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CN104016974A - 阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法 - Google Patents

阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法 Download PDF

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CN104016974A
CN104016974A CN201410288572.4A CN201410288572A CN104016974A CN 104016974 A CN104016974 A CN 104016974A CN 201410288572 A CN201410288572 A CN 201410288572A CN 104016974 A CN104016974 A CN 104016974A
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CN
China
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compound
azilsartan medoxomil
azilsartan
molar ratio
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CN201410288572.4A
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程荣德
李美君
王波
杨会林
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Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Tianyu Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供了三种阿齐沙坦酯中间体及其合成方法，阿齐沙坦酯中间体如式8、9、11所示，按照下述方案制备而成：本发明还提供了一种阿齐沙坦酯的合成方法：

Description

阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体涉及阿齐沙坦酯中间体及其合成方法、阿齐沙坦酯的合成方法。
背景技术
阿齐沙坦酯，其英文名称为Azilsartan medoxomil(商品名：EDARBI)，其化学命名为2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯，CAS863031-21-4，其化学结构式如下：
阿齐沙坦酯是一个前体药物。它是日本武田制药公司所研发的用于治疗高血压的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(2011年2月25日FDA批准在美国上市)。该药物可单独使用或与其它降血压药物一起使用，被视作坎地沙坦的下一代产品。在同等口服计量下降压疗效优于奥美沙坦酯。
武田公司在专利US05243054中公开了阿齐沙坦酸(式2化合物)的合成方法：2-[(2’-氰基联苯基-4-甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(A1)在氯化铁催化下水合肼还原硝基得到邻苯二胺衍生物A2，乙酸催化下和原碳酸乙酯环合得到苯并咪唑衍生物A3，在甲醇钠存在下和盐酸羟胺反应得到A4，三乙胺存在下氯甲酸乙酯酰化羟基得到A5，在二甲苯中回流脱去一分子乙醇得到阿齐沙坦的甲酯(式3化合物)，在LiOH水/甲醇溶液中水解得阿齐沙坦酸。
武田公司在专利US05243054中还公开了阿齐沙坦酸的另一种合成方法：2-[(2’-氨甲酰基联苯基-4-甲基)氨基]-3-硝基苯甲酸甲酯(B1)以硼氢化钠还原硝基得到邻苯二胺衍生物B2，乙酸催化下和原碳酸乙酯环合得到苯并咪唑衍生物B3，与四氟硼酸三乙酯反应得到B4，在2,6二甲基吡啶存在下氯甲酸乙酯酰化亚氨基得到B5，在甲醇钠存在下和盐酸羟胺反应得到阿齐沙坦的甲酯，在NaOH水/甲醇溶液中水解得阿齐沙坦酸。
武田公司在专利US05243054中还公开了阿齐沙坦酸的另一种合成方法：化合物A2在三乙胺存在下和盐酸羟胺反应得到C1，三乙胺存在下氯甲酸乙酯酰化羟基得到C2，乙酸催化下和原碳酸乙酯环合得到苯并咪唑衍生物C3，在DBU或碳酸钾存在下乙酸乙酯中回流，得到阿齐沙坦的甲酯，在NaOH水溶液中水解得阿齐沙坦酸。
武田公司在专利US05243054中还公开了阿齐沙坦酸的另一种合成方法：2’-氰基-4-甲基联苯在甲醇钠存在下和盐酸羟胺反应得到式5化合物，与三氟乙酸酐在苯中回流得到5-三氯甲基-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑衍生物D1，NBS/AIBN溴代苄基得到D2，在甲醇钠存在下和2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯缩合得到阿齐沙坦的甲酯，在NaOH水/二氧六环溶液中水解得到阿齐沙坦酸。
武田公司在专利US7157584中公开了阿齐沙坦酯的合成方法：
a)阿齐沙坦酸与酰化剂(特戊酰氯、对甲苯磺酰氯、苯甲酰氯等)在碱存在下反应生成混合酸酐，然后与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱存在下进行酯化得到阿齐沙坦酯。
b)阿齐沙坦酸与亚硫酰氯或草酰氯在催化剂比如DMF存在下反应生成酰氯，然后使该酰氯与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱存在下进行酯化得到阿齐沙坦酯。
c)阿齐沙坦酸与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮(或相应的溴代、碘代物)在碱存在下反应以进行酯化得到阿齐沙坦酯。
d)阿齐沙坦酸与4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在DCC、WSC、Mitsunobu试剂等缩合剂存在下进行酯化得到阿齐沙坦酯。
其中方法a)在反应后产品中会残留酰氯及其相应水解产物羧酸；方法b)将阿齐沙坦酸制备成酰氯时易使苯并咪唑上取代的乙氧基结构破坏；方法c)反应缺少选择性，易生成N，O双取代的杂质，反应收率低；方法d)缩合剂在反应中吸水生成的对应产物会残留在阿齐沙坦酯中，难以除去。而且方法a)、方法b)、方法d)需要用到的4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮难以大规模生产，价格较高。
考虑到阿齐沙坦酯的市场前景，以及阿齐沙坦酯的中间体和阿齐沙坦酯的生产工艺存在的缺陷，对阿齐沙坦酯的中间体以及阿齐沙坦酯的制备方法进行研究与开发是非常必要的。
发明内容
本发明的目的在于克服上述不足，提供了新的阿齐沙坦酯的中间体及其制备方法，以及采用中间体制备阿齐沙坦酯的合成方法。
本发明的第一个方面是提供一种阿齐沙坦酯中间体，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式11所示：
本发明的第二个方面是提供本发明第一个方面所述的阿齐沙坦酯中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的合成方法，按照下述方案制备而成：
其中，
式7化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式8化合物，
式8化合物与N-溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈催化下反应得到式9化合物，
式9化合物与式10化合物在碱存在下缩合得到式11化合物。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，二碳酸二叔丁酯与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0；碱与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40℃，反应时间为1-5h。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，N-溴代丁二酰亚胺与式8化合物的摩尔比值为1.0-1.2，偶氮二异丁腈与式8化合物的摩尔比值为0.01-0.1。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应温度为0-40℃。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应时间为1-5小时。
优选地，由式9化合物制备式11化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；
优选地，由式9化合物制备式11化合物的过程中，式10化合物与式9化合物的摩尔比值为0.9-1.1；碱与式9化合物的摩尔比值为0.5-2.0。
优选地，由式9化合物制备式11化合物的过程中，反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯中的一种。
优选地，由式9化合物制备式11化合物的过程中，反应温度为20-80℃。
优选地，由式9化合物制备式11化合物的过程中，反应时间为2-10小时。
在一个优选的实施方式中，式7化合物由式5化合物按照下述方案制备而成：
式5化合物与氯甲酸乙酯在碱存在下进行酯化反应得式6化合物，
式6化合物在有机溶剂中加热反应得到式7化合物。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，氯甲酸乙酯与式5化合物的摩尔比值为1.0-1.5；碱与式5化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应温度为0-5℃。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应时间为0.5-2小时。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的一种。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应温度为50-80℃。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应时间为15-30小时。
在一个优选的实施方式中，式5化合物由式4化合物与盐酸羟胺在碱存在下反应得到：
本发明的第三个方面是提供一种阿齐沙坦酯的合成方法，阿齐沙坦酯如结构式1所示，按照下述方案合成：
其中，式11化合物按照本发明第二个方面所述的任意一种合成方法制备而成，
式11化合物在碱存在下水解得到式12化合物，
式12化合物与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱存在时在4-二甲氨基吡啶催化下缩合得到式13化合物；
式13化合物在酸性条件下脱Boc保护得到阿齐沙坦酯。
优选地，式11化合物制备式12化合物的过程中，所用的碱选自氢氧化锂或碳酸钾中的一种。
优选地，式11化合物制备式12化合物的过程中，碱与式11化合物的摩尔比值为0.5-1.5。
优选地，式11化合物制备式12化合物的过程中，反应溶剂是甲醇、乙醇中的一种与水的混合溶剂。
优选地，式11化合物制备式12化合物的过程中，反应温度为0-35℃。
优选地，式11化合物制备式12化合物的过程中，反应时间为2-5小时。
优选地，式12化合物制备式13化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
优选地，式12化合物制备式13化合物的过程中，4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与式12化合物的摩尔比值为1.0-2.0，碱与式12化合物的摩尔比值为1.0-3.0，4-二甲氨基吡啶与式12化合物的摩尔比值为≤0.1。
优选地，式12化合物制备式13化合物的过程中，反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种。
优选地，式12化合物制备式13化合物的过程中，反应温度为0-40℃。
优选地，式12化合物制备式13化合物的过程中，反应时间为1-10小时。
在一个最优选的实施方式中，阿齐沙坦酯按照下述方案合成：
本发明的第四个方面是提供另一种阿齐沙坦酯中间体，N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式9所示：
本发明的第五个方面是提供本发明第四个方面所述的阿齐沙坦酯中间体N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的合成方法，按照下述方案制备而成：
其中，式7化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式8化合物，式8化合物与N-溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈催化下反应得到式9化合物。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，二碳酸二叔丁酯与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0；碱与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40℃，反应时间为1-5h。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，N-溴代丁二酰亚胺与式8化合物的摩尔比值为1.0-1.2，偶氮二异丁腈与式8化合物的摩尔比值为0.01-0.1。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应温度为0-40℃。
优选地，由式8化合物制备式9化合物的过程中，反应时间为1-5小时。
在一个优选的实施方式中，式7化合物由式5化合物按照下述方案制备而成：
式5化合物与氯甲酸乙酯在碱存在下进行酯化反应得式6化合物，
式6化合物在有机溶剂中加热反应得到式7化合物。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，氯甲酸乙酯与式5化合物的摩尔比值为1.0-1.5；碱与式5化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应温度为0-5℃。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应时间为0.5-2小时。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的一种。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应温度为50-80℃。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应时间为15-30小时。
在一个优选的实施方式中，式5化合物由式4化合物与盐酸羟胺在碱存在下反应得到：
本发明的第六个方面是提供另一种阿齐沙坦酯中间体，N-叔丁氧羰基-3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式8所示：
本发明的第七个方面是提供本发明第六个方面所述的阿齐沙坦酯中间体N-叔丁氧羰基-3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑的合成方法，按照下述方案制备而成：
其中，式7化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式8化合物。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，二碳酸二叔丁酯与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0；碱与式7化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式7化合物制备式8化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40℃，反应时间为1-5h。
在一个优选的实施方式中，式7化合物由式5化合物按照下述方案制备而成：
式5化合物与氯甲酸乙酯在碱存在下进行酯化反应得式6化合物，
式6化合物在有机溶剂中加热反应得到式7化合物。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，氯甲酸乙酯与式5化合物的摩尔比值为1.0-1.5；碱与式5化合物的摩尔比值为1.0-3.0。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应温度为0-5℃。
优选地，由式5化合物制备式6化合物的过程中，反应时间为0.5-2小时。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应溶剂为乙醇、甲醇、丙醇中的一种。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应温度为50-80℃。
优选地，由式6化合物制备式7化合物的过程中，反应时间为15-30小时。
在一个优选的实施方式中，式5化合物由式4化合物与盐酸羟胺在碱存在下反应得到：
本发明相比现有阿齐沙坦酯的制备工艺，具有如下有益效果：
(1)本发明提供了三种新的阿齐沙坦酯中间体(式8化合物、式9化合物和式11化合物)，开拓了阿齐沙坦酯重要中间体的研究领域；
(2)本发明使用中间体2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，经过水解，缩合，解保护，得到最终产物阿齐沙坦酯，与现有技术相比，避免使用昂贵的4-羟甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮，可大幅降低生产成本；
(3)在本发明的生产过程中，中间体的纯度都能达到98％以上，均能满足市场要求，且由式11化合物至最终产物阿齐沙坦酯的收率高，为68％-75％；得到的最终产品阿齐沙坦酯纯度达到99.0％-99.5％。
具体实施方式
下面参照具体的实施方式对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
实施例1：制备式5化合物
式5化合物的化学命名：N’-羟基-4’-甲基联苯-2-脒盐酸盐
38.6g(0.20mol)2’-氰基-4-甲基联苯(式4化合物)加入200mL乙醇、40mL水、83.4g(1.20mol)盐酸羟胺、68.9g(0.65mol)碳酸钠，回流反应12小时，过滤，滤液减压脱去乙醇，剩余物加入150mL乙酸乙酯和100mL水，搅拌分层，水层加入50mL乙酸乙酯提取，合并有机层，冷却至0-5℃，滴加15％盐酸调节PH＝1，析出白色固体，搅拌1小时，过滤，滤饼经真空干燥，得白色固体46.6g，收率88.7％。
该白色固体经鉴定为式5化合物，鉴定数据如下：
Mp223-224℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.575(td，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.473(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.407(qd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，2H，ArH)，7.186(s，4H，ArH)，4.701(br s，4H，OH and NH2)，2.229(s，3H，ArCH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：161.593，140.983，138.707，135.315，132.818，130.699，129.383，129.142，128.286，127.742，123.698，20.182。
MS(ESI+)：m/z227.0(M-Cl)。
实施例2：制备式6化合物
式6化合物的化学命名：N’-(乙氧羰基)氧基-4’-甲基联苯-2-脒
78.8g(0.30mol)式5化合物加入500mL二氯甲烷，冷却至0-5℃，加入65.8g(0.65mol)三乙胺，0-5℃下滴加含有35.8g(0.33mol)氯甲酸乙酯的120mL二氯甲烷溶液。滴加完毕，室温搅拌1小时，加入250mL水搅拌，滴加15％盐酸调PH＝6-7，分层，有机层经2×250mL水洗涤后，减压脱去溶剂，得类白色固体89.3g，收率99.8％。
该类白色固体经鉴定为式6化合物，鉴定数据如下：
Mp125℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.632(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.480(td，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.405-7.334(m，4H，ArH)，7.206(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，4.608(br s，2H，NH2)，2.382(s，3H，ArCH3)，1.351(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2 CH 3 )。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：157.644，153.833，140.501，137.628，136.757，130.625，130.572，130.420，129.713，129.322，128.488，127.311，64.443，21.221，14.337。
MS(ESI+)：m/z299.0(M+H)，321.0(M+Na)。
实施例3：制备式7化合物
式7化合物的化学命名：3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑
89.5g(0.30mol)式6化合物溶于450mL乙醇，回流反应20小时。减压脱去溶剂，得橙红色油状物，加入100mL二氯甲烷溶解，再加入250mL水，冷却至20℃以下，滴加15％氢氧化钠溶液至PH＝10，分层，水层加5×50mL二氯甲烷提取后，水层冷却至20℃以下，滴加15％盐酸至PH≤7，析出白色固体，继续滴加15％盐酸至PH＝2，冷却至0-5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼经真空干燥，得到白色固体65.9g，收率87.1％。
该白色固体经鉴定为式7化合物，鉴定数据如下：
Mp148-149℃
1H-NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.756(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.595(t，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.465(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.420(d，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.218(quint，J＝8.0Hz，4H，ArH)，4.306(q，J＝7.2Hz，2H，OCH 2 CH3)，2.382(s，3H，ArCH3)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ：159.788，157.791，141.434，138.713，135.457，132.169，131.174，129.730，129.593，128.782，127.932，121.556，21.257。
实施例4：制备式8化合物
式8化合物的化学命名：N-叔丁氧羰基-3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑
25.2.g(0.10mol)式7化合物溶于150mL二氯甲烷，冷却至10℃以下，加入20.2g(0.20mol)三乙胺，0.12g(0.001mol)的4-二甲氨基吡啶，于0-5℃下滴加含有43.7g(0.20mol)二碳酸二叔丁酯的50mL二氯甲烷溶液，滴加完毕，室温搅拌2小时。冷却至10℃以下，加入100mL水，搅拌，滴加乙酸至PH＝4-5，分层，有机层经100mL饱和碳酸氢钠溶液、100mL水洗涤后，减压脱去溶剂，得到的油状物以乙酸乙酯和正己烷结晶，得到无色棱晶31.5g，收率89.5％。
该无色棱晶经鉴定为式8化合物，鉴定数据如下：
Mp89℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.526(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.382(t，J＝8.4Hz，3H，ArH)，7.233(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，7.131(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，2.286(s，3H，ArCH3)，0.946(s，9H，CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：157.691，157.185，141.172，137.166，135.143，130.708，129.818，129.122，128.600，126.173，124.524，58.410，26.599，20.096。
实施例5：制备式9化合物
式9化合物的化学命名：N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑
35.2g(0.10mol)式8化合物溶于200mL二氯甲烷，加入1.60g(0.01mol)偶氮二异庚腈，搅拌5分钟，加入18.7g(0.105mol)N-溴代丁二酰亚胺，37-39℃反应6小时。冷却至0-5℃，过滤，滤液依次用2×100mL饱和碳酸氢钠溶液、100mL饱和氯化钠溶液洗涤后，减压脱去溶剂，得到的油状物以乙酸乙酯和正己烷结晶，得到浅黄色固体33.8g，收率78.6％。
该浅黄色固体经鉴定为式9化合物，鉴定数据如下：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.626(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.538-7.463(m，3H，ArH)，7.405(s，2H，ArH)，7.405(s，2H，ArH)，7.302(s，2H，ArH)，4.491(s，2H，BrCH2Ar)，1.242(s，9H，CH3)。
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ：156.616，153.234，143.879，141.054，138.809，137.840，131.911，130.116，129.564，129.031，127.755，123.401，87.299，60.352，32.842，27.328，14.242。
HRMS(TOF MS，EI)Calcd for C20H19O4Br430.0528(M+)，Found430.0527。
实施例6：制备式11化合物
式11化合物的化学命名：2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯
21.5g(0.05mol)式9化合物和11.0g(0.05mol)2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯(式10化合物)溶于100mL的N，N-二甲基甲酰胺，加入20.7g(0.15mol)碳酸钾，室温反应2小时。反应液倒入至300mL水中，加入200mL二氯甲烷，搅拌，分层，有机层经2×100mL水洗涤后，减压脱去溶剂，得到的油状物经乙酸乙酯结晶，得到浅黄色固体25.8g，收率90.4％。
该浅黄色固体经鉴定为式11化合物，鉴定数据如下：
Mp125-126℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：7.720(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.573(q，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.476(t，J＝7.2Hz，2H，ArH)，7.391(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.175(q，J＝8.4Hz，3H，ArH)，7.010(d，J＝7.6Hz，2H，ArH)，5.654(s，2H，NCH2Ar)，4.663(q，J＝7.2Hz，2H，OCH 2 CH3)，3.753(s，3H，COOCH3)，1.484(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2 CH 3 )，1.158(s，9H，CH3)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：166.718，158.724，156.564，153.175，143.833，141.947，141.436，137.759，137.759，137.586，131.735，131.522，130.057，129.935，128.715，126.999，123.769，123.431，121.994，120.902，115.688，66.784，60.371，52.243，46.925，21.040，14.669，14.229。
MS(ESI+)：m/z571.4(M+H)，1163.5(2M+Na)。
实施例7：制备式12化合物
式12化合物的化学命名：2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸
28.5g(0.05mol)式11化合物加入2mol/L氢氧化锂水溶液50mL，100mL乙醇，室温反应3小时，冷却至0-5℃，滴加乙酸至PH＝4-5，析出白色固体，搅拌半小时，过滤，滤饼经真空干燥，得白色固体26.2g，收率94.1％。
该白色固体经鉴定为式12化合物，鉴定数据如下：
Mp151-152℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：12.050(br s，1H，COOH)，7.891(dd，J1＝7.2Hz，J2＝2.0Hz，1H，ArH)，7.587(dd，J1＝8.8Hz，J2＝1.6Hz，2H，ArH)，7.330(dd，J1＝7.6Hz，J2＝1.2Hz，1H，ArH)，7.211-7.189(m，1H，ArH)，6.980(d，J＝8.0Hz，2H，ArH)，6.773(q，J＝7.6Hz，3H，ArH)，6.490(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，5.671(s，2H，NCH2Ar)，4.121(q，J＝7.2Hz，2H，OCH 2 CH3)，1.383(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2 CH 3 )，1.277(s，9H，CH3)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：171.194，164.972，159.853，158.678，158.082，140.689，140.129，137.506，132.188，130.937，130.748，130.162，129.114，128.244，125.606，123.794，122.526，120.916，119.852，118.229，81.585，67.489，60.426，46.375，29.716，21.073，14.563。
MS(ESI+)：m/z557.4(M+H)。
实施例8：制备式13化合物
式13化合物的化学命名：2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
27.8g(0.05mol)式12化合物加入200mL二氯甲烷，冷却至10℃以下，加入7.1g(0.07mol)三乙胺，固体溶解后，滴加8.9g(0.07mol)4-氯甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯，滴加完毕，室温搅拌1小时，再升至35℃反应2小时。合成液经依次用5×100mL35℃温水洗涤后，有机层减压脱去溶剂，得到的油状物以乙酸乙酯和正己烷结晶，得到白色固体28.3g，收率84.6％。
该白色固体经鉴定为式13化合物，鉴定数据如下：
Mp123-125℃
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.768(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.649-7.601(m，2H，ArH)，7.486-7.471(m，2H，ArH),7.436(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.192(t，J＝7.6Hz，3H，ArH)，6.974(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，5.681(s，2H，NCH2Ar)，4.931(s，2H，COOCH2)，4.667(q，J＝7.2Hz，2H，OCH 2 CH3)，2.176(s，3H，CH3)，1.486(t，J＝7.2Hz，3H，OCH2 CH 3 )，1.156(s，9H，CH3)。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：165.308，158.836，156.536，153.288，152.084，143.770，142.103，141.320，140.275，137.774，137.640，133.463，132.036，131.862，130.076，129.869，128.782，127.514，126.702，124.400，123.437，122.943，121.060，114.236，87.241，66.942，54.313，47.140，27.224，14.669。
MS(ESI+)：m/z669.4(M+H)，691.2(M+Na)。
实施例10：制备式1化合物(阿齐沙坦酯)
式1化合物(阿齐沙坦酯)的化学命名：2-乙氧基-1-[[2’-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基酯
33.4g(0.05mol)式11化合物加入160mL丙酮，5.7g(0.05mol)三氟乙酸，室温下搅拌2小时。析出白色固体，冷却至0℃搅拌1小时，过滤，滤饼经真空干燥，得到白色固体26.2g，收率92.2％，HPLC纯度99.2％。
该白色固体经鉴定为式1化合物(阿齐沙坦酯)，鉴定数据如下：
Mp166.0℃
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：12.381(s，1H，NH)，7.735(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，7.663(t，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.545(t，J＝8.8Hz，2H，ArH)，7.478(d，J＝7.6Hz，1H，ArH)，7.219(t，J＝7.6Hz，3H，ArH)，7.007(d，J＝7.2Hz，2H，ArH)，5.562(s，2H，NCH2Ar)，5.123(s，2H，COOCH2)，4.604(q，J＝6.8Hz，2H，OCH 2 CH3)，2.167(s，3H，CH3)，1.390(t，J＝6.8Hz，3H，OCH2 CH 3 )。
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ：170.294，165.041，159.445，158.218，151.773，141.701，140.728，140.348，137.815，136.666，131.832，131.181，130.600，130.113，128.823，127.820，126.358，123.422，122.157，120.868，114.484，66.674，59.727，54.671，46.435，20.729，14.329。
MS(ESI+)：m/z569.2(M+H)，591.1(M+Na)。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。

Claims (11)

1.一种阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示，按照下述方案制备而成：
其中，
式(7)化合物与二碳酸二叔丁酯在碱的催化下反应得到式(8)化合物，
式(8)化合物与N-溴代丁二酰亚胺在偶氮二异丁腈催化下反应得到式(9)化合物，
式(9)化合物与式(10)化合物在碱存在下缩合得到式(11)化合物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(7)化合物制备式(8)化合物的过程中，
所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；
二碳酸二叔丁酯与式(7)化合物的摩尔比值为1.0-3.0；碱与式(7)化合物的摩尔比值为1.0-3.0；
反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃中的一种，反应温度为0-40℃，反应时间为1-5h。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(8)化合物制备式(9)化合物的过程中，
N-溴代丁二酰亚胺与式(8)化合物的摩尔比值为1.0-1.2，偶氮二异丁腈与式(8)化合物的摩尔比值为0.01-0.1；
反应溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷中的一种；反应温度为0-40℃，反应时间为1-5小时。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，由式(9)化合物制备式(11)化合物的过程中，
所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、叔丁醇钾中的一种；
式(10)化合物与式(9)化合物的摩尔比值为0.9-1.1；碱与式(9)化合物的摩尔比值为0.5-2.0；
反应溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯中的一种；反应温度为20-80℃，反应时间为2-10小时。
5.一种阿齐沙坦酯的合成方法，其特征在于，阿齐沙坦酯如结构式(1)所示，按照下述方案合成：
其中，式(11)化合物按照权利要求1-3中任意一项所述的合成方法制备而成，式(11)化合物在碱存在下水解得到式(12)化合物，
式(12)化合物与4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮在碱存在时在4-二甲氨基吡啶催化下缩合得到式(13)化合物；
式(13)化合物在酸性条件下脱Boc保护得到阿齐沙坦酯。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，式(12)化合物制备式(13)化合物的过程中，
所用的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；
4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮与式12化合物的摩尔比值为1.0-2.0；
碱与式12化合物的摩尔比值为1.0-3.0；4-二甲氨基吡啶与式12化合物的摩尔比值为≤0.1；
反应溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种；反应温度为0-40℃，反应时间为1-10小时。
7.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为2-乙氧基-1-[[2’-(N-叔丁氧羰基-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯，如结构式(11)所示：
8.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’-溴甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式(9)所示：
9.一种权利要求8所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成：
10.一种阿齐沙坦酯中间体，其特征在于，所述阿齐沙坦酯中间体为N-叔丁氧羰基-3-(4’-甲基联苯-2-基)-5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑，如结构式(8)所示：
11.一种权利要求10所述的阿齐沙坦酯中间体的合成方法，其特征在于，按照下述方案制备而成：
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