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JP5853317B2 - インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸 - Google Patents

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Description

本発明は新規インダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸（これらはＧタンパク質結合受容体40（GPR40 、また遊離脂肪酸受容体FFAR 1として知られている） のアゴニストである）、それらの調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物並びにGPR40 の機能の変調により影響し得る疾患の予防及び／又は治療のためのそれらの医療上の使用に関する。特に、本発明の医薬組成物は代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の予防及び／又は治療に適している。
代謝疾患は異常な代謝プロセスを原因とする疾患であり、遺伝性酵素異常のために先天性であることがあり、又は内分泌器官の疾患もしくは代謝上重要な器官、例えば、肝臓もしくは膵臓の不全のために後天性であり得る。
真性糖尿病は多くの原因に由来する症状又はプロセスであり、器官への損傷及び代謝プロセスの機能不全をもたらすことと関連する慢性高血糖と定義される。その病因に応じて、糖尿病の幾つかの形態が区別され、これらは絶対的なもの（欠如又は減少インスリン分泌）又はインスリンの相対的欠如のためである。Ｉ型真性糖尿病（IDDM、インスリン依存性真性糖尿病）は一般に20才以下の年齢の若者で生じる。それはインスリン合成を担うランゲルハンスの膵島のベータ細胞のその後の分解とともにインスリン炎をもたらす、自己免疫病因のものであると推定される。加えて、成人における潜伏自己免疫糖尿病 (LADA; Diabetes Care. 8: 1460-1467, 2001)では、ベータ細胞が自己免疫発作のために分解されつつある。残存膵島細胞により生成されるインスリンの量があまりにも低くて、上昇した血液グルコースレベル（高血糖）をもたらす。II型真性糖尿病は一般に高齢時に生じる。それは、とりわけ、肝臓及び骨格筋におけるインスリンへの耐性だけでなく、ランゲルハンスの膵島の欠陥と関連する。高血液グルコースレベル（そしてまた高血液脂質レベル）が順にベータ細胞機能の異常及びベータ細胞アポプトーシスの増大をもたらす。
持続性の、又は不適切に調節された高血糖は広範囲の病気と関連する。糖尿病は非常に能力障害の疾患である。何とならば、今日の普通の坑糖尿病薬が高血糖レベル及び低血糖レベルの発生を完全に防止するのに充分には血糖レベルを調節しないからである。範囲外の血糖レベルは毒性であり、長期合併症、例えば、網膜症、腎臓病、神経障害及び末梢血管疾患を生じる。また、糖尿病の患者が実質的にリスクのある、多くの関連症状、例えば、肥満、高血圧、卒中、心臓疾患及び高脂血症がある。
肥満は追従疾患、例えば、心血管疾患、高血圧、糖尿病、高脂血症及び増大された死亡率の増大されたリスクと関連する。糖尿病（インスリン耐性）及び肥満は幾つかの疾患の間の連関と定義される“代謝症候群”（また、症候群Ｘ、インスリン耐性症候群、又は死亡カルテットと称される）の一部である。これらはしばしば同じ患者で生じ、II型糖尿病及び心血管疾患の発生に重大なリスク因子である。脂質レベル及びグルコースレベルの調節はII型糖尿病、心臓疾患、及び代謝症候群のその他の発生を治療するのに必要とされることが示唆されていた（例えば、Diabetes 48: 1836-1841, 1999; JAMA 288: 2209-2716, 2002 を参照のこと）。
遊離脂肪酸受容体GPR40 （また、FFAR、FFAR1 、又はFFA1と称される）は細胞表面受容体そしてＧタンパク質結合受容体の遺伝子スーパーファミリーの一員であり、これは最初に相当するタンパク質中の七つの推定膜貫通領域の予想された存在に基づいて、所謂、オルファン受容体、即ち、既知のリガンドを含まない受容体として同定された (Sawzdargo ら著. (1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239: 543-547) 。GPR40 は幾つかの特別な細胞型：膵臓β細胞及びインスリン分泌細胞系だけでなく、腸内分泌細胞、味覚細胞中で高度に発現されることが知られており、免疫細胞、脾臓細胞、並びにヒト及びサルの脳中で発現されると報告されている。そのうちに、種々の鎖長の脂肪酸がGPR40 の内在性リガンドに相当すると考えられ、その活性化が主として細胞内シグナリングＧタンパク質のGqファミリーの変調及び上昇されたカルシウムレベルの同時の誘発に関連するが、cAMPの細胞内レベルを変調するためのGsタンパク質及びGiタンパク質の活性化がまた報告されていた。GPR40 は特に長鎖FFA 、特にオレエートだけでなく、PPAR- ガンマアゴニストロシグリタゾンにより活性化される。
GPR40 のアクチベーターとして利用できる脂肪酸がインスリン分泌細胞中で発現されるGPR40 受容体によるインスリンの上昇された血漿グルコース誘発分泌を強化することが認められていた (Itohら著. (2003) Nature 422: 173-176; Briscoe ら著. (2003) J. Biol. Chem. 278: 11303-11311; Kotarskyら著. (2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301: 406-410) 。初期の論争にもかかわらず、GPR40 アゴニストの使用は糖尿病の治療のためのインスリン放出を増大するのに適していることが明らかである (例えば、Diabetes 2008, 57, 2211; J. Med. Chem. 2007, 50, 2807 を参照のこと) 。典型的には、長期糖尿病治療は膵島活性の徐々の減少をもたらし、その結果、治療の延長された期間後に２型糖尿病患者がその代わりに毎日のインスリン注射による治療を必要とする。GPR40 アゴニストは膵島機能を回復又は保存する潜在性を有するかもしれず、それ故、GPR40 アゴニストはまたそれらが２型糖尿病患者の膵島機能の減少及び損失を遅延又は予防し得る点で有益であるかもしれない。
インクレチンGLP-1 (グルカゴン様ペプチド- 1) 及びGIP (グルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド; また胃酸分泌抑制ペプチドとして知られている) がインスリン分泌を刺激し、DPP-4 により生体内で迅速に不活化されることは良く証明されている。これらのペプチジルホルモンは小腸の上皮に位置される内分泌細胞により分泌される。これらの内分泌細胞が消化道のルーメン中のグルコースの濃度の増大を検知する時に、それらがインクレチン放出のトリガーとして作用する。インクレチンは循環により膵臓中のベータ細胞に運ばれ、消化している食物から生じる血液グルコースの増大を予測してベータ細胞に一層多くのインスリンを分泌させる。CCK 、GLP-1 、GIP 、PYY 、そしておそらくその他を含む、腸内分泌細胞からのインクレチンの放出についてのGPR40 変調役割を示す更なる研究は、GPR40 モジュレーターが、例えば、インスリン放出についてのGLP-1 そしておそらくGIP の相乗効果によりまた間接的に膵臓ベータ細胞からの増進されたインスリン放出に寄与するかもしれず、またその他の放出インクレチンがまた代謝疾患についてのGPR40 変調の総合の有益な寄与に貢献するかもしれないことを示唆する。インクレチンの血漿レベルの上昇によるインスリン放出についてのGPR40 変調の間接の寄与はインクレチン分解を担う酵素のインヒビター、例えば、DPP-4 のインヒビターの同時投与により更に強化されるかもしれない。
インスリンインバランスは重度の代謝疾患である、II型真性糖尿病の如き症状をもたらす。インスリン分泌を変調する際のGPR40 の機能の変調はGPR40 機能を変調し得る治療薬が糖尿病の如き疾患並びにその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）の治療に有益であり得ることを示す。
本発明の基礎となる課題は代謝疾患、例えば、糖尿病、更に詳しくは２型真性糖尿病、及びその疾患と関連する症状（インスリン耐性、肥満、心血管疾患及び脂質異常症を含む）、並びにそれらの引き続いての合併症及び障害の予防及び／又は治療における使用のための強力かつ選択的なGPR40 アゴニスト（以下、式 (I)の化合物と記載される）を提供することである。
GPR40 モジュレーター、例えば、WO 2004041266 (EP 1559422)、WO 2007033002 及びWO 2009157418 に開示された化合物が当業界で知られている。本発明のインダニルオキシジヒドロベンゾフラニル酢酸は幾つかの利点、例えば、高められた効力、高い代謝かつ／又は化学安定性、高い選択性及び寛容性、高められた溶解性、及び安定な塩を生成する可能性を与え得る。
一局面において、本発明は以下に特定される式 (I)の化合物、これらのイソ型、互変異性体、立体異性体、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基又はこれらの組み合わせとのこれらの生理学上許される塩を提供する。
Figure 0005853317
 (I)
更に、本発明は式 (I)の化合物及び医薬上許される担体を含む医薬組成物を提供する。
更に、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物をこれを要する患者に投与することを特徴とするGPR40 の変調に応答する疾患の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
更に、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物をこれを要する患者に投与することを特徴とする、代謝障害、例えば、炭水化物代謝及びそれらの引き続いての合併症又は脂質代謝（即ち、脂質障害）及びそれらの引き続いての合併症の調節に関連する疾患から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
更に、本発明は治療有効量の式 (I)の化合物をこれを要する患者に投与することを特徴とする、II型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血、高コレステロール血、高血圧、高リポタンパク質血、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質異常症、代謝症候群、症候群X3、心血管疾患、アテローム硬化症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的不能、皮膚症、消化不良、低血糖、癌又は浮腫から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための方法を提供する。
或る実施態様において、式Ｉの化合物がその他の治療薬と組み合わせて投与される。このような或る実施態様において、その他の治療薬がメトホルミンであり、かつ／又はPPARアゴニスト (即ち、チアゾリジンジオン、例えば、ピオグリタゾン) であり、かつ／又はグリニドであり、かつ／又はDPP-IVインヒビター (即ち、リナグリプチン) であり、かつ／又はSGLT2-インヒビターであり、かつ／又はGLP-1 受容体アゴニスト (即ち、GLP-1 類似体又はミメチック (即ち、グルチド)) であり、かつ／又はインスリンもしくはインスリン類似体であり、かつ／又は11β-HSD1インヒビターであり、かつ／又はグルコキナーゼアクチベーターであり、かつ／又はGPR119アゴニストである。その他の一種以上の治療薬は式Ｉの化合物の投与の前、その間又は後に投与されてもよい。
更に、本発明は人体又は動物体の治療の治療方法における使用のための、先に記載された、式 (I)の化合物を提供する。
更に、本発明はGPR40 の変調に応答する疾患の治療及び／又は予防のための式 (I)の化合物を提供する。
更に、本発明は代謝障害、例えば、炭水化物代謝及びそれらの引き続いての合併症又は脂質代謝（即ち、脂質障害）及びそれらの引き続いての合併症の調節に関連する疾患から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための式 (I)の化合物を提供する。
更に、本発明はII型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血、高コレステロール血、高血圧、高リポタンパク質血、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質異常症、代謝症候群、症候群X3、心血管疾患、アテローム硬化症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的不能、皮膚症、消化不良、低血糖、癌又は浮腫から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための式 (I)の化合物を提供する。
更に、本発明はGPR40 の変調に応答する疾患の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
更に、本発明は代謝障害、例えば、炭水化物代謝及びそれらの引き続いての合併症又は脂質代謝（即ち、脂質障害）及びそれらの引き続いての合併症の調節に関連する疾患から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
更に、本発明はII型糖尿病、肥満、高血糖、耐糖能異常、インスリン耐性、高インスリン血、高コレステロール血、高血圧、高リポタンパク質血、高脂血症、高トリグリセリド血、脂質異常症、代謝症候群、症候群X3、心血管疾患、アテローム硬化症、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓障害、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性的不能、皮膚症、消化不良、低血糖、癌又は浮腫から選ばれた指示の治療及び／又は予防のための医薬組成物を調製するための式 (I)の化合物の使用を提供する。
別の局面において、本発明はGPR40 により媒介される疾患又は症状の治療における同時、別々、又は逐次の使用のための組み合わされた製剤としての、式 (I)の化合物及び(a) 一種以上のその他の治療薬、例えば、本明細書に記載されたもの、例えば、メトホルミン及び／又はチアゾリジンジオン及び／又はグリニド及び／又はDPP-IVインヒビター (例えば、リナグリプチン) 及び／又はSGLT2-インヒビター（例えば、ダパグリフロジン又は1-クロロ-4-(β-D-グルコピラノース-1-イル)-2-{4-[(S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ]-ベンジル}-ベンゼン） 及び／又はPPARアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン）及び／又はGLP-1 受容体アゴニスト (即ち、GLP-1 類似体又はミメチック (即ち、グルチド)) 及び／又はインスリンもしくはインスリン類似体及び／又は11β-HSD1インヒビター及び／又はグルコキナーゼアクチベーター及び／又はGPR119アゴニストを含む治療組成物を提供する。幾つかのこのような実施態様において、疾患又は症状がII型糖尿病である。或る実施態様において、式 (I)の化合物及び第二の治療薬が単一組成物として提供され、一方、その他の実施態様ではそれらがキットのパーツとして別々に提供される。
本発明はその最も広い／第一の実施態様E-0 において式 (I)の化合物、これらのイソ型、互変異性体、立体異性体、代謝産物、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、及び塩、特に無機又は有機の酸又は塩基又はこれらの組み合わせとのこれらの生理学上許される塩を提供する。
Figure 0005853317
 (I)
式中、
R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、
C1-8-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-12-シクロアルキル、C3-12-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-12-ビシクロアルキル- 、C5-12-ビシクロアルキル-C1-6-アルキル- 、C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C1-8-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
C3-12-複素環、C3-12-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC3-12-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル-オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜５個のR5基で置換されていてもよい）、
C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、及びC1-4-アルキル-スルホニル（これらの基のいずれもが必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、並びに
シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノ
からなる群から選ばれ、
前記複素環基及び下位部分は部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNはＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
前記ビシクロ複素環基及び下位部分は部分不飽和であってもよく、６〜12個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNはＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分は縮合環系、橋かけされた環系及びスピロ環系を含み、
前記アリール基及び下位部分は６〜12個の炭素原子を含み、二環式芳香族基中で夫々の残基に結合されない環は部分飽和であってもよく、かつ
前記ヘテロアリール基及び下位部分はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0, 1 又は2 ）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜14個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない環は部分飽和又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含み、
R2はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-アルキルオキシからなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R3はＦ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキルオキシからなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
R4はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-オキシ、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-オキシ- からなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
R5はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-オキシ、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-オキシ- からなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜５個のフッ素原子、好ましくは１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
ｍは数０、１、２及び３、好ましくは数０、１及び２、又は更に好ましくは数０及び１から選ばれ、数０が最も好ましく、かつ
ｎは数０、１、２及び３、好ましくは数０及び１から選ばれ、数０が最も好ましく、
前記のあらゆる定義において、特に明記されない場合には、この出願で挙げられるあらゆるアルキル部分が直鎖又は分岐であってもよい。
用語及び定義
本明細書に詳しく定義されない用語は本開示及び状況に鑑みて当業者によりそれらに与えられる意味を与えられるべきである。しかしながら、本明細書に使用される、以下の用語は、逆に明記されない限り、示される意味を有し、下記の通例に従われる。
以下に定義される基、又は部分において、炭素原子の数がその基に先行してしばしば明記され、例えば、C1-C6-アルキルは１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。一般に、二つ以上のサブグループを含む基について、最後に挙げられるサブグループは基結合位置であり、例えば、置換基“アリール-C1-3 -アルキル-”はC1-3 -アルキル基に結合されているアリール基を意味し、その後者はコアー又はその置換基が結合されている基に結合されている。
一般に、別の基への所定の残基の結合部位は可変であるべきであり、例えば、この残基内の、置換される水素を有する、あらゆる可能な原子が、特に示されない限り、結合される基についての結合スポットであってもよい。
詳しく示されない限り、明細書及び特許請求の範囲中で、所定の化学式又は名称は互変異性体、鏡像体、ジアステレオマー、シス／トランス異性体、E/Z 異性体等、及びこれらの混合物、例えば、鏡像体の1:1 混合物（ラセミ体と称される）、別々の鏡像体の異なる比率の混合物、ジアステレオマーの混合物、又は以上の形態のいずれかの混合物（このような異性体が存在する場合）を含む、あらゆる考えられる構造異性体及び立体異性体だけでなく、これらの医薬上許される塩及びこれらの溶媒和物、例えば、遊離化合物の溶媒和物又はその化合物の塩の溶媒和物を含む水和物を含むべきである。
“医薬上許される”という表現は、理にかなった医療判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題もしくは合併症を生じないでヒト及び動物の組織と接触しての使用に適し、かつ妥当な利益／リスク比と釣り合うこれらの化合物、物質、組成物、及び／又は投薬形態を表すのに本明細書に使用される。
本明細書に使用される“部分不飽和”という用語は、指定された基又は部分中で１個、２個又はそれより多く、好ましくは１個又は２個の二重結合が存在することを意味する。本明細書に使用される“部分不飽和”という用語は完全不飽和基又は部分を含まないことが好ましい。
ハロゲンという用語はＦ、Cl、Br、及びＩからなる群から選ばれた原子を表す。
C1-n-アルキルという用語（ｎは１〜18の値を有してもよい）は、１〜ｎ個のＣ原子を有する飽和、分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソ-ペンチル、ネオ-ペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソ-ヘキシル等が挙げられる。
“C1-n -アルキレン”という用語（ｎは１〜ｎの整数である）は、単独で、又は別の基と組み合わせて、１個からｎ個までの炭素原子を含む非環式、直鎖又は分岐鎖の２価のアルキル基を表す。例えば、C1-4 -アルキレンという用語は-(CH2)-、 -(CH2-CH2)-、 -(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、 -(C(CH3)2)-、 -(CH(CH2CH3))-、 -(CH(CH3)-CH2)-、 -(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、 -(CH2-CH(CH3)-CH2)-、 -(CH2-C(CH3)2)-、 -(C(CH3)2-CH2)-、 -(CH(CH3)-CH(CH3))-、 -(CH2-CH(CH2CH3))-、 -(CH(CH2CH3)-CH2)-、 -(CH(CH2CH2CH3))- 、-(CHCH(CH3)2)-、及び-C(CH3)(CH2CH3)-を含む。
C2-n-アルケニルという用語（ｎは３〜10の値を有する）は２〜ｎ個のＣ原子及びC=C 二重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような記載の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。
C2-n-アルキニルという用語（ｎは３〜10の値を有する）は２〜ｎ個のＣ原子及びC≡C 三重結合を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表す。このような記載の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。
C1-n-アルコキシという用語はC1-n-アルキル-O基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペントキシ、イソ-ペントキシ、ネオ-ペントキシ、tert-ペントキシ、n-ヘキソキシ、イソ-ヘキソキシ等が挙げられる。
C1-n-アルキルカルボニルという用語はC1-n-アルキル-C(=O) 基（C1-n-アルキルは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、メチルカルボニル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソ-プロピルカルボニル、n-ブチルカルボニル、イソ-ブチルカルボニル、sec-ブチルカルボニル、tert-ブチルカルボニル、n-ペンチルカルボニル、イソ-ペンチルカルボニル、ネオ-ペンチルカルボニル、tert-ペンチル-カルボニル、n-ヘキシルカルボニル、イソ-ヘキシルカルボニル等が挙げられる。
C3-n-シクロアルキルという用語は３〜ｎ個のＣ原子を有する飽和単環式炭素環基、二環式炭素環基、三環式炭素環基又はスピロ環式炭素環基を表す。このような基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロ[4.5]デシル、ノルピニル、ノルボニル、ノルカリル、アダマンチル等が挙げられる。C3-7-シクロアルキルという用語が飽和単環式基を表すことが好ましい。
C5-n-シクロアルケニルという用語はC5-n-シクロアルキル基（これは先に定義されたとおりであり、更に少なくとも１個のC=C 二重結合を有する）を表す。
C3-n-シクロアルキルカルボニルという用語はC3-n-シクロアルキル-C(=O)基（C3-n-シクロアルキルは先に定義されたとおりである）を表す。
C3-n-ヘテロシクロアルキルという用語は３〜ｎ個のｍＣ原子（ｍ炭素原子はＮ、NRN 、０、Ｓ、SO、及びSO2 から独立に選ばれたｍヘテロ原子で置換されている）を有する、飽和単環式、二環式、三環式又はスピロ炭素環基（これは先に定義されたとおりである）を表す。このような基の例として、アジリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、1,3-ジオキサニル、1,4-ジオキサニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、1-アザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン、1,4-ジアザ-ビシクロ[2.2.2]オクタン等が挙げられる。ヘテロシクロアルキルという用語は１個又は２個の炭素原子がＮ及び／又はＯで置換されている飽和単環式C5-6-シクロアルキル基を表すことが好ましい。
C3-n-ヘテロシクロアルキル基が必要により不飽和である場合、指定された基は１個、２個、又はそれより多く、好ましくは１個又は２個の二重結合を有するが、ヘテロ芳香族系を形成しない。必要により不飽和であってもよいC3-n-複素環基中でヘテロ原子の隣りのメチレン基が必要によりカルボニル基により置換されていてもよい場合、ヒドロキシ置換ヘテロ芳香族基の互変異性体の不飽和ラクタムが形成され、その定義に含まれる。例は1H-ピリジン-2-オン及び1H-ピリミジン-2-オンである。
トリ-(C1-4-アルキル)シリルという用語は同じ又は２個もしくは３個の異なるアルキル基を有するシリル基を含む。
ジ-(C1-3-アルキル)アミノという用語は２個の同じ又は異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
基又は残基が必要により置換されていてもよい場合、これは基又は残基のあらゆる形態に適用される。例えば、アルキル基が必要によりモノ-又はポリフッ素化されていてもよい場合、これはまた一層大きい基、例えば、アルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル等の一部であるアルキル残基を含み、又は(het) アリール基が必要により或る置換基又は置換基の組で一置換又は多置換されていてもよい場合、これはまた一層大きい基、例えば、(het) アリール-C1-n-アルキル、(het) アリールオキシ、(het) アリールオキシ-C1-n-アルキル、(het) アリール-C1-n-アルキルオキシ等の一部である(het) アリール基を含む。従って、例えば、R1が、例えば、意味 (het)アリールオキシを有し、 (het)アリール残基が必要によりモノ- 又はポリフッ素化されていてもよく、 (het)アリールがとりわけフェニルを表す場合には、意味モノ- 、ジ- 、トリ- 、テトラ- 、及びペンタフルオロフェノキシがまた含まれる。同じことは基又は残基の一部が別の基により置換されており、例えば、CH2 基が必要によりＯ、Ｓ、NRN 、CO、又はSO2 により置換されていてもよい基又は残基に適用される。例えば、残基がとりわけ意味ヒドロキシ-C1-3-アルキル（その中で、CH2 基が必要によりCO (= カルボニル) により置換されていてもよい）を有する場合、これはまたカルボキシ、カルボキシメチル、ヒドロキシメチルカルボニル、1-ヒドロキシ-2-オキソ-エチル、カルボキシエチル、2-カルボキシエチル、1-カルボキシエチル、ヒドロキシメチルカルボニルメチル、1-ヒドロキシ-2-オキソ-プロピル、ヒドロキシエチルカルボニル、(2-ヒドロキシエチル)カルボニル、ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル、1-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル、2-ヒドロキシ-3-オキソ-プロピル、(1-ヒドロキシエチル)-カルボニル、2-ヒドロキシ-1-オキソ-プロプ(prop)-2-イル、ヒドロキシ-2-オキソ-プロプ -2-イル及び3-ヒドロキシ-1-オキソ-プロプ -2-イルを含む。同様に、定義、例えば、C1-n-アルキル（その中で１個以上のCH2 基が必要により、例えば、カルボニルにより置換されていてもよく、また必要により、例えば、ヒドロキシ又はアミノで置換されていてもよい）はまたCH及び／又はCH2 基を有しない残基、例えば、カルボキシ及びアミノカルボニルを明らかに含む。
本明細書に記載された全ての原子／元素（基の一部である原子を含む）は、夫々の元素の全ての安定な同位元素形態を含む。例えば、水素が明らかに、又はメチルの如き基の一部として言及される場合にはいつでも、これは水素及び元素水素の安定な同位元素形態としての重水素を含む。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて（例えば、下位部分として）本明細書に使用される“アリール”という用語は、特に明記されない場合には、炭素原子を含む芳香族単環系又は芳香族多環系、例えば、フェニル基又はナフチル基を意味する。本明細書に言及されるアリール基のいずれもが、特に明記されない場合には、必要により置換されていてもよい。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて（例えば、下位部分として）本明細書に使用される“ヘテロアリール”という用語は、特に明記されない場合には、Ｏ、Ｓ、S=O 、S(=O)2から選ばれた、１個、２個又は３個のヘテロ原子を含む５員もしくは６員複素環芳香族基又は8-10員、二環式ヘテロ芳香族環を表す。その環は炭素原子又は窒素原子（存在する場合）によりその分子の残部に結合されてもよい。先に挙げられたヘテロアリール基のいずれもが、特に明記されない場合には、炭素原子及び窒素原子の位置で置換を含んで、必要により置換されていてもよい。下記の基が５員又は６員複素環芳香族基の例である。
Figure 0005853317
8-10員二環式ヘテロアリール環の例として、ピロリジン、インドール、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ピリドピリミジン、プテリジン、ピリミドピリミジンが挙げられる。
単独で、又は別の置換基と組み合わせて（例えば、下位部分として）本明細書に使用される“(het) アリール”という用語は、特に明記されない場合には、アリール及びヘテロアリールを意味し、アリール及びヘテロアリールは先に定義されたとおりである。
本明細書に使用される“置換された”という用語は指定された原子についてのいずれかの１個以上の水素が示された基からの選択で置換されていることを意味し、但し、指定された原子の可変原子価が超えられないこと、及びその置換が安定な化合物をもたらすことを条件とする。更に詳しくは、本明細書に使用される“置換された”又は“必要により置換されていてもよい”という表現は、特に明記されない場合には、示された置換基から選ばれた基、又は、特に明記されない場合には、
ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、シクロ-C3-8-アルキル、シクロ-C3-7-アルケニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、ヒドロキシ-C3-6-アルケニル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジノ、ピペリジノ、チオヒドロキシ、C1-6-アルキルチオ、アミノ、C1-6-アルキル-アミノ、C3-6-アルケニル-アミノ、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル-アミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-6-アルキル、ヒドロキシカルボニル、フェニル、フェニル-C1-3-アルキル、フェニルオキシ、フェニル-C1-3-アルコキシ、フェニルオキシ-C1-3-アルキル、フェニルカルボニル、ピリジル、チアゾリル、ピリジル-カルボニル、C1-6-アルキル-カルボニル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、C3-6-アルケノキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、ジ-(C3-6-アルケニル)-アミノカルボニル、C1-6-アルキル-カルボニルアミノ、C1-6-アルキル-スルホニル、C1-6-アルキル-スルフィニル、C1-6-アルキル-スルホニルアミノ、アミノスルホニル、C1-6-アルキルアミノスルホニル及びジ-(C1-6-アルキル)-アミノスルホニルからなる群から選ばれた炭素原子に結合される１個、２個又は３個の基による置換を意味し、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またいずれかのアルキル基又はアルキル下位部分が必要により部分又は完全フッ素化されていてもよく、例えば、本明細書に挙げられた置換基内のCH3-置換基又はメチル下位部分が相当するフルオロ-類似体、例えば、CFH2-基、CF2H- 基及びCF3-基を含むことを意味し、またいずれかのフェニル基、ピリジル基及びチアゾリル基又はフェニル下位部分、ピリジル下位部分及びチアゾリル下位部分が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-3-アルキルカルボニル-アミノ、C1-3-アルキルカルボニル- C1-3-アルキル-アミノ、シアノ又はヒドロキシから互いに独立に選ばれた１個又は２個の置換基、及び
C1-6-アルキル、C3-6-アルケニル、シクロ-C3-7-アルキル、シクロ-C3-7-アルキル-C1-6-アルキル、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、アミノ-C1-6-アルキル、C1-3-アルキル-アミノ-C1-6-アルキル、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ-C1-6-アルキル、フェニル、フェニル-C1-6-アルキル、フェニルカルボニル、ピリジル、ピリジルカルボニル、C1-6-アルキル-カルボニル、C1-6-アルコキシ-カルボニル、アミノカルボニル、C1-6-アルキル-アミノカルボニル、ジ-(C1-6-アルキル)-アミノカルボニル、C1-6-アルキル-スルホニル、C1-6-アルキル-スルフィニル、アミノスルホニル、C1-6-アルキルアミノスルホニル及びジ-(C1-6-アルキル)-アミノスルホニル基からなる群から選ばれた窒素原子に結合される置換基で置換されていてもよく、置換基は同じであってもよく、又は異なっていてもよく、またいずれかのアルキル基又はアルキル下位部分が必要により部分又は完全フッ素化されていてもよく、例えば、本明細書に挙げられた置換基内のCH3-置換基又はメチル下位部分が相当するフルオロ-類似体、例えば、CFH2-基、CF2H- 基及びCF3-基を含むことを意味し、
またジ-(C1-3-アルキル)-アミノ部分又はジ-(C1-6-アルキル)-アミノ部分のいずれもが必要により窒素原子とともに４〜８員環系を形成してもよく、
またいずれかのフェニル基及びピリジル基又はフェニル下位部分及びピリジル下位部分が必要によりフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、C1-3-アルキル、C1-3-アルコキシ、アミノ、C1-3-アルキル-アミノ、C1-3-アルキルカルボニル-アミノ、シアノ又はヒドロキシから互いに独立に選ばれた１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書に使用される“予防”又は“予防措置”という表現は前記症状を発生するリスクが、特に前記症状又は相当する病歴についての高められたリスク、例えば、代謝障害、例えば、糖尿病もしくは肥満又は本明細書に挙げられた別の障害の高められたリスクを有する患者で低減されるという意味で同義語で理解されるべきである。こうして、本明細書に使用される“疾患の予防”という表現はその疾患の臨床的発症の前の疾患を発生するリスクのある個体の管理及びケアーを意味する。本発明の目的はその疾患、症状又は障害の発生と闘うことであり、症候又は合併症の発生を予防又は遅延し、かつ関連疾患、症状又は障害の発生を予防又は遅延するための活性化合物の投与を含む。前記予防措置の成功は予防措置のない均等の患者集団と較べてこの症状のリスクのある患者集団内の前記症状の低減された罹患率により統計的に反映される。
“措置”又は“治療”という表現は特別な指示の症候を軽減するための対症措置又はその症状を反転し、もしくは部分的に反転し、もしくはその症状及びその重度に応じて、でき得る限り、その指示の進行を遅延するための原因措置を含む、顕著、急性又は慢性形態の一種以上の前記症状を既に発生した患者の治療措置を意味する。こうして、本明細書に使用される“疾患の措置”という表現はその疾患、症状又は障害を発生した患者の管理及びケアーを意味する。措置の目的はその疾患、症状又は障害と闘うことである。措置はその疾患、症状又は障害を排除又はコントロールするためだけでなく、その疾患、症状又は障害と関連する症候又は合併症を軽減するための活性化合物の投与を含む。
本明細書に使用される“代謝産物”という用語は(i) 中間体及び生成物を含む、代謝の生成物、(ii)代謝にかかわるあらゆる物質（代謝の生成物として、又は必要により代謝のための）、又は(iii) 代謝中に生成又は使用されるあらゆる物質を表す。特に、それは代謝後に残る最終生成物を表す。
本明細書に使用される“プロドラッグ”という用語は(i) それを使用可能又は活性形態に変換する生体内の代謝プロセス後にその効果を与える薬物の不活性形態、又は(ii)それ自体活性ではないが、薬理学上活性な代謝産物を生じる物質（即ち、不活性前駆体）を表す。
“プロドラッグ”又は“プロドラッグ誘導体”という用語は一種以上のその薬理学的効果を示す前に少なくとも或る種の生物学的変換を受ける親化合物又は活性薬物物質の共有結合誘導体、担体又は前駆体を意味する。このようなプロドラッグは代謝により開裂可能な基又はそれ以外の変換可能な基を有し、例えば、血液中の加水分解又はチオエーテル基の場合のような酸化による活性化により生体内で迅速に変換されて親化合物を生じる。最も普通のプロドラッグとして、親化合物のエステル及びアミド類似体が挙げられる。プロドラッグは改良された化学安定性、改善された患者の受け入れ及びコンプライアンス、改良された生物利用能、作用の延長された期間、改良された器官選択性、改良された製剤化（例えば、増大された水溶性）、及び／又は減少された副作用（例えば、毒性）の目的で製剤化される。一般に、プロドラッグそれら自体は弱い生物学的活性を有し、又は生物学的活性を有さず、通常の条件下で安定である。プロドラッグは当業界で知られている方法、例えば、A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen及びH. Bundgaard (編集), Gordon & Breach, 1991, 特に５章: “Design and Applications of Prodrugs”; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (編集), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K.B. Sloan (編集), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widderら (編集), 42巻, Academic Press, 1985, 特に309-396頁; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 第５編, M. Wolff (編集), John Wiley & Sons, 1995, 特に１巻並びに172-178 頁及び949-982 頁; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi 及びV. Stella (編集), Am. Chem. Soc., 1975; Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche (編集), Elsevier, 1987（これらの夫々が参考として本明細書にそのまま含まれる）に記載された方法を使用して親化合物から直ぐに調製し得る。
本明細書に使用される“医薬上許されるプロドラッグ”という用語は、理にかなった医療判断の範囲内で、不当な毒性、刺激、アレルギー反応等を生じないでヒト及び下等動物の組織と接触しての使用に適し、妥当な利益／リスク比と相応し、かつそれらの意図される使用に有効である本発明の化合物のプロドラッグだけでなく、可能な場合には、双性イオン形態を意味する。
本発明の好ましい実施態様
本発明の更に好ましい実施態様は下記の定義により特徴づけられる。
a)別の実施態様(a1)〜(a5)としてのR1についての定義 (ai):
(a1): 第一の好ましい実施態様によれば、R1が本発明の最も広い／第一の実施態様E-0 に前記されたように定義される。
(a2): 本発明の第二の好ましい実施態様によれば、
R1がＨ、Ｆ、Cl、Br
C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
C5-10-複素環、C5-10-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-4-アルキル- 、C5-10-複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC5-10-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
フェニル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル-オキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、
C1-2-アルキル-スルファニル（必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、及び
シアノ
からなる群から選ばれ、
前記複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、かつO-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)-を表し、
前記ビシクロ複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、６〜10個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、かつO-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)-を表し、
前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分が縮合環系及び橋かけされた環系を含み、
前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0、1 又は2 ）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜10個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない１個以上の環が部分又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含む。
(a3): 第三の好ましい実施態様によれば、
R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、
C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル-C1-2-アルキル、及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、8-オキサ-スピロ[4.5]デセニル、3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデセニル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-5-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルオキシ、及び2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル（必要により１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
フェニル及びヘテロアリール（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、
トリフルオロメチルスルファニル及びシアノ
からなる群から選ばれ、
前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、NRN 、及びＯから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員単環式環系及び６員単環式環系を含み、RNがＨ及びC1-4-アルキルを表す。
(a4): 第四の好ましい実施態様によれば、
R1がＦ、Cl、Br、CN、
C1-6-アルキル、C5-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル-C1-2-アルキル、及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル, 8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エンイル, 3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エンイル、及び2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプチル（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、
ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサソリル、フェニル、ナフチル、ピリジル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、及びイソキノリニル（必要により１〜３個のR5基で置換されていてもよい）
からなる群から選ばれる。
(a5): 第五の好ましい実施態様によれば、
R1がＦ、Cl、Br、
C1-6-アルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、シクロペンテニル及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１個もしくは２個のR4基で置換されていてもよい）、
ジヒドロピラニル及びテトラヒドロピラニル
からなる群から選ばれる。
(a6): 第六の好ましい実施態様によれば、
R1がＦ、Cl、Br、CN、
C1-6-アルキル、ペンタフルオロエチル、C5-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル-C1-2-アルキル、及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は独立にメチル、シアノ、メトキシ、及びヒドロキシから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
フェニル（必要により独立にCl、C1-3-アルキル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、メトキシ、及びヒドロキシから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
ピリジル（必要により独立にＦ、メチル、トリフルオロメチル、シアノ、及びメトキシから選ばれた１〜３個の基で置換されていてもよい）、
ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサソリル、ピリミジニル、ピラジニル、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル、ナフチル、及びイソキノリニル（これらの夫々が必要により１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、
ジヒドロピラニル、モルホリニル、
オキセタニル及びテトラヒドロピラニル（これらの夫々が必要により１〜３個のメチル基で置換されていてもよい）、
8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エンイル、及び3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エンイル
からなる群から選ばれる。
b)別の実施態様(b1)〜(b4)としてのR2についての定義(bi):
(b1): 第一の好ましい実施態様によれば、R2が本発明の最も広い／第一の実施態様E-0 に前記されたように定義される。
(b2): 第二の好ましい実施態様によれば、
R2がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる。
(b3): 第三の好ましい実施態様によれば、
R2がＦ、Cl、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる。
(b4): 第四の好ましい実施態様によれば、
R2がＦ、Cl、メチル及びメトキシからなる群から選ばれる。
c)別の実施態様(c1)〜(c3)としてのR3についての定義(ci):
(c1): 第一の好ましい実施態様によれば、R3が本発明の最も広い／第一の実施態様E-0 に前記されたように定義される。
(c2): 第二の好ましい実施態様によれば、
R3がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる。
(c3): 第三の好ましい実施態様によれば、
R3がＦ、メチル及びメトキシからなる群から選ばれる。
d)別の実施態様(d1)〜(d4)としてのR4についての定義(di):
(d1): 第一の好ましい実施態様によれば、R4が本発明の最も広い／第一の実施態様E-0 に前記されたように定義される。
(d2): 第二の好ましい実施態様によれば、
R4がＦ、Cl、シアノ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-オキシ、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-オキシ- （その脂肪族基及び脂環式基又は下位部分のいずれもが必要により１〜３個のフッ素原子により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる。
(d3): 第三の好ましい実施態様によれば、
R4がＦ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる。
(d4): 第四の好ましい実施態様によれば、
R4がＦ、シアノ、メチル、ヒドロキシ及びメトキシからなる群から選ばれる。
e)別の実施態様(e1)〜(e3)としてのR5についての定義ei):
(e1): 第一の好ましい実施態様によれば、R5が本発明の最も広い／第一の実施態様E-0 に前記されたように定義される。
(e2): 第二の好ましい実施態様によれば、
R5がＦ、Cl、シアノ、C1-3-アルキル (好ましくはメチル) 、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれる。
(e3): 第三の好ましい実施態様によれば、
R5がＦ、Cl、シアノ、C1-3-アルキル (好ましくはメチル) 、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシ、及びメトキシからなる群から選ばれる。
夫々のai、bi、ci、di、eiは上記された相当する置換基についての特徴的な個々の実施態様を表す。こうして上記定義が示され、これに関して夫々の文字ｉについて、個々の数値が示される場合に、本発明の第一の局面の好ましい個々の実施態様は用語(aibicidiei)により充分に特徴づけられる。インデックスｉは互いに独立に変化する。上記定義に言及して、インデックスｉの完全な行列により括弧中の用語により記載された全ての個々の実施態様が、本発明により含まれるべきである。
下記の表１は特別に好ましいと考えられる本発明のこのような実施態様E-1 〜E-20を示す。
表１: 本発明の好ましい実施態様E-1〜E-20
Figure 0005853317
-*は夫々の変数が相当する実施態様に存在しないことを意味する。
これらの互変異性体、立体異性体、混合物、及び塩、特にこれらの医薬上許される塩が含まれる。
式 (I)の化合物の以下の好ましい実施態様は一般式 (I.1)〜 (I.8)を使用して記載され、この場合、これらのあらゆる互変異性体及び立体異性体（特に明記されない場合）、溶媒和物、水和物及び塩、特にこれらの医薬上許される塩が、含まれる。
Figure 0005853317
上記式 (I.1)〜 (I.8)の夫々中で、基R1、R2、R3、ｍ、及びｎは先に定義されたとおりである。表１に開示されたあらゆる好ましい実施態様E-1 〜E-20が一般式 (I.1)〜 (I.8)のいずれにも適用される。
本発明の特に好ましい実施態様は実施例に記載される。
本発明の化合物は一般に知られている合成の方法を使用して得られてもよい。これらの化合物は以下に更に詳しく記載される本発明の以下の方法により得られることが好ましい。
本発明の化合物 (I)はスキーム１にスケッチされる保護形態又はマスクされた形態のカルボン酸官能基を有する前駆体１から入手されることが好ましい。R1、R2、R3、ｍ、及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。カルボン酸に適した前駆体基は、例えば、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、シアノ、オレフィン、オキサゾール、又はチアゾールであってもよい。全てのこれらの基は有機化学文献に記載され、また当業者に知られている異なる手段によりカルボン酸官能基に変換された。好ましい前駆体基はC1-4-アルキル又はベンジルカルボキシレート基であり、これらの夫々が更にフッ素、メチル、及び／又はメトキシで一置換又は多置換されていてもよい。これらのエステル基は酸、例えば、塩酸もしくは硫酸、又はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムで加水分解されて、カルボン酸官能基を生じ得る。その加水分解は水性溶媒、例えば、水及びテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、アルコール、例えば、メタノール、エタノール、及びイソプロパノール、又はジメチルスルホキシド中で０〜120 ℃で行なわれることが好ましい。tert-ブチルエステルが酸性条件下で、例えば、トリフルオロ酢酸又は塩酸中で、溶媒、例えば、ジクロロメタン、1,4-ジオキサン、イソプロパノール、又は酢酸エチル中で開裂されることが好ましい。ベンジルエステルは遷移金属、好ましくはパラジウム／カーボンの存在下で水素を使用して有利に開裂される。芳香族環に電子供与基、例えば、メトキシ基を有するベンジルエステルはまた酸化条件下で除去されてもよい。硝酸セリウムアンモニウム (CAN)又は2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノキノン (DDQ)がこのアプローチに普通に使用される２種の試薬である。
スキーム 1: 本発明の化合物を入手するためのカルボン酸官能基の遊離
Figure 0005853317
化合物１は、順に、インダン２（これは脱離基を有する）、及びインダノール３（これはカルボン酸前駆体基を備えている）から得られてもよい (スキーム 2) 。スキーム２中のR1、R2、R3、ｍ、及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。２中の脱離基LGが求核置換により３中のＯで置換される。好適なLGはCl、Br、Ｉ、メチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシ、p-トリルスルホニルオキシ、及びトリフルオロメチルスルホニルオキシであってもよい。その反応は通常塩基、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセン、炭酸塩、例えば、Li2CO3、Na2CO3、K2CO3 、及びCs2CO3、水酸化物、例えば、LiOH、NaOH、及びKOH 、アルコラート、例えば、NaOMe 、NaOEt 、及びKOtBu 、水素化物、例えば、NaH 及びKH、アミド、例えば、NaNH2 、KN(SiMe3)2、及びLiN(iPr)2 、並びに酸化物、例えば、CaO 及びAg2Oの存在下で行なわれる。添加剤、例えば、銀塩、例えば、AgNO3 、AgOSO2CF3 、及びAg2CO3、クラウンエーテル、例えば、12-クラウン-4、15-クラウン-5、及び18-クラウン-6、ヘキサメチルリントリアミド (HMPT)、及び1,3-ジメチル-3,4,5,6-ジヒドロ-2-ピリミジノン(DMPU)が、反応を進行させるのに有益又は更には必須であるかもしれない。好ましい溶媒はジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリジノン、アセトニトリル、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、アルコール、例えば、エタノール又はイソプロパノール、水、或いはこれらの混合物であるが、全ての溶媒が前記された夫々の添加剤及び塩基と組み合わせ得るとは限らない。適した反応温度は-20 ℃から140 ℃までの範囲である。
スキーム 2: 前駆体１の調製
Figure 0005853317
ビルディングブロック２及び３を組み合わせる別の反応はミツノブ反応又はその変化である (スキーム 3) 。スキーム３中のR1、R2、R3、ｍ、及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。その反応はテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン、又はこれらの混合物中で、-30 ℃〜100 ℃でホスフィン及びアゾジカルボン酸エステル又はアミドを用いて行なわれることが好ましい。しばしば使用されるホスフィンはトリフェニルホスフィン及びトリブチルホスフィンであり、これらは通常ジメチルアゾジカルボキシレート、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート、ジ-(4-クロロベンジル) アゾジカルボキシレート、ジベンジルアゾジカルボキシレート、ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシレート、アゾジカルボン酸ビス-(ジメチルアミド) 、アゾジカルボン酸ジピペリジド、又はアゾジカルボン酸ジモルホリドと組み合わされる。
スキーム 3: 前駆体１を入手するためのミツノブ反応
Figure 0005853317
中間体 2/2'は都合良くはインダノン4 （これは、順に、フェニルプロピオン酸誘導体５から調製されてもよい）から得られる (スキーム 4) 。スキーム４中のR1、R2、及びｍは先に、また後に定義される意味を有する。分子内アシル化（フリーデル-クラフツアシル化）、5→4について、かなりの数のアプローチが報告されていた。その反応は触媒としてルイス酸を使用してカルボン酸、カルボン酸エステル、無水カルボン酸、カルボン酸クロリドもしくはフルオリド、又はニトリルで出発して行なわれてもよい。下記のルイス酸が一層しばしば使用されるものの幾つかである：臭化水素酸、ヨウ化水素酸、塩酸、硫酸、リン酸、P4O10 、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4 、FeCl3 、AlBr3 、AlCl3 、SbCl5 、BCl3、BF3 、ZnCl2 、モンモリロナイト、POCl3 、及びPCl5 。その反応は、例えば、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン、二硫化炭素、これらの混合物中で、又は付加的な溶媒を用いないで、過剰のルイス酸中で、０〜180 ℃で行なわれてもよい。カルボン酸がポリリン酸中で０〜120 ℃で反応させられることが好ましく、一方、カルボン酸クロリドがジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中で０〜80℃でAlCl3 と反応させられることが好ましい。
スキーム４中のケト基のその後の還元は有機合成における通常の変換であり、これは主としてホウ水素化リチウム、ホウ水素化ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、及び水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて達成される。ホウ水素化ナトリウムは水溶液又はアルコール溶液中で０〜60℃で使用され、一方、挙げられたその他の還元剤は不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、及びトルエン中で、-80 ℃〜60℃で使用される。ケト基の還元はまた立体選択的様式で行なわれて鏡像体に富む形態又は鏡像体上純粋な形態のアルコールを得てもよい。好ましいキラル還元剤は鏡像体上純粋な [1,3,2]オキサザボロールと組み合わされたボラン(Corey-Bakshi-Shibata 反応又はCorey-Itsuno反応) 又は鏡像体上純粋な金属触媒の存在下のギ酸、ギ酸塩、水素、又はシランである。前者のアプローチに典型的な反応条件は、例えば、０〜60℃のジクロロメタン、トルエン、メタノール、テトラヒドロフラン、又はこれらの混合物中のボラン（例えば、硫化ジメチルと錯生成されている）及び(R)-又は(S)-3,3-ジフェニル-1-メチルテトラヒドロ-1H,3H-ピロロ [1,2-c][1,3,2]オキサザボロールである。キラル遷移金属触媒、例えば、ルテニウム錯体、例えば、クロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)-アミド}-(メシチレン)ルテニウム(II)を使用することは、例えば、ジクロロメタン中で、-20 〜60℃で塩基、例えば、トリエチルアミンの存在下でギ酸によるケトンの還元により高い鏡像体過剰でヒドロキシ化合物をもたらし得る。
スキーム 4:中間体2'の調製
Figure 0005853317
また、インダノン４はスキーム５に記載されるように合成し得る。R1、R2、及びｍは先に、また後に定義される意味を有する。ベンゼン６及び3-ハロ-プロピオン酸もしくはその誘導体又はアクリル酸もしくはその誘導体で出発して、必要とされるインダノン４はワンポット反応又は二つの別々の反応でフリーデル-クラフツアルキル化及びアシル化反応の組み合わせにより得られてもよい (式1.) 。これらの反応はルイス酸、例えば、トリフリン酸、硫酸、リン酸、AlCl3 、ZnCl2 、及び五酸化リンにより触媒作用され、付加的な溶媒を用いないで過剰のルイス酸中で、又はジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、シクロヘキサン、もしくは二硫化炭素中で０〜140 ℃で行なわれることが好ましい。好ましい組み合わせは20〜80℃のジクロロメタン又は1,2-ジクロロエタン中の化合物６、3-クロロ-プロピオニルクロリド、及びAlCl3を含む。
エチニルベンゼン７で出発して、インダノン４が一酸化炭素による遷移金属触媒反応により入手し得る (式2)。ロジウムが好ましい触媒基礎であり、これがホスフィン、例えば、トリフェニルホスフィン、及び塩基、例えば、トリエチルアミンと合わされ、高い一酸化炭素圧力、好ましくは50〜150 バールで、150 〜200 ℃で溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で使用される (例えば、J. Org. Chem. 1993, 58, 5386-92 を参照のこと)。
遷移金属の存在下の2-ハロ又は擬ハロ置換スチレン８と一酸化炭素の組み合わせがまたインダノン４の調製を可能にする (式3)。パラジウム触媒が好ましく、一酸化炭素源としての一酸化炭素又はモリブデンヘキサカルボニルとともに使用される。好ましい溶媒はN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、及び1,4-ジオキサンであり、これらは通常の加熱又はマイクロウェーブ照射により20〜150 ℃で使用されることが好ましい。ピリジン及びテトラブチルアンモニウムクロリドがこの変換に好ましい添加剤である (例えば、J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 4804-7 及びJ. Org. Chem. 2005, 70, 346-9 を参照のこと)。
スキーム 5:中間体 4の調製
Figure 0005853317
ビルディングブロック３への普通の合成経路がスキーム６に要約される。R3 及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。2-ヨード又はブロモエーテル９が二重結合へのin situ 生成炭素陰イオン又はラジカルの付加及びその後の水素化物源によるプロトン及び環状基による環状陰イオンのトラッピングによりインダン３に変換し得る (式1)。nBuLi 、iPrMgCl 、iPrMgCl*LiCl、Mg、Mg*LiCl 、Zn、及びZn*LiCl が二重結合に付加するのに充分な求核性でもってC-I 又はC-Br結合をC-M 結合 (M = Li, MgI, ZnI等) に変換するのに好ましい試薬である。リチウム試薬及びマグネシウム試薬による反応はヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,2-ジメトキシエタン、トルエン、又はこれらの混合物中で、-100 ℃〜60℃で行なわれることが好ましい。Znはテトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、又はこれらの混合物中で、０〜100 ℃で使用されることが好ましい。そのラジカル経路にしばしば使用される反応条件は、例えば、60〜100 ℃のベンゼン中の水素化トリブチルスズ、アゾビスイソブチロニトリル (例えば、J. Org. Chem. 1987, 52, 4072-8を参照のこと) 及び20〜120 ℃におけるUV照射下のN,N-ジメチルホルムアミド中のNaCNBH3(例えば、Synlett 2005, 2248-50 を参照のこと) である。
式２）では、アリルエーテル10が一酸化炭素と合わされてインダン３を得る。この型の反応は一酸化炭素源としての一酸化炭素又はモリブデンヘキサカルボニルの存在下でパラジウム触媒を用いて行なわれることが好ましい (例えば、Tetrahedron Lett. 2010, 51, 2102-5を参照のこと) 。
ベンゾフラン11又はジヒドロベンゾフラン12から出発して、インダン３が二重結合の還元後に生じられる。水素が好ましい還元剤であり、これが主として遷移金属触媒、例えば、パラジウム／カーボン、ラネーニッケル、及びPtO2と組み合わせて使用される。N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アルコール、例えば、メタノール及びエタノール、酢酸、水、又はこれらの混合物が１〜100 バールの水素圧力、及び20〜120 ℃の温度で溶媒として使用されることが好ましい。この反応はまた立体選択的に行なわれて鏡像体に富む形態又は純粋な形態の化合物３を得てもよい。
スキーム 6: ビルディングブロック３の調製
Figure 0005853317
スキーム６における出発化合物の合成は有機合成で使用される通常の操作を含む。中間体11は、例えば、スキーム７に記載されるように調製し得る。R3及びｎは先に、また後に定義される意味を有する。化合物11はこうして化合物13（これは、順に、フェノール14及びエステル15からつくられてもよい）から得られてもよい。後者の変換はルイス酸、例えば、硫酸、ZrCl4 、InCl3 、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、HI、又はアンバーリストの存在下で、トルエン、ジクロロメタン、酢酸、エタノール、水中で、又は溶媒を用いないで過剰のルイス酸中で、０〜120 ℃で達成されてもよい。中間体11への化合物13の変換は水酸化ナトリウムによる塩基性条件下で水溶液中で０〜100 ℃で達成されることが好ましい。
スキーム 7: 出発化合物11の調製
Figure 0005853317
提示された合成経路は保護基の使用に頼ってもよい。例えば、存在する潜在的に反応性の基、例えば、ヒドロキシ、カルボニル、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ、又はイミノが、反応中に通常の保護基（これらは反応後に再度開裂される）により保護されてもよい。夫々の官能基に適した保護基及びそれらの除去が当業者に公知であり、有機合成の文献に記載されている。
一般式Ｉの化合物は前記されたそれらの鏡像体及び／又はジアステレオマーに分割されてもよい。こうして、例えば、シス／トランス混合物がそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよく、またラセミ化合物がそれらの鏡像体に分離されてもよい。
シス／トランス混合物は、例えば、クロマトグラフィーによりそれらのシス異性体及びトランス異性体に分割されてもよい。ラセミ体として生じる一般式Ｉの化合物はそれ自体知られている方法 (Allinger N. L. 及びEliel E. L. 著"Topics in Stereochemistry", ６巻, Wiley Interscience, 1971を参照のこと) によりそれらの光学鏡像体に分離されてもよく、また一般式Ｉの化合物のジアステレオマー混合物はそれ自体知られている方法、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化を使用してそれらの異なる物理化学的性質を利用することによりそれらのジアステレオマーに分割されてもよく、その後に得られる化合物がラセミ体である場合には、それらが上記された鏡像体に分割されてもよい。
ラセミ体はキラル相によるカラムクロマトグラフィーにより、もしくは光学活性溶媒からの結晶化により、又はラセミ化合物と塩又は誘導体、例えば、エステルもしくはアミドを生成する光学活性物質と反応させることにより分割されることが好ましい。塩は塩基性化合物について鏡像体上純粋な酸を用いて、また酸性化合物について鏡像体上純粋な塩基を用いて生成されてもよい。ジアステレオマー誘導体は鏡像体上純粋な補助化合物、例えば、酸、それらの活性化誘導体、又はアルコールを用いて生成される。こうして得られた塩又は誘導体のジアステレオマー混合物の分離はそれらの異なる物理化学的性質、例えば、溶解性の差を利用することにより達成されてもよく、遊離鏡像体は好適な薬剤の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されてもよい。このような目的に普通に使用される光学活性酸は、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトロイル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、ショウノウスルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、又はキナ酸のD-形態及びL-形態である。補助残基として適用可能な光学活性アルコールは、例えば、(+) 又は(-)-メントールであってもよく、またアミド中の光学活性アシル基は、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルであってもよい。
上記されたように、式Ｉの化合物は塩、特に医薬使用のために医薬上許される塩に変換されてもよい。本明細書に使用される“医薬上許される塩”は親化合物がその酸塩又は塩基塩をつくることにより変性される開示された化合物の誘導体を表す。医薬上許される塩の例として、塩基性残基、例えば、アミンの鉱酸塩又は有機酸塩、酸性残基、例えば、カルボン酸のアルカリ塩又は有機塩等が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、このような塩として、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、エデト酸Ca／エデト酸塩、カンシラート、炭酸塩、塩化物／塩酸塩、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩（エジシラート）、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、ヒドロキシマレイン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、スルファミド、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレート）、トリエチオダイド、アンモニウム、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、及びプロカインが挙げられる。更なる医薬上許される塩がアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛等のような金属からの陽イオンで生成し得る (またPharmaceutical salts, Birge, S.M. ら著, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19を参照のこと) 。上記された塩の幾つかがまた本発明の化合物を精製又は単離するのに有益であるかもしれない。
本発明の医薬上許される塩は塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学方法により合成し得る。一般に、このような塩はこれらの化合物の遊離酸形態又は塩基形態を水中、又はエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトニトリル、又はこれらの混合物のような有機希釈剤中で充分な量の適当な塩基又は酸と反応させることにより調製し得る。
上記以外の酸の塩（これらは、例えば、本発明の化合物を精製又は単離するのに有益である）（例えば、トリフルオロ酢酸塩）がまた本発明の一部を構成する。
本発明の化合物はまた有利には以下の実施例に記載される方法（これらはまたこの目的のために文献から当業者に知られている方法と組み合わされてもよい）を使用して得られる。
既に述べられたように、本発明の一般式Ｉの化合物及びこれらの医薬上許される塩は有益な薬理学的性質、特に受容体GPR 40についての活性効果を有する。
生物学的例
本発明の化合物の強力な刺激効果が以下のようにin vitroアッセイにより測定し得る。
(A) FLIPR 系を使用するサイトゾルカルシウム測定- ヒトGPR40 受容体を安定に発現する1321N1細胞 (Euroscreen, Belgium)をアッセイの24時間前に10% FCS, 1% ピルビン酸Na及び400 μg/ml G418 を含む培地中で黒色の透明な底のコラーゲン被覆384-ウェルプレートに接種した。アッセイの日に、ウェルを15 mM 炭酸水素ナトリウム及び30 mM Hepes を含むクレブスリンゲル緩衝液(KRB) 100 μL で２回洗浄し、ウェル当り20 μlの静止容積を残した。刺激の前に、細胞に製造業者の記載(MDS Analytical technologies, Ismaning, Germany) に従って室温で暗所で80分間にわたって4 mM プロベネシドの存在下でカルシウム4 アッセイキットTMからのCa2+- 感受性蛍光色素をローディングした。化合物添加後のサイトゾルCa2+濃度の変化をFLIPR Tetra 装置 (蛍光イメージングプレートリーダー; MDS Analytical technologies)を使用して監視した。次いで得られた蛍光シグナルのピーク高さを使用して、GraphPad Prism 5 (Graphpad Software Inc, USA) を使用し、可変ヒル傾斜を可能にするシグモイド曲線フィッティング操作を使用してEC50値を計算した。
上記のようにアッセイされた本発明の一般式 (I)の化合物は、例えば、10000 nM以下、特に1000 nM 以下、最も好ましくは100 nM以下のEC50値を有する。
表2:実験の部に編集された例の (A)に記載されたように測定されたGPR40 についてのEC50値
Figure 0005853317
*２種の化合物の混合物; 実験の節中の相当するエントリーを参照のこと
(B) IPOneアッセイ系を使用するIP1 蓄積測定- ヒトGPR40 受容体を安定に発現する1321N1 細胞 (Euroscreen, Belgium) をアッセイの24時間前に10% FCS, 1% ピルビン酸Na及び400 μg/ml G418 を含む培地中で黒色の透明な底のコラーゲン被覆384-ウェルプレートに接種した。IP1 を製造業者の記載 (Cisbio Bioassays, France)に従ってアッセイする。簡単に言えば、そのアッセイをLiClを含まない刺激緩衝液 (Hepes 10 mM, CaCl2 1 mM, MgCl2 0.5 mM, KCl 4.2 mM, NaCl 146 mM及びグルコース5.5 mM, pH 7.4)による培地の置換により開始する。細胞を１時間にわたって37℃、10% CO2で化合物（これらはLiClを含む刺激緩衝液中で希釈されて50mMの最終LiCl濃度を生じた）の添加により刺激する。製造業者により提供された、HTRF-コンジュゲート (IP1-d2及びAnti-IP1クリプテートTb) 及び溶解緩衝液を添加することによりアッセイを停止する。室温で１時間のインキュベーション時間後に、EnVisionTM, Perkin Elmerを使用してプレートを測定する。次いで665/615 nMで得られた蛍光比を使用して、GraphPad Prism 5 (Graphpad Software Inc, USA) を使用してIP1 基準曲線を使用する内挿及びその後の可変ヒル傾斜を可能にするシグモイド曲線フィッティングによりpEC50 値を計算する。
上記のようにアッセイされた本発明の一般式 (I)の化合物は、例えば、10000 nM以下、特に1000 nM 以下、最も好ましくは100 nM以下のEC50値を有する。
表3:実験の部に編集された例の (B)に記載されたように測定されたGPR40 についてのEC50値
Figure 0005853317
*２種の化合物の混合物; 実験の節中の相当するエントリーを参照のこと
本発明の医薬組成物は更に付加的な治療薬を含んでもよい。付加的な治療薬がインスリン、長期作用インスリン類似体及び短期作用インスリン類似体、スルホニル尿素、ビグアニド、DPP-IVインヒビター、SGLT2 インヒビター、11β-HSD1 インヒビター、グルコキナーゼアクチベーター、AMPKアクチベーター、Glp-1 受容体アゴニスト、GIP 受容体アゴニスト、DGATインヒビター、PPARガンマアゴニスト、PPARデルタアゴニストのような坑糖尿病薬、及びチアゾリジンジオンから誘導されたその他の坑糖尿病薬、脂質低下薬、例えば、スタチン、フィブレート、ニコチン酸誘導体、又はHMG-CoA 還元酵素インヒビター、心血管治療薬、例えば、ニトレート、坑高血圧薬、例えば、β-ブロッカー、ACE インヒビター、Ca-チャンネルブロッカー、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト、利尿薬、血栓凝固インヒビター、又は坑腫瘍薬、例えば、アルカロイド、アルキル化剤、抗生物質、又は坑代謝産物薬、又は坑肥満薬から選ばれる、組成物が特に好ましい。
化合物、例えば、ヒトNPH インスリン、ヒトレント又はウルトラレントインスリン、インスリンリスプロ、インスリンアスパルト、インスリングルリシン、インスリンデテミル又はインスリングラルギン、メトホルミン、フェンホルミン、アカルボース、ミグリトール、ボグリボース、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、リボグリタゾン、アレグリタザール、アログリプチン、サキサグリプチン、シタグリプチン、ビルダグリプチン、リナグリプチン、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、セルグリフロジン、カナグリフロジン、エキセナチド、リラグルチド、アルビグルチド、プラムリンチド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリベンクラミド（グリブリド）、グリクラジド、グリメピリド、グリピジド、グリキドン、シムバスタチン、ベザフィブレート、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル、クロフィブレート、エトフィブレート、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、コレスチラミド、アシピモックス、及びニアシンが更に特に好ましい。
本発明の化合物及び付加的な治療薬は一つの単一投薬形態で製剤化されてもよく、又は別々の投薬形態で存在してもよく、同時又は逐次投与されてもよいことが当業者により理解されるであろう。
本発明の医薬組成物は意図される投与の方法に適したあらゆる形態であってもよい。
本発明の化合物は必要により通常の医薬上許される賦形剤を含んでもよい投薬単位製剤中で経口、非経口、例えば、気管支肺、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鞘内、経皮、経粘膜、硬膜下、局所イオン導入、舌下、吸入噴霧、エアロゾール又は直腸等で投与されてもよい。
本発明の医薬組成物の製剤化に使用し得る賦形剤は担体、ビヒクル、希釈剤、溶媒、例えば、１価アルコール、例えば、エタノール、イソプロパノール及び多価アルコール、例えば、グリコール及び食用油、例えば、大豆油、ヤシ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油、油状エステル、例えば、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル；バインダー、アジュバント、可溶化剤、増粘剤、安定剤、崩壊剤、滑剤、潤滑剤、緩衝剤、乳化剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、着色剤、風味料、被覆剤、防腐剤、酸化防止剤、加工剤、薬物送出改良剤及び増進剤、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、デキストロース、ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、低融点ワックス、イオン交換樹脂を含む。
その他の好適な医薬上許される賦形剤がRemington's Pharmaceutical Sciences, 第15編, Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されている。
経口投与のための投薬形態として、錠剤、カプセル、ロゼンジ、ピル、ウェハ、顆粒、経口液、例えば、シロップ、懸濁液、溶液、エマルション、再生用の粉末が挙げられる。
非経口投与のための投薬形態として、注入用の水性もしくは油性溶液又はエマルション、注射前充填シリンジ用の水性もしくは油性溶液、懸濁液又はエマルション、及び／又は再生用の粉末が挙げられる。
局所投与のための投薬形態はガス注入、エアロゾール、計量エアロゾール、経皮治療システム、医療パッチ、直腸座薬、及び／又は膣坐剤を含む。
賦形剤と合わされて単一投薬形態を製剤化し得る本発明の化合物の量は治療されるホスト及び特別な投与の様式により変化するであろう。
本発明の医薬組成物は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences,第15編, Mack Publishing Co., New Jersey (1991)に記載されるように当業者にそれ自体知られている様式で生成し得る。
本発明の目的のために、治療有効用量は一般に１日当り約１〜2000mg、好ましくは１日当り約10〜約1000 mg、最も好ましくは１日当り約10〜約500 mgであり、これらは１回又は多回の投薬で、好ましくは投与の経口経路により投与されてもよい。
しかしながら、いずれかの特別な患者についての本発明の化合物の特別な用量レベルは種々の因子、例えば、治療される患者の年齢、性別、体重、全般の健康状態、食事、個々の応答、投与の時間、治療される疾患の重度、適用される特別な化合物の活性、投薬形態、適用の様式及び同時の医療に依存することが認められるであろう。所定の状況についての治療有効量はルーチン実験により直ぐに決められ、通常の臨床家又は医師のスキル及び判断内にある。
別の局面において、本発明は受容体GPR40 に影響することにより冒される疾患又は症状の治療又は予防に適している医薬組成物を調製するための、組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種と組み合わされた本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩の使用に関する。これらは代謝疾患、特に先にリストされた疾患又は症状の一種、最も特に糖尿病又は糖尿病合併症である。
別の活性物質と組み合わせての、本発明の化合物、又はその生理学上許される塩の使用は同時又はずらされた時間で起こり得るが、特に時間の短い間隔内である。それらが同時に投与される場合、２種の物質が患者に一緒に与えられ、一方、それらがずらされた時間に使用される場合には、２種の活性物質が12時間以下、特に６時間以下の期間内に患者に与えられる。
従って、別の局面において、本発明は必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、本発明の化合物又はこのような化合物の生理学上許される塩及び組み合わせパートナーとして上記された活性物質の少なくとも一種を含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物、又はその生理学上許される塩、及びそれと組み合わされる付加的な活性物質は両方とも一緒に一つの製剤、例えば、錠剤もしくはカプセル中に、又は別々に二つの同じもしくは異なる製剤中に、例えば、所謂パーツのキットとして存在してもよい。
以下の実施例は本発明を説明することを目的とするが、それを限定するものではない。
“周囲温度”及び“室温”という用語は互換可能に使用され、約20℃の温度を示す。
原則として、1H-NMR及び／又は質量スペクトルを調製された化合物について得た。メルクシリカゲル60 F254 プレート及び254 nmの紫外線又はモリブデンリン酸の如き適した試薬による染色を使用して、rf値を測定する。
生成物の特性決定に使用した分析HPLCパラメーター:
Figure 0005853317
Figure 0005853317
Figure 0005853317
Figure 0005853317
Figure 0005853317
中間体 1
[6-(4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸 (調製につき、WO 2008001931を参照のこと; 14.0 g)、濃硫酸 (5 mL)、及びメタノール (250 mL)の混合物を還流温度で４時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮する。酢酸エチルを残渣に添加し、得られる混合物を水、飽和NaHCO3水溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル2:1→1:2) にかけて標題化合物を得る。収量: 9.0 g (理論値の60%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 207 [M+H]+.
工程 2: (6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (5.00 g) 、10% パラジウム／カーボン (0.50 g)、及びメタノール (50 mL) の混合物を水素雰囲気 (3 バール) 下で室温で３時間振とうする。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル4:1→1:1) にかけて標題化合物を油として得、これは放置すると固化した。収量: 2.60 g (理論値の51%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 209 [M+H]+.
鏡像体をキラル相によるSFC (カラム: ダイセルADH, 5 μm, 250 mm x 20 mm; 溶離剤: scCO2/(イソプロパノール+0.2% ジエチルアミン) 80:20, 70 mL/分)により分離し得る:
(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル: tR = 2.33 分
(R)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル: tR = 2.75 分
また、純粋な鏡像体をWO 2008001931に記載されたように得てもよい。
工程 3: [6-(4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
ジエチルアゾジカルボキシレート (トルエン中40%, 1.13 mL; また、ジ-i-プロピル又はジ-t-ブチルアゾジカルボキシレートを使用する) を室温のテトラヒドロフラン(20 mL)中の(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (0.52 g)、4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール (調製につき、WO 2009157418 を参照のこと; 0.50 g) 、及びトリフェニルホスフィン (0.65 g) の溶液に添加する。得られる溶液を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→2:1) にかけて標題化合物を４種の立体異性体の混合物として得る。収量: 0.51 g (理論値の53%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+.
中間体 2
{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び(S)-4-ブロモ-インダン-1-オール (調製につき、WO 2009157418 及びAgricultural and Biological Chemistry (1982), 46(10), 2579-85を参照のこと) から調製する。収率: 理論値の56%; LC (方法 1): tR = 1.43分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 403/405 (Br) [M+H]+。ジアステレオマー上純粋な化合物を標題化合物のクロマトグラフィー分離により、又は[(S)-6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルを上記操作で使用することにより得る。
中間体 3
{6-[(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (100 mg)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (52 mg) 、2 M Na2CO3水溶液 (0.31 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコを室温でアルゴンで５分間にわたってパージする。[1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]-ジクロロパラジウムジクロロメタン錯体 (20 mg) を添加し、その混合物を90℃に加熱する。90℃で３時間撹拌した後、その混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル2:1→1:2) にかけて標題化合物を得る。収量: 50 mg (理論値の50%); LC (方法 1): tR = 1.25 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 405 [M+H]+.
中間体 4
{6-[(R)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体３に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピランから調製する。収率: 理論値の41%; LC (方法 1): tR = 1.55 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 407 [M+H]+.
中間体 5
{6-[(R)-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体３に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-ボロン酸から調製する。収率: 理論値の62%; LC (方法 1): tR = 1.20 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 432 [M+H]+.
中間体 6
{6-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体３に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-メトキシ-フェニルボロン酸から調製する。収率: 理論値の62%; LC (方法 1): tR = 1.46 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+H]+.
中間体 7
{6-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
tert-ブチルジメチルシリルクロリド (6.60 g) を約10℃に冷却されたN,N-ジメチルホルムアミド (40 mL) 中の4-ブロモ-インダン-1-オール (調製につき、J. Org. Chem. 1984, 49, 4226-37 及びWO 2006/065809 を参照のこと; 6.22 g) 及びイミダゾール (4.97 g) の溶液に三つに等しく分けて添加する。冷却浴を除去し、その溶液を室温で６時間撹拌する。水 (100 mL) を添加し、得られる混合物を30分間撹拌する。1 M HCl 水溶液 (pH値約5)を使用してその混合物を酸性にし、酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル20:1→4:1)にかけて標題化合物を油として得る。収量: 6.3 g (理論値の66%).
工程 2: 1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジフルオロ-エタノール
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 モル/L, 0.96 mL) を-78 ℃のテトラヒドロフラン (5 mL)中の(4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.50 g)の溶液に添加する。得られる溶液を-78 ℃で20分間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン(1 mL)に溶解されたエチルジフルオロアセテート(0.16 mL) を添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 水溶液の添加により反応停止する。その水性混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を濃縮して粗中間体 (0.52 g) を得、これをエタノール (5 mL) に吸収させる。その溶液を氷浴中で冷却し、NaBH4 (58 mg) を添加する。冷却浴を除去し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られる混合物を１時間撹拌する。その混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル4:1→1:1) にかけて標題化合物を無色の油として得る。収量: 0.20 g (理論値の40%); 質量スペクトル (ESI-): m/z = 327 [M-H]-.
工程 3: tert-ブチル-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
水素化ナトリウム (鉱油中60%; 22 mg) を室温のテトラヒドロフラン (1 mL) 中の1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジフルオロ-エタノール (0.18 g) の溶液に添加する。その混合物を30分間撹拌し、その後にヨウ化メチル(tert-ブチルメチルエーテル中2 モル/L; 0.41 mL)を添加する。その混合物を室温で一夜撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮して標題化合物を油として得る。収量: 0.19 g (粗収量); LC (方法 1): tR = 1.52 分
工程 4: 4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-オール
フッ化テトラブチルアンモニウム (テトラヒドロフラン中1 モル/L; 1.6 mL) を氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン (1 mL) 中のtert-ブチル-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン (0.18 g)の溶液に添加する。その溶液を３時間にわたって冷却しながら撹拌し、次いで水の添加により反応停止する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→1:9) にかけて標題化合物をジアステレオマーの混合物として得る。収量: 80 mg (理論値の67%); LC (方法 2): tR = 1.14/1.15分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 211 [M+H-H2O]+.
工程 5: {6-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-オール及び(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の68%; LC (方法 1): tR = 1.31分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 419 [M+H]+.
中間体 8
{6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
{6-[(R)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (70 mg) 、PtO2 (20 mg) 、及び酢酸エチル (5 mL)の混合物を水素雰囲気 (3バール) 下で室温で８時間振とうする。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して粗標題化合物を得、これを更に精製しないで使用する。収量: 70 mg (定量的); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
中間体 9
{6-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程２に記載された操作と同様の操作に従って(4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン及びピバルデヒドから調製し、２種のジアステレオマーの混合物として得る。ピバルデヒドを求電子試薬として使用するので、中間体７、工程２について記載されたその後の還元を省く。収率: 理論値の35%; LC (方法 1): tR =1.54/1.56 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 352 [M+NH4]+.
工程 2: tert-ブチル-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
標題化合物を中間体７の工程３に記載された操作と同様の操作に従って1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オールから調製し、２種のジアステレオマーの混合物として得る。収量: 定量的 (粗生成物).
工程 3: 4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製し、２種のジアステレオマーの混合物として得る。収率: 理論値の50%; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 217 [M+H-H2O]+.
工程 4: {6-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。生成物をジアステレオマーの混合物として得る。収率: 理論値の46%; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 425 [M+H]+.
中間体 10
{(S)-6-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブチル-メタノン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 モル/L, 0.96 mL) を-78 ℃のテトラヒドロフラン (5 mL)中の(4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.50 g)の溶液に添加する。得られる溶液を-78 ℃で20分間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン (1 mL) に溶解されたシクロブタンカルボン酸メトキシ-メチル-アミド (0.22 g) を添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴中で一夜にわたって室温に温める。飽和NH4Cl 水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→7:3) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.38 g (理論値の75%); LC (方法 1): tR = 1.58分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 331 [M+H]+.
工程 2: [1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブチル-メタノール
[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブチル-メタノン (0.38 g)、NaBH4 (40 mg) 、及びエタノール (2 mL)の混合物を室温で一夜撹拌する。飽和NaHCO3水溶液を添加し、得られる混合物を１時間撹拌する。その混合物をtert-ブチルメチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→1:1) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.11 g (理論値の29%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 350 [M+NH4]+.
工程 3: tert-ブチル-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
標題化合物を中間体７の工程３に記載された操作と同様の操作に従って[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブチル-メタノールから調製する。収率: 理論値の96%(粗生成物).
工程 4: 4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の75%; LC (方法 1): tR = 1.56 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 215 [M+H-H2O]+.
工程 5: {(S)-6-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の63%; LC (方法 3): tR = 1.89分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 423 [M+H]+.
中間体 11
2-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
Figure 0005853317
工程 1: トリフルオロ-メタンスルホン酸 5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイルエステル
n-ブチルリチウム (1.6 モル/l, 18.4 mL)を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (50 mL)中のジイソプロピルアミン (4.2 mL) の溶液に添加する。その溶液を-78 ℃で20分間次いで０℃で更に20分間撹拌する。その溶液を-78 ℃に冷却し、2,2-ジメチル-シクロペンタノン (3.00 g) を添加する。その溶液を-78 ℃で３時間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解されたN-フェニルトリフリミド (10.00 g)を滴下して添加する。その溶液を冷却浴中で一夜にわたって室温に温める。その溶液をヘプタン (100 mL) で希釈し、飽和Na2CO3水溶液を添加する。有機相を分離し、飽和Na2CO3水溶液、水、及び食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、溶媒を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→1:1) にかけて標題化合物を油として得る。収量: 1.80 g (理論値の28%)
工程 2: 2-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン
トリフルオロメタンスルホン酸 5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイルエステル (1.70 g)、ビス (ピナコラート) ジボロン (1.80 g) 、Pd(PPh3)2Cl2 (0.15 g)、PPh3 (0.17 g)、及びナトリウムフェノキシド (1.21 g)を仕込んだフラスコを10分間にわたってアルゴンでパージする。次いでトルエン (20 mL) を添加し、得られる混合物を50℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル4:1→1:2) にかけて標題化合物を得る。収量: 1.25 g (理論値の81%)
中間体 12
{6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.23 g)、3-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキサ-3-ボラ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサン (0.18 g) 、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル (45 mg)、K3PO4 (0.30 g)、水 (0.15 mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコを室温でアルゴンで５分間パージする。酢酸パラジウム(II) (12 mg) を添加し、その混合物を75℃に加熱する。75℃で一夜撹拌した後、その混合物を周囲温度に冷却し、水で希釈する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル4:1→1:2) にかけて標題化合物を油として得る。収量: 0.12 g (理論値の50%); LC (方法 1): tR = 1.56分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 419 [M+H]+
中間体 13
{(S)-6-[(R)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-オン
4-ヒドロキシ-インダン-1-オン (0.50 g) 、エチル 1-ブロモ-1,1-ジフルオロアセテート (0.65 mL)、K2CO3 (1.00 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) の混合物を室温で16時間撹拌する。その混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を1 M HCl 水溶液及び食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル20:1→7:3)にかけてジフルオロ-(1-オキソ-インダン-4-イルオキシ)-酢酸エチルエステル (0.21 g)を得、これをメタノール (3 mL) に吸収させる。4 M NaOH 水溶液 (0.25 mL)を添加し、その混合物を室温で１時間撹拌する。4 M HCl水溶液 (0.3 mL)を添加し、その溶液を室温で１時間撹拌する。その溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4) 、濃縮して標題化合物を油として得る。収量: 0.18 g (理論値の26%)
工程 2: (S)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-オール
ギ酸 (0.12 mL)を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (5 mL)中のトリエチルアミン (0.39 mL) の溶液に添加する。4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-オン (0.18 g)を添加し、フラスコをアルゴンでパージする。クロロ{[(1S,2S)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}-(メシチレン)ルテニウム (II) (30 mg; また、その触媒をN-[(1S,2S)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル]-4-メチルベンゼンスルホンアミド及びジクロロ(p-シメン)-ルテニウム (ll) 二量体からin situ生成する) を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→1:1) にかけて標題化合物を得る。収量: 70 mg (理論値の39%); LC (方法 1): tR = 0.93 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 183 [M+H-H2O]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の52%; LC (方法 3): tR = 1.36 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 391 [M+H]+.
中間体 14
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブタノール
標題化合物を中間体７の工程２に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (中間体 7/工程 1 の化合物と同様にして (S)-4-ブロモ-インダン-1-オール（これは、順に、WO 2009157418又はWO 8908096に記載されたように得られる） から調製した)及びシクロブタノンから調製する。ケトンを求電子試薬として使用するので、中間体 7、工程 2に記載されたその後の還元を省く。TLC: rf = 0.30 (シリカゲル, シクロヘキサン／酢酸エチル4:1); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+NH4]+
工程 2: (S)-tert-ブチル-[4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
標題化合物を中間体７の工程３に記載された操作と同様の操作に従って1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-シクロブタノールから調製する。
TLC: rf = 0.85 (シリカゲル, シクロヘキサン／酢酸エチル4:1)
工程 3: (S)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-tert-ブチル-[4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の75%; LC (方法 3): tR = 1.07分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M+H-H2O]+
工程 4: {(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.42分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+Na]+
中間体 15
{(S)-6-[(R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って6-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の92%; LC (方法 4): tR = 1.72 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 185 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の52%; LC (方法 4): tR = 2.12 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391 [M-H]-
中間体 16
{(S)-6-[(R)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って5-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の84%; LC (方法 4): tR = 1.76 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 185 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の52%; LC (方法 4): tR = 2.14 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391 [M-H]-
中間体 17
{(S)-6-[(R)-5-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-5-クロロ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って5-クロロ-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の87%; LC (方法 4): tR = 1.64分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 151/153 (Cl) [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-5-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-クロロ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の45%; LC (方法 4): tR = 2.11分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 357/359 (Cl) [M-H]-
中間体 18
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-クロロ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-クロロ-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の82%; LC (方法 4): tR = 1.64分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 151/153 (Cl) [M-OH]+.
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-クロロ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の48%; LC (方法 4): tR = 2.13 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 357/359 (Cl) [M-H]-.
中間体 19
{(S)-6-[(R)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って7-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の72%; LC (方法 4): tR = 1.69 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 185 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の48%; LC (方法 4): tR = 2.08分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
中間体 20
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の70%; LC (方法 4): tR = 1.73 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 203 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の69%; LC (方法 4): tR = 2.10 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 411 [M+H]+
中間体 21
{(S)-6-[(R)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の82%; LC (方法 4): tR = 1.76 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 201 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の49%; LC (方法 4): tR = 2.14 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 409 [M+H]+.
中間体 22
{(S)-6-[(R)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。
工程 2: {(S)-6-[(R)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の39%; LC (方法 4): tR = 2.17分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 429 [M+Na]+
中間体 23
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (２種のジアステレオマーの混合物)
Figure 0005853317
工程 1: (S)-1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (２種のジアステレオマーの混合物)
標題化合物を中間体７の工程２に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (中間体 7/工程 1中の化合物と同様にして (S)-4-ブロモ-インダン-1-オール（これは、順に、WO 2009157418 又はWO 8908096 に記載されたように得られる）から調製した) 及びピバルデヒドから調製する。アルデヒドを求電子試薬として使用するので、中間体７、工程２に記載されたその後の還元を省く。収率: 理論値の89%; LC (方法 1): tR = 1.54/1.56分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 357 [M+Na]+.
工程 2: tert-ブチル-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン (２種のジアステレオマーの混合物)
標題化合物を中間体７の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール（２種のジアステレオマーの混合物）から調製する。収率: 定量的 (粗生成物). LC (方法 1): tR = 1.65分
工程 3: (S)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール (２種のジアステレオマーの混合物)
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン (２種のジアステレオマーの混合物) から調製する。収率: 理論値の61%; LC (方法 1): tR = 1.24/1.26分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 217 [M+H-H2O]+
工程 4: {(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (２種のジアステレオマーの混合物)
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の39%; LC (方法 1): tR = 1.50 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 425 [M+H]+
中間体 24
{(S)-6-[(R)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の73%; LC (方法 4): tR = 1.79 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 199 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の39%; LC (方法 4): tR = 2.13分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 405 [M-H]-
中間体 25
{(S)-6-[(R)-4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-tert-ブチル-(4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ)-ジメチル-シラン
シクロプロピル亜鉛ブロミド (テトラヒドロフラン中0.5 モル/L; 12 mL)をアルゴン雰囲気下の氷浴中で冷却された[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (1.00 g)、酢酸パラジウム(II) (69 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル (0.25 g)、及びテトラヒドロフラン (50 mL)の混合物に徐々に添加する。冷却浴を除去し、得られる混合物を室温で一夜撹拌する。次いで更にシクロプロピル亜鉛ブロミド (テトラヒドロフラン中0.5 モル/L; 2 mL) を添加し、同じ量を追加の撹拌の日の後に添加する。更に１時間撹拌した後、水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて標題化合物を油として得る。収量: 0.72 g (理論値の73%); LC (方法 4): tR = 2.46分
工程 2: (S)-4-シクロプロピル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-tert-ブチル-(4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ)-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の70%; LC (方法 4): tR = 1.71 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 157 [M+H-H2O]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-シクロプロピル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の37%; LC (方法 4): tR = 2.12 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 387 [M+Na]+
中間体 26
{(S)-6-[(R)-4-イソプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-イソプロペニル-インダン-1-オール
テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.27 g)をアルゴン雰囲気下で (S)-4-ブロモ-インダン-1-オール (1.00 g;調製につき、WO 2009157418 及びWO 8908096 を参照のこと) 、4,4,5,5-テトラメチル-2-(プロプ-1-エン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン (1.58 g)、K3PO4 (2.99 g) 、1,2-ジメトキシエタン (10 mL) 、及び水 (5 mL)の混合物に添加する。その混合物をマイクロウェーブオーブン中で90℃で４時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかける。収量: 0.96 g (定量的); LC (方法 4): tR = 1.73 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 157 [M+H-H2O]+
工程 2: (S)-4-イソプロピル-インダン-1-オール
酸化白金 (0.11 g) をAr雰囲気下で酢酸エチル(40 mL) に溶解された(S)-4-イソプロペニル-インダン-1-オール (0.81 g) に添加する。水素ガス (バルーン圧力) を適用し、得られる混合物を室温で１時間撹拌する。その混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を無色の油として得る。収量: 0.82 g (理論値の87%); LC (方法 4): tR = 1.77分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 159 [M+H-H2O]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-イソプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-イソプロピル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の33%; LC (方法 4): tR = 2.17 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 365 [M-H]-
中間体 27
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-オール
テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.14 g) をAr雰囲気下で(S)-4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オール (0.50 g)、K2CO3 (0.97 g) 、2,6-ジメチルフェニルボロン酸 (0.70 g)、1,2-ジメトキシエタン (10 mL)、及び水 (2.5 mL)を仕込んだマイクロウェーブバイアルに添加する。そのバイアルをシールし、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で100 ℃で３時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を油として得、これは放置すると結晶化する。収量: 0.15 g (理論値の27%); LC (方法 4): tR = 1.93分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 221 [M+H-H2O]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の32%; LC (方法 4): tR = 2.23分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+Na]+
中間体 28
{(S)-6-[(R)-4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-tert-ブチル-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
ネオペンチル亜鉛ブロミド (0.5 モル/L, 12 mL) をアルゴン雰囲気下で氷浴中で冷却された[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (1.00 g)、酢酸パラジウム(II) (0.07 g) 、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシ-1,1'-ビフェニル (0.25 g)、及びテトラヒドロフラン (50 mL) の混合物に徐々に添加する。冷却浴を除去し、得られる混合物を室温で２時間撹拌する。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を無色の油として得る。収量: 0.88 g (理論値の86%); LC (方法 4): tR = 2.70分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M-OSiMe2tBu]+
工程 2: (S)-4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-tert-ブチル-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の87%; LC (方法 4): tR = 1.94 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M+H-H2O]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の32%; LC (方法 4): tR = 2.26分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+Na]+
中間体 29
{(S)-6-[(R)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体27の工程１に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-ブロモ-インダン-1-オール及び(2-イソプロピルフェニル)ボロン酸から調製する。収率: 理論値の97%; LC (方法 4): tR = 1.96 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の54%; LC (方法 4): tR = 2.24分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 465 [M+Na]+
中間体 30
{(S)-6-[(R)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 3-(3-メチル-2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステル
1-ブロモ-3-メチル-2-(トリフルオロメチル)ベンゼン (0.17 mL) 、N,N-ジイソプロピルエチルアミン (0.36 mL) 、及びアクロレインジエチルアセタール (0.48mL) をAr雰囲気下でテトラブチルアンモニウムクロリド (0.29 g)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコに添加する。その混合物を５分間にわたってArでパージし、その後に酢酸パラジウム(II) (2.4 mg) を添加する。フラスコを予熱された（90℃）油浴に入れ、その混合物を10分間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を2 N HCl 水溶液(30 mL) に注ぎ、得られる混合物をEt2Oで抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にかけて標題化合物を得る。収量: 0.11 g (理論値の39%)
工程 2: 3-(3-メチル-2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って3-(3-メチル-2-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオン酸エチルエステルから調製する。収率: 理論値の94%
工程 3: 5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オン
トリフルオロメタンスルホン酸 (5.8 ml) に溶解された3-[3-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸 (0.61 g)を60℃で２時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を水 (500 mL) に注ぎ、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）にかけて標題化合物を無色の固体として得る。収量: 0.31 g (理論値の56%)
工程 4: (S)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の70%; LC (方法 4): tR = 1.80 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 199 [M-OH]+
工程 5: {(S)-6-[(R)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の54%; LC (方法 4): tR = 2.14分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 405 [M-H]-
中間体 31
{(S)-6-[(R)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4,5-ジフルオロ-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の87%; LC (方法 4): tR = 1.62 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 153 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の60%; LC (方法 4): tR = 2.01 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 359 [M-H]-
中間体32及び33
(S)-4-[(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール及び(S)-4-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール
Figure 0005853317
工程 1: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中2.5 モル/L, 0.92 mL) を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (25 mL) 中の[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.50 g) の溶液に徐々に添加する。その溶液を30分間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン (5 ml) に溶解されたエチルトリフルオロアセテート(0.55 mL) を滴下して添加する。その混合物を-78 ℃で30分間撹拌し、次いで冷却浴を除去することにより室温に温める。水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣を更に精製しないで次の工程で使用する。収量: 0.52 g (理論値の99%); LC (方法 4): tR = 2.64分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 343 [M-H]-
工程 2: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール (２種のジアステレオマーの混合物)
NaBH4 (57 mg)を０℃に冷却されたエタノール (8 mL) 中の1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノン (0.52 g)の溶液に添加する。その混合物を０℃で５分間撹拌し、次いで冷却浴を除去する。その混合物を室温で１時間撹拌した後、水を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.39 g (理論値の75%). LC (方法 4): tR = 2.45分
工程 3: tert-ブチル-ジメチル-[(S)- 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-シラン（２種のジアステレオマーの混合物）
標題化合物を中間体７の工程３に記載された操作と同様の操作に従って1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2,2-トリフルオロ-エタノール（２種のジアステレオマーの混合物）から調製する。収率: 理論値の94%. LC (方法 4): tR = 2.73 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 229 [M-OSiMe2tBu]+
工程 4: (S)-4-[(R)-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール及び(S)-4-[(S)-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-ジメチル-[(S)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-シラン（２種のジアステレオマーの混合物）から調製する。得られた２種のジアステレオマーをシリカゲルでクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）により分離する。
(S)-4-[(R)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置): LC (方法 4): tR = 1.73分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M-OH]+;
(S)-4-[(S)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置): LC (方法 4): tR = 1.73分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M-OH]+
中間体 34
{(S)-6-[(R)-4-((R)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置)
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[(R)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置) 及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の31%; LC (方法 4): tR = 2.05分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
中間体 35
{(S)-6-[(R)-4-((S)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置)
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[(S)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル]-インダン-1-オール (任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置) 及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の63%; LC (方法 4): tR = 2.04分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
中間体 36
(S)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-オール (異なるジアステレオマーの２種の画分)
Figure 0005853317
工程 1: (S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-カルボアルデヒド
n-ブチルリチウム (ヘキサン中15%, 1.15 mL) を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (10 mL)中の(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.40 g)の溶液に添加する。得られる溶液を-50 ℃で１時間撹拌し、その後にN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL) を添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl 水溶液の添加により反応停止する。その水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させて粗標題化合物を得る。収量: 0.33 g (理論値の96%); LC (方法 6): tR = 1.64分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 277 [M+H]+
工程 2: (S)-1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-ブト-3-エン-1-オール
1-ブロモ-3-メチル-ブト-2-エン (0.40 mL)、NaI (0.52 g)、及び鉄粉 (0.27 g) を所定の順序で室温のN,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)中の(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-カルボアルデヒド (0.32 g) の溶液に添加する。得られる溶液を室温で４時間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、得られる混合物を水及びNa2S2O3 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させて粗標題化合物を得る。収量: 0.39 g (理論値の97%); LC (方法 6): tR = 1.78/1.82 分（ジアステレオマーの混合物）; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 369 [M+Na]+
工程 3: (S)-tert-ブチル-[4-(4-ヨードメチル-3,3-ジメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
Li2CO3 (0.56 g)及びヨウ素 (0.56 g)を室温のアセトニトリル(3 mL)中の(S)-1-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-ブト-3-エン-1-オール (0.38 g) の溶液に添加する。得られる混合物を室温で72時間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、得られる混合物をNa2S2O3 水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて標題化合物を得る。収量: 0.20 g (理論値の39%)
工程 4: (S)-tert-ブチル-ジメチル-[4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-シラン
(S)-tert-ブチル-[4-(4-ヨードメチル-3,3-ジメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン (0.19 g)、10% パラジウム ／カーボン (30 mg)、トリエチルアミン (0.15 mL) 、及びメタノール (10 mL) の混合物を水素雰囲気 (3 バール) 下で室温で６時間振とうする。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）にかけて標題化合物を得る。収量: 0.08 g (理論値の57%); LC (方法 6): tR = 1.84分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 369 [M+Na]+
工程 5: (S)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-オール (異なるジアステレオマーの２種の画分)
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-tert-ブチル-ジメチル-[4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-シランから調製する。異なるジアステレオマーを含む２種の画分をシリカゲルによるクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）後に得る。
(S)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-オール (画分1): LC (方法 6): tR = 0.48分
(S)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-オール (画分2): LC (方法 6): tR = 0.62分
中間体37及び38
{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (異なるジアステレオマーの２種の画分)
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-オール (中間体 36, 工程 5, 画分1;又は中間体 36, 工程 5, 画分2)及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 37: {(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（画分１から）: LC (方法 6): tR = 1.45分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+Na]+
中間体 38: {(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（画分２から）: LC (方法 6): tR = 1.43分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+Na]+
中間体 39
[(S)-(インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従ってインダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 40
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-オンから調製する。
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の53%; LC (方法 4): tR = 2.28 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 375/377 (Cl) [M-H]-
中間体 41
{(S)-6-[(R)-4-シアノ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-カルボニトリル
[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.20 g)、シアン化銅 (I) (0.08 g) 、及びN-メチル-ピロリドン (1 mL) の混合物をマイクロウェーブ照射下で170 ℃で１時間撹拌する。その混合物をジエチルエーテルで希釈し、得られる混合物を5% NaHCO3 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させて粗標題化合物を得る。収量: 0.16 g (理論値の93%)
工程 2: (S)-4-シアノ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-カルボニトリルから調製する。
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-シアノ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-シアノ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の85%; LC (方法 9): tR = 8.43 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 350 [M+Na]+
中間体 42
{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: {(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.85 g)、ビス (ピナコラート)ジボロン(0.54 g) 、酢酸カリウム (0.56 g)、及び1,4-ジオキサン (10 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコを10分間にわたってアルゴンでパージする。1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物 (0.08 g) を添加し、その混合物を100 ℃で1.5 時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濃縮し、残渣をメタノールに吸収させる。得られる混合物を濾過し、濾液を濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー（メタノール／水）にかけて標題化合物を得る。収量: 0.15 g (理論値の27%); LC (方法 1): tR = 1.50分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 473 [M+Na]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体27の工程１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-3-シアノ-ピリジンから調製する。収率: 理論値の45%; LC (方法 1): tR = 1.24 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 427 [M+H]+
中間体 43
トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-(3-クロロ-プロピル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル
リチウムヘキサメチルジシラジド (トルエン中1 モル/l, 7.5 mL) を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (10 mL)中のテトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (1.0 mL)の溶液に滴下して添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、その後に1-クロロ-3-ヨード -プロパン (0.8 mL)を添加する。その溶液を一夜にわたって室温に温め、次いでジエチルエーテルで希釈する。得られる混合物をNa2S2O3 水溶液及びNaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させて粗標題化合物を得る。収量: 1.49 g (理論値の91%)
工程 2: 4-(3-ヨード-プロピル)-テトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メチルエステル
4-(3-クロロ-プロピル)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (1.49 g)、ヨウ化ナトリウム (1.43 g) 、及びアセトン (5 mL)の混合物を還流温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、得られる混合物をNa2S2O3水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、濃縮して標題化合物を得る。収量: 1.79 g (理論値の85%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 313 [M+H]+
工程 3: 8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-1-オン
tert-ブチルリチウム (ペンタン中1.7 モル/l, 4.9 mL)を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (13 mL) 中の4-(3-ヨード-プロピル)-テトラヒドロピラン-4-カルボン酸メチルエステル (1.29 g)の溶液に滴下して添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いでNH4Cl 水溶液の添加により反応停止する。得られる混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→7:3) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.37 g (理論値の58%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 155 [M+H]+
工程 4: トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イルエステル
カリウムヘキサメチルジシラジド (トルエン中0.5 モル/l, 2.7 mL) を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (5 mL) 中の8-オキサ-スピロ[4.5]デカン-1-オン (0.17 g)の溶液に添加する。その溶液を-78 ℃で30分間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン (2 mL)中のN,N-ビス (トリフルオロメタンスルホニル)アニリン(0.41 g) を徐々に添加する。その溶液を１時間の期間にわたって室温に温める。ジエチルエーテルを添加し、得られる混合物を1 M HCl 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル9:1→7:3) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.23 g (理論値の73%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 287 [M+H]+
中間体 44
{(S)-6-[(R)-4-(8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.15 g)、トリフルオロ-メタンスルホン酸 8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イルエステル (0.08 g)、K3PO4 (0.12 g) 、及びテトラヒドロフラン (4 mL)を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコを10分間にわたってアルゴンでパージする。1,1'-ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物 (8 mg) を添加し、その混合物を100 ℃で５時間撹拌する。室温に冷却した後、その混合物をジエチルエーテルで希釈し、NH4Cl 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.09 g (理論値の75%); LC (方法 1): tR = 1.46分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 483 [M+Na]+
中間体 45
{(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイルエステル
標題化合物を中間体43の工程４に記載された操作と同様の操作に従って2,2,6-トリメチル-シクロヘキサノンから調製する。収率: 理論値の27%
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及びトリフルオロ-メタンスルホン酸 2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイルエステルから調製する。収率: 理論値の73%; LC (方法 6): tR = 1.89 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 469 [M+Na]+
中間体 46
{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体27の工程１に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-6-((R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル及び1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾールから調製する。
中間体 47
{(S)-6-[(S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って6-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。クロロ{[(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム (II) を触媒として使用する。収率: 理論値の92%; LC (方法 1): tR = 1.08 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 201 [M-H]-
工程 2: {(S)-6-[(S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の45%; LC (方法 1): tR = 1.41分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
中間体 48
{(S)-6-[(R)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-tert-ブチル-(4-ヨード-インダン-1-イルオキシ)-ジメチル-シラン
NaI (2.06 g) 、CuI (0.16 g)、及びN,N'-ジメチルエチレン-1,2-ジアミン (0.18 mL)を1,4-ジオキサン(15 ml) 中の(S)-tert-ブチル-(4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-ジメチル-シラン (0.90 g)の脱気された溶液に添加する。出発物質が完全に変換されるまで、得られる混合物を110 ℃で撹拌する。水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.78 g (理論値の92%); LC (方法 4): tR = 2.73分
工程 2: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オン
ジメチルスルホキシド(50 mL) 中の(S)-tert-ブチル-(4-ヨード -インダン-1-イルオキシ)-ジメチル-シラン (1.81 g) の熱溶液をK2CO3 (1.34 g)、ヨウ化銅 (0.09 g)、2-ヒドロキシ-ピリジン (0.55 g) 、及び4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン (0.17 g)を仕込んだオートクレーブに添加する。オートクレーブをアルゴンでパージし、次いで130 ℃で一夜加熱する。室温に冷却した後、水を添加し、その水性混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (ヘプタン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.54 g (理論値の33%); LC (方法 4): tR = 2.31分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 342 [M+H]+
工程 3: (S)-1-(1-ヒドロキシ-インダン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-1H-ピリジン-2-オンから調製する。収率: 理論値の54%; LC (方法 4): tR = 1.46 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 288 [M+H]+
工程 4: {(S)-6-[(R)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-1-(1-ヒドロキシ-インダン-4-イル)-1H-ピリジン-2-オン及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収量: 理論値の47%
中間体 49
{(S)-6-[(R)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-5-ブロモ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って5-ブロモ-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の79%; LC (方法 1): tR = 1.04分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 195/197 (Br) [M-OH]+
工程 2: (S)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体27の工程１に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-ブロモ-インダン-1-オール及び2,6-ジメチルフェニルボロン酸から調製する。収率: 理論値の36%; LC (方法 1): tR = 1.31 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 221 [M-OH]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の42%; LC (方法 1): tR = 1.52分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 451 [M+Na]+
中間体 50
{(S)-6-[(S)-6-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (R)-6-ブロモ-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って6-ブロモ-インダン-1-オンから調製する。クロロ{[(1R,2R)-(-)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエチル](4-トルエンスルホニル)アミド}(メシチレン)ルテニウム(II) を触媒として使用する。収率: 理論値の99%; LC (方法 1): tR = 1.03 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 195 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(S)-6-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(R)-6-ブロモ-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の53%; LC (方法 1): tR = 1.43 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 403/405 (Br) [M+H]+
中間体 51
{(S)-6-[(R)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体27の工程１に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-ブロモ-インダン-1-オール及び2-イソプロピルフェニルボロン酸から調製する。収率: 理論値の93%; LC (方法 1): tR = 1.34 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の41%; LC (方法 1): tR = 1.55 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 465 [M+Na]+
中間体 52
{(S)-6-[(R)-4-(3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-7-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を先に示された合成スキーム並びに中間体43及び中間体44について記載された相当する操作に従って得る。LC (方法 1): tR = 1.49 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 497 [M+Na]+
中間体 53
{(S)-6-[(R)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-ヨード-1-メチル-イミダゾールから調製する。トルエンに代えて、1,4-ジオキサンを使用し、その反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で0.5 時間行なう。
中間体 54
{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-ブロモ-3-メチル-ピリジンから調製する。LC (方法 1): tR = 1.06 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 416 [M+H]+
中間体 55
{(S)-6-[(R)-4-(4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: ((S)-6-{(R)-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び(4-ブロモ-3,5-ジメチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シランから調製する。臭化テトラアンモニウムをその反応混合物に添加し、その反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で行なう。収率: 理論値の69%;LC (方法 1): tR = 1.65 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 559 [M+H]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って((S)-6-{(R)-4-[4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2,6-ジメチル-フェニル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率; 理論値の81%; LC (方法 1): tR = 1.36 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+H]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-(4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
ヨードメタン (9 μL)を室温で{(S)-6-[(R)-4-(4-ヒドロキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (40 mg) 、K2CO3 (25 mg)、及びN,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) の混合物に添加する。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈する。その混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる(MgSO4) 。溶媒を蒸発させて標題化合物を得る。収量: 31 mg (理論値の75%); LC (方法 1): tR = 1.50 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 459 [M+H]+
中間体 56
4-ブロモ-2-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン
Figure 0005853317
工程 1: 4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン 1-オキサイド
臭素 (1.1 mL) を70℃で撹拌された四酢酸鉛 (13.01 g)、3,5-ジメチル-ピリジン-N-オキサイド (2.46 g) 、及び酢酸 (20 mL)の混合物に滴下して添加する。その混合物を70℃で一夜撹拌した後、臭素の別の部分 (0.56 mL)を添加し、撹拌を更に24時間続ける。室温に冷却した後、NaOHを使用してその混合物を中和する。沈澱を濾過により分離し、濾液を濃縮する。残渣を水／メタノールに吸収させ、得られる混合物を再度濾過する。濾液を濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー (アセトニトリル／水) にかけて標題化合物を得る。収量: 2.60 g (理論値の64%); LC (方法 1): tR = 0.69 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 202/204 (Br) [M+H]+
工程 2: 4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-オール
無水トリフルオロ酢酸 (0.87 mL)を氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン (50 mL)中の4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン 1-オキサイド (1.01 g)及びトリエチルアミン (3.5 mL) の溶液に添加する。冷却浴を除去し、その溶液を室温で2.5 時間撹拌する。水を添加し、その溶液を濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー (アセトニトリル／水) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.29 g (理論値の29%)
工程 3: 4-ブロモ-2-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン
ヨードメタン (0.15 mL) を室温で4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-オール (0.10 g) 、Ag2CO3 (0.21 g) 、及びクロロホルム (6 mL)の混合物に添加する。その混合物を還流温度で一夜撹拌する。室温に冷却した後、水及びジクロロメタンを添加し、得られる混合物を濾過する。濾液をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮して標題化合物を得る。収量: 0.08 g (理論値の71%); LC (方法 1): tR = 1.29 分
中間体 57
{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.11 g) 、4-ブロモ-3,5-ジメチル-2-メトキシ-ピリジン (0.06 g)、及び1,4-ジオキサン (4 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたバイアルを10分間にわたってArでパージする。ビス (ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0) (14 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (21 mg) 、及びBa(OH)2 (0.13 g) を所定の順序で添加し、得られる混合物を80℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、その混合物を濾過し、トリフルオロ酢酸を使用して濾液をわずかに酸性にし、逆相クロマトグラフィー (アセトニトリル／水) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.07 g (理論値の57%)
中間体 58
{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピリジン-2-オン
4-ブロモ-3,5-ジメチル-ピリジン-2-オール (0.10 g)、ジメチルカーボネート (0.42 mL)、及びK2CO3 (0.10 g) の混合物を120 ℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ(Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。収量: 0.11 g (定量的); LC (方法 1): tR = 0.95 分
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]- 2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体57に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ブロモ-1,3,5-トリメチル-1H-ピリジン-2-オンから調製する。収率: 理論値の36%
中間体 59
{(S)-6-[(R)-4-o-トリル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-ブロモ-トルエンから調製する。臭化テトラブチルアンモニウムをその反応混合物に添加し、その反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で行なう。収率: 理論値の67%; LC (方法 1): tR = 1.50 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+Na]+
中間体 60
{(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリジン-2-オール
水 (120 mL) 及び32%HCl 水溶液(40 mL) 中の5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリジン-2-イルアミン (2.01 g) を還流温度に加熱し、その溶液を熱時濾過する。水 (40 mL) に溶解されたNaNO2 (2.00 g)を激しく撹拌しながら熱濾液に添加する。得られる混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を氷浴中で冷却し、沈澱を濾過により分離する。沈澱を水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得る。収量: 1.17 g (理論値の58%); LC (方法 1): tR = 0.82 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 202/204 (Br) [M+H]+
工程 2: 5-ブロモ-1,4,6-トリメチル-1H-ピリジン-2-オン
標題化合物を中間体58の工程１に記載された操作と同様の操作に従って5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリジン-2-オールから調製する。収率: 理論値の65%; LC (方法 1): tR = 0.87 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 216/218 (Br) [M+H]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体57に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-ブロモ-1,4,6-トリメチル-1H-ピリジン-2-オンから調製する。収率: 理論値の33%
中間体 61
{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 3-ブロモ-6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジン
標題化合物を中間体56の工程３に記載された操作と同様の操作に従って5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリジン-2-オール及びヨードメタンから調製する。収率: 理論値の60%; LC (方法 1): tR = 1.21 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 216/218 (Br) [M+H]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体57に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-ブロモ-6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジンから調製する。収率: 理論値の36%
中間体 62
{(S)-6-[(R)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-モルホリン
((S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.10 g) 、モルホリン (37 μL)、ナトリウムtert-ブトキシド (42 mg)、及び1,4-ジオキサン(1 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたマイクロウェーブバイアルを10分間にわたってArでパージする。クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジ-i-プロポキシ-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチルフェニル)]パラジウム (II) メチル-tert-ブチル-エーテル付加物 (2.5 mg)を添加し、その混合物をマイクロウェーブオーブン中で100 ℃で10分間撹拌する。室温に冷却した後、酢酸エチルを添加し、その混合物を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。
工程 2: (S)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-モルホリンから調製する。収率: 理論値の94%; LC (方法 1): tR = 0.59 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 220 [M+H]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の23%; LC (方法 1): tR = 1.28 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 410 [M+H]+
中間体63及び64
(S)-4-[(R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール及び(S)-4-[(S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール
Figure 0005853317
工程 1: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-ペント-4-エン-1-オール（２種のジアステレオマーの混合物）
標題化合物を中間体36の工程１に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン及び2,2-ジメチル-ペント-4-エナールから調製する。収率: 理論値の58%; LC (方法 6): tR = 1.83/1.87 分（２種のジアステレオマー）
工程 2: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール（２種のジアステレオマーの混合物）
ボランテトラヒドロフラン錯体 (1 モル/L, 3.6 mL) を氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン (6 mL) 中の1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-ペント-4-エン-1-オール (0.43 g)の溶液に添加する。その溶液を１時間撹拌し、その後にNaOH水溶液 (4 モル/L, 1.8 mL) 及び過酸化水素水溶液 (35%, 1.8 mL)を添加する。その混合物を１時間撹拌し、次いで半飽和NaCl溶液を添加する。その混合物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗生成物を得る。収量: 0.45 g (定量的). LC (方法 6): tR = 1.62/1.66 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 401 [M+Na]+
工程 3: tert-ブチル-[(S)-4-(3,3-ジメチル-テトラヒドロピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン（２種のジアステレオマーの混合物）
トリエチルアミン (0.5 mL)、4-メチル-ベンゼンスルホニルクロリド (0.25 g) 、及び4-ジメチルアミノピリジン (触媒量) を室温のジクロロメタン (6 mL) 中の1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-ペンタン-1,5-ジオール (0.45 g) の溶液に所定の順序で添加する。その溶液を室温で72時間撹拌し、次いでマイクロウェーブオーブン中で60℃に加熱する。60℃で２時間撹拌した後、その溶液を室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈する。得られる混合物を水、1 M NaOH水溶液、及びNH4Cl 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.20 g (理論値の46%); LC (方法 1): tR = 1.94 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 378 [M+NH4]+
工程 4: (S)-4-[(S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール及び(S)-4-[(R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(3,3-ジメチル-テトラヒドロピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。２種のジアステレオマーをシリカゲルによるクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル) により分離する。示された立体中心 (*)における配置を任意に帰属する。
中間体 63: LC (方法 6): tR = 0.85 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M-OH]+
中間体 64: LC (方法 6): tR = 0.98 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 229 [M-OH]+
中間体 65
{(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（１種の異性体、任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置）
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[(S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール (純粋な異性体, 中間体 63)及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の64%; LC (方法 6): tR = 1.61 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
中間体 66
{(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（１種の異性体、任意に帰属された示された立体中心 (*)における配置）
Figure 0005853317
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-[(R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル]-インダン-1-オール (純粋な異性体, 中間体 64)及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の54%; LC (方法 6): tR = 1.59 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
中間体 67
{(S)-6-[(R)-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジンから調製する。収率: 理論値の73%; LC (方法 6): tR = 1.53 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 450 [M+H]+
中間体 68
{(S)-6-[(R)-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-ヨード-2-トリフルオロメチル-ベンゼンから調製する。臭化テトラブチルアンモニウムを反応混合物に添加し、反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で行なう。収率: 理論値の76%; LC (方法 1): tR = 1.47 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 491 [M+Na]+
中間体 69
{(S)-6-[(R)-4-(6,6-ジメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: トリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-シクロヘキサ-1-エンイルエステル
標題化合物を中間体43の工程４に記載された操作と同様の操作に従って2,2-ジメチル-シクロヘキサノンから調製する。収率: 理論値の34%
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(6,6-ジメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従ってトリフルオロ-メタンスルホン酸6,6-ジメチル-シクロヘキサ -1-エンイルエステル及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の74%; LC (方法 6): tR = 1.85 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 455 [M+Na]+
中間体 70
{(S)-6-[(R)-4-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 2-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-ベンゼン
標題化合物を中間体56の工程３に記載された操作と同様の操作に従って3-ブロモ-4-メチル-フェノールから調製する。収率: 理論値の76%; LC (方法 1): tR = 1.26 分
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-ブロモ-4-メトキシ-1-メチル-ベンゼンから調製する。臭化テトラブチルアンモニウムをトルエン及び水中の反応混合物に添加し、反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で行なう。収率: 理論値の73%; LC (方法 1): tR = 1.48 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 467 [M+Na]+
中間体 71
{(S)-6-[(R)-4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (3-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シラン
tert-ブチルジメチルシリルクロリド (0.18 g)を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (3 mL) 中の3-ブロモ-4-メチル-フェノール (0.20 g) 及びトリエチルアミン (0.23 mL)の溶液に添加する。4-ジメチルアミノピリジン (13 mg)を添加し、その溶液を室温で一夜撹拌する。ジクロロメタンを添加し、その溶液を1 M 塩酸、NaHCO3水溶液、及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収率: 0.25 g (理論値の78%); LC (方法 1): tR = 1.59 分
工程 2: ((S)-6-{(R)-4-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-フェニル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び(3-ブロモ-4-メチル-フェノキシ)-tert-ブチル-ジメチル-シランから調製する。臭化テトラブチルアンモニウムをトルエン及び水中の反応混合物に添加し、その反応をマイクロウェーブオーブン中で120 ℃で行なう。収率: 理論値の33%; LC (方法 1): tR = 1.64 分
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って((S)-6-{(R)-4-[5-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-2-メチル-フェニル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.36 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 453 [M+Na]+
中間体 72
{(S)-6-[(R)-4-イソキノリン-1-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って1-ブロモ-イソキノリン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の46%; LC (方法 6): tR = 1.15 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 452 [M+H]+
中間体 73
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オン
1,1-ジヒドロ-1,1,1-トリアセトキシ-1,2-ベンズヨードキソール-3(1H)-オン (ジクロロメタン中15%, 1.4 mL) を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (5 mL) 中の1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オール (0.19 g)の溶液に添加する。その溶液を室温で１時間撹拌し、次いで濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.16 g (理論値の85%); LC (方法 1): tR = 1.56 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 355 [M+Na]+
工程 2: 2-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド (テトラヒドロフラン／トルエン中1.4 モル/l; 3 mL) を室温のトルエン (15 mL)中の1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジメチル-プロパン-1-オン (0.14 g) の溶液に添加する。その溶液を45℃で１時間撹拌する。その溶液を氷水に注ぎ、ジクロロメタンをその混合物に添加する。その混合物を1 M 塩酸で酸性にし、15分間撹拌する。有機層を分離し、乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。収量: 0.16 g (定量的); LC (方法 1): tR = 1.58 分
工程 3: tert-ブチル-[(S)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
テトラヒドロフラン (2 mL) に溶解された2-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-3,3-ジメチル-ブタン-2-オール (0.17 g) を水素化カリウム (油中30%, 0.19 g) を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコに室温で添加する。その混合物を室温で20分間撹拌し、その後にヨウ化メチル (tert-ブチルメチルエーテル中 2 モル/L, 0.36 mL)を添加する。その混合物を１時間撹拌し、次いで氷浴中で冷却する。NH4Cl 水溶液を徐々に添加し、得られる混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.11 g (理論値の64%); LC (方法 1): tR = 1.67 分
工程 4: (S)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の80%; LC (方法 1): tR = 1.31 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 471 [M+Na]+
工程 5: {(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の47%; LC (方法 1): tR = 1.54 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 461 [M+Na]+
中間体 74
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: [(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-ジフルオロ-酢酸エチルエステル
tert-ブチル-[(S)-4-ヨード-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン (2.43 g)、ブロモ-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (1.1 mL)、Cu粉末 (1.65 g)、及びジメチルスルホキシド(25 mL)の混合物をAr雰囲気下で60℃で６時間撹拌する。酢酸エチル及びNH4Cl 水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィー (シクロヘキサン／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 2.13 g (理論値の89%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 388 [M+NH4]+
工程 2: 2-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジフルオロ-エタノール
ホウ水素化ナトリウム (0.20 g) を氷浴中で冷却されたメタノール (25 mL)中の[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (0.37 g) の溶液に添加する。その混合物を冷却浴中で撹拌し、一夜にわたって室温に温める。食塩水を添加し、メタノールを蒸発させる。残渣を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。
工程 3: tert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
NaH (鉱油中約60%; 22 mg)を室温のテトラヒドロフラン (4 mL) 中の2-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2,2-ジフルオロ-エタノール (0.17 g) の溶液に添加する。その混合物を室温で20分間撹拌し、その後にヨウ化メチル (17 μL)を添加する。その混合物を一夜撹拌し、次いで水を添加する。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。
工程 4: (S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。
工程 5: {(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 75
{(S)-6-[(R)-4-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って1-ブロモ-2-メチル-ナフタレン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の77%; LC (方法 6): tR = 1.77 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+Na]+
中間体 76
{(S)-6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
工程 1: [(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 モル/L, 1.0 mL)を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (10 mL)中の [(S)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-tert-ブチル-ジメチル-シラン (0.49 g) の溶液に添加する。得られる溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、その後にテトラヒドロ-ピラン-4-カルボン酸メトキシ-メチル-アミド (0.30 g) を添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴中で一夜にわたって室温に温める。NaHCO3水溶液を添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。収量: 0.52 g (理論値の97%)
工程 2: [(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。収率: 理論値の36%; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 247 [M+H]+
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-1-ヒドロキシ-インダン-4-イル]-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-メタノン及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の49%; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 437 [M+H]+
工程 4: {(S)-6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の74%; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
中間体 77
{(S)-6-[(R)-4-ペント-4-エノイル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を先に示された合成スキーム及び中間体76について記載された相当する操作に従って得る。ペント-4-エン酸メトキシ-メチル-アミドを工程１で求電子試薬として使用する。質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
中間体 78
{(S)-6-[(R)-4-(2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を先に示された合成スキーム及び中間体76について記載された相当する操作に従って得る。N-メトキシ-N-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-アセトアミドを工程１で求電子試薬として使用する。質量スペクトル (ESI-): m/z = 435 [M-H]-
中間体 79
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-1,1-ジフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オール
メチルマグネシウムブロミド (テトラヒドロフラン/トルエン中1.4 モル/l; 3.6 mL)を氷浴中で冷却されたテトラヒドロフラン (10 mL)中の[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-ジフルオロ-酢酸エチルエステル (0.37 g) の溶液に添加する。その溶液を冷却浴中で一夜にわたって室温に温める。NH4Cl 水溶液を徐々に添加し、得られる混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた抽出液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。
工程 2: tert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シラン
標題化合物を中間体74の工程３に記載された操作と同様の操作に従って1-[(S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-1,1-ジフルオロ-2-メチル-プロパン-2-オールから調製する。
工程 3: (S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。
工程 4: {(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 80
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従ってtert-ブチル-[(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-ジメチル-シランから調製する。
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。
中間体 81
{(S)-6-[(R)-4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-5-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って5-ブロモ-4,6-ジメチル-ピリミジン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の47%; LC (方法 6): tR = 1.14 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 431 [M+H]+
中間体 82
{(S)-6-[4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-イソプロペニル-インダン-1-オン
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って4-ブロモ-インダン-1-オン及びイソプロペニルトリフルオロホウ酸カリウムから調製する。収率: 理論値の67%; LC (方法 6): tR = 0.67 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 173 [M+H]+
工程 2: 4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-オン
ジクロロメタン (4 mL) 中のトリフルオロ酢酸 (0.20 mL) をジクロロメタン (4 mL)中のジエチル亜鉛 (ヘキサン中1 モル/l; 3 mL) の氷冷溶液に添加する。その溶液を20分間撹拌し、その後にジクロロメタン (4 mL) 中のジヨードメタン(0.29 mL) を添加する。その溶液を更に20分間撹拌し、次いでジクロロメタン (4 mL) 中の4-イソプロペニル-インダン-1-オン (0.21 g)を添加する。その溶液を室温で一夜撹拌する。その溶液をジクロロメタンで希釈し、NH4Cl 水溶液で洗浄する。その溶液を乾燥させ (MgSO4)、濃縮する。残渣を逆相クロマトグラフィー (メタノール/水/トリフルオロ酢酸) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.07 g (理論値の32%); LC (方法 6): tR = 0.84分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 187 [M+H]+
工程 3: 4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-オール
標題化合物を中間体74の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の84%; LC (方法 6): tR = 0.93分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 171 [M+H]+
工程 4: {(S)-6-[4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の74%; LC (方法 6): tR = 1.63 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 401 [M+Na]+
中間体 83
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体53に記載された操作と同様の操作に従って1,3-ジクロロ-2-ヨード-ベンゼン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。1,4-ジオキサンを85℃で溶媒として使用する。
中間体 84
{(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
n-ブチルリチウム (ヘキサン中1.6 モル/L, 0.25 mL) を-78 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (5 mL)中の{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (50 mg)の溶液に添加する。その溶液を-78 ℃で0.5 時間撹拌し、その後にテトラヒドロフラン (1 mL)中のトリフルオロ酢酸エチル (0.10 mL)を添加する。その溶液を-78 ℃で１時間撹拌し、次いで冷却浴中で一夜にわたって室温に温める。ジエチルエーテルを添加し、その溶液をNH4Cl 水溶液で洗浄する。その溶液を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮して粗標題化合物を得る。収量: 51 mg (理論値の98%); LC (方法 6): tR = 1.06 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 405 [M-H]-
中間体 85
{(S)-6-[(R)-4-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体53に記載された操作と同様の操作に従って1-クロロ-2-ヨード-3-メチル-ベンゼン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。1,4-ジオキサンを85 ℃で溶媒として使用する。
中間体 86
{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って2-ヨード-6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の67%; LC (方法 1): tR = 1.44 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 500 [M+H]+
中間体 87
{(S)-6-[(R)-4-(8-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って1-ブロモ-8-メチル-ナフタレン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の90%; LC (方法 1): tR = 1.55分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 487 [M+Na]+
中間体 88
{(S)-6-[(R)-4-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って3-ブロモ-2,4-ジメチル-ピリジン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の47%; LC (方法 1): tR = 1.06 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 430 [M+H]+
中間体 89
{(S)-6-[(R)-4-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-ブロモ-2-ペンタフルオロエチル-ベンゼン
トリメチル-ペンタフルオロエチル-シラン (1.0 mL) をAr雰囲気下で室温で1-ブロモ-2-ヨード-ベンゼン (0.50 mL)、KF (0.27 g)、CuI (0.89 mg) 、及びN,N-ジメチルホルムアミド (1 mL)の混合物に添加する。その反応容器をシールし、その混合物を80℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、その混合物をNH4Cl 水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ (MgSO4)、濃縮して粗標題化合物を得る。収量: 1.05 g (理論値の98%); LC (方法 7): tR = 1.77分
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って1-ブロモ-2-ペンタフルオロエチル-ベンゼン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の68%; LC (方法 1): tR = 1.69 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 541 [M+Na]+
中間体 90
{(S)-6-[(R)-5-tert-ブチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-5-tert-ブチル-インダノール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って5-tert-ブチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の84%; LC (方法 4): tR = 2.07 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 173 [M-OH]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-5-tert-ブチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-5-tert-ブチル-インダノール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の46%; LC (方法 1): tR = 1.51 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 403 [M+Na]+
中間体 91
{(S)-6-[(R)-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-アセトニトリル
ビス (ジフェニルホスフィノ)フェロセン-ジクロロパラジウムジクロロメタン付加物 (0.47 g) をAr雰囲気下で室温で (S)-(4-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1H-インデン -1-イルオキシ)-tert-ブチル-ジメチルシラン (2.10 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソオキサゾール (1.50 g) 、Cs2CO3 (6.27 g)、N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL) 、及び水 (10 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたフラスコに添加する。その混合物を90℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、水を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液を水及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 1.84 g (理論値の37%); LC (方法 4): tR = 2.37 分
工程 2: (S)-2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2-メチル-プロピオニトリル
カリウムヘキサメチルジシラジド (トルエン中0.5 モル/L; 2.1 mL) を-60 ℃に冷却されたテトラヒドロフラン (10 mL)中の(S)-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-アセトニトリル (0.30 g)の溶液に添加する。その溶液を-60 ℃で20分間撹拌し、その後にヨウ化メチル (65 μL)を添加する。その溶液を-60 ℃で更に30分間撹拌し、その後にカリウムヘキサメチルジシラジドの別の部分 (トルエン中0.5 モル/L; 2.1 mL) を添加し、更に20分の撹拌後に、ヨウ化メチルの別の部分 (65 μL)を添加する。その溶液を更に２時間撹拌し、その後にカリウムヘキサメチルジシラジド (トルエン中0.5 モル/L; 2.1 mL) を添加し、更に５分後にヨウ化メチル (65 μL)を添加する。その溶液を-50 ℃で１時間撹拌し、次いでジエチルエーテルで希釈する。その溶液を1 M HCl 水溶液及びNa2S2O3 水溶液で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 0.24 g (理論値の72%); LC (方法 1): tR = 1.51 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 338 [M+Na]+
工程 3: (S)-2-(1-ヒドロキシ-インダン-4-イル)-2-メチル-プロピオニトリル
標題化合物を中間体７の工程４に記載された操作と同様の操作に従って(S)-2-[1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-インダン-4-イル]-2-メチル-プロピオニトリルから調製する。収率: 理論値の76%; LC (方法 1): tR = 0.91 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 184 [M-OH]+
工程 4: {(S)-6-[4-(シアノ-ジメチル-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-2-(1-ヒドロキシ-インダン-4-イル)-2-メチル-プロピオニトリル及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の65%; LC (方法 1): tR = 1.30 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 414 [M+Na]+
中間体 92
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: (S)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダノール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の55%; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 235/237 (Cl) [M-H]-
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダノール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の70%; LC (方法 6): tR = 1.60分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 427/429 (Cl) [M+H]+
中間体 93
{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を中間体53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び2-クロロ-3-メチル-ピラジンから調製する。その反応をテトラヒドロフラン中で100 ℃で行なう。LC (方法 7): tR = 1.68分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
中間体 94
{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェノール
標題化合物を中間体55の工程３に記載された操作と同様の操作に従って2,4-ジメチル-ベンゼン-1,3-ジオール及びヨードメタンから調製する。収率: 理論値の55%; LC (方法 7): tR = 1.28 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 153 [M+H]+
工程 2: トリフルオロ-メタンスルホン酸3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルエステル
無水トリフルオロメタンスルホン酸 (0.10 mL) を氷浴中で冷却されたジクロロメタン (2 mL)中の3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェノール (65 mg) 及びルチジン (0.10 mL)の溶液に添加する。冷却浴を除去し、その溶液を室温で一夜撹拌する。ジクロロメタンを添加し、その溶液を1 M HCl 水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (石油エーテル／酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。収量: 80 mg (理論値の75%); LC (方法 7): tR = 1.79 分
工程 3: {(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従ってトリフルオロ-メタンスルホン酸 3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニルエステル及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。その反応をテトラヒドロフランとトルエンの混合物中で100 ℃で行なう。収率: 理論値の40%; LC (方法 6): tR = 1.64 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 481 [M+Na]+
中間体 95
{(S)-6-[(R)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 1-ブロモ-2-ペンタフルオロエチル-ベンゼン
標題化合物を中間体89の工程１に記載されたように調製する。
工程 2: 3-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステル
標題化合物を中間体30の工程１に記載された操作と同様の操作に従って1-ブロモ-2-ペンタフルオロエチル-ベンゼン及び3,3-ジメトキシ-プロペンから調製する。収率: 理論値の26%; LC (方法 6): tR = 1.16分
工程 3: 3-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-プロピオン酸
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って3-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-プロピオン酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の87%; LC (方法 6): tR = 0.93 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 267 [M-H]-
工程 4: 4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-オン
標題化合物を中間体30の工程３に記載された操作と同様の操作に従って3-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-プロピオン酸から調製する。その反応をクロロスルホン酸中で室温で行なう。収率: 理論値の69%; LC (方法 6): tR = 0.88分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 251 [M+H]+
工程 5: (S)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-オール
標題化合物を中間体13の工程２に記載された操作と同様の操作に従って4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-オンから調製する。収率: 理論値の80%; LC (方法 6): tR = 0.97 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 235 [M-OH]+
工程 6: {(S)-6-[(R)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-オール及び(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の68%; LC (方法 6): tR = 1.60 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 443 [M+H]+
中間体 96
{(S)-6-[(R)-6-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を先に示された合成スキーム並びに中間体30及び95について記載された相当する操作に従って得る。LC (方法 7): tR = 1.92分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 411 [M+H]+
中間体 97
{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 3-ヨード-2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン
メタノール (0.5 mL)に溶解されたナトリウム (18 mg)を室温のメタノール (1.5 mL)中の2-クロロ-3-ヨード-4-トリフルオロメチル-ピリジン (0.20 g) の溶液に添加する。その溶液を60℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、その溶液を水及び食塩水で洗浄する。有機相を乾燥させ (Na2SO4) 、濃縮する。残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー（ジクロロメタン）にかけて標題化合物を得る。収量: 0.06 g (理論値の30%); LC (方法 1): tR = 1.25分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 304 [M+H]+
工程 2: {(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
標題化合物を中間体44に記載された操作と同様の操作に従って3-ヨード-2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン及び{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。収率: 理論値の61%; LC (方法 1): tR = 1.44 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 500 [M+H]+
中間体 98
{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
標題化合物を実施例44に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び1-ブロモ-3-メトキシ-2-メチル-ベンゼンから調製する。LC (方法 7): tR = 1.66分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 445 [M+H]+
中間体 98
{7-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-8-メチル-クロメン-2-オン
4-クロロアセト酢酸エチル (6.63 g)を０℃で撹拌しながら濃硫酸 (17 mL) に徐々に添加する。2-メチルレゾルシノール (5.0 g) を少しづつ添加し、その後にその混合物を室温で３時間撹拌する。その混合物を氷と水の混合物に徐々に注ぎ、沈澱した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を得る。収量8.29 g (理論値の91%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 225/227 (Cl) [M+H]+
工程 2: (6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-8-メチル-クロメン-2-オン (8.29 g) を水中1 M NaOH 250 mL 中で懸濁させ、３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を０℃に冷却し、濃硫酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物を得る。収量7.35 g (理論値の96%); 質量スペクトル (ESI-): m/z 205 [M-H]-
工程 3: (6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸 (7.35 g) をメタノール (80 mL)に溶解し、濃硫酸 (2 mL) を添加し、その混合物を３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:2)により精製して標題化合物を得る。収量2.93 g (理論値の38%); 質量スペクトル (ESI-): m/z 219 [M-H]-
工程 4: (6-ヒドロキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-7-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (1.0 g) をメタノール (100 mL)中で懸濁させ、10% パラジウム／活性炭 (100 mg)を触媒として使用して４日間にわたって５バールの圧力で水素化する。その混合物をジカライトにより濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量467 mg (理論値の46%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 223 [M+H]+.
工程 5: {7-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-7-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (200 mg) を乾燥テトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、(S)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール (181 mg) 、続いてトリフェニルホスフィン (236 mg) を添加する。その混合物を０℃に冷却し、ジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート (207 mg) を添加する。その混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量190 mg (理論値の52%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 407 [M+H]+
中間体 99
{4-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-クロメン-2-オン
4-クロロアセト酢酸エチル (3.98 g) を０℃で撹拌しながら濃硫酸 (10 mL) に徐々に添加する。オルシノール (3.0 g) を少しづつ添加し、その後にその混合物を室温で３時間撹拌する。その混合物を氷と水の混合物に徐々に注ぎ、沈澱した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を得る。収量5.13 g (理論値の94%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 225/227 (Cl) [M+H]+
工程 2: (6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-5-メチル-クロメン-2-オン (5.13 g) を水中1 M NaOH 125 mL 中で懸濁させ、３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を０℃に冷却し、濃硫酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物を得る。収量4.27 g (理論値の90%); 質量スペクトル (ESI-): m/z 205 [M-H]-
工程 3: (6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸 (4.27 g) をメタノール (50 mL)に溶解し、濃硫酸 (1.5 mL) を添加し、その混合物を３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量3.70 g (理論値の81%); 質量スペクトル (ESI-): m/z 219 [M-H]-.
工程 4: (6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-4-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (1.0 g) をメタノール (150 mL)中で懸濁させ、10% パラジウム／活性炭 (100 mg)を触媒として使用して３日間にわたって５バールの圧力で水素化する。その混合物をジカライトにより濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量470 mg (理論値の47%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 223 [M+H]+
工程 5: {4-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-4-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (200 mg) を乾燥テトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、(S)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール (181 mg) 、続いてトリフェニルホスフィン (236 mg) を添加する。その混合物を０℃に冷却し、ジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート (207 mg) を添加する。その混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量114 mg (理論値の31%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 407 [M+H]+
中間体 100
{5-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル
Figure 0005853317
工程 1: 4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-6-メチル-クロメン-2-オン
4-クロロアセト酢酸エチル (1.33 g)を０℃で撹拌しながら濃硫酸 (3.5 mL)に徐々に添加する。4-メチルレゾルシノール (1.0 g) を少しづつ添加し、その後にその混合物を室温で一夜撹拌する。その混合物を氷と水の混合物に徐々に注ぎ、沈澱した生成物を濾過により集め、水で洗浄し、真空で乾燥させて標題化合物を得る。収量1.80g(理論値の99%); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 225/227 (Cl) [M+H]+
工程 2: (6-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
4-クロロメチル-7-ヒドロキシ-6-メチル-クロメン-2-オン (1.80 g) を水中1 M NaOH 58 mL中で懸濁させ、３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を０℃に冷却し、濃硫酸で酸性にし、次いで酢酸エチルで抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を真空で除去して標題化合物を得る。収量1.53 g (理論値の90%); 質量スペクトル (ESI-): m/z 205 [M-H]-
工程 3: (6-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸 (1.80 g) をメタノール (21 mL)に溶解し、濃硫酸 (0.63 mL) を添加し、その混合物を３時間にわたって加熱、還流する。その混合物を室温に冷却し、真空で濃縮し、次いで酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の間に分配する。有機相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1→9:2)により精製して標題化合物を得る。収量1.18 g (理論値の61%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 221 [M+H]+
工程 4: (6-ヒドロキシ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-5-メチル-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (1.16 g)をメタノール (50 mL) 中で懸濁させ、10% パラジウム／活性炭 (100 mg)を触媒として使用して３時間にわたって５バールの圧力で水素化する。その混合物をジカライトにより濾過して触媒を除去し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:1)により精製して標題化合物を得る。収量1.02 mg(理論値の87%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 223 [M+H]+
工程 5: [5-メチル-6-((R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル
(6-ヒドロキシ-5-メチル-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル (200 mg) を乾燥テトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、(S)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-オール (181 mg) 、続いてトリフェニルホスフィン (236 mg) を添加する。その混合物を０℃に冷却し、ジ-tert-ブチル-アゾジカルボキシレート (207 mg)を添加する。その混合物を０℃で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除去する。残渣をシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル 9:0.2)により精製して標題化合物を得る。収量175 mg (理論値の48%); 質量スペクトル (ESI+): m/z 407 [M+H]+
実施例１
[6-(4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
Figure 0005853317
4 M NaOH水溶液 (0.48 mL)を室温でテトラヒドロフラン (0.5 mL) 及びメタノール (0.5 mL) 中の[6-(4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステル (0.25 g) の溶液に添加する。その混合物を室温で２時間撹拌する。その混合物を水で希釈し、1 M HCl水溶液を使用して酸性にする。得られる混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥させる (MgSO4)。溶媒を蒸発させて標題化合物を４種の立体異性体の混合物として得る。収量: 0.24 g (定量的); 質量スペクトル (ESI+): m/z = 379 [M+H]+
実施例２、３、４、及び５
[6-(4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸の立体異性体
Figure 0005853317
実施例１で得られた立体異性体の混合物をキラル相によるSFC (カラム: Daicel IC, 250 mm x 4.6 mm, 5 μm, 40 ℃; 溶離剤: CO2/0.2% ジエチルアミンを含む10% エタノール, 4 mL/分) により分離する。２種の立体異性体を純粋な形態で得、その他の２種を互いの1:1 混合物で得る。立体中心の配置を任意に帰属する (キラル相によるSFC (先に記載された条件) による実施例の保持時間: 実施例２: tR = 4.18 分; 実施例３及び４: tR = 4.73 分; 実施例５: tR = 5.74 分)
実施例６
{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.36 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 389/391 (Br) [M+H]+
鏡像体上純粋な化合物、{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸を、ジアステレオマー混合物、実施例６のクロマトグラフィーにより得、又は鏡像体上純粋な出発物質、{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルをケン化に使用することにより得る。
実施例７
{6-[(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.16分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 391 [M+H]+
実施例８
{6-[(R)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.26分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 393 [M+H]+
実施例９
{6-[(R)-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.34 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 418 [M+H]+
実施例10
{6-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(4-メトキシ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.61 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 417 [M+H]+
実施例11
{6-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[4-(2,2-ジフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.23分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
実施例12
{6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.27 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
実施例13
{6-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 3): tR = 1.45分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 411 [M+H]+
実施例14
{(S)-6-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[4-(シクロブチル-メトキシ-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.39 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 409 [M+H]+
実施例15
{6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.51分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 405 [M+H]+
実施例16
{6-[(R)-4-(2,2-ジメチル-シクロペンチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
{6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (40 mg)、PtO2 (20 mg) 、及び酢酸エチル (3 mL)の混合物を水素雰囲気(3バール) 下で室温で４時間にわたって振とうする。触媒を濾過により分離し、濾液を濃縮して標題化合物を得る。収量: 40 mg (定量的); LC (方法 1): tR = 1.52分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 407 [M+H]+
実施例17
{(S)-6-[(R)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ジフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 2): tR = 1.31分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 377 [M+H]+
実施例18
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-シクロブチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.35分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 395 [M+H]+
実施例19
{(S)-6-[(R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 1.98分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 377 [M-H]-
実施例20
{(S)-6-[(R)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.00分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 377 [M-H]-
実施例21
{(S)-6-[(R)-5-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.41 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 343/345 (Cl) [M-H]-
実施例22
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-クロロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 1.99 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 343/345 (Cl) [M-H]-
実施例23
{(S)-6-[(R)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.33分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 377 [M-H]-
実施例24
{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 1.98 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 395 [M-H]-
実施例25
{(S)-6-[(R)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-トリフルオロメトキシ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.02分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 393 [M-H]-
実施例26
{(S)-6-[(R)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-6-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.05分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391 [M-H]-
実施例27
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (２種のジアステレオマーの混合物)
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (２種のジアステレオマーの混合物) から調製する。LC (方法 1): tR = 1.43/1.45 分 (ジアステレオマー混合物); 質量スペクトル (ESI-): m/z = 409 [M-H]-
実施例28及び実施例29
{(S)-6-[(R)-4-((R)*-1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (実施例 28)及び{(S)-6-[(R)-4-((S)*-1-メトキシ-2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (実施例 29)
Figure 0005853317
標題化合物を実施例27のジアステレオマー混合物のキラル相によるSFC (カラム: Daicel ADH, 250x4.6 mm;移動相: 0.2% ジエチルアミンを含むメタノール/sc 二酸化炭素25:75; 流量: 4 mL/分) 後の別々の画分中に得る。示された立体中心 (*)の配置を任意に帰属する。
実施例28: LC (方法 1): tR = 1.43分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 409 [M-H]-
実施例29: LC (方法 1): tR = 1.45分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 409 [M-H]-
実施例30
{(S)-6-[(R)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-7-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.01分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391 [M-H]-
実施例31
{(S)-6-[(R)-4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-シクロプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.00分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 349 [M-H]-
実施例32
{(S)-6-[(R)-4-イソプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-イソプロピル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 4): tR = 2.04分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 351 [M-H]-
実施例33
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.74分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 413 [M-H]-
実施例34
{(S)-6-[(R)-4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,2-ジメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.79分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 379 [M-H]-
実施例35
{(S)-6-[(R)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.76分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 427 [M-H]-
実施例36
{(S)-6-[(R)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-メチル-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.52分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 391 [M-H]-
実施例37
{(S)-6-[(R)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4,5-ジフルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.25分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 345 [M-H]-
実施例38
{(S)-6-[(R)-4-((R)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (示された立体中心 (*)における配置を任意に帰属する)
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-((R)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。示された立体中心 (*)における配置を任意に帰属する。実施例39のジアステレオマー。LC (方法 5): tR = 3.30 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
実施例39
{(S)-6-[(R)-4-((S)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (示された立体中心 (*)における配置を任意に帰属する)
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-((S)*-2,2,2-トリフルオロ-1-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。示された立体中心 (*)における配置を任意に帰属する。実施例38のジアステレオマー。LC (方法 5): tR = 3.30 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
実施例40
{(S)-6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。{(S)-6-[(R)-4-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルを順に中間体12について記載されたように{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-1,5-ジメチル-2,4-ジオキサ-3-ボラ-ビシクロ[3.1.0]ヘキサンから得る。LC (方法 4): tR = 2.35 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 427 [M+Na]+ また、標題化合物をジアステレオマー混合物実施例15のクロマトグラフィーにより得る。
実施例 41
{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸（示された立体中心 (*)における配置を測定しない；実施例42のジアステレオマー）
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル、中間体37から調製する。示された立体中心 (*)における配置を測定しない。実施例42のジアステレオマー。LC (方法 6): tR = 1.31 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 407 [M-H]-
実施例42
{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸（示された立体中心 (*)における配置を測定しない；実施例41のジアステレオマー）
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-トリメチル-オキセタン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル、中間体38から調製する。示された立体中心 (*)における配置を測定しない。実施例41のジアステレオマー。LC (方法 6): tR = 1.26 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 407 [M-H]-
実施例43
{(S)-[6-(インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って[(S)-6-(インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 8): tR = 5.87分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 309 [M-H]-
実施例44
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-フルオロ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 3.65分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 361/363 (Cl) [M-H]-
実施例45
{(S)-[(R)-6-(4-シアノ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-[(R)-6-(4-シアノ-インダン-1-イルオキシ)-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル]-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 9): tR = 7.24 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 336 [M+H]+
実施例46
{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-シアノ-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.13 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 411 [M-H]-
実施例47
{(S)-6-[(R)-4-(8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(8-オキサ-スピロ[4.5]デカ-1-エン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.40分; 質量スペクトル (ESI+): m/z = 447 [M+H]+
実施例48
{(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-トリメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.81分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
実施例49
{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.19分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 417 [M-H]-
実施例50
{(S)-6-[(S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(S)-6-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.34分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 377 [M-H]-
実施例51
{(S)-6-[(R)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 5): tR = 2.96分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 402 [M-H]-
実施例52
{(S)-6-[(R)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.47分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 413 [M-H]-
実施例53
{(S)-6-[(S)-6-(2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
{(S)-6-[(S)-6-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル (0.20 g) 、1 M Na2CO3 水溶液 (1.5 mL) 、2,6-ジメチルフェニルボロン酸 (0.08 g)、エタノール (1 mL)、及びトルエン (3 mL) を仕込んだ撹拌棒を備えたバイアルをArでパージする。テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (26 mg)を添加し、その混合物を100 ℃で一夜撹拌する。室温に冷却した後、ジエチルエーテルを添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機抽出液をNH4Cl 水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルによるクロマトグラフィー (ヘプタン/酢酸エチル/酢酸) にかけて標題化合物を得る (その反応条件下で、そのエステルをケン化して酸を得る) 。収量: 0.10 g (理論値の49%); LC (方法 1): tR = 1.47分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 413 [M-H]-
実施例54
{(S)-6-[(R)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-(2-イソプロピル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.50分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 427 [M-H]-
実施例55
{(S)-6-[(S)-6-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(S)-6-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.34 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 387/389 (Br) [M-H]-
実施例56
{(S)-6-[(R)-4-(3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-7-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデカ-7-エン-7-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.43分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 459 [M-H]-
実施例57
{(S)-6-[(R)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 0.85分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 389 [M-H]-
実施例58
{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 0.95 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 400 [M-H]-
実施例59
{(S)-6-[(R)-4-(4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.44分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 443 [M-H]-
実施例60
{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-3,5-ジメチル-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.39 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
実施例61
{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-トリメチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.20分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
実施例62
{(S)-6-[(R)-4-o-トリル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-o-トリル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.44分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 399 [M-H]-
実施例63
{(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-トリメチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.18分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
実施例64
{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.16 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 444 [M-H]-
実施例65
{(S)-6-[(R)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-モルホリン-4-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.18 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 394 [M-H]-
実施例66
{(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸（純粋な異性体；示された立体中心 (*) における配置を任意に帰属した）
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-ジメチル-テトラヒドロピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（純粋な異性体、中間体65）から調製する。LC (方法 6): tR = 1.48分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
実施例67
{(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸（純粋な異性体；示された立体中心 (*) における配置を任意に帰属した）
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-ジメチル-テトラヒドロピラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル（純粋な異性体、中間体66） から調製する。LC (方法 6): tR = 1.44 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
実施例68
{(S)-6-[(R)-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-フルオロ-2-メトキシ-ピリジン-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.36分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 434 [M-H]-
実施例69
{(S)-6-[(R)-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.41分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 453 [M-H]-
実施例70
{(S)-6-[(R)-4-(6,6-ジメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(6,6-ジメチル-シクロヘキサ-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.75分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 417 [M-H]-
実施例71
{(S)-6-[(R)-4-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.41 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 429 [M-H]-
実施例72
{(S)-6-[(R)-4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(5-ヒドロキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.28 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 415 [M-H]-
実施例73
{(S)-6-[(R)-4-(2-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び3-ブロモ-2-トリフルオロメチル-ピリジンから調製する。そのエステルを反応条件下でケン化する。LC (方法 7): tR = 1.71分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 454 [M-H]-
実施例74
{(S)-6-[(R)-4-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール-4-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例53に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステル及び4-ヨード-3,5-ジメチル-イソオキサゾールから調製する。そのエステルを反応条件下でケン化する。LC (方法 1): tR = 1.70分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 404 [M-H]-
実施例75及び実施例76
{(S)-6-[(R)-4-((S)-2,2-ジメチル-シクロペンチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸及び{(S)-6-[(R)-4-((R)-2,2-ジメチル-シクロペンチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸（純粋な異性体；示された立体中心 (*) における配置を任意に帰属した）
Figure 0005853317
{(S)-6-[(R)-(5,5-ジメチル-シクロペント-1-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (0.32 g)、酸化白金 (IV) (36 mg)、及び酢酸エチル (18 mL) の混合物を室温で１時間にわたって水素雰囲気(1バール) 下で撹拌する。その混合物を濾過し、濾液を濃縮する。ジアステレオマーの混合物を逆相HPLC (ヘプタン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸) により分離して２種の異性体上純粋な標題化合物を得る。示された立体中心における配置を任意に帰属する。
実施例75: LC (方法 5): tR = 4.20分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 405 [M-H]-
実施例76: LC (方法 5): tR = 4.23分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 405 [M-H]-
実施例77
{(S)-6-[(R)-4-イソキノリン-1-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-イソキノリン-1-イル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 0.86 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 436 [M-H]-
実施例78
{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1-メトキシ-1,2,2-トリメチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.48分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 423 [M-H]-
実施例79
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.69分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 403 [M-H]-
実施例80
{(S)-6-[(R)-4-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.68 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 449 [M-H]-
実施例81
((S)-6-{(R)-4-[1-ヒドロキシ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を中間体73の工程２に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(テトラヒドロ-ピラン-4-カルボニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸から調製する。過剰のメチルマグネシウムブロミドを使用する。LC (方法 7): tR = 1.59 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 437 [M-H]-
実施例82
{(S)-6-[(R)-4-(1-ヒドロキシ-1-メチル-ペント-4-エンイル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を中間体73の工程２に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ペント-4-エノイル -インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸から調製する。過剰のメチルマグネシウムブロミドを使用する。LC (方法 7): tR = 1.72分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 407 [M-H]-
実施例83
((S)-6-{(R)-4-[1-ヒドロキシ-1-メチル-2-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチル]-インダン-1-イルオキシ}-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を中間体73の工程２に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-テトラヒドロ-ピラン-4-イル-アセチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸から調製する。過剰のメチルマグネシウムブロミドを使用する。LC (方法 7): tR = 1.61 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 451 [M-H]-
実施例84
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-メトキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.80 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 431 [M-H]-
実施例85
{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1,1-ジフルオロ-2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.66 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 417 [M-H]-
実施例86
{(S)-6-[(R)-4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-5-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(4,6-ジメチル-ピリミジン-5-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 0.95 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 415 [M-H]-
実施例87
{(S)-6-[(R)-4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(1-メチル-シクロプロピル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.51分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 363 [M-H]-
実施例88
{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,6-ジクロロ-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.89分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 453/455/457 (2 Cl) [M-H]-
実施例89
{(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を中間体73の工程２に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-トリフルオロ-アセチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸から調製する。過剰のメチルマグネシウムブロミドを使用する。LC (方法 6): tR = 1.03分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 421 [M-H]-
実施例90
{(S)-6-[(R)-4-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-クロロ-6-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.92 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 433/435 (Cl) [M-H]-
実施例91
{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(6-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.39 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 484 [M-H]-
実施例92
{(S)-6-[(R)-4-(8-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(8-メチル-ナフタレン-1-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.51 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 449 [M-H]-
実施例93
{(S)-6-[(R)-4-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2,4-ジメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 0.98 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 414 [M-H]-
実施例94
{(S)-6-[(R)-4-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-ペンタフルオロエチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.57分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 503 [M-H]-
実施例95
{(S)-6-[(R)-5-tert-ブチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-5-tert-ブチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.45分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 365 [M-H]-
実施例96
{(S)-6-[(R)-4-tert-ブチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
テトラヒドロフラン (3 mL) 中のNiCl2*1.5H2O (調製につき、J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 8478-81を参照のこと; 6 mg) 、1,3-ジシクロヘキシル-イミダゾリウムテトラフルオロボレート (12 mg)、及び{(S)-6-[(R)-4-ブロモ-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸 (0.15 g) の溶液をArでパージする。その溶液を氷／塩化ナトリウム浴中で冷却し、tert-ブチルマグネシウムクロリド (テトラヒドロフラン中1 モル/L; 1.2 mL) を５分の期間にわたって添加する。その溶液を1.5 時間にわたってその冷却浴中で０℃に温めながら撹拌する。その溶液を酢酸エチルとNH4Cl 水溶液の撹拌混合物に注ぎ、得られる混合物を５分間撹拌する。有機相を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥させる (Na2SO4) 。溶媒を蒸発させ、残渣を逆相クロマトグラフィー (HPLC; アセトニトリル/水) にかけ、次いで再度シリカゲルによるクロマトグラフィー (シクロヘキサン/酢酸エチル) にかけて標題化合物を得る。LC (方法 6): tR = 1.54 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 365 [M-H]-
実施例97
{(S)-6-[(R)-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(シアノ-ジメチル-メチル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.22分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 376 [M-H]-
実施例98
{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-クロロ-5-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.48分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 411/413 (Cl) [M-H]-
実施例99
{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-メチル-ピラジン-2-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.57 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 401 [M-H]-
実施例100
{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2,6-ジメチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.55分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 443 [M-H]-
実施例101
{(S)-6-[(R)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-ペンタフルオロエチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 6): tR = 1.51分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 427 [M-H]-
実施例102
{(S)-6-[(R)-6-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-6-フルオロ-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.84 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 395 [M-H]-
実施例103
{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(2-メトキシ-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 1): tR = 1.37/1.38分 (２種のアトロピック(atropic)異性体の混合物); 質量スペクトル (ESI-): m/z = 484 [M-H]-
実施例104
{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{(S)-6-[(R)-4-(3-メトキシ-2-メチル-フェニル)-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。LC (方法 7): tR = 1.55 分; 質量スペクトル (ESI-): m/z = 429 [M-H]-
実施例105
{7-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{7-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。その化合物を半分取HPLCにより精製して標題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得る。LC (方法 8): tR = 7.32分; 質量スペクトル (ESI-): m/z 391 [M-H]-
実施例106
{4-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{4-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。その化合物を半分取HPLCにより精製して標題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得る。LC (方法 8): tR = 7.30分; 質量スペクトル (ESI-): m/z 391 [M-H]-
実施例107
{5-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸
Figure 0005853317
標題化合物を実施例１に記載された操作と同様の操作に従って{5-メチル-6-[(R)-4-トリフルオロメチル-インダン-1-イルオキシ]-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル}-酢酸メチルエステルから調製する。その化合物を半分取HPLCにより精製して標題化合物を２種のジアステレオマーの混合物として得る。HPLC-MS (方法 9): tR = 9.14 分; 質量スペクトル (ESI+): m/z 393 [M+H]+
下記の化合物を中間体１の工程３に記載された操作と同様の操作に従って(S)-(6-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-3-イル)-酢酸メチルエステル及び夫々のインダン-1-オールから調製する。得られるカルボン酸エステルを実施例１に記載されたように開裂してカルボン酸を得てもよい。個々のインダン-1-オール化合物を上記実施例及び文献から知られているその他の方法と同様にして調製する。
Figure 0005853317

Claims (10)

  1. 式 (I)
    Figure 0005853317
     (I)
    の化合物又はその塩。
    ［式中、
    R1はＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、C1-8-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-12-シクロアルキル、C3-12-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-12-ビシクロアルキル- 、C5-12-ビシクロアルキル-C1-6-アルキル- 、C5-6-シクロアルケニル、C5-6-シクロアルケニル-C1-4-アルキル、C1-8-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、C3-12-複素環、C3-12-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-6-アルキル- 、複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC3-12-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、アリール、アリール-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル-オキシ、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜５個のR5基で置換されていてもよい）、C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、及びC1-4-アルキル-スルホニル（これらの基のいずれもが必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、並びにシアノ、ニトロ、アミノ、C1-4-アルキルアミノ、及びジ-(C1-4-アルキル)-アミノからなる群から選ばれ、
    前記複素環基及び下位部分は部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNはＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロ複素環基及び下位部分は部分不飽和であってもよく、６〜12個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基はカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基は炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNはＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分は縮合環系、橋かけされた環系及びスピロ環系を含み、
    前記アリール基及び下位部分は６〜10個の炭素原子を含み、二環式芳香族基中で夫々の残基に結合されない環は部分飽和であってもよく、かつ
    前記ヘテロアリール基及び下位部分はＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0, 1 又は2）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜14個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない環は部分飽和又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含み、
    R2はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、C3-6-シクロアルキル及びC1-4-アルキルオキシからなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    R3はＦ、Cl、Br、Ｉ、C1-4-アルキル及びC1-4-アルキルオキシからなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    R4はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、C1-4-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-オキシ、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-オキシ- からなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよく、かつ
    R5はＦ、Cl、Br、Ｉ、シアノ、ニトロ、アミノ、C1-4-アルキル-アミノ、ジ-(C1-4-アルキル)-アミノ、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-オキシ、C1-4-アルキルオキシ-C1-4-アルキル、C1-4-アルキル-スルファニル、C1-4-アルキル-スルフィニル、C1-4-アルキル-スルホニル、C3-6-シクロアルキル- 、C3-6-シクロアルキル-オキシ- からなる群から選ばれ、いずれかのアルキル基及びシクロアルキル基又は下位部分が必要により１〜５個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    ｍは数０、１、２及び３から選択され、かつ
    ｎは数０、１、２及び３から選択され、
    前記のあらゆる定義において、特に明記されない場合には、この出願で挙げられるあらゆるアルキル部分が直鎖又は分岐であってもよい］
  2. R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、C5-10-複素環、C5-10-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-4-アルキル- 、C5-10-複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC5-10-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル-オキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、C1-2-アルキル-スルファニル（必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、及びシアノからなる群から選ばれ、
    前記複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、かつO-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)-を表し、
    前記ビシクロ複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、６〜10個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、かつO-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)-を表し、
    前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分が縮合環系及び橋かけされた環系を含み、
    前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0、1 又は2 ）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜10個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない１個以上の環が部分又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含む、請求項１記載の化合物、又はその塩。
  3. R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル-C1-2-アルキル、及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、8-オキサ-スピロ[4.5]デセニル、3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデセニル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-5-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルオキシ、及び2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル（必要により１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、フェニル及びヘテロアリール（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチルスルファニル及びシアノからなる群から選ばれ、
    前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、NRN 、及びＯから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員単環式環系及び６員単環式環系を含み、RNがＨ及びC1-4-アルキルを表し、かつ
    ｍ及びｎが両方とも数１を表す、請求項１記載の化合物、又はその塩。
  4. R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、C5-10-複素環、C5-10-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-4-アルキル- 、C5-10-複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC5-10-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル-オキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、C1-2-アルキル-スルファニル（必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、並びにシアノからなる群から選ばれ、
    前記複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロ複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、６〜10個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分が縮合環系及び橋かけされた環系を含み、
    前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0, 1 又は2）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜10個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない１個以上の環が部分飽和又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含み、
    R2がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R3がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R4がＦ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R5がＦ、Cl、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、かつ
    ｍ及びｎが独立に数０又は１を表す、請求項１記載の化合物、又はその塩。
  5. R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-10-シクロアルキル、C3-10-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、C1-6-アルキルオキシ、C3-6-シクロアルキル-オキシ、及びC3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、C5-10-複素環、C5-10-複素環-C1-4-アルキル、ビシクロ複素環- 、ビシクロ複素環-C1-4-アルキル- 、C5-10-複素環-C1-4-アルキル-オキシ、及びC5-10-複素環オキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、フェニル、フェニル-C1-4-アルキル、フェニル-C1-4-アルキル-オキシ、フェニルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル-オキシ、及びヘテロアリールオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、C1-2-アルキル-スルファニル（必要により１〜３個のフッ素原子で置換されていてもよい）、並びにシアノからなる群から選ばれ、
    前記複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロ複素環基及び下位部分が部分不飽和であってもよく、６〜10個の環員及び１〜３個のヘテロ原子又はＮ、NRN 、Ｏ及びＳから選ばれた基を含み、但し、ヘテロ原子の２個までのみがＯ及びＳであり、O-O 結合、S-S 結合、及びS-O 結合が形成されないことを条件とし、ヘテロ原子に結合されたメチレン基がカルボニル基により置換されていてもよく、その複素環基が炭素原子又は窒素原子を介して夫々の残基に結合され、RNがＨ、C1-4-アルキル- 、C1-4-アルキル-C(O)-又はC1-4-アルキル-O-C(O)- を表し、
    前記ビシクロアルキル基及びビシクロ複素環基並びに下位部分が縮合環系及び橋かけされた環系を含み、
    前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、Ｏ又はS(O)r （式中、r = 0, 1 又は2）から選ばれた１〜３個のヘテロ原子を含む５〜10個の原子からなり、多環式ヘテロ芳香族基中で夫々の残基に結合されない１個以上の環が部分飽和又は完全飽和であってもよく、少なくとも一つの芳香族環が１個以上のヘテロ原子を含み、
    R2がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R3がＦ、Cl、Br、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R4がＦ、シアノ、ヒドロキシ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    R5がＦ、Cl、シアノ、C1-3-アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヒドロキシ、メトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシからなる群から選ばれ、
    ｍが０を表し、かつ
    ｎが０を表す、請求項１記載の化合物、又はその塩。
  6. R1がＨ、Ｆ、Cl、Br、C1-6-アルキル、C5-6-アルケニル、C3-6-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル、C5-6-シクロアルケニル、テトラヒドロピラニル-C1-2-アルキル、及びC1-6-アルキルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のフッ素原子及び／又は１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン-3-イル-オキシ、テトラヒドロピラン-3-イルオキシ、テトラヒドロピラン-4-イルオキシ、8-オキサ-スピロ[4.5]デセニル、3-オキサ-スピロ[5.5]ウンデセニル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-5-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[3.1.1]ヘプト-6-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-4-イルオキシ、2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-イルオキシ、及び2-オキサ-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イルオキシ（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジル（必要により１〜３個のR4基で置換されていてもよい）、フェニル及びヘテロアリール（これらの基のいずれもが必要により独立に１〜３個のR5基で置換されていてもよい）、トリフルオロメチルスルファニル及びシアノからなる群から選ばれ、
    前記ヘテロアリール基及び下位部分がＮ、NRN 、及びＯから選ばれた１個又は２個のヘテロ原子を含む５員単環式環系及び６員単環式環系を含み、RNがＨ及びC1-4-アルキルを表し、
    R2、R3、R4、R5、ｍ及びｎが請求項５に定義されたとおりであり、
    ｍが０を表し、かつ
    ｎが０を表す、請求項１記載の化合物、又はその塩。
  7. 請求項１から６のいずれか1項に記載の化合物の医薬上許される塩。
  8. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から６のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩を含むことを特徴とする医薬組成物。
  9. 必要により一種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に、請求項１から６のいずれか1項に記載の一種以上の化合物又はこれらの一種以上の医薬上許される塩及び一種以上の付加的な治療薬を含むことを特徴とする医薬組成物。
  10. GPR40 の機能の変調により影響し得る疾患又は症状の治療のための請求項８または９に記載の医薬組成物。
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