ｘ）シアノ、
ｘｉ）ニトロ、
ｘｉｉ）Ｎ（Ｒ１４）Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、
ｘｉｉｉ）オキソ（＝Ｏ）、
ｘｉｖ）複素環、および
ｘｖ）ヘテロアリールから選択され、
式中、各Ｒ１４は、独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状のアルキル（例えば任意に置換されたＣ１−Ｃ４直鎖状もしくは分枝状アルキル）、または任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル（例えば任意に置換されたＣ３−Ｃ４シクロアルキル）であるか、あるいは２つのＲ１４単位は、３〜７個の環原子を含む環を一緒に形成することができる。ある態様では、各Ｒ１４は、独立して、水素、ハロゲンもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルで任意に置換された、Ｃ１−Ｃ６直鎖状もしくは分枝状のアルキルである。
本明細書の様々な箇所で、化合物の置換基は、群または範囲で開示される。説明が、そのような群および範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１−Ｃ６、Ｃ１−Ｃ５、Ｃ１−Ｃ４、Ｃ１−Ｃ３、Ｃ１−Ｃ２、Ｃ２−Ｃ６、Ｃ２−Ｃ５、Ｃ２−Ｃ４、Ｃ２−Ｃ３、Ｃ３−Ｃ６、Ｃ３−Ｃ５、Ｃ３−Ｃ４、Ｃ４−Ｃ６、Ｃ４−Ｃ５、およびＣ５−Ｃ６アルキルを個別に開示することが具体的に意図される。
本発明の目的のため、用語「化合物」、「類似体」、および「対象の組成物」は、全てのエナンチオマー形態、ジアステレオマー形態、塩等を含む、本明細書に記載される共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤を等しく良好に表し、用語「化合物」、「類似体」、および「対象の組成物」は、本明細書全体を通して互換的に使用される。
本明細書に記載される化合物は、不斉原子（キラル中心とも称される）を含有することができ、化合物のいくつかは、１つ以上の不斉原子または中心を含有することができ、よってそれは光学異性体（エナンチオマー）およびジアステレオマーを生じることができる。本明細書に開示される本教示および化合物は、そのようエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミおよび分解されるエナンチオマー的に純粋なＲおよびＳ立体異性体、ならびにＲおよびＳ立体異性体とその薬学的に許容される塩の他の混合物を含む。光学異性体は、ジアステレオマー塩形成、速度論的分割、および不斉合成を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の標準的な手順により純粋な形態で得ることができる。本教示は、アルケニル部分を含有する化合物のシスおよびトランス異性体（例えばある件およびイミン）も包含する。本教示が、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、および高速液体クロマトグラフィーを含むがこれらに限定されない、当業者に既知の標準的な分離手順によって、純粋な形態で得ることができる、全ての可能な位置異性体およびそれらの混合物を包含することも理解されたい。
酸性部分を有することができる本教示の化合物の薬学的に許容される塩は、有機および無機の塩基を用いて形成することができる。モノおよびポリアニオン性塩の両方は、脱プロトン化に利用可能な酸性水素の数により想定される。塩基を用いて形成された好適な塩は、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等の金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩、もしくはマグネシウム塩）、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミンを用いて形成されたもの等のアンモニウム塩および有機アミン塩、（例えばエチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン）、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン（例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンを含む。無機塩基の具体的な非限定的な例としては、ＮａＨＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＨＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＮａＨ２ＰＯ４、Ｎａ２ＨＰＯ４、およびＮａ３ＰＯ４が挙げられる。分子内塩も形成することができる。同様に、本明細書に開示される化合物が塩基性部分を含有するとき、塩は有機酸または無機酸を用いて形成することができる。例えば、塩は、次の酸から形成することができる：酢酸、プロピオン酸、乳酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、ジクロロ酢酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、ヒドロ臭素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、ナフタレンスルホン酸、硝酸、パントテン酸、シュウ酸、パモ酸、リン酸、フタル酸、プロピオン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および樟脳スルホン酸、ならびに他の既知の薬学的に許容される酸。
任意の変数が任意の構成要素または任意の式において２回以上生じるとき、各出現でのその定義は、他の全ての出現とは無関係である（例えばＮ（Ｒ１３）２において、各Ｒ１３は、同一であるか、または他と異なってよい）。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容可能である。
本明細書で使用される、用語「治療する」、および「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」、ならびに「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」とは、患者が罹患していると疑われる状態を部分的または完全に軽減する、阻害する、寛解させる、および／または緩和することを指す。
本明細書で使用されるとき、「治療的に有効」および「有効量」とは、望ましい生物学的活性または作用を生じさせる物質または量を指す。
記載されるときを除き、用語「対象」または「患者」は、互換的に使用され、ヒトおよびヒト以外の霊長類等の哺乳類、ならびにウサギ、ラット、およびマウス等の実験動物、ならびに他の動物を指す。したがって、本明細書で使用される、用語「対象」または「患者」とは、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者または対象を意味する。本発明の例示的な実施形態では、本発明の方法による治療の対象患者を識別するために、標的とされる、もしくは疑われる疾患または状態に関連する危険因子を決定する、あるいは対象において既存する疾患または状態の状況を決定するための、認められたスクリーニング方法が採用される。これらのスクリーニング方法は、例えば標的とされる、もしくは疑われる疾患または状態に関連し得る危険因子を決定するための従来の検査を含む。これらのおよび他の日常的な方法は、臨床医に、本発明の方法および化合物を使用する療法を必要とする患者を選択することを可能にする。
共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤
本発明の共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤は、官能化スルホンアミドであり、式（Ｉ）
を有する全てのエナンチオマー形態およびジアステレオマー形態、ならびにその薬学的に許容される塩を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
からなる群から選択され、
ｎが、１、２、または３であり、
Ｌ１が、独立して、−［Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）］ｍ−であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
ｘが、各出現で、独立して、０または１である。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（Ｉａ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（Ｉｂ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（Ｉｃ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（Ｉｄ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉｅ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉｆ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉｇ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉｈ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（ＩＩ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含み、式中、
Ｒ８が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、および任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、および任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｘ１が、ＣＨおよび窒素からなる群から選択され、
Ｘ２が、硫黄、酸素、およびＮＨからなる群から選択され、
Ｌ２が、独立して、−［Ｃ（Ｒ１１ａＲ１１ｂ）］ｑ−であり、
ｑが、１または２であり、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、
Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂが、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
ｙが、０または１である。
本発明の実施形態は、式（ＩＩａ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明の実施形態は、式（Ｉｈ）
を有する化合物を含み、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（ＩＩＩ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（ＩＶ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
本発明はさらに、新規官能化スルホンアミドである式（Ｖ）
の化合物に関し、その水和物、溶媒和物、薬学的に許容される塩、プロドラッグ、および複合体を含む。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−５−トリフルオロフェニル、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−５−フルオロフェニル、および４−ピリジルからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、４−ピリジルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ｂは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
いくつかの実施形態では、ｎは１である。
いくつかの実施形態では、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、ｎは３である。
いくつかの実施形態では、ｍは１である。
いくつかの実施形態では、ｍは２である。
いくつかの実施形態では、ｘは０である。
いくつかの実施形態では、ｘは１である。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ８は、フェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、シクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ｂは、水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ｂは、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１ａおよびＲ１１ｂは、それらが結合する原子と一緒になってシクロプロピル環を形成する。
いくつかの実施形態では、ｑは１である。
いくつかの実施形態では、ｑは２である。
いくつかの実施形態では、ｙは０である。
いくつかの実施形態では、ｙは１である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＮＨである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、酸素である。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、硫黄である。
例示的な実施形態は、式（Ｉ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎ、Ｌ１、およびＸの非限定的な例は、本明細書において、下の表１に定義される。
例示的な実施形態は、式（ＶＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ１０、Ｘ１、およびＸ２の非限定的な例は、本明細書において、下の表２に定義される。
例示的な実施形態は、式（ＶＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ１０、Ｘ１、およびＸ２の非限定的な例は、本明細書において、下の表３に定義される。
例示的な実施形態は、式（ＶＩＩＩ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂの非限定的な例は、本明細書において、下の表４に定義される。
例示的な実施形態は、式（Ｉｂ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ１、Ｒ２、およびｎの非限定的な例は、本明細書において、下の表５に定義される。
例示的な実施形態は、式（Ｉｃ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、およびｘの非限定的な例は、本明細書において、下の表６に定義される。
例示的な実施形態は、式（Ｉｄ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ１、およびｘの非限定的な例は、本明細書において、下の表７に定義される。
例示的な実施形態は、式（ＩＶ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２、およびｙの非限定的な例は、本明細書において、下の表８に定義される。

例示的な実施形態は、式（Ｖ）を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩形態を含み、
式中、Ｒ８、Ｒ９、Ｌ２、およびｙの非限定的な例は、本明細書において、下の表９に定義される。
本明細書において本発明の化合物が命名され、称される様式を示す目的のため、式
を有する化合物は、化学名２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドを有する。
本明細書において本発明の化合物が命名され、称される様式を示す目的のため、式
を有する化合物は、化学名４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドを有する。
本発明の目的のため、ラセミ式で示される化合物は２つのエナンチオマーもしくはその混合物のいずれかを等しく良好に表すか、または第２のキラル中心が存在する場合では、全てのジアステレオマーを等しく良好に表す。
本明細書に提供される実施形態の全てにおいて、好適な任意の置換基の例は、請求される発明の範囲を限定することを意図しない。本発明の化合物は、本明細書に提供される置換基のいずれか、または置換基の組み合わせを含有することができる。
工程
本発明はさらに、本発明の共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤を調製するための工程に関する。
本教示の化合物は、本明細書に要約される手順に従い、当業者に既知の標準的な合成方法および手順を採用することにより、市販の開始材料、文献に既知の化合物、または容易に調製される中間体から調製することができる。有機分子ならびに官能基の変換および操作を調製するための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献から、またはその分野の標準的な教本から容易に得ることができる。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が示される場合、特に記載のない限り、他の工程条件も使用することができることを理解する。最適な反応条件は特定の反応物質または溶媒により変動し得るが、そのような条件は日常的な最適化手順により、当業者によって決定され得る。有機合成の分野の当業者は、提示される合成ステップの性質および順序が、本明細書に記載される化合物の形成を最適化する目的で多様であり得ることを認識するであろう。
本明細書に記載される工程は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法により監視することができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光学法（例えば１Ｈもしくは１３Ｃ）、赤外線分光法、吸光分光法（例えばＵＶ可視）、質量分光法等の分光手段により、または高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、ゲル透過クロマトグラフィー（ＧＰＣ）、もしくは薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィーにより監視することができる。
化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学特性は、例えばＧｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１）において見出すことができ、その全開示は全ての目的において参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載される反応または工程は、有機合成の分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、典型的に、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸点の範囲に及び得る温度において、反応物質、中間体、および／または生成物と実質的に反応しない。所与の反応は、１つの溶媒または２つ以上の溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップにより、特定の反応ステップに好適な溶媒が選択され得る。
これらの教示の化合物は、有機化学の分野の当業者に既知の方法により調製され得る。これらの教示の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得られるか、または文献に記載される標準的な手順により調製されるかのいずれかであり得る。例えば、本発明の化合物は、一般合成スキームに図示される方法により調製され得る。
化合物を調製するための一般合成スキーム
本発明の化合物の調製に使用される試薬は、商業的に得られるか、または文献に記載される標準的な手順により調製されるかのいずれかであり得る。本発明によると、属における化合物は、次の反応スキームうちの１つにより生成され得る。
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（３）の化合物を得るために、適切に置換された化合物Ｒ１−ＮＨ２（１）、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、任意にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、適切に置換された化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ（２）と反応させる。次に、対応する金属化種を得るために、式（３）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１−４ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、またイソプロピルマグネシウムクロリド等の塩基と反応させる。次に、式（５）の化合物を得るために、これを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１−４ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（４）（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩等の適切な脱離基である）の化合物と反応させる。保護基は、式（６）の化合物を得るために、１）１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸、または２）酢酸エチル、メタノール、エタノール等の有機溶媒中で、パラジウム坦持活性炭、酸化白金等の触媒の存在下で、水素、または３）水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いる等の適切な条件下で処理することにより除去され得る。
次に、式（６）の化合物は、複数の経路を介して、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
式（７）の化合物を得るために、式（６）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）の存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（７）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、式（８）の化合物と反応させる。
代替えとして、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（６）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド（ｄｉｍｅｔｈｙｌｆｏｒａｍｉｄｅ）等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（８）の化合物と反応させることができる。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、スキーム２により調製され得る。よって、式（８ａ）の化合物を得るために、式（８）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、臭化ブロモアセチルと反応させることができる。次に、式（Ｉ）の化合物を得るために、式（８ａ）の化合物を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム等の塩基の存在下で、アセトニトリル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射しながら、式（３）の化合物と反応させる。
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム３に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（３）の化合物を得るために、適切に置換された化合物Ｒ１−ＮＨ２（１）、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、任意にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、適切に置換された化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ（２）と反応させる。次に、対応する金属化種を得るために、式（３）の化合物を、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、またイソプロピルマグネシウムクロリド等の塩基と反応させる。次に、式（５ａ）の化合物を得るために、これを、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１−４ジオキサン、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、式（４ａ）（式中、ＰＧは、保護基であり、ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホン酸塩等の適切な脱離基である）の化合物と反応させる。保護基は、式（６ａ）の化合物を得るために、１）１，４−ジオキサン、ジクロロメタン等の有機溶媒中で、塩化水素、トリフルオロ酢酸等の酸、または２）酢酸エチル、メタノール、エタノール等の有機溶媒中で、パラジウム坦持活性炭、酸化白金等の触媒の存在下で、水素、または３）水、メタノール、テトラヒドロフラン等の溶媒中で、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基を用いる等の適切な条件下で処理することにより除去され得る。
次に、式（６ａ）の化合物は、複数の経路を介して、式（Ｉａ）の化合物に変換され得る。
式（７ａ）の化合物を得るために、式（６ａ）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（Ｉａ）の化合物を得るために、式（７ａ）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、式（８）の化合物と反応させる。
あるいは、式（Ｉａ）の化合物を得るために、式（６ａ）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（８）の化合物と反応させることができる。
式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム４に要約される工程により調製され得る。
式（７）の化合物を得るために、式（６）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、式（７）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジンと反応させる。
あるいは、式（Ｉｂ）の化合物を得るために、式（６）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジンと反応させることができる。
式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム５に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（３ｃ）の化合物を得るために、プロリンを、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、任意にテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、適切に置換された化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ（２）と反応させる。
次に、式（３ｃ）の化合物は、複数の経路を介して、式（Ｉｃ）の化合物に変換され得る。
式（７ｃ）の化合物を得るために、式（３ｃ）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。式（Ｉｃ）の化合物を得るために、式（７ｃ）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、式（８）の化合物と反応させる。
あるいは、式（Ｉｃ）の化合物を得るために、式（３ｃ）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、任意にヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（８）の化合物と反応させることができる。
式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム６に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（３ｄ）の化合物を得るために、１Ｈ−インドール−２−カルボン酸メチルエステルを、水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド等の塩基の存在下で、任意にテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、適切に置換された化合物Ｒ２ＳＯ２Ｃｌ（２）と反応させる。次に、式（４ｄ）の化合物を得るために、式（３ｄ）の化合物を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒中で、任意に水の存在下で、任意に加熱しながら、任意にマイクロ波照射しながら、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基と反応させる。
次に、式（４ｄ）の化合物は、複数の経路を介して、式（Ｉｄ）の化合物に変換され得る。
式（７ｄ）の化合物を得るために、式（４ｄ）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（Ｉｄ）の化合物を得るために、式（７ｄ）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等の有機溶媒中で、式（８）の化合物と反応させる。
あるいは、式（Ｉｄ）の化合物を得るために、式（４ｄ）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、任意にヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（８）の化合物と反応させることができる。
式（ＩＩ）の化合物は、スキーム７に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（１０）の化合物を得るために、適切に置換された式（９）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、任意にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、４−クロロスルホニル−安息香酸と反応させる。
次に、式（１０）の化合物は、複数の経路を介して、式（Ｉ）の化合物に変換され得る。
式（１１）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（１１）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、式（１２）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物と反応させる。
あるいは、式（ＩＩ）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（１２）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物と反応させることができる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、スキーム８に要約される工程により調製され得る。
したがって、式（１０）の化合物を得るために、適切に置換された式（９）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、任意にメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、４−クロロスルホニル−安息香酸と反応させる。
次に、式（１０）の化合物は、複数の経路を介して、式（ＩＩＩ）の化合物に変換され得る。
式（１１）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、式（１１）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、式（１２ａ）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物と反応させる。
代替えとして、式（ＩＩＩ）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、式（１２ａ）の化合物、既知の化合物、または既知の方法により調製された化合物と反応させることができる。
式（ＩＶ）の化合物は、スキーム９に要約される工程により調製され得る。
式（１１）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（１１）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、ピリジン−４−イル−メチルアミンと反応させる。
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、任意にヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、ピリジン−４−イル−メチルアミンと反応させることができる。
式（Ｖ）の化合物は、スキーム１０に要約される工程により調製され得る。
式（１１）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、任意に塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の有機溶媒中で、および任意にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させることができる。次に、式（Ｖ）の化合物を得るために、式（１１）の化合物を、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン等の有機溶媒中で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンと反応させる。
代替えとして、式（Ｖ）の化合物を得るために、式（１０）の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩等の結合剤の存在下で、任意にヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で、任意にピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下で、２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニルアミンと反応させることができる。
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００−ＭＨｚ ＮＭＲにより得られた。純度（％）および質量スペクトルデータは、２１０〜４００ｎｍの２９９６ダイオードアレイ検出器を備えるＷａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ ２６９５ ＨＰＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，４．６×７５ｍｍ，３．５μｍ）により決定された。
以下に提供される実施例は、本発明の例示的な化合物を調製するための代表的な方法を提供する。当業者は、本発明の化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
実施例は、本開示の代表的な化合物を調製するための方法を提供する。当業者は、本発明のさらなる化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
実施例１：２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの合成：
Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成。ピリジン（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の塩化ベンゼンスルホニル（０．４４ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、０℃で２時間、反応物を攪拌した。次に、反応物を０℃の２Ｎ ＨＣｌでクエンチし、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、０．６７７ｇ（６５％）のＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。
［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの合成：テトラヒドロフラン中のＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（０．６５５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、６０％のＮａＨ（０．１５６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をこの温度で３０分間攪拌し、続いてブロモ−酢酸エチルエステル（０．４９ｇ、２．９２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、次に、飽和水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層をＨ２Ｏ、飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、０．７５６ｇ（９２％）の［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得た。
［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸の合成：［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸エチルエステル（０．７５６ｇ、０．００１７９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．３７６ｇ、０．００８９６ｍｍｏｌ）を、室温で一晩、１，４−ジオキサン／Ｈ２Ｏ（９／１）の溶液中で攪拌した。酸性処理（５％ＨＣｌ）後、混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製し、０．５９５ｇ（８４％）の［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸を得た。
２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの合成：塩化チオニル（１０ｍＬ）中の［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−酢酸（０．３８ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、一晩８０℃に加熱した。反応物を冷却し、溶媒を蒸発させて、乾燥させた。残留物をテトラヒドロフランに再溶解し、ピリジン−４−イル−メチルアミン（０．１６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、得られた沈殿物を濾過により回収し、粗生成物を得た。粗生成物を再結晶化により精製し、酢酸エチル、ヘキサン、およびエチルエーテルで粉砕し、０．３２ｇ（６７％）の２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドを得た。
実施例２：２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの合成。
Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの合成：ピリジン（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリン（５８５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃の４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、混合物を同じ温度で２時間攪拌し、その後、２Ｎ ＨＣｌでクエンチした。酸性混合物を酢酸エチルで３回抽出した。組み合わせた有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、０．９８ｇの粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜５０％酢酸エチル）により精製し、０．９４ｇのＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを得た。
［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの合成：２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル（９３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、３０分間６０℃で加熱した。混合物を５０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水および鹹水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、１５０ｍｇの［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルを得、これはさらに精製することなく使用された。
［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸の合成：４ｍｌのメタノール中の［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸エチルエステルの溶液に、１ｍｌの水および０．８ｍｌの５Ｎ ＮａＯＨ（４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。残った材料を１００ｍｌの酢酸エチルと１００ｍＬの２Ｎ ＨＣｌとの間に分配した。有機相を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、溶液を濾過して、溶媒を除去し、１００ｍｇの［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸を得、これはさらに精製することなく使用された。
２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの合成。２ｍＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−酢酸の溶液に、４−アミノメチルピリジン（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ、２１２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１１３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応物を１００ｍｌの酢酸エチルで希釈し、水（×５）および鹹水で洗浄した。次に、有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を除去した。残った材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン３０〜５０％の酢酸エチルで溶出）により精製し、４０ｍｇの２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．４５（ｍ，４Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．１９（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．１８（ｓ，３Ｈ）。
次の化合物は、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順により調製され得る。当業者は、本発明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
実施例３：２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの合成：標記化合物は、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５０２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、４．４２（ｄ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。
実施例４：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミドの合成：標記化合物は、２−ブロモ−プロピオン酸エチルエステルがブロモ酢酸エチルと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．５６（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、６．８６（ｓ，１Ｈ）、４．８５（ｑ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）。
実施例５：４−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミドの合成：標記化合物は、４−ブロモ−酪酸エチルエステルがブロモ酢酸エチルと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．５２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．５２（ｍ，８Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、６．５２（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，１Ｈ）、３．４２（ｓ，１Ｈ）、２．５０（ｓ，２Ｈ）、１．８０（ｓ，２Ｈ）。
実施例６：２−（４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、４−クロロベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．６０（ｍ，６Ｈ）、７．３４（ｍ，３Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）。
実施例７：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、４−メトキシベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．４５（ｍ，６Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８５（ｄ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
実施例８：２−（Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、２−クロロ−５−フルオロアニリンが２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．４２（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）。
実施例９：２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルアニリンが２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５２８。
実施例１０：２−（Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、２−フルオロ−５−トリフルオロメチルアニリンが２−クロロ−５−トリフルオロメチルアニリンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：４６８。
実施例１１：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：８．２０（ｓ，ブロード，１Ｈ）、７．４２（ｍ，５Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｄ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，２Ｈ）。
実施例１２：２−（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成：標記化合物は、２−クロロ−４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５９６（Ｍ ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．４２（ｄ，２Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）。
実施例１３：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、３−アミノメチルピリジンが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：４８４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．４３（ｍ，２Ｈ）、７．８６（ｓ，１Ｈ）、７．５４−７．７１（ｍ，６Ｈ）、７．５１−７．５４（ｔ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｓ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）。
実施例１４：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、ピリミジン−５−イル−メチルアミンが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。
実施例１５：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）アセトアミドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、ピリミジン−４−イル−メチルアミンが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：９．０４（ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｄ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６５（ｍ，５Ｈ）、７．５５（ｔ，２Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）。
実施例１６：Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、１，２，３，４−テトラヒドロ−［２，６］ナフチリジンが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：８．３９（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７３−７．５０（ｍ，７Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、４．８３−４．６７（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．７７（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｔ，１Ｈ）、２．８３（ｔ，１Ｈ）
実施例１７：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラートの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．７２−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．６０−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．１７（ｓ，１Ｈ）、７．０５（ｔ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，ブロード，３Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、１．６８（ｔ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．２０−１．０２（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８：ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）エチル）カルバマートの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，ｐｐｍ）：７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｍ，５Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，２Ｈ）、３．２９（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
実施例１９：２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−メチルアミンが４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５０４（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３５（ブロード ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，２Ｈ）、２．９５（ｄ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｔ，２Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０：４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウムクロリドの合成。標記化合物は、ベンゼンスルホニルクロリドが４−メチルベンゼンスルホニルクロリドと置換され、（１，１−ジメチル−ピペリジン−４−イル）−塩化メチルアミウム（ｅｔｈｙｌａｍｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）が４−アミノメチルピリジンと置換されたことを除き、２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの手順に従い調製された。ＬＣ／ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，ｐｐｍ）：７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６４（ｍ，５Ｈ）、７．５８−７．５２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ブロード ｓ，２Ｈ）、３．５０−２．９４（ｍ，１０Ｈ）、２．００−１．７５（ｍ，５Ｈ）、１．４５−１．３２（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１：２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミドの合成。
Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドの合成。ピリジン（５ｍＬ）中の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）アニリン（０．４１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃの塩化ベンゼンスルホニル（０．４４ｍＬ ３．１ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。添加後、同じ温度で２時間、反応物を撹拌した。次に、それを０°Ｃの２Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチルおよびヘキサンの混合物中で再結晶化し、Ｎ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＭＮａ＋＝３５８。
２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミドの合成。ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（４９３ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃのジクロロメタン（５ｍＬ）中の臭化ブロモアセチル（０．２６ｍＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。添加後、この温度で１時間、反応物を撹拌した。次に、それを水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をヘキサンで洗浄し、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミドを得、これはさらに精製することなく使用された。
２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミドの合成。アセトニトリル（１５ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−ベンゼンスルホンアミド（１０１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−イル）アセトアミド（９４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の混合物を、６０°Ｃで２４時間攪拌した。室温に冷却した後、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１０：９０〜５０：５０）で精製し、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９２（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．５５（ｍ，９Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４０（ｂｒ，ｓ，２Ｈ）、２．８３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝５４０。
次の化合物は、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミドの手順により調製することができる。当業者は、本発明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
実施例２２：２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−アセトアミドの合成。標記化合物は、ベンジルアミンが２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミンと置換されたことを除き、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミドの手順に従い調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６９−７．６７（ｍ，３Ｈ）、７．５７−７．５２（ｍ，４Ｈ）、７．３５−７．２０（ｍ，７Ｈ）、４．４９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ：ＭＮａ＋＝５０５。
実施例２３：２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミドの合成。
塩化メチレン（１ｍＬ）中の攪拌した２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）酢酸（４０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：塩化メチレン（０．１ｍＬ：１ｍＬ）中の（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１週間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルにより精製し、０：１〜１：９のメタノール：塩化メチレンの勾配で溶出し、標記生成物（３９．２ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．４１（ｍ，４Ｈ）、７．１５−７．１２（ｍ，１Ｈ）、７．１１−７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ブロード ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５６−２．４６（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値、５８０．１５；実測値ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）５８１．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２４：２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミドの合成。
塩化メチレン（１ｍＬ）中の攪拌した２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）酢酸（４０．３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドＨＣｌ（２４．２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびヒドロキシベンゾトリアゾール（１７．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：塩化メチレン（０．１ｍＬ：１ｍＬ）中の（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）メタンアミン（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた溶液を室温で１週間攪拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルにより精製し、０：１〜１：９のメタノール：塩化メチレンの勾配で溶出し、標記化合物（４１．５ｍｇ、７４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６４−７．５６（ｍ，３Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ，４Ｈ）、７．１８−７．０２（ｍ，３Ｈ）、６．８１−６．７４（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）、４．１３（ブロード ｓ，２Ｈ）、３．１８−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）；Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３Ｓに対する計算値、５８０．１５；実測値ＭＳ（ＥＳＩ）（ｍ／ｚ）５８１．２（Ｍ＋１）＋。
実施例２５：４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドの合成。
４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸の合成。０°Ｃのメタノール（６０ｍＬ）中の攪拌した４−（クロロスルホニル）安息香酸（６．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンズイルメチルアミン（３．８６ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてトリエチルアミン（５．３１ｍＬ、３８．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（２００ｍＬ）でクエンチし、濾過し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。粗生成物をエタノールからの再結晶化により精製し、白色固体として７．４５ｇの標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、２．５５（ｓ，３Ｈ）。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドの合成。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルスルファモイル）安息香酸（１４０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温の塩化オキサリル（４７μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦを２滴添加した。１時間攪拌した後、蒸発により溶媒および過乗な塩化オキサリルを除去し、白色固体として粗酸塩化物を得、これは次のステップに直接使用された。
上で得た酸塩化物をジクロロメタン（５ｍＬ）中に再溶解し、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−５−アミン（６８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１２８μＬ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、反応物を室温に温め、１時間攪拌した。次に、それを１Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラム（酢酸エチル：ヘキサン＝４０：６０）を通して精製し、白色固体として１４０ｍｇの化合物４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドを得た。収率６７％。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｓ，１Ｈ）、８．０ｂ６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−７．９１（ｍ，２Ｈ）、７．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，５Ｈ）、４．１７（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
実施例２６：４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンズアミドの合成。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−ベンズアミドは、実施例２５の４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドと同じ手順で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、７．３０−７．２７（ｍ，６Ｈ）、６．１９（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＮａ＋＝４５６。
次の化合物は、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドの手順で調製することができる。当業者は、本発明細書に提供される化合物を調製するために、当業者に既知の適切な試薬、開始材料、および精製方法をどのように置換するかを分かっている。
実施例２７：Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−ベンズアミドの合成。
Ｎ−ベンゾチアゾール−６−イル−４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−ベンズアミドは実施例１の４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドと同じ手順で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ，１Ｈ）、８．８０（ｓ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４３８。
実施例２８：４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンズアミドの合成。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−６−イル）−ベンズアミドは、実施例１の４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドと同じ手順で調製された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３−７．８８（ｍ，３Ｈ）、７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５−７．３１（ｍ，５Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、２．８４（ｓ，３Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝４５２。
実施例２９：４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−ベンズアミドの合成。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨａｒ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．２５（ｍ，７Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９６。
実施例３０：１−ベンゼンスルホニル−ピロリジン−２−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミドの合成。
０℃の１Ｎ ＮａＯＨ（３４．８ｍＬ、３４．８ｍｍｏｌ）中のＤ，Ｌ−プロリン（２．００ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル（ｂｅｎｚｅｎｅｌｓｕｌｆｏｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）（２．６５ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。添加後、反応物を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物のｐＨを１１〜１２に調節し、酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層をｐＨ１〜２に酸性化し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、白色固体として４．１４ｇの１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９１−７．８８（ｍ，２Ｈ，ＣＨａｒ）、７．６７−７．５３（ｍ，３Ｈ，ＣＨａｒ）、４．３３−４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．５８−３．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）、２．１７−１．７４（ｍ，４Ｈ，２×ＣＨ２）。ＭＳ：ＭＨ＋＝２５６。
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）ピロリジン−２−カルボン酸（１２８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温の塩化オキサリル（５１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを３滴添加した。１時間攪拌した後、蒸発により溶媒および過乗な塩化オキサリルを除去し、白色固体として粗酸塩化物を得、これは次のステップに直接使用された。
得られた酸塩化物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、次に０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のピリジン−４−イルメタンアミン（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、反応物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。次に、それを水（２０ｍＬ×２）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶液を真空下で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（メタノール：酢酸エチル＝２：９８〜４：９６）により精製し、１４５ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５８（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８−７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６１−７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．２７−７．２５（ｍ，２Ｈ）、４．６５−４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ）、３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．７８−１．６０（ｍ，３Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３４６。
実施例３１：１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成。
メチル １Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩の合成。メタノール（５０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）および濃縮硫酸（０．５ｍＬ）の反応混合物を２４時間還流した。次に、蒸発により溶媒を除去し、続いて水（５０ｍＬ）を添加した。重炭酸ナトリウム粉末でｐＨを７〜８に調節し、混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、薄褐色固体として、１．５８ｇの標記化合物を得た。この材料は、さらに精製することなく使用された。ＭＳ：ＭＮａ＋＝３３８。
メチル １−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩の合成。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のメチル１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（３５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１２０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて室温で、塩化ベンゼンスルホニル（０．２６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、鹹水（２０ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：９５〜２０：８０）で精製し、白色固体として６０５ｍｇの標記化合物を得た。
１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の合成。テトラヒドロフラン／メタノール／水（５：５：１、１１ｍＬ）中のメチル１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩（４７３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４４１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間還流に加熱した。室温に冷却した後、それを濃縮し、続いて水（１０ｍＬ）を添加した。１Ｎ ＨＣｌでｐＨを２に調節し、酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をジクロロメタンおよびヘキサンの混合物中で再結晶化することにより精製し、白色固体として、２９５ｇの標記化合物を得た。
１−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドの合成。ジクロロメタン（５ｍＬ）中の１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１５１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温の塩化オキサリル（５１μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを３滴添加した。１時間攪拌した後、蒸発により溶媒および過乗な塩化オキサリルを除去し、白色固体として粗酸塩化物を得、これは次のステップに直接使用された。
酸塩化物を、ジクロロメタン（５ｍＬ）に再溶解し、次に、０℃のジクロロメタン（５ｍＬ）中のピリジン−４−イルメタンアミン（４６μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９μＬ、１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。添加後、反応物を室温に温め、さらに１時間攪拌した。次に、それを水（２０ｍＬ）、鹹水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空下で除去し、粗生成物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン＝７０：３０）により精製し、８６ｍｇの標記化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３（ｓ，２Ｈ）、８．０７−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．５２−７．１６（ｍ，９Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ：ＭＨ＋＝３９２。
製剤
本発明は、本発明による共有結合閉環状ＤＮＡ阻害剤を含む組成物または製剤にも関する。一般に本発明の組成物は、共有結合閉環状ＤＮＡの形成を伴う疾患、例えばＢ型肝炎感染の治療または防止を提供するのに有効である、本発明による有効量の１つ以上の官能化スルホンアミドおよびその塩、ならびに１つ以上の賦形剤を含む。
本発明の目的のため、用語「賦形剤」および「担体」は、本発明の説明全体を通し互換的に使用され、前記用語は、本明細書において、「安全かつ有効な薬学的組成物を製剤化する実践において使用される成分」として定義される。
配合者は、賦形剤が、送達の全体的なビヒクルの一部としてだけでなく、活性成分のレシピエントによる有効吸収率を達成するための手段を果たす、安全で安定しかつ機能的な医薬品の送達を果たすように主に使用されることを理解する。賦形剤は、不活性充填剤であるのと同程度に単純かつ直接的な役割を果たし得るか、または本明細書に使用される賦形剤は、胃への成分の安全な送達を確実にするためのｐＨ安定化系またはコーティングの一部であり得る。配合者は、本発明の化合物が改善された細胞能、薬物動態性質、ならびに改善された経口生体利用能を有するという事実も利用することができる。
本教示は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物と、１つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤とを含む薬学的組成物も提供する。そのような担体の実施例は当業者に周知であり、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄ．Ａｌｆｏｎｏｓｏ Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９８５）に記載されるもの等の許容される手順に従い調製することができ、その全開示は、全ての目的において、参照により本明細書に組み込まれる。本明細書で使用されるとき、「薬学的に許容される」とは、毒性の観点から薬学的用途における使用にふさわしく、活性成分と不適切に作用しない成分を指す。したがって、薬学的に許容される担体は、製剤中の他の成分と適合性があり、生物学的に許容されるものである。補助的な活性成分もまた、薬学的組成物中に組み込むことができる。
本教示の化合物は、そのままで、または従来の薬学的担体と組み合わせて、経口的または非経口的に投与することができる。適用可能な固体担体には、風味剤、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動促進剤、圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤、または封入材料が挙げられる。本化合物は、従来の様式、例えば、既知の抗ウイルス剤に使用されるものと類似の様式で製剤化することができる。本明細書に開示される化合物を含有する経口製剤は、錠剤、カプセル、バッカル剤形、トローチ、ロゼンジ、および経口用の液体、懸濁液、または溶液を含む、従来使用されるあらゆる経口剤形を含み得る。粉末の場合、担体は、微細に分割された固体であり得、これは、微細に分割された化合物との混合物である。錠剤の場合、本明細書に開示される化合物は、適切な比率で必要な圧縮性質を有する担体と混合され、所望の形状および大きさ圧縮される。粉末および錠剤は、最大９９％の化合物を含有することができる。
カプセルは、本明細書に開示される１つ以上の化合物（複数可）と、薬学的に許容されるデンプン（例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、またはタピオカデンプン）、糖類、人口甘味剤、粉末セルロース（例えば結晶性および微小結晶性セルロース）、粉類、ゼラチン、ガム等の不活性充填剤および／または希釈剤（複数可）の混合物を含有することができる。
有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒法、または乾式造粒法により作製され、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、微小結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリジン、アルギン酸、アカシアガム、キサンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カルシウム、グリシン、スクロース、ソルビトール、リン酸２カルシウム、ラクトース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、低融ワックス、およびイオン交換樹脂を含むがこれらに限定されない、薬学的に許容される希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、表面改質剤（界面活性剤を含む）、懸濁化剤もしくは安定化剤を利用することができる。表面改質剤には、非イオンおよびアニオン表面改質剤が含まれる。表面改質剤の代表的な例としては、ポロキサマー１８８、塩化ベンザルコニウム、ステアリン酸カルシウム、セトステアリルアルコール（ｃｅｔｏｓｔｅａｒｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、セトマクロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、コロイド状二酸化ケイ素、リン酸塩、ドデシル硫酸ナトリウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、およびトリエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書の経口製剤は、標準的な遅延または持続放出製剤を利用して、本化合物（複数可）の吸収を変化させることができる。経口製剤はまた、必要に応じて適切な可溶化剤または乳化剤を含有する水または果汁中の本明細書に開示される化合物を投与することからなる。
液体担体は、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、エリキシル、および吸入送達用の調製に使用され得る。本教示の化合物は、水、有機溶媒、もしくはその両方の混合物、または薬学的に許容される油または脂質等、薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁することができる。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤、甘味剤、風味剤、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘性調節剤、安定化剤、および浸透圧調節剤等の他の好適な薬学的添加剤を含有し得る。経口および非経口投与のための液体担体の例には、水（特に、本明細書に記載される添加剤を含有するもの、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム溶液等のセルロース誘導体）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコールを含む、例えばグリコール）およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、分留ココナツ油およびラッカセイ油）が挙げられるがこれらに限定されない。非経口投与に関して、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の、油性エステルであり得る。減菌液体担体は、非経口投与用の減菌液体形態の組成物に使用される。圧縮組成物用の液体担体は、ハロゲン化炭化水素または他の薬学的に許容される推進剤であり得る。
減菌溶液または懸濁液である液体薬学的組成物は、例えば筋肉内、腹腔内、または皮下注射により利用され得る。減菌溶液は静脈内投与することもできる。経口投与用の組成物は、液体または固体のいずれかの形態であり得る。
好ましくは、薬学的組成物は、例えば錠剤、カプセル、粉末、溶液、懸濁液、エマルジョン、顆粒、または坐剤等の単位投薬形態である。そのような形態では、薬学的組成物は、適切な量の化合物を含有する単位用量（複数可）に再分化され得る。単位投薬形態は、パッケージ化された組成物、例えば、小包の粉末、バイアル、アンプル、充填済みのシリンジ、または液体を含有する小袋であり得る。あるいは、単位投薬形態は、カプセルまたは錠剤そのものであるか、またはそれは、パッケージ形態の適切な数の任意のそのような組成物であってよい。このような単位投薬形態は、約１ｍｇ／ｋｇの化合物から約５００ｍｇ／ｋｇの化合物を含有し得、単回投与または２回以上の用量で提供され得る。このような用量は、経口、移植片経由、非経口（静脈内、腹腔内、および皮下注射を含む）、直腸内、膣内、ならびに経皮を含む、本化合物（複数可）をレシピエントの血流に送るのに有用な任意の様式で投与することができる。
特定の疾患もしくは障害の治療または阻害のために投与されるとき、有効投薬量は、利用される特定の化合物、投与モード、治療される状態の重篤度、ならびに治療される個人に関連する様々な身体要因により変動し得ることを理解する。治療用途において、本教示の化合物は、既に疾患に罹患する患者に、疾患の症状およびその合併症を治癒または少なくとも部分的に寛解するのに十分な量で提供され得る。特定の個人の治療に使用される投薬量は、典型的には、担当の医師によって主観的に決定されなければならない。伴う変動要因は、特定の状態およびその状況ならびに患者の大きさ、年齢、および応答パターンを含む。
いくつかの場合では、これらに限定されないが、計量吸入器、呼吸作動吸入器、多用量乾燥粉末吸入器、ポンプ、圧搾起動噴霧スプレーディスペンサー、エアロゾルディスペンサー、およびエアロゾルネブライザ−等の装置を使用して、患者の気道に化合物を直接投与することが望ましい場合がある。鼻腔内または気管支内吸入による投与に関して、本教示の化合物は、液体組成物、固体組成物、またはエアロゾル組成物に製剤化され得る。液体組成物は、図示として、１つ以上の薬学的に許容される溶媒に溶解される、部分的に溶解される、または懸濁される本教示の１つ以上の化合物を含み得、例えばポンプまたは圧搾起動噴霧スプレーディスペンサーにより投与され得る。溶媒は、例えば等張生理食塩水または静菌水であり得る。固体組成物は、図示として、ラクトースまたは気管支内使用に許容される他の不活性粉末と混合される本教示の１つ以上の化合物を含む粉末調製物であり得、例えばエアロゾルディスペンサー、または吸入のために、固体組成物を被覆するカプセルを破壊するまたは穿刺し、固体組成物を送達する装置により投与され得る。エアロゾル組成物は、図示として、本教示の１つ以上の化合物、推進剤、界面活性剤、および共溶媒のうちの１つ以上を含み得、例えば計量装置により投与され得る。推進剤は、クロロフルオロカーＢン（ＣＦＣ）、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）、または生理学的および環境的に許容される他の推進剤であり得る。
本明細書に記載される化合物は、非経口的または腹腔内的に投与され得る。これらの化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、もしくはエステルの溶液または懸濁液は、ヒドロキシル−プロピルセルロース等の界面活性剤と適切に混合される水中で調製することができる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、および油中のそれらの混合物中に調製することができる。通常の保管および使用条件下において、これらの調製物は、典型的に、微生物の成長を阻害するための保存剤を含有する。
注射剤に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液もしくは懸濁液、および滅菌注射可能溶液もしくは懸濁液の即時調製のための滅菌粉末を挙げることができる。いくつかの実施形態では、形態は減菌であり得、その粘度はシリンジを通って流れることが可能である。形態は、好ましくは、製造および保管の条件下で安定であり、細菌および真菌等の微生物の混入作用から保護することが可能である。担体は、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール）、その好適な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散培地であり得る。
本明細書に記載される化合物は、経皮的に投与され得る、すなわち、上皮および粘膜組織を含む身体の表面および身体上の管の内層を横切って投与され得る。このような投与は、ローション、クリーム、発泡体、パッチ、懸濁液、溶液、および坐剤（直腸および膣）で、本教示の化合物（薬学的に許容されるそれらの塩、水和物、またはエステルを含む）を使用して実行することができる。
経皮投与は、本明細書に開示される化合物等の化合物、ならびに化合物に対して不活性であり得る、皮膚に対して非毒性であり得る、および皮膚を介した血流中への全身吸収のための組成物の送達を可能にする担体を含有する経皮パッチの使用を通して達成され得る。担体は、クリームおよび軟膏、ペースト、ゲル、ならびに閉塞装置等の様々な形態を取ることができる。クリームおよび軟膏は、水中油型または油中水型のいずれかの粘稠液または半固体エマルジョンであり得る。化合物を含有する石油または親水性石油中に分散された吸収性粉末から構成されるペーストもまた、好適であり得る。担体を含むまたは含まない化合物を含有するリザーバを被覆する半透膜、または本化合物を含有するマトリックス等、種々の閉塞装置を使用して、本化合物を血流中に放出することができる。他の閉塞装置が、文献上で知られている。
本明細書に記載される化合物は、従来の坐剤の形態で、直腸または膣から投与され得る。坐剤製剤は、坐剤の融点を変更するワックスを添加してまたは添加せずに、ココアバター、およびグリセリンを含む従来の材料から作製され得る。様々な分子量のポリエチレングリコール等の水溶性坐剤基剤も使用することができる。
液体製剤またはナノカプセルは、インビトロまたはインビボのいずれかで、本教示の化合物を宿主細胞内に導入するために使用され得る。液体製剤およびナノカプセルは、当該技術分野において既知の方法により調製され得る。
本教示の化合物の有効性を増加させるために、化合物と、標的疾患の治療に有効である他の薬剤を組み合わせることが望ましい場合がある。例えば、標的疾患の治療に有効である他の活性化合物（すなわち、他の活性成分または薬剤）は、本教示の化合物と共に投与され得る。他の薬剤は、本明細書に開示される化合物と同時または異なる時点で投与することができる。
本教示の化合物は、哺乳類、例えばヒト対象における病的状態もしくは障害の治療または阻害に有用であり得る。本教示は、したがって、哺乳類に、本教示の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）または本教示の１つ以上の化合物を含む薬学的組成物を、薬学的に許容される担体との組み合わせまたは関連で提供することによって、病的状態もしくは障害を治療または阻害する方法を提供する。本教示の化合物は、病的状態もしくは障害を治療または阻害するために、単独で、または他の治療上有効な化合物もしくは療法と組み合わせて投与され得る。
本発明に従う組成物の非限定的な例としては、約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明による１つ以上の官能化スルホンアミド、および１つ以上の賦形剤、約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの１つ以上の本発明による官能化スルホンアミドおよび１つ以上の賦形剤、ならびに約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの１つ以上の本発明による官能化スルホンアミドおよび１つ以上の賦形剤が挙げられる。
手順
次の手順は、共有結合閉環状ＤＮＡ形成阻害剤としての化合物の評価および選択に利用され得る。
細胞培養：ＨｅｐＧ２．２．１５細胞を、１０％のウシ胎仔血清、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン、および１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシン＋４００μｇ／ｍｌのＧ４１８で補足されたＤＭＥＭ／Ｆ１２培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）中に維持した。テトラサイクリン誘導性ＨＢＶ産生細胞、具体的にはＨｅｐＤＥ１９およびＨｅｐＤＥＳ１９細胞を、ＨｅｐＧ２．２．１５と同じ方式で維持したが、１μｇ／ｍｌのテトラサイクリンを添加した（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．）。ＨｅｐＤＥ１９およびＨｅｐＤＥＳ１９細胞においてＨＢＶ複製およびｃｃｃＤＮＡ形成を開始させるために、テトラサイクリンを培養培地から除去し、示される時間期間の間、細胞を培養した。
高処理化合物スクリーニングおよびアッセイ：ＨｅｐＤＥ１９細胞は、コンフルエントまでテトラサイクリン含有培地下で培養され、次に、細胞はトリプシン処理され、ＨＢＶ複製を誘発するために、テトラサイクリンを含まない培地で、５．０×１０４細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種された。細胞播種直後、自動液体処理装置（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｂｒｅａ，ＣＡ）により、１．０％のＤＭＳＯ中１０μＭの最終濃度で、化合物をスクリーニングプレートに添加した。各スクリーニングプレートは、８０の化合物試験ウェル、４つの１．０％のＤＭＳＯのみを含む細胞のウェル、４つのＤＭＳＯを含み細胞を含まないウェル、および参照阻害剤として、４つのＤＭＳＯと５０μＭのラミブジン（３ＴＣ）を含む細胞のウェルからなった。スクリーニングプレートを、５．０％のＣＯ２雰囲気下で、３７℃で７日間インキュベートした。以下のように、間接ＥＬＩＳＡアッセイにより、細胞内ＨＢｅＡｇ（プレコア）蓄積量をアッセイした。培地をウェルから除去し、細胞単層を２０分間１００％の氷冷メタノールで固定し、続いて０．５％のＴｗｅｅｎ−２０（ＰＢＳＴ）を含有するＰＢＳで２回洗浄し（各１５０μｌ）、室温で１分間インキュベートした。４℃で、２％のウシ血清アルブミン（ＰＢＳＴ／ＢＳＡ）を含有する１００μｌのＰＢＳＴでウェルを１２時間遮断し、続いて、１：３２００で希釈した２５μｌのＰＢＳＴ／ＢＳＡ含有マウスモノクローナル抗ＨＢｅＡｇ Ａｂ（クローンＭ２１１０１４６、Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ａｃｔｏｎ ＭＡ）と共に、３７℃で１時間インキュベートした。洗浄の間にプレートを６００ｒｐｍで４分間振盪させたことを除き、ウェルを上記のようにＰＢＳＴで３回洗浄した。この後に、西洋ワサビペルオキシダーゼ結合抗マウスＡｂ（１：５０００希釈）を含有する２５μｌのＰＢＳＴ／ＢＳＡを添加し、３７℃で１時間インキュベートした。このステップの後に、振盪させながら３回洗浄し、５０ｕｌのＢＭ青色ＰＯＤ基質（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を添加した。シグナルを２０分間発色させ、６５０ｎｍの波長で吸光度を決定し、参照読取は４９０ｎｍであった。シグナルが５０％減少したウェルは、適合化合物（ｈｉｔ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）と定義された。
適合化合物の活性を確認するために、５０％の分泌活性（ＥＣ５０）を阻害する有効濃度は、５０μＭ〜０．０１６μＭ（半ログステップで）の濃度で、２重ウェルで化合物と共に細胞をインキュベートし、上述のＥＬＩＳＡを実行し、ＸＬｆｉｔ４．０（ＩＤＢＳ；Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ）を用いた結果の最良適合曲線を分析することにより決定された。阻害の程度は、ＤＭＳＯのみが細胞と共にインキュベートされた複数の負の対照サンプルに対して計算された。加えて、各プレートは、参照阻害剤として５０μＭの３ＴＣを含有する複数のウェルを有した。０．５を上回るＲ２値を有する曲線のみが有効なＥＣ５０値を生成すると見なされた。
５０％の細胞毒性（ＣＣ５０）を呈する濃度は、化合物の不在と比較した細胞成長の阻害を検出するために、１．０×１０４細胞／ウェル（２０％コンフルエント）で細胞を平板培養することにより決定された。細胞プレートは、次に、上述のように化合物希釈物および対照物と共にインキュベートされ、追加の３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−臭化ジフェニルテトラゾリウム（ＭＴＴ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）が０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に添加された（Ｍｏｓｍａｎｎ，Ｔ．１９８３．）。プレートを３７℃で４時間再度インキュベートし、その後、培地と等しい容量（１００μｌ）で１０％のＳＤＳ／０．０１Ｎ ＨＣｌを各ウェルに添加し、続いて一晩インキュベートした。Ｒａｉｎｂｏｗ分光光度計（Ｔｅｃａｎ ＵＳ Ｉｎｃ．，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）において、５７０ｎｍ（６３０ｎｍの参照波長）で吸光度を読み取り、上述のようにＸＬｆｉｔ４．０で分析した。
各化合物の選択指数（ＳＩ）は、ＳＩ＝ＣＣ５０／ＥＣ５０として決定された。ＳＩ＞４に適合する化合物は、ＨＢｅＡｇ発現の大部分がｃｃｃＤＮＡ依存であるＨｅｐＧ２．２．１５細胞を通して逆スクリーニングされた。ＨｅｐＧ２．２．１５細胞においてＨＢｅＡｇレベルを優位に減少させなかったこれらの化合物は２次アッセイにまわされた。
ウイルス核酸分析：総細胞ＲＮＡは、製造者の指示に従い、ＴＲＩｚｏｌ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ，ＮＹ）で抽出された。総細胞ＲＮＡのうちの１０マイクログラムが２．２Ｍのホルムアルデヒドを含有する１．５％のアガロースゲルに分解され、２０×ＳＳＣ緩衝液中のＨｙｂｏｎｄ−ＸＬ膜（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）上に移行された。細胞内ヘパドナウイルスコアＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡ（Ｈｉｒｔ ＤＮＡ）は、前述されるように抽出された（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｒ．Ｍａｏ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２０１０．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｗ．Ｓ．Ｍａｓｏｎ，Ｃ．Ｅ．Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｓａｐｕｔｅｌｌｉ，Ｄ．Ｓ．Ｍｉｌｌｅｒ，Ａ．Ｒ．Ｊｉｌｂｅｒｔ，ａｎｄ Ｊ．Ｅ．Ｎｅｗｂｏｌｄ．２００５．）。６ウェルプレートのうちの１つのウェルから回収されたＤＮＡサンプルの半分は、電気泳動により、１．２％のアガロースに分解され、Ｈｙｂｏｎｄ−ＸＬ膜に吸収された。膜は、負のヘパドナウイルスで標識されたα−３２Ｐ−ＵＴＰ（８００Ｃｉ／ｍｍｏｌ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）（ＤＮＡを検出）または正鎖（ＲＮＡを検出）特異的完全長リボプローブのいずれかで調査され、ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｍａｇｅｒスクリーニングに（Ｆｕｊｉ Ｆｉｌｍ，Ｔｏｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）曝された。ハイブリダイゼーションシグナルは、Ｔｙｐｈｏｏｎ ＦＬＡ−７０００（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により可視化され、ＩｍａｇｅＱｕａｎｔＴＬソフトウェア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で定量化された。
内因性ＤＮＡポリメラーゼ連鎖反応（ＥＰＲ）：ＥＰＲは、変更を加えて前述のように実施された（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｒ．Ｍａｏ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２０１０．）。簡潔に、ＥＰＲ混合物は、テトラサイクリンを含まない培地で培養されたＨｅｐＤＥ１９細胞の上清から濃縮された１０μｌのＨＢＶビリオンストック（約５×１０７ゲノム等量）（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．）＋０．３ＭのＮａＣｌ、０．１ＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのジチオスレイトール、０．２％（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のＮｏｎｉｄｅｔ Ｐ−４０、それぞれ０．２ｍＭのｄＡＴＰ／ｄＧＴＰ／ｄＴＴＰ、および１０μＭのα−３２Ｐ−ｄＣＴＰからなる１５μｌの２×ＥＰＲ緩衝液で構築された。示されるように化合物が添加され、３０μｌの反応容量になるように補足された。正の対照として、２×ＥＰＲ緩衝液中０．２ｍＭのｄＧＴＰは０．２ｍＭのｄｄＧＴＰと置き換えられた。３７℃で１時間インキュベートした後、反応溶液をＷｈａｔｍａｎ ３Ｍフィルタ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ）上に散在させ、１０％の３塩化酸で３０分間室温ですすぎ、次に９５％のエタノールでそれぞれ５分間３回洗浄した。酸不溶性３２Ｐの放射活性（１分当りの数値、ＣＰＭ）は、液体シンチレーション計数器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）計数された。
ＨＴＳによる新規ｃｃｃＤＮＡ阻害剤の識別：化合物は、最初に１０μＭでスクリーニングされ、続いてＨＢｅＡｇがｃｃｃＤＮＡ依存様式で発現され、ｃｃｃＤＮＡの代理読み出しとして機能するＨｅｐＤＥ１９細胞系を使用して、ＥＣ５０を決定した（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．）。ｃｃｃＤＮＡの確立および／または維持の阻害剤を識別するために、テトラサイクリンの除去と同時に化合物が添加された。ＨＢｅＡｇは、社内で開発された間接ＥＬＩＳＡまたは市販のＥＬＩＳＡアッセイを使用して検出された。５０％のＨＢｅＡｇレベルの減少をもたらす非毒性化合物は第１適合と言明された。適合は、ＨＢｅＡｇが、主にｃｃｃＤＮＡ依存様式で生成されるＨｅｐＧ２．２．１５細胞において逆スクリーニングされた。ＥＣ５０およびＣＣ５０の決定後、確認された適合が選択され、十分なｃｃｃＤＮＡ蓄積を確実にするために、ＨｅｐＤＥ１９細胞がテトラサイクリン除去後に１０μＭの化合物と共にインキュベートされた（合計インキュベーション時間１４日）、サザンブロットによるＨＢＶ ｃｃｃＤＮＡの測定にまわされた。図１は、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドの代表的なデータを表す。図４は、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドの代表的なデータを表す。
ＨｅｐＤＥＳ１９細胞におけるｃｃｃＤＮＡ蓄積を阻害する化合物の識別：化合物は、ＨｅｐＤＥ１９細胞より高レベルのｃｃｃＤＮＡ生成を有するＨｅｐＤＥＳ１９細胞で試験された（Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．）。簡潔に、テトラサイクリンの除去後、ＨｅｐＤＥＳ１９細胞は、未処理のままか、または段階的に濃縮した化合物で処理され、テトラサイクリンを含まない培地は、新しい化合物の補充により２日に１回交換された。全ての実験群におけるＤＭＳＯの濃度は、０．１％で標準化された。細胞は、１２日目に採取され、ウイルスＲＮＡ（上段のパネル）、コアＤＮＡ（中央のパネル）、およびＨｉｒｔ ＤＮＡ（ＤＰ−ｒｃＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡ）（下段のパネル）が抽出され、それぞれ、ノーザンブロットおよびサザンブロットにより分析された。Ｈｉｒｔ ＤＮＡブロットの短い曝露は、ＤＰ−ｒｃＤＮＡシグナルの定量決定のために使用された。２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドによる処理は、推定上のｃｃｃＤＮＡ前駆体ＤＰ−ｒｃＤＮＡの有意な減少を伴って、ＥＣ５０が１０μＭのＨｅｐＤＥＳ１９細胞において、ｃｃｃＤＮＡの用量依存による減少をもたらした（図２、下段のパネル）。ＤＰ−ｒｃＤＮＡとｃｃｃＤＮＡとの間の減少は、未処理の対照と比較して比例した。ＨｅｐＤＥＳ１９細胞におけるｃｃｃＤＮＡ形成は、導入遺伝子由来のｐｇＲＮＡ転写およびＤＮＡ複製によりもたらされたが、高濃度での化合物処理で観察されたウイルスＲＮＡおよびＤＮＡ複製中間体のわずかな減少（図２の上段および中段のパネル）は、ｃｃｃＤＮＡの減少を定量的に説明せず、それらの減少は、一旦確立されたら、ＨＢＶの安定した細胞系における総ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡ生成の約１０％をもたらすｃｃｃＤＮＡの減少の結果であるはずである（Ｃｈｏｕ，Ｙ．．Ｃ．，Ｋ．Ｓ．Ｊｅｎｇ，Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｈ．Ｌｉｕ，Ｔ．Ｌ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｃ．Ｌｉｕ，Ｃ．Ｐ．Ｈｕ，ａｎｄ Ｃ．Ｃｈａｎｇ．２００５．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｇ．Ｈ．Ｘｉａｏ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ａ．Ｍｅｈｔａ，ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｂｌｏｃｋ．２００６．）。
コンフルエントな細胞に対して非毒性を証明した濃度の４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドによる処理は、推定上のｃｃｃＤＮＡ前駆体ＤＰ−ｒｃＤＮＡの類似するレベルの減少を伴って、ＥＣ５０が３μＭのＨｅｐＤＥＳ１９細胞において、ｃｃｃＤＮＡの減少をもたらした（図５、下段のパネル）。ＤＰ−ｒｃＤＮＡとｃｃｃＤＮＡとの間の減少は、未処理の対照と比較して比例した。ＨｅｐＤＥＳ１９細胞におけるｃｃｃＤＮＡ形成は、導入遺伝子由来のｐｇＲＮＡ転写およびＤＮＡ複製によりもたらされたが、高濃度での４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドによる処理で観察されたウイルスＲＮＡおよびＤＮＡ複製中間体のわずかな減少（図５の上段および中段のパネル）は、ｃｃｃＤＮＡの減少を定量的に説明せず、それらの減少は、一旦確立されたら、ＨＢＶの安定した細胞系における総ウイルスＲＮＡおよびＤＮＡ生成の約１０％をもたらすｃｃｃＤＮＡの減少の結果であるはずである（Ｃｈｏｕ，Ｙ．Ｃ．，Ｋ．Ｓ．Ｊｅｎｇ，Ｍ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｈ．Ｈ．Ｌｉｕ，Ｔ．Ｌ．Ｌｉｕ，Ｙ．Ｌ．Ｃｈｅｎ，Ｙ．Ｃ．Ｌｉｕ，Ｃ．Ｐ．Ｈｕ，ａｎｄ Ｃ．Ｃｈａｎｇ．２００５．Ｇｕｏ，Ｈ．，Ｔ．Ｚｈｏｕ，Ｄ．Ｊｉａｎｇ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ｇ．Ｈ．Ｘｉａｏ，Ｔ．Ｍ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ．２００７．Ｚｈｏｕ，Ｔ．，Ｈ．Ｇｕｏ，ａｎｄ Ｊ．Ｔ．Ｇｕｏ，Ａ．Ｃｕｃｏｎａｔｉ，Ａ．Ｍｅｈｔａ，ａｎｄ Ｔ．Ｍ．Ｂｌｏｃｋ．２００６．）。
２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドは、ＨＢＶポリメラーゼ阻害剤ではない。２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドがｃｃｃＤＮＡ形成を直接標的とするという概念は、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドがインビトロ内因性ポリメラーゼ連鎖反応において、ＨＢＶポリメラーゼ活性を阻害しなかったという観察によりさらに支持され（図３）、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドがウイルスポリメラーゼ触媒ＤＮＡ複製を直接標的としないことを示唆する。加えて、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドは、ｃｃｃＤＮＡがサザンブロットにより検出できなかったとき、治療の初期の時間点（４日目）のＨｅｐＤＥＳ１９細胞におけるＨＢＶ ＲＮＡおよびコアＤＮＡの定常レベルを減少させなかった。さらに、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドによる処理は、初期の時間点でＤＰ−ｒｃＤＮＡの有意な減少をもたらし、ＨＢＶ ｒｃＤＮＡの除タンパクおよび／またはＤＰ−ｒｃＤＮＡの安定性は、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドにより阻害されることを示す。さらなる分析は、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドがＨＢＶ Ｄｐ−ｒｃＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡの安定性を変更しなかったことを示し、２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミドがｃｃｃＤＮＡ生合成を直接阻害するための新規機構を保有することを示す。
４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドはＨＢＶポリメラーゼ阻害剤ではない：４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドがｃｃｃＤＮＡ形成を直接標的とするという概念は、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドがインビトロ内因性ポリメラーゼ連鎖反応において、ＨＢＶポリメラーゼ活性を阻害しなかったという観察によりさらに支持され（図６）、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドがウイルスポリメラーゼ触媒ＤＮＡ複製を直接標的としないことを示唆する。加えて、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドは、ｃｃｃＤＮＡがサザンブロットにより検出できなかったとき、治療の初期の時間点（４日目）のＨｅｐＤＥＳ１９細胞におけるＨＢＶ ＲＮＡおよびコアＤＮＡの定常レベルを減少させなかった。さらに、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドによる処理は、初期の時間点でＤＰ−ｒｃＤＮＡの有意な減少をもたらし、ＨＢＶ ｒｃＤＮＡの除タンパクおよび／またはＤＰ−ｒｃＤＮＡの安定性は、ＤＳＳ化合物により阻害されることを示す。さらなる分析は、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドがＨＢＶ Ｄｐ−ｒｃＤＮＡおよびｃｃｃＤＮＡの安定性を変更しなかったことを示し、４−（ベンジル−メチル−スルファモイル）−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−ベンズアミドがｃｃｃＤＮＡ生合成を直接阻害するための新規機構を保有することを示す。
本発明に従う代表的な化合物の結果は、表３に列挙される。

Claims (10)

  1. 式（Ｉａ）
    を有する化合物であって、
    式中、
    Ｒ１が、２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル、２−ブロモ−５−トリフルオロメチルフェニルおよび２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルからなる群から選択され、
    （ａ）
    Ｒ２が、置換されたフェニル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、および
    Ｒ３が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、
    からなる群から選択されるか、または
    （ｂ）
    Ｒ ２ が、フェニルであり、および
    Ｒ ３ が、
    からなる群から選択され、
    ｎが、１、２、または３であり、
    Ｌ１が、独立して、−［Ｃ（Ｒ４ａＲ４ｂ）］ｍ−であり、
    ｍが、１または２であり、
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、または
    Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、および
    ｘが、０または１である、
    前記化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
  2. （ａ）式（Ｉｅ）
    、
    （ｂ）式（Ｉｆ）
    、
    （ｃ）式（Ｉｇ）
    、
    （ｄ）式（Ｉｈ）
    および
    （ｅ）式（Ｉ）
    からなる群から選択される式を有する、請求項１に記載の化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
  3. （ａ）式（Ｉｂ）
    を有する化合物であって、
    ここで、（Ｉｂ）において、
    Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６分枝状アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ７シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、および
    ｎが、１、２、または３である、
    前記化合物、またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ ３ が、
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド、
    ４−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミド、
    ２−（４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）エチル）カルバマート、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド、
    ４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウムクロリド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド、および
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド
    からなる群から選択される、化合物、またはその薬学的に許容される形態。
  6. 有効量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、を含む、組成物。
  7. 少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド、
    ４−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミド、
    ２−（４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）エチル）カルバマート、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド、
    ４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウムクロリド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド、および
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド
    からなる群から選択される有効量の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される形態と、を含む、組成物。
  8. 共有結合閉環状ＤＮＡ形成に関連する疾患を治療する方法における使用のための組成物であって、前記方法が、
    式（Ｉａ）
    を有する化合物、
    ここで、（Ｉａ）において、
    Ｒ １ が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 分枝状アルキル、任意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ ２ が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 分枝状アルキル、任意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ ３ が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 分枝状アルキル、任意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール、
    からなる群から選択され、
    ｎが、１、２、または３であり、
    Ｌ １ が、独立して、−［Ｃ（Ｒ ４ａ Ｒ ４ｂ ）］ ｍ −であり、
    ｍが、１または２であり、
    Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ が、各出現で、それぞれ独立して、水素およびメチルからなる群から選択され、または
    Ｒ ４ａ およびＲ ４ｂ が、それらが結合する炭素原子と一緒になってシクロプロピル環を形成し、
    ｘが、０または１である、
    または
    式（Ｉｂ）
    を有する化合物、
    ここで、（Ｉｂ）において、
    Ｒ １ が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 分枝状アルキル、任意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ ２ が、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 直鎖状アルキル、任意に置換されたＣ １ −Ｃ ６ 分枝状アルキル、任意に置換されたＣ ３ −Ｃ ７ シクロアルキル、および任意に置換されたヘテロアリールからなる群から選択され、および
    ｎが、１、２、または３である、
    またはその水和物、溶媒和物、もしくは薬学的に許容される塩
    を含む、有効量の前記組成物を対象に投与することを含む、前記組成物。
  9. 前記少なくとも１つの化合物が、少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤をさらに含む組成物において投与される、請求項８に記載の組成物。
  10. 共有結合閉環状ＤＮＡ形成に関連する疾患を治療する方法における使用のための組成物であって、
    前記方法が、
    少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤と、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（トルエン−４−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）プロパンアミド、
    ４−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ブタンアミド、
    ２−（４−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メトキシフェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロフェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−５−イルメチル）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピリミジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ−２，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−イル）−２−オキソエチル）ベンゼンスルホンアミド、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）ピペリジン−１−カルボキシラート、
    ｔｅｒｔ−ブチル（２−（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）エチル）カルバマート、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（ピペリジン−４−イルメチル）アセトアミド、
    Ｎ−（２−アミノエチル）−２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド、
    ２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−４−イル）メチル）アセトアミド、
    ４−（（２−（Ｎ−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）フェニルスルホンアミド）アセトアミド）メチル）−１，１−ジメチルピペリジン−１−イウムクロリド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−４−イルメチル−プロピオンアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イル）−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−ベンジル−アセトアミド、
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド、および
    ２−［ベンゼンスルホニル−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミノ］−Ｎ−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンジル］−アセトアミド
    からなる群から選択される少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される形態とを含む、有効量の前記組成物
    を対象に投与することを含む、前記組成物。
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