JP5881837B2 - テトラゾール化合物の脱保護方法 - Google Patents

Description

本発明は、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の中間体として有用なテトラゾール化合物の脱保護方法に関する。

ロサルタン カリウム、バルサルタン、オルメサルタン メドキソミル、カンデサルタン シレキセチル、テルミサルタン、イルベサルタンなどは、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬として有用である。
これらの化合物の製造方法としては、例えば、ロサルタンの合成法としてＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９巻、６３９１〜６３９４頁（非特許文献１）に記載の製法が、また、バルサルタンの合成法としてＯｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００７年、１１巻、８９２〜８９８頁（非特許文献２）に記載の製法が、さらにイルベサルタンの合成法としてＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６巻、３３７１〜３３８０頁（非特許文献３）に記載の製法がそれぞれ知られている。
また、オルメサルタンの製造方法としては、特公平７−１２１９１８号（特許文献１）、特表２０１０−５０５９２６号（特許文献２）、国際公開第２００４／０８５４２８号（特許文献３）等に記載の製法が知られている。
また、ビフェニル化反応の従来法としては、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００８年、３７巻、９号、９９４〜９９５頁（非特許文献４）に記載の方法が、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８年、６４巻、６０５１〜６０５９頁（非特許文献５）、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００９年、４８巻、９７９２〜９８２７頁（非特許文献６）、国際公開第２０１１／０６１９９６号（特許文献４）に記載の方法が知られている。

特公平７−１２１９１８号公報 特表２０１０−５０５９２６号公報 国際公開第２００４／０８５４２８号 国際公開第２０１１／０６１９９６号

Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９４年、５９巻、６３９１〜６３９４頁 Ｏｒｇ．Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．、２００７年、１１巻、８９２〜８９８頁 Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６巻、３３７１〜３３８０頁 Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００８年、３７巻、９号、９９４〜９９５頁 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００８年、６４巻、６０５１〜６０５９頁 Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ、２００９年、４８巻、９７９２〜９８２７頁

前記の従来技術の製造法は、高価な金属化合物が必要であったり、複数の反応ステップを含んでいるため、より経済的な製造法の開発が望まれている。
本発明は、経済的かつ工業的製造に適した条件で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の中間体として有用なテトラゾール化合物を脱保護する方法に関するものであり、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の新規な製法を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究した結果、金属触媒およびアルカリ土類金属塩を用いることにより、または、特定量のブレンステッド酸と反応させることにより、経済的かつ工業的製造に適した条件で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の中間体として有用なテトラゾール化合物を脱保護することができ、また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は；
［１］一般式［１］：

［式中、Ｒ^１は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１］ともいう）、または一般式［２］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２］ともいう）を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、または、（ii）化合物［１］または化合物［２］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、一般式［３］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３］ともいう）、または一般式［４］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４］ともいう）を製造する方法（以下、「製造方法１」ともいう）；
［２］金属触媒がアルカリ土類金属塩に担持されていることを特徴とする、上記［１］記載の方法；
［３］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）を、塩基の存在下で、式［１５］：

［式中、Ｒ^９は、カルボキシ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１５］ともいう）と反応させて、一般式［１６］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１６］ともいう）を得；
２）化合物［１６］を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、または、（ii）化合物［１６］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、一般式［１７］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１７］ともいう）を得；
３）化合物［１７］を、塩基の存在下で、一般式［１８］：Ｔｒ−Ｘ［式中、Ｔｒはトリチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］で示される化合物（化合物［１８］ともいう）と反応させて、一般式[１９］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１９］ともいう）を得；
４）化合物［１９］のＲ^９を除去して、式［２０］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２０］ともいう）を得；
５）化合物［２０］を、式［２１］：

で示される化合物（化合物［２１］ともいう）と反応させて、式［２２］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２２］ともいう）を得；
６）化合物［２２］のトリチル基を除去することを特徴とする、式［２３］：

で示される化合物またはその塩（即ち、オルメサルタン メドキソミルまたはその塩、以下、化合物［２３］ともいう）の製法（以下、「製造方法３」ともいう）；
［４］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、式［２４］：

で示される化合物またはその塩（化合物［２４］ともいう）を反応させて、一般式［２５］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２５］ともいう）を得；
２−Ａ）化合物［２５］を、還元剤を用いて還元して、一般式［２６］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２６］ともいう）を得、さらに（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するか、あるいは、（ii）化合物［２６］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させるか、
または、
２−Ｂ）化合物［２５］を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、あるいは、（ii）化合物［２５］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、式［２７］：

で示される化合物またはその塩（化合物［２７］ともいう）を得、さらに還元剤を用いて還元することを特徴とする、式［２８］：

で示される化合物またはその塩（即ち、ロサルタンまたはその塩、以下、化合物［２８］ともいう）の製法（以下、「製造方法４」ともいう）；
［５］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、一般式［２９］：

［式中、Ｒ^１０は、カルボキシ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２９］ともいう）を反応させて、一般式［３０］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３０］ともいう）を得；
２−Ａ）化合物［３０］を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、または、（ii）化合物［３０］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、一般式［３１］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３１］ともいう）を得；
３−Ａ）化合物［３１］と、一般式［３２］：ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−Ｘ^３［式中、Ｘ^３は脱離基を表す。］で示される化合物（化合物［３２］ともいう）を反応させて、一般式［３３］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３３］ともいう）を得；
４−Ａ）化合物［３３］のＲ^１０を除去するか；または
２−Ｂ）化合物［３０］と化合物［３２］を反応させて、一般式［３４］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３４］ともいう）を得；
３−Ｂ）化合物［３４］を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元し、Ｒ^１０を除去するか、（好ましくは、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するとともにＲ^１０を除去する）、または、（ii）化合物［３４］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させ、Ｒ^１０を除去する（好ましくは、化合物［３４］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させるとともに、Ｒ^１０を除去する）ことを特徴とする、式［３５］：

で示される化合物またはその塩（即ち、バルサルタンまたはその塩、以下、化合物［３５］ともいう）の製法（以下、「製造方法５」ともいう）；
［６］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、式［３６］：

で示される化合物またはその塩（化合物［３６］ともいう）を反応させて、一般式［３７］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３７］ともいう）を得、
２）さらに（i）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するか、または、（ii）化合物［３７］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させることを特徴とする、式［３８］：

で示される化合物またはその塩（即ち、イルベサルタンまたはその塩、以下、化合物［３８］ともいう）の製法（以下、「製造方法６」ともいう）；
［７］１−Ａ−ｉ）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、一般式［３９］：

［式中、Ｒ^１１はカルボキシ基の保護基を表し、Ｒ^１２はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３９］ともいう）を反応させて、一般式［４０］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４０］ともいう）を得；
１−Ａ−ii）化合物［４０］のＲ^１２を除去して、一般式［４１］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４１］ともいう）を得；
１−Ａ−iii）化合物［４１］を還元して、一般式［４２］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４２］ともいう）を得；
１−Ａ−iv）化合物［４２］とテトラエトキシメタンを反応させる；
または、
１−Ｂ）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩を、一般式［４９］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物と反応させることにより、
一般式［４３］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４３］ともいう）を得；
２）化合物［４３］のＲ^１１を除去して、一般式［４４］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４４］ともいう）を得；
３）化合物［４４］と、一般式［４５］：

［式中、Ｘ^４は脱離基または水酸基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４５］ともいう）を反応させて、一般式［４６］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４６］ともいう）を得；
４）化合物［４６］を、（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するか、または、（ii）化合物［４６］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させることを特徴とする、式［４７］：

で示される化合物またはその塩（即ち、カンデサルタン シレキセチルまたはその塩、以下、化合物［４７］ともいう）の製法（以下、「製造方法７」ともいう）；
［８］一般式［４８］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｒ^１３は、

を表す。］
で示される化合物またはその塩；
［９］一般式［１］：

［式中、Ｒ^１は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１］ともいう）、または一般式［２］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２］ともいう）を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、一般式［３］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３］ともいう）、または一般式［４］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４］ともいう）を製造する方法（以下、「製造方法１Ａ」ともいう）；
［１０］金属触媒がアルカリ土類金属塩に担持されていることを特徴とする、上記［９］記載の方法；
［１１］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）を、塩基の存在下で、式［１５］：

［式中、Ｒ^９は、カルボキシ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１５］ともいう）と反応させて、一般式［１６］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１６］ともいう）を得；
２）化合物［１６］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、一般式［１７］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１７］ともいう）を得；
３）化合物［１７］を、塩基の存在下で、一般式［１８］：Ｔｒ−Ｘ［式中、Ｔｒはトリチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］で示される化合物（化合物［１８］ともいう）と反応させて、一般式[１９］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１９］ともいう）を得；
４）化合物［１９］のＲ^９を除去して、式［２０］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２０］ともいう）を得；
５）化合物［２０］を、式［２１］：

で示される化合物（化合物［２１］ともいう）と反応させて、式［２２］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２２］ともいう）を得；
６）化合物［２２］のトリチル基を除去することを特徴とする、式［２３］：

で示される化合物またはその塩（即ち、オルメサルタン メドキソミルまたはその塩、以下、化合物［２３］ともいう）の製法（以下、「製造方法３Ａ」ともいう）；
［１２］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、式［２４］：

で示される化合物またはその塩（化合物［２４］ともいう）を反応させて、一般式［２５］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２５］ともいう）を得；
２−Ａ）化合物［２５］を、還元剤を用いて還元して、一般式［２６］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２６］ともいう）を得、さらに金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するか、または、
２−Ｂ）化合物［２５］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、式［２７］：

で示される化合物またはその塩（化合物［２７］ともいう）を得、さらに還元剤を用いて還元することを特徴とする、式［２８］：

で示される化合物またはその塩（即ち、ロサルタンまたはその塩、以下、化合物［２８］ともいう）の製法（以下、「製造方法４Ａ」ともいう）；
［１３］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、一般式［２９］：

［式中、Ｒ^１０は、カルボキシ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［２９］ともいう）を反応させて、一般式［３０］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３０］ともいう）を得；
２−Ａ）化合物［３０］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して、一般式［３１］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３１］ともいう）を得；
３−Ａ）化合物［３１］と、一般式［３２］：ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−Ｘ^３［式中、Ｘ^３は脱離基を表す。］で示される化合物（化合物［３２］ともいう）を反応させて、一般式［３３］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３３］ともいう）を得；
４−Ａ）化合物［３３］のＲ^１０を除去するか；または
２−Ｂ）化合物［３０］と化合物［３２］を反応させて、一般式［３４］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３４］ともいう）を得；
３−Ｂ）化合物［３４］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元するとともにＲ^１０を除去することを特徴とする、式［３５］：

で示される化合物またはその塩（即ち、バルサルタンまたはその塩、以下、化合物［３５］ともいう）の製法（以下、「製造方法５Ａ」ともいう）；
［１４］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、式［３６］：

で示される化合物またはその塩（化合物［３６］ともいう）を反応させて、一般式［３７］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３７］ともいう）を得、さらに金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元することを特徴とする、式［３８］：

で示される化合物またはその塩（即ち、イルベサルタンまたはその塩、以下、化合物［３８］ともいう）の製法（以下、「製造方法６Ａ」ともいう）；
［１５］１）一般式［１１］：

［式中、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［１１］ともいう）と、一般式［３９］：

［式中、Ｒ^１１はカルボキシ基の保護基を表し、Ｒ^１２はアミノ基の保護基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［３９］ともいう）を反応させて、一般式［４０］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４０］ともいう）を得；
２）化合物［４０］のＲ^１２を除去して、一般式［４１］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４１］ともいう）を得；
３）化合物［４１］を還元して、一般式［４２］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４２］ともいう）を得；
４）化合物［４２］とテトラエトキシメタンを反応させて、一般式［４３］：

［式中、各記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４３］ともいう）を得；
５）化合物［４３］のＲ^１１を除去して、一般式［４４］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４４］ともいう）を得；
６）化合物［４４］と、一般式［４５］：

［式中、Ｘ^４は脱離基または水酸基を表す。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４５］ともいう）を反応させて、一般式［４６］：

［式中、記号は前記と同義である。］
で示される化合物またはその塩（化合物［４６］ともいう）を得；
７）化合物［４６］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元することを特徴とする、式［４７］：

で示される化合物またはその塩（即ち、カンデサルタン シレキセチルまたはその塩、以下、化合物［４７］ともいう）の製法（以下、「製造方法７Ａ」ともいう）；
に関する。

本発明によれば、（i）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元することにより、または（ii）０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させることにより、経済的かつ工業的製造に適した条件で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の中間体として有用なテトラゾール化合物を脱保護することができ、また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を製造することが可能となる。

本発明において用いられる記号及び用語の定義について、以下に詳述する。

本明細書中、「テトラゾリル基の保護基」とは、反応の際に安定してテトラゾリル基を保護し得るものであれば特に限定されないが、具体的にはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年に記載のものが挙げられる。
テトラゾリル基の保護基としては、例えば、
Ｃ_７−１９アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル等）；
置換ベンジル、置換ジフェニルメチル等の置換Ｃ_７−１９アラルキル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、ニトロ、Ｃ_１−６アルキレンジオキシおよびＣ_１−６アルコキシからなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ_７−１９アラルキル（該置換基が２個以上存在する場合は、同一または異なっていてもよく、該置換基同士が結合して環を形成してもよい）、例、ｐ−メチルベンジル、ｐ−ニトロベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−（メチレンジオキシ）ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、３，４，５−トリメトキシベンジル等）；
置換Ｃ_１−６アルキル基（好ましくは、ヒドロキシ、アルコキシ（例、Ｃ_１−６アルコキシ）、アリールオキシ（例、Ｃ_６−１０アリールオキシ）およびジアルキルアミノ（例、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ）からなる群から選択される１〜３個の置換基で置換されたＣ_１−６アルキル、例、ヒドロキシメチル、アルコキシメチル、アリールオキシメチル、ジアルキルアミノメチル等）；
トリアルキルシリル基（好ましくは、トリ（Ｃ_１−６アルキル）シリル）；
Ｃ_１−６アルキル基（例、t−ブチル等）
等が挙げられる。

本明細書中、「カルボキシ基の保護基」とは、反応の際に安定してカルボキシ基を保護し得るものであれば特に限定されないが、具体的にはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年に記載のものが挙げられる。
カルボキシ基の保護基としては、例えば、
アルキル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル、例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル）、
Ｃ_３−８シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
Ｃ_７−１９アラルキル基（例、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル）、
Ｃ_２−６アルケニル基（例、アリル）
等が挙げられる。
還元（例えば、ギ酸還元、接触還元）で脱保護されない保護基としては、アルキル基、Ｃ_３−８シクロアルキル基等が挙げられ、還元（例えば、ギ酸還元、接触還元）で脱保護される保護基としては、ベンジルが挙げられる。

本明細書中、「アミノ基の保護基」とは、反応の際に安定してアミノ基を保護し得るものであれば特に限定されないが、具体的にはＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ３^ｒｄ Ｅｄ．、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、１９９９年に記載のものが挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えば、アシル基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル、Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル、Ｃ_６−１０アリール−カルボニル、例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイル等）、低級アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルコキシカルボニル基」としては、直鎖状または分岐鎖状のＣ_１−１２アルコキシ−カルボニル基が挙げられ、好ましくは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル（例、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）等が挙げられる。

Ｘ^１の「脱離基」としては、
ハロゲン原子、
１〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ等）、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ等）
等が挙げられる。
Ｘ^３およびＸ^４の「脱離基」としては、
ハロゲン原子、
１〜３個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基（例、トルエンスルホニルオキシ等）、
１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ等）、
アルカノイルオキシ基（好ましくは、Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ）、
アロイルオキシ基（好ましくは、Ｃ_６−１０アリール−カルボニルオキシ）、
ジアルコキシホスホリルオキシ基（好ましくは、ジ（Ｃ_１−６アルコキシ）ホスホリルオキシ）、
ジアリールオキシホスホリルオキシ基（好ましくは、ジ（Ｃ_６−１０アリールオキシ）ホスホリルオキシ）
等が挙げられる。

本明細書中の「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
本明細書中の「アルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。
本明細書中の「アラルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数７〜１４のアラルキル基が挙げられ、例えば、ベンジル、フェネチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ジフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル、２−ビフェニリルメチル、３−ビフェニリルメチル、４−ビフェニリルメチル等が挙げられる。
本明細書中の「アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜１２の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基が挙げられ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ等が挙げられる。
本明細書中の「アルキレンジオキシ基」としては、特に断りのない限り、炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基が挙げられ、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラメチレンジオキシ、ペンタメチレンジオキシ、ヘキサメチレンジオキシ等が挙げられる。

本明細書中の「アリール基」としては、特に断りのない限り、炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−ビフェニリル、３−ビフェニリル、４−ビフェニリル、２−アンスリルなどが挙げられる。該アリール基は、下記「Ｃ_３−８シクロアルカン」または「Ｃ_３−８シクロアルケン」と縮合していてもよく、例えば、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む３ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基であり、炭素環と縮合していてもよい。好ましくは、（i）５ないし１４員（好ましくは、５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）３ないし１４員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基、あるいは５ないし１０員非芳香族複素環基が好ましい。
具体的には、例えば、チエニル（例：２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例：２−フリル、３−フリル）、ピリジル（例：２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、チアゾリル（例：２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、オキサゾリル（例：２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピロリル（例：１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例：１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１−トリアゾリル、２−トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル）、インドリル（例：１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１−ベンズイミダゾリル、２−ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２−ベンゾ［ｂ］チエニル、３−ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フリル（例：２−ベンゾ［ｂ］フリル、３−ベンゾ［ｂ］フリル）、キノリル（例：２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、５−キノリル、８−キノリル）、イソキノリル（例：１−イソキノリル、３−イソキノリル、４−イソキノリル、５−イソキノリル）、ピラゾロピリジニル（例：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−イル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２−オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１−ピペラジニル、２−ピペラジニル）、モルホリニル（例：２−モルホリニル、３−モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２−チオモルホリニル、３−チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，３−アザスピロ［４．４］ノネニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
本明細書中の「シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等などが挙げられる。
本明細書中の「Ｃ_３−８シクロアルカン」とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ_３−８シクロアルケン」とは、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン等が挙げられる。

本明細書中の「それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基」としては、

（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、１ないし３個のハロゲン原子またはヒドロキシで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ、Ｃ_６−１４アリール、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル、オキソ、Ｃ_３−８シクロアルキルオキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基；
（7）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ；
（8）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ；
（9）モノ−またはジ−Ｃ_７−１４アラルキル−アミノ；
（10）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ；
（11）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_７−１４アラルキル−アミノ；
（12）Ｃ_３−８シクロアルキル；
（13）ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；
（14）Ｃ_１−６アルキルスルファニル；
（15）Ｃ_１−６アルキルスルフィニル；
（16）Ｃ_１−６アルキルスルホニル；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（18）Ｃ_１−６アルキル−カルボニル；
（19）Ｃ_３−８シクロアルキル−カルボニル；
（20）Ｃ_６−１４アリール−カルボニル；
（21）カルバモイル；
（22）チオカルバモイル；
（23）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル；
（24）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル；
（25）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−Ｎ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル；
（26）モノ−またはジ−５ないし７員複素環−カルバモイル；
（27）カルボキシルで置換されていてもよいＣ_１−６アルキル−カルボニルアミノ；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ、Ｃ_６−１４アリール、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリールオキシ；
（29）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ、Ｃ_６−１４アリール、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１４アリール；
（30）複素環−オキシ；
（31）スルファモイル；
（32）モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル；
（33）モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイル；
（34）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン化されていてもよいＣ_１−６アルキル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−アミノ、Ｃ_６−１４アリール、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−アミノ、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルコキシ−Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルスルファニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−カルバモイル、モノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−カルバモイル、スルファモイル、モノ−またはジ−Ｃ_１−６アルキル−スルファモイル及びモノ−またはジ−Ｃ_６−１４アリール−スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキルオキシ；
（35）Ｃ_１−６アルキル−カルボニルオキシ；
（36）Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニル；
（37）トリＣ_１−６アルキルシリルオキシ;
（38）Ｃ_１−６アルキル；
（39）Ｃ_２−６アルケニル；
（40）Ｃ_２−６アルキニル;
（41）Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル；
（42）Ｎ−Ｃ_１−６アルキル（該Ｃ_１−６アルキルは、Ｃ_７−１４アラルキルオキシ−カルボニルで置換されていてもよい）−Ｎ−Ｃ_１−６アルキル−カルボニルアミノ；等から選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「アルキル基」、「アラルキル基」、および「アリール基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、さらに上記(1)〜(42)から選ばれる１ないし５個の置換基で置換されていてもよく、置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。

本明細書中の「それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１４のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基または炭素数３〜７のシクロアルキル基」としては、例えば、ジメチルアミノメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、アニリノメチル、フェノキシメチル、ピリジル、ピリミジル、ピペリジニル、モルホリニル等が挙げられる。

次に本発明の脱保護方法につき説明する。

［製造方法１］および［製造方法１Ａ］（脱保護方法）
（ｉ）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元して脱保護する方法

［式中、Ｒ^１は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^２は、それぞれ、アルキル基、アルコキシ基またはニトロ基を表すか、あるいは、２つのアルコキシ基が結合してアルキレンジオキシ基を形成していてもよく、ｐは、０ないし５の整数を表す。］
化合物［３］または［４］は、化合物［１］または［２］を、金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元（例、ギ酸還元、接触還元等）し、脱保護（以下の置換基の除去）して、製造することができる。

化合物［３］および［４］は、平衡混合物である。
金属触媒としては、パラジウム触媒、ロジウム触媒、白金触媒等が挙げられる。好ましくは、パラジウム触媒である。
金属触媒の使用量は、化合物［１］または［２］に対して、通常０．００００１当量〜１当量、好ましくは、０．００１当量〜０．５当量であり、より好ましくは、０．０１当量〜０．１当量である。
アルカリ土類金属塩としては、特に限定されないが、例えば、無機酸のアルカリ土類金属塩が挙げられる。好ましくは、硫酸バリウムまたは炭酸カルシウムである。
アルカリ土類金属塩の使用量は、化合物［１］または［２］に対して、通常０．００００１当量〜１当量、好ましくは、０．００１当量〜０．５当量であり、より好ましくは、０．０１当量〜０．１当量である。
金属触媒は、アルカリ土類金属塩に担持させて用いることもできる。好ましくは、担持型パラジウム触媒であり、特に好ましくは、パラジウム硫酸バリウム（Rosenmund触媒）、または、パラジウム炭酸カルシウム（Lindlar触媒）である。
ギ酸還元の場合、添加剤として、ギ酸、ギ酸の塩（ギ酸アンモニウム、ギ酸ナトリウム、ギ酸カリウム、ギ酸リチウム、ギ酸マグネシウム等）を添加する。
接触還元の場合、水素圧は、１気圧〜１００気圧、好ましくは１気圧〜１０気圧である。
還元（脱保護）は、溶媒の存在下行うこともできる。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、酢酸エチル等、あるいは上記溶媒と水との混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１］または［２］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．５ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜８０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜７２時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。

上記化合物［１］または［２］は、国際公開第２０１１／０６１９９６号に記載の方法、またはそれに準じる方法で製造することができる。例えば、ビフェニルテトラゾール誘導体は、以下の方法で製造することができる。
（ii）ブレンステッド酸と反応させて脱保護する方法
化合物［３］または［４］は、化合物［１］または［２］を、化合物［１］または［２］に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させることにより、製造することができる。ブレンステッド酸との反応の際、触媒を使用する必要がないため、工業的に好ましい。
この方法による脱保護の場合、化合物［１］、［２］、［３］及び［４］における、Ｒ^１はアルコキシ基で置換されたベンジル基であることが好ましく、特に２位と４位が同じアルコキシ基で置換されたベンジル基であることが好ましい。アルコキシ基としては、炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましく、さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が好ましい。特に好ましくはメトキシ基である。
ブレンステッド酸としては、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸、リン酸エステルなどが挙げられる。好ましくはトリフルオロ酢酸である。ブレンステッド酸の使用量は、化合物［１］または［２］に対して、通常０．１〜５０当量、好ましくは０．５当量〜１０当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、クロロベンゼン等のハロゲン系溶媒、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、トルエン、キシレン等の非極性溶媒が好ましい。また、これらのハロゲン系溶媒、極性溶媒および／または非極性溶媒を混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物［１］または［２］１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
この方法は、必要に応じて捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、１−オクタンチオール等のメルカプタン類等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物［１］または［２］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは０．１ｍＬ〜５ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜１００℃、好ましくは５℃〜５０℃、特に好ましくは１０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．０１〜２００時間、好ましくは０．５〜１２時間である。

［製造方法２］
２−フェニルテトラゾール誘導体［５］及びベンゼン誘導体［６］は、市販品を用いてもよく、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］は、国際公開第２００９／４９３０５号に記載の方法、またはそれに準じる方法で製造してもよい。

［式中、Ｒ^３は、テトラゾリル基の保護基を表し、Ｒ^４ないしＲ^７は、それぞれ、独立して、水素原子、あるいは、それぞれ置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^８は、それぞれ置換基を有していてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、ｍは、０ないし５の整数を表し、Ｘ^１は脱離基を表す。］
ビフェニルテトラゾール誘導体［７］は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］を、金属触媒、塩基及び前記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選ばれる１種以上の化合物の存在下に、ベンゼン誘導体［６］と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
金属触媒としては、ルテニウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、パラジウム触媒を用いることができ、ルテニウム触媒としては、例えば、ジクロロトリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（ＲｕＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_３）、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）ルテニウム（ＩＩ）ポリマー（［ＲｕＣｌ_２（η^４−ＣＯＤ）］_ｎまたはポリ［（η^２，η^２−シクロオクタ−１，５−ジエン）ルテニウム−ジ−μ−クロロ］と表記することもある）、［ＲｕＣｌ_２（η^６−Ｃ_６Ｈ_６）］_２、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ_２］_２）、ジクロロ（メシチレン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（［Ｒｕ（ｍｅｓｉｔｙｌｅｎｅ）Ｃｌ_２］_２）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）（ＲｕＣｌ_３）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（ＲｕＣｌ_３・ｘＨ_２Ｏ）、ルテニウム炭素、ジピバロイルオキシ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）が挙げられる。好ましくは、ルテニウム触媒（例、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（［Ｒｕ（ｐ−ｃｙｍｅｎｅ）Ｃｌ_２］_２）、塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（ＲｕＣｌ_３・ｘＨ_２Ｏ）、ジピバロイルオキシ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ））である。
金属触媒の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］に対して、通常０．００００１〜１０当量、好ましくは、０．００１当量〜０．３当量であり、より好ましくは、０．００３当量〜０．０１５当量である。
塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ_３）、リン酸カリウム（Ｋ_３ＰＯ_４）、炭酸セシウム（Ｃｓ_２ＣＯ_３）、炭酸ルビジウム（Ｒｂ_２ＣＯ_３）等が挙げられる。好ましくは、炭酸カリウムである。
塩基の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］に対して、通常０．１当量〜１０当量、好ましくは、０．１当量〜３当量、より好ましくは、０．３当量〜２当量である。

本発明の（ａ）モノカルボン酸の金属塩としては、特に限定されないが、例えば、ＲＣＯ_２Ｍで表されるカルボン酸の金属塩等が挙げられる。
Ｒは、水素原子、あるいはそれぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１４のアラルキル基、炭素数６〜１８のアリール基または炭素数３〜７のシクロアルキル基であり、該アルキル基、アラルキル基、シクロアルキル基およびアリール基は、それぞれ置換基を有していてもよい。Ｒは、好ましくは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチル−ヘキシル、ｎ−ドデシル）、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基（例、メシチル）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）であり、特に好ましくは、メチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基である。
Ｍは、金属原子を表し、好ましくは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）、Ｒｂ（ルビジウム）、Ｃｓ（セシウム）、Ｍｇ（マグネシウム）またはＺｎ（亜鉛）であり、より好ましくはアルカリ金属原子であり、特に好ましくは、Ｋである。
モノカルボン酸の金属塩の好ましい例としては、Ｒが、直鎖または分岐鎖の炭素数１〜１２のアルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチル−ヘキシル、ｎ−ドデシル）、炭素数３〜７のシクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、または炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基（例、メシチル）であるカルボン酸のカリウム塩が挙げられ、酢酸のカリウム塩またはピバリン酸のカリウム塩が特に好ましい。
本発明の（ｂ）ジカルボン酸の金属塩としては、特に限定されないが、例えば、

で表されるジカルボン酸の金属塩等が挙げられる。
Ｒ’は、水素原子、あるいは、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１４のアラルキル基または炭素数６〜１８のアリール基であり、該アルキル基、アラルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよい。Ｒ’は、好ましくは、水素原子、あるいは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、または炭素数６〜１２のアリール基であり、水素原子が特に好ましい。
ｎは、０〜１０の整数であり、好ましくは、０〜５の整数であり、特に好ましくは、０または３である。
環Ｚは、炭素数３〜８のシクロアルキレン、炭素数３〜８のシクロアルケニレン、アリーレン、またはヘテロシクリレンが挙げられ、好ましくは、フェニレン、ナフチレン、アントリレン、フェナントリレン等が挙げられる。
Ｍは、金属原子を表し、好ましくは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）、Ｒｂ（ルビジウム）、Ｃｓ（セシウム）、Ｍｇ（マグネシウム）またはＺｎ（亜鉛）であり、より好ましくは、アルカリ金属原子であり、特に好ましくは、Ｋである。
ジカルボン酸の金属塩の好ましい例としては、Ｒ’が水素原子であり、ｎが０〜５の整数であるジカルボン酸のカリウム塩が挙げられ、シュウ酸のカリウム塩またはグルタル酸のカリウム塩が特に好ましい。
本発明の（ｃ）スルホン酸の金属塩としては、特に限定されないが、例えば、Ｒ”ＳＯ_３Ｍで表されるスルホン酸金属塩等が挙げられる。
Ｒ”は、水素原子、あるいは、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１４のアラルキル基または炭素数６〜１８のアリール基であり、これらアルキル基、アラルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよい。好ましくは、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数１〜１２のアルキル基で置換されていてもよい炭素数６〜１２のアリール基（例、２，４，６−トリメチルフェニルまたは４−ドデシルフェニル）であり、特に好ましくは、４−ドデシルフェニル基である。
Ｍは、金属原子を表し、好ましくは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）、Ｒｂ（ルビジウム）、Ｃｓ（セシウム）、Ｍｇ（マグネシウム）またはＺｎ（亜鉛）であり、より好ましくは、アルカリ金属原子であり、特に好ましくは、Ｋである。 本発明の（ｃ）スルホン酸の金属塩の好ましい例としては、Ｒ”が炭素数１〜１２のアルキル基で置換されていてもよいフェニル基であるスルホン酸のカリウム塩が挙げられ、４−ドデシルベンゼンスルホン酸カリウムが特に好ましい。
本発明の（ｄ）（Ｒ”’Ｏ）_ｘＰ（Ｏ）（ＯＭ）_ｙで表されるリン酸エステルの金属塩のＲ”’は、水素原子、あるいは、それぞれ窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい、炭素数１〜２０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数７〜１４のアラルキル基または炭素数６〜１８のアリール基であり、これらアルキル基、アラルキル基およびアリール基は置換基を有していてもよい。また、２つのＲ”’は、分子内で環を形成していてもよい。好ましくは、炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ドデシル、２−エチル−ｎ−ヘキシル）、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数６〜１２のアリール基（例、２−ナフチル）であり、特に好ましくは、２−エチル−ｎ−へキシル基である。
ｘおよびｙは、それぞれ独立して、１または２の整数であり、かつ、ｘ＋ｙは３である。
Ｍは、金属原子を表し、好ましくは、Ｌｉ（リチウム）、Ｎａ（ナトリウム）、Ｋ（カリウム）、Ｒｂ（ルビジウム）Ｃｓ（セシウム）、Ｍｇ（マグネシウム）またはＺｎ（亜鉛）であり、より好ましくは、アルカリ金属原子であり、特に好ましくは、Ｋである。
本発明の（ｄ）（Ｒ”’Ｏ）_ｘＰ（Ｏ）（ＯＭ）_ｙで表されるリン酸エステルの金属塩の好ましい例としては、Ｒ”’が炭素数１〜１２の直鎖または分岐鎖のアルキル基（例、エチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ドデシル、２−エチル−ｎ−ヘキシル）または炭素数６〜１２のアリール基（例、２−ナフチル）であるリン酸エステルのカリウム塩が挙げられ、ビス（２―エチル−ｎ−ヘキシル）リン酸カリウムが特に好ましい。
（ａ）〜（ｄ）からなる群より選ばれる１種以上の化合物の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］に対して、通常０．００００１当量〜１０当量、好ましくは、０．００１当量〜８．０当量であり、より好ましくは、０．００５当量〜５．０当量である。
金属触媒、塩基、上記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選ばれる１種以上の化合物の添加方法は、特に限定されず、塩基と上記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選ばれる１種以上の化合物を添加した後に金属触媒を添加する方法、塩基を添加した後に金属触媒と上記（ａ）〜（ｄ）からなる群より選ばれる１種以上の化合物から調製したルテニウム触媒を添加する方法等が挙げられる。

好適に反応を進行させるために、さらに、ホスフィン系化合物の存在下に反応させてもよい。ホスフィン系化合物としては、トリフェニルホスフィン（トリフェニルホスファンということもある）、トリ（ｔ−ブチル）ホスフィン、トリエチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン、トリ（ｐ−トリル）ホスファン、トリ（ｐ−メトキシフェニル）ホスファン、シクロヘキシルジフェニルホスファン等が挙げられトリフェニルホスフィンが好ましい。
ホスフィン系化合物の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］に対して、通常０．００００１当量〜１０当量、好ましくは、０．００１当量〜１当量である。
また、上記（ａ）〜（ｄ）記載の金属塩の共役酸の存在下に反応させてもよい。
共役酸の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］に対して、通常０．００００１当量〜３当量、好ましくは、０．０５当量〜１．０当量であり、より好ましくは、０．１当量〜０．５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰと略記することもある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦと略記することもある）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡと略記することもある）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯと略記することもある）等の極性溶媒、またはトルエン、キシレン等の非極性溶媒、さらにはこれら極性溶媒と非極性溶媒の混合物が好ましい。
溶媒の使用量は、２−フェニルテトラゾール誘導体［５］１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常２０℃〜３００℃、好ましくは、１００℃〜２００℃である。
反応時間は、通常０．０１時間〜２００時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。

［製造方法２−１］
化合物［１］のＲ^１が４’−ハロメチルビフェニル−２−イルである、化合物［１１］は、以下の方法により製造することができる。

［式中、各記号は前記と同義である。］
（工程１）
ビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］は、フェニルテトラゾール誘導体またはその塩［８］およびベンゼン誘導体［９］を、上記製造方法２に記載の方法と同様にして製造することができる。

（工程２）

［式中、Ｒ^２は前記と同義であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
化合物［１１］は、ビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］をハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、自体公知のハロゲン化剤を使用することができる。好ましくは、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）または臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ_３）等が挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、ビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］に対して、通常０.１当量〜１０当量、好ましくは、０.５当量〜１．１当量である。
反応は、反応開始剤の存在下に行うこともできる。反応開始剤としては、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）などが挙げられる。反応開始剤の使用量はビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］に対して、通常０．０００１当量〜１０当量、好ましくは０．００５当量〜０．１当量である。
また、反応速度を速めるために、反応を酸の存在下に行うこともできる。酸としては、芳香族系の酸が好ましく、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチル安息香酸、１−アダマンチルカルボン酸等が挙げられ、特に、ｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。酸の使用量はビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］に対して、通常０．００００１当量〜１０当量、好ましくは０．０１当量〜５当量である。
反応は、溶媒を用いて行うこともできる。溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル溶媒、シクロヘキサン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの非極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン溶媒、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＨＦなどのエーテル溶媒、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒、さらにはこれら極性溶媒と非極性溶媒の混合物が好ましい。溶媒の使用量は、ビフェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１０］１ｍｍｏｌに対して、通常０ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜２００℃、好ましくは、２０℃〜１１０℃である。
反応時間は、通常０．０１時間〜２００時間、好ましくは、０．５時間〜２４時間である。

［製造方法２−２］
化合物［７］のＲ^４ないしＲ^７が水素、Ｒ^８が４−ブロモメチル、ｍが１である化合物は、以下の方法により製造することができる。

［式中、各記号は前記と同義である。］
（工程１）
ビアリールテトラゾール誘導体またはその塩［１３］は、フェニルテトラゾール誘導体またはその塩［１２］およびベンゼン誘導体［９］を、上記製造方法２に記載の方法と同様にして製造することができる。
本工程で得られるビアリールテトラゾール誘導体またはその塩［１３］の中でも、Ｒ^３がベンジルのものは、結晶性に優れており、結晶化工程を経るだけで精製可能である。

（工程２）
ビアリールテトラゾール誘導体またはその塩［１４］は、ビアリールテトラゾール誘導体またはその塩［１３］を臭素化剤と反応させることにより、上記製造方法２−１の工程２と同様の方法により製造することができる。
臭素化剤としては、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ）または臭素酸ナトリウム（ＮａＢｒＯ_３）が好適に用いられる。

［製造方法３］および［製造方法３Ａ］(オルメサルタン メドキソミル製法)

（オルメサルタン メドキソミル）

オルメサルタン メドキソミルまたはその塩は、特公平７−１２１９１８号公報、特表２０１０−５０５９２６号公報等に記載されている公知の方法により、化合物［１１］から製造することができる。また、以下の方法によって製造することもできる。

（工程１）

［式中、Ｒ^９はカルボキシ基の保護基を表し、その他の各記号は前記と同義である。］
化合物［１６］は、塩基の存在下で、化合物［１１］を化合物［１５］と反応させて製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
化合物［１５］のＲ^９は、カルボキシ基の保護基であって、還元（例えば、ギ酸還元、接触還元）で脱保護されない保護基であり、好ましくは、アルキル基である。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［１１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、２０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

（工程２）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［１７］は、化合物［１６］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして製造することができる。

（工程３）

［式中、Ｔｒはトリチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ^９は前記と同義である。］
化合物［１９］は、塩基の存在下で、化合物［１７］を化合物［１８］と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ルチジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［１７］に対して、通常０．１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１７］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜５０ｍＬ、好ましくは、０．５ｍＬ〜５ｍＬである。
反応温度は、通常−１０℃〜５０℃、好ましくは、−５℃〜３０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜２４時間、好ましくは、１時間〜５時間である。

（工程４）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［２０］は、塩基および水溶性有機溶媒の存在下、化合物［１９］を加水分解することにより製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［１９］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
水溶性有機溶媒としては、メタノール、エタノール、アセトン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１９］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、５０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

（工程５）

［式中、Ｔｒは前記と同義である。］
化合物［２２］は、塩基の存在下で、化合物［２０］を化合物［２１］と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［２０］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［２０］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常０℃〜１５０℃、好ましくは、３０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

（工程６）

［式中、Ｔｒは前記と同義である。］
化合物［２３］（オルメサルタン メドキソミルまたはその塩）は、化合物［２２］のトリチル基を除去することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
トリチル基の除去には、酸を用いることができる。酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸、酢酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物［２２］に対して、通常０．１当量〜１０００当量、好ましくは、１当量〜５００当量である。
酸によるトリチル基の除去は、好適には捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、１−オクタンチオール等のメルカプタン類等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物［２２］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜５ｍＬである。
上記の酸及び捕捉剤が、本工程において溶媒として作用してもよい。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜２０時間である。

［製造方法４］および［製造方法４Ａ］(ロサルタン製法)

（工程１）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［２５］は、製造方法３の工程１に記載の方法と同様にして、化合物［１１］を、化合物［２４］と反応させることにより製造することができる。

（工程２−Ａ（２））

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［２６］は、化合物［２５］を、還元剤を用いて還元することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の還元剤を適用することができるが、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物［２５］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタン、水等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［２５］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
本反応には、必要に応じて塩基を用いることもできる。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［２５］に対して、通常０当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜２当量である。
反応温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは、０．１時間〜５時間である。

（工程２−Ａ（３））

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［２８］は、化合物［２６］を用いて、上記製造方法１に記載の方法により製造することができる。

（工程２−Ｂ（１））

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［２７］は、化合物［２５］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして、製造することができる。

（工程２−Ｂ（２））

化合物［２８］は、上記工程２−Ａ（１）に記載の方法と同様にして、化合物［２７］を還元することにより製造することができる。

［製造方法５］および［製造方法５Ａ］(バルサルタン製法)

（工程１）

［式中、Ｒ^１０はカルボキシ基の保護基を表し、その他の各記号は前記と同義である。］
化合物［３０］は、塩基の存在下で、化合物［１１］を化合物［２９］（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸塩、塩酸塩等）と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
化合物［２９］のＲ^１０は、カルボキシ基の保護基であって、工程２−Ａおよび２−ＢにおけるＲ^１０は、還元（例えば、ギ酸還元、接触還元）で脱保護されない保護基であり、好ましくは、アルキル基である。また、工程２−ＢにおけるＲ^１０は、還元（例えば、ギ酸還元、接触還元）で脱保護されてもよい保護基であり、好ましくは、ベンジル基である。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、エチルジイソプロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキサイド等が挙げられる。塩基の使用量は化合物［１１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、クロロホルム、塩化メチレン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．５ｍＬ〜５ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、５℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

（工程２−Ａ）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［３１］は、化合物［３０］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして、製造することができる。

（工程３−Ａ）

［式中、Ｘ^３は脱離基を表し、その他の記号は前記と同義である。］
化合物［３３］は、塩基の存在下で、化合物［３１］を化合物［３２］と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ルチジン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［３１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル（以下、ｔ−ＢＭＥともいう）、１，４−ジオキサン等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［３１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

（工程４−Ａ）

［式中、記号は前記と同義である。］
化合物［３５］は、酸の存在下、化合物［３３］のＲ^１０を除去することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、硫酸、塩酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物［３３］に対して、通常０．１当量〜１０００当量、好ましくは、１当量〜５００当量である。
酸による脱保護は、好適には捕捉剤の存在下で行うことができる。捕捉剤としては、反応が進行する限り特に限定されないが、アニソール、メシチレン、１−オクタンチオール等のメルカプタン類等が挙げられる。捕捉剤の使用量は、化合物［３３］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１０ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜５ｍＬである。
上記の酸及び捕捉剤が、本工程において溶媒として作用してもよい。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜５時間である。

あるいは、化合物［３５］は、塩基の存在下で、化合物［３３］のＲ^１０を除去することにより製造することもできる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ジメチルアミン、メチルアミン、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［３４］に対して、通常０．００１当量〜１０当量、好ましくは、０．０１当量〜１当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［３４］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは、０℃〜２０℃である。
反応時間は、通常０．００１時間〜１０時間、好ましくは、０．１時間〜５時間である。

（工程２−Ｂ）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［３４］は、化合物［３０］および化合物［３２］を用いて、上記工程３−Ａに記載の方法と同様にして、製造することができる。

（工程３−Ｂ）

［式中、各記号は前記と同義である。］
Ｒ^１０が還元で脱保護される保護基である場合、化合物［３５］は、化合物［３４］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして、製造することができる。
Ｒ^１０が還元で脱保護されない保護基である場合、化合物［３５］は、化合物［３４］を、上記製造方法１に記載の方法と同様にして脱保護した後、上記工程４−Ａに記載の方法と同様にしてＲ^１０を除去するか、または、上記工程４−Ａに記載の方法と同様にしてＲ^１０を除去した後、上記製造方法１に記載の方法と同様にして脱保護して、製造することができる。

［製造方法６］および［製造方法６Ａ］(イルベサルタン製法)

（工程１）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［３７］は、塩基または塩基及び添加物の存在下で、化合物［１１］を化合物［３６］（例えば、塩酸塩等）と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ルチジンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物［１１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
添加物としては、テトラアルキルアンモニウムハライド（例、テトラブチルアンモニウムブロミド）、テトラアルキルホスホニウムハライド等が挙げられる。添加物の使用量は、化合物［１１］に対して、通常０．０１当量〜１０当量、好ましくは、０．０５当量〜１当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ｔ−ＢＭＥ、１，４−ジオキサン等、あるいは上記溶媒と水との混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは、０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜１０時間である。

（工程２）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［３８］は、化合物［３７］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして、製造することができる。

［製造方法７］および［製造方法７Ａ］(カンデサルタン シレキセチル製法)

（工程１−Ａ−ｉ）

［式中、Ｒ^１１はカルボキシ基の保護基を表し、Ｒ^１２はアミノ基の保護基を表し、その他の各記号は前記と同義である。］
化合物［４０］は、塩基の存在下または非存在下で、化合物［１１］を化合物［３９］と反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
本反応は、塩基の存在下で行うことが好ましく、かかる塩基としては、水素化ナトリウム等の金属水素化物、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド類、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられるが、なかでも炭酸塩、とりわけ炭酸カリウムが好ましく用いられる。塩基の使用量は、化合物［１１］に対して、通常１当量〜５当量である。
溶媒としては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒類、アセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル等が挙げられるが、なかでもアセトニトリルが好ましく用いられる。溶媒の使用量は、化合物［１１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常７０℃〜９０℃で、反応時間は、３時間〜１０時間である。

（工程１−Ａ−ii）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４１］は、酸の存在下で、化合物［４０］のＲ^１２を除去することにより製造することができる。
酸としては、特に限定されるものではなく、自体公知の酸を適用することができるが、例えば、ブレンステッド酸（例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸、塩酸等）あるいはルイス酸（例えば、塩化アルミ、塩化スズ、ボロントリフルオリドジエチルエーテル等）が挙げられる。酸の使用量は、化合物［４０］に対して、通常０．１当量〜１０００当量、好ましくは、１当量〜５００当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［４０］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜２０時間である。

（工程１−Ａ−iii）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４２］は、化合物［４１］を、還元剤を用いて還元することにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
還元剤としては、特に限定されるものではなく、自体公知の還元剤を適用することができるが、例えば、塩化スズ、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物［４１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜５当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメトキシエタン、メチルｔ−ブチルエーテル等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［４１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１００℃、好ましくは、２０℃〜５０℃である。
反応時間は、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは、０．１時間〜５時間である。

（工程１−Ａ−iv）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４３］は、溶媒の存在下または非存在下で、化合物［４２］とテトラエトキシメタンを反応することにより製造することができる。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、エタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、酢酸、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられる。
反応温度は、通常０℃〜１２０℃、好ましくは、５０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．０１時間〜４８時間、好ましくは、０．１時間〜５時間である。

（工程１−Ｂ）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４３］は、化合物［１１］を、塩基の存在下で、化合物［４９］と反応させることによっても製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。

塩基としては、特に限定されるものではなく、例えば炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ルチジン、酢酸ナトリウムや酢酸カリウム等のカルボン酸のアルカリ金属塩、酢酸亜鉛や酢酸マグネシウム等のカルボン酸の亜鉛塩またはマグネシウム塩、ビス（２−エチルヘキシル）燐酸カリウム塩等の燐酸エステルのアルカリ金属塩、マグネシウム塩あるいは亜鉛塩、ｎ−ドデシルスルホン酸カリウム等のスルホン酸のアルカリ金属塩、マグネシウム塩あるいは亜鉛塩等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物［１１］に対して、通常１当量〜１０当量、好ましくは、１当量〜３当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、ＤＭＡ、メタノール、エタノール、プロパノール、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン、水等、またはこれらから選択される２種以上の混合溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［１１］１ｍｍｏｌに対して、通常０．００１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜４０℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜３６時間である。

（工程２）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４４］は、化合物［４３］を用いて、上記製造方法５の工程４−Ａに記載の方法と同様にして、製造することができる。さらに、化合物［４４］は、ジシクロヘキシルアミン等のアルキルアミン塩として結晶化して精製してもよい。

（工程３）

［式中、Ｘ^４は脱離基または水酸基を表し、その他の各記号は前記と同義である。］
化合物［４６］は、塩基の存在下または非存在下で、化合物［４４］またはそのアミン塩と化合物［４５］を反応させることにより製造することができる。本反応は溶媒を用いて行うこともできる。
塩基としては、特に限定されるものではなく、自体公知の塩基を適用することができるが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミンが挙げられる。塩基の使用量は、化合物［４４］に対して、通常０．１当量〜１０当量である。
溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物［４４］１ｍｍｏｌに対して、通常０．０１ｍＬ〜１００ｍＬ、好ましくは、０．１ｍＬ〜１０ｍＬである。
反応温度は、通常−５０℃〜１５０℃、好ましくは、１０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常０．１時間〜４８時間、好ましくは、０．５時間〜２０時間である。

（工程４）

［式中、各記号は前記と同義である。］
化合物［４７］は、化合物［４６］を用いて、上記製造方法１に記載の方法と同様にして、製造することができる。

化合物［１１］の塩としては、特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸等との塩が挙げられる。
化合物［２３］、化合物［２８］、化合物［３５］、化合物［３８］または化合物［４７］の塩としては、薬理学的に許容されるものであれば特に限定されないが、例えば、
塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の鉱酸との塩；
メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸等の有機酸との塩；
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；
マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；
アンモニア、エタノールアミン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール等のアミンとの塩が挙げられる。

化合物［２３］、化合物［２８］、化合物［３５］、化合物［３８］または化合物［４７］またはそれらの塩は、溶媒和物を含む。溶媒和物としては、例えば、水和物、アルコール和物（例、メタノール和物、エタノール和物）が挙げられる。

以下に参考例、実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例において、「室温」とは、１５℃〜３０℃の温度をいう。
以下の参考例、実施例において、濃度及び含量における「％」は、特段の記載が無い限り、「重量％」を示す。
以下の参考例、実施例において、溶媒における「ｖｏｌ」は、基質１ｇに対する量（体積）を示す。

実施例における略号は、以下の化合物を表す。
ＨＢＴ：１−ベンジル−５−フェニルテトラゾール
ＢＡＣ：［２’−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチルアセタート
ＢＢＡ：ｐ−ブロモベンジルアセタート
ＢＡＬ：［２’−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メタノール
ＢＢＲ：１−ベンジル−５−［４’−（ブロモメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
ＶＢ：ベンジル Ｎ−（｛２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｌ−バリナート
ＶＢＶ：ベンジル Ｎ−（｛２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）−Ｎ−ペンタノイル−Ｌ−バリナート
ＣＰＩ：２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４，４］ノナ−１−エン−４−オン 塩酸塩
ＩＡＬ：２−ブチル−４−クロロイミダゾール−５−カルバルデヒド
ＢＩＲ：３−［２’−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−２−ブチル−１，３−ジアザスピロ［４．４］ノナ−１−エン−４−オン
ＬＡＬＤ：２−ブチル−４−クロロ−１−（｛２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル｝メチル）イミダゾール−５−カルバルデヒド
ＬＡＬ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−メタノール
ＢＣＡＮ：１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−１−［［２’ −（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］ベンゾイミダゾール−７−カルボキシラート
ＩＭＥ：エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＩＡ：エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＩＨ：エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＩＴ：エチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＩＣ：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボン酸カリウム
ＯＸＣ：４−（クロロメチル）−５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル
ＴＯＬＭ：（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソ−ル−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［１−（トリフェニルメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＭＥ：１−ベンジル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール
ＢＢＢ：ｐ−ブロモベンジルベンゾエート
ＢＢＺ：１−ベンジル−５−［４’−（ベンゾイルオキシメチル）ビフェニル−２−イル］−１Ｈ−テトラゾール
ＯＬＭ：４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボン酸
ＯＬＭ ＭＤＸ：（５−メチル−２-オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート
ＢＶＡＬ：ベンジル Ｎ−｛４−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール―５−イル）フェニル］ベンジル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリナート
ＶＡＬ：Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリン
ＶＭ：メチル Ｎ−[[２’−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル]［１，１’−ビフェニル］−４−イル]メチル］−Ｌ−バリナート
ＢＭＶＡＬ：メチル Ｎ−｛４−［２−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリナート
ＭＶＡＬ：メチル Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−Ｎ−バレリル−Ｌ−バリナート
ＩＲ：２−ブチル−３−｛４−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］ベンジル｝−１,３−ジアザスピロ［４．４］ノン−１−エン−４−オン
ＬＯＳ：２−ブチル−４−クロロ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝イミダゾール−５−メタノール
ＣＡＮ：（１ＲＳ）−１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル ２−エトキシ−1−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボキシラート
ＢＩＭ：メチル ２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
ＣＢＣＡ：２−エトキシ−１−［２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸
ＣＶ：２−エトキシ−１−｛［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−カルボン酸
ＣＢＭＥ：メチル ２−エトキシ−１−［２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボキシラート
ＤＰＯＬＭ：（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート

参考例１（ＢＢＲの合成）
１．ＢＭＥ

トリフェニルホスフィン（０．３５５ｇ，１．３５ｍｍｏｌ）、１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（ＨＢＴ，１０ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．８５ｇ，４２．３ｍｍｏｌ）、ビス（２−エチルヘキシル）リン酸カリウム ＮＭＰ溶液（２．５ｗｔ％，１９．４６ｍＬ，１．３５ｍｍｏｌ）、ｐ−ブロモトルエン（ＢＴＬ，７．９６ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）及びＮ−メチル−２−ピロリドン（５０ｍＬ）の混合物を、窒素雰囲気下１３８℃まで加熱し、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（０．２０７ｇ、単量体として０．３３８ｍｍｏｌ）を加えて同温度で１２時間攪拌した。反応混合物を冷却後、水（２０ｍＬ）とｔ−ブチルメチルエーテル（４０ｍＬ）と混合した。水層をｔ−ブチルメチルエーテルで抽出し（４０ｍＬｘ２）、有機層を合わせて水（４０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、ＢＭＥの粗生成物（１４．０ｇ，理論収量の１０１．４％）を暗褐色油状物として得た。本品のうち２ｇにｔ−ブチルメチルエーテル（６ｍＬ）を加えて結晶化させ、得られた固体をろ過することにより１−ベンジル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾールを得た（ＢＭＥ，１．５ｇ，収率７６％）。
融点: 140℃;
IR (KBr): ν_max = 1455, 1093 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.61 (dt, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 7.8, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.08 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 2.34 (s, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 154.5, 141.4, 137.7, 135.6, 132.9, 131.3, 130.9, 129.9, 129.4, 128.4, 128.2, 127.6, 127.3, 122.3, 50.5, 20.8;
HRMS: [M+Na]⁺ calcd for C₂₁H₁₈N₄Na 349.1429, found 349.1425;
Mass (M+H): 327.0 amu;
HPLC Purity (Area %): 99.3.

２．ＢＢＲ

１−ベンジル−５−（４’−メチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＢＭＥ，１．０ｇ，３．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶かし、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＢＤＭＨ，０．８６ｇ，３ｍｍｏｌ）および２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ，１５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）を加えて６時間加熱還流した。転化率約４０％で、粗１−ベンジル−５−（４’−ブロモメチルビフェニル−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール（ＢＢＲ）が生成した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによりＢＢＲを得た。
融点: 70.9℃;
IR (neat): 1603 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.65 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.45 (td, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (2H, J = 8.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.46 (s, 2H).
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 154.0, 140.3, 139.2, 137.9, 133.0, 131.9, 131.0, 130.2, 129.0, 128.7, 128.6, 128.4, 128.3, 122.4, 50.9, 31.7.
MS: 405 [M + H]⁺.
HRMS: Calcd for C₂₁H₁₇BrN₄, 427.0534 [M + Na]⁺. Found 427.0536 [M + Na]⁺.

実施例１−１

ＩＭＥ（５ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、ＢＢＲ（９．０５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．１ｇ，３７．４ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ，１０ｖｏｌ）の混合物を８４℃で１８時間攪拌した。本反応の変換率は９２．６８％であった。反応混合物をセライト濾過後、酢酸エチルを加えて、２％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することによりＢＩＡを得た（９．７８ｇ、収率８３．２％）。
融点: 88℃〜91℃;
IR (KBr): ν_max = 3416, 2967, 1702, 1466, 1218, 1172 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.64 (dt, J = 15.3, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 15.3, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.75 - 1.64 (m, 2H), 1.61 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3H).

実施例１−２（ａ）：脱保護

ＢＩＡ（０．３ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１６ｇ，２．５８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０５７ｇ，５ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（３ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（１．８ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を５５℃で１１時間攪拌した。本反応の変換率は９３．１％であった。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラム（２〜３％メタノール／塩化メチレン）で精製することにより目的物を得た（２１１ｍｇ，収率８４．３％）。
IR (KBr): ν_max = 1706, 1604, 1273 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.75 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.65 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H)
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 161.6, 158.5, 155.5, 151.6, 140.8, 138.9, 136.4, 131.2, 130.8, 130.5, 129.6, 128.1, 125.3, 123.5, 117.1, 70.5, 61.7, 48.9, 29.0, 28.7, 21.7, 13.8;
Mass: 475 [M + H]⁺.

実施例１−２（ｂ）：脱保護

ＢＩＡ（０．１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ギ酸ナトリウム（０．０９２ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０１９ｇ，５ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を５５℃で４時間攪拌した。本反応の変換率は９１．１６％であった。

実施例１−２（ｃ）：脱保護

ＢＩＡ（０．１ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０５５ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＣａＣＯ_３（０．０１９ｇ，５ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を５５℃で９時間攪拌した。本反応の変換率は９０．４４％であった。

実施例１−３

ＢＩＨ（０．６５６ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ，１．５２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（７．８ｍＬ，１２ｖｏｌ）の混合物に、０〜５℃でトリチルクロリド（０．４１６ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）溶液を加え、同温度で１時間、２５℃で３．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（１７〜１８％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＢＩＴを得た（７４６ｍｇ，収率７５．４％）。
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 6H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 - 6.94 (m, 6H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.64 (s, 6H), 1.69 - 1.61 (m, 2H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass: 717.6 [M+ H]⁺ .

実施例１−４

ＢＩＴ（０．７ｇ，０．９８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルアルコール（１０．５ｍＬ，１５ｖｏｌ）の混合物に水酸化カリウムのイソプロピルアルコール溶液（０．２２４ｇ ｉｎ ５．０ｍＬ）を加え、４０℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に水（５ｍＬ）、食塩（０．５ｇ）および酢酸エチル（７ｍＬ）を加えた。水層を酢酸エチル（３×３．５ｍＬ，５ｖｏｌ）で抽出した。有機層を合わせて重曹水（２×３．５ｍＬ，５ｖｏｌ）で洗浄後、減圧濃縮することによりＢＩＣを得た（７３０ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
Mass: 711 [M+ Na]⁺.

実施例１−５

ＢＩＣ（０．６ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０６９ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）、ＯＸＣ（０．２４５ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）およびメチルエチルケトン（９．０ｍＬ，１５ｖｏｌ）の混合物を５０℃で２０時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム（２０〜２２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＴＯＬＭを得た（６５０ｍｇ，収率８４．４％）。
Mass: 801 [M + H]⁺, 824 [M+ Na]⁺.

実施例１−６

ＴＯＬＭ（０．６ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、硫酸（０．０８ｇ，０．８２ｍｍｏｌ）および１：１含水酢酸（２．６ｍＬ，４．３ｖｏｌ）の混合物を２５℃で１時間攪拌した。反応液を濾過し、得られた固体を１：１含水酢酸（６．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）で洗浄した。濾液を合わせて２５％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨを４〜５とした。この混合物に塩化メチレン（６．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）を加えて分液した。水層を塩化メチレン（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２×５ｍＬ）および飽和食塩水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（５〜６％メタノール／塩化メチレン）およびアセトニトリルからの再結晶で精製することによりＯＬＭを得た（０．４５ｇ，収率１００％）。
融点: 174.5℃〜175.2℃;
IR (KBr): ν_max = 2969, 1831, 1706, 1475, 1226, 1134, 760 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H). 7.04 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.42 (s, 2H), 5.21 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.60 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.60 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (s, 6H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass: 559 [M + H]⁺.

実施例２−１

Ｌ−バリンベンジルエステル ｐ−トルエンスルホン酸塩（２ｇ，５．２７ｍｍｏｌ）、ＢＢＲ（２．３５ｇ，５．８ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｍＬ，１３．８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ，１０ｖｏｌ）の混合物を７８℃で８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣を中性アルミナカラム（２５〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＶＢを得た（２．４ｇ，収率８５．７％）。
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.64 - 7.62 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 14.0, 1.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.06 (m, 14H), 6.75 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 3.81 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 0.95 - 0.92 (m, 6H);
¹³C NMR (CDCl₃): δ = 174.8, 154.5, 141.3, 140.0, 137.3, 135.6, 132.9, 131.4, 131.1, 130.1, 128.5, 128.4, 128.4, 128.3, 127.7, 127.5, 122.5, 66.5, 66.2, 51.7, 50.6, 31.5, 19.2, 18.4;
Mass: 532 [M + H]⁺.

実施例２−２

ＶＢ（０．４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４４ｍＬ，２．６５ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ，１０ｖｏｌ）の混合物に、バレリルクロリド（０．１８ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を０〜５℃で滴下した。反応液を室温で２時間攪拌後、水（２ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えた。有機層を水（２×１０ｍＬ）、０．２規定水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ）、水（２×１０ｍＬ）および飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（２０〜２２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＢＶＡＬを得た（０．３８ｇ，収率８２．６％）。
IR（KBr) ν_max = 2961, 1739, 1652, 1467, 1407, 1262, 1188, 1003, 759, 665 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ= 8.318 (s, 0.4H), 7.73 (dt, J = 1.5, 8.0, 15.0 Hz, 0.8H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8Hz, 0.5 H), 6.86 (d, J = 8.0 HZ, 1H), 6.81 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 7.6 Hz, 0.4 H), 5.03 (s, 1H), 4.84 (q, J = 13.2 Hz, 1.6H), 4.64 (d, J = 7.0 Hz, 0.8H), 4.45 (d, J = 9.8 Hz, 0.7H), 4.27 (d, J = 10.5 Hz, 0.7H), 2.60 - 2.55 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 3H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.87 - 0.83 (m, 5H);
Mass: 638 [M + H]⁺.

実施例２−３：脱保護

ＢＶＡＬ（０．１ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．１ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０３５ｇ，１０ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を６５℃で８時間攪拌後、反応液を２５℃へ冷却し、さらに５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（７．０ｍｇ，２．０ｍｏｌ％）を加えた。反応混合物を６５℃で３時間攪拌した。本反応の変換率は９８．９％であった。反応混合物をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラム（５％メタノール／塩化メチレン）で精製することによりバルサルタン（ＶＡＬ）を得た（０．１ｇ，収率７０．７％）。
融点: 70℃〜95℃;
IR (KBr): ν_max = 1730, 1619 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): (C_M: major rotamer; C_m: minor rotamer): δ = 16.3 (brs, 1H), 12.6 (brs, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H, C_M, C_m), 7.58 - 7.53 (m, 2H, C_M, C_m), 7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H, C_M), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H, C_m), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H, C_M), 6.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H, C_m), 4.62 (s, 2H, C_M), 4.48 (d, J = 15.2 Hz, 1H, C_m), 4.46 (d, J = 10.3 Hz, 1H, C_M), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H, C_m), 4.08 (d, J = 10.5 Hz, 1H, C_m), 2.53 - 2.45 (m, 2H, C_m), 2.22 - 2.12 (m, 1H, C_M, C_m), 2.21 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H, C_M), 2.03 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H, C_M), 1.54 (quint, J = 6.9 Hz, 2H, C_m), 1.41 (dquint, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H, C_M), 1.37 (dquint, J = 14.1, 7.9 Hz, 1H, C_M), 1.31 (sext, J = 6.9 Hz, 2H, C_m), 1.15 (sext, J = 7.9 Hz, 2H, C_M), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H, C_m), 0.93 (d, J = 7.9 Hz, 3H, C_M), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H, C_m), 0.76 (t, J = 7.9 Hz, 3H, C_M), 0.75 (d, J = 7.9 Hz, 3H, C_M), 0.70 (d, J = 6.9 Hz, 3H, C_m);
HRMS: Calcd for C₂₄H₂₉N₅O₃, 435.2270 [M]⁺. Found 435.2267 [M]⁺.

実施例３−１

フラスコにＬ−バリンメチルエステル塩酸塩（５ｇ，１当量）およびアセトニトリル（１００ｍＬ，２０ｖｏｌ）を仕込んだ後、炭酸カリウム（２０．６ｇ，５当量）を添加した。反応混合物を５分間攪拌した後、ＢＢＲ（１２ｇ，１当量）を添加した。この混合物を４０℃〜４５℃で１２時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ展開溶媒：３０％エタノール／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＢＢＲが完全に消費されたことを確認した。反応混合物を濾過して、得られた固体をアセトニトリル（１０ｍＬ，２ｖｏｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、４０℃〜４５℃で減圧濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物にトルエン（１２．５ｍＬ，１０ｖｏｌ）を添加した。この混合物に濃塩酸を加えてｐＨを１〜２に調整し、得られた混合物を２５℃〜３０℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾取し、３０分間吸引乾燥することによりＶＭの塩酸塩を粗生成物として得た。この固体を１０％酢酸エチル／ヘキサン（２５ｍＬ，５ｖｏｌ）に懸濁させ３０分間攪拌した。この懸濁液を濾過し、ヘキサン（２５ｍＬ，５ｖｏｌ）で洗浄した。得られた固体を３０分間吸引乾燥することによりＶＭの塩酸塩を得た（１０．４ｇ，収率７１％）。

実施例３−２

フラスコにＶＭの塩酸塩（４．５ｇ，１当量）およびトルエン（４５ｍＬ，１０ｖｏｌ）を仕込んだ後、ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍＬ，３．５当量）を添加した。この混合物を５分間攪拌後、０℃〜５℃に冷却した。この混合物にバレリルクロリド（２．３５ｍＬ，２当量）を１０分間かけて滴下した。滴下終了後、２５℃〜３０℃で２時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：３０％酢酸エチル／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＶＭが完全に消費されたことを確認した。反応液を０℃〜５℃に冷却し、水（２２．５ｍＬ，５ｖｏｌ）を添加した。この２層の混合物を２５℃〜３０℃で１時間攪拌後静置し、分液した。有機層を脱塩水（２×１０ｍＬ，２×２．２ｖｏｌ）で洗浄した。この有機層を、さらに０．２規定水酸化ナトリウム水溶液（２×１０ｍＬ，２×２．２ｖｏｌ）および飽和食塩水（２×１０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を濾過し、濾液を４０℃〜４５℃で減圧濃縮することによりＢＭＶＡＬを得た（５．４４ｇ，収率９１％）。

実施例３−３：脱保護

フラスコにＢＭＶＡＬ（５ｇ，１当量）、イソプロパノール（５０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（３０ｍＬ，６ｖｏｌ）を仕込んだ。この混合物にギ酸アンモニウム（５．７２ｇ，９．８当量）および５％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４−Ｔｙｐｅ２９ａ（０．０９８ｇ，１０ｍｏｌ％）を添加し、６０℃〜６５℃で４時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：３０％酢酸エチル／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＢＭＶＡＬが完全に消費されたことを確認した。反応液を２５℃〜３０℃に冷却し、セライトを敷いたフィルターで濾過した。セライトはイソプロパノール（２５ｍＬ，５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、４０℃〜４５℃で減圧濃縮することによりシロップを得た。このシロップにｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ，５ｖｏｌ）および脱塩水（１０ｍＬ，２ｖｏｌ）を添加して５分間攪拌後、５分間静置し、分液した。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ，２ｖｏｌ）で抽出した。有機層を合わせて脱塩水（１５ｍＬ，３ｖｏｌ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。この混合物を４０℃〜４５℃で減圧乾燥することにより粗体のＭＶＡＬを得た（２．０ｇ，収率４８％）。この粗生成物は精製することなく次工程に用いた。

実施例３−４

ＭＶＡＬ（２ｇ，１当量）をメタノール（５ｍＬ，２．５ｖｏｌ）に溶解した。この溶液を０℃〜５℃に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（０．５３ｇ水酸化ナトリウム／２．５ｍＬ脱塩水）を加えて、０℃〜５℃で５分間攪拌した。この混合物を６０℃〜６５℃で４時間攪拌した。反応進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：５％メタノール／塩化メチレン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＭＶＡＬが完全に消費されたことを確認した。反応混合物を４０℃〜４５℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に脱塩水（１０ｍＬ，５ｖｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えて５分間攪拌後、分液した。０℃〜５℃で濃塩酸を加えて、水層のｐＨを１０〜１２から１〜２に調整した。得られた混合物を塩化メチレン（２×１０ ｍＬ，２×５ｖｏｌ）で抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。この混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮することにより粗体のＶＡＬを得た（２．１ｇ，収率１０８％）。この粗生成物を酢酸エチルから再結晶することにより目的物を得た（ＨＰＬＣ純度：９９．７２面積％）。

実施例４−１

ＣＰＩ（０．２ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、ＢＢＲ（０．３９ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５．０ｍＬ，２５．０ｖｏｌ）の混合物を、８０〜８５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過後、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（１％メタノール／塩化メチレン）で精製することによりＢＩＲを得た（０．４３ｇ，収率４７．７％）。
IR（KBr): ν_max= 1723（COO), 1632（CON), 1604 cm^-1;
¹H NMR（CDCl₃): δ = 7.64 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.54（dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.44（td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.38（dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.22（t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16（t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08（d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.07（d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77（d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.81（s, 2H), 4.65（s, 2H, CH₂N), 2.28（t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.03 - 1.94（m, 6H), 1.83 - 1.81（m, 2H), 1.58（quint, J = 7.7 Hz, 2H), 1.33（sext, J = 7.7 Hz, 2H), 1.87（t, J = 7.7 Hz, 2H)；
¹³C NMR（CDCl₃): δ = 187, 161, 154, 141, 141, 138, 137, 133, 132, 131, 131, 130, 129, 129, 129, 129, 128, 128, 128, 127, 127, 123, 51, 43, 37, 29, 28, 26, 22, 14; Mass: 519 [M + H]⁺.

実施例４−２（ａ）：脱保護

ＢＩＲ（０．１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０５９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０２１ｇ，５．０ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を５５℃で３．５時間攪拌した。本反応の変換率は８７．４２％であった。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラムで精製することによりイルベサルタン（ＩＲ）を得た（０．０９１ｇ）。
IR (KBr): ν_max = 1725, 1630cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 7.68 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 4H), 4.68 (s, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.86-1.60 (m, 8H), 1.47 (quint, J = 7.5 Hz, 2H), 1.26 (sext, J = 7.5 Hz, 2H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 2H);
Mass: 429 [M + H]⁺.

実施例４−２（ｂ）：脱保護

ＢＩＲ（０．１ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０５９ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０２１ｇ，５．０ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を５５℃で４時間攪拌した。本反応の変換率は８７．４２％であった。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチルと水を加えて分液した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣に９５％エタノールを加えて加熱溶解後、１０℃まで冷却して結晶化した。析出した結晶を濾過し、冷エタノールで洗浄後、減圧乾燥してイルベサルタン（ＩＲ）を得た（０．０５６ｇ，収率６８．３％）。

実施例５−(１)（ａ）

ＩＡＬ（０．２ｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、ＢＢＲ（０．４８ｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（５ｍＬ，２５ｖｏｌ）の混合物を８０〜８５℃で２０時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾過液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（１８〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＬＡＬＤを得た（０．４ｇ，収率７６．９％）。
IR (KBr): ν_max = 1665, 1517, 1459, 1275cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ = 9.76 (s, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0 , 1.2 Hz, 1H), 7.44 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 3 H) 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.72 - 1.64 (m, 2H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H);
Mass: 511 [M]⁺.

実施例５−（１）（ｂ）

ＩＡＬ（２ｇ，１０．７ｍｍｏｌ）、ＢＢＲ（４．８ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．５ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（２０ｍＬ，１０ｖｏｌ）の混合物を２５℃で２０時間攪拌した。さらにＢＢＲ（０．２２ｇ）を２５℃で加えて、同温度で５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（１７〜１８％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＬＡＬＤを得た（３．５ｇ，収率６４．３％）。

実施例５−（２）（ａ）

ＬＡＬＤ（０．３８ｇ，０．７４ｍｍｏｌ）、メタノール（１．８ｍＬ，４．７ｖｏｌ）およびトルエン（０．７６ｍＬ，２ｖｏｌ）の混合物に、０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．０２８ｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて、０〜５℃で５分間、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）を１０℃で加え、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することによりＬＡＬを得た（０．３ｇ，収率７８．７％）。
IR (KBr): ν_max= 2935, 1725, 1577, 1256 cm^-1;
¹H NMR (CDCl₃): δ= 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.95 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.36 (s, 2 H), 2.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.25 - 1.15 (m, 2H), 0.92 - 0.83 (m, 3H);
¹³C NMR (CDCl₃): δ= 154.3, 148.4, 141.0, 138.4, 136.1, 132.9, 131.6, 131.1, 130.2, 129.2, 128.7, 128.7, 128.0, 127.8, 127.2, 126.5, 124.9, 122.5, 52.9, 50.9, 47.1, 29.6, 26.7, 22.3, 13.7.

実施例５−（２）（ｂ）

ＬＡＬＤ（２ｇ，３．９ｍｍｏｌ）、メタノール（９．５ｍＬ，４．７５ｖｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ，２ｖｏｌ）の混合物に、０〜５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１４５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）を加えて、０〜５℃で５分間、２５℃で３０分間攪拌した。反応混合物に水（４ｍＬ）を１０℃で加え、酢酸エチルを加えて分液した。水層を酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて水および飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。濃縮残渣に酢酸エチル／ヘキサン＝３／９７の混合液を加えて結晶化し、得られた結晶をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥することによりＬＡＬを得た（１．９ｇ，収率９４．６％）。

実施例５−３（ａ）：脱保護

ＬＡＬ（０．１ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０３３ｇ，８．０ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を６０℃で８時間攪拌した。本反応の変換率は９６．９８％であった。反応液をセライト濾過後、濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルを加えて抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（６％メタノール／塩化メチレン）で精製してロサルタン（ＬＯＳ）を得た（０．５７ｇ，収率７０．７％）。
融点: 161℃〜164℃;
IR (KBr): ν_max = 1469, 1256, 1021, 756 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 7.70 - 7.50 (m, 4H), 7.12 - 7.00 (m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 - 1.42 (m, 2H), 1.25 - 1.20 (m, 2H), 0.79 (t, J = 8 Hz, 3H);
¹³C NMR (DMSO-d₆): δ =147.0, 140.5, 138.0 136.2, 135.4, 130.6, 130.1, 128.6, 127.3, 125.8, 125.5, 50.8, 46.1, 28.4, 25.1, 21.1, 13.1;
MS: 423 [M + H]⁺.

実施例５−３（ｂ）：脱保護

ＬＡＬ（０．１ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０６ｇ，０．９５ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０２１ｇ，５．０ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１．０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を３０℃で２０時間攪拌した。本反応の変換率は９３．７７％であった。

実施例６−１

ＢＢＲ（９．８２ｇ，２４ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ニトロ安息香酸メチルエステル（７．３２ｇ，２４．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３．６８ｇ，２６．７ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１００ｍＬ）の混合物を、アルゴン気流下６時間加熱還流した。反応混合物に炭酸カリウム（１．３４ｇ）を加えて３時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濾過した後、不溶物をクロロホルムで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→３：１→２：１→３：２）で精製することにより、目的物であるＢｏｃ体を黄色アモルファスとして得た（１２．１７ｇ，収率８１％）。
IR: 1710 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 8.05 - 8.11 and 7.88 - 7.90 (m, 2H), 7.60 - 7.61 (m, 1H), 7.50 - 7.52 (m, １H), 7.05 - 7.26 (m, 10H), 6.78 - 6.80 (m, 2H), 4.85 - 4.94 and 4.72 - 4.75 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 1.34 (s, 9H).
MS: m/z = 621 (NH⁺)

実施例６−２

Ｂｏｃ体（１１．９３ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に、２規定塩化水素／メタノール溶液（３０ｍＬ）を氷冷下加えて、同温度で２時間攪拌後、室温で１終夜攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノールとジイソプロピルエーテルを加えて結晶を生成させ濾過した。得られた結晶をジイソプロピルエーテルおよびヘキサンで洗浄後、減圧乾燥することにより目的物であるニトロ体を黄色結晶として得た（８．６４ｇ，収率８６％）。
融点: 115℃〜117℃.
IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 8.59 - 8.62 (m, 1H), 8.05 - 8.08 (m, 2H), 7.94 - 7.96 (m, 2H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.52 - 7.62 (m, 3H), 7.17 - 7.26 (m, 4H), 6.94 - 6.96 (m, 2H), 6.80 - 6.83 (m, 3H).
MS: m/z = 521 (NH⁺)
Anal: Calcd for C₂₉H₂₄N₆O₄: C: 6691; H: 9.65; N: 16.14%. Found: C: 66.75; H: 4.66; N: 16.19%.

実施例６−３

ニトロ体（８．３９６ｇ）、塩化スズ（ＩＩ）２水和物（１３．５６ｇ）およびメタノール（１５５ｍＬ）の混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、濃縮残渣に飽和重曹水と酢酸エチルを加えて１時間攪拌した。この混合物を濾過し、不溶物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を合わせて減圧濃縮した後、濃縮液を酢酸エチルで抽出した。生成物の酢酸エチル溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を減圧濃縮後、濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→３：１→２：１→３：２）で精製することにより目的物であるジアミノ体を褐色アモルファスとして得た（６．６８ｇ，収率８４％）。
IR: 1692, 1468 cm^-1.
¹H NMR (CDCl₃): δ = 7.56 - 7.64 (m, 2H), 7.05 - 7.43 (m, 10H), 6.86 - 6.90 (m, 2H), 6.74 - 6.76 (m, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.80 (s, 3H).
MS: m/z = 491 (NH⁺)

実施例６−４

ジアミノ体（６．４６ｇ，１３ｍｍｏｌ）、テトラエトキシメタン（３．６ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）および酢酸（８ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間攪拌した。反応混合物を冷却後、氷と飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→３：１→２：１→１：１）で精製することにより目的物であるメチルエステル体を褐色アモルファスとして得た（５．６１ｇ，収率７８％）。
IR: 1715, 1548 cm^-1
1H NMR (CDCl₃): δ = 7.72 - 7.74 (m, 1H), 7.10 - 7.62 (m, 9H), 6.99 (d, J = 8Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8Hz, 2H), 6.70 - 6.72 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.70 (q, J = 4Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.50 (t, J = 4Hz, 3H).
MS: m/z = 545 (NH⁺)

実施例６−５

メチルエステル体（５．４ｇ，９．９ｍｍｏｌ）、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）およびメタノール（１５ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間攪拌した。メタノールを減圧濃縮後、１０％塩酸を加えて、生成物をクロロホルムとＴＨＦの混合物で抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した後濾過し、濾液を減圧濃縮した。濃縮残渣をシリカゲルカラム（２％→４％メタノール／クロロホルム）で精製した。目的物のフラクションを集めて減圧濃縮した。濃縮残渣にクロロホルムとジイソプロピルエーテルの混合物を加えて結晶化し、得られた結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥することにより目的物であるカルボン酸体を無色固体として得た（３．９６ｇ，収率７５％）。
融点: 171℃〜173℃
IR: 1696, 1530, 1451, 1256 cm^-1
1H NMR (DMSO-d₆): δ = 7.65 - 7.72 (m, 2H), 7.49 - 7.56 (m, 4H), 7.15 - 7.23 (m, 4H), 6.86 - 6.90 (m, 4H), 6.75 - 6.77 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.59 (q, J = 8Hz, 2H), 1.37 (t, J = 8Hz, 3H).
MS: m/z = 531 (NH⁺)
Anal: Calcd for C₃₁H₂₆N₆O₃・0.1H₂O: C: 69.94; H: 4.96; N: 15.79%. Found: C: 69.83; H: 4.96; N: 15.73%.

実施例６−６

カルボン酸体（３．７１ｇ，６．９９ｍｍｏｌ）、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（１．７３ｇ）、炭酸カリウム（１．５４ｇ）およびＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を６５℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加えて生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後濾過した。濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１→３：２→１：１）で精製することにより目的物であるＢＣＡＮを黄色アモルファスとして得た（４．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
IR: 1751, 1549, 1458 cm^-1
1H NMR (CDCl₃): δ = 7.74 - 7.76 (m, 1H), 7.57 - 7.61 (m, 2H), 7.48 - 7.50 (m, 1H), 7.30 - 7.40 (m, 2H), 7.13 - 7.18 (m, 3H), 6.87 - 7.02 (m, 5H), 6.70 - 6.72 (m, 2H), 5.56 - 5.67 (m, 2H), 4.61 - 4.71 (m, 6H), 1.85 - 1.93 (m, 2H), 1.65 - 1.80 (m, 2H), 1.20 - 1.62 (m, 13H).
MS: m/z = 701 (NH⁺)

実施例６−７：脱保護

ＢＣＡＮ（０．１ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０４４ｇ，０．６９ｍｍｏｌ）、５％Ｐｄ−ＢａＳＯ_４（０．０１５２ｇ，５ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を２５℃で１４時間攪拌した。本反応の変換率は９２．１０％であった。

実施例６−８：脱保護

２−エトキシ−１−［２’−［１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（ＣＢＣＡ）（０．０５ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．０２９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４−Ｔｙｐｅ２９ａ（０．００５ｇ，５ｍｏｌ％）、イソプロピルアルコール（０．５ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．３ｍＬ，６ｖｏｌ）の混合物を４５〜４８℃で７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を２５℃に冷却してセライト濾過した。濾液を減圧濃縮し、濃縮残渣に水（２．０ｍＬ）、塩化メチレン（５．０ｍＬ）を加え、１０％塩酸（０．３ｍＬ）加えてｐＨ２とした。析出した固体を濾過し、塩化メチレン（２．０ｍＬ）で洗浄後、４５℃で減圧乾燥することにより２−エトキシ−１−｛［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（ＣＶ）を得た（０．０３ｇ、収率７３．２％）。
IR (KBr): ν_max = 3436, 2986, 2756, 1704, 1550, 1479, 1428, 1283, 1241, 1036, 746 cm^-1;
¹H NMR (DMSO-d₆): δ = 16.29 (s, 1H), 13.19 (s, 1H), 7.67 - 1.63 (m, 3H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.62 (s, 2H), 4.57 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3H)

実施例７−１

１−ベンジル−５−フェニル−１Ｈ−テトラゾール（ＨＢＴ，１００ｇ，１当量）、ｐ−ブロモベンジルベンゾエート（ＢＢＢ，１３５．５ｇ，１．１当量）、炭酸カリウム（５８．５ｇ，１当量）、トリフェニルホスフィン（２．２３ｇ，Ｒｕに対して２当量）およびＮ−メチル−２−ピロリドン（３８０ｍＬ，３．８ｖｏｌ）の混合物を、５分間攪拌した。そこに、２．５％ビス（２−エチルヘキシル）リン酸カリウムのＮ−メチル−２−ピロリドン溶液（１２２ｍＬ，Ｒｕに対して２当量）を加えて５分間攪拌した。混合物にアルゴンガスを１０分間吹き込み、混合物から酸素を除去した。反応混合物を１３８℃〜１４０℃に加熱し、ジクロロ（ｐ−シメン）ルテニウム（ＩＩ）ダイマー（１．３ｇ，０．００５当量）を１３８℃〜１４０℃で加えた。さらに、反応混合物にアルゴンガスを１０分間吹き込むことにより、反応混合物から酸素を除去した。次いで、反応混合物を１３８℃〜１４０℃で８時間攪拌した。反応はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：３０％酢酸エチル／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＨＢＴは痕跡量となったことを確認した。
反応混合物を２５℃〜３０℃まで冷却し、そこに、ｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えて５分間攪拌し、次いで、セライトを敷いたフィルターで濾過した。セライト層をｔ−ブチルメチルエーテル（５００ｍＬ，５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて、そこに脱塩水（５００ｍＬ，５ｖｏｌ）を加え、１０分間攪拌後５分間静置した。分液して、水層をｔ−ブチルメチルエーテル（２×５００ｍＬ，２×５ｖｏｌ）で抽出した。有機層を合わせて脱塩水（５００ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。混合物を５分間静置して分液した。ｔ−ブチルメチルエーテル層に飽和食塩水（５００ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えて１０分間攪拌した。静置後、分液し、ｔ−ブチルメチルエーテル層を硫酸ナトリウムで（５０ｇ，０．５ｗ／ｗ）乾燥した。混合物を濾過して濾液を４０℃〜４５℃で減圧濃縮しＢＢＺの粗生成物（２２０ｇ）を緑色シロップとして得た。
得られた粗生成物にｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ，４ｖｏｌ）を加えて２５℃〜３０℃で２４時間攪拌したところ、固体が析出したので、これを濾過した。得られた固体を吸引乾燥することにより、ＢＢＺを緑色固体として得た（１４０ｇ，収率６８．５％）。

実施例７−２

０℃〜５℃に冷却したＢＢＺ（１３５ｇ，１当量）に、３３％臭化水素／酢酸溶液（４０５ｍＬ，３ｖｏｌ）を０℃〜５℃で１５分間かけて添加した。反応混合物を２５℃〜３０℃で１８時間攪拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：３０％酢酸エチル／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックし、ＢＢＺが完全に無くなったことを確認した。
反応混合物を濾過し、析出したＢＢＲを濾取した。得られた固体を１時間吸引乾燥し、さらに、８時間送風乾燥した。得られた固体に５０％酢酸エチル／ヘキサン（２７０ｍＬ，２ｖｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２５℃〜３０℃で１時間攪拌した。該懸濁液を濾過することにより、ＢＢＲを淡黄色固体として得た（１１３ｇ，収率９２％）。

実施例７−３

２頚フラスコにジメチルアセトアミド（１ｍＬ，１ｖｏｌ）、メタノール（４ｍＬ，４ｖｏｌ）、ＢＩＭ（１ｇ，１当量）および炭酸カリウム（１．５６ｇ，２．５当量）を２５℃〜３０℃で仕込んだ。反応混合物を２５℃〜３０℃で１５分間攪拌しＢＢＲ（１．９３ｇ，１．０５当量)を徐々に加えた。反応混合物を２５℃〜３０℃で２４時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒:４０％酢酸エチル／ヘキサン，検出法：ＵＶ）でチェックした。ＢＢＲが完全に消費されてから、水（１０ｍＬ，１０ｖｏｌ）を反応混合物に加えて１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、水（３ｍＬ，３ｖｏｌ）で洗浄後、１５分間吸引乾燥した。得られた固体を５０℃〜５５℃で４時間送風乾燥することにより、粗体のＣＢＭＥ（２．３ｇ，収率９３．１％，ＨＰＬＣ純度：７４．８０面積％）を桃色の固体として得た。
上記の桃色固体にＭＴＢＥ（８．０ｍＬ，８ｖｏｌ）を加えて、２５℃〜３０℃で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（４．０ｍＬ，４ｖｏｌ）で洗浄後、１５分間吸引乾燥した。得られた固体を５０℃〜５５℃で４時間送風乾燥することにより、ＣＢＭＥを桃色固体として得た（１．７ｇ，収率６８．８％，ＨＰＬＣ純度：８８．４７面積％）。
この桃色固体にアセトン（１０ｍＬ，１０ｖｏｌ）を添加し、得られた溶液を５０℃〜５５℃に加熱して水（５．０ｍＬ，５ｖｏｌ）を加え、５０℃〜５５℃で３０分間、０℃〜５℃で４５分間攪拌した。析出固体を濾取し、水（２．０ｍＬ，２ｖｏｌ）で洗浄した。得られた固体を吸引乾燥後、５０℃〜５５℃で４時間送風乾燥することにより、ＣＢＭＥを得た（１．５ｇ，収率６０．７％，ＨＰＬＣ純度：９５．６６面積％）。
アセトン添加以降の工程をもう一度行い、ＣＢＭＥを得た（１．１ｇ，収率４４．５％，ＨＰＬＣ純度：９７．６４面積％）。

実施例７−４

２頚フラスコにメタノール（１４ｍＬ，４ｖｏｌ）、ＣＢＭＥ（３．５ｇ，１当量）および水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウムとして０．７７１ｇ，３当量）（１４ｍＬ、４ｖｏｌ）を仕込んだ。反応液を７５℃〜８０℃で３時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒:５％メタノール／塩化メチレン、検出法：ＵＶ）でチェックした。反応液を冷却し、溶媒を４５℃〜５０℃で減圧留去した。濃縮残渣に水（３５ｍＬ，１０ｖｏｌ）を添加し、１０℃〜１５℃に冷却した。酢酸（１．０ｍＬ，０．３ｖｏｌ）で、ｐＨ１０〜１１からｐＨ５〜６ヘと調整し、２５℃〜３０℃で１時間攪拌した。析出した固体を濾過し、脱塩水（３．５ｍＬ，１ｖｏｌ）で洗浄した。得られた固体を１５分間吸引乾燥後、５０℃〜５５℃で４時間送風乾燥することによりＣＢＣＡを得た（３．２ｇ，収率９３．８％，ＨＰＬＣ純度：９８．３４面積％）。

実施例７−５

２頚フラスコにアセトニトリル(５ｍＬ，５ｖｏｌ)、ＣＢＣＡ（１ｇ，１当量）および炭酸カリウム（０．５２１ｇ，２．０当量）を加えた後、炭酸１−クロロエチルシクロヘキシル（０．５８４ｇ，１．５当量）を２５℃〜３０℃で添加した。反応混合物を６０℃〜６５℃に加熱し、８時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：５％メタノール／ＤＣＭ，検出法：ＵＶ）で確認した。溶媒を４５℃〜５０℃で減圧濃縮し、濃縮残渣に水（５ｍＬ，５ｖｏｌ）を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を４５℃〜５０℃で減圧濃縮し、粗体の生成物を得た。この粗体の生成物にシクロヘキサン（５．０ｍＬ，５ｖｏｌ）を加えて、７５℃〜８５℃で１時間攪拌した。この混合物を５℃〜１０℃に徐々に冷却し、５℃〜１０℃で２時間攪拌した。析出した固体を濾過し、冷シクロヘキサン（１．０ｍＬ，１ｖｏｌ）で洗浄後、吸引乾燥した。得られた固体を、５０℃〜５５℃でさらに４時間乾燥することによりＢＣＡＮを得た（１．１ｇ，収率８３．３％，ＨＰＬＣ純度：９８．５９面積％)。

実施例７−６：脱保護

フラスコにＢＣＡＮ（０．１ｇ，１当量）、ギ酸アンモニウム（０．０４５ｇ，４．８４当量）、５％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４−Ｔｙｐｅ２９ａ（０．０１５ｇ，５ｍｏｌ％)、イソプロパノール（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）および水（０．６ｍＬ，６ｖｏｌ）を２５℃〜３０℃で攪拌しながら混合した。反応混合物を４０℃〜４５℃で１６時間攪拌した。反応の進行度は、ＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒：５％メタノール／塩化メチレン，検出法：ＵＶ）で確認した。反応混合物をセライトを敷いたフィルターで濾過し、セライトをイソプロパノール（０．５ｍＬ，５ｖｏｌ）で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて４５℃〜５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に水（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）を加えると固体の析出が観察された。この混合物をさらに１時間攪拌し、析出した固体を濾取して脱塩水（１ｍＬ，１０ｖｏｌ）で洗浄した。得られた固体を吸引乾燥後、５０℃〜５５℃でさらに５時間乾燥することによりＣＡＮを得た（０．０７ｇ，収率８０．４５％，ＨＰＬＣ純度９２．２０面積％)。

実施例７−７：脱保護

フラスコにイソプロパノール（１０ｍＬ，１０ｖｏｌ）、水（６．０ｍＬ，６ｖｏｌ）、ＣＢＣＡ（１ｇ，１当量）およびギ酸アンモニウム（０．５８ｇ，４．９０当量）を２５〜３０℃で仕込んだ。１０％Ｐｄ／ＢａＳＯ_４−Ｔｙｐｅ２９ａ（０．１ｇ，５ｍｏｌ％）を添加し、４５℃〜５０℃で６時間攪拌した。反応の進行度はＴＬＣ（ＴＬＣ展開溶媒:５％メタノール／塩化メチレン，検出法：ＵＶ)で確認した。触媒はセライトを敷いたフィルターで濾過し、セライトはイソプロパノール（５ｍＬ，５ｖｏｌ)で洗浄した。濾液および洗浄液を合わせて４５℃〜５０℃で減圧濃縮した。濃縮残渣に水（１０ｍＬ，１０ｖｏｌ）および塩化メチレン（２０ｍＬ，２０ｖｏｌ）を加え、酢酸を加えてｐＨを５〜６に調整した。固体の析出が観察され、この混合物をさらに１時間攪拌した。得られた固体を濾過し、塩化メチレン（５ｍＬ，５ｖｏｌ)で洗浄後、吸引乾燥した。この固体をさらに５０℃〜５５℃で５時間送風乾燥することによりＣＶを得た（０．６ｇ，収率７２．２８％，ＨＰＬＣ純度：９７．１５面積％)。

参考例２

フラスコにクロロホルム（１０．０ｍＬ）、ＯＬＭ ＭＤＸ（５．０ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０７４ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４．７ｍＬ，２６．８ｍｍｏｌ）を窒素気流下２５℃で仕込み、−１０℃〜−５℃に冷却した。別のフラスコにクロロホルム（５．０ｍＬ）、２，４−ジメトキシベンジルアルコール（２．５ｇ，１４．８６ｍｍｏｌ）及び３０％塩酸（２０．０ｍＬ）を加えて５分攪拌した。クロロホルム層を分離し、先の混合物に−１０℃〜−５℃で加えた。水層にクロロホルム（５．０ｍＬ）を加えて、分液し、このクロロホルム層を先の混合物に−１０℃〜−５℃で更に加え、６時間攪拌した。反応終了後、水（１０．０ｍＬ）を加えて１時間攪拌後分液した。有機層を水洗後（２０．０ｍＬ）、減圧濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(０．４％〜０．５％メタノール／塩化メチレン)で精製することにより目的物を得た。

実施例８：ブレンステッド酸と反応

（５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチル ４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［２−（２，４−ジメトキシベンジル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］ビフェニル−４−イル］メチル］イミダゾール−５−カルボキシラート（ＤＰＯＬＭ）(０．２ｇ，０．２８ｍｍｏｌ)を塩化メチレン（１．０ｍＬ，５．０ｖｏｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸（０．１４ｍＬ）を２５℃で加えて６時間攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、濃縮残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。この濃縮残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）を加えて減圧濃縮した。この濃縮残渣に塩化メチレン（５ｍＬ）を加えてセライト濾過した。濾液に０．５ｍｏｌ／Ｌのリン酸二水素カリウム水溶液（４ｍＬ）を加えて３０分攪拌した。反応液に５％炭酸ナトリウム水溶液を加えてｐＨ４〜５に合わせた。有機層を分液し、水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧濃縮し、得られた固体を４５℃で１時間減圧乾燥することによりオルメサルタンメドキソミル（ＯＬＭ ＭＤＸ）を得た（収量０．１５４ｇ、収率９７．５％、ＨＰＬＣ純度：９８．０６面積％）。
カラム：Ｕｎｉｓｏｌ Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ，３μｍ）、
緩衝液：２．７６ｇＮａＨ_２ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ ｉｎ １．０Ｌ Ｈ_２Ｏ＋１．０ｍＬ（Ｃ_２Ｈ_５）_３Ｎ（Ｈ_３ＰＯ_４でｐＨ３．３に調整）、
移動相Ａ（Ａ液）：緩衝液／ＣＨ_３ＣＮ（８０／２０）、
移動相Ｂ（Ｂ液）：ＣＨ_３ＣＮ、
グラジエントプログラム：０分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、２分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２２分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、２５分（Ａ液／Ｂ液＝５０／５０）、
流量：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、
注入量：１０μＬ、
カラム温度：３０℃、
希釈溶媒：ＣＨ_３ＣＮ：Ｈ_２Ｏ（９０：１０）
産業上の利用可能性

本発明によれば、（i）金属触媒およびアルカリ土類金属塩の存在下、還元することにより、または（ii）特定量のブレンステッド酸と反応させることにより、経済的かつ工業的製造に適した条件で、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬の中間体として有用なテトラゾール化合物を脱保護することができ、また、アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬を製造することが可能となる。

本願は、日本に出願された特願２０１２−２１３２１２を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含される。

Claims (7)

1. 一般式［１］：
   ［式中、Ｒ^１は、それぞれ置換されていてもよい、アルキル基、アラルキル基またはアリール基を表し、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２である。］
   で示される化合物またはその塩、または一般式［２］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を、（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元して、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［１］で示される化合物もしくはその塩または一般式［２］で示される化合物もしくはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、
   一般式［３］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩、または一般式［４］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を製造する方法。
2. １）一般式［１１］：
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩を、塩基の存在下で、式［１５］：
   
   
   ［式中、Ｒ^９は、カルボキシ基の保護基を表す。］
   で示される化合物またはその塩と反応させて、一般式［１６］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ２）一般式［１６］で示される化合物またはその塩を、（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元して、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［１６］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、一般式［１７］：
   
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ３）一般式［１７］で示される化合物またはその塩を、塩基の存在下で、一般式［１８］：Ｔｒ−Ｘ［式中、Ｔｒはトリチル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。］で示される化合物と反応させて、一般式[１９］：
   
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ４）一般式［１９］で示される化合物またはその塩のＲ^９を除去して、式［２０］：
   
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ５）式［２０］で示される化合物またはその塩を、式［２１］：
   
   で示される化合物と反応させて、式［２２］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ６）式［２２］で示される化合物またはその塩のトリチル基を除去することを特徴とする、式［２３］：
   
   
   で示される化合物またはその塩の製法。
3. １）一般式［１１］：
   
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩と、式［２４］：
   
   で示される化合物またはその塩を反応させて、一般式［２５］：
   
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ２−Ａ）一般式［２５］で示される化合物またはその塩を、還元剤を用いて還元して、一般式［２６］：
   
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得、さらに（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元して、あるいは、（ii）ｐが２である場合には、一般式［２６］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、
   または、
   ２−Ｂ）一般式［２５］で示される化合物またはその塩を、（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元して、あるいは、（ii）ｐが２である場合には、一般式［２５］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、
   式［２７］：
   
   
   で示される化合物またはその塩を得、さらに還元剤を用いて還元することを特徴とする、
   式［２８］：
   
   で示される化合物またはその塩の製法。
4. １）一般式［１１］：
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩と、一般式［２９］：
   
   ［式中、Ｒ^１０は、カルボキシ基の保護基を表す。］
   で示される化合物またはその塩を反応させて、一般式［３０］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ２−Ａ）一般式［３０］で示される化合物またはその塩を、（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元して、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［３０］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させて、一般式［３１］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ３−Ａ）一般式［３１］で示される化合物またはその塩と、一般式［３２］：ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−Ｘ^３［式中、Ｘ^３は脱離基を表す。］で示される化合物を反応させて、一般式［３３］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ４−Ａ）一般式［３３］で示される化合物またはその塩のＲ^１０を除去するか；または
   ２−Ｂ）一般式［３０］で示される化合物またはその塩と、一般式［３２］で示される化合物を反応させて、一般式［３４］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ３−Ｂ）一般式［３４］で示される化合物またはその塩を、（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元し、Ｒ^１０を除去するか、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［３４］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させ、Ｒ^１０を除去することを特徴とする、式［３５］：
   
   で示される化合物またはその塩の製法。
5. １）一般式［１１］：
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩と、式［３６］：
   
   で示される化合物またはその塩を反応させて、一般式［３７］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得、
   ２）さらに（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元するか、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［３７］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させる、ことを特徴とする、式［３８］：
   
   で示される化合物またはその塩の製法。
6. １−Ａ−ｉ）一般式［１１］：
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩と、式［３９］：
   
   ［式中、Ｒ^１１はカルボキシ基の保護基を表し、Ｒ^１２はアミノ基の保護基を表す。］
   で示される化合物またはその塩を反応させて、一般式［４０］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   １−Ａ−ii）一般式［４０］で示される化合物のＲ^１２を除去して、一般式［４１］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   １−Ａ−iii）一般式［４１］で示される化合物またはその塩を、還元剤を用いて還元して、一般式［４２］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   １−Ａ−iv）一般式［４２］で示される化合物またはその塩を、テトラメトキシエタンと反応させる；
   または、
   １−Ｂ）一般式［１１］：
   
   ［式中、Ｒ^２は、メトキシ基を表し、ｐは、０または２であり、Ｘ^２はハロゲン原子を表す。］
   で示される化合物またはその塩を、一般式［４９］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物と反応させることにより、一般式［４３］：
   
   ［式中、各記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ２）一般式［４３］で示される化合物またはその塩のＲ^１１を除去して、一般式［４４］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ３）一般式［４４］で示される化合物またはその塩を、一般式［４５］：
   
   ［式中、Ｘ^４は脱離基または水酸基を表す。］
   で示される化合物と反応させて一般式［４６］：
   
   ［式中、記号は前記と同義である。］
   で示される化合物またはその塩を得；
   ４）一般式［４６］で示される化合物またはその塩を（ｉ）ｐが０である場合には、パラジウム硫酸バリウムの存在下、ギ酸還元するか、または、（ii）ｐが２である場合には、一般式［４６］で示される化合物またはその塩に対して０．１当量〜５０当量のブレンステッド酸と反応させる、ことを特徴とする、一般式［４７］：
   
   で示される化合物またはその塩の製法。
7. 一般式［４８］：
   
   ［式中、ｐは、０であり、Ｒ^１３は、
   
   を表す。］
   で示される化合物またはその塩。