CN116535324A - 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 - Google Patents
一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN116535324A CN116535324A CN202310826200.1A CN202310826200A CN116535324A CN 116535324 A CN116535324 A CN 116535324A CN 202310826200 A CN202310826200 A CN 202310826200A CN 116535324 A CN116535324 A CN 116535324A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- structure shown
- reaction
- threo
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N Methoxamine hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(OC)C(C(O)C(C)N)=C1 YGRFXPCHZBRUKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 229960004269 methoxamine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 89
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 51
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000005266 casting Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000004537 pulping Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 claims 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- -1 azo compound Chemical class 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical class [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。本发明将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。本发明提供的苏式构型盐酸甲氧明的制备方法路线简单，收率高，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。
背景技术
盐酸甲氧明（Methoxamine Hydrochloride）是一种α-受体激动剂，对血管具有明显的收缩作用，能通过提高外周阻力，使收缩压和舒张压均升高，而对心脏无兴奋作用。盐酸甲氧明的构型分为赤式构型盐酸甲氧明和苏式构型盐酸甲氧明。
中国专利CN101417956A、CN102993032A和CN102976961A分别公开了赤式构型盐酸甲氧明的不同合成方法，但是上述赤式构型盐酸甲氧明的合成路线中均涉及到酮羰基的还原，不可避免会有苏式构型盐酸甲氧明的生成。但是，现有技术中只有在赤式构型盐酸甲氧明生产过程中，通过额外的分离方法才能获得少量的苏式构型盐酸甲氧明，而在工业生产中需要以苏式构型盐酸甲氧明作为赤式构型盐酸甲氧明，以在质量研究过程中做定性和定量研究。现有的获得苏式构型盐酸甲氧明的方法成本巨大，无单独合成路线，且很难获得高纯度单一构型的物质。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法。本发明提供的苏式构型盐酸甲氧明的制备方法路线简单，收率高，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；
式Ⅰ；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅳ。
优选的，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol:2~3L；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与Boc2O的摩尔比为1:1~2。
优选的，所述胺基保护反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将胺基保护反应所得产物料液依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。
优选的，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苯甲酸的摩尔比为1:3~8，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：5~15L。
优选的，所述光延反应在三苯磷和偶氮化合物催化条件下进行。
优选的，所述光延反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将光延反应所得产物料液依次进行萃取、干燥、过滤、减压浓缩和层析，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
优选的，所述水解反应在碱性水溶液的作用下进行。
优选的，所述碱性水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，所述碱性水溶液的浓度为10~30wt%。
优选的，所述成盐反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将成盐反应所得产物料液依次进行减压浓缩、打浆、抽滤、洗涤和真空干燥，得到苏式构型盐酸甲氧明。
优选的，所述打浆所用的试剂为乙酸乙酯和乙醇的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和乙醇的体积比为3~8:1。
本发明提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。本发明提供的制备方法与现有技术相比，反应步骤少，产物收率高，总收率可以达到56%以上，能够定向合成高纯度苏式构型盐酸甲氧明。进一步的，本发明利用的原料与产物的理化性质差异大，仅通过碱洗、打浆等操作即可完成纯化操作，同时本发明提供的制备方法的反应条件温和，无需使用高温高压或昂贵的催化剂，适合工业化生产。
具体实施方式
本发明提供了一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，包括以下步骤：
将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；
式Ⅰ；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅳ。
在本发明中，若无特殊说明，所需材料均为本领域技术人员熟知的市售商品。
本发明采用的合成路线如式A所示，下面结合式A进行详细说明。
式A
本发明将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。在本发明中，所述极性有机溶剂优选为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇或乙醇，进一步优选为四氢呋喃；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比优选为1mol:2~3L，进一步优选为1mol：2.5L；所述碱优选为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、饱和氢氧化钠水溶液、饱和氢氧化钾水溶液、饱和碳酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液或饱和碳酸钾水溶液中的一种或几种，进一步优选为饱和碳酸氢钠水溶液，所述碱与具有式Ⅱ所示结构的化合物的体积摩尔比优选为1 L:1.5~2.5 mol，进一步优选为1 L:2 mol；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与Boc2O的摩尔比优选为1:1~2，进一步优选为1:1.5。在本发明中，优选先将赤式构型盐酸甲氧明（即具有式Ⅰ所示结构的化合物）溶于极性有机溶剂中，然后加入碱，之后在冰浴冷却下搅拌均匀，再缓慢滴加Boc2O。在本发明中，所述胺基保护反应的温度优选为常温，反应时间优选为12 h，所述胺基保护反应的时间自Boc2O滴加完毕开始计。
在本发明中，所述胺基保护反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将胺基保护反应所得产物料液依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。在本发明中，所述萃取用萃取剂优选为二氯甲烷，萃取的次数优选为2次。在本发明中，所述重结晶所用的溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：2；所述重结晶的温度优选为25 oC，时间优选为5小时。
得到所述具有式Ⅱ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苯甲酸的摩尔比优选为1:3~8，进一步优选为1:5，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：5~15L，所述非极性有机溶剂优选为乙醚、四氢呋喃或甲苯，进一步优选为甲苯。在本发明中，所述光延反应优选在三苯基磷和偶氮化合物催化条件下进行；所述三苯基膦与偶氮化合物的摩尔比优选为1:0.9~1.1，进一步优选为1：1；所述光延反应的温度优选为0℃；所述光延反应的时间优选为12小时；所述偶氮化合物为具有式Ⅴ所示结构的化合物，式Ⅴ中R基优选为乙基或异丙基；在本发明的具体实施例中，所述偶氮化合物优选为偶氮二异丙酯和偶氮二乙酯。
式Ⅴ
在本发明中，所述光延反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将光延反应所得产物料液依次进行萃取、干燥、过滤、减压浓缩和层析，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。在本发明中，所述萃取所用的萃取剂优选为乙酸乙酯，所述干燥所用的干燥剂优选为无水硫酸钠；所述层析所用的洗脱液优选为乙酸乙酯和石油醚的混合液，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1:2。
得到所述具有式Ⅲ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物。在本发明中，所述水解反应优选在碱性水溶液的作用下进行，所述碱性水溶液优选为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，进一步优选为氢氧化钠的水溶液，所述碱性水溶液的浓度优选为10~30 wt%，进一步优选为20wt%；所述碱性水溶液与具有式Ⅲ所示结构的化合物的体积摩尔比优选为1 L:1~1.5 mol，进一步优选为1 L:1.2 mol。在本发明中，所述水解反应的温度优选为0~10℃，进一步优选为0℃，所述水解反应的时间优选为1~3 h，进一步优选为2 h。
在本发明的具体实施例中，优选先将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物溶于极性有机溶剂中，然后在冰浴条件下滴加碱性水溶液；所述极性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，进一步优选为甲醇；所述具有式Ⅲ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比优选为1 mol：2~4 L，进一步优选为1 mol：3 L。
得到所述具有式Ⅳ所示结构的化合物后，本发明将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明。在本发明中，所述成盐反应的温度优选为常温，所述成盐反应的时间优选为12 h。
在本发明的具体实施例中，优选将具有式Ⅳ所示结构的化合物溶于极性有机溶剂中，然后再滴加盐酸进行成盐反应；所述极性有机溶剂优选为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃，进一步优选为甲醇；所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比优选为1 mol：2~4 L，进一步优选为1 mol：3 L。
在本发明中，所述成盐反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将成盐反应所得产物料液依次进行减压浓缩、打浆、抽滤、洗涤和真空干燥，得到苏式构型盐酸甲氧明。在本发明中，所述打浆所用的试剂优选为乙酸乙酯和乙醇的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和乙醇的体积比优选为3~8:1，进一步优选为5:1；所述打浆的温度优选为25 oC，时间优选为2 h。在本发明中，所述真空干燥的温度优选为40~60℃，进一步优选为50℃。
下面将对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1：胺基保护反应制备具有式Ⅱ所示结构的化合物
250 mL单口瓶中加入具有式Ⅰ所示结构的化合物（10 g）、100 mL四氢呋喃和20 mL饱和碳酸氢钠水溶液，在冰浴冷却下搅拌均匀后，缓慢滴加Boc2O（13.22 g），加完后在室温下反应12h。将反应液加入150 mL二氯甲烷中萃取2次，合并有机萃取相并用饱和食盐水洗涤后，用10克无水硫酸钠干燥，过滤、减压浓缩得到固体产物。所述固体产物经乙酸乙酯/石油醚重结晶后得到12.9 g白色固体，所述白色固体为具有式Ⅱ所示结构的化合物，产率93%。
实施例2：使用偶氮二异丙酯进行光延反应制备具有式Ⅲ所示结构的化合物
500 mL单口瓶中加入具有式Ⅱ所示结构的化合物（5.0 g）、苯甲酸（9.81 g）、三苯基膦（21.06 g）和150 mL甲苯，在冰浴冷却下缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯（16.24 g），加完后在室温下反应12 h。TLC检测显示，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物反应完全，加入冰水淬灭反应。将反应液加入乙酸乙酯中萃取，有机萃取相利用无水硫酸钠干燥后、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1:2）后得到4.8克白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ所示结构的化合物，产率72%。
实施例3：使用偶氮二乙酯进行光延反应制备具有式Ⅲ所示结构的化合物
500 mL单口瓶中加入具有式Ⅱ所示结构的化合物（5.0 g）、苯甲酸（9.81 g）、三苯基膦（21.06 g）和150 mL甲苯，在冰浴冷却下缓慢滴加偶氮二甲酸二乙酯（13.98 g），加完后在室温下反应12 h。TLC检测显示，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物反应完全，加入冰水淬灭反应。将反应液加入乙酸乙酯中萃取，有机萃取相利用无水硫酸钠干燥后、过滤、减压浓缩、硅胶柱层析（乙酸乙酯/石油醚=1:2）后得到4.33克白色固体，所述白色固体为具有式Ⅲ所示结构的化合物，产率65%。
实施例4：水解反应制备具有式Ⅳ所示结构的化合物
在冰浴冷却下，将具有式Ⅲ所示结构的化合物（3 g）溶于20 mL甲醇中，加入5 mL20wt%的氢氧化钠水溶液，并反应2 h。TLC跟踪显示具有式Ⅲ所示结构的化合物转化完全，向反应液中加入100 mL冰水稀释，并用50 mL二氯甲烷萃取两遍，合并有机萃取相利用2 mL饱和食盐水洗涤，然后加入5 g无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩后得到2.14克白色固体，所述白色固体为具有式Ⅳ所示结构的化合物，产率95%。
实施例5：成盐反应制备苏式构型盐酸甲氧明
在冰浴下将具有式Ⅳ所示结构的化合物（2.14 g）溶于20 mL甲醇中，加入5 mL浓盐酸后，室温搅拌12 h。TLC跟踪显示具有式Ⅳ所示结构的化合物转化完全后，减压浓缩除去可挥发溶剂，加入50 mL乙酸乙酯和10 mL乙醇进行打浆5小时，抽滤，滤饼用20 mL乙酸乙酯洗涤，所得固体在50℃下真空干燥得到1.67克白色固体，所述白色固体为苏式构型盐酸甲氧明，产率98%。
经核磁共振测定，结果为：1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.17-7.06 (m, 1H),7.04-6.85 (m, 2H), 5.05-4.96 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.40(m, 1H), 1.25 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ppm； 13C-NMR (125 MHz, CD3OD) δ 153.1,149.2129.6, 113.6, 113.1, 111.7, 68.3, 55.1, 54.8, 52.6, 14.3 ppm。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将具有式Ⅰ所示结构的化合物、极性有机溶剂、碱和Boc2O混合进行胺基保护反应，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅱ所示结构的化合物、苯甲酸和非极性有机溶剂混合进行光延反应，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅲ所示结构的化合物进行水解反应，得到具有式Ⅳ所示结构的化合物；
将所述具有式Ⅳ所示结构的化合物与盐酸进行成盐反应，得到苏式构型盐酸甲氧明；
式Ⅰ；
式Ⅱ；
式Ⅲ；
式Ⅳ。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol:2~3L；所述具有式Ⅰ所示结构的化合物与Boc2O的摩尔比为1:1~2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述胺基保护反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将胺基保护反应所得产物料液依次进行萃取、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩和重结晶，得到具有式Ⅱ所示结构的化合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和苯甲酸的摩尔比为1:3~8，所述具有式Ⅱ所示结构的化合物和非极性有机溶剂的摩尔体积比为1mol：5~15L。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光延反应在三苯磷和偶氮化合物催化条件下进行。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述光延反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将光延反应所得产物料液依次进行萃取、干燥、过滤、减压浓缩和层析，得到具有式Ⅲ所示结构的化合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应在碱性水溶液的作用下进行。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述碱性水溶液为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，所述碱性水溶液的浓度为10~30wt%。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述成盐反应后，还包括将所得产物料液进行后处理，所述后处理包括以下步骤：将成盐反应所得产物料液依次进行减压浓缩、打浆、抽滤、洗涤和真空干燥，得到苏式构型盐酸甲氧明。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述打浆所用的试剂为乙酸乙酯和乙醇的混合液，所述混合液中乙酸乙酯和乙醇的体积比为3~8:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310826200.1A CN116535324A (zh) | 2023-07-07 | 2023-07-07 | 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310826200.1A CN116535324A (zh) | 2023-07-07 | 2023-07-07 | 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN116535324A true CN116535324A (zh) | 2023-08-04 |
Family
ID=87456435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310826200.1A Pending CN116535324A (zh) | 2023-07-07 | 2023-07-07 | 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN116535324A (zh) |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB699808A (en) * | 1950-08-25 | 1953-11-18 | Parke Davis & Co | Process for the epimerisation of diastereoisomeric amino diols |
| WO1994000593A1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.) | Procede de preparation d'aryl-1 alcanols substitues optiquement purs |
| US5962737A (en) * | 1997-01-08 | 1999-10-05 | West; Daniel David | 2-amino-1-phenylpropanols, stereospecific synthesis thereof, and method of optically resolving the same |
| US6160118A (en) * | 1998-07-01 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of substituted piperazinones via Mitsunobu reaction |
| JP2004352726A (ja) * | 1993-11-18 | 2004-12-16 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法 |
| KR20090103014A (ko) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | 한국화학연구원 | 아토목세틴 및 (ｒ)-니속세틴의 제조방법 |
| CN102993032A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-03-27 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
| CN104024226A (zh) * | 2011-12-28 | 2014-09-03 | 富士胶片株式会社 | 新型的烟酰胺衍生物或其盐 |
| CN105585511A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-05-18 | 浙江大学 | (r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法 |
| CN107382753A (zh) * | 2017-07-24 | 2017-11-24 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度盐酸利托君的制备方法 |
| CN108368094A (zh) * | 2015-09-15 | 2018-08-03 | 利奥制药有限公司 | 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂 |
| CN111925296A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-13 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸甲氧明的单晶及其制备方法 |
| CN112608243A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-04-06 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 |
-
2023
- 2023-07-07 CN CN202310826200.1A patent/CN116535324A/zh active Pending
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB699808A (en) * | 1950-08-25 | 1953-11-18 | Parke Davis & Co | Process for the epimerisation of diastereoisomeric amino diols |
| WO1994000593A1 (fr) * | 1992-06-24 | 1994-01-06 | Institut De Recherches Chimiques Et Biologiques Appliquees (I.R.C.E.B.A.) | Procede de preparation d'aryl-1 alcanols substitues optiquement purs |
| JP2004352726A (ja) * | 1993-11-18 | 2004-12-16 | Daicel Chem Ind Ltd | 光学活性２−アミノ−１−フェニルエタノール誘導体の製造方法 |
| US5962737A (en) * | 1997-01-08 | 1999-10-05 | West; Daniel David | 2-amino-1-phenylpropanols, stereospecific synthesis thereof, and method of optically resolving the same |
| US6160118A (en) * | 1998-07-01 | 2000-12-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the synthesis of substituted piperazinones via Mitsunobu reaction |
| KR20090103014A (ko) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | 한국화학연구원 | 아토목세틴 및 (ｒ)-니속세틴의 제조방법 |
| CN104024226A (zh) * | 2011-12-28 | 2014-09-03 | 富士胶片株式会社 | 新型的烟酰胺衍生物或其盐 |
| CN102993032A (zh) * | 2012-12-20 | 2013-03-27 | 山东阿如拉药物研究开发有限公司 | 一种盐酸甲氧明的合成方法 |
| CN108368094A (zh) * | 2015-09-15 | 2018-08-03 | 利奥制药有限公司 | 用于局部药物递送的非甾体类糖皮质激素受体调节剂 |
| CN105585511A (zh) * | 2016-01-08 | 2016-05-18 | 浙江大学 | (r)-n-叔丁氧羰基联苯丙氨醇的制备方法 |
| CN107382753A (zh) * | 2017-07-24 | 2017-11-24 | 广东众生药业股份有限公司 | 一种高纯度盐酸利托君的制备方法 |
| CN111925296A (zh) * | 2020-08-12 | 2020-11-13 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种盐酸甲氧明的单晶及其制备方法 |
| CN112608243A (zh) * | 2020-12-15 | 2021-04-06 | 深圳市华先医药科技有限公司 | 一种反式-3-氨基丁醇的合成方法 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| YASUHIRO ISHIDA ET AL.: "Tunable Chiral Reaction Media Based on Two-Component Liquid Crystals: Regio-, Diastereo-, and Enantiocontrolled Photodimerization of Anthracenecarboxylic Acids", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》, vol. 132, no. 49, pages 17435 - 17446 * |
| 谢宇等: "拟肾上腺素药盐酸甲氧明的绿色合成", 《有机化学》, vol. 30, no. 2, pages 282 - 284 * |
| 赵临襄主编: "《化学制药工艺学》", 北京：中国医药科技出版社, pages: 102 - 104 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111423452A (zh) | 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 | |
| CN110950765B (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN110627655A (zh) | 一种2-溴-5-氟-4-硝基苯胺的合成方法及其中间体 | |
| EP4438595A1 (en) | Edoxaban key intermediate and synthesis method therefor | |
| CN116217522B (zh) | Glp-1受体激动剂关键中间体的手性纯化方法 | |
| CN106008508A (zh) | 一种利格列汀工业化生产方法 | |
| CN106554354B (zh) | 利格列汀或其类似物的中间体与利格列汀或其类似物的制备方法 | |
| CN111116587A (zh) | 一种阿维巴坦中间体化合物的制备方法 | |
| CN115785019A (zh) | 一种乙基-1-氧-4-氮杂螺环[5.5]十一烷-9-羧酸乙酯的合成方法 | |
| CN116535324A (zh) | 一种苏式构型盐酸甲氧明的制备方法 | |
| CN117417346B (zh) | 喜树碱类衍生物的制备方法 | |
| CN113214123A (zh) | 一种s-三苯甲基-l-半胱氨酰胺的合成方法 | |
| CN104557678B (zh) | 一种制备阿雷地平的方法 | |
| CN106674142A (zh) | 一种帕瑞昔布钠及其中间体的制备方法 | |
| CN108084145B (zh) | 替卡格雷中间体及其制备方法 | |
| CN114195712B (zh) | 一种能够用来制备盐酸丙卡特罗的中间体及其制备方法 | |
| CN113651772B (zh) | 一种盐酸氯哌丁的制备方法 | |
| CN116574018A (zh) | 一种盐酸甲氧明的制备方法 | |
| CN111848423A (zh) | 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN115872906A (zh) | 一种乐伐替尼杂质及其制备方法 | |
| CN110483490B (zh) | 一种3-(哌啶-4-基)恶唑烷-2-酮及其盐的合成方法 | |
| CN111171094B (zh) | 一种香清兰苷中间体及其制备方法和应用 | |
| CN119591653B (zh) | 一种5α-雄甾-2-烯-17-酮的合成方法 | |
| CN112341406B (zh) | 反式-4-[4-(3-甲氧基-4-硝基苯基)-1-哌嗪基]金刚烷-1-醇合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20230804 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |