[go: up one dir, main page]

JP5868168B2 - 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 - Google Patents

新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 Download PDF

Info

Publication number
JP5868168B2
JP5868168B2 JP2011288205A JP2011288205A JP5868168B2 JP 5868168 B2 JP5868168 B2 JP 5868168B2 JP 2011288205 A JP2011288205 A JP 2011288205A JP 2011288205 A JP2011288205 A JP 2011288205A JP 5868168 B2 JP5868168 B2 JP 5868168B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
fluoro
fluoronicotinamide
indazol
nicotinamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2011288205A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2013136535A (ja
Inventor
秀安 藤原
秀安 藤原
真介 水本
真介 水本
羊平 久保
羊平 久保
飛翼 中田
飛翼 中田
真二 萩原
真二 萩原
康隆 馬場
康隆 馬場
田村　崇
崇 田村
栄喜 国吉
栄喜 国吉
智之 益子
智之 益子
真理 山本
真理 山本
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SG11201403744YA priority Critical patent/SG11201403744YA/en
Priority to CN201180076091.1A priority patent/CN104024226B/zh
Priority to DK11878563.3T priority patent/DK2799431T3/en
Priority to JP2011288205A priority patent/JP5868168B2/ja
Priority to BR112014016328A priority patent/BR112014016328A8/pt
Priority to MYPI2014001969A priority patent/MY188000A/en
Priority to NO11878563A priority patent/NO2799431T3/no
Priority to AU2011384478A priority patent/AU2011384478B9/en
Priority to PCT/JP2011/080597 priority patent/WO2013099041A1/ja
Priority to PL11878563T priority patent/PL2799431T3/pl
Priority to ES11878563.3T priority patent/ES2661444T3/es
Priority to KR1020147020514A priority patent/KR101744607B1/ko
Priority to TW100149162A priority patent/TWI546287B/zh
Priority to RU2014131011/04A priority patent/RU2576623C2/ru
Priority to EP11878563.3A priority patent/EP2799431B1/en
Priority to MX2014007785A priority patent/MX362940B/es
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Priority to NZ627250A priority patent/NZ627250A/en
Priority to CA2861202A priority patent/CA2861202C/en
Publication of JP2013136535A publication Critical patent/JP2013136535A/ja
Priority to IL233385A priority patent/IL233385B/en
Priority to PH12014501486A priority patent/PH12014501486A1/en
Priority to US14/317,001 priority patent/US9051310B2/en
Priority to ZA2014/05503A priority patent/ZA201405503B/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5868168B2 publication Critical patent/JP5868168B2/ja
Priority to AU2016202949A priority patent/AU2016202949A1/en
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

本発明は、Ｓｙｋ阻害作用を有するニコチンアミド誘導体またはその塩に関する。
非受容体型細胞内チロシンリン酸化酵素であるSpleen Tyrosine Kinase（Ｓｙｋ）は、Ｂ細胞の活性化やＦｃ受容体を介した細胞内シグナル伝達系において不可欠な役割を果たしている。例えば、Ｓｙｋは、肥満細胞や好塩基球等において、免疫グロブリンＥ受容体であるＦｃεＲＩシグナルに関与し、これらの細胞からのヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターやサイトカイン産生を調節する一方、単球や樹状細胞等において、Ｆｃγ受容体刺激による活性化シグナルを細胞内に伝達する役割を担っている（非特許文献１および２）。また、Ｓｙｋは、インテグリンやＩＬ−１３或いはＩＬ−１５等によるサイトカイン・シグナル伝達にも関与していることが報告されている（非特許文献３および４）。
Ｂ細胞においては、細胞膜上に発現しているＢＣＲ（Ｂ細胞抗原受容体）を介して細胞内にシグナルが伝達されることにより、細胞の活性化および分化が引き起こされ、抗体産生へとつながる。Ｓｙｋは、その活性化および分化過程に必須であることが報告されている（非特許文献５）。
Ｓｙｋを阻害することで、様々な細胞応答を抑制することが期待される（非特許文献５および６）。
例えば、即時型のアレルギー反応であるＩ型アレルギーでは、免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）と高親和性ＩｇＥ受容体であるＦｃεＲＩが結合し、そこにアレルゲンが結合することにより、ＦｃεＲＩを活性化、炎症性メディエーターの放出を促すことにより、アレルギー症状を発現する。Ｓｙｋの活性を阻害することは、ＦｃεＲＩの活性化を抑制することを通して、Ｉ型アレルギーの代表的疾患である気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎等の治療に有用であると期待される。
また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、免疫Ｂ細胞の活性化・成熟化及び抗体産生を抑制することを通して、Ｉ型アレルギー以外の免疫反応も制御できると考えられる。したがって、自己免疫疾患（関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等）、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎等に有効であることが期待される。また、Ｓｙｋの活性を阻害することは、併せてマクロファージの活性化も抑制することが考えられるため、特発性血小板減少性紫斑病にも有効であることが期待される。
更に、Ｓｙｋの活性阻害は、免疫・炎症性疾患のみならず、Ｂ細胞を初めとしたリンパ球の活性化、増殖の抑制を通して、種々のリンパ腫やリンパ球性白血病の増殖性疾患の治療にも有効であることが期待される。また、骨髄細胞の増殖及び分化を制御することにより、急性骨髄性白血病等にも有効であると期待される。
一方、Ｓｙｋは、細胞接着分子であるインテグリンを介したシグナルにも関与することが知られている。Ｓｙｋは、血小板において発現し、その活性化に関与することから、その阻害剤は血小板の活性化に伴う疾患の治療薬としても有効であると期待される。
Ｓｙｋ阻害活性を有する化合物が、数多く報告されており（特許文献１〜４）、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病を対象とした臨床試験において、有効な化合物（非特許文献７）や、Ｓｙｋおよび／またはＪＡＫ阻害活性を有する化合物が報告されている（特許文献５〜８）。
国際公開第００／７５１１３号パンフレット 特開２００８−０１３４９９号公報 国際公開第０７／１２０９８０号パンフレット 国際公開第０７／１２４２２１号パンフレット 国際公開第０９／０２６１０７号パンフレット 国際公開第０９／１３１６８７号パンフレット 国際公開第０９／１３６９９５号パンフレット 国際公開第０９／１４５８５６号パンフレット
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、第２６６巻、１５７９０〜１５７９６頁、１９９１年 インタナショナル・ジャーナル・オブ・ヘマトロジー（International Journal of Hematology）、第７５巻、第４号、３５７〜３６２頁、２００２年 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、第２７０巻、１６１８９〜１６１９７頁、１９９５年 ジャーナル・オブ・イムノロジー（The Journal of Immunology）、第１６７巻、第１１号、６２９２〜６３０２、２００１年 エキスパート・オピニオン・オン・インベスティゲーショナル・ドラッグス（Expert Opinion on Investigational Drugs）、第１３巻、第７号、７４３〜７６２頁、２００４年 エキスパート・オピニオン・オン・セラピューテック・ターゲッツ（Expert Opinion on Therapeutic Targets）、第９巻、第５号、９０１〜９２１頁、２００５年 アイドラッグス（IDrugs）第１２巻、第３号、１７４〜１８５頁、２００９年
これまでに様々なＳｙｋ阻害剤が報告されているが、上市には至っているものはない。優れたＳｙｋ阻害活性を有する化合物および医薬組成物が望まれている。
本発明者らは、前記課題に対し鋭意検討した結果、特定の構造を有するニコチンアミド誘導体またはその塩が、優れたＳｙｋ阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明のニコチンアミド誘導体またはその薬理学上許容される塩は、下記一般式（Ｉ）で表されることを特徴とするものである。
Figure 0005868168
 上記式中、
Ｒ1は、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）
Figure 0005868168
 （上記式中、
Ｒ3は、水素原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基、
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基、
Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基、
ｎは、０〜２の整数であり、
ｎが２である場合、Ｒ5は同一または異なっていてもよく、また、２つのＲ5は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルカン環を形成してもよく、
Ｘ1は、酸素原子または−Ｎ（Ｒ6）−（ここでＲ6は、水素原子またはアシル基である）、
＊は結合位置を示す）で表される置換基を示し、
Ｒ2は、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基である。
本発明はまた、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物、特に、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物、ならびに上記のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する、関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための医薬組成物を提供する。
本発明のさらに別の観点からは、上記医薬組成物の製造のための上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の使用；Ｓｙｋが関与する疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法；関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療方法であって、上記のニコチンアミド誘導体またはその塩の治療有効量を、ヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が提供される。
本発明のニコチンアミド誘導体またはその塩は、優れたＳｙｋ阻害活性を有し、Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための医薬組成物として有用である。
以下、本発明の化合物について詳述する。
なお、本明細書において、特にことわらない限り、各用語は、以下のように定義する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-3アルキル基とは、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピル基を意味する。
Ｃ1-4アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ2-4アルキル基とは、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基を意味する。
Ｃ4-6アルキル基とは、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ4-6アルキル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基などのＣ3-8シクロアルキル基を意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-3アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシまたはイソプロポキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチルおよび１−エトキシエチル基などのＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-3アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ基などのＣ1-3アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびペンチルチオ基などのＣ1-6アルキルチオ基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などのＣ1-6アルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシ基などのＣ1-6アルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基を意味する。
Ｃ2-12アルカノイル基とは、アセチル、プロピオニル、バレリル、イソバレリルおよびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-12アルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイルまたはナフトイル基を意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-12アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよび１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルコキシカルボニル基を意味する。
アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニルおよびフェネチルオキシカルボニル基などのアルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基を意味する。
Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ｓｅｃ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノおよびヘキシルアミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
ジＣ1-6アルキルアミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、（エチル）（メチル）アミノおよび（メチル）（プロピル）アミノ基などの直鎖状または分枝鎖状のジＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基とは、Ｃ1-6アルキルアミノ基またはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル、トリエチルシリルまたはトリブチルシリル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルカン環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタンおよびシクロヘキサン環などのＣ3-8シクロアルカン環を意味する。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16〜299頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、例えば、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アルＣ1-6アルキルオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、シリル基、テトラヒドロフラニル基またはテトラヒドロピラニル基が挙げられる。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533〜643頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。具体的には、Ｃ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アルＣ1-6アルキルオキシＣ1-6アルキル基またはシリル基が挙げられる。
脱離基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。
アルコール類としては、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノールまたは２−メチル−２−プロパノールが挙げられる。
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサンまたはシクロヘキサンが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたはジクロロエタンが挙げられる。
芳香族炭化水素類としては、ベンゼン、トルエンまたはキシレンが挙げられる。
グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコールまたはジエチレングリコールが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルまたは酢酸ブチルが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンが挙げられる。
ニトリル類としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。
スルホキシド類としては、ジメチルスルホキシドが挙げられる。
一般式（１）の化合物の塩としては、通常知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。
塩基性基における塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸および硫酸などの鉱酸との塩；ぎ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、アスパラギン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩が挙げられる。
酸性基における塩としては、例えば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ、Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などが挙げられる。
上記した塩の中で、好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記一般式（Ｉ）
Figure 0005868168
 で表されることを特徴とするものである。
Ｒ1は、下記式（ＩＩ−１）、（ＩＩＩ−１）または（ＩＶ−１）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＸ1は、前記と同様の定義である）で表される置換基であり、下記式（ＩＩ−２）、（ＩＩＩ−２）または（ＩＶ−２）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ｎおよびＸ1は、前記と同様の定義である）で表される置換基であることが好ましく、式（ＩＩ−２）または式（ＩＩＩ−２）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｎは、前記と同様の定義である）で表される置換基であることがより好ましい。
Ｒ3は、水素原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルもしくはチエニル基であり、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル基が好ましい。
Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-8シクロアルキル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。
Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基が好ましい。Ｒ3が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル、ピリジルまたはチエニル基である場合、化合物の薬理活性が向上する。
Ｒ3のＣ1-6アルキル基は、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基であり、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピルおよびイソブチル基を好適に挙げることができる。
Ｒ3のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。
Ｒ3のＣ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルおよびチエニル基の置換基としては、好ましくは、置換基群α１−１であり、より好ましくは、置換基群α１−２である。これらの置換基を有する化合物は、毒性がより低減し得る。
置換基群α１−１は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6アルキルチオ、フェニルおよびピラゾリル基である。
置換基群α１−２は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基およびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のＣ1-6アルキル基は、好ましくは、Ｃ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α１−１のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピル基またはシクロブチル基であり、より好ましくは、シクロプロピル基である。
置換基群α１−１および置換基群α１−２のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシ基またはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α１−１のＣ1-6アルキルチオ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルキルチオ基であり、より好ましくは、メチルチオ基またはエチルチオ基であり、更に好ましくは、メチルチオ基である。
Ｒ3がＣ1-6アルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはＣ1-6アルコキシ基が置換していることが好ましく、無置換またはＣ1-6アルコキシ基が置換していることがより好ましい。
Ｒ3がＣ3-8シクロアルキル基である場合、無置換またはハロゲン原子もしくはＣ1-6アルキル基が置換していることが好ましい。
Ｒ3がチエニル基である場合、無置換またはＣ1-6アルキル基が置換していることが好ましい。
Ｒ4は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ3-8シクロアルキル基であり、好ましくは、水素原子またはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、メチル基またはエチル基であり、更に好ましくは、水素原子またはメチル基である。
Ｒ3がＣ4-6アルキル基である場合、Ｒ4は水素原子であることが好ましい。Ｒ3のＣ4-6アルキル基としては、イソブチル基を好適に挙げることができる。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
Ｒ3がＣ1-3アルキルまたはチエニル基である場合、Ｒ4はメチル基であることが好ましい。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子または置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基である。
ｎは０〜２の整数である。ｎが２である場合、Ｒ5は同一または異なっていてもよく、また、２つのＲ5、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ3-8シクロアルカン環を形成してもよい。Ｃ3-8シクロアルカン環は、好ましくは、シクロプロパンまたはシクロブタン環であり、より好ましくはシクロプロパン環である。
ここで、Ｒ5は、水酸基、ハロゲン原子またはフェニル基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルもしくはＣ1-6アルコキシ基であることが好ましく、水酸基またはハロゲン原子であることがより好ましい。
ｎは０〜２の整数であり、０または１であることが好ましく、０であることがより好ましい。
Ｘ1は、酸素原子または−Ｎ（Ｒ6）−（式中、Ｒ6は、前記と同様の定義である）であり、酸素原子であることが好ましい。Ｘ1が酸素原子である場合、化合物の薬理活性が向上する。
Ｒ6は、水素原子またはアシル基であり、好ましくは、水素原子またはアセチル基であり、より好ましくは、アセチル基である。
Ｒ2は、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基であり、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基が好ましく、ピリジル基がより好ましい。Ｒ2が、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルまたはフェニル基である場合、化合物の毒性をより低減し得る。
また、特発性血小板減少性紫斑病（以下、「ＩＴＰ」とも称する）に対しては、置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジル、フェニル、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基が好ましく、置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリルまたはピラゾロピリジル基がより好ましい。
ピリジル、インダゾリル、フェニル、ピラゾロピリジル、ベンズイソオキサゾリル、ピリミジニルまたはキノリル基に結合する置換基としては、置換基群α2−１から選択される置換基を好ましい。
置換基群α2−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β2−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基である。
置換基群α２−１のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α２−１のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくはメチル基である。
置換基群α２−１のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
置換基群α２−１のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α２−１の（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基は、モノＣ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジＣ1-6アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α２−１のアシルは、好ましくはアセチル基である。
置換基群β2−１は、ハロゲン原子ならびにオキソ、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群β2−１のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群β2−１のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群β2−１のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α3−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α3−2から選択される置換基である。
置換基群α3−１はハロゲン原子ならびに下記置換基群β3−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、アシル、ピラゾリル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β3−１は、ハロゲン原子ならびにＣ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
置換基群α3−2は、ハロゲン原子ならびに下記置換基群β3−2から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β3−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリジルである場合、ピリジル基は、好ましくは、下記式（Ｖ−１）または（Ｖ−２）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または前記置換基群α3-2から選択される置換基である）で表される置換基であり、より好ましくは、式（Ｖ−１）で表される置換基である。
Ｒ7は、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−3は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基ならびにＣ1-6アルキル基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ピラゾリルおよびトリアゾリル基である。
置換基群α3−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−3のＣ3-8シクロアルキル基は、好ましくは、シクロプロピルまたはシクロブチル基であり、より好ましくはシクロプロピル基である。
置換基群α3−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ8は、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−4は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよびモルホリニル基である。
置換基群α3−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
なお、Ｒ7が、ピラゾリルまたはトリアゾリル基である場合には、好ましくは、Ｒ8は、水素原子またはメチル基である。
Ｒ9およびＲ10は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α3-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α3-5から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α3−5は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルおよびＣ1-6アルコキシル基である。
置換基群α3−5のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α3−5のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくはメチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α3−5のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α4−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α4−2から選択される置換基である。
置換基群α4−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノおよびピロリジル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β4−１は、ハロゲン原子ならびにオキソおよびＣ1-6アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−１に記載したものと同様である。
置換基群α4−2は、ハロゲン原子ならびに置換基群β4−2から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β4−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−１に記載したものと同様である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、インダゾリル基である場合、インダゾリル基は、好ましくは、下記式（ＶＩ−１）または（ＶＩ−２）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15およびＲ16は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基である）で表される置換基である。
Ｒ11およびＲ14は、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α4-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α4−3は、ハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基である。
置換基群α4−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α4−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群α4−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α4−3の（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基は、モノＣ1-6アルキルアミノまたはジＣ1-6アルキルアミノ基を意味し、好ましくは、ジＣ1-6アルキルアミノ基である。ここで、窒素原子に結合する、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ12およびＲ15は、水素原子または置換基群α4-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α4-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α4-4は、置換基群β4−4から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α4-4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
置換基群β4−4は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基である。
置換基群β4−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群β4−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ13およびＲ16は、水素原子またはハロゲン原子が好ましく、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニル基である場合、フェニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α5−１から選択される置換基であり、更に好ましくは、置換基群α5−2から選択される置換基である。
置換基群α5−１は、ハロゲン原子ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、アシルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群α5−2は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基ならびにハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキルおよびトリアゾリル基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、フェニルである場合、フェニル基は、好ましくは、下記式（ＶＩＩ−１）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基である）で表される置換基である。
Ｒ17およびＲ18は、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α5-3から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α5−3は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、トリアゾリル基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α5−3のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α5−3のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α5−3のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ19は、水素原子または置換基群α5-2から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α5-4から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α5−4は、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基およびハロゲン原子を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α5−4のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α5−4のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α5−4のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、置換基群α6−１から選択される置換基である。
置換基群α6−１は、ハロゲン原子ならびに置換基群β6−１から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシおよび（ジ）Ｃ1-6アルキルアミノ基であり、各置換基の好適な範囲は、前記置換基群α2−１に記載したものと同様である。
置換基群β6−１は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基であり、置換基の好適な範囲は、前記置換基群β2−1に記載したものと同様である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピラゾロピリジル基である場合、ピラゾロピリジル基は、好ましくは、下記式（ＶＩＩＩ−１）または（ＶＩＩＩ−２）
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22およびＲ23は、同一または異なっていてもよく、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基である）で表される置換基である。
Ｒ20は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
Ｒ21およびＲ23は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子または置換基群α6-2から選択される置換基である。これらの置換基を有する化合物は、毒性をより低減し得る。
置換基群α6−2は、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選択される置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル基である。
置換基群α6−2のハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。
置換基群α6−2のＣ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
置換基群α6−2のＣ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ22は、水素原子または置換基群α6-1から選択される置換基であり、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ1-6アルキル基である。ここで、ハロゲン原子は、好ましくは、フッ素原子または塩素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。また、Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ベンズイソオキサゾリル基である場合、ベンズイソオキサゾリル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、Ｃ1-6アルコキシ基である。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、ピリミジニル基である場合、ピリミジニル基に結合する置換基としては、好ましくは、置換基群α2−１から選択される置換基であり、より好ましくは、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ピラゾリル、トリアゾリルおよびモルホリニルである。ここで、Ｃ1-6アルコキシ基は、好ましくは、Ｃ1-3アルコキシ基であり、より好ましくは、メトキシまたはエトキシ基であり、更に好ましくは、メトキシ基である。Ｃ1-6アルキル基は、好ましくはＣ1-3アルキル基であり、より好ましくは、メチルまたはエチル基であり、更に好ましくは、メチル基である。
Ｒ2が置換基を少なくとも１つ有してもよい、キノリル基である場合、キノリル基に結合する置換基としては、好ましくは、上記置換基群α2−１から選択される置換基である。
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−１）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−２）で表されるものがより好ましい。
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−３）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−４）で表されるものがより好ましい。
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
本発明のニコチンアミド誘導体は、下記式（Ｉ−５）で表されるものが好ましく、下記式（Ｉ−６）で表されるものがより好ましい。
Figure 0005868168
 （式中、Ｒ2は、前記と同様の置換基であり、好適な範囲も同様である）
本発明の一般式（１）の化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる:
実施例２−１：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２３：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２５：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１２６：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３０：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１３７：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１３８：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１３９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１４２：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１４８：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１４９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１５９：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−１７：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１７３：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８２：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-エトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８４：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８６：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８７：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１８８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−１９６：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０７：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２０９：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１０：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１１：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１３：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２１４：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２１８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２３：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２３０：6-(((1S,2R)-1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２３５：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２４９：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２５３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６５：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６６：6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２６７：6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２７０：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２７３：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−２８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−２９：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３１６：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１７：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３１９：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２２：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２６：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２８：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３２９：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３３０：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３３２：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３６２：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３７：6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７５：6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７６：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３７８：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３８：6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−３８１：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−３９：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４０：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４０４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４１：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１０：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１３：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４１６：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４２：6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４３４：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４３７：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４３８：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４３９：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-クロロフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−４４２：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４５４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４６：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７２：6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−４７５：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７６：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７８：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４７９：2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８０：2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８１：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−４８２：2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−５：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５０８：6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５１８：2-((5-アセチル-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−５２１：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−５７：6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシベンゾ[d]イソキサゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−７：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−７１：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−７４：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
実施例２−７８：(R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−８：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド
実施例２−８０：6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド
実施例２−９：6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
本発明の一般式（１）の化合物において、好ましくは、syk阻害活性のIC50が50nM以下、かつ、TNFα産生アッセイのIC50が130nM以下である化合物である。より具体的には、以下の試験例１の「Ｓｙｋ酵素アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表５において、Ｓｙｋ阻害活性のIC50が50nM以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）であり、かつ以下の試験例３の「TNFα産生アッセイ」に記載の試験方法により試験した結果を示す表６において、IC50が130nM以下（即ち、評価基準がＡ及びＢ）である化合物が挙げられる。
本発明のＳｙｋが関与する疾患としては、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、ネフローゼ症候群、接触性皮膚炎、特発性血小板減少性紫斑病、リンパ球性白血病または急性骨髄性白血病が挙げられ、好ましくは、関節リウマチまたは特発性血小板減少性紫斑病であり、より好ましくは、特発性血小板減少性紫斑病である。
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法を組み合わせることにより製造されるが、例えば、次に示す製造法にしたがって製造することができる。
［製造法１］
Figure 0005868168
 「式中、Ｒｅはアミノ保護基、Ｒa１およびＲa２は、同一または異なっていてもよく、前記Ｒ3と同様の定義、Ｒｂ１およびＲｂ２は、同一または異なっていてもよく、前記Ｒ4と同様の定義、Ｒ2は、前記と同様の定義である」
（Ａ１−１）
一般式［2］の化合物は、塩基の存在下、過酸化水素の存在下、一般式［1］の化合物を加水分解することによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類および水が挙げられる。
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［1］の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜10倍モルである。
過酸化水素の使用量は、一般式［1］の化合物に対して1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜10倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ１−２）
一般式［3］の化合物は、酸の存在下、一般式［2］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
この反応に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、塩化水素および臭化水素などの無機酸；酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸；ならびにメタンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機スルホン酸などが挙げられる。
酸の使用量は、一般式［2］の化合物に対して、1倍モル以上用いればよく、好ましくは1〜5倍モルである。また、酸を溶媒として用いてもよい。
この反応は、必要に応じて溶媒の共存下に実施してもよい。使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
［製造法２］
Figure 0005868168
 「式中、ＬａおよびＬｂは、同一または異なっていてもよく、脱離基、Ｒｅ、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＲ2は、前記と同様の定義である。」
（Ａ２−１）
一般式［6］の化合物は、塩基の存在下、一般式［4］の化合物を一般式［5］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［4］の化合物は、例えば、後述の製造法３によって製造することができる。
一般式［4］の化合物としては、例えば、tert-ブチル((1R,2S)-1-アミノ-1-シクロブチルプロパン-2-イル)カルバマートなどが知られている。
一般式［5］の化合物としては、例えば、2,6-ジクロロ-5-フルオロニコチノニトリルなどが知られている。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［4］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
一般式［5］の化合物の使用量は、一般式［4］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは10〜40℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ２−２）
一般式［1］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、パラジウム触媒の存在下、リガンドの存在下または不存在下、一般式［6］の化合物を一般式［7］の化合物と反応させることによって製造することができる。
一般式［7］の化合物としては、例えば5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-アミンなどが知られている。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
この反応に所望により使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［6］の化合物に対して1〜50倍モル、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応に使用されるパラジウム触媒としては、例えば、パラジウム−炭素およびパラジウム黒などの金属パラジウム；塩化パラジウムなどの無機パラジウム塩；酢酸パラジウムなどの有機パラジウム塩；テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（II）クロリドおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの有機パラジウム錯体ならびにポリマー担持ビス（アセタート）トリフェニルホスフィンパラジウム（II）およびポリマー担持ジ（アセタート）ジシクロヘキシルフェニルホスフィンパラジウム（II）などのポリマー固定化有機パラジウム錯体などが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
パラジウム触媒の使用量は、一般式［6］の化合物に対して、0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.1倍モルであればよい。
この反応に所望により使用されるリガンドとしては、トリメチルホスフィンおよびトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなどのトリアルキルホスフィン類；トリシクロヘキシルホスフィンなどのトリシクロアルキルホスフィン類；トリフェニルホスフィンおよびトリトリルホスフィンなどのトリアリールホスフィン類；トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイトおよびトリブチルホスファイトなどのトリアルキルホスファイト類；トリシクロヘキシルホスファイトなどのトリシクロアルキルホスファイト類；トリフェニルホスファイトなどのトリアリールホスファイト類；１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾリウムクロリドなどのイミダゾリウム塩；アセチルアセトンおよびオクタフルオロアセチルアセトンなどのジケトン類；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリイソプロピルアミンなどのアミン類；４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニルならびに２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルなどが挙げられ、これらは組み合わせて使用してもよい。
リガンドの使用量は、一般式［6］の化合物に対して0.00001〜1倍モル、好ましくは、0.001〜0.5倍モルであればよい。
一般式［7］の化合物の使用量は、一般式［6］の化合物に対して、1〜50倍モル、好ましくは、1〜2倍モルであればよい。
この反応は、好ましくは、不活性気体（例えば、窒素、アルゴン）雰囲気下、40〜170
℃で1分間〜96時間実施すればよい。
［製造法３］
Figure 0005868168
 「式中、Ｌｅは脱離基、Ｒｅ、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１およびＲｂ２は、前記と同様の定義である」
（Ａ３−１）
一般式［9］の化合物は、塩基の存在下、一般式［8］の化合物をスルホニルクロリド類と反応させることによって製造することができる。
一般式［8］の化合物としては、例えば、tert-ブチル ((2S)-1-シクロプロピル-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)カルバマートなどが知られている。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
この反応に使用されるスルホニルクロリド類としては、例えば、メチルスルホニルクロリド、エチルスルホニルクロリド、プロピルスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリドおよびナフタレンスルホニルクロリドなどが挙げられる。
好ましいスルホニルクロリド類としては、メチルスルホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリドが挙げられ、メチルスルホニルクロリドがより好ましい。
スルホニルクロリド類の使用量は、一般式［8］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応に使用される塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムおよびリン酸三カリウムなどの無機塩基ならびにピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基が挙げられる。
塩基の使用量は、一般式［8］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、−78℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜80℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ３−２）
一般式［10］の化合物は、一般式［9］の化合物をフタルイミド類と反応させることによって製造することができる。
一般式［9］の化合物がジアステレオマーの混合物の場合は、一般式［10］の化合物を単離する工程で、ジアステレオマーの混合物を分離してもよい。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アミド類が挙げられる。
この反応に使用されるフタルイミド類としては、例えば、フタルイミドナトリウムおよびフタルイミドカリウムなどが挙げられ、フタルイミドカリウムが好ましい。
フタルイミド類は、反応系内で調製してもよい。
フタルイミド類の使用量は、一般式［9］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ３−３）
一般式［4］の化合物は、一般式［10］の化合物を脱保護することによって製造することができる。この反応は、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696〜926頁、2007年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載の方法などによって行うことができる。
この反応において、ヒドラジンを用いて脱保護することが好ましい。
［製造法４］
Figure 0005868168
 「式中、Ｒａは、置換基を少なくとも１つ有してもよい、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-8シクロアルキル、フェニル、ピリジルまたはチエニル基、Ｒｅ、Ｒｂ１、Ｒｂ２およびＬｅは、前記と同様の定義である」
（Ａ４−１）
一般式［12］の化合物は、一般式［11］の化合物のカルボンキシル基を活性化後、塩基性条件下、アミン類と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に使用されるカルボキシル基の活性化剤としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミドおよびＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカルボジイミド類、ジフェニルホスホリルアジドなどのリン酸アジド類、ＢＯＰ試薬などのホスホニウム類、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどのカルボニルジイミダゾール類およびチオニルクロリドなどの酸ハロゲン化物などが挙げられる。
この反応に使用される塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基ならびにトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられる。
好ましい塩基としては、有機塩基が挙げられる。
この反応に使用されるアミン類としては、メトキシメチルアミンなどが挙げられる。
アミン類の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
カルボキシル基の活性化剤の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
塩基の使用量は、一般式［11］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜3倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ４−２）
一般式［13］の化合物は、一般式［12］の化合物をグリニャール試薬と反応させることによって製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、エーテル類が挙げられる。
グリニャール試薬の使用量は、一般式［12］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ４−３）
一般式［14］の化合物は、ルイス酸作用と脱水作用のある添加剤の存在下、一般式［13］の化合物と(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドとを反応させ、その後、生成したイミン類を還元することにより製造することができる。
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの代わりに(S)-(-)-tert-ブチルスルフィンアミドを用いてもよい。
一連の反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類および芳香族炭化水素類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に用いられるルイス酸作用と脱水作用のある添加剤としては、酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類ならびにオルトチタン酸 テトラエチルなどの金属アルコキシド類が挙げられる。
好ましい添加剤としては、酢酸およびオルトチタン酸 テトラエチルが挙げられる。
酸の使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミドの使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
イミン類の生成反応は、0℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
イミン類の還元反応で使用される還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素ナトリウムなどの水素化ホウ素類が挙げられる。
水素化ホウ素類の使用量は、一般式［13］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜10倍モルである。
イミン類の還元反応は、-50℃から溶媒の沸点以下、好ましくは-50〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
（Ａ４−４）
一般式［4］-1の化合物は、酸性条件下、一般式［14］の化合物の脱スルフィニル化を行うことによって、製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、グリコール類、エーテル類、ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類、スルホキシド類、芳香族炭化水素類および水などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
好ましい溶媒としては、アルコール類およびエーテル類が挙げられる。
この反応に使用される酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素および硫酸などの無機酸類、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸などのスルホン酸類ならびに酢酸、クエン酸およびギ酸などのカルボン酸類が挙げられる。
好ましい酸としては、ハロゲン化水素および硫酸などの無機酸類が挙げられる。
無機酸類の使用量は、一般式［14］の化合物に対して、1倍モル以上、好ましくは、1〜5倍モルである。
この反応は、-50℃から溶媒の沸点以下、好ましくは0〜100℃で1分間〜24時間実施すればよい。
［製造法５］
Figure 0005868168
 「式中、Ｒｅ１およびＲｅ２は、同一または異なっていてもよく、アミノ保護基、Ｒa１、Ｒa２、Ｒｂ１、Ｒｂ２、ＬａおよびＬｂは、前記と同様の定義である」
（Ａ５−１）
一般式［16］の化合物は、一般式［15］の化合物を脱保護することによって、製造することができる。
（Ａ５−２）
一般式［17］の化合物は、製造法２に準じて、一般式［16］の化合物を一般式［5］と反応させることによって製造することができる。
（Ａ５−３）
一般式［6］-1の化合物は、一般式［17］の化合物を、ヒドラジンなどを用いて脱保護させた後、アミノ基を保護することによって製造することができる。
上記した製造法で得られた化合物は、例えば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組み合わせることによって、他の化合物に誘導することができる。
上記した製造法で得られた化合物およびそれらの中間体において、アミノ、ヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基が存在する場合、それらの保護基を適宜組み替えて反応を行うことができる。また、保護基が２以上ある場合、自体公知の反応に付すことによって、選択的に脱保護することができる。
上記した製造法で使用される化合物において、塩の形態を取り得る化合物は、塩として使用することもできる。それらの塩としては、例えば、前述した、本発明の化合物である一般式（Ｉ）で表される化合物の塩と同様の塩が挙げられる。
上記した製造法で使用される化合物において、異性体（例えば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができる。また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶が存在する場合、これらの溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
本発明の一般式［１］の化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよい。これらは、常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で、経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができる。通常、成人に対しては、経口または非経口（例えば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
LC/MS分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウオーターズ社 SQD
カラム：ウオーターズ社製BEHC 18 1.7μm, 2.1x30 mm
溶媒：A液：0.1％ギ酸−水
B液：0.1％ギ酸−アセトニトリル
グラジエントサイクル: 0.00min（A液/B液＝95/5）、2.00min（A液/B液＝5/95）、3.00min（A液/B液＝5/95）、3.01min（A液/B液＝100/0）、3.80min（A液/B液＝100/0）
流速：0.5 mL/min、カラム温度は室温であり、温度制御は行っていない。
イオン化法：電子スプレーイオン化法（Electron Spray Ionization ： ESI ポジティブおよびネガティブイオンピークを検出）
UV検出:UV254nm
ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、ＢＲＵＫＥＲ ＡＶＡＮＣＥ３００（300MHz型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。
特に記載のない場合、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおける担体は、富士シリシア化学株式会社、PSQ100B（球状）、PLCガラスプレートは、メルク株式会社、PLCガラスプレートシリカゲル60 F254である。
一般式［１ａ］で表される化合物は、一般式［１ｂ］の化合物および一般式［１ｃ］の化合物の混合物である。
Figure 0005868168
各参考例と実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Boc：tert-ブトキシカルボニル
Bn：ベンジル
CDI：カルボニルジイミダゾール
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
CHCl3：クロロホルム
CH2Cl2：ジクロロメタン
dba：1,3-ジベンジリデンアセトン
DIAD：ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
DIPEA：N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAc：N,N-ジメチルアセトアミド
DMAP：N,N-ジメチルアミノピリジン
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO：ジメチルスルホキシド
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
DPPA：ジフェニルリン酸アジド
Et：エチル
IPE：ジイソプロピルエーテル
mCPBA：メタクロロ過安息香酸
Me：メチル
Ms：メタンスルホニル
Ph：フェニル
RT, rt：retention time
TBAI：テトラブチルアンモニウムヨージド
Tf：トリフルオロメタンスルホニル
TFA：トリフルオロ酢酸
THF：テトラヒドロフラン
Py：ピリジン
Xantphos：4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
参考例１
Figure 0005868168
第一工程
2−クロロ−5−ニトロベンゾニトリル（1.83g）のEtOH（19ml）溶液に、ヒドラジン・１水和物（4.87ml)を加え、氷冷下で0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、IPEと酢酸エチルで洗浄後、赤色固体の5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（1.45g）を得た。
MS(ESI m/z): 179(M+H)
RT(min):0.77
第二工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（171mg）のDMF（3ml）懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（254mg）およびヨードメタン（1ml）を加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、黄色固体のN,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（132mg）と黄色固体のN,N,2-トリメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-3-アミン（72mg）を得た。
N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):221 (M+H)
RT(min):1.24
N,N,2-トリメチル-5-ニトロ-2H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):221 (M+H)
RT(min):1.14
第三工程
第二工程で得られたN,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（132mg）をMeOH（10ml）溶液とし、H−cubeTMにて水素添加反応（70℃、50bar、流速2ml/min、10％Pd/C）を行った。減圧下で溶媒を留去し、赤色固体のN3,N3,1-トリメチル-1H-インダゾール-3,5-ジアミン（100mg）を得た。
MS(ESI m/z): 191 (M+H)
RT(min): 0.52
参考例２
Figure 0005868168
第一工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（60mg）のDMF（2ml）懸濁液に、5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（112mg）およびヨードメタン（0.5ml）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、黄色固体の3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール（31mg）を得た。
3−メトキシ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):1.33
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3−メトキシ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):178 (M+H)
RT(min):0.44
参考例３
Figure 0005868168
第一工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（24mg）のDMF（1ml）懸濁液に、氷冷下で、3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（97mg）、1-ブロモ-2-メトキシエタン（70μl）、そしてTBAI（2mg）を加え、100℃で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール（50mg）を得た。
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.40
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
参考例４
参考例３と同様にして、以下に示す化合物を得た。
Figure 0005868168
 1−(2−メトキシエチル)−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):206 (M+H)
RT(min):0.79
参考例５
Figure 0005868168
第一工程
窒素雰囲気下、トリフルオロメタンスルホン酸無水物(10.2ml)のCH2Cl2（10ml）溶液に、−78℃で、2,2−ジフルオロエタノール（5.0g）およびトリエチルアミン（8.44ml）のCH2Cl2（10ml）溶液をゆっくり加え、45分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、無色油状物の2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（9.04g）を得た。
第二工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（44mg）のDMF（2ml）懸濁液に、氷冷下で、第一工程で得られた2,2−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（2ml）および5−ニトロインダゾール（163mg）を加え、室温で、1時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、1−(2,2−ジフルオロエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール（113mg）を得た。
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.25
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.18
参考例６
Figure 0005868168
 参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
第二工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.88
参考例７
Figure 0005868168
 参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):1.40
第二工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)−3-メトキシ-1H-インダゾール-5-アミン
参考例８
Figure 0005868168
参考例5と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
1−(2,2−ジフルオロエチル)−3−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール
第二工程
1−(2,2−ジフルオロエチル）−3−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):212 (M+H)
RT(min):0.49
参考例９
Figure 0005868168
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
N3,N3,1-トリメチル-2H-インダゾール-3,5-ジアミン
MS(ESI m/z):191 (M+H)
RT(min): 0.47
参考例１０
WO2007/126841 A2 を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 1-エチル-4-ニトロ-1H-インダゾール
参考例１１
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
Figure 0005868168
 1−エチル−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):162 (M+H)
RT(min):0.92
参考例１２
US2009/76275 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール
参考例１３
Figure 0005868168
 参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.39
参考例１４
Figure 0005868168
第一工程
メチル 2−クロロ5−ニトロベンゾアート（10g）のEtOH（15ml）溶液に、ヒドラジン・１水和物（19ml)を加え、90℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水および濃塩酸（32ml）を滴下した。析出した固体をろ取し、水で洗浄後、褐色固体の5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（5.42g）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.73
第二工程
第一工程で得られた5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（5.42g）のピリジン（30ml）溶液に、エチル クロロホルマート（5ml）を加え、室温で1.5時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸（32ml）を滴下した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を水で洗浄して、褐色固体のエチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（7.5g）を得た。
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.17
第三工程
第二工程で得られたエチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（2.51g）のアセトン（20ml）溶液に、窒素雰囲気下、氷冷下でヨードメタン（10ml）および炭酸セシウム（4.89ｇ）を加え、80℃で0.5時間撹拌した。析出した不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製して、白色固体のエチル 3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.24g）を得た。
MS(ESI m/z):266 (M+H)
RT(min):1.45
第四工程
第三工程で得られたエチル 3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート
（1.24g）のEtOH（20ml）溶液に、水酸化カリウム（0.6g）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に水および濃塩酸（1ml）を滴下し、析出した固体をろ取した後、水で洗浄して、淡黄色固体の3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（636mg）を得た。
MS(ESI m/z):194 (M+H)
RT(min):1.15
第五工程
水素化ナトリウム（60％ in oil）（23mg）のDMF（1ml）懸濁液に、3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（100mg）およびヨードエタン（0.1ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製して、1-エチル-3-メトキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール（80mg）を得た。
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.45
第六工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-アミン
参考例１５
Journal of Heterocyclic Chemistry, 1979, vol.16, p.1599,1600,1601を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 7-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
参考例１６
Figure 0005868168
 7-クロロ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（30mg）のエタノール（2ml）溶液に、塩化（II）スズ（50mg）を加え、100℃で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜0：1）で精製して、7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン（10mg）を得た。
MS(ESI m/z):182 (M+H)
RT(min):0.64
参考例１７
EP1150962 B1, 2004を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 3-メトキシベンズ[d]イソオキサゾール-5-アミン
参考例１８
Figure 0005868168
第一工程
2,3-ジフルオロ安息香酸（1.58g）の濃硫酸（7ml）溶液に、硝酸ナトリウム（1.7g）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体の2,3-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（1.61g）を得た。
MS(ESI m/z):202 (M+H)
RT(min):0.97
第二工程
第一工程で得られた2,3-ジフルオロ-5-ニトロ安息香酸（1.61g）のCH2Cl2（1.6ml）溶液にオキサリルクロリド（1ml）およびDMF（5μl）を加え、室温で15分間撹拌した。反応液をMeOH/Py（100ml/1.28ml）混合液に注いだ後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体のメチル 2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾアート（1.71g）を得た。
第三工程
第二工程で得られたメチル 2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾアート（1.71g）のEtOH（40ml）溶液にヒドラジン・１水和物（1.91ml)を加え、室温で10分撹拌した。析出した不溶物をろ取し、EtOHで洗浄し、7-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-オール（956mg）を得た。
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.90
第四工程
参考例2の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.92
第五工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):196 (M+H)
RT(min):0.61
参考例１９
Figure 0005868168
第一工程
エチル 3-ヒドロキシ-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.56g）のDMF（3ml）溶液にクロロジフルオロ酢酸ナトリウム（4.75g）および炭酸カリウム（8.58g）を加え、80℃で、1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、酢酸エチルを加え、析出した不溶物を除いた。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水そして飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、黄色固体のエチル 3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.14g）を得た。
MS(ESI m/z):302 (M+H)
RT(min):1.53
第二工程
第一工程で得られたエチル 3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール-1-カルボキシラート（1.14g）のTHF（19ml）溶液に、水（6ml）および水酸化リチウム・１水和物（640mg）を加え、80℃で3時間還流した。減圧下でTHFを留去し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、酢酸エチルに溶かし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の3-（ジフルオロメトキシ）-5-ニトロ-1H-インダゾール（921mg）を得た。
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.04
第三工程
参考例1の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):244 (M+H)
RT(min):1.51
第四工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):214 (M+H)
RT(min):0.59
参考例２０
Figure 0005868168
参考例3と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):288 (M+H)
RT(min):1.55
第二工程
3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-アミン
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):0.68
参考例２１
WO2010/114971 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 2,3-ジフルオロ-5-ニトロベンゾニトリル
参考例２２
Figure 0005868168
参考例1と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
7-フルオロ-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):197 (M+H)
RT(min):0.93
第二工程
7-フルオロ-N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン
MS(ESI m/z):239 (M+H)
RT(min):1.66
第三工程
7-フルオロ-N3,N3,1-トリメチル-1H-インダゾール-3,5-ジアミン
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.70
参考例２３
Figure 0005868168
 第一工程
5−ニトロインダゾール（615mg）のアセトニトリル（2.5ml）溶液に、Select flour (173mg）および酢酸（2.5ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、150℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W）した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：1）で精製し、3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール（404mg）を得た。
第二工程
3−フルオロ−5−ニトロ−1H−インダゾール（100mg）の1,4−ジオキサン（2.5ml）溶液に、ヨウ化メチル（41μl）および炭酸カリウム（114mg）を加え、100℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、析出した不溶物をろ取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：１）で精製し、3−フルオロ−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾールを得た。
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
3−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾール−5−アミン
MS(ESI m/z):166 (M+H)
RT(min):1.32
参考例２４
Figure 0005868168
第一工程
4−ニトロ−1H−インダゾール（80mg）のDMF（1.5ml）溶液に、炭酸カリウム（200mg）および2−クロロエチルメチルエーテル（0.1ml）を加え、60℃で4時間撹拌した。析出した不溶物をろ取し、酢酸エチルで洗浄して、1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾールと2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾールの混合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾール
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min): 1.19
2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾール
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.12
第二工程
第一工程で得られた1−(2−メトキシエチル)−4−ニトロ−1H−インダゾールと2−(2−メトキシエチル) −4−ニトロ−2H−インダゾールの混合物のEtOH（10ml）溶液に、鉄粉（170mg）、塩化アンモニウム（160mg）、そして水（3ml）を加え、80℃で2時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をアルミナシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−4−アミン（49mg）と2−(2−メトキシエチル)−2H−インドール−4−アミン（40mg）を得た。
1−（2−メトキシエチル）−1H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.72
2−（2−メトキシエチル）−2H−インダゾール−4−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.53
参考例２５
Figure 0005868168
第一工程
硝酸ナトリウム（13.1g）の水（12.5ml）溶液に、50℃で、ムコブロム酸（12.9g）のEtOH（12.5ml）溶液を滴下し、0.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、析出した固体をろ取した。得られた残留物を、EtOHで洗浄し、黄色固体の(1,3-ジオキソプロパン-2-イリデン)アジン酸ナトリウム（3.82g）を得た。
MS(ESI m/z):116 (M-H)
RT(min):0.31
第二工程
3−アミノ−5−ヒドロキシピラゾール（495mg）の酢酸（5.5ml）溶液に、第一工程で得られた(1,3-ジオキソプロパン-2-イリジン)アジン酸ナトリウム（864mg）を加え、封管中、90℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水に注ぎ、析出した固体をろ取して、5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-オール（691mg）を得た
MS(ESI m/z):181 (M+H)
RT(min):0.58
第三工程
参考例2と同様にして、以下の化合物を得た。
3-メトキシ-1-メチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):1.15
第四工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-アミン
MS(ESI m/z):179 (M+H)
RT(min):0.49
参考例２６
Figure 0005868168
第一工程
ピラゾール3,5-ジアミン（2.41g）の酢酸（14ml）溶液に、(1,3-ジオキソプロパン-2-イリジン)アジン酸ナトリウム・１水和物（1.37g）を加え、封管中、90℃で6時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取した。得られた固体に酢酸エチル/MeOH/THF（2/1/0.1）の混合溶液を加え、不溶物を除き、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、橙色固体の5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン（0.91g）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.55
第二工程
参考例1の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N,N,1-トリメチル-5-ニトロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-アミン
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):1.17
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N3,N3,1-トリメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3,5-ジアミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.49
参考例２７
Figure 0005868168
第一工程
5−フルオロ−6−メトキシニコチン酸（275mg）のトルエン（5ml）溶液に、トリエチルアミン（267μl）、tert−ブタノール（230μl）、そしてDPPA（413μl）を加え、3時間還流した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。次に、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜3：1）で精製し、無色油状物のtert−ブチル(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバマート（279mg）を得た。
MS(ESI m/z):243 (M+H)
RT(min):1.46
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバマート（279mg）にTFA(2ml)を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0℃で、残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−アミン（19mg）を得た。
MS(ESI m/z):143 (M+H)
RT(min):0.56
参考例２８
EP1932845 A1,2008、EP2070929 A1,2009を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
参考例２９
Figure 0005868168
第一工程
参考例１４の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):1.12
第二工程
第一工程で得られた4-ブロモ-1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（115mg）のジオキサン溶液（2ml）に、カルバミン酸tert-ブチル（90mg）、炭酸セシウム（500mg）、Pd2(dba)3（46mg）、そしてXantphos（58mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、130℃、1時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：1）で精製し、白色固体のtert-ブチル (1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート（113mg）を得た。
MS(ESI m/z):263 (M+H)
RT(min):0.84
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
MS(ESI m/z):163 (M+H)
RT(min):0.42
参考例３０
Figure 0005868168
第一工程
参考例3の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):256 (M+H)
RT(min):1.03
第二工程
参考例２９の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert-ブチル (1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):293 (M+H)
RT(min):0.87
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
参考例３１
WO2008/110863 A1, 2008、WO2010/127855 A1, 2010を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 6-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール
参考例３２
Figure 0005868168
第一工程
参考例1４の第五工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-6-フルオロ-4-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):210 (M+H)
RT(min):1.35
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-アミン
参考例３３
Figure 0005868168
第一工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-4-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):240 (M+H)
RT(min):1.31
第二工程
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-アミン
参考例３４
Figure 0005868168
第一工程
参考例５の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
4-ブロモ-1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):264 (M+H)
RT(min):1.12
参考例２９の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第二工程
tert-ブチル (1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):299 (M+H)
RT(min):0.96
第三工程
1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
参考例３５
Figure 0005868168
第一工程
4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（197mg）のCHCl3（5ml）懸濁液に、mCPBA（270mg）を加え、室温で10分間撹拌した。反応液にIPE（10ml）を加え、析出した固体をろ取し、白色固体の4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン 6-オキシド（148mg）を得た。
MS(ESI m/z):214 (M+H)
RT(min):0.56
第二工程
第一工程で得られた4-ブロモ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン 6-オキシド（148mg）にオキシ塩化リン（2ml）を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。析出した不溶物を除いた後、減圧下で溶媒を留去し、黄色固体の4-ブロモ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（126mg）を得た。
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.09
第三工程
第二工程で得られた4-ブロモ-7-クロロ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（126mg）にナトリウムメトキシド（28% in MeOH）（3ml）を加え、90℃で5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した不溶物をろ取した。得られた残留物を水で洗浄し、黄色固体の4-ブロモ-7-メトキシ-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン（133mg）を得た。
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):1.12
参考例２９と同様にして、以下の化合物を得た。
第四工程
4-ブロモ-7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン
MS(ESI m/z):242 (M+H)
RT(min):1.41
参考例２９の第二、三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第五工程
tert-ブチル (7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)カルバマート
MS(ESI m/z):279 (M+H)
RT(min):1.30
第六工程
7-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-アミン
MS(ESI m/z):179 (M+H)
RT(min):0.58
参考例３６
Figure 0005868168
第一工程
5―ニトロインダゾール（5g）のDMF（60ml）溶液に水酸化カリウム（6.45g）およびヨウ素（15.6g）を加え、65℃で1時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、3-ヨード-5-ニトロ-1H-インダゾール（8g）を得た。
第二工程
参考例２の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール
MS(ESI m/z):304 (M+H)
RT(min):1.57
第三工程
第一工程で得られた3-ヨード-1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール（303mg）のジオキサン溶液（4ml）に、ピロリジン（90mg）、炭酸セシウム（500mg）、Pd2(dba)3（46mg）、そしてXantphos（58mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、160℃、15分間、2.45GHz、0−240W）した。その後、得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別し、減圧下で溶媒を留去し、1-メチル-5-ニトロ-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール（50mg）を得た。
MS(ESI m/z):247 (M+H)
RT(min):1.37
第四工程
参考例１の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1-メチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-アミン
参考例３７
参考例３６の第三、四工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
1-(1-メチル-5-ニトロ-1H-インダゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI m/z):261 (M+H)
RT(min):1.13
第二工程
1-(5-アミノ-1-メチル-1H-インダゾール-3-イル)ピロリジン-2-オン
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.52
参考例３８
Figure 0005868168
第一工程
5-ニトロ-1H-インダゾール-3-アミン（1.45g）のTHF（8.2ml）溶液に、氷冷下で、ジ−tert−ブチルカルボナート（1.76g）、トリエチルアミン（1.13ml）、そしてDMAP(10mg)を加え、20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で抽出後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：2）で精製し、黄色固体のtert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート（1.8g）を得た。
第二工程
第一工程で得られたtert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート（680mg）のDMF（5ml）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（60％ in oil）（250mg）およびヨードメタン（458ml）を加え5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、そのまま次の反応に用いた。
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
N,1−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
第四工程
参考例３の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
N−(2−メトキシエチル)−1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
MS(ESI m/z):251 (M+H)
RT(min):1.11
N− (2−メトキシエチル)−N,1−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
MS(ESI m/z):265 (M+H)
RT(min):1.29
参考例３９
参考例1の第三工程と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 N3−(2−メトキシエチル)−1−メチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
Figure 0005868168
 N3−(2−メトキシエチル)−N,1−ジメチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
参考例４０
Figure 0005868168
第一工程
5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン（1.45g）のTHF（8.2ml）溶液にジ−tert−ブチルカルボナート（1.76g）、トリエチルアミン（1.13ml）、そしてDMAP(10mg)を加え、氷冷下で20分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜3：2）で精製し、黄色固体のtert−ブチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート、tert−ブチル (5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート、そしてtert−ブチル 3−アミノ−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラートの混合物（1.8g）を得た。
第二工程
参考例１の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル 3−((tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):393 (M+H)
RT(min):1.96
tert−ブチル メチル(1−メチル−5−ニトロ−1H−インダゾ−ル−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):307 (M+H)
RT(min):1.59
tert−ブチル 3−(ジメチルアミノ)−5−ニトロ−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):307 (M+H)
RT(min):1.68
第三工程
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル 5−アミノ−3−（（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ) −1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):363 (M+H)
RT(min):1.40
tert−ブチル (5−アミノ−1−メチル−1H−インダゾール−3−イル)(メチル)カルバマート
MS(ESI m/z):278 (M+H)
RT(min):0.81
tert−ブチル 5−アミノ−3−(ジメチルアミノ)−1H−インダゾール−1−カルボキシラート
MS(ESI m/z):278 (M+H)
RT(min):0.94
参考例４１
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
参考例３の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル(1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−イル)カルバマート
第二工程
参考例２７の第二工程と同様にして以下の化合物を得た。
1−(2−メトキシエチル)−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
参考例１の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た。
第三工程
1−(2−メトキシエチル)−N,N−ジメチル−5−ニトロ−1H−インダゾール−3−アミン
第四工程
1−(2−メトキシエチル)−N3,N3−ジメチル−1H−インダゾール−3,5−ジアミン
MS(ESI m/z):235 (M+H)
RT(min):0.55
参考例４２
Figure 0005868168
 5−ブロモピリジン−3−アミン（90mg）のDMAc（2ml）溶液に、窒素雰囲気下、ピラゾール（42mg）、炭酸セシウム（340mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（74mg）、そしてヨウ化銅（50mg）を加え、封管中、150℃で15時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜10：1）で精製して、褐色固体の5−(ピラゾール−1−イル) ピリジン−3−アミン（56.7mg）を得た。
MS(ESI m/z):161 (M+H)
RT(min):0.38
参考例４３
US6133253 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン
参考例４４
Figure 0005868168
5−ブロモ−6−メチルピリジン−3−アミン（100mg）のDMAc（2ml）溶液に、窒素雰囲気下、1,2,3−トリアゾール（45mg）、炭酸セシウム（260mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（76mg）、そしてヨウ化銅（50mg）を加え、封管中、110℃で8時間撹拌した。室温に戻した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜20:1）で精製し、白色固体の6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（12.8ｍg）と褐色油状物の6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン（6.7ｍg）を得た。
6−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.44
1H-NMR(DMSO-d6,300MHz)d: 8.11(s,2H), 7.96(d,1H,J=2.7Hz), 7.25(d,1H,J=2.7Hz), 5.52(br,2H), 2.32(s,3H)
6−メチル−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.20,0.27
参考例４５
Figure 0005868168
5−ブロモピリジン−3−アミン（500mg）の1,4−ジオキサン/水（4.5ml/0.5ml）溶液に、窒素雰囲気下、シクロプロピルボロン酸（360mg）、炭酸セシウム（1.4g）、そしてPd(PPh3)4（166mg）を加え、封管中、100℃で5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝1：0〜30:1）で精製して、褐色固体の5−シクロプロピルピリジン−3−アミン（314ｍg）を得た。
MS(ESI m/z):135 (M+H)
RT(min):0.39
参考例４６
Figure 0005868168
第一工程
メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（1g）のDMAc（10ml）溶液に、1,2,3−トリアゾール（340mg）および炭酸セシウム（1.74g）を加え、70−80℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナートとメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナートの混合物を得た。
MS(ESI m/z):257,259 (M+H)
RT(min):1.07,1.13
第二工程
第一工程で得られたメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナートとメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナートの混合物をMeOH（5ml）に溶かし、ギ酸アンモニウム（300mg）および10%Pd/C（200mg）を加え、4.5時間還流した。反応液を室温に戻した後、セライトでろ過し、ろ液を集め、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾ−ル−2−イル)ニコチナート（250mg）と白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナート（160mg）を得た。
メチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):223 (M+H)
RT(min):0.90
メチル 5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチナート
MS(ESI m/z):223 (M+H)
RT(min):0.95
参考例４７
Figure 0005868168
第一工程
メチル 5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチナート（250mg）のTHF/MeOH（2ml/2ml）溶液に、5M水酸化カリウム水溶液（2ml）を加え、室温で1時間撹拌した。反応液に6M塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（198mg）を得た。
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.70
第二工程
第一工程で得られた5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（198mg）のトルエン（5ml）溶液に、トリエチルアミン（158μl）、tert−ブタノール、そしてDPPA（246μl）を加え、100℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製して、白色固体のtert−ブチル (5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート（94mg）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.64
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル (5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート（30mg）にTFA（1ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、0℃で残留物に5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、淡褐色固体の5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（19mg）を得た。
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.64
参考例４８
Figure 0005868168
参考例４７と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ニコチン酸
MS(ESI m/z):209 (M+H)
RT(min):0.64
第二工程
tert−ブチル (5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):280 (M+H)
RT(min):1.20
第三工程
5−フルオロ−6−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):180 (M+H)
RT(min):0.59
参考例４９
Helvetica Chimica Acta, 1964 , vol. 47, p. 363,376を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 2,6−ジメトキシピリジン−4−アミン
参考例５０
Figure 0005868168
 5−ブロモ−6−メトキシピリジン−3−アミン（25g）のDMSO（25ml）溶液に、N,N−ジメチルグリシン（1.27g）、ヨウ化銅（1.88ｇ）、カリウムtert−ブトキシド（4.1g）、そして1H−1,2,3,−トリアゾ−ル（1.7g）を加え、130℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、4M塩酸を加えてpH=4とし、酢酸エチルで抽出した。続いて、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、黄色油状物の6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（1g）と淡黄色固体の6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン（525mg）を得た。
6−メトキシ−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.58
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d: 7.87(s,2H), 7.77(d,1H,J=2.4Hz), 7.39(d,1H,J=2.4Hz), 3.98(s,3H), 3.53(br,2H)
6−メトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):192 (M+H)
RT(min):0.56
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d: 8.36-8.33(m,1H), 7.82(s,1H), 7.77-7.72(m,2H), 3.98(s,3H), 3.60(br,2H)
参考例５１
Figure 0005868168
第一工程
窒素雰囲気下、メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（1g）のTHF（10ml）溶液に、氷冷下で、2−メトキシエタノール（423μl）および水素化ナトリウム（60％ in oil）（196mg）を加え、1.5時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（1.07g）を得た。
MS(ESI m/z):264(M+H)
RT(min):1.41
第二工程
第一工程で得られたメチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート
（1.07g）のMeOH（10ml）溶液に、10％Pd/C（200mg）およびギ酸アンモニウム（200mg）を加え、1時間還流した。続いて、セライトを用いて不溶物を除去し、減圧下で溶媒を留去した後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：5）で精製し、白色固体のメチル 5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（264mg）を得た。
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.25
第三工程
第二工程で得られたメチル 5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチナート（264mg）のTHF/MeOH（2ml/2ml）溶液に、5M水酸化ナトリウム水溶液（2ml）を加え、室温で1時間撹拌した。続いて5℃以下で、反応液に6M塩酸（2ml）を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、白色固体の5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ニコチン酸（197mg）を得た。
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):0.95
第四工程
参考例４７の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
tert−ブチル (5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):287 (M+H)
RT(min):1.47
第五工程
参考例４７の第三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
5−フルオロ−6−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):187 (M+H)
RT(min):0.67
参考例５２
Figure 0005868168
第一工程
参考例５１の第一工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):266 (M+H)
RT(min):1.18
第二工程
第一工程で得られた2−(2−メトキシエトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（286mg）のMeOH/酢酸エチル（5ml/5ml）溶液に10％Pd/C（200mg）およびギ酸アンモニウム（200mg）を加え、1時間還流した。不溶物をセライトで除去し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：5）で精製し、白色固体の6−(2−メトキシエトキシ)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン（240mg）を得た。
MS(ESI m/z):236 (M+H)
RT(min):0.69
参考例５３
Figure 0005868168
第一工程
3−ヨ−ド−5−ニトロピリジン−2−オール（10g）のDMSO（100ml）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（24.4g）、1,2,3−トリアゾール（4.35ml）、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン（3.89ml）、そしてヨウ化銅（7.1g）を加え、155℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸（110ml）を加えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オールと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物（4.86g）を得た。
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.69
5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.63
第二工程
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オールと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−オールの混合物（5.32g）にチオニルクロリド（19ml）およびDMF（4ml）を加え、1時間還流した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物シリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜10：1）で精製し、淡黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（0.72g）と黄色固体の2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン（0.63g）を得た。
2−クロロ−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):1.18
2−クロロ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.92
参考例５４
参考例５２と同様にして、以下に示す化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
2−エトキシ−5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):236 (M+H)
RT(min):1.21
第二工程
6−エトキシ−5−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):206 (M+H)
RT(min):0.78
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d:8.39(s,1H), 7.83-7.80(m,1H), 7.77(d,1H,J=2.7Hz), 7.72(d,1H,J=2.7Hz), 4.43(q,2H,J=7.2Hz), 3.60(br,2H), 1.40(t,3H,J=7.2Hz)
参考例５５
Figure 0005868168
参考例４７の第二、三工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
tert−ブチル (5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):227 (M+H)
RT(min):1.32
第二工程
5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):127 (M+H)
RT(min):0.23,0.29
参考例５６
Figure 0005868168
5−フルオロ−6−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ニコチン酸（920mg）のトルエン（10ml）溶液に、トリエチルアミン（0.99ml）、ベンジルアルコール、そしてDPPA（1.53ml）を加え、100℃で1時間攪拌した。反応液を室温に戻した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製して、白色固体のベンジル(5−フルオロ−6−メチルピリジン−3−イル)カルバマート（94mg）を得た。
MS(ESI m/z):261 (M+H)
RT(min):1.35
参考例４６の第二工程と同様にして、以下に示す化合物を得た。
5−フルオロ−6−メチルピリジン−3-アミン
MS(ESI m/z):127 (M+H)
RT(min):0.23,0.29
参考例５７
Figure 0005868168
参考例５３と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第一工程
5−ニトロ−3−(ピラゾール−1−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):207 (M+H)
RT(min):0.88
第二工程
2−クロロ−5−ニトロ−3−(ピラゾール1−イル)ピリジン
MS(ESI m/z):225,227 (M+H)
RT(min):1.17
参考例５２と同様にして、以下に示す化合物を得た。
第三工程
2−エトキシ−5−ニトロ−3−(ピラゾール−1−イル) ピリジン
MS(ESI m/z):235 (M+H)
RT(min):1.52
第四工程
6−エトキシ−5−(ピラゾール1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):205 (M+H)
RT(min):0.93
参考例５８
Figure 0005868168
第一工程
メチル 2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチナート（0.5g）のMeOH（5ml）溶液に、氷冷下で、メチルアミン（9.8M in MeOH, 450μl）を加え、70℃で3.5時間撹拌した。減圧下で溶媒とメチルアミンを留去し、メチル 2−クロロ−5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチナートを得た。
MS(ESI m/z):219, 221 (M+H)
RT(min):1.20
第二工程
参考例４６の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
メチル 5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチナート
MS(ESI m/z):185 (M+H)
RT(min):0.88
参考例４７の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
第三工程
5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ニコチン酸
MS(ESI m/z):171 (M+H)
RT(min):0.50
参考例５６と同様にして、以下の化合物を得た。
第四工程
ベンゾジル (5−フルオロ−6−(メチルアミノ)ピリジン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):276 (M+H)
RT(min):1.04
第五工程
3−フルオロ−N2−メチルピリジン−2,5−ジアミン
MS(ESI m/z):142 (M+H)
RT(min):0.22
参考例５９
Figure 0005868168
 第一工程
2−クロロ−3−フルオロ−4−ヨードピリジン（450mg）のトルエン溶液（9ml）に、カルバミン酸tert−ブチル（215mg）、炭酸セシウム（1.14g）、Pd2(dba)3（240mg）、そしてXantphos（303mg）を加え、100℃で3時間撹拌した。反応液を室温に戻して水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜3：1）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル (2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート（533mg）を得た。
MS(ESI m/z):247,249 (M+H)
RT(min):1.46
第二工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147, 149 (M+H)
RT(min):0.72
第三工程
第二工程で得られた2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−アミン（133mg）にモルホリン（3ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、180℃、20分間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン（153mg）を得た。
3−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.43
参考例６０
Figure 0005868168
 第一工程
リチウム N,N−ジイソプロピルアミド（2M THF/エチルベンゼン/ヘプタン溶液）（2.9ml）をTHF（20ml）と混ぜ、窒素雰囲気下、−75℃で2−クロロ−5−フルオロピリジン（500mg）のTHF（5ml）溶液を加えて3時間撹拌した。続いてヨウ素（1.16g）のTHF（5ml）溶液を加え、−75℃で1時間撹拌した。次に、−75℃で、反応液に水／THF（2ml/8ml）、−50℃で水（10ml）、−35℃で3Mチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝20：1〜10：1）で精製し、白色固体の2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン（457mg）得た。
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨードピリジン
1H-NMR(CDCl3,300MHz)d:8.14(s,1H), 7.77(d,1H,J=4.3Hz)
第二工程
2−クロロ−5−フルオロ−4−ヨ−ドピリジン（2g）のトルエン溶液（40ml）に、カルバミン酸tert−ブチル（960mg）、炭酸セシウム（5.06g）、Pd2(dba)3（1.07g）、そしてXantphos（1.35g）を加え、100℃で３時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酸酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜4：1）で精製して、黄色油状物のtert−ブチル (2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート（1.53g）を得た。
tert−ブチル (2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):247, 249 (M+H)
RT(min):1.64
第三工程
参考例２７の第二工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):147, 149 (M+H)
RT(min):0.68
第四工程
第二工程で得られた2−クロロ−5−フルオロピリジン−4−アミン（262mg）にモルホリン（3ml）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、235℃、2時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、淡褐色固体の5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン（311mg）を得た。
5−フルオロ−2−モルホリノピリジン−4−アミン
MS(ESI m/z):198 (M+H)
RT(min):0.40
参考例６１
Figure 0005868168
 第一工程
3−ヨード−5−ニトロピリジン−2−オール（10g）のDMSO（100ml）溶液に、窒素雰囲気下、炭酸セシウム（24.4g）および1,2,3−トリアゾール（4.35ml）、2,2,6,6−テトラメチル−3,5−ヘプタンジオン（3.89ml）、そしてヨウ化銅（7.1g）を加え、155℃で1時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、水を加え、析出した不溶物をろ過して除いた。ろ液に1M塩酸（110ml）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に少量の酢酸エチルを加え、不溶物をろ取し、黄色固体の5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オ−ルと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オールの混合物（4.86g）を得た。
5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.69
5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オール
MS(ESI m/z):208 (M+H)
RT(min):0.63
第二工程
第一工程で得られた5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−2−オ−ルと5−ニトロ−3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) ピリジン−2−オールの混合物（105mg）のアセトニトリル（2ml）溶液に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸（189μl）を加え、室温で21時間撹拌した。その後、硫酸ナトリウム（100mg）および2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸（126μl）を追加し、70℃で7時間撹拌した。反応液を室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜4：1）で精製し、淡黄色固体の2−(ジフルオロメトキシ)−5−ニトロ−3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン（15mg）を得た。
MS(ESI m/z):258 (M+H)
RT(min):1.29
参考例６２
Figure 0005868168
 第一工程
参考例１の第三工程と同様にして以下の化合物を得た。
6−(ジフルオロメトキシ)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):228 (M+H)
RT(min):0.93
参考例６３
WO2009/90548 A2, 2009を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 3−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アニリン
参考例６４
Tetrahedron, 2011 , vol. 67, # 2 p. 289 - 292 、WO2009/90548 A2, 2009を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 3−(1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル) アニリン
参考例６５
Figure 0005868168
 5−ブロモピリジン−3−アミン（200mg）のDMAc（5ml）溶液に、窒素雰囲気下、4−メチル−1H−ピラゾール（114mg）、炭酸セシウム（753mg）、trans−N,N'−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン（164mg）、そしてヨウ化銅（110mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、170℃、0.5時間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に水を加え、セライトでろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝ 4：1〜 0：1）で精製し、5−(4−メチルピラゾール1−イル)ピリジン−3−アミン（173mg）を得た。
MS(ESI m/z):175 (M+H)
RT(min):0.54
参考例６６
Figure 0005868168
 参考例６５と同様にして以下の化合物を得た。
5−(3,5−ジメチルピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):189 (M+H)
RT(min):0.60
参考例６７
Figure 0005868168
参考例６５と同様にして以下の化合物を得た。
5−(4−クロロピラゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):195, 197 (M+H)
RT(min):0.66
参考例６８
Figure 0005868168
 第一工程
3−ブロモ−2−クロロ−5−ニトロピリジン（100mg）のMeOH（3ml）溶液に、ナトリウムエトキシド溶液（28% in MeOH）（1ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下でMeOHを留去した。析出した不溶物を水で洗い、白色固体の3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン（69mg）を得た。
MS(ESI m/z):233, 235 (M+H)
RT(min):1.40
第二工程
第一工程で得られた3−ブロモ−2−メトキシ−5−ニトロピリジン（69mg）のDMAc（3ml）溶液に、Pd(PPh3)4（60mg）およびトリブチル（1−エトキシビニル）スズを加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、180℃、10分間、2.45GHz、0−240W）した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜3：7）で精製し、淡黄色固体の1−(2−メトキシ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン（72mg）を得た。
MS(ESI m/z):197 (M+H)
RT(min):1.14
第三工程
参考例1の第三工程と同様にして以下の化合物を得た
1−(5−アミノ−2−メトキシピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):167 (M+H)
RT(min):0.60
参考例６９
US2006/79522 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 3−ブロモ−2−メチル−5−ニトロピリジン
参考例７０
Figure 0005868168
 参考例６８の第二、三工程と同様にして以下の化合物を得た
第一工程
1−(2−メチル−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):181 (M+H)
RT(min):0.90
第二工程
1−(5−アミノ−2−メチルピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):151 (M+H)
RT(min):0.28
参考例７１
Figure 0005868168
 参考例６８と同様にして以下の化合物を得た
2−メチルアミノ−3−ブロモ−5−ニトロピリジン
MS(ESI m/z):288, 290 (M+H)
RT(min):1.36
1−(2−メチルアミノ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):196 (M+H)
RT(min):1.09
1−(5−アミノ−2−メチルアミノピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):166 (M+H)
RT(min):0.32
参考例７２
Figure 0005868168
 参考例６８と同様にして以下の化合物を得た
4−(3−ブロモ−5−ニトロピリジン−2−イル)モルホリン
MS(ESI m/z):288, 290 (M+H)
RT(min):1.36
1−(2−モルホリノ−5−ニトロピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.04
1−(5−アミノ−2−モルホリノピリジン−3−イル)エタノン
MS(ESI m/z):222 (M+H)
RT(min):0.53
参考例７３
Figure 0005868168
 第一工程
5−ブロモ−2−クロロピリミジン（300mg）のDMAc（10ml）溶液にピラゾール（130mg）および炭酸セシウム（610mg）を加え、120℃で0.5時間撹拌した。反応混合物を室温とした後、水を加えた。続いて有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し黄色固体の5−ブロモ−2−(ピラゾール−1−イル)ピリミジン（440 mg）を得た。
MS(ESI m/z):226 (M+H)
RT(min):0.93
参考例７４
Figure 0005868168
 参考例７３と同様にして以下の化合物を得た
5−ブロモ−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリミジン
1H-NMR: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8.93 (2H, s), 8.01 (2H, s).
MS(ESI m/z):227 (M+H)
RT(min):0.68
参考例７５
Chemische Berichte, 1967 , vol. 100, # 11 p. 3485 - 3494を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール
参考例７６
Figure 0005868168
 参考例５０と同様にして以下の化合物を得た
5−(4−メチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.56
5−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):176 (M+H)
RT(min):0.53
参考例７７
Figure 0005868168
 Chemische Berichte, 1967 , vol. 100, # 11 p. 3485 - 3494を参考にして、以下の化合物を得た。
4,5−ジメチル−2H−1,2,3−トリアゾール
参考例７８
Figure 0005868168
 参考例５０と同様にして以下の化合物を得た
5−(4,5−ジメチル−2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):190 (M+H)
RT(min):0.62
5−(4,5−ジメチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)ピリジン−3−アミン
MS(ESI m/z):190 (M+H)
RT(min):0.56
参考例７９
Figure 0005868168
第一工程
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−アラニン（200g）のジクロロメタン（2000ml）溶液に5℃以下で、CDI（185.6g）を加え、1時間撹拌した。続いて、トリエチルアミン（115.8g）およびN−メトキシ−N−メチルアミン塩酸塩（111.7g）を加え、15℃以下で1.5時間撹拌した。反応液にジクロロメタン（230ml）を加え、有機層を20%水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にヘプタンを加えて懸濁させ、固体をろ取し、白色固体の(S)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（237.8ｇ）を得た。
第二工程
窒素雰囲気下、削状マグネシウム（7g）とTHF（30ml）反応容器に入れ、ジブロモエタン（10μl）を加えた。発泡確認後、70℃以下で、ブロモシクロブタン（40g）のTHF（150ml）溶液を0.5時間かけて滴下した。続いて、第一工程で得られた(S)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（27.9ｇ）を加え、50℃以下で2時間撹拌した。反応液を室温にした後、10％クエン酸水溶液（300ml）に注ぎ、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸水素ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去して、白色固体の(S)−tert−ブチル (1−シクロブチル−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート（36g）を得た。
第三、四工程
窒素雰囲気下、トルエン（90ml）に、オルトチタン酸 テトラエチル（90.3g）、第二工程で得られた(S)−tert−ブチル (3−オキソブタン−2−イル)カルバマート（36g）、そして(R)−(+)−tert−ブチルスルフィンアミド（23g）を加え、80℃以下で7時間撹拌した。−30℃以下で、水素化ホウ素ナトリウム（11.95g）を加え、4時間撹拌した。その後、室温に戻し、MeOHを加え、有機層を分離した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、褐色油状物tert−ブチル((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート（38g）を得た。
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート（38g）のMeOH（900ml）溶液に、氷冷下で4M塩化水素／1,4−ジオキサン（100ml）を加え、30分撹拌した。反応液を室温に戻し、１M水酸化ナトリウム水溶液（600ml）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。減圧下で溶媒を留去し、次の工程に用いた。
第六工程
第五工程で得られたtert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマートおよび2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（16.2g）のDMF（30ml）溶液に、70℃でDIPEA（17ml）を加え、3時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜1：1）で精製し、白色固体のtert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル) カルバマート（16.5g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.59 (1H, Br), 4.84 (1H, Br), 4.36-4.24 (1H, m), 3.90-3.76 (1H, m), 2.54-2.43 (1H, m), 2.05-1.81 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.9 Hz).
MS(ESI m/z):384 (M+H)
RT(min):1.83
参考例８０
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):273 (M+H-Boc)
RT(min):1.54
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(2−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.09 (1H, s), 7.36-7.22 (1H, m), 7.07-6.92 (3H, m), 5.00 (1H, d, J = 5.9 Hz), 4.32-4.24 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.14 (3H, d, J = 6.6 Hz)
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
参考例８１
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (1−(3−フルオロフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):168 (M+H-Boc)
RT(min):1.52
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):273 (M+H-Boc)
RT(min):1.51
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.92 (1H, s), 7.24-7.17 (2H, m), 7.13-7.06 (2H, m), 5.38 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.39-4.25 (2H, m), 1.47 (9H,s), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz)
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
参考例８２
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (1−オキソ−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):151 (M+H-Boc)
RT(min):1.31
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):354 (M+H)
RT(min):1.49
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):356 (M+H)
RT(min):1.13
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(ピリジン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.60 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33-7.28 (2H, m), 5.49 (1H, s), 5.41-5.35 (1H, m), 4.29-4.19(1H, m), 1.45 (9H, s), 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):406 (M+H)
RT(min):1.53
参考例８３
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (1−(4−メトキシフェニル)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):180 (M+H-Boc)
RT(min):1.48
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):283 (M+H-Boc)
RT(min):1.65
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.50
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−メトキシフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89 (1H, s), 7.17 (2H, t, J = 8.4 Hz), 6.88 (2H, t, J = 8.4 Hz), 4.98 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.34-4.20 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.48 (9H, s), 1.10 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):433 (M+H)
RT(min):1.81
参考例８４
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1R,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):323 (M+H-Boc)
RT(min):1.71
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.21 (1H, s), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.38-4.26 (2H, m), 1.49 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):373 (M+H)
RT(min):1.91
参考例８５
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (3−オキソ−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):164 (M+H-Boc)
RT(min):1.48
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269 (M+H-Boc)
RT(min):1.63
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−フェニルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.25-7.15 (5H, m), 6.13 (1H, s), 4.69 (1H, s), 4.56-4.50 (1H, m), 4.00-3.90 (1H, m), 2.99 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 13.9, 5.4 Hz), 1.45 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):319 (M+H-Boc)
RT(min):1.79
参考例８６
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (1−オキソ−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):156 (M+H-Boc)
RT(min):1.36
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):381 (M+Na)
RT(min):1.69
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):261 (M+H-Boc)
RT(min):1.52
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(チオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.87 (1H, s), 7.28-7.24 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.6 Hz), 4.52 (1H, s), 4.33-4.24 (1H, m), 1.47 (9H, s), 1.18 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):409 (M-H)
RT(min):1.78
参考例８７
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−tert−ブチル (1−(3−クロロチオフェン−2−イル)−1−オキソプロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):190 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((2S)−1−((tert−ブチルスルフィニル)イミノ)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):293 (M+ H-Boc)
RT(min):1.94
tert−ブチル ((1S,2S)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド) プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):295 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((1S,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3−クロロチオフェン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):433 (M-H)
RT(min):1.92
参考例８８
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1R,2S)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+H-Boc)
RT(min):1.58
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, s), 6.80-6.72 (3H, m), 4.93 (1H, d, J = 5.4 Hz ), 4.32-4.21 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.16 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):341 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
参考例８９
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1R,2S)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+H-Boc)
RT(min):1.59
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(3,5−ジフルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.20 (1H, s), 6.82-6.71 (3H, m), 4.95 (1H, d, J = 5.4 Hz ), 4.32-4.18 (2H, m), 1.50 (9H, s), 1.13 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):341 (M+H-Boc)
RT(min):1.83
参考例９０
参考例７９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S)−ベンジル (1−シクロヘキシル−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):290 (M+H)
RT(min):1.82
ベンジル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロヘキシルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):291 (M+ H-Boc)
RT(min):1.00
ベンジル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロヘキシルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):445 (M-H)
RT(min):1.91
参考例９１
Figure 0005868168
第一工程
参考例７９の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(S)−tert−ブチル (4−メチル−3−オキソペンタン−2−イル)カルバマート
第二工程
第一工程で得られた(S)−tert−ブチル (4−メチル−3−オキソペンタン−2−イル)カルバマート（16g）のMeOH/イソプロパノール（20ml/20ml）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（3.4g）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（11.5g）を得た。
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.22
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（11.5g）のTHF（50ml）溶液にp−ニトロ安息香酸（10.6g）、トリフェニルホスフィン（20.8g）、そしてDIAD（42ml）を加え、室温で15時間撹拌した。、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物の(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート（10g）を得た。
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.87
第四工程
第三工程で得られた(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メチルペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート（10g）のMeOH（10ml）溶液に1M水酸化リチウム水溶液（30ml）を加え、室温で1時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（5.3g）を得た。
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.22
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（5.3g）のTHF（40ml）溶液にフタルイミド（4.3g）、トリフェニルホスフィン（9.6g）、そしてDIAD（19.2ml）を加え、室温で16時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（3g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.89-7.81 (2H, m), 7.75-7.71 (2H, m), 4.44-4.24 (2H, m), 2.77-2.58 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.12 (6H, dd, J = 24.1, 6.6 Hz), 0.86 (3H, d, J = 6.6 Hz).
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.73
第六工程
第五工程で得られたtert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート（3g）およびヒドラジン・１水和物（12.9ml）のエタノール（10ml）溶液を、80〜90℃で48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除き、得られた油状物を次の工程に用いた。
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.75
第七工程
参考例７９の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 5.24 (1H, d, J = 8.3 Hz), 4.74 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.27-3.91(2H, m), 1.95-1.77 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.19-0.88 (9H, m,).
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.71
参考例９２
Figure 0005868168
第一工程
(R)−tert−ブチル (1−ヒドロキシ−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマート (46.2g)のTHF溶液(200ml)に、氷浴下、トリエチルアミン(59ml)およびメタンスルホニルクロリド(25ml)を加え、0.5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、白色固体の(R)−2−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−4−メチルペンチルメタンスルホナート（60ｇ）を得た。
第二工程
第一工程で得られた(R)−2−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−4−メチルペンチルメタンスルホナート（60ｇ）のDMF(100ml)溶液に、フタルイミドカリウム(47g)を加え、70℃で2時間撹拌した。反応液を室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1500ml)に滴下し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を減圧留去し、(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマートを得た。
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.65
第三工程
第二工程で得られた(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)カルバマートのCHCl3/MeOH（80ml/40ml）溶液に4M塩化水素／1,4−ジオキサン（100ｍｌ）を加え、室温で6時間撹拌した。減圧下で溶媒を減圧留去し、黄色固体の(R)−2−(2−アミノ−4−メチルペンチル)イソインドリン−1,3−ジオン・塩酸塩（21g）を得た。
MS(ESI m/z):247 (M+H)
RT(min):0.75
第四工程
参考例９１の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):401 (M+H)
RT(min):1.73
第五工程
参考例９１の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−6−((1−アミノ−4−メチルペンタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):271 (M+H)
RT(min):0.96
第六工程
参考例３８の第一工程と同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルペンチル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.27(d,1H,J=9.3Hz), 5.74(d,1H,J=5.9Hz), 4.79(br,1H), 4.42-4.24(m,1H), 3.42-3.22(m,2H), 1.72-1.30(m,12H), 1.00-0.92(m,6H)
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.81
参考例９３
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(R)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):281 (M+H-Boc)
RT(min):1.64
(R)−2−(2−アミノ−3−フェニルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):281 (M+H)
RT(min):0.85
(R)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):435 (M+H)
RT(min):1.70
(R)−6−((1−アミノ−3−フェニルプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):305 (M+H)
RT(min):0.99
(R)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−フェニルプロピル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.18 (6H, m), 6.55 (1H, d, J = 5.3 Hz), 4.83-4.70 (1H, m), 4.41-4.26 (1H, m), 3.43-3.21 (2H, m), 3.10 (1H, dd, J = 13.5, 5.0 Hz), 2.73 (1H, dd, J = 13.7, 8.8 Hz), 1.42 (9H, s).
MS(ESI m/z):405 (M+H)
RT(min):1.78
参考例９４
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.34
(S)−2−(2−アミノ−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):271 (M+H)
RT(min):0.57
(S)−2−クロロ−6−((1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):425 (M+H)
RT(min):1.38
(S)−6−((1−アミノ−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):295 (M+H)
RT(min):0.75
(S)−tert−ブチル (2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(ピラゾ−ル−1−イル)プロピル)カルバマート
MS(ESI m/z):395 (M+H)
RT(min):1.42
参考例９５
WO2010/097248を参考に、以下の化合物を合成した。
Figure 0005868168
 tert−ブチル((3R,4R)−4−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)カルバマート
参考例９６
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルブチル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.80
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.69
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min):0.79
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.32 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.22 (1H, Br), 4.60 (1H, Br), 3.84-3.62 (2H, m), 1.79-1.57 (2H, m), 1.48 (9H, t, J = 9.2 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 0.95-0.83 (1H, m), 0.70-0.35 (4H, m)
MS(ESI m/z):383 (M+H).
RT(min):1.79
参考例９７
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.37
((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.27
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.86
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.27
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.88-7.79(m,2H), 7.76-7.65(m,2H), 4.62-4.42(m,1H), 4.33-4.00(m,2H), 2.40-2.20(m,1H), 1.81-1.62(m,1H), 1.44(s,9H), 1.35-1.20(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.89(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.70
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.79
第七工程
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.3Hz), 5.76(d,1H,J=7.3Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.36-4.20(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.29(m,13H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(t,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT(min):1.78
参考例９８
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.12
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353 (M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.13
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.84(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 7.72(dd,2H,J=3.3,5.4Hz), 4.60-4.50(m,1H), 4.35-4.20(m,1H), 4.10-3.95(m,1H), 2.38-2.17(m,1H), 1.93-1.80(m,1H), 1.43(s,9H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.86(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):333 (M+H)
RT(min):1.56
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203 (M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.76(d,1H,J=6.6 Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.26-4.14(m,1H), 3.98-3.84(m,1H), 1.80-1.62(m,1H), 1.49-1.36(m,10H), 1.17(d,3H,J=7.2Hz), 0.97(t,3H,J=7.7Hz)
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.67
参考例９９
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
tert−ブチル ((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.14
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):365 (M+H)
RT(min):1.76
tert−ブチル ((2S)−1−シクロプロピル−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.14
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.68(m,4H), 4.62(br,1H), 4.45-4.28(m,1H), 3.31(dd,1H,J=10.7,6.8Hz), 2.25-1.75(m,1H), 1.40(s,9H), 1.18(t,3H,J=6.9Hz), 0.85-0.72(m,1H), 0.52-0.38(m,2H), 0.16-0.04(m,1H)
MS(ESI m/z):345 (M+H)
RT(min):1.60
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.32-7.28(m,1H), 6.20(br,1H), 4.90-4.74(m,1H), 4.12-3.98(m,1H), 3.68-3.50(m,1H), 1.44(s,9H), 1.27(t,3H,J=3.3Hz), 0.98-0.85(m,1H), 0.73-0.40(m,4H)
MS(ESI m/z):369 (M+H)
RT(min):1.72
参考例１００
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロブチルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.91
tert−ブチル ((1R,2S)−1−シクロブチル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.71
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−シクロブチルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min.:0.85
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロブチルプロパン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):384 (M+H)
RT(min):1.83
参考例１０１
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
tert−ブチル ((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.32
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルブタン−2−イル) 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):379 (M+H)
RT(min):1.89
tert−ブチル ((2S)−4−シクロプロピル−3−ヒドロキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.32
tert−ブチル ((2S,3R)−4−シクロプロピル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.69(m,4H),5.81-5.66(m,1H),5.00-4.82(m,2H), 4.58-4.46(br,1H), 4.33-4.06(m,2H), 2.55-1.80(m,2H), 1.44(s,9H), 1.34-1.26(m,2H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):359 (M+H)
RT(min):1.70
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):229 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−シクロプロピルブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.94-5.74(m,1H), 5.06-4.95(m,2H), 4.62(br,1H), 4.34-4.25(m,1H), 3.96-3.87(m,1H), 2.17-2.08(m,2H), 1.78-1.67(m,1H), 1.55-1.46(m,2H), 1.44(s,9H), 1.18(d,3H,J=7.3Hz)
MS(ESI m/z):383 (M+H)
RT(min):1.77
参考例１０２
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (3−オキソヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.40
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘプタン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.96
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.43
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘプタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.87-7.79(m,2H), 7.76-7.68(m,2H), 4.53(br,1H), 4.32-3.99(m,2H), 2.40-2.17(m,1H), 1.86-1.69(m,1H), 1.44(s,9H), 1.36-1.04(m,7H), 0.83(t,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):361 (M+H)
RT(min):1.81
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノヘプタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘプタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.74(d,1H,J=7.3Hz), 4.68(d,1H,J=6.6Hz), 4.34-4.18(m,1H), 3.97-3.80(m,1H), 1.71-1.22(m,15H), 1.17(t,3H,J=6.6 Hz), 0.89(t,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.87
参考例１０３
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (5−メチル−3−オキソヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):230 (M+H)
RT(min):1.53
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.42
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−メチルヘキサン−3−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.95
tert−ブチル ((2S)−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):232 (M+H)
RT(min):1.42
tert−ブチル ((2S,3R)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.86-7.77 (m,2H), 7.75-7.66(m,2H), 4.55(br,1H), 4.32-4.12(m,2H), 2.48-2.30(m,1H), 1.51-1.36(s,10H), 1.32-1.22(m,1H), 1.11(d,3H,J=6.6Hz), 0.92-0.84(m,6H)
MS(ESI m/z):361 (M+H)
RT(min):1.80
tert−ブチル ((2S,3R)−3−アミノ−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):231 (M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−メチルヘキサン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.29(d,1H,J=9.9Hz), 5.69(d,1H,J=7.9Hz), 4.67(d,1H,J=6.6Hz), 4.46-4.28(m,1H), 3.96-3.80(m,1H), 1.70-1.32(m,12H), 1.16(d,3H,J=6.6Hz), 0.94(dd,6H,J=6.6,2.0Hz)
MS(ESI m/z):385 (M+H)
RT(min):1.86
参考例１０４
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((2S)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):252 (M+H)
RT(min):1.34
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.67
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):251
RT(min):0.86
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−フェニルプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.95(br,1H), 7.42-7.19(m,6H), 5.04(d,1H,J=6.3Hz), 4.37-4.20(m,2H), 1.49(s,9H), 1.13(d,3H,J=6.3Hz)
MS(ESI m/z):405 (M+H)
RT(min):1.96
参考例１０５
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
tert−ブチル ((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270 (M+H)
RT(min):1.57
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロピル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):419 (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル ((2S)−1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):270 (M+H)
RT(min):1.57
tert−ブチル ((1R,2S)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):399 (M+H)
RT(min):1.74
tert−ブチル ((1R,2S)−1−アミノ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):269(M+H)
RT(min):0.89
tert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:8.07(br,1H), 7.25-7.16(m,3H), 7.09-6.98(m,2H), 4.99(d,1H,J=5.9Hz), 4.36-4.16(m,2H), 1.50(s,9H), 1.12(d,3H,J=6.6Hz)
MS(ESI m/z):423 (M+H)
RT(min):1.81
参考例１０６
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (2−オキソペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):202 (M+H)
RT(min):1.19
tert−ブチル ((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.09
(3S)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ペンタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):353 (M+H)
RT(min):1.75
tert−ブチル ((3S)−2−ヒドロキシペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):204 (M+H)
RT(min):1.09
tert−ブチル ((2R,3S)−2−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ペンタン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.89-7.75(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-4.02(m,2H), 1.41(s,9H), 1.37-1.22(m,5H), 0.92(t,3H,J=7.2)
MS(ESI m/z):333 (M+H)
RT(min):1.58
tert−ブチル ((2R,3S)−2−アミノペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):203 (M+H)
RT(min):0.69
tert−ブチル ((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.25(d,1H,J=9.9Hz), 6.79(d,1H,J=5.4Hz), 4.46(d,1H,J=7.9Hz), 4.30-4.15(m,1H), 3.80-3.68(m,1H), 1.71-1.30(m,11H), 1.17(d,3H,J=6.6Hz), 1.02 (t,3H,J=7.6Hz)
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.72
参考例１０７
参考例９１と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(S)−tert−ブチル (4−オキソヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):216 (M+H)
RT(min):1.36
tert−ブチル ((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS (ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.26
(4S)−4−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ヘキサン−3−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):367 (M+H)
RT(min):1.85
tert−ブチル ((3S)−4−ヒドロキシヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.26
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ヘキサン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.89-7.78(m,2H), 7.76-7.66(m,2H), 4.46(d,1H,J=8.6Hz), 4.36-3.90(m,2H), 2.39-2.15(m,1H), 1.96-1.76(m,1H), 1.67-1.40(m,10H), 1.34-1.16(m,1H), 0.96-0.80(m,6H)
MS(ESI m/z):347 (M+H)
RT(min):1.68
tert−ブチル ((3S,4R)−4−アミノヘキサン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):217 (M+H)
RT(min):0.75
tert−ブチル ((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ヘキサン−3−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.28(d,1H,J=9.9Hz), 5.80(d,1H,J=7.9Hz), 4.43(d,1H,J=8.6Hz), 4.29-4.05(m,1H), 3.74-3.60(m,1H), 1.78-1.27(m,13H), 1.00(t,3H,J=7.7Hz), 0.96(t,3H,J=7.5Hz)
MS(ESI m/z):371 (M+H)
RT (min.): 1.77
参考例１０８
Figure 0005868168
第一工程
参考例７９の第一工程同様にして、以下の化合物を得た。
(R)−tert−ブチル (3−メトキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):263 (M+H)
RT(min):1.03
参考例９１の第一〜五工程同様にして、以下の化合物を得た。
第二工程
(R)−tert−ブチル(1−メトキシ−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):218 (M+H)
RT(min):1.07
第三工程
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):220 (M+H)
RT(min):0.92
第四工程
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):369 (M+H)
RT(min):1.67
第五工程
tert−ブチル ((2R)−3−ヒドロキシ−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):220(M+H)
RT(min):0.92
第六工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.85-7.78(m,2H), 7.74-7.66(m,2H), 5.08-4.92(m,1H), 4.54-4.34(m,2H), 3.44-3.26(m,2H), 3.22(s,3H), 1.52(d,3H,J=6.6Hz), 1.45(s,9H)
MS(ESI m/z):349 (M+H)
RT(min):1.50
第七工程
参考例４７の第三工程同様にして、以下の化合物を得た。
2−((2S,3S)−3−アミノ−4−メトキシブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):249 (M+H),
RT(min):0.64
参考例１０９
Figure 0005868168
第一工程
参考例７９の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):403 (M+H),
RT(min):1.59
第二工程
参考例９１の第六工程と同様にして、以下の化合物を得た。
6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−メトキシブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z):273 (M+H),
RT(min):0.72
第三工程
参考例３８の第一工程と同様にして以下の化合物を得た。
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−メトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.31(d,1H,J=9.6Hz), 6.10(d,1H,J=7.6Hz), 5.17(d 1H,J=8.9Hz), 4.36-4.19(m,1H), 4.12-3.94(m,1H), 3.89(s,3H), 3.84-3.75(m,1H), 3.58-3.48(m,1H), 1.44(s,9H), 1.24(d,3H,J=7.2Hz)
MS(ESI m/z):373 (M+H)
RT(min):1.60
参考例１１０
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
(R)−tert−ブチル (3−エトキシ−1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 4.90-4.78 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.72-3.43 (4H, m), 3.23 (3H, s), 1.46 (9H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz).
MS(ESI m/z):117 (M+H-Boc)
RT(min):1.17
第二工程
(R)−tert−ブチル(1−エトキシ−3−オキソブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.55-5.45 (1H, br), 4.37-4.28 (1H, m), 3.92-3.41 (4H, m), 2.21 (3H, s), 1.47 (9H, d, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, q, J = 7.3 Hz).
MS(ESI m/z):132 (M+H-Boc)
RT(min):1.22
第三工程
tert−ブチル((2R)−3−ヒドロキシ−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI,m/z):234 (M+H)
RT(min):1.07
第四工程
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−エトキシブタン−2−イル−4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):383 (M+H)
RT(min):1.71
第五工程
tert−ブチル ((2R)−3−ヒドロキシ−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):234(M+H)
RT(min):1.06
第六工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.86-7.81 (2H, m), 7.73-7.67 (2H, m), 5.10-4.95 (1H, m), 4.54-4.35 (2H, m), 3.47-3.25 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.02 (3H, t, J = 6.9 Hz).
MS(ESI m/z):363 (M+H)
RT(min):1.63
第七工程
2−((2S,3S)−3−アミノ−4−エトキシブタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):263 (M+H),
RT(min):0.77
参考例１１１
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
2−クロロ−6−(((2S,3S)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−エトキシブタン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 417 (M+H)
RT(min): 1.41
第二工程
6−(((2S,3S)−3−アミノ−1−エトキシブタン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 287 (M+H)
RT(min): 0.82
第三工程
tert−ブチル ((2S,3S)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−4−エトキシブタン−2−イル)カルバマート
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.31 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.14 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.25 (1H, d, J = 8.9 Hz), 4.33-4.19 (1H, dd, J = 7.9, 3.6 Hz), 4.11-3.93 (1H, m), 3.79 (1H, dd, J = 9.9, 2.6 Hz), 3.62-3.43 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.31-1.19 (6H, m).
MS(ESI m/z): 387 (M+H)
RT(min): 1.71
参考例１１２
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(R)−tert−ブチル (1−(メトキシ(メチル)アミノ)−4−(メチルチオ)−1−オキソブタン−2−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):293 (M+H),
RT(min):1.24
(3R)−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z):399 (M+H),
RT(min):1.78
tert−ブチル ((3R,4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)カルバマート
MS(ESI m/z):379 (M+H),
RT(min):1.60
2−((2S,3R)−3−アミノ−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z):279 (M+H),
RT(min):0.75
参考例１１３
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
第一工程
2−クロロ−6−(((3R,4S)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 433 (M+H)
RT(min): 1.67
第二工程
6−(((3R,4S)−4−アミノ−1−(メチルチオ)ペンタン−3−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 303 (M+H)
RT(min): 0.85
第三工程
tert−ブチル ((2S,3R)−3−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−5−(メチルチオ)ペンタン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z): 403 (M+H)
RT(min): 1.70
参考例１１４
参考例１０８と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
(2R)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル 4−ニトロベンゾアート
MS(ESI m/z): 365 (M+H)
RT(min): 1.78
tert−ブチル ((1S,2R)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート
MS(ESI m/z): 399 (M+H)
RT(min): 1.73
2−((1S,2R)−2−アミノ−1−シクロプロピルプロピル)イソインドリン−1,3−ジオン
MS(ESI m/z): 299 (M+H)
RT(min): 0.73
参考例１１５
参考例１０９と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
2−クロロ−6−(((1S,2R)−1−シクロプロピル−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)アミノ)−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 400 (M+H)
RT(min): 1.74
6−(((1S,2R)−1−アミノ−1−シクロプロピルプロパン−2−イル)アミノ)−2−クロロ−5−フルオロニコチノニトリル
MS(ESI m/z): 270 (M+H)
RT(min): 0.84
tert−ブチル ((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−シクロプロピルプロピル)カルバマート
MS(ESI m/z): 370 (M+H)
RT(min): 1.75
参考例１１６
Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 2004 , vol. 337, # 12 p. 654 - 667を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 (S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド
参考例１１７
Figure 0005868168
第一工程
(S,Z)−N−(2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ブチリジン)−1−フェニルメタンアミンオキシド（250mg）のTHF（5ml）溶液に、−50℃でメチルマグネシウムブロミド（3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml）を滴下し、−50〜−35℃で2時間撹拌した。さらに反応液にメチルマグネシウムブロミド（3Mジエチルエーテル溶液、0.86ml）を滴下し、−45〜−40℃で1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜4：1）で精製し、tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート（39mg）を得た。
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.39-7.18(m,5H), 6.70(s,1H), 4.43(d,1H,J=10.2Hz), 4.11 (d,1H,J=13.9Hz), 4.10-3.97(m,1H), 3.64(d,1H,J=13.9Hz), 2.78-2.68(m,1H), 1.47(s,9H), 1.44-1.26(m,2H), 1.03-0.94(m,9H)
第二工程
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ペンタン−3−イル)カルバマート（39mg）のMeOH（20ml）溶液を、H−cubeTMにて水素添加反応（45℃、100bar、流速１ml/min、20％Pd(OH)2/C）を行った。その後、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル ((3S,4R)−4−アミノペンタン−3−イル) カルバマート（27mg）を得た。
第三工程
参考例４１７の第七工程と同様にして、以下の化合物を得た。
tert−ブチル((2R,3S)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ペンタン−3−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):357 (M+H),355 (M-H)
参考例１１８
参考例１１７と同様にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
tert−ブチル ((3S,4R)−4−(ベンジル (ヒドロキシ)アミノ)ヘキサン−3−イル) カルバマート
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δ:7.40-7.20(m,5H), 5.88(s,1H), 4.62(d,1H,J=9.6Hz), 4.07(d,1H,J=13.9Hz), 4.01-3.88(m,1H), 3.73(d,1H,J=13.9Hz), 2.59-2.50(m,1H), 1.69-1.32(m,4H), 1.45(s,9H), 1.05(t,3H,J=7.6Hz), 0.98(t,3H,J=7.3Hz)
tert−ブチル((3S,4R)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) ヘキサン−3−イル) カルバマート
MS(ESI m/z):371 (M+H),369 (M-H)
参考例１１９
Figure 0005868168
第一、二、三工程
(2−メチル−1−プロペン−1−イル)マグネシウムブロミド(0.5 M in THF)（258.3 ml）に (S)−tert−ブチル (1−(メトキシ（メチル）アミノ)−1−オキソプロパン−2−イル)カルバマート（10g）を加え、50℃で、40分攪拌した。反応液を室温にした後、10％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTFA(20 ml)を加え、室温にて30分攪拌した。続いて、減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物にDMF(30 ml)、炭酸カリウム(13.8 g)、そしてベンジルブロミド（10.7 ml）を加え、70℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体の(S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オン(4.46 g)を得た。
MS(ESI m/z):308 (M+H)
RT(min):1.56
第四工程
塩化セリウム(10 g)のMeOH (30 ml) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(1.5 g)および第三工程で得られた(S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オン(4.2 g)のメタノール溶液(10 ml)を加え、7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体の(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−5−メチル−4−ヘキセン−3−オール (3.5 g)を得た。
MS(ESI m/z):310 (M+H)
RT(min):1.06
第五工程
ジエチル亜鉛(43.6 ml)の塩化メチレン (40 ml) 溶液に、ジヨードメタン(3.5 ml)のCH2Cl2 (5 ml) 溶液および第四工程で得られた(2S)−2−アミノ−5−メチル−4−ヘキセン−3−オール(2.7 g)の塩化メチレン (5 ml) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応液にメタノール、炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、(2S)−2−(ジベンジルアミノ)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−1−オール (2.4 g)を得た。
MS(ESI m/z):324 (M+H)
RT(min):1.13
第六、七工程
第五工程で得られた(1S,2S)−2−(ジベンジルアミノ)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−1−オール(2.4 g)のエタノール溶液(60 ml)に、ギ酸（2.4 ml）および10％Pd/C (0.4 g)を加え、90℃にて5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下で留去した。得られた残留物のTHF(5 ml) 溶液にジイソプロピルエチルアミン(1.5 ml)および炭酸ジ−tert−ブチル(1.75 g)を加え、室温にて40分攪拌した。反応液に水および10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート (0.45 g)を得た。
MS(ESI m/z):244 (M+H)
RT(min):1.36
第八工程
tert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)カルバマート (0.20 g)のTHF (5 ml) 溶液にフタルイミド(0.147 g)、トリフェニルホスフィン(0.34 g)、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.684 ml)を加え、室温で、1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート (22.4 mg)を得た。
MS(ESI m/z):373 (M+H)
RT(min):1.80
第九、十工程
tert−ブチル ((2S)−1−(2,2−ジメチルシクロプロピル)−1−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)プロパン−2−イル)カルバマート (22.4 mg)のエタノール溶液(5 ml)に、ヒドラジン・１水和物(0.4 ml)を加え、90℃にて3時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物に2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル(15.3 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(0.1 ml)を加えて70℃にて50分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色液体のtert−ブチル ((1R,2S)−1−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−1−((S)−2,2−ジメチルシクロプロピル)プロパン−2−イル)カルバマート (6 mg)を得た。
MS(ESI m/z):397 (M+H)
RT(min):1.89
参考例１２０
Figure 0005868168
第一、二工程
炭酸水素ナトリウム(12.6 g)と水(75 ml)の溶液に、室温で1,4−ヘキサジエン(8.0 g)のCH2Cl2（125 ml）溶液を加えた後、氷冷下でmCPBA (16.4 g)を加え、1時間撹拌後、室温で10時間攪拌した。反応液に5％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にn−ブタノール(20 ml)を加えた。続いて、（R）−（−）−1−フェニルエチルアミンを加え、90℃で5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物の(1S,6S)−6−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル−3−エノール (2.6 g)を得た。
第三工程
第二工程で得られた(1S,6S)−6−(((R)−1−フェニルエチル)アミノ)シクロヘキシル−3−エノール (2.5 g)のDMF(5 ml)溶液に、炭酸カリウム(1.9 g)およびにベンジルブロミド（1.53 ml）を加えて、90℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物の（1S, 6S）−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロへキサン−3−オール(1.6 g)を得た。
MS(ESI m/z):308 (M+H)
RT(min):0.98
参考例１２１
Figure 0005868168
第一工程
（1S, 6S）−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロへキサン−3−オール（1.2 g）のTHF（50ml）溶液にフタルイミド（0.63 g）、トリフェニルホスフィン（1.3 g）、そしてDIAD（1.9M in トルエン溶液）（2.6 ml）を加え、室温で15時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜5：1）で精製し、黄色油状物の2−((1R, 6S)−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）シクロヘキ−3−エン−1−イル)イソインドリン−1，3−ジオン（1.5 g）を得た。
MS(ESI m/z):438 (M+H)
RT(min):2.21
第二工程
ジエチル亜鉛（1M in へキサン）(2.47 ml)の塩化メチレン溶液(10 ml)に、ジヨードメタン(0.2 ml)の塩化メチレン(3 ml)溶液、及び、第一工程で得られた2−((1R, 6S)−6−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）−3−シクロへキセン−1−イル)イソインドリン−1，3−ジオン（0.36 g）の塩化メチレン溶液(3ml)を加え、15時間攪拌した。反応液にメタノールおよび炭酸水素ナトリウムを加え、セライトろ過を行った。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、2−((3R,4S)−4−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン(0.20 g)を得た。
MS(ESI m/z):451 (M+H)
RT(min):2.27
第三、四工程
第二工程で得た2−((3R,4S)−4−（ベンジル（（R）−1−フェニルエチル）アミノ）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)イソインドリン−1，3−ジオン(0.1 g)のエタノール溶液(3 ml)に、ギ酸アンモニウム(0.084 g)と10％Pd/C(0.1 g)を加え、90℃にて8時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残留物のジメチルホルムアミド溶液(1 ml)にジイソプロピルエチルアミン(0.2 ml)、炭酸ジ−tert−ブチル(0.1 g)を加え、室温にて45分攪拌した。反応液に水と10％クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、減圧下で溶媒を留去し得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝1：0〜1：0.2）で精製し、黄色油状物のtert−ブチル (3S,4R)−4−（1, 3−ジオキソイソインドリン−2−イル）ビシクロ[4．1．0]ヘプタン−3−イル)カルバマート (0.028 g)を得た。
MS(ESI m/z):357 (M+H)
RT(min):1.81
第五、六工程
第四工程で得たtert−ブチル (3S,4R)−4−（1, 3−ジオキソイソインドリン−2−イル）ビシクロ[4．1．０]ヘプタン−3−イル)カルバマ−ト (0.028 g)、及び、ヒドラジン・１水和物（0.2 ml）のエタノール（5 ml）溶液を、90℃で48時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、析出した不溶物を除いた後、得られた油状物に、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（0.02 g）のDMF（1 ml）、DIPEA（0.1 ml）を加え、4時間撹拌した。反応液を室温に戻し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝10：1〜1：1）で精製し、白色固体のtert−ブチル (3S,4R)−4−（6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル）アミノ）ビシクロ[4．1．０]ヘプタン−3−イル)カルバマート（0.008 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.23 (1H, d, J = 9.9 Hz), 6.39 (1H, br), 4.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.86-3.72 (1H, m), 3.47-3.33 (1H, m), 2.75-2.65 (1H, m), 2.33 (1H, dd, J = 12.6, 4.6 Hz), 1.80 (1H, td, J = 12.6, 4.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.29-0.69 (4H, m), 0.20-0.11 (1H, m).
MS(ESI m/z):381 (M+H)
RT(min):1.8
参考例１２２
Figure 0005868168
第一工程
ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート（500mg）のTHF（5ml）溶液にPPh3（412mg）、フタルイミド（252mg）そしてアゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン溶液）（0.712ml）を加え、室温で4時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を減圧し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜15：7）で精製し、無色油状物の ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート (205mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られたベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（419mg）の酢酸エチル/MeOH(4ml/4ml）溶液にギ酸アンモニウム（419mg）および10% Pd/C（84mg）を加え、60℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトでろ去し、ろ滓を酢酸エチルおよび水で洗浄した。その後、ろ液と洗液を併せ、塩化ナトリウムを加え、有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより白色固体のtert−ブチル (4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート(280mg)を得た。
MS(ESI m/z): 346(M+H)
RT(min):0.89
第三工程
第二工程で得られたtert−ブチル (4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−3−イル)カルバマート（280mg）のTHF/水（2ml/2ml）溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（341mg）および塩化アセチル（0.086ml）加え、室温で、0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を留去し、白色固体のtert−ブチル (1−アセチル−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル) ピペリジン−3−イル) カルバマート (301mg)を得た。
MS(ESI m/z): 388(M+H)
RT(min):1.17
第四工程
第三工程で得られたtert−ブチル (1−アセチル−4−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル) ピペリジン−3−イル) カルバマート（301mg）のエタノール（5ml）溶液にヒドラジン・１水和物（1ml）を加え、50℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて、減圧下で溶媒を留去し、無色油状物のtert−ブチル (1−アセチル−4−アミノピペリジン−3−イル)カルバマート(147mg)を得た。
MS(ESI m/z): 258(M+H)
RT(min):0.50
第五工程
第四工程で得られたtert−ブチル (1−アセチル−4−アミノピペリジン−3−イル)カルバマート（147mg）のDMSO（2ml）溶液に、トリエチルアミン（0.096ml）および2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（109mg）を加え、室温で1時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチル加え、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。続いて減圧下で溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：3）で精製して淡黄色固体のtert−ブチル (1−アセチル−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−3−イル)カルバマート(91mg)を得た。
MS(ESI m/z): 412, 414(M+H)
RT(min):1.28
参考例１２３
Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53, 7107 を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート
参考例１２４
Figure 0005868168
第一工程
ベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシラート（930mg）のTHF（9.3ml）溶液に、氷冷下、トリフェニルホスフィン（840mg）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（40% in トルエン）（1.68ml）、そしてDPPA（0.86ml）を加え、50℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜17：3）で精製し、淡黄色油状物の ベンジル 4−アジド−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート (780mg)を得た。
第二工程
第一工程で得られたベンジル 4−アジド−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（780mg）のTHF/水（7.8ml/0.78ml）溶液に、トリフェニルホスフィン（820mg）を加え、80℃で3時間加熱撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、水および2M塩酸水溶液を加えて反応溶液を酸性にし、酢酸エチルで洗浄した。次に、水層を集め、5M水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、黄色油状物のベンジル 4−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(470mg)を得た。
第三工程
第二工程で得られたベンジル 4−アミノ−3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（470mg）のDMSO（2.4ml）溶液にトリエチルアミン（0.22ml）および2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（470mg）を加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えて、抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝19：1〜15：3）で精製し、白色固体のベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート(500mg)を得た。
MS(ESI m/z): 504, 506(M+H)
RT(min):1.88
第四工程
第三工程で得られたベンジル 3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボキシラート（50mg）とTFA（1ml）を混ぜ、室温で15分撹拌した。減圧下でTFAを留去し、得られた残留物に水（5ml）、5M水酸化ナトリウム水溶液（1ml）、そしてクロロホルムを加え、有機層を分取した。続いて、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。
次に、得られた残留物にDMF（1ml）および無水フタル酸（29mg）を加え、150℃で1時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し、白色固体のベンジル 4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート(37mg)を得た。
MS(ESI m/z): 534, 536(M+H)
RT(min):1.75
参考例１２５
Figure 0005868168
第一工程
ベンジル 4−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（37mg）のジオキサン（3ml）溶液に3−アミノ−3−メチルピリジン（9mg）、炭酸セシウム（45ｍg）、Pd2(dba)3（10mg）そしてXantphos（12mg）を加え、マイクロ波を照射（InitiatorTM、160℃、10分間、2.45GHz、0−240W）した。得られた残留物をセライトろ過し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。続いて、ろ液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜1：1）で精製し、黄色油状物の ベンジル 4−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート (28mg)を得た。
MS(ESI m/z): 606(M+H)
RT(min):1.30
第二工程
第一工程で得られたベンジル 4−((5−シアノ−3−フルオロ−6−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ピリジン−2−イル)アミノ)−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−1−カルボキシラート（37mg）の酢酸エチル/MeOH(1ml/1ml）溶液に、窒素雰囲気下で、ギ酸アンモニウム（6mg）および10% Pd/C（6mg）を加え、70℃で１時間加熱撹拌した。続いて、ギ酸アンモニウム（30mg）10% Pd/C（30mg）を追加した後、70℃で１時間加熱撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、不溶物をセライトろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液を併せ、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去することにより白色固体の6−((3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル(15mg)を得た。
第三工程
第二工程で得られた6−((3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル15mg）のTHF/水（0.5ml/0.5ml）溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム（13mg）および塩化アセチル（0.005ml）加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより黄色油状物の6−((1−アセチル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル(12mg)を得た。
MS(ESI m/z): 514(M+H)
RT(min):0.86
第四工程
第三工程で得られた6−((1−アセチル−3−(1,3−ジオキソイソインドリン−2−イル)ピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル（12mg）のEtOH（1ml）溶液に、室温でヒドラジン・１水和物（0.1ml）を加え、50℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去した。次に、得られた残渣に酢酸エチル（1ml）および4M塩酸/1,4−ジオキサン（0.008ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた固体を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル・塩酸塩（6mg）を得た。
MS(ESI m/z): 384(M+H)
RT(min):0.54
参考例１２６
J. Org. Chem., 1985, 50, 4154−4155.および Synth. Commun., 1992, 22, 3003−3012.を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート
参考例１２７
US 2003/0119855 A1を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート
1H NMR (CDCl3, 300Mz) : 1.3-1.7 (17H, m), 2.9-3.0 (1H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m).
参考例１２８
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1S,2S)−2−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバマート（10.0 g）のTHF（190 ml）溶液にトリフェニルホスフィン（14.3 g）を加えて氷冷した。反応液にアゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン）（24.3g）およびDPPA（15.3 g）を滴下し，室温で1時間撹拌した後、終夜放置した。減圧下で溶媒を留去し、水を加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取した。得られた有機層に水（30 ml）を加えて60℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（14.3 g）のTHF（40 ml）溶液を滴下し、2.5時間還流した。常圧で溶媒を留去し、トルエンを加え，3M塩酸にてpH＝1以下に調整した後、水層を分取し、酢酸エチルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12に調整した。有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、淡黄色油状物のtert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート（5.24 g）を得た。
参考例１２９
ChemCatChem, 2010, 2, 1215−1218.（リパーゼによる光学分割法）を参考にして、以下の化合物を得た。
Figure 0005868168
参考例１３０
Figure 0005868168
tert−ブチル ((1S,2R)−2−アミノシクロヘキシル) カルバマート（5.61 g）のTHF（50 ml）溶液に、炭酸カリウム（3.62 g）、2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（5.00 g）を加え、60℃で8時間還流後、70℃で溶媒を留去し、1,4−ジオキサン（100 ml）を加え，100℃で10時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび2M塩酸を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝9：1〜2：1）で精製した。得られた油状物にジイソプロピルエーテルを加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル) カルバマート（5.77 g）を得た。
参考例１３１
Figure 0005868168
 (1R, 2R)−2−アミノシクロヘキサン−1−オール（47.8 g）に水（100 ml）を加え、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（95.1 g）のTHF（200 ml）溶液を滴下し、室温で3時間撹拌した。36℃で有機層を分取し、冷却後析出した固形物をろ取し、ヘキサン及び酢酸エチルで洗浄して、白色固体のtert−ブチル ((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル) カルバマート（73.7 g）を得た。
参考例１３２
Figure 0005868168
第一工程
tert−ブチル ((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシル) カルバマート（15.0 g）、トリフェニルホスフィン（21.9 g）のTHF（190 ml）溶液に、氷冷下で、アゾジカルボン酸ジエチル（40% in トルエン）（36.4g）およびDPPA（23.0 g）を滴下し、室温で7時間撹拌した。減圧下で反応液の溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）で精製し、淡黄色油状物のtert−ブチル ((1R,2S)−2−アジドシクロヘキシル) カルバマート（21.1ｇ）を得た。
第二工程
tert−ブチル ((1R,2S)−2−アジドシクロヘキシル) カルバマート（21.1ｇ）の2−プロパノール（100ml）に溶液に、p−トルエンスルホン酸・１水和物（13.3ｇ）を加え，40分間還流した。冷却後、トルエンおよび水を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルを加え、20％水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH 12−13とした後、有機層を分取した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下で溶媒を留去し、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（8.7 g）を得た。
第三工程
（A液）2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（1.00 g）のDMSO（5 ml）溶液に、室温で炭酸カリウム（0.87 g）を加え、50℃に昇温し、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.73 g）のDMSO（0.5 ml）溶液を加えた。続いて、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.22 g）DMSO（0.5 ml）溶液を加え，20分間撹拌し、更に、(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（0.22 g）DMSO（0.5 ml）溶液を加え20分間撹拌した。
（B液）2,6−ジクロロ−5−フルオロニコチノニトリル（（7.3 g）のDMSO（15 ml）溶液に、炭酸ナトリウム（4.9 g）と(1R,2S)−2−アジドシクロヘキサン−1−アミン（7.5 g）のトルエン（25 ml）溶液を滴下し、45℃で2.5時間撹拌した。
第四工程
A液とB液の混合物に、水、6M塩酸およびトルエンを加え、有機層を分取した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にTHF（25 ml）および水（30 ml）を加え、60℃に加熱し、トリフェニルホスフィン（11.4 g）のTHF（25 ml）溶液を滴下し、3時間還流した。冷却後、トルエン、水および6M塩酸を加え、水層を分取した。得られた水層に酢酸イソプロピルおよび20％水酸化ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去し、残留物を得た。
第五工程
第四工程で得られた残留物の酢酸エチル（50 ml）溶液に、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（8.1 g）の酢酸エチル(15 ml)溶液を滴下し、室温で40分間撹拌した。続いて、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（0.81 g）の酢酸エチル(5 ml)溶液を滴下し、室温で9時間撹拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を分取し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2−プロパノールを加え、減圧下で溶媒を留去し、水、種晶を加え撹拌した。さらに2−プロパノールおよび水を加え、析出した固形物をろ取し、白色固体のtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマート（7.5 g）を得た。
参考例１３２の第五工程で得られたtert−ブチル((1S,2R)−2−((6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシル)カルバマートを下位の条件で分析し、光学活性体が合成されていることを確認した。
＜キラルHPLC条件＞
装置名 SHIMAZU 10Aシリーズ
カラム ダイセル CHIRALPAK IC−3
移動相 n−Hex/IPA/i−PrNH2=95/5/0.1
流量 1.0mL/min
温度 40℃
波長 210nm
保持時間（分）：（R,S）7.6，（S,R）8.7
参考例1３３
Figure 0005868168
第一工程
tert−ブチル cis−2−(6−クロロ−5−シアノ−3−フルオロピリジン−2−イルアミノ)シクロヘキシルカルバマート（354mg）のトルエン（11ml）溶液に7−フルオロ−N3,N3,1−トリメチル−1H−インダゾ−ル−3,5−ジアミン（200mg）、炭酸セシウム（625ｍg）、Pd2(dba)3（132mg）およびXantphos（167mg）を加え、窒素雰囲気下、100℃で6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ滓を酢酸エチルで洗浄した。その後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1〜2：3）で精製し、褐色油状物の tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−6−((3−ジメチルアミノ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシルカルバマートを (277mg)を得た。
MS(ESI m/z):541 (M+H)
RT(min):1.88
参考例1３４
参考例１３３と同様にして、表１の化合物を得た
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
参考例1３５
Figure 0005868168
 tert−ブチル((1S,2R)−2−((5−シアノ−6−((3−ジメチルアミノ−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ)シクロヘキシルカルバマート（277mg）のDMSO/EtOH（3ml/3ml）混合溶液に5N水酸化ナトリウム水溶液（0.512ml）および30％過酸化水素水（0.29ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、固形物をろ取し、黄色固体のtert−ブチル ((1S,2R)−2−((5−カルバモイル−6−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) シクロヘキシル) カルバマート（283mg）を得た。
MS(ESI m/z):559 (M+H)
RT(min):1.72
参考例1３６
参考例１３５と同様にして、表２の化合物を得た
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
実施例1（実施例２−１８４）
Figure 0005868168
 tert−ブチル ((1S,2R)−2−((5−カルバモイル−6−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−3−フルオロピリジン−2−イル)アミノ) シクロヘキシル) カルバマート（283mg）およびTFA（3ml）の混合物を室温で30分間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物の酢酸エチル（10ml）懸濁液に、4N塩化水素／1,4−ジオキサン（0.253ml）を加え、室温で30分間撹拌した。固形物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体の6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−2−((3−(ジメチルアミノ)−7−フルオロ−1−メチル−1H−インダゾ−ル−5−イル)アミノ)−5−フルオロニコチンアミド・塩酸塩（241mg）を得た。
(1H-NMRデータ、MSデータは表３（実施例２−１８４）に記載)
実施例２
実施例１と同様にして、表３の化合物を得た。
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
実施例３
Figure 0005868168
 6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチノニトリル・塩酸塩（6mg）のDMSO/EtOH（0.1ml/0.1ml）溶液に5M水酸化ナトリウム水溶液（0.038ml）および30％過酸化水素水（0.008ml）を加え、室温で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル（0.5ml）および4M塩酸/1,4−ジオキサン（0.004ml）を加え、室温で0.5時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、得られた残留物を酢酸エチルで洗浄し、黄色固体の6−((1−アセチル−3−アミノピペリジン−4−イル)アミノ)−5−フルオロ−2−((5−メチルピリジン−3−イル)アミノ)ニコチンアミド・塩酸塩（3.2mg）を得た。
（MSデータは表４（実施例４−１）に記載）
実施例４
実施例３と同様にして、表４の化合物を得た。
Figure 0005868168
次に、本発明の代表的化合物の有用性を以下の試験例で説明する。
試験例１ Ｓｙｋ酵素アッセイ
Ｓｙｋ酵素アッセイには、バキュロウィルス発現システムを用いて産生されたグルタチオンS-トランスフェラーゼ（GST）融合ヒト全長Ｓｙｋ蛋白質（Carna Biosciences社）を用いた。
Ｓｙｋ蛋白質と所定の濃度の試験化合物を含む7.5 μL反応液（0.83 nM Syk、20 mM HEPES、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、2 mM DTT、0.05％ BSA、pH7.0）を2分間振盪した後、13分間室温で静置した。0.5 μM 基質ペプチド(Biotin-EDPDYEWPSA-NH2)と67.5 μM ATPを含む溶液を5 μL添加し、2分間振盪後、さらに40分間室温で静置して酵素反応を行った。
その後、Allophycocyanin-Streptavidin（APC-SA; PerkinElmer社）とEu-W1024標識抗リン酸化チロシン抗体 PT66（Eu-PT66; PerkinElmer社）を含む反応停止液［60 nM APC-SA、0.45 μg/mL Eu-PT66、30 mM HEPES（pH7.0）、150 mM KF、30 mM EDTA、0.15％ BSA、0.075％ Tween20］を50 μL添加し、酵素反応を停止させると同時に、室温で1時間静置することにより抗原抗体反応を行った。その後、EnVision（PerkinElmer社）を用いて615 nm、665 nmの時間分解蛍光を測定し、基質ペプチドのリン酸化を測定した。
結果を下記表５に示す。なお、表中、Ｓｙｋ阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜10 nM
Ｂ：10〜50 nM
Ｃ：50〜100 nM
表中、実施例の番号の欄に記載されている数値（XYZ-xyz）は、実施例の番号（実施例XYZ-xyz）を意味する。
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
Figure 0005868168
試験例２ キナーゼ阻害の選択性
試験化合物の濃度を100nMとし、Ｓｙｋを除く191種類のキナーゼに対する活性を、Profiler Pro kit（Caliper社）を用いて測定した。その結果、Ｓｙｋの他に0-1種類のキナーゼのみに対して、75%以上の抑制率を示す高選択性化合物（実施例２−１、実施例２−２８、実施例２−７７）、及び8種類のキナーゼに対して75%以上の抑制率を示す化合物（実施例２−７６）を得た。
試験例３ TNFα産生アッセイ
ヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞（2X105 細胞/mL）を10 ng/mL IFN-γ（Roche社）存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化を誘導した。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、1X106 細胞/mLと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。一方、PBSで希釈した100μl ヒトIgG （10 μg/mL、SIGMA-ALDRICH社）を96ウェルプレートに添加、室温で一晩インキュベートし、PBSで2回洗浄することによりヒトIgGコーティングプレートを作製した。得られたヒトIgGコーティングプレートに化合物を含む細胞液を播種し（5X104 細胞/well）、7時間培養を行った。その後、培養液を回収しAlphaLISA法（PerkinElmer社）により、培養液中に分泌されたTNFαの量を測定した。
結果を下記表６に示す。なお、表中、TNFα産生阻害活性のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜65 nM
Ｂ：65〜130 nM
Ｃ：130〜200 nM
Figure 0005868168
Figure 0005868168
試験例４ 抗体依存性貪食アッセイ
ヒト単球様細胞株であるTHP-1細胞（2X105 細胞/mL）を10 ng/mL IFN-γ存在下で2日間培養し、マクロファージ様細胞へと分化誘導を行った。分化誘導したTHP-1細胞を回収し、5X104細胞/ウェルと所定の濃度の試験化合物を室温で30分間反応させた。その後、pH感受性色素pHrodoでラベルされた大腸菌（Life Technologies社）を抗大腸菌抗体（Life Technologies社）によりオプソニン化した後、上記で得られたTHP-1細胞に添加し、37℃で3時間インキュベートした。オプソニン化大腸菌と同時に細胞透過性蛍光色素Calcein AMを加え、生細胞におけるオプソニン化大腸菌の貪食をIN Cell Analyzerを用いて定量した。
結果を下記表７に示す。なお、表中、貪食抑制のIC50の評価基準は以下の通りである。
Ａ：〜1 μM
Ｂ：1〜3 μM
Ｃ：3〜6 μM
Figure 0005868168
試験例５ Ames試験
Ames試験には、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）4菌株（TA100、TA1535、TA98、TA1537）および大腸菌（Escherichia coli）1菌株（WP2uvrA）を用いた。
試験化合物を含む0.1 mL溶液を試験管に添加し、代謝活性化なし（S9(-)）の場合には0.1 M Na-リン酸緩衝液を、代謝活性化あり（S9(+)）の場合にはS-9ミックス（キッコーマン）を0.5 mL添加し、更に前培養した菌懸濁液0.1 mLを加え、37℃で20分間振とうさせた。その後、2 mLのトップアガー（BactoTM Agar水溶液にネズミチフス菌用として5 mM L-ヒスチジンおよび 5 mM D-ビオチン調製液を容量比99：1で混合したものを、また、大腸菌用として5 mM L-トリプトファン水溶液および 5 mM D-ビオチン調製液を容量比99：1で混合した溶液）を加え、よく攪拌してから最少グルコース寒天平板培地上に注ぎ、37℃で48時間培養した。
自動コロニーカウンターにてコロニー数を計測し、それぞれ2枚のプレートにおけるコロニー数の平均値を測定値とした。
プレート当たりの復帰変異コロニー数の平均値が陰性対照（DMSO溶媒のみ）の復帰変異コロニー数の平均値の2倍以上に増加し、かつ用量依存性が認められた場合に陽性と判断した。
その結果、以下に示す化合物は、陰性であった。
実施例２−１、実施例２−２８、実施例２−４８、実施例２−７６、実施例２−７７、実施例２−１８４、実施例２−１８８、実施例２−２１３、実施例２−２２０、実施例２−２２１、実施例２−２３５、実施例２−１９２、実施例２−３０２、実施例２−３５８
試験例６ 培養細胞を用いた小核試験
CHL細胞（チャイニーズハムスター肺由来）を、96ウェルプレートに播種し（5000個／well）、37℃、5%CO2で24時間培養した。その後、CHL細胞を代謝活性化なし(S9(-))と代謝活性化あり(S9(+))に分け、それぞれにリン酸バッファー（以下、PBS(-)と略称）、或いはS-9ミックス（キッコーマン）を加えるとともに、試験化合物を添加し、37℃、5%CO2で6時間培養した。その後、PBS(-)で洗浄し、再び100 μLの培養液を添加し、更に18時間、37℃、5%CO2で培養した。細胞をエタノールで固定した後、上清を除去し、2 μg/mLヘキスト33342（インビトロジェン）および2 μg/mL CellMask（インビトロジェン）を含むPBS(-)を100 μLずつ添加して室温で30分間染色した。その後、PBS(-)で洗浄し、100 μLのPBS(-)を添加してIN Cell Analyzer（GE）により小核をもつ細胞を検出した。1条件につき1000個以上の細胞を解析し、小核出現率を算出した。また、小核試験と同時にCellTiter-Glo（プロメガ）を用いた細胞毒性試験を実施した。
変異原性については下記の基準で試験化合物を判定し、有意差検定にはDunnettの統計解析を実施した。
陽性：統計的に有意な増加と用量相関性あり
陰性：有意な増加なし
疑陽性：有意な増加あり、用量相関性なし
または、有意な増加あり、細胞毒性強い（生存率50%以下）
表８に示す化合物について、上記の基準により判定した結果、陰性を示した。
Figure 0005868168
試験例７ ラットII型コラーゲン誘発関節炎
ラットII型コラーゲン関節炎に対する効果を試験した。0.05 mol/L酢酸に溶解した3 mg/mLウシII型コラーゲン（コラーゲン技術研修会）溶液に等量のフロインド不完全アジュバント（和光純薬）を加え、エマルジョンを作製し、0.5 mLを6から8週齢の雌性Lewisラット（日本チャールス・リバー）尾根部皮内に注射した（day 0）。初回接種時から7日目（day 7）に同様の処置を行い関節炎を誘発した。化合物は、day 7からday 20まで1日1回経口投与した。Day 7からday 21の任意の時点において、ラット後肢容積を足容積測定装置（ウゴバジレ）にて測定し、関節炎の指標とした。以下に示す化合物群は、10 mg/kg/day経口投与においてday 20での後肢腫脹を対照群と比較して有意に抑制した（Studentのt検定）。
実施例２−１、実施例２−７６、実施例２−１８４
試験例８ マウス血小板減少モデル
マウスの血小板減少に対する試験化合物の効果を試験した。5-7週齢の雌性BALB/cマウス(日本チャールス・リバー)に試験化合物を50 mg/kg投与し、その1時間後に1 μg （200 μL)の抗マウスCD41（Integrin αIIb）抗体（SCB）を静脈内投与し、血小板減少を惹起した。抗CD41抗体投与4時間後に後大静脈より採血を行い、自動血球分析装置を用いて血小板数を測定した。
その結果、以下に示す化合物の投与群では、対照群と比較して、血小板数が50％以上、回復した。
実施例２−１、実施例２−２、実施例２−１８、実施例２−２８、実施例２−４８、実施例２−７６、実施例２−７７、実施例２−８７、実施例２−８９、実施例２−９１、実施例２−１００、実施例２−１２３、実施例２−１４２、実施例２−１７４、実施例２−１８４、実施例２−１８８、実施例２−１９２、実施例２−１９３、実施例２−２１３、実施例２−２５１、実施例２−２５２、実施例２−２６５、実施例２−２６７、実施例２−３０２、実施例２−３２６、実施例２−３２８、実施例２−３３０、実施例２−３３１、実施例２−３４８、実施例２−３５２、実施例２−３５８、実施例２−４１５、実施例２−４５６、実施例２−４７３、実施例２−４８３。

Claims (4)

  1. 以下の化合物からなる群から選択される化合物。
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メトキシ-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((7-クロロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-2-メチル-2H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-エトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((5,6-ジメチルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((6-エトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((7-フルオロ-3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロ-2-モルホリノピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3S)-3-アミノ-1-メトキシブタン-2-イル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1S,2R)-1-アミノ-1-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-ピラゾロ [3,4-b]ピリジン-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-フェニルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メトキシ-5-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4S)-4-アミノ-1-(メチルチオ)ペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-6-フルオロ-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-フルオロ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-((S)-2,2-ジメチルシクロプロピル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-7-フルオロ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-6-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-5-イルアミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((5-シクロプロピルピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-フェニルブタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(ピロリジン-1-イル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4S)-4-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-(p-トリルアミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-フルオロフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((4-フルオロフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-クロロ-4-メチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-イソプロポキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3,4-ジフルオロフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((4-イソプロポキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-エチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(4-メトキシフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-((2-メトキシエチル)(メチル)アミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,5-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-(m-トリルアミノ)ニコチンアミド;
    2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメトキシフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3,4-ジメチルフェニル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((3-アセチルフェニル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-4-メチルフェニル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-3-(メチルアミノ)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-メトキシピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(チオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1S,2S)-2-アミノ-1-(5-クロロチオフェン-2-イル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(2-フルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    2-((5-アセチル-6-メチルピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((1R,2S)-2-アミノシクロヘキシル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((5-(4-クロロ-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((3R,4R)-3-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノ-1-シクロプロピルブタン-2-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-(4-メチル-2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジフルオロメトキシ)-1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1,3-ジメチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-メチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルブチル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,5-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((1-(2-メトキシエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-(3,4-ジフルオロフェニル)プロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノペンタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシベンゾ[ジ]イソキサゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((2,6-ジメトキシピリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    2-((5-(1H-ピラゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)-6-(((2S,3R)-2-アミノ-5-メチルヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-3-メトキシ-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-2-((1-(2,2-ジフルオロエチル)-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロプロピルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((5-フルオロ-6-モルホリノピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-3-シクロプロピルプロパン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-(キノリン-6-イルアミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    6-(((2R,3S)-3-アミノペンタン-2-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((3-メトキシ-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)ニコチンアミド;
    (R)-6-((1-アミノ-4-メチルペンタン-2-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((3-(ジメチルアミノ)-1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-5-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘキサン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((1R,2S)-2-アミノ-1-シクロブチルプロピル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド;
    6-(((2S,3R)-2-アミノヘプタン-3-イル)アミノ)-2-((1-エチル-1H-インダゾール-4-イル)アミノ)-5-フルオロニコチンアミド; 及び
    6-((1-アセチル-3-アミノピペリジン-4-イル)アミノ)-5-フルオロ-2-((6-メチル-5-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)ピリジン-3-イル)アミノ)ニコチンアミド(3S,4R) (3R,4S)の混合物
  2. 請求項１に記載のニコチンアミド誘導体またはその塩を含有する医薬組成物。
  3. Ｓｙｋが関与する疾患の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
  4. 関節リウマチおよび特発性血小板減少性紫斑病からなる群から選択される疾患の治療のための請求項２に記載の医薬組成物。
JP2011288205A 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩 Expired - Fee Related JP5868168B2 (ja)

Priority Applications (23)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK11878563.3T DK2799431T3 (en) 2011-12-28 2011-12-28 Hitherto unknown nicotinamide derivatives or salts thereof
JP2011288205A JP5868168B2 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
BR112014016328A BR112014016328A8 (pt) 2011-12-28 2011-12-28 novo derivado de nicotinamida ou sal do mesmo
MYPI2014001969A MY188000A (en) 2011-12-28 2011-12-28 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
NO11878563A NO2799431T3 (ja) 2011-12-28 2011-12-28
AU2011384478A AU2011384478B9 (en) 2011-12-28 2011-12-28 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
PCT/JP2011/080597 WO2013099041A1 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
PL11878563T PL2799431T3 (pl) 2011-12-28 2011-12-28 Nowa pochodna nikotynamidu lub jej sól
ES11878563.3T ES2661444T3 (es) 2011-12-28 2011-12-28 Nuevo derivado de nicotinamida o sal del mismo
KR1020147020514A KR101744607B1 (ko) 2011-12-28 2011-12-28 신규인 니코틴아미드 유도체 또는 그 염
TW100149162A TWI546287B (zh) 2011-12-28 2011-12-28 新穎菸鹼醯胺衍生物或其鹽
RU2014131011/04A RU2576623C2 (ru) 2011-12-28 2011-12-28 Новое производное никотинамида или его соль
SG11201403744YA SG11201403744YA (en) 2011-12-28 2011-12-28 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
EP11878563.3A EP2799431B1 (en) 2011-12-28 2011-12-28 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
MX2014007785A MX362940B (es) 2011-12-28 2011-12-28 Nuevo derivado de nicotinamida o la sal del mismo.
NZ627250A NZ627250A (en) 2011-12-28 2011-12-28 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
CA2861202A CA2861202C (en) 2011-12-28 2011-12-28 Nicotinamide derivatives or salt thereof having syk-inhibitory activity
CN201180076091.1A CN104024226B (zh) 2011-12-28 2011-12-28 新型的烟酰胺衍生物或其盐
IL233385A IL233385B (en) 2011-12-28 2014-06-26 A new derivative of nicotinamide or its salt
PH12014501486A PH12014501486A1 (en) 2011-12-28 2014-06-26 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
US14/317,001 US9051310B2 (en) 2011-12-28 2014-06-27 Nicotinamide derivative or salt thereof
ZA2014/05503A ZA201405503B (en) 2011-12-28 2014-07-25 Novel nicotinamide derivative or salt thereof
AU2016202949A AU2016202949A1 (en) 2011-12-28 2016-05-06 Novel nicotinamide derivative or salt thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011288205A JP5868168B2 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2013136535A JP2013136535A (ja) 2013-07-11
JP5868168B2 true JP5868168B2 (ja) 2016-02-24

Family

ID=48696599

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011288205A Expired - Fee Related JP5868168B2 (ja) 2011-12-28 2011-12-28 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩

Country Status (22)

Country Link
US (1) US9051310B2 (ja)
EP (1) EP2799431B1 (ja)
JP (1) JP5868168B2 (ja)
KR (1) KR101744607B1 (ja)
CN (1) CN104024226B (ja)
AU (1) AU2016202949A1 (ja)
BR (1) BR112014016328A8 (ja)
CA (1) CA2861202C (ja)
DK (1) DK2799431T3 (ja)
ES (1) ES2661444T3 (ja)
IL (1) IL233385B (ja)
MX (1) MX362940B (ja)
MY (1) MY188000A (ja)
NO (1) NO2799431T3 (ja)
NZ (1) NZ627250A (ja)
PH (1) PH12014501486A1 (ja)
PL (1) PL2799431T3 (ja)
RU (1) RU2576623C2 (ja)
SG (1) SG11201403744YA (ja)
TW (1) TWI546287B (ja)
WO (1) WO2013099041A1 (ja)
ZA (1) ZA201405503B (ja)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators
CA2932609A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
KR101731624B1 (ko) * 2014-07-01 2017-05-04 광주과학기술원 세포 리프로그래밍 유도용 조성물
CN107810188B (zh) 2015-04-08 2020-09-22 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂和中间体产物的稠合双环杂环衍生物
CN118955472A (zh) 2015-08-07 2024-11-15 拜耳作物科学股份公司 作为农药的2-(杂)芳基取代的稠合杂环衍生物
JP6472419B2 (ja) 2015-09-30 2019-02-20 富士フイルム株式会社 芳香族化合物の製造方法
RU2018119344A (ru) 2015-10-26 2019-11-28 Байер Кропсайенс Акциенгезельшафт Конденсированные бициклические гетероциклические производные в качестве средства для борьбы с вредителями
WO2017093180A1 (de) 2015-12-01 2017-06-08 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017144341A1 (de) 2016-02-23 2017-08-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017174414A1 (de) 2016-04-05 2017-10-12 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Naphthalin-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3241830A1 (de) 2016-05-04 2017-11-08 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN106187899B (zh) * 2016-06-28 2019-07-16 绍兴文理学院 一种氟代氮杂芳烃的合成方法
CN109689662B (zh) 2016-07-19 2022-03-15 拜耳作物科学股份公司 作为害虫防治剂的稠合双环杂环衍生物
BR112019003158B1 (pt) 2016-08-15 2022-10-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Derivados de heterociclo bicíclico condensado, seu uso, formulação agroquímica, e método para controlar pragas animais
CN109963860A (zh) 2016-09-19 2019-07-02 拜耳作物科学股份公司 吡唑并[1,5-a]吡啶衍生物及其作为农药的用途
WO2018138050A1 (de) 2017-01-26 2018-08-02 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
CN107056695A (zh) * 2017-01-26 2017-08-18 青岛辰达生物科技有限公司 一种治疗胃癌药物阿帕替尼的合成方法
CN108689936B (zh) * 2017-04-10 2021-09-10 西华大学 含氮取代基的吲唑类化合物及其作为ido抑制剂的用途
EP3305786A3 (de) 2018-01-22 2018-07-25 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2021514949A (ja) 2018-02-21 2021-06-17 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としての縮合二環式ヘテロ環誘導体
CN109503473B (zh) * 2019-01-07 2020-07-07 上海慧川生物医药科技有限公司 2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸频哪醇酯及其中间体的合成方法
KR20210133240A (ko) 2019-02-26 2021-11-05 바이엘 악티엔게젤샤프트 살충제로서의 융합된 비시클릭 헤테로사이클 유도체
EP3931192B1 (de) 2019-02-26 2024-03-20 Bayer Aktiengesellschaft Kondensierte bicyclische heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2022526713A (ja) 2019-03-21 2022-05-26 オンクセオ がんの処置のための、キナーゼ阻害剤と組み合わせたＤｂａｉｔ分子
CN110407744A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种1-(4-氨基吡啶-2-基)乙酮的合成方法
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
WO2023119230A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 L'oreal Coagulation pathway and nicotinamide-adenine dinucleotide pathway modulating compositions and methods of their use
CN114230490A (zh) * 2021-12-28 2022-03-25 乐威医药（江苏）股份有限公司 一种n-烷基化双胺的制备方法
MX2024008057A (es) 2021-12-30 2024-08-28 Biomea Fusion Inc Compuestos de pirazina como inhibidores de flt3.
CN114349691A (zh) * 2022-01-25 2022-04-15 阿里生物新材料（常州）有限公司 一种3,4-二氟-2-甲氧基-吡啶的合成方法
CN116535324A (zh) * 2023-07-07 2023-08-04 广东嘉博制药有限公司 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法
CN117285459B (zh) * 2023-11-24 2024-02-27 上海美迪西生物医药股份有限公司 一种小分子激酶抑制剂化合物的制备方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133253A (en) 1996-12-10 2000-10-17 Abbott Laboratories 3-Pyridyl enantiomers and their use as analgesics
ATE401312T1 (de) * 1997-12-15 2008-08-15 Astellas Pharma Inc Pyrimidin-5-carboxamid-derivate
AU3364200A (en) 1999-02-16 2000-09-04 Basf Aktiengesellschaft Process for the preparation of 6-(perfluoroalkyl)uracil compounds from carbamatecompounds
WO2000075113A1 (en) * 1999-06-09 2000-12-14 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel heterocyclic carboxamide derivatives
AU5108000A (en) * 1999-06-10 2001-01-02 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel nitrogen-contaiing heterocyclic derivatives or salts thereof
RU2268260C2 (ru) 2000-03-31 2006-01-20 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производные хиназолина или хинолина и лекарственные средства на их основе
JP2001302667A (ja) * 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US20060079522A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Marzabadi Mohammad R Amino substituted aryloxybenzylpiperidine derivatives
ES2555063T3 (es) * 2005-02-04 2015-12-28 Astrazeneca Ab Derivados de pirazolilaminopiridina útiles como inhibidores de quinasas
US8227455B2 (en) 2005-04-18 2012-07-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cell proliferative disorders
CA2642211C (en) 2006-02-17 2012-01-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for treating or preventing autoimmune diseases
EP2007373A4 (en) 2006-03-29 2012-12-19 Foldrx Pharmaceuticals Inc INHIBITION OF ALPHA SYNUCLEINE TOXICITY
JP2008013499A (ja) * 2006-07-06 2008-01-24 Sankyo Co Ltd ５−シアノニコチンアミド誘導体
WO2008011086A1 (en) 2006-07-19 2008-01-24 Sojitz Corporation Activated cranberry powder
EP1932845A1 (en) 2006-12-15 2008-06-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 3-H-pyrazolopyridines and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
WO2009026107A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Portola Pharmaceuticals, Inc. Protein kinase inhibitors
US20090076275A1 (en) 2007-09-19 2009-03-19 David Robert Bolin Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
AR068509A1 (es) 2007-09-19 2009-11-18 Jerini Ag Antagosnistas del receptor de bradiquinina b1
EP2070929A1 (en) 2007-12-11 2009-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylaryl compounds and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
WO2009090548A2 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
KR101623997B1 (ko) 2008-04-16 2016-05-24 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노－피리미딘－５－일－카르복스아미드
SG165655A1 (en) 2008-04-16 2010-11-29 Portola Pharm Inc 2, 6-diamino- pyrimidin- 5-yl-carboxamides as syk or JAK kinases inhibitors
JP2011518219A (ja) 2008-04-22 2011-06-23 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド タンパク質キナーゼの阻害剤
US8658159B2 (en) 2008-06-30 2014-02-25 Versitech Limited Method to induce and expand therapeutic alloantigen-specific human regulatory T cells in large-scale
US20110230467A1 (en) 2008-11-21 2011-09-22 Astellas Pharma Inc. 4,6-diaminonicotinamide compound
ES2433109T3 (es) 2009-01-13 2013-12-09 Glaxo Group Limited Derivados de pirimidin-carboxamida como inhibidores de la Syk cinasa
WO2010114971A1 (en) 2009-04-03 2010-10-07 Sepracor Inc. Compounds for treating disorders mediated by metabotropic glutamate receptor 5, and methods of use thereof
ES2444777T3 (es) * 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
EP2589592B1 (en) 2010-06-30 2018-08-22 FUJIFILM Corporation Novel nicotinamide derivatives or salts thereof
AU2011323484B2 (en) * 2010-11-01 2016-10-06 Portola Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and nicotinamides as Syk modulators

Also Published As

Publication number Publication date
KR101744607B1 (ko) 2017-06-08
US9051310B2 (en) 2015-06-09
KR20140104504A (ko) 2014-08-28
US20140309225A1 (en) 2014-10-16
MX2014007785A (es) 2014-07-30
RU2014131011A (ru) 2016-02-20
EP2799431A4 (en) 2015-05-13
PL2799431T3 (pl) 2018-07-31
ZA201405503B (en) 2015-12-23
DK2799431T3 (en) 2018-03-26
SG11201403744YA (en) 2014-09-26
MX362940B (es) 2019-02-27
EP2799431A1 (en) 2014-11-05
CN104024226A (zh) 2014-09-03
CA2861202A1 (en) 2013-07-04
CN104024226B (zh) 2016-06-01
ES2661444T3 (es) 2018-04-02
AU2011384478A1 (en) 2014-08-14
RU2576623C2 (ru) 2016-03-10
NO2799431T3 (ja) 2018-06-23
WO2013099041A1 (ja) 2013-07-04
TW201326127A (zh) 2013-07-01
JP2013136535A (ja) 2013-07-11
TWI546287B (zh) 2016-08-21
CA2861202C (en) 2018-03-13
BR112014016328A2 (pt) 2017-06-13
PH12014501486B1 (en) 2014-09-22
BR112014016328A8 (pt) 2017-07-04
IL233385B (en) 2019-01-31
PH12014501486A1 (en) 2014-09-22
NZ627250A (en) 2016-04-29
MY188000A (en) 2021-11-08
AU2016202949A1 (en) 2016-05-26
EP2799431B1 (en) 2018-01-24
IL233385A0 (en) 2014-08-31
AU2011384478B2 (en) 2016-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5868168B2 (ja) 新規なニコチンアミド誘導体またはその塩
CN103282352B (zh) 作为syk调节剂的苯甲酰胺类和烟酰胺类
CN104066431B (zh) 吡嗪激酶抑制剂
CN106061480B (zh) 治疗性抑制性化合物
JP6923543B2 (ja) Ｎｒ２ｂ選択的ｎｍｄａ調節因子としての置換１，２，３−トリアゾール
JP2024514009A (ja) カルボキシ－ベンズイミダゾールｇｌｐ－１ｒ調節化合物
CN106458952B (zh) 杂环磺酰胺衍生物及含有所述杂环磺酰胺衍生物的药物
CN115052604A (zh) Masp-2抑制剂和使用方法
AU2014317600A1 (en) Triazolopyridine compounds, compositions and methods of use thereof
CN111344287A (zh) 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
JP2019511466A (ja) オレキシン受容体調節因子としてのハロ置換ピペリジン
EP3083597B1 (en) Fluoromethyl-substituted pyrrole carboxamides as cav2.2 calcium channel blockers
CN107849029A (zh) 环丙烷衍生物及含有其的药物
WO2016039448A1 (ja) 芳香族カルボン酸アミド化合物
HK1195911B (en) Novel nicotinamide derivative or salt thereof
JP2016540820A (ja) ＣａＶ２．２カルシウムチャネルブロッカーとしてのフルオロメチル置換ピロールカルボキサミド
HK1195911A (en) Novel nicotinamide derivative or salt thereof
CN103958473B (zh) 酰胺类化合物、组合物及其应用
CN117430589A (zh) 2-氨基嘧啶类化合物或其盐及其制备方法和用途
CN103958473A (zh) 酰胺类化合物、组合物及其应用
NZ625114B2 (en) Pyrazine kinase inhibitors
HK1230502B (zh) 治疗性抑制性化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140613

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20150623

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20150824

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20151006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151201

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151222

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20160105

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5868168

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees