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TW201307312A - 二氫茚基氧基二氫苯并呋喃基乙酸 - Google Patents

二氫茚基氧基二氫苯并呋喃基乙酸 Download PDF

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TW201307312A
TW201307312A TW100144006A TW100144006A TW201307312A TW 201307312 A TW201307312 A TW 201307312A TW 100144006 A TW100144006 A TW 100144006A TW 100144006 A TW100144006 A TW 100144006A TW 201307312 A TW201307312 A TW 201307312A
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TW
Taiwan
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alkyl
group
yloxy
indan
groups
Prior art date
Application number
TW100144006A
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English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Remko Bakker
Matthias Eckhardt
Dieter Hamprecht
Elke Langkopf
Holger Wagner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
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Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of TW201307312A publication Critical patent/TW201307312A/zh

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Abstract

本發明係關於式(I)所定義之化合物□其中變數R1、R2、R3、m及n係如請求項1中所定義，其具有有價值之藥理學活性。特定言之，該等化合物為受體GPR40之活化劑，且因此適用於治療及預防可受此受體影響之疾病，諸如代謝疾病，特別是2型糖尿病。

Description

二氫茚基氧基二氫苯并呋喃基乙酸
本發明係關於新穎二氫茚基氧基二氫苯并呋喃基乙酸，其為G蛋白偶合受體40(GPR40，亦稱為游離脂肪酸受體FFAR 1)之促效劑；其製備方法；含有此等化合物之醫藥組合物；及其用於預防及/或治療可由調節GPR40功能影響之疾病的醫學用途。特定言之，本發明醫藥組合物適用於預防及/或治療代謝疾病，諸如糖尿病，更特定言之2型糖尿病、及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
代謝疾病為由異常代謝過程引起之疾病且可為因遺傳性酶異常所致之先天性疾病或因內分泌器官之疾病或重要代謝器官(諸如肝臟或胰臟)衰竭所致之後天性疾病。
糖尿病為源自多個病因因素之疾病病況或過程，且定義為與引起器官損傷及代謝過程功能障礙相關之慢性高血糖症。可依據糖尿病之病源學區分因胰島素絕對缺乏(胰島素分泌缺乏或減少)或相對缺乏所致的若干糖尿病形式。I型糖尿病(IDDM，胰島素依賴性糖尿病)通常發生在20歲以下之青少年中。假定其具有自體免疫病源學，導致胰島炎(insulitis)，且隨後破壞負責胰島素合成之郎格罕氏島(islets of Langerhans)之β細胞。另外，在成年人之隱匿性自體免疫糖尿病(LADA；Diabetes Care.8：1460-1467,2001)中，β細胞因自體免疫攻擊而被毀壞。剩餘胰島細胞 產生之胰島素之量過低，使得血糖含量升高(高血糖症)。II型糖尿病通常在年齡較大時發生。其尤其與肝臟及骨骼肌中之胰島素抗性相關，且亦與郎格罕氏島缺陷相關。高血糖含量(以及高血脂含量)又導致β細胞功能障礙及β細胞之細胞凋亡增加。
持續或不適當控制之高血糖症與多種病變有關。糖尿病為一種極能引致殘疾之疾病，因為現今常見抗糖尿病藥物對血糖含量的控制不足以完全防止出現高及低血糖含量。超出範圍之血糖含量具有毒性且會引起長期併發症，例如視網膜病、腎病、神經病及周邊血管病。患糖尿病之個體實質上亦存在諸如肥胖症、高血壓、中風、心臟病及高脂質血症之多種相關病狀的風險。
肥胖症與繼發疾病(諸如心血管疾病、高血壓、糖尿病、高脂質血症)之風險增加及死亡率增加相關。糖尿病(胰島素抗性)及肥胖症為「代謝症候群」之一部分，代謝症候群係定義為若干疾病之間的關聯(亦稱為症候群X、胰島素抗性症候群或致命四重奏(deadly quartet))。此等疾病常發生在同一患者中且為形成II型糖尿病及心血管疾病之主要風險因素。已表明需要控制脂質含量及葡萄糖含量以治療II型糖尿病、心臟病及發生之其他代謝症候群(參見例如Diabetes 48：1836-1841,1999；JAMA 288：2209-2716,2002)。
游離脂肪酸受體GPR40(亦稱為FFAR、FFAR1或FFA1)為細胞表面受體及G蛋白偶合受體之基因超級家族之成員， 基於在相應蛋白質中預計存在7個推定跨膜區首先將其鑑別為所謂孤兒受體，亦即無已知配位體之受體(Sawzdargo等人，(1997)Biochem.Biophys.Res.Commun.239：543-547)。發現GPR40於若干特定細胞類型中高度表現：胰臟β細胞及分泌胰島素細胞株以及腸內分泌細胞、味覺細胞，且據報導指出其表現於免疫細胞、脾細胞及人類與猴子腦中。於此同時，認為不同鏈長之脂肪酸代表GPR40之內源性配位體，其活化作用主要與調節細胞內信號傳導G蛋白之Gq家族及伴隨誘導提高鈣含量有關，但亦有報導指出活化Gs及Gi蛋白可調節cAMP之細胞內含量。GPR40尤其可被長鏈FFA，特定言之油酸酯，以及PPAR-γ促效劑羅格列酮(rosiglitazone)活化。
咸了解，作為GPR40之活化劑的脂肪酸經由胰島素分泌細胞中所表現之GPR40受體而增強高血漿葡萄糖所誘發之胰島素分泌(Itoh等人，(2003)Nature 422：173-176；Briscoe等人，(2003)J.Biol.Chem.278：11303-11311；Kotarsky等人，(2003)Biochem.Biophys.Res.Commun.301：406-410)。儘管開始時有論爭，但使用GPR40促效劑似乎適於增加胰島素釋放，以治療糖尿病(參見例如Diabetes 2008,57,2211；J.Med.Chem.2007,50,2807)。通常，長期糖尿病治療會導致胰島活性逐漸降低，因此在長時間治療之後，2型糖尿病患者需要每天改用胰島素注射來治療。GPR40促效劑可具有恢復或保留胰島功能之潛能，因此GPR40促效劑有益之處亦在於其可延緩或預防2 型糖尿病患者之胰島功能降低及喪失。
已充分確定腸促胰島素(incretin)GLP-1(升糖素樣肽-1)及GIP(葡萄糖依賴性促胰島素肽；亦稱為胃抑制肽)會刺激胰島素分泌且在活體內被DPP-4快速滅活。此等肽基激素由位於小腸上皮細胞中之內分泌細胞分泌。當此等內分泌細胞感覺到消化道內腔中之葡萄糖濃度增加時，其會作為腸促胰島素釋放之觸發器。腸促胰島素經由循環而輸送至胰臟之β細胞中，且在消化膳食引起血糖增加之前促使β細胞分泌更多胰島素。指出GPR40對腸內分泌細胞釋放腸促胰島素(包括CCK、GLP-1、GIP、PYY及可能存在之其他細胞)之調節作用的其他研究表明GPR40調節劑亦可間接地增強胰臟β細胞釋放胰島素，例如藉由GLP-1及可能存在之GIP對胰島素釋放之協同效應，且其他釋放腸促胰島素亦可促成GPR40調節對代謝疾病之總體有益作用。經由血漿腸促胰島素含量提高實現之GPR40調節對胰島素釋放之間接作用可藉由共投與導致腸促胰島素降解之酶抑制劑(諸如DPP-4之抑制劑)進一步增強。
胰島素不平衡導致諸如II型糖尿病(一種嚴重代謝疾病)之病狀。在調節胰島素分泌中調節GPR40功能指示能夠調節GPR40功能之治療劑可適用於治療諸如糖尿病之病症及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
本發明之目的
基於本發明之問題為提供有效及選擇性GPR40促效劑 (在下文中描述為式(I)化合物)，其係用於預防及/或治療代謝疾病，諸如糖尿病，更特定言之2型糖尿病，及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常，及其連續併發症及病症。
GPR40調節劑在此項技術中已知，例如，WO 2004041266(EP 1559422)、WO 2007033002及WO 2009157418中所揭示之化合物。本發明之二氫茚基氧基二氫苯并呋喃基乙酸可提供若干優勢，諸如強效能、高代謝及/或化學穩定性、高選擇性及耐受性、強溶解性及可形成穩定鹽。
在一個態樣中，本發明提供如下文所定義之式(I)化合物： 其同功異型物、互變異構體，立體異構體、溶劑合物、水合物及鹽，特定言之其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。
本發明進一步提供一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
本發明進一步提供一種治療及/或預防對調節GPR40起反應之疾病的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
本發明進一步提供一種治療及/或預防選自以下之適應 症的方法：與調節代謝失調，諸如碳水化合物代謝及其連續併發症或脂質代謝(亦即脂質失調)及其連續併發症相關之疾病，該方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
本發明進一步提供一種治療及/或預防選自以下之適應症的方法：II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、代謝症候群、症候群X3心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫，該方法包含向需要治療之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
在一些實施例中，式I化合物與其他治療劑組合投與。在一些該等實施例中，其他治療劑為二甲雙胍(metformin)及/或為PPAR促效劑(亦即噻唑啶二酮，諸如吡格列酮(pioglitazone))、及/或為格列奈(glinide)、及/或為DPP-IV抑制劑(亦即利拉利汀(linagliptin))、及/或為SGLT2-抑制劑、及/或為GLP-1受體促效劑(亦即GLP-1類似物或模擬物(亦即格魯替(glutide)))、及/或為胰島素或胰島素類似物、及/或為11β-HSD1抑制劑、及/或為葡糖激酶活化劑、及/或為GPR119促效劑。其他治療劑可在投與式I化合物之前、 期間或之後投與。
本發明進一步提供一種如本文所述之式(I)化合物，其係用於治療人類或動物體之治療性方法中。
本發明進一步提供式(I)化合物，其係用於治療及/或預防對GPR40調節起反應之疾病。
本發明進一步提供式(I)化合物，其係用於治療及/或預防選自與調節代謝失調，諸如碳水化合物代謝及其連續併發症或脂質代謝(亦即脂質失調)及其連續併發症相關之疾病之適應症。
本發明進一步提供式(I)化合物，其係用於治療及/或預防選自以下之適應症：II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、新陳代謝症候群、症候群X3心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。
本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防對GPR40調節起反應之疾病的醫藥組合物。
本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防選自與調節代謝失調，諸如碳水化合物代謝及其連續併發症或脂質代謝(亦即脂質失調)及其連續併發症相關之疾病之適應症的醫藥組合物。
本發明進一步提供式(I)化合物之用途，其係用於製備用以治療及/或預防選自以下之適應症的醫藥組合物：II型糖尿病、肥胖症、高血糖症、葡萄糖不耐、胰島素抗性、高胰島素血症、高膽固醇血症、高血壓、高脂蛋白血症、高脂質血症、高三酸甘油酯血症、血脂異常、新陳代謝症候群、症候群X3心血管疾病、動脈粥樣硬化、腎病、酮酸中毒、血栓性病症、腎病、糖尿病性神經病變、糖尿病性視網膜病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖症、癌症或水腫。
在另一個態樣中，本發明提供一種治療性組合物，其包括式(I)化合物及(a)其他治療劑，諸如本文所述彼等治療劑，例如二甲雙胍及/或噻唑啶二酮及/或格列奈及/或DPP-IV抑制劑(例如利拉利汀)及/或SGLT2-抑制劑(例如達格列淨或1-氯-4-(β-D-葡萄哌喃糖-1-基)-2-{4-[(S)-四氫呋喃-3-基氧基]-苄基}-苯)及/或PPAR促效劑(例如吡格列酮)及/或GLP-1受體促效劑(亦即GLP-1類似物或模擬物(例如格魯替))及/或胰島素或胰島素類似物及/或11β-HSD1抑制劑及/或葡糖激酶活化劑及/或GPR119促效劑，該組合物呈組合之製劑形式以便同時、各別或相繼用於治療由GPR40介導之疾病或病狀。在一些該等實施例中，疾病或病狀為II型糖尿病。在一些實施例中，式(I)化合物及第二治療劑係以單一組合物形式提供，而在其他實施例中，其以套組之分裝部分分別提供。
本發明在其最廣泛/第一實施例中提供E-0式(I)化合物： 其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I，C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷基-C1-4烷基、C5-12雙環烷基-、C5-12雙環烷基-C1-6烷基-、C5-6環烯基、C5-6環烯基-C1-4烷基、C1-8烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C3-12雜環基、C3-12雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-6烷基-、雜環基-C1-4烷基-氧基及C3-12雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基-氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至5個R5基團取代，C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基及C1-4烷基-磺醯基，其中任一此等基團視情況經1至3個氟原子取代，及 氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)-胺基；其中前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為雜原子中至多僅兩個為O及S，且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至12個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為雜原子中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合、橋連及螺環系，其中前述芳基及子部分包含6至10個碳原子，其中在雙環芳族基中，不連接至各別殘基之環可部分飽和，及其中前述雜芳基及子部分由5至14個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘 基之環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，R3係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中任一烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，R4係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、羥基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基、C1-4烷基-磺醯基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-氧基-，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，及R5係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基-胺基、二(C1-4烷基)-胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4-炔基、羥基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基、C1-4烷基-磺醯基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-氧基，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至5個氟原子，較佳經1至3氟原子取代，m係選自數字0、1、2及3，較佳選自數字0、1及2，或更佳選自數字0及1，然而數字0最佳，及 n係選自數字0、1、2及3，較佳選自數字0及1，然而數字0最佳，其中在上文提及之任一定義中且若不另外指定，則本申請案中提及之任一烷基部分可為直鏈或分支鏈烷基，其同功異型物、互變異構體，立體異構體、代謝物、前藥、溶劑合物、水合物及鹽，特定言之其與無機或有機酸或鹼形成之生理學上可接受之鹽，或其組合。
術語及定義
本文中未特定定義之術語應由熟習此項技術者根據本發明及上下文來賦予其應具有之含義。然而，如本說明書中所使用，除非相反規定，否則以下術語具有指定之含義且將遵守以下約定。
在下文定義之基團(group)、基團(radical)或部分中，通常在基團之前指出碳原子數目，例如C1-6烷基意謂具有1至6個碳原子之烷基(alkyl group)或烷基(alkyl radical)。一般而言，對於包含兩個或兩個以上子基團之基團，最後命名之子基團為基團連接點，例如取代基「芳基-C1-3烷基-」意謂芳基結合至C1-3烷基，C1-3烷基結合至連接取代基之核心或基團。
一般而言，除非另外指出，否則指定殘基與另一基團之連接位點應可變，亦即此殘基內具有能夠被置換之氫的任何原子可為連接至該基團之連接點。
除非特定指出，否則在整個說明書及隨附申請專利範圍中，指定化學式或名稱應涵蓋所有可想得到的結構異構體 及立體異構體，包括互變異構體、對映異構體、非對映異構體、順式/反式異構體、E/Z異構體等、及其混合物，例如對映異構體之1：1混合物(稱為外消旋物)、不同比例之各別對映異構體之混合物、非對映異構體之混合物或任一上述形式之混合物，其中存在該等異構體以及鹽，包括其醫藥學上可接受之鹽及其溶劑合物(諸如水合物)，包括游離化合物之溶劑合物或化合物之鹽的溶劑合物。
片語「醫藥學上可接受」在本文中用以指在合理醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、且與合理益處/風險比相匹配之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用之術語「部分不飽和」意謂在指定基團或部分中，存在1個、2個或2個以上，較佳1個或2個雙鍵。如本文所用，術語「部分不飽和」較佳不涵蓋完全不飽和基團或部分。
術語鹵素表示選自由F、Cl、Br及I組成之群的原子。
術語C1-n烷基表示具有1至n個C原子之飽和分支鏈或未分支鏈烴基，其中n之值為1至18。該等基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基、異己基等。
術語「C1-n伸烷基」單獨或與另一基團組合表示含有1至n個碳原子之非環狀直鏈或分支鏈二價烷基，其中n為1至n 之整數。舉例而言，術語C1-4伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
術語C2-n烯基表示具有2至n個C原子及C=C雙鍵之分支鏈或未分支鏈烴基，其中n之值為3至10。該等基團之實例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
術語炔基表示具有2至n個C原子及C≡C參鍵之分支鏈或未分支鏈烴基，其中n之值為3至10。該等基團之實例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
術語C1-n烷氧基表示C1-n烷基-O基團，其中C1-n烷基係如上文所定義。該等基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、第三戊氧基、正己氧基、異己氧基等。
術語C1-n烷基羰基表示C1-n烷基-C(=O)基團，其中C1-n烷 基係如上文所定義。該等基團之實例包括甲基羰基、乙基羰基、正丙基羰基、異丙基羰基、正丁基羰基、異丁基羰基、第二丁基羰基、第三丁基羰基、正戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、第三戊基羰基、正己基羰基、異己基羰基等。
術語C3-n環烷基表示具有3至n個碳原子之飽和單、二、三或螺碳環基。該等基團之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環十二烷基、雙環[3.2.1]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降基、降蒈基、金剛烷基等。術語C3-7環烷基較佳表示飽和單環基。
術語C5-n環烯基表示如上文所定義且另外具有至少一個C=C雙鍵之C5-n環烷基。
術語C3-n環烷基羰基表示C3-n環烷基-C(=O)基團，其中C3-n-環烷基係如上文所定義。
術語C3-n雜環烷基表示具有3-m至n-m個C原子之如上文所定義飽和單、雙、三或螺碳環基團，其中m個碳原子經m個獨立地選自N、NRN、O、S、SO及SO2之雜原子置換。該等基團之實例包括氮丙啶基、環氧乙烷基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、哌啶基、四氫哌喃基、四氫硫哌喃基、哌嗪基、嗎啉基、1,3-二氧雜環己烷基、1,4-二氧雜環己烷基、硫嗎啉基、氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚烷基、1-氮雜-雙環[2.2.2]辛烷、1,4-二氮雜-雙環[2.2.2]辛烷等。術語雜環烷基較佳表示飽和單環C5-6環烷基，其中1個或2個碳原子 經N及/或O置換。
若C3-n雜環烷基為視情況不飽和雜環烷基，則指定基團具有1個、2個或2個以上，較佳1個或2個雙鍵，但不會形成雜芳族系統。若在視情況不飽和C3-n雜環基中，緊接雜原子之亞甲基視情況經羰基置換，則可形成經羥基取代之雜芳族基團之互變異構不飽和內醯胺且包括在定義內；實例為1H-吡啶-2-酮及1H-嘧啶-2-酮。
術語三(C1-4烷基)矽烷基包含具有相同或2個或3個不同烷基之矽烷基。
術語二(C1-3烷基)胺基包含具有2個相同或不同烷基之胺基。
若基團或殘基視情況經取代，則此情況適用於任一形式之基團或殘基。舉例而言，若烷基視情況單氟化或多氟化，則此烷基亦包含作為較大基團(例如烷氧基、烷基羰基、烷氧基烷基等)之一部分的烷基殘基，或若(雜)芳基視情況經某一取代基或一組取代基單取代或多取代，則此(雜)芳基亦包括作為較大基團之一部分(例如(雜)芳基-C1-n烷基、(雜)芳氧基、(雜)芳氧基-C1-n烷基、(雜)芳基-C1-n烷氧基等)之(雜)芳基。因此，在例如R1具有例如含義(雜)芳氧基，同時(雜)芳基視情況單氟化或多氟化且(雜)芳基尤其表示苯基之情況下，亦包含含義單、二、三、四及五氟苯氧基。述情況亦適用於基團或殘基之一部分經另一基團置換之基團或殘基，例如CH2基團視情況經O、S、NRN、CO或SO2置換。舉例而言，尤其具有含義羥基-C1-3烷基之 殘基，其中CH2基團視情況經CO(=羰基)置換，此基團亦包含羧基、羧甲基、羥甲基羰基、1-羥基-2-側氧基-乙基、羧乙基、2-羧乙基、1-羧乙基、羥甲基羰甲基、1-羥基-2-側氧基-丙基、羥乙基羰基、(2-羥乙基)羰基、羥基-3-側氧基-丙基、1-羥基-3-側氧基-丙基、2-羥基-3-側氧基-丙基、(1-羥乙基)-羰基、2-羥基-1-側氧基-丙-2-基、羥基-2-側氧基-丙-2-基及3-羥基-1-側氧基-丙-2-基。類似地，諸如一或多個CH2基團視情況經例如羰基置換且視情況經例如羥基或胺基取代之C1-n烷基之定義亦包含無CH及/或CH2基團之明確殘基，例如羧基及胺基羰基。
所有本文所述原子/元素(包括作為基團之一部分的原子)包含各別元素之所有穩定同位素形式。舉例而言，每當明確或作為基團(諸如甲基)之一部分提及氫時，此氫包括呈元素氫之穩定同位素形式之氫及氘。
如本文所用，術語「芳基」單獨或與另一取代基組合(例如作為子部分)若未另外規定，則意謂含有碳原子之芳族單環系或芳族多環系，例如苯基或萘基。任一上文提及之芳基若未另外規定，則均視情況經取代。
如本文所用，術語「雜芳基」單獨或與另一取代基組合(例如作為子部分)若未另外規定，則表示含有1個、2個或3個選自O、S、S=O、S(=O)2及N中之雜原子的五員或六員雜環芳族基或8員至10員雙環雜芳環。該環可經由碳原子或若存在經由氮原子連接至分子之其餘部分。任一上文所提及之雜芳基若未另外規定，則均視情況經取代，包括在 碳及氮原子處取代。以下為5或6員雜環芳族基之實例：
8至10員雙環雜芳環之實例包括吡、吲哚、吲哚嗪、異吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并哌喃、苯并噻唑、苯并異噻唑、吡啶并嘧啶、喋啶、嘧啶并嘧啶。
如本文所用，術語「(雜)芳基」單獨或與另一取代基組合(例如作為子部分)若未另外規定，則意謂芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基係如上文所定義。
如本文所用，術語「經取代」意謂指定原子上之任一或多個氫經選自指定基團之基團置換，其限制條件為不超過指定原子之可行價數，且取代產生穩定化合物。更特定言之，如本文所用，表述「經取代」或「視情況經取代」若未另外規定，則意謂經選自指定取代基之基團取代，或若未另外規定，則經1、2或3個選自由以下組成之群的連接至碳原子之取代基取代：鹵素原子(氟、氯、溴或碘原子)、C1-6烷基、C2-6烯基、環C3-8烷基、環C3-7烯基、氰基、羥基、羥基-C1-6烷基、羥基-C3-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、哌啶基、硫羥基、C1-6烷硫基、胺基、C1-6烷基-胺基、C3-6烯基-胺基、二(C1-6烷 基)-胺基、胺基-C1-6烷基、C1-3烷基-胺基-C1-6烷基、二(C1-3烷基)-胺基-C1-6烷基、羥基羰基、苯基、苯基-C1-3烷基、苯氧基、苯基-C1-3烷氧基、苯氧基-C1-3烷基、苯基羰基、吡啶基、噻唑基、吡啶羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6-烷氧基-羰基、C3-6-烯氧基-羰基、胺基羰基、C1-6烷基-胺基羰基、二(C1-6烷基)-胺基羰基、二(C3-6烯基)-胺基羰基、C1-6烷基-羰基胺基、C1-6烷基-磺醯基、C1-6烷基-亞磺醯基、C1-6烷基-磺醯胺基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6烷基)-胺基磺醯基，而取代基可相同或不同，且其中任何烷基或烷基子部分均視情況部分或完全氟化，例如本文所提及取代基之CH3取代基或甲基子部分意謂包括相應氟類似物，諸如CFH2-、CF2H-及CF3-基團，且其中任何苯基、吡啶基及噻唑基或苯基子部分、吡啶基子部分及噻唑基子部分均視情況經1或2個彼此獨立地選自以下之取代基取代：氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、胺基、C1-3烷基-胺基、二(C1-3烷基)-胺基、C1-3烷基羰基-胺基、C1-3烷基羰基-C1-3烷基-胺基、氰基或羥基，且經選自由以下組成之群的連接至氮原子之取代基取代：C1-6烷基、C3-6烯基、環C3-7烷基、環C3-7烷基-C1-6烷基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氰基、羥基、羥基-C1-6烷基、C1-6-烷氧基-C1-6烷基、胺基-C1-6烷基、C1-3烷基-胺基-C1-6烷基、二(C1-3烷基)-胺 基-C1-6烷基、苯基、苯基-C1-6烷基、苯基羰基、吡啶基、吡啶羰基、C1-6烷基-羰基、C1-6-烷氧基-羰基、胺基羰基、C1-6烷基-胺基羰基、二(C1-6烷基)-胺基羰基、C1-6烷基-磺醯基、C1-6烷基-亞磺醯基、胺基磺醯基、C1-6烷基胺基磺醯基及二(C1-6烷基)-胺基磺醯基，而取代基可相同或不同，且其中任何烷基或烷基子部分均視情況部分或完全氟化，例如本文所提及取代基之CH3取代基或甲基子部分意謂包括相應氟類似物，諸如CFH2-、CF2H-及CF3-基團，且其中任何二(C1-3烷基)-胺基或二(C1-6烷基)-胺基部分可視情況與氮原子形成4至8員環系，且其中任何苯基及吡啶基或苯基子部分及吡啶基子部分均視情況經1或2個彼此獨立地選自氟、氯、溴、碘、C1-3烷基、C1-3烷氧基、胺基、C1-3烷基-胺基、C1-3烷基羰基-胺基、氰基或羥基之取代基取代。
應瞭解本文所用之表述「預防(prevention)」、「預防(prophylaxis)」、「預防性治療(prophylactic treatment)」或「預防性治療(preventive treatment)」同義且意義為降低患者發生上述病狀之風險，尤其上文所提及之病狀風險升高或具有相應病歷，例如發生諸如糖尿病或肥胖症之代謝病症或本文提及之另一病症的風險升高之患者。因此，如本文所用，表述「預防疾病」意謂在該疾病臨床發作之前處理及護理有發生該疾病風險之個體。預防之目的為對抗疾病、病狀或病症發生，且包括投與活性化合物以預防或延緩症狀或併發症發作及預防或延緩相關疾病、病狀或病 症發生。該預防性治療之成功係以統計方式、依據有此病狀風險之患者群體內該病狀之發生率與無預防性治療之等量患者群體相比降低來反映。
表述「治療(treatment)」或「治療(therapy)」意謂已發生一或多種顯性、急性或慢性形式之該等病狀之患者之治療性治療，視病狀及其嚴重程度而定包括症狀治療以減輕特定適應症之症狀或病因治療以逆轉或部分逆轉病狀或延緩適應症進展，直到可能發生此病狀逆轉或部分逆轉。因此，如本文所用，表述「疾病治療」意謂處理及護理發生疾病，病狀或病症之患者。治療之目的為對抗該疾病、病狀或病症。治療包括投與活性化合物以消除或控制疾病、病狀或病症以及減緩與該疾病、病狀或病症相關之症狀或併發症。
如本文所用，術語「代謝物」係指(i)代謝產物，包括中間物及產物；(ii)任何涉及代謝之物質(作為代謝產物，或為代謝所必需)；或(iii)在代謝期間產生或使用之任何物質。詳言之，其係指在代謝後殘留之最終產物。
如本文所用，術語「前藥」係指(i)藥物之非活性形式，其在體內代謝過程將其轉化為適用或活性形式之後發揮其作用；或(ii)產生藥理活性代謝物但自身無活性之物質(亦即非活性前驅物)。
術語「前藥」或「前藥衍生物」意謂母化合物或活性藥物物質之共價鍵結衍生物、載劑或前驅體，其在經歷至少某種生物轉化後展現其藥理作用。該等前藥具有代謝可裂 解或可以其他方式轉化之基團，且例如藉由在血液中水解或藉由如在硫醚基團之情況下經由氧化作用活化而活體內快速轉化以產生母化合物。最常見前藥包括母化合物之酯及醯胺類似物。前藥經調配而達成化學穩定性改良、患者接受性及順應性改良、生物可用性改良、作用持續時間延長、器官選擇性改良、調配性改良(例如水溶性提高)及/或副作用(例如毒性)減少的目的。一般而言，前藥自身具有弱生物活性或無生物活性且在常規條件下穩定。前藥可容易地使用此項技術中已知之方法由母化合物製備，諸如以下文獻中所述之彼等方法：A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard(編)，Gordon & Breach,1991，尤其第5章；「Design and Applications of Prodrugs」；Design of Prodrugs,H.Bundgaard(編)，Elsevier,1985；Prodrugs：Topical and Ocular Drug Delivery.K.B.Sloan(編)，Marcel Dekker,1998；Methods in Enzymology,K.Widder等人，(編)，第42卷，Academic Press,1985，尤其第309-396頁；Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(編)，John Wiley & Sons,1995，尤其第1卷及第172-178頁及第949-982頁；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems,T.Higuchi及V.Stella(編)，Am.Chem.Soc.,1975；Bioreversible Carriers in Drug Design,E.B.Roche(編)，Elsevier,1987，各文獻以全文引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之前藥」意謂本發明化合物之前藥在合理醫學判斷之範疇內適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似作用，與合理利益/風險比相稱，且有效用於預定用途，以及可能時呈兩性離子形式。
本發明之較佳實施例
本發明之其他較佳實施例之特徵在於以下定義：
a) 作為替代實施例 (a 1 ) 至 (a 5 ) 之R1之定義 (a i ) ：
(a 1 )： 根據第一較佳實施例，R1係如上文根據本發明之最廣泛/第一實施例E-0所提及來定義。
(a 2 )： 根據第二較佳實施例R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C5-10雜環基、C5-10雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-4烷基-、C5-10雜環基-C1-4烷基-氧基及C5-10雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基-氧基、苯氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代， C1-2烷基-硫基，視情況經1至3個氟原子取代，及氰基，其中前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為雜原子中至多僅兩個為O及S，且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至10個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為雜原子中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合及橋連環系，其中前述雜芳基及子部分由5至10個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘基之環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子。
(a 3 )： 根據第三較佳實施例 R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、四氫哌喃基-C1-2烷基及C1-6烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-3-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、8-氧雜-螺[4.5]癸烯基、3-氧雜-螺[5.5]十一碳烯基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-5-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-6-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基氧基及2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-6-基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基，視情況經1至3個R4基團取代，苯基及雜芳基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，三氟甲基硫基及氰基，其中前述雜芳基及子部分包含含有1或2個選自N、NRN及O之雜原子的5員及6員單環系，其中RN表示H及C1-4烷基。
(a 4 )： 根據第四較佳實施例 R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN，C1-6烷基、C5烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、四氫哌喃基-C1-2烷基及C1-6烷氧基、其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯基、3-氧雜-螺[5.5]十一碳-7-烯基及2-氧雜-雙環[3.1.1]庚基、其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，吡唑基、咪唑基、異噁唑基、苯基、萘基、吡啶基、2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及異喹啉基，視情況經1至3個R5基團取代。
(a 5 )： 根據第五較佳實施例R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br，C1-6烷基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、環戊烯基及C1-6烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1或2個R4基團取代，二氫哌喃基及四氫哌喃基。
(a 6 )： 根據第六較佳實施例R1係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、CN，C1-6烷基、五氟乙基、C5烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、四氫哌喃基-C1-2烷基及C1-6烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個獨立地選自甲基、氰基、甲氧基 及羥基之基團取代，苯基，視情況經1至3個獨立地選自Cl、C1-3烷基、三氟甲基、五氟乙基、甲氧基及羥基之基團取代，吡啶基，視情況經1至3個獨立地選自F、甲基、三氟甲基、氰基及甲氧基之基團取代，吡唑基、咪唑基、異噁唑基、嘧啶基、吡嗪基、2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基、萘基及異喹啉基，各視情況經1至3個甲基取代，二氫哌喃基、嗎啉基，氧雜環丁烷基及四氫哌喃基，各視情況經1至3個甲基取代，8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯基及3-氧雜-螺[5.5]十一碳-7-烯基。
b) 作為替代實施例 (b 1 ) 至 (b 4 ) 之R2之定義 (b i ) ：
(b 1 )： 根據第一較佳實施例，R2係如上文根據本發明之最廣泛/第一實施例E-0所提及來定義。
(b 2 )： 根據第二較佳實施例，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
(b 3 )： 根據第三較佳實施例，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
(b 4 )： 根據第四較佳實施例， R2係選自由以下組成之群：F、Cl、甲基及甲氧基。
c) 作為替代實施例 (c 1 ) 至 (c 3 ) 之R3之定義 (c i ) ：
(c 1 )： 根據第一較佳實施例，R3係如上文本發明之最廣泛/第一實施例E-0下所提及來定義。
(c 2 )： 根據第二較佳實施例，R3係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
(c 3 )： 根據第三較佳實施例，R3係選自由以下組成之群：F、甲基及甲氧基。
d) 作為替代實施例 (d 1 ) 至 (d 4 ) 之R4之定義 (d i ) ：
(d 1 )： 根據第一較佳實施例，R4係如上文本發明之最廣泛/第一實施例E-0下所提及來定義。
(d 2 )： 根據第二較佳實施例R4係選自由以下組成之群：F、Cl、氰基、C1-4烷基、羥基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-氧基-，其中任何該等脂族及環脂族基團或子部分視情況經1至3個氟原子取代。
(d 3 )： 根據第三較佳實施例R4係選自由以下組成之群：F、氰基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
(d 4 )： 根據第四較佳實施例R4係選自由以下組成之群：F、氰基、甲基、羥基及甲 氧基。
e) 作為替代實施例 (e 1 ) 至 (e 3 ) 之R5之定義 e i ) ：
(e 1 )： 根據第一較佳實施例，R5係如上文根據本發明之最廣泛/第一實施例E-0所提及來定義。
(e 2 )： 根據第二較佳實施例，R5係選自由以下組成之群：F、Cl、氰基、C1-3烷基(較佳甲基)、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基。
(e 3 )： 根據第三較佳實施例，R5係選自由以下組成之群：F、Cl、氰基、C1-3烷基(較佳甲基)、三氟甲基、五氟乙基、羥基及甲氧基。
a 1 、b 1 、c 1 、d 1 、e 1 各表示如上所述相應取代基之特性化個別實施例。因此，鑒於以上定義，本發明之第一態樣之較佳個別實施例由術語(a 1 b 1 c 1 d 1 e 1 )充分表徵，假設對此術語中之各字母i指定個別數字。指數i彼此獨立地不同。本發明應包含具有指數i之全部排列之括弧中術語所述之所有個別實施例(參考以上定義)。
下表1展示認為尤其較佳之本發明之該等實施例E-1至E-20：
包括其互變異構體、立體異構體、混合物及鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽。
使用通式(I.1)至(I.8)描述式(I)化合物之以下較佳實施例，其中涵蓋其任何互變異構體及立體異構體(若為另外規定)、溶劑合物、水合物及鹽，特別是其醫藥學上可接受之鹽。
其中在每一上式(I.1)至(I.8)中，基團R1、R2、R3、m及n係如上文所定義。如表1中所揭示之任一較佳實施例E-1至E- 1均適用於任一通式(I.1)至(I.8)。
實例中描述本發明之尤其較佳實施例。
本發明化合物可使用大體上已知之合成方法獲得。化合物較佳藉由下文更詳細描述之本發明之以下方法獲得。
本發明化合物(I)較佳由帶有呈經保護或經遮蔽形式之羧酸官能基之前驅體1得到，如流程1中所略述；R1、R2、R3、m及n之含義如上文及下文中所定義。適用於羧酸之前驅體基團可為例如羧酸酯、羧醯胺、氰基、烯烴、噁唑或噻唑。所有此等基團已藉由有機化學文獻中所述且熟習此項技術者已知之不同方式轉化成羧酸官能基。較佳前驅體基團為羧酸酯C1-4烷基酯或羧酸苄酯，各可另外經氟、甲基及/或甲氧基單取代或多取代。此等酯基可由諸如鹽酸或硫酸之酸或諸如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀之鹼金屬氫氧化物水解產生羧酸官能基；該水解較佳在0℃至120℃下在水溶劑(諸如水)及四氫呋喃、1,4-二噁烷、醇(例如甲醇、乙醇及異丙醇)或二甲亞碸中進行。第三丁酯較佳地在例如三氟乙酸或鹽酸之酸性條件下在諸如二氯甲烷，1,4-二噁烷、異丙醇或乙酸乙酯之溶劑中裂解。苄酯宜在過渡金屬，較佳鈀/碳存在下使用氫氣裂解。芳環上帶有諸如甲氧基之推電子基之苄酯亦可在氧化條件下移除；硝酸鈰銨(CAN)或2,3-二氯-5,6-二氰基醌(DDQ)為兩種通常用於此方法之試劑。
化合物1又可由帶有離去基之二氫茚2及用羧酸前驅體基團修飾之二氫茚醇3獲得(流程2)；流程2中之R1、R2、R3、m及n之含義係如上文及下文中所定義。2中之離去基LG經由親核取代經3中之O置換；適合LG可為Cl、Br、I、甲基磺醯氧基、苯基磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基及三氟甲基磺醯氧基。反應通常在諸如三乙胺、乙基二異丙胺、1,8-二氮二環[5.4.0]十一碳烯、碳酸鹽(例如Li2CO3、Na2CO3、K2CO3及Cs2CO3)、氫氧化物(例如LiOH、NaOH及KOH)、醇鹽(例如NaOMe、NaOEt及KOtBu)、氫化物(例如NaH及KH)、醯胺(例如NaNH2、KN(SiMe3)2及LiN(iPr)2)及氧化物(例如CaO及Ag2O)之鹼存在下進行。諸如銀鹽(例如AgNO3、AgOSO2CF3及Ag2CO3)、冠醚(例如12-冠-4、15-冠-5及18-冠-6)、三(二甲胺基)膦(HMPT)及1,3-二甲基-3,4,5,6-二氫-2-嘧啶酮(DMPU)之添加劑對於待進行之反應可能有益或甚至是必要的。較佳溶劑為二甲亞碸、N,N-二甲基甲醯胺，N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、丙酮、1,4-二噁烷、四氫呋喃、醇(例如乙醇或異丙醇)、水或其混合物，而並非所有溶劑均可與以上所提及 之各添加劑及鹼組合。適合反應溫度在-20℃至140℃之範圍內。
組合構築嵌段2及3之替代反應為光延反應(Mitsunobu reaction)或其變化(流程3)；流程3中之R1、R2、R3、m及n之含義係如上文及下文中所定義。反應較佳在-30℃至100℃下於四氫呋喃、1,4-二噁烷、乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷或其混合物中由膦及偶氮二甲酸酯或醯胺進行。通常所用之膦為三苯基膦及三丁基膦，其通常與偶氮二甲酸二甲酯、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二(4-氯苄酯)、偶氫二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸二第三丁酯、偶氫二甲酸雙(二甲基醯胺)、偶氮二甲酸二醯哌啶或偶氮二甲酸二醯嗎啉組合。
中間物2/2'宜由二氫茚酮4獲得，二氫茚酮4又可由苯基丙酸衍生物5製備(流程4)；流程4中之R1、R2及m之含義係如上文及下文中所定義。對於分子內醯化反應(弗瑞德-克來福特醯化反應(Friedel-Crafts acylation))5→4，已報導許多方法。反應可由羧酸、羧酸酯、羧酸酐、羧醯氯或羧醯氟或腈作為起始物、使用路易斯酸作為催化劑執行。以下路易斯酸為一些更常用路易斯酸：氫溴酸、氫碘酸、鹽酸、硫酸、磷酸、P4O10、三氟乙酸、甲烷磺酸、甲苯磺酸、三氟甲烷磺酸、ClSO3H、Sc(OSO2CF3)3、Tb(OSO2CF3)3、SnCl4、FeCl3、AlBr3、AlCl3、SbCl5、BCl3、BF3、ZnCl2、蒙脫石、POCl3及PCl5。反應可例如在0℃至180℃下在二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、硝基苯、氯苯、二硫化碳、其混合物中或在無另一溶劑之情況下在過量路易斯酸中進行。羧酸較佳在0℃至120℃下在聚磷酸中進行反應，而羧醯氯較佳在0℃至80℃下在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中與AlCl3反應。
酮基在流程4中之隨後還原為有機合成中之標準轉化，此舉主要由硼氫化鋰、硼氫化鈉、氫化鋰鋁及氫化二異丁基鋁實現。硼氫化鈉係以水溶液或醇溶液形式、在0℃至60℃下使用，而所提及之其他還原劑係在諸如四氫呋喃、乙醚、二氯甲烷及甲苯之惰性溶劑中、在-80℃至60℃下使用。酮基之還原亦可以立體選擇性方式進行，得到呈對映異構增濃或純形式之醇。較佳對掌性還原劑為在純對映異構性過渡金屬催化劑存在下與純對映異構性[1,3,2]噁氮硼 雜環戊烯組合之硼烷(科里-巴克什-柴田反應(Corey-Bakshi-Shibata reaction)或科里-伊津野反應(Corey-Itsuno reaction))或甲酸、甲酸酯、氫氣或矽烷。前一種方法之典型反應條件為在0℃至60℃下、在例如二氯甲烷、甲苯、甲醇、四氫呋喃或其混合物中之硼烷(與例如甲硫醚複合)及(R)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯或(S)-3,3-二苯基-1-甲基四氫-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]噁氮硼雜環戊烯。使用對掌性過渡金屬催化劑，諸如釕錯合物(例如氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯基)-醯胺基}-(均三甲苯)釕(II))可在-20℃至60℃下在鹼(例如三乙胺)存在下在二氯甲烷中經由用例如甲酸還原酮得到對映異構體高度過量之羥基化合物。
或者，二氫茚酮4可如流程5所述合成；R1、R2及m之含義係如上文及下文中所定義。由苯6及3-鹵基-丙酸或其衍生物或丙烯酸或其衍生物作為起始物質，可經由弗瑞德-克來福特烷基化及醯化反應之組合以一鍋式反應或以兩個各別反應獲得所需二氫茚酮4(反應式1.))。此等反應藉由諸如三氟甲磺酸、硫酸、磷酸、AlCl3、ZnCl2及五氧化二磷之路易斯酸催化，且較佳在0℃至140℃下，在無另一溶劑 之情況下，於過量路易斯酸或二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、環己烷或二硫化碳中進行。較佳組合包含在20℃至80℃下於二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中之化合物6、3-氯-丙醯氯及AlCl3。
由乙炔苯7作為起始物，可藉由與一氧化碳進行過渡金屬催化反應而得到二氫茚酮4(反應式2.))。銠為較佳催化劑基質，其與膦(例如三苯基膦)及鹼(例如三乙胺)組合且在高一氧化碳壓力，較佳50至150巴下，在150℃至200℃下用於溶劑，較佳四氫呋喃中(參見例如J.Org.Chem. 1993,58,5386-92)。
在過渡金屬存在下經2-鹵基或假鹵基取代之苯乙烯8及一氧化碳之組合亦允許製備二氫茚酮4(反應式3.))。鈀催化劑較佳且與一氧化碳或六羰基鉬一起用作一氧化碳來源。較佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮及1,4-二噁烷，其較佳在20℃至150℃下藉由習知加熱或微波輻射來使用。吡啶及氯化四丁基銨為此轉化之較佳添加劑(參見例如J.Am.Chem.Soc. 2003,125,4804-7及J.Org.Chem. 2005,70,346-9)。
構築嵌段3之常見合成途徑概述於流程6中；R3及n之含義係如上文及下文中所定義。2-碘醚或2-溴醚9可經由原位產生之碳陰離子或基團與雙鍵加成且隨後藉由質子捕獲環狀陰離子且藉由氫基來源捕獲環狀基團而轉化成二氫茚3(反應式1.))。nBuLi、iPrMgCl、iPrMgCl＊LiCl、Mg、Mg＊LiCl、Zn及Zn＊LiCl為使C-I或C-Br鍵轉化成親核性足以與雙鍵加成之C-M鍵(M=Li、Mgl、Znl等)之較佳試劑。與鋰及鎂試劑之反應較佳在-100℃至60℃下在己烷、四氫呋喃、乙醚、1,2-二甲氧基乙烷、甲苯或其混合物中進行。Zn較佳在0℃至100℃下於四氫呋喃、二甲亞碸、N-甲基吡咯啶酮或其混合物中使用。基團路徑之常用反應條件為例如在60℃至100℃下，含氫化三丁基錫、偶氮二異丁腈之苯(參見例如J.Org.Chem.1987,52,4072-8)及在20℃至120℃ UV輻射下含NaCNBH3之N,N-二甲基甲醯胺(參見例如Synlett 2005,2248-50)。
在反應式2.)中，烯丙醚10與一氧化碳組合而獲得二氫茚3。此類反應較佳在一氧化碳或六羰基鉬作為一氧化碳來源存在下由鈀催化劑進行(參加例如Tetrahedron Lett. 2010,51,2102-5)。
由苯并呋喃11或二氫苯并呋喃12作為起始物，在雙鍵還原之後產生二氫茚3。氫氣為較佳還原劑，其主要與過渡 金屬催化劑(諸如鈀/碳、阮尼鎳(Raney nickel)及PtO2)組合使用。在1至100巴之氫氣壓力及20℃至120℃之溫度下，N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、乙酸乙酯、醇(例如甲醇及乙醇)、乙酸、水或其混合物較佳用作溶劑。此反應亦可以立體選擇性方式進行，得到呈對映異構增濃或純形式之化合物3。
合成流程6中之起始化合物包含有機合成中所用之標準程序。中間物11可例如如流程7所述製備；R3及n之含義係如上文及下文中所定義。化合物11因此可由化合物13獲得，化合物13又可由苯酚14及酯15組合獲得。轉化成化合物13 之轉化可在0℃至120℃下在路易斯酸(例如硫酸、ZrCl4、InCl3、甲烷磺酸、對甲苯磺酸、HI或大孔樹脂(amberlyst))存在下在甲苯、二氯甲烷、乙酸、乙醇、水中或在無溶劑之情況下在過量路易斯酸中達成。化合物13轉化成中間物11較佳在0℃至100℃下在鹼性條件下於水溶液中由氫氧化鈉實現。
所呈現之合成途徑可依保護基之使用而定。舉例而言，在反應期間可藉由習知保護基保護存在之可能活性基團(諸如羥基，羰基、羧基、胺基、烷基胺基或亞胺基)，該等保護基在反應之後再次裂解。適用於各別官能基之保護基及其移除為熟習此項技術者所熟知且描述於有機合成文獻中。
通式I化合物可解析為如上文所提及之其對映異構體及/或非對映異構體。因此，舉例而言，順式/反式混合物可解析為其順式及反式異構體，且外消旋化合物可分離成其對映異構體。
順式/反式混合物可例如藉由層析法解析成為其順式及 反式異構體。以外消旋物形式存在之通式I化合物可藉由本身已知之方法(參看Allinger N.L.及Eliel E.L.,「Topics in Stereochemistry」，第6卷，Wiley Interscience,1971)分離成其光學對映體，且通式I化合物之非對映異構混合物可利用其不同物理化學性質，使用本身已知之方法(例如層析法及/或分步結晶法)解析成其非對映異構體；若此後獲得之化合物為外消旋物，則其亦可如上文所提及解析為對映異構體。
外消旋物較佳藉由對掌相管柱層析法或藉由自光學活性溶劑中結晶或藉由與光學活性物質反應，從而與外消旋化合物形成鹽或衍生物(諸如酯或醯胺)來解析。可由純對映異構性酸(用於鹼性化合物)及由純對映異構性鹼(用於酸性化合物)形成鹽。非對映異構衍生物可由純對映異構性輔助化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成。如此獲得之鹽或衍生物之非對映異構混合物可利用其不同物理化學性質(例如溶解度差異)分離；可藉由合適試劑之作用，自純非對映異構鹽或衍生物釋放游離對映體。通常用於該目的之光學活性酸為例如D-及L-形式之酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯基酒石酸、蘋果酸、杏仁酸、樟腦磺酸、麩胺酸、天冬胺酸或奎尼酸(quinic acid)。適用作輔助殘基之光學活性醇可為例如(+)或(-)-薄荷醇，且醯胺中之光學活性醯基可為例如(+)-或(-)-薄荷基氧基羰基。
如上文所述，式I化合物可轉化為鹽，尤其轉化為用於醫藥用途之醫藥學上可接受之鹽。如本文所使用之「醫藥 學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母化合物經過製成其酸鹽或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽的實例包括(但不限於)諸如胺之鹼性殘基的無機或有機酸鹽、諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬鹽或有機鹽、及其類似鹽。舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)(苯磺酸鹽(besylate))、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸鹽、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙烷二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海卓胺、羥基順丁烯二酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲烷磺酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽(toluenesulfonate)(甲苯磺酸鹽(tosylate))、三乙碘化物(triethiodide)、銨鹽、苯乍生(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥學上可接受之鹽可由如鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅及其類似物之金屬之陽離子形成(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J. Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。一些以上所提及之鹽亦可適用於純化或分離本發明化合物。
本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母化合物合成。一般而言，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與足量適當鹼或酸在水或有機稀釋劑(如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈)或其混合物中反應來製備該等鹽。
除上文所提及以外之例如適用於純化或分離本發明化合物的其他酸之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦構成本發明之一部分。
本發明化合物亦適宜使用下文實例中所述之方法獲得，該等方法亦可出於此目的與熟習此項技術者已知的文獻方法組合。
如已提及，本發明之通式I化合物及其生理學上可接受之鹽具有有價值藥理學特性，尤其為對受體GPR 40之活化作用。
生物學實例
本發明化合物之有效刺激效應可藉由如下活體外分析測定：
(A)使用FLIPR系統之胞內鈣量測-在分析之前24小時將穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)於含有10% FCS、1%丙酮酸鈉及400 μg/ml G418之培養基中接種於塗佈膠原蛋白之黑色透明底384孔盤中。在分析當天，用100 μL含有15 mM碳酸氫鈉及30 mM Hepes之克里布司林格氏緩衝液(Krebs Ringer Buffer，KRB)洗滌各孔兩次，每孔留下20 μl剩餘體積。在刺激之前，根據製造商之說明書(MDS Analytical technologies,Ismaning,Germany)在室溫下在黑暗中，在4 mM羧苯磺胺(probenicid)存在下，細胞用Calcium4 Assay kitTM之Ca2+敏感螢光染料加載80分鐘。使用FLIPR Tetra裝置(螢光成像讀盤器(Fluorescence Imaging Plate Reader)；MDS Analytical technologies)監測添加化合物時胞內Ca2+濃度之變化。接著使用所獲得之螢光信號的峰高、使用GraphPad Prism 5(Graphpad Software Inc,USA)、使用S形曲線擬合程序考慮可變希爾斜率(hill slope)計算EC50值。
如上所述分析之本發明之通式(I)化合物之EC50例如低於10000 nM，特定言之低於1000 nM，最佳低於100 nM。
(B)使用IPOne分析系統進行IP1積聚量測-在分析之前24小時將穩定表現人類GPR40受體之1321N1細胞(Euroscreen,Belgium)於含有10% FCS、1%丙酮酸鈉及400 μg/mL G418 之培養基中接種於塗佈膠原蛋白之黑色透明底384孔盤中。根據製造商之說明書(Cisbio Bioassays,France)分析IP1。簡言之，分析開始為用不含LiCl之刺激緩衝液(Hepes 10 mM、CaCl2 1 mM、MgCl2 0.5 mM、KCl 4.2 mM、NaCl 146 mM及葡萄糖5.5 mM，pH 7.4)替換培養基。在37℃、10% CO2下藉由添加用含有LiCl之刺激緩衝液稀釋之化合物(產生最終LiCl濃度為50 mM)刺激細胞1小時。藉由添加製造商提供之HTRF結合物(IP1-d2及抗IP1穴狀化合物Tb)及溶胞緩衝液終止分析。在室溫下培育1小時之後，使用EnVisionTM,Perkin Elmer量測培養盤。接著使用665/615 nM下所獲得之螢光比率，使用GraphPad Prism 5(Graphpad Software Inc,USA)藉由內插法使用IP1參考曲線及隨後S形曲線擬合考慮可變希爾斜率計算pEC50值。
如上所述分析之本發明之通式(I)化合物之EC50例如低於10000 nM，特定言之低於1000 nM，最佳低於100 nM。
本發明之醫藥組合物可進一步包含另一種治療劑。尤其較佳為如下組合物，其中另一種治療劑係選自抗糖尿病藥，如胰島素、長效及短效胰島素類似物、磺醯脲、雙胍、DPP-IV抑制劑、SGLT2抑制劑、11β-HSD抑制劑、葡萄糖激酶活化劑、AMPK活化劑、Glp-1受體促效劑、GIP受體促效劑、DGAT抑制劑、PPARγ促效劑、PPARδ促效劑及衍生自噻唑啶二酮之其他抗糖尿病藥；降脂劑，諸如司他汀(statine)、纖維酸酯、菸鹼酸衍生物或HMG輔酶A還原酶抑制劑；心血管治療劑，諸如硝酸鹽；抗高血壓劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、Ca通道阻斷劑、血管收縮素II 受體拮抗劑、利尿劑、血小板聚集抑制劑；或抗贅生性藥劑，諸如生物鹼、烷基化劑、抗生素或抗代謝物；或抗肥胖劑。
尤其更佳為化合物，諸如人類NPH胰島素、人類長效或超長效胰島素、賴脯胰島素(insulin Lispro)、門冬胰島素(insulin Aspart)、賴麩胰島素(insulin Glulisine)、地特胰島素(insulin detemir)或甘精胰島素(insulin Glargine)、二甲雙胍、苯乙雙胍(phenformin)、醣祿(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose)、吡格列酮(pioglitazone)、羅格列酮(rosiglizatone)、來格列酮(rivoglitazone)、阿格列紮(aleglitazar)、阿格列汀(alogliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、西他列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、達格列淨(dapagliflozin)、依碳酸瑞格列淨(remogliflozin etabonate)、含格列淨(sergliflozin)、坎格列淨(canagliflozin)、艾塞那肽(exenatide)、利拉魯肽(西他列汀)、阿比魯肽(albiglutide)、普蘭林肽(pramlintide)、胺磺丁脲(carbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、格列本脲(glibenclamide)(格列苯脲(glyburide))、格列齊特(gliclazide)、格列美脲(glimepiride)、格列吡嗪(glipizide)、格列喹酮(gliquidone)、辛伐他汀(simvastatine)、苯紮貝特(bezafibrate)、非諾貝特(fenofibrate)、吉非羅齊(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)、依託貝特(etofibrate)、氟伐他汀(fluvastatine)、洛伐他汀(lovastatine)、普伐他汀(pravastatin)、 克蘭醯胺(colestyramide)、阿昔莫司(acipimox)及菸酸(niacin)。
一般技術者應瞭解本發明化合物及另一種治療劑可調配成一種單一劑型，或可存在於各別劑型中，且可相伴(亦即同時)或依序投與。
本發明之醫藥組合物可呈適用於預定投藥方法之任何形式。
本發明化合物可以視情況包含習知醫藥學上可接受之賦形劑之劑量單位調配物經口、非經腸，諸如經支氣管肺、皮下、靜脈內、肌肉內、腹膜內、鞘內、經皮、經黏膜、硬膜下、經由離子導入療法局部或表面、舌下、藉由吸入噴霧、氣溶膠或經直腸及其類似方式投與。
可用於本發明醫藥組合物之調配物中之賦形劑包含載劑；媒劑；稀釋劑；溶劑，諸如一元醇，諸如乙醇、異丙醇，及多元醇，諸如乙二醇，及可食用油，諸如大豆油、椰子油、橄欖油、紅花子油、棉籽油，油酯，諸如油酸乙酯、十四烷酸異丙酯；黏合劑、佐劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑、崩解劑、滑動劑、潤滑劑、緩衝劑、乳化劑、濕潤劑、懸浮劑、甜味劑、著色劑、調味劑、包衣劑、防腐劑、抗氧化劑、加工劑、藥物傳遞調節劑及增強劑，諸如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、單醣、雙醣、澱粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、羥丙基-β-環糊精、聚乙烯吡咯啶酮、低熔點蠟、離子交換樹脂。
其他適合醫藥學上可接受之賦形劑係描述於Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)中。
經口投與之劑型包括錠劑、膠囊、口含錠、藥丸、糯米紙、顆粒劑、口服液體，諸如糖漿、懸浮液、溶液、乳液、復原用粉末。
非經腸投與之劑型包括用於輸注之水性或油性溶液或乳液、用於注射之水性或油性溶液、懸浮液或乳液、預裝注射劑之注射器及/或復原用粉末。
局部/表面投與之劑型包含吹入劑、氣溶膠、定量氣溶膠、經皮治療系統、藥用貼片、直腸栓劑及/或卵形栓劑。
可與賦形劑組合以調配單一劑型之本發明化合物之量將視所治療之宿主及特定投藥方式而變化。
本發明之醫藥組合物可以熟習此項技術者本來所知之方式製備，如例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第15版，Mack Publishing Co.,New Jersey(1991)中所述。
就本發明而言，治療有效劑量通常為每天約1 mg至2000 mg，較佳每天約10 mg至約1000 mg、及最佳每天約10 mg至約500 mg，其可以一次或多次劑量較佳藉由經口投藥途徑投與。
然而，應瞭解本發明化合物用於任何特定患者之特定劑量將視多種因素而定，諸如年齡、性別、體重、一般健康狀況、飲食、待治療患者之個別反應、投藥時間、待治療疾病之嚴重度、所用特定化合物之活性、劑型、施用方式 及伴隨藥物療法。針對特定情況之治療有效量將易於由常規實驗判定且處於一般臨床醫師或醫師之技能及判斷範疇內。
在另一個態樣中，本發明係關於與至少一種上文所述作為組合搭配物之活性物質組合之本發明化合物或該化合物之生理學上可接受之鹽的用途，其係用於製備適於治療或預防可藉由影響受體GPR40影響之疾病或病狀之醫藥組合物。此等疾病或病狀較佳為代謝疾病，特定言之上文所列疾病或病狀之一，最特定言之糖尿病或糖尿病併發症。
本發明化合物或其生理學上可接受之鹽與另一種活性物質之組合使用可同時或在交錯時間進行，但特定言之在短時間間隔內進行。若同時投與，則兩種活性物質一起給予患者；而若在交錯時間使用，則兩種活性物質在少於或等於12小時，但特定言之少於或等於6小時的時間段內給予患者。
因此，在另一個態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含本發明化合物或該化合物之生理學上可接受之鹽及至少一種如上文所述作為組合搭配物之活性物質，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
本發明化合物或其生理學上可接受之鹽及待與其組合之另一種活性物質皆可存在於一種調配物中，例如錠劑或膠囊，或分別存在於兩種相同或不同調配物中，例如呈所謂的分裝部分之套組形式。
以下實例意欲說明本發明而非對其進行限制： 術語「周圍溫度」及「室溫」可互換使用且指示約20℃之溫度。
通常，獲得所製備化合物之1H-NMR及/或質譜。rf值使用Merck矽膠60F254培養盤及254 nm之UV光或用諸如鉬磷酸之適合試劑染色來測定。
表徵產物所用之分析性HPLC參數：
中間物1 [6-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯
步驟1：(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(關於製備參見WO 2008001931；14.0 g)、濃硫酸(5 mL)與甲醇(250 mL)之混合物在回流溫度下攪拌4小時。冷卻至室溫之後，濃縮混合物。將乙酸乙酯添加至殘餘物中，且所得混合物用水、飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑且經矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯2：1→1：2)殘餘物，得到標題化合物。產量：9.0 g(理論值之60%)；質譜(ESI+)： m/z=207[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
(6-羥基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(5.00 g)、10%鈀/碳(0.50 g)與甲醇(50 mL)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下震盪3小時。經由過濾分離催化劑且濃縮濾液。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：1)殘餘物，得到呈油狀之標題化合物，其靜置時凝固。產量：2.60 g(理論值之51%)；質譜(ESI+)：m/z=209[M+H]+。
對映異構體可經對掌性相SFC(管柱：Daicel ADH、5 μm，250 mm×20 mm；溶離劑：scCO2/(異丙醇+0.2%二乙胺)80：20，70 mL/min)分離：(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯：tR=2.33 min。
(R)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯：tR=2.75 min。或者，純對映異構體可如WO 2008001931所述獲得。
步驟3：[6-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯
在室溫下將偶氮二甲酸二乙酯(40%甲苯溶液，1.13 mL；或者使用偶氮二甲酸二異丙酯或偶氮二甲酸二第三丁酯)添加至(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(0.52 g)、4-三氟甲基-二氫茚-1-醇(關於製備參見WO 2009157418；0.50 g)及三苯基膦(0.65 g)於四氫呋喃(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液3小時且接著濃 縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→2：1)殘餘物，得到呈四種立體異構體之混合物的標題化合物。產量：0.51 g(理論值之53%)；質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
中間物2 {6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序，由(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯及(S)-4-溴-二氫茚-1-醇(關於製備參見WO 2009157418及Agricultural and Biological Chemistry(1982),46(10),2579-85)製備標題化合物。產量：理論值之56%；LC(方法1)：tR=1.43 min；質譜(ESI+)：m/z=403/405(Br)[M+H]+。非純對映異構性化合物藉由層析分離標題化合物或藉由在上述程序中使用[(S)-6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯獲得。
中間物3 {6-[(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
裝有攪拌棒、{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(100 mg)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑(52 mg)、2 M Na2CO3水溶液(0.31 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之燒瓶在室溫下用氬氣噴射5分鐘。添加[1,1'-雙(二苯膦基)-二茂鐵]-二氯鈀二氯甲烷錯合物(20 mg)且加熱混合物至90℃。在90℃下攪拌3小時之後，冷卻混合物至周圍溫度且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯2：1→1：2)殘餘物，得到標題化合物。產量：50 mg(理論值之50%)；LC(方法1)：tR=1.25 min；質譜(ESI+)：m/z=405[M+H]+。
中間物4 {6-[(R)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物3中所述之程序由{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃製備標題化合物。產量：理論值之41%；LC(方法1)：tR=1.55 min；質譜(ESI+)：m/z=407[M+H]+。
中間物5 {6-[(R)-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物3中所述之程序由{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-酸製備標題化合物。產量：理論值之62%；LC(方法1)：tR=1.20 min；質譜(ESI+)：m/z=432[M+H]+。
中間物6 {6-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物3中所述之程序由{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4-甲氧基-苯基酸製備標題化合物。產量：理論值之62%；LC(方法1)：tR=1.46 min；質譜(ESI+)：m/z=431[M+H]+。
中間物7 {6-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷
氯化第三丁基二甲基矽烷(6.60 g)以三等份添加至冷卻至約10℃之4-溴-二氫茚-1-醇(關於製備參見J.Org.Chem. 1984,49,4226-37及WO 2006/065809；6.22 g)及咪唑(4.97 g)於N,N-二甲基甲醯胺(40 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液6小時。添加水(100 mL)且攪拌所得混合物30分鐘。使用1 M HCl水溶液(pH值為約5)酸化混合物且用乙酸乙酯萃取。乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且蒸發溶劑。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯20：1→4：1)殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。產量：6.3 g(理論值之66%)。
步驟2：1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二氟-乙醇
在-78℃下將正丁基鋰(1.6 mol/L己烷溶液，0.96 mL)添加至(4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(0.50 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液 20分鐘，之後添加溶解於四氫呋喃(1 mL)中之二氟乙酸乙酯(0.16 mL)。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取含水混合物，且濃縮經合併之萃取物，得到溶解於乙醇(5 mL)中之粗中間物(0.52 g)。於冰浴中冷卻溶液且添加NaBH4(58 mg)。移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液，且攪拌所得混合物1小時。用第三丁基甲醚萃取混合物且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：1)殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。產量：0.20 g(理論值之40%)；質譜(ESI-)：m/z=327[M-H]-。
步驟3：第三丁基-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
在室溫下將氫化鈉(60%礦物油溶液；22 mg)添加至1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二氟-乙醇(0.18 g)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中。攪拌混合物30分鐘，之後添加碘甲烷(2 mol/L第三丁基甲醚溶液；0.41 mL)。在室溫下攪拌混合物隔夜。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮，得到呈油狀之標題化合物。產量：0.19 g(粗物質)；LC(方法1)：tR=1.52 min。
步驟4：4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-醇
將氟化四丁基銨(1 mol/L四氫呋喃溶液；1.6 mL)添加至於冰浴中冷卻之第三丁基-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二 氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(0.18 g)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液中。在冷卻下攪拌溶液3小時，且接著藉由添加水淬滅。用乙酸乙酯萃取所得混合物且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→1：9)殘餘物，得到呈非對映異構體之混合物之標題化合物。產量：80 mg(理論值之67%)；LC(方法2)：tR=1.14/1.15 min；質譜(ESI+)：m/z=211[M+H-H2O]+。
步驟5：{6-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-醇及(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之68%；LC(方法1)：tR=1.31 min；質譜(ESI+)：m/z=419[M+H]+。
中間物8 {6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
{6-[(R)-4-(3,6-二氫-2H-呋喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(70 mg)、PtO2(20 mg)與乙酸乙酯(5 mL)之混合物在室溫下在氫氣氛圍(3巴)下震 小時。藉由過濾分離催化劑，且濃縮濾液，得到粗標題化合物，其未經進一步純化即可使用。產量：70 mg(定量)；質譜(ESI+)：m/z=409[M+H]+。
中間物9 {6-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟2中所述之程序由(4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷及特戊醛製備標題化合物，且以兩種非對映異構體之混合物獲得；因為特戊醛用作親電子試劑，所以省略如中間物7、步驟2所述之隨後還原。產量：理論值之35%；LC(方法1)：tR=1.54/1.56 min；質譜(ESI+)：m/z=352[M+NH4]+。
步驟2：第三丁基-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
遵循類似於中間物7之步驟3中所示之程序由1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1- 醇製備標題化合物，且以兩種非對映異構體之混合物獲得。產量：定量(粗產物)。
步驟3：4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所示之程序由第三丁基-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物，且以兩種非對映異構體之混合物獲得。產量：理論值之50%；質譜(ESI+)：m/z=217[M+H-H2O]+。
步驟4：{6-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物；獲得呈非對映異構體之混合物之產物。產量：理論值之46%；質譜(ESI+)：m/z=425[M+H]+。
中間物10 {(S)-6-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁基-甲酮
在-78℃下將正丁基鋰(1.6 mol/L己烷溶液，0.96 mL)添加至(4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(0.50 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液20分鐘，之後添加溶解於四氫呋喃(1 mL)中之環丁烷甲酸甲氧基-甲基-醯胺(0.22 g)。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著於冷卻浴中升溫至室溫隔夜。添加飽和NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。濃縮經合併之萃取物且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→7：3)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.38 g(理論值之75%)；LC(方法1)：tR=1.58 min；質譜(ESI+)：m/z=331[M+H]+。
步驟2：[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁基-甲醇
在室溫下攪拌[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁基-甲酮(0.38 g)、NaBH4(40 mg)與乙醇(2 mL)之混合物隔夜。添加飽和NaHCO3水溶液，且攪拌所得混合物1小時。用第三丁基甲醚萃取混合物且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→1：1)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.11 g(理論值 之29%)；質譜(ESI+)：m/z=350[M+NH4]+。
步驟3：第三丁基-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
遵循類似於中間物7之步驟3中所述之程序由[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁基-甲醇製備標題化合物。產量：理論值之96%(粗產物)。
步驟4：4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所示之程序由第三丁基-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之75%；LC(方法1)：tR=1.56 min；質譜(ESI+)：m/z=215[M+H-H2O]+。
步驟5：{(S)-6-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之63%；LC(方法3)：tR=1.89 min；質譜(ESI+)：m/z=423[M+H]+。
中間物11 2-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
步驟1：三氟-甲烷磺酸5,5-二甲基-環戊-1-烯酯
將正丁基鋰(1.6 mol/l，18.4 mL)添加至冷卻至-78℃之二異丙基胺(4.2 mL)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌溶液20分鐘，且接著在0℃下再攪拌20分鐘。冷卻溶液至-78℃，及添加2,2-二甲基-環戊酮(3.00 g)。在-78℃下攪拌溶液3小時，之後逐滴添加溶解於四氫呋喃(50 mL)中之N-苯基雙(三氟甲磺醯亞胺)(10.00 g)。溶液於冷卻浴中升溫至室溫隔夜。用庚烷(100 mL)稀釋溶液且添加飽和Na2CO3水溶液。分離有機相且用飽和Na2CO3水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相且蒸發溶劑。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→1：1)殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。產量：1.80 g(理論值之28%)。
步驟2：2-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼
裝有三氟甲烷磺酸5,5-二甲基-環戊-1-烯酯(1.70 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.80 g)、Pd(PPh3)2Cl2(0.15 g)、PPh3(0.17 g)及苯酚鈉(1.21 g)之燒瓶用氬氣淨化10分鐘。接著添加甲苯(20 mL)，且在50℃下攪拌所得混合物2小時。在冷卻至室溫之後，添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：2)殘餘物，得到標題化合物。產量：1.25 g(理論值之81%)。
中間物12 {6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3- 二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
裝有攪拌棒、{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.23 g)、3-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-1,5-二甲基-2,4-二氧雜-3-硼雜-雙環[3.1.0]己烷(0.18 g)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(45 mg)、K3PO4(0.30 g)、水(0.15 mL)及N,N-二甲基甲醯胺(3 mL)之燒瓶在室溫下用氬氣噴射5分鐘。添加乙酸鈀(II)(12 mg)且加熱混合物至75℃。在75℃下攪拌隔夜之後，冷卻混合物至周圍溫度且用水稀釋。用乙酸乙酯萃取所得混合物且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯4：1→1：2)殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。產量：0.12 g(理論值之50%)；LC(方法1)：tR=1.56 min；質譜(ESI+)：m/z=419[M+H]+。
中間物13 {(S)-6-[(R)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-二氟甲氧基-二氫茚-1-酮
4-羥基-二氫茚-1-酮(0.50 g)、1-溴-1,1-二氟乙酸乙酯(0.65 mL)、K2CO3(1.00 g)與N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之混合物在室溫下攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物且用1 M鹽酸水溶液及鹽水洗滌有機相。乾燥(MgSO4)有機相且濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯20：1→7：3)殘餘物得到二氟-(1-側氧基-二氫茚-4-基氧基)-乙酸乙酯(0.21 g)，溶解於甲醇(3 mL)中。添加4 M NaOH水溶液(0.25 mL)且在室溫下攪拌混合物1小時。添加4 M鹽酸水溶液(0.3 mL)且在室溫下攪拌溶液1小時。用乙酸乙酯萃取溶液且乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮，得到呈油狀之標題化合物。產量：0.18 g(理論值之26%)。
步驟2：(S)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-醇
將甲酸(0.12 mL)添加至於冰浴中冷卻之三乙胺(0.39 mL)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。添加4-二氟甲氧基-二氫茚-1-酮(0.18 g)且用氬氣淨化燒瓶。添加氯{[(1S,2S)-(-)-2-胺基-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}-(均三甲苯)釕(II)(30 mg；或者該催化劑由N-[(1S,2S)-2-胺基-1,2-二苯乙基]-4-甲基苯磺醯胺及二氯(對-甲-異丙苯)-釕(II)二聚體原位形成)且在室溫下攪拌混合物16小時。添加水且 用二氯甲烷萃取所得混合物。用飽和NaHCO3水溶液洗滌經合併之萃取物且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→1：1)殘餘物，得到標題化合物。產量：70 mg(理論值之39%)；LC(方法1)：tR=0.93 min；質譜(ESI+)：m/z=183[M+H-H2O]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3所述之程序由(S)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之52%；LC(方法3)：tR=1.36 min；質譜(ESI+)：m/z=391[M+H]+。
中間物14 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁醇
遵循類似於中間物7之步驟2所述之程序由[(S)-4-溴-二氫 茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(類似於中間物7/步驟1化合物、由(S)-4-溴-二氫茚-1-醇製備，(S)-4-溴-二氫茚-1-醇又如WO 2009157418或WO 8908096所述獲得)及環丁酮製備標題化合物；因為酮用作親電子試劑，所以省略如中間物7、步驟2所述之隨後還原。TLC：rf=0.30(矽膠，環己烷/乙酸乙酯4：1)；質譜(ESI+)：m/z=336[M+NH4]+。
步驟2：(S)-第三丁基-[4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
遵循類似於中間物7之步驟3中所述之程序由1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-環丁醇製備標題化合物。TLC：rf=0.85(矽膠，環己烷/乙酸乙酯4：1)。
步驟3：(S)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-第三丁基-[4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之75%；LC(方法3)：tR=1.07 min；質譜(ESI+)：m/z=201[M+H-H2O]+。
步驟4：{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.42 min；質譜(ESI+)：m/z=431[M+Na]+。
中間物15 {(S)-6-[(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并 呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由6-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之92%；LC(方法4)：tR=1.72 min；質譜(ESI+)：m/z=185[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之52%；LC(方法4)：tR=2.12 min；質譜(ESI-)：m/z=391[M-H]-。
中間物16 {(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-5-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由5-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之84%；LC(方法4)：tR=1.76 min；質譜(ESI+)：m/z=185[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之52%；LC(方法4)：tR=2.14 min；質譜(ESI-)：m/z=391[M-H]-。
中間物17 {(S)-6-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-5-氯-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由5-氯-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之87%；LC(方法4)：tR=1.64 min；質譜(ESI+)：m/z=151/153(Cl)[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-氯-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲 酯製備標題化合物。產量：理論值之45%；LC(方法4)：tR=2.11 min；質譜(ESI-)：m/z=357/359(Cl)[M-H]-。
中間物18 {(S)-6-[(R)-4-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-氯-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4-氯-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之82%；LC(方法4)：tR=1.64 min；質譜(ESI+)：m/z=151/153(Cl)[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-氯-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之48%；LC(方法4)：tR=2.13 min；質譜(ESI-)：m/z=357/359(Cl)[M-H]-。
中間物19 {(S)-6-[(R)-7-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-7-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由7-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之72%；LC(方法4)：tR=1.69 min；質譜(ESI+)：m/z=185[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-7-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-7-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之48%；LC(方法4)：tR=2.08 min；質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
中間物20 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之 70%；LC(方法4)：tR=1.73 min；質譜(ESI+)：m/z=203[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之69%；LC(方法4)：tR=2.10 min；質譜(ESI+)：m/z=411[M+H]+。
中間物21 {(S)-6-[(R)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4-三氟甲氧基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之82%；LC(方法4)：tR=1.76 min；質譜(ESI+)：m/z=201[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之49%； LC(方法4)：tR=2.14 min；質譜(ESI+)：m/z=409[M+H]+。
中間物22 {(S)-6-[(R)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。
步驟2：{(S)-6-[(R)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之39%；LC(方法4)：tR=2.17 min；質譜(ESI+)：m/z=429[M+Na]+。
中間物23 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(2種非對映異構體之混合物)
步驟1：(S)-1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物7之步驟2所述之程序由[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(類似於中間物7/步驟1化合物、由(S)-4-溴-二氫茚-1-醇製備，(S)-4-溴-二氫茚-1-醇又如WO 2009157418或WO 8908096所述獲得)及特戊醛製備標題化合物；因為醛用作親電子試劑，所以省略如中間物7、步驟2所述之隨後還原。產量：理論值之89%；LC(方法1)：tR=1.54/1.56 min；質譜(ESI+)：m/z=357[M+Na]+。
步驟2：第三丁基-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物7之步驟3中所述之程序由(S)-1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇(2種非對映異構體之混合物)製備標題化合物。產量：定量(粗產物)。LC(方法1)：tR=1.65 min。
步驟3：(S)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(2種非對映異構體之混合物)製備標題化合物。產 量：理論值之61%；LC(方法1)：tR=1.24/1.26 min；質譜(ESI+)：m/z=217[M+H-H2O]+。
步驟4：{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之39%；LC(方法1)：tR=1.50 min；質譜(ESI-)：m/z=425[M+H]+。
中間物24 {(S)-6-[(R)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之73%；LC(方法4)：tR=1.79 min；質譜(ESI+)：m/z=199[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之39%；LC(方法4)：tR=2.13 min；質譜(ESI-)：m/z=405[M-H]-。
中間物25 {(S)-6-[(R)-4-環丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-第三丁基-(4-環丙基-二氫茚-1-基氧基)-二甲基-矽烷
在氬氣氛圍下將溴化環丙基鋅(0.5 mol/L四氫呋喃溶液；12 mL)緩慢添加至於冰浴中冷卻之[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(1.00 g)、乙酸鈀(II)(69 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(0.25 g)與四氫呋喃(50 mL)之混合物中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。接著再添加溴化環丙基鋅(0.5 mol/L四氫呋喃溶液；2 mL)且再攪拌1天之後添加相同量。再攪拌1小時之後，添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽 膠層析殘餘物，得到呈油狀之標題化合物。產量：0.72 g(理論值之73%)；LC(方法4)：tR=2.46 min。
步驟2：(S)-4-環丙基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-第三丁基-(4-環丙基-二氫茚-1-基氧基)-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之70%；LC(方法4)：tR=1.71 min；質譜(ESI+)：m/z=157[M+H-H2O]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-環丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-環丙基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之37%；LC(方法4)：tR=2.12 min；質譜(ESI+)：m/z=387[M+Na]+。
中間物26 {(S)-6-[(R)-4-異丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-異丙烯基-二氫茚-1-醇
在氫氣氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.27 g)添加至(S)-4- 溴-二氫茚-1-醇(1.00 g；關於製備參見WO 2009157418及WO 8908096)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼(1.58 g)、K3PO4(2.99 g)、1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)與水(5 mL)之混合物中。於微波烘箱中在90℃下攪拌混合物4小時。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物。產量：0.96 g(定量)；LC(方法4)：tR=1.73 min；質譜(ESI+)：m/z=157[M+H-H2O]+。
步驟2：(S)-4-異丙基-二氫茚-1-醇
在Ar氛圍下將氧化鉑(0.11 g)添加至溶解於乙酸乙酯(40 mL)中之(S)-4-異丙烯基-二氫茚-1-醇(0.81 g)中。施加氫氣(氣球壓力)且在室溫下攪拌所得混合物1小時。經矽藻土過濾混合物且濃縮濾液。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。產量：0.82 g(理論值之87%)；LC(方法4)：tR=1.77 min；質譜(ESI+)：m/z=159[M+H-H2O]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-異丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-異丙基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之33%；LC(方法4)：tR=2.17 min；質譜(ESI-)：m/z=365[M-H]-。
中間物27 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-醇
在Ar氛圍下將肆(三苯基膦)鈀(0)(0.14 g)添加至裝有(S)-4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-醇(0.50 g)、K2CO3(0.97 g)、2,6-二甲基苯基酸(0.70 g)、1,2-二甲氧基乙烷(10 mL)及水(2.5 mL)之微波小瓶中。密封小瓶且於微波烘箱中在100℃下攪拌混合物3小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到呈油狀之標題化合物，其靜置時結晶。產量：0.15 g(理論值之27%)；LC(方法4)：tR=1.93 min；質譜(ESI+)：m/z=221[M+H-H2O]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之32%；LC(方法4)：tR=2.23 min；質譜(ESI+)：m/z=451[M+Na]+。
中間物28 {(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-第三丁基-[4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
在氬氣氛圍下將溴化新戊基鋅(0.5 mol/L，12 mL)緩慢添加至於冰浴中冷卻之[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(1.00 g)、乙酸鈀(II)(0.07 g)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(0.25 g)與四氫呋喃(50 mL)之混合物中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌所得混合物2小時。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到呈無色油狀之標題化合物。產量：0.88 g(理論值之86%)；LC(方法4)：tR=2.70 min；質譜(ESI+)：m/z=187[M-OSiMe2tBu]+。
步驟2：(S)-4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-第三丁基-[4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之87%；LC(方法4)：tR=1.94 min；質譜(ESI+)：m/z=187[M+H-H2O]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之32%；LC(方法4)：tR=2.26 min；質譜(ESI+)：m/z=417[M+Na]+。
中間物29 {(S)-6-[(R)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物27之步驟1中所述之程序由(S)-4-溴-二氫茚-1-醇及(2-異丙基苯基)酸製備標題化合物。產量：理論值之97%；LC(方法4)：tR=1.96 min；質譜(ESI+)：m/z=235[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之54%； LC(方法4)：tR=2.24 min；質譜(ESI+)：m/z=465[M+Na]+。
中間物30 {(S)-6-[(R)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：3-(3-甲基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯
在Ar氛圍下將1-溴-3-甲基-2-(三氟甲基)苯(0.17 mL)、N,N-二異丙基乙胺(0.36 mL)及丙烯醛縮二乙醇(0.48 mL)添加至裝有攪拌棒、氯化四丁銨(0.29 g)及無水N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)之燒瓶中。用Ar淨化混合物5分鐘，之後添加乙酸鈀(II)(2.4 mg)。將燒瓶置於預先加熱(90℃)之油浴中且攪拌混合物10分鐘。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入2 N鹽酸水溶液(30 mL)中且用Et2O萃取所得混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.11 g(理論值之39%)。
步驟2：3-(3-甲基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由3-(3-甲基-2-三氟甲基-苯基)-丙酸乙酯製備標題化合物。產量：理論值之94%。
步驟3：5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-酮
溶解於三氟甲烷磺酸(5.8 ml)中之3-[3-甲基-2-(三氟甲基)苯基]丙酸(0.61 g)在60℃下攪拌2小時。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入水(500 mL)中且用乙醚萃取所得混合物。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到呈無色固體狀之標題化合物。產量：0.31 g(理論值之56%)。
步驟4：(S)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之70%；LC(方法4)：tR=1.80 min；質譜(ESI+)：m/z=199[M-OH]+。
步驟5：{(S)-6-[(R)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之54%；LC(方法4)：tR=2.14 min；質譜(ESI-)：m/z=405[M-H]-。
中間物31 {(S)-6-[(R)-4,5-二氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4,5-二氟-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4,5-二氟-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之87%；LC(方法4)：tR=1.62 min；質譜(ESI+)：m/z=153[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4,5-二氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4,5-二氟-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之60%；LC(方法4)：tR=2.01 min；質譜(ESI-)：m/z=359[M-H]-。
中間物32及中間物33 (S)-4-[(R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇及(S)-4-[(S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇
步驟1：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2,2-三氟-乙酮
將正丁基鋰(2.5 mol/L己烷溶液，0.92 mL)緩慢添加至冷卻至-78℃之[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(0.50 g)於四氫呋喃(25 mL)中之溶液中。攪拌溶液30分鐘，之後逐滴添加溶解於四氫呋喃(5 ml)中之三氟乙酸 乙酯(0.55 mL)。在-78℃下攪拌混合物30分鐘且接著藉由移除冷卻浴升溫至室溫。添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟。產量：0.52 g(理論值之99%)；LC(方法4)：tR=2.64 min；質譜(ESI-)：m/z=343[M-H]-。
步驟2：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2,2-三氟-乙醇(2種非對映異構體之混合物)
將NaBH4(57 mg)添加至冷卻至0℃之1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2,2-三氟-乙酮(0.52 g)於乙醇(8 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物5分鐘且接著移除冷卻浴。在室溫下攪拌混合物1小時之後，添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用鹽水洗滌經合併之有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.39 g(理論值之75%)。LC(方法4)：tR=2.45 min。
步驟3：第三丁基-二甲基-[(S)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-矽烷(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物7之步驟3中所述之程序由1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2,2-三氟-乙醇(2種非對映異構體之混合物)製備標題化合物。產量：理論值之94%。LC(方法4)：tR=2.73 min；質譜(ESI-)：m/z=229[M-OSiMe2tBu]+。
步驟4：(S)-4-[(R)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇 及(S)-4-[(S)-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-二甲基-[(S)-4-(2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-矽烷(2種非對映異構體之混合物)製備標題化合物。藉由矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)分離兩種所獲得之非對映異構體。
(S)-4-[(R)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇(任意指定所示立體異構中心(＊)之組態)：LC(方法4)：tR=1.73 min；質譜(ESI+)：m/z=229[M-OH]+；(S)-4-[(S)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇(任意指定所示立體異構中心(＊)之組態)：LC(方法4)：tR=1.73 min；質譜(ESI+)：m/z=229[M-OH]+。
中間物34 {(S)-6-[(R)-4-((R) ＊ -2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態)
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-[(R)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇(任意指定所示立體異構中心(＊)之組態)及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之31%； LC(方法4)：tR=2.05 min；質譜(ESI-)：m/z=435[M-H]-。
中間物35 {(S)-6-[(R)-4-((S) ＊ -2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態)
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-[(S)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基]-二氫茚-1-醇(任意指定所示立體異構中心(＊)之組態)及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之63%；LC(方法4)：tR=2.04 min；質譜(ESI-)：m/z=435[M-H]-。
中間物36 (S)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-醇(2個含有不同非對映異構體之溶離份)
步驟1：(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-甲醛
將正丁基鋰(15%己烷溶液，1.15 mL)添加至冷卻至-78℃之(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(0.40 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在-50℃下攪拌所得溶液1小時，之後添加N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著藉由添加飽和NH4Cl水溶液淬滅。用乙醚萃取含水混合物，且用水洗滌經合併之萃取物，且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑得到粗標題化合物。產量：0.33 g(理論值之96%)；LC(方法6)：tR=1.64 min；質譜(ESI+)：m/z=277[M+H]+。
步驟2：(S)-1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-丁-3-烯-1-醇
在室溫下將1-溴-3-甲基-丁-2-烯(0.40 mL)、NaI(0.52 g)及In粉末(0.27 g)以指定次序添加至(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-甲醛(0.32 g)於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得溶液4小時。添加乙醚且用水及Na2S2O3水溶液洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑得到粗標題化合物。產量：0.39 g(理論值之97%)；LC(方法6)：tR=1.78/1.82 min(非對映異構體之混合物)；質譜(ESI+)：m/z=369[M+Na]+。
步驟3：(S)-第三丁基-[4-(4-碘甲基-3,3-二甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
在室溫下將Li2CO3(0.56 g)及碘(0.56 g)添加至(S)-1-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-丁-3-烯-1-醇(0.38 g)於乙腈(3 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物72小時。添加乙醚且用Na2S2O3水溶液及鹽水洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.20 g(理論值之39%)。
步驟4：(S)-第三丁基-二甲基-[4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-矽烷
(S)-第三丁基-[4-(4-碘甲基-3,3-二甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(0.19 g)、10%鈀/碳(30 mg)、三乙胺(0.15 mL)與甲醇(10 mL)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下震盪6小時。藉由過濾分離催化劑且濃縮濾液。矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.08 g(理論值之57%)；LC(方法6)：tR=1.84 min；質譜(ESI+)：m/z=369[M+Na]+。
步驟5：(S)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-醇(2個含有不同非對映異構體之溶離份)
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-第三丁基-二甲基-[4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-矽烷製備標題化合物。在矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯)之後獲得兩個具有不同非對映異構體之溶離份。
(S)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-醇(溶離份1)：LC(方法6)：tR=0.48 min。
(S)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-醇(溶離份2)：LC(方法6)：tR=0.62 min。
中間物37及中間物38 {(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(2個含有不同非對映異構體之溶離份)
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-醇(中間物36，步驟5，溶離份1；或中間物36、步驟5，溶離份2)及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。
中間物37：得自溶離份1之{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯：LC(方法6)：tR=1.45 min；質譜(ESI+)：m/z=445[M+Na]+。
中間物38：得自溶離份2之{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯：LC(方法6)：tR=1.43 min；質譜(ESI+)：m/z=445[M+Na]+。
中間物39 [(S)-(二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。
中間物40 {(S)-6-[(R)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4-氯-5-氟-二氫茚-1-酮製備標題化合物。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之53%；LC(方法 4)：tR=2.28 min；質譜(ESI-)：m/z=375/377(Cl)[M-H]-。
中間物41 {(S)-6-[(R)-4-氰基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-甲腈
[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(0.20 g)、氰化銅(I)(0.08 g)與N-甲基-吡咯啶酮(1 mL)之混合物在微波輻射下在170℃下攪拌1小時。用乙醚稀釋混合物且用5% NaHCO3水溶液洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑得到粗標題化合物。產量：0.16 g(理論值之93%)。
步驟2：(S)-4-氰基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-甲腈製備標題化合物。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-氰基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-氰基- 二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之85%；LC(方法9)；tR=8.43 min；質譜(ESI+)：m/z=350[M+Na]+。
中間物42 {(S)-6-[(R)-4-(3-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
裝有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.85 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.54 g)、乙酸鉀(0.56 g)及1,4-二噁烷(10 mL)之燒瓶用氬氣淨化10分鐘。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯鈀二氯甲烷加合物(0.08 g)且在100℃下攪拌混合物1.5小時。在冷卻至室溫之後，濃縮混合物且將殘餘物溶解於甲醇中。過濾所得混合物且濃縮濾液。逆相層析(甲醇/水)殘餘物得到標題化合物。產量：0.15 g(理論值之27%)；LC(方法1)：tR=1.50 min；質譜(ESI+)：m/z=473[M+Na]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(3-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物27之步驟1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-氯-3-氰基-吡啶製備標題化合物。產量：理論值之45%；LC(方法1)：tR=1.24 min；質譜(ESI+)：m/z=427[M+H]+。
中間物43 三氟-甲烷磺酸8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基酯
步驟1：4-(3-氯-丙基)-四氫-呋喃-4-甲酸甲酯
將雙(三甲基矽烷)胺基鋰(1 mol/l之甲苯溶液，7.5 mL)逐滴添加至冷卻至-78℃之四氫哌喃-4-甲酸甲酯(1.0 mL)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌溶液1小時，之後添加1-氯-3-碘-丙烷(0.8 mL)。使溶液升溫至室溫隔夜，且接著用乙醚稀釋。用Na2S2O3水溶液及NaHCO3水溶液洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑得到粗標題化合物。產量：1.49 g(理論值之91%)。
步驟2：4-(3-碘-丙基)-四氫-哌喃-4-甲酸甲酯
4-(3-氯-丙基)-四氫哌喃-4-甲酸甲酯(1.49 g)、碘化鈉(1.43 g)與丙酮(5 mL)之混合物在回流溫度下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加乙醚且用Na2S2O3水溶液洗滌所得混合物。乾燥有機相且濃縮，得到標題化合物。產量：1.79 g(理論值之85%)；質譜(ESI+)：m/z=313[M+H]+。
步驟3：8-氧雜-螺[4.5]癸-1-酮
將第三丁基鋰(1.7 mol/l之戊烷溶液，4.9 mL)逐滴添加至冷卻至-78℃之4-(3-碘-丙基)-四氫哌喃-4-甲酸甲酯(1.29 g)於四氫呋喃(13 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著藉由添加NH4Cl水溶液淬滅。用乙醚萃取所得混合物且乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→7：3)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.37 g(理論值之58%)；質譜(ESI+)：m/z=155[M+H]+。
步驟4：三氟-甲烷磺酸8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基酯
將雙(三甲基矽烷)胺基鉀(0.5 mol/l甲苯溶液，2.7 mL)添加至冷卻至-78℃之8-氧雜-螺[4.5]癸-1-酮(0.17 g)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌溶液30分鐘，之後緩慢添加N,N-雙(三氟甲烷磺醯基)苯胺(0.41 g)於四氫呋喃(2 mL)中之溶液中。在1小時期間內使溶液升溫至室溫。添加乙醚且用1 M HCl水溶液洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→7：3)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.23 g(理論值之73%)；質譜(ESI+)：m/z=287[M+H]+。
中間物44 {(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
裝有攪拌棒、{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.15 g)、三氟-甲烷磺酸8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基酯(0.08 g)、K3PO4(0.12 g)及四氫呋喃(4 mL)之燒瓶用氬氣淨化10分鐘。添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯鈀二氯甲烷加合物(0.08 mg)且在100℃下攪拌混合物5小時。在冷卻至室溫之後，用乙醚稀釋混合物，用NH4Cl水溶液洗滌且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.09 g(理論值之75%)；LC(方法1)：tR=1.46 min；質譜(ESI+)：m/z=483[M+Na]+。
中間物45 {(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-三甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：三氟-甲烷磺酸2,6,6-三甲基-環己-1-烯酯
遵循類似於中間物43之步驟4中所述之程序由2,2,6-三甲基-環己酮製備標題化合物。產量：理論值之27%。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-三甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及三氟-甲烷磺酸2,6,6-三甲基-環己-1-烯酯製備標題化合物。產量：理論值之73%；LC(方法6)：tR=1.89 min；質譜(ESI+)：m/z=469[M+Na]+。
中間物46 {(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物27之步驟1中所述之程序由[(S)-6-((R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯及1,3,5-三甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-1H-吡唑製備標題化合物。
中間物47 {(S)-6-[(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由6-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物；氯{[(1R,2R)-(-)-2-胺基-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}(均三甲苯)釕(II)用作催化劑。產量：理論值之92%；LC(方法1)：tR=1.08 min；質譜(ESI-)：m/z=201[M-H]-。
步驟2：{(S)-6-[(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之45%；LC(方法1)：tR=1.41 min；質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
中間物48 {(S)-6-[(R)-4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-第三丁基-(4-碘-二氫茚-1-基氧基)-二甲基-矽烷
將NaI(2.06 g)、CuI(0.16 g)及N,N'-二甲基伸乙基-1,2-二胺(0.18 mL)添加至(S)-第三丁基-(4-溴-二氫茚-1-基氧基)-二甲基-矽烷(0.90 g)於1,4二噁烷(15 ml)中之除氣溶液中。在110℃下攪拌所得混合物直至起始物質完全轉化。添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌經合併之萃取物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.78 g(理論值之92%)；LC(方法4)：tR=2.73 min。
步驟2：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-1H-吡啶-2-酮
將(S)-第三丁基-(4-碘-二氫茚-1-基氧基)-二甲基-矽烷(1.81 g)於二甲亞碸(50 mL)中之熱溶液添加至裝有K2CO3(1.34 g)、碘化亞銅(0.09 g)、2-羥基-吡啶(0.55 g)及4,7-二甲氧基-1,10-啡啉(0.17 g)之高壓釜中。用氬氣淨化高壓釜且接著在130℃下加熱隔夜。在冷卻至室溫之後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物水溶液。用鹽水洗滌經合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)且濃縮。矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.54 g(理論值之33%)；LC(方法4)：tR=2.31 min；質譜(ESI+)： m/z=342[M+H]+。
步驟3：(S)-1-(1-羥基-二氫茚-4-基)-1H-吡啶-2-酮
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-1H-吡啶-2-酮製備標題化合物。理論值之54%；LC(方法4)：tR=1.46 min；質譜(ESI+)：m/z=288[M+H]+。
步驟4：{(S)-6-[(R)-4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-1-(1-羥基-二氫茚-4-基)-1H-吡啶-2-酮及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之47%。
中間物49 {(S)-6-[(R)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-5-溴-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由5-溴-二氫 茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之79%；LC(方法1)：tR=1.04 min；質譜(ESI+)：m/z=195/197(Br)[M-OH]+。
步驟2：(S)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物27之步驟1中所述之程序由(S)-5-溴-二氫茚-1-醇及2,6-二甲基苯基酸製備標題化合物。產量：理論值之36%；LC(方法1)：tR=1.31 min；質譜(ESI+)：m/z=221[M-OH]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之42%；LC(方法1)：tR=1.52 min；質譜(ESI+)：m/z=451[M+Na]+。
中間物50 {(S)-6-[(S)-6-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(R)-6-溴-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由6-溴-二氫 茚-1-酮製備標題化合物；氯{[(1R,2R)-(-)-2-胺基-1,2-二苯乙基](4-甲苯磺醯基)醯胺基}(均三甲苯)釕(II)用作催化劑。產量：理論值之99%；LC(方法1)：tR=1.03 min；質譜(ESI+)：m/z=195[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(S)-6-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(R)-6-溴-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之53%；LC(方法1)：tR=1.43 min；質譜(ESI+)：m/z=403/405(Br)[M+H]+。
中間物51 {(S)-6-[(R)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物27之步驟1中所述之程序由(S)-5-溴-二氫茚-1-醇及2-異丙基苯基酸製備標題化合物。產量：理論值之93%；LC(方法1)：tR=1.34 min；質譜(ESI+)：m/z=235[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之41%；LC(方法1)：tR=1.55 min；質譜(ESI+)：m/z=465[M+Na]+。
中間物52 {(S)-6-[(R)-4-(3-氧雜-螺[5.5]十一碳-7-烯-7-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循上文所述之合成流程及中間物43及中間物44所述之相應程序獲得標題化合物。LC(方法1)：tR=1.49 min；質譜(ESI+)：m/z=497[M+Na]+。
中間物53 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-碘-1-甲基-咪唑製備標題化合物；利用1,4-二噁烷替代甲苯且於微波烘箱中在120℃下反應0.5小時。
中間物54 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-溴-3-甲基-吡啶製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.06 min；質譜(ESI+)：m/z=416[M+H]+。
中間物55 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：((S)-6-{(R)-4-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,6-二甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(4-溴-3,5-二甲基-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷製備標題化合物；將溴化四丁基銨添加至反應混合物中且於微波烘箱中在120℃下進行反應。產量：理論值之69%；LC(方法1)：tR=1.65 min；質譜(ESI+)：m/z=559[M+H]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由((S)-6-{(R)-4-[4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2,6-二甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。理論值之81%；LC(方法1)：tR=1.36 min：質譜(ESI+)：m/z=445[M+H]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
在室溫下將碘甲烷(9 μL)添加至{(S)-6-[(R)-4-(4-羥基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3- 基}-乙酸甲酯(40 mg)、K2CO3(25 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)之混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜且接著用乙酸乙酯稀釋。用水及鹽水洗滌混合物且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到標題化合物。產量：31 mg(理論值之75%)；LC(方法1)：tR=1.50 min；質譜(ESI+)：m/z=459[M+H]+。
中間物56 4-溴-2-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶
步驟1：4-溴-3,5-二甲基-吡啶1-氧化物
將溴(1.1 mL)逐滴添加至在70℃下攪拌之四乙酸鉛(13.01 g)、3,5-二甲基-吡啶-N-氧化物(2.46 g)與乙酸(20 mL)之混合物中。在70℃下攪拌混合物隔夜之後，添加另一部分溴(0.56 mL)且再持續攪拌24小時。冷卻至室溫之後，使用NaOH中和混合物。藉由過濾分離沈澱物且濃縮濾液。將殘餘物溶解於水/甲醇中且再過濾所得混合物。濃縮濾液且逆相層析(乙腈/水)殘餘物得到標題化合物。產量：2.60 g(理論值之64%)；LC(方法1)：tR=0.69 min；質譜(ESI+)：m/z=202/204(Br)[M+H]+。
步驟2：4-溴-3,5-二甲基-吡啶-2-醇
將三氟乙酸酐(0.87 mL)添加至於冰浴中冷卻之4-溴-3,5-二甲基-吡啶1-氧化物(1.01 g)及三乙胺(3.5 mL)於四氫呋喃(50 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液2.5 小時。添加水且濃縮溶液。逆相層析(乙腈/水)殘餘物得到標題化合物。產量：0.29 g(理論值之29%)。
步驟3：4-溴-2-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶
在室溫下將碘甲烷(0.15 mL)添加至4-溴-3,5-二甲基-吡啶-2-醇(0.10 g)、Ag2CO3(0.21 g)與氯仿(6 mL)之混合物中。在回流溫度下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加水及二氯甲烷且過濾所得混合物。用二氯甲烷萃取濾液。乾燥(MgSO4)經合併之萃取物且濃縮，得到標題化合物。產量：0.08 g(理論值之71%)；LC(方法1)：tR=1.29 min。
中間物57 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
裝有{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.11 g)、4-溴-3,5-二甲基-2-甲氧基-吡啶(0.06 g)及1,4-二噁烷(4 mL)之小瓶用Ar淨化10分鐘。以指定次序添加雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(14 mg)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(21 mg)及Ba(OH)2(0.13 g)且在80℃下攪拌所得混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，過濾混合物且使用三氟乙 酸使濾液略微酸化，且逆相層析(乙腈/水)，得到標題化合物。產量：0.07 g(理論值之57%)。
中間物58 {(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡啶-2-酮
4-溴-3,5-二甲基-吡啶-2-醇(0.10 g)、碳酸二甲酯(0.42 mL)及K2CO3(0.10 g)混合物在120℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗標題化合物。產量：0.11 g(定量)；LC(方法1)：tR=0.95 min。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物57中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4-溴-1,3,5-三甲基-1H-吡啶-2-酮製備標題化合物。產量：理論值之36%。
中間物59 {(S)-6-[(R)-4-鄰甲苯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-溴-甲苯製備標題化合物；將溴化四丁基銨添加至反應混合物中且於微波烘箱中在120℃下進行反應。產量：理論值之67%；LC(方法1)：tR=1.50 min；質譜(ESI+)：m/z=437[M+Na]+。
中間物60 {(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：5-溴-4,6-二甲基-吡啶-2-醇
加熱5-溴-4,6-二甲基-吡啶-2-基胺(2.01 g)於水(120 mL)及32%鹽酸水溶液(40 mL)中之溶液至回流溫度且溶液趁熱過濾。在強烈攪拌下將溶解於水(40 mL)中之NaNO2(2.00 g)添加至熱濾液中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜。使混合物於冰浴中冷卻且藉由過濾分離沈澱物。用水洗滌沈澱物且乾燥，得到標題化合物。產量：1.17 g(理論值之 58%)；LC(方法1)：tR=0.82 min；質譜(ESI+)：m/z=202/204(Br)[M+H]+。
步驟2：5-溴-1,4,6-三甲基-1H-吡啶-2-酮
遵循類似於中間物58之步驟1中所述之程序由5-溴-4,6-二甲基-吡啶-2-醇製備標題化合物。產量：理論值之65%；LC(方法1)：tR=0.87 min；質譜(ESI+)：m/z=216/218(Br)[M+H]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物57中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及5-溴-1,4,6-三甲基-1H-吡啶-2-酮製備標題化合物。產量：理論值之33%。
中間物61 {(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶
遵循類似於中間物56之步驟3中所述之程序由5-溴-4,6-二甲基-吡啶-2-醇及碘甲烷製備標題化合物。產量：理論 值之60%；LC(方法1)：tR=1.21 min；質譜(ESI+)：m/z=216/218(Br)[M+H]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物57中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及3-溴-6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶製備標題化合物。產量：理論值之36%。
中間物62 {(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-嗎啉
裝有攪拌棒、((S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(0.10 g)、嗎啉(37 μL)、第三丁醇鈉(42 mg)及1,4-二噁烷(1 mL)之微波小瓶用Ar淨化10分鐘。添加氯(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基苯基)]鈀(II)甲基第三丁基醚加合物(2.5 mg)且於微波烘箱 中在100℃下攪拌混合物10分鐘。在冷卻至室溫之後，添加乙酸乙酯且用水及鹽水洗滌混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。
步驟2：(S)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-4-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-嗎啉製備標題化合物。產量：理論值之94%；LC(方法1)：tR=0.59 min；質譜(ESI+)：m/z=220[M+H]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之23%；LC(方法1)：tR=1.28 min；質譜(ESI+)：m/z=410[M+H]+。
中間物63及中間物64 (S)-4-[(R)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇及(S)-4-[(S)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇
步驟1：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚- 4-基]-2,2-二甲基-戊-4-烯-1-醇(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於中間物36之步驟1中所述之程序由[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷及2,2-二甲基-戊-4-烯醛製備標題化合物。產量：理論值之58%；LC(方法6)：tR=1.83/1.87 min(2種非對映異構體)。
步驟2：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-戊-1,5-二醇(2種非對映異構體之混合物)
將硼烷四氫呋喃複合物(1 mol/L，3.6 mL)添加至於冰浴中冷卻之1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-戊-4-烯-1-醇(0.43 g)於四氫呋喃(6 mL)中之溶液中。攪拌溶液1小時，之後添加NaOH水溶液(4 mol/L，1.8 mL)及過氧化氫水溶液(35%，1.8 mL)。攪拌混合物1小時，且接著添加半飽和NaCl溶液。用乙醚萃取混合物且乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗產物。產量：0.45 g(定量)。LC(方法6)：tR=1.62/1.66 min；質譜(ESI+)：m/z=401[M+Na]+。
步驟3：第三丁基-[(S)-4-(3,3-二甲基-四氫哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(2種非對映異構體之混合物)
在室溫下以指定次序添加三乙胺(0.5 mL)、4-甲基-苯磺醯氯(0.25 g)及4-二甲胺基吡啶(催化量)至1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-戊-1,5-二醇(0.45 g)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液72小時，且接著於微波烘箱中加熱至60℃。在60℃下 攪拌2小時之後，冷卻溶液至室溫且用乙醚稀釋。用水、1 M NaOH水溶液及NH4Cl水溶液洗滌所得混合物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物得到標題化合物。產量：0.20 g(理論值之46%)；LC(方法1)：tR=1.94 min；質譜(ESI+)：m/z=378[M+NH4]+。
步驟4：(S)-4-[(S)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇及(S)-4-[(R)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(3,3-二甲基-四氫哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯)分離兩種非對映異構體。任意指定所示立體異構中心(＊)之組態。
中間物63：LC(方法6)：tR=0.85 min；質譜(ESI+)：m/z=229[M-OH]+。
中間物64：LC(方法6)：tR=0.98 min；質譜(ESI+)：m/z=229[M-OH]+。
中間物65 {(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯，一種異構體，任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-[(S)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇(純異構體，中間物63)及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之64%；LC(方法6)：tR=1.61 min；質譜(ESI+)：m/z=437[M+H]+。
中間物66 {(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯，一種異構體，任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-[(R)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基]-二氫茚-1-醇(純異構體，中間物64)及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之54%；LC(方法6)：tR=1.59 min；質譜(ESI+)：m/z=437[M+H]+。
中間物67 {(S)-6-[(R)-4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及5-氟-2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶製備標題化合物。產量：理論值之73%；LC(方法6)：tR=1.53 min；質譜(ESI+)：m/z=450[M+H]+。
中間物68 {(S)-6-[(R)-4-(2-三氟甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及1-碘-2-三氟甲基-苯製備標題化合物；將溴化四丁基銨添加至反應混合物中且於微波烘箱中在120℃下進行反應。產量：理論值之76%；LC(方法1)：tR=1.47 min；質譜(ESI+)：m/z=491[M+Na]+。
中間物69 {(S)-6-[(R)-4-(6,6-二甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：三氟-甲烷磺酸6,6-二甲基-環己-1-烯酯
遵循類似於中間物43之步驟4中所述之程序由2,2-二甲基-環己酮製備標題化合物。產量：理論值之34%。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(6,6-二甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由三氟-甲烷磺酸6,6-二甲基-環己-1-烯酯及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之74%；LC(方法6)：tR=1.85 min；質譜(ESI+)：m/z=455[M+Na]+。
中間物70 {(S)-6-[(R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：2-溴-4-甲氧基-1-甲基-苯
遵循類似於中間物56之步驟3中所述之程序由3-溴-4-甲基-苯酚製備標題化合物。產量：理論值之76%；LC(方法1)：tR=1.26 min。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4- (4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-溴-4-甲氧基-1-甲基-苯製備標題化合物；將溴化四丁基銨添加至反應混合物於甲苯及水中之溶液中且於微波烘箱中在120℃下進行反應。產量：理論值之73%；LC(方法1)：tR=1.48 min；質譜(ESI+)：m/z=467[M+Na]+。
中間物71 {(S)-6-[(R)-4-(5-羥基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(3-溴-4-甲基-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷
將氯化第三丁基二甲基矽烷(0.18 g)添加至於冰浴中冷卻之3-溴-4-甲基-苯酚(0.20 g)及三乙胺(0.23 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中。添加4-二甲胺基吡啶(13 mg)且在室溫下攪拌溶液隔夜。添加二氯甲烷且用1 M鹽酸、NaHCO3水溶液及鹽水洗滌溶液，且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物得到標題化合物。產量：0.25 g(理論值之78%)；LC(方法1)：tR=1.59 min。
步驟2：((S)-6-{(R)-4-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)- 2-甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及(3-溴-4-甲基-苯氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷製備標題化合物；將溴化四丁基銨添加至反應混合物於甲苯及水中之溶液中且於微波烘箱中在二甲基120℃下進行反應。產量：理論值之33%；LC(方法1)：tR=1.64 min。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(5-羥基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由((S)-6-{(R)-4-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-2-甲基-苯基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.36 min；質譜(ESI+)：m/z=453[M+Na]+。
中間物72 {(S)-6-[(R)-4-異喹啉-1-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由1-溴-異喹啉及 {(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之46%；LC(方法6)：tR=1.15 min；質譜(ESI+)：m/z=452[M+H]+。
中間物73 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮
將1,1-二氫-1,1,1-三乙醯氧基-1,2-苯并碘氧雜環戊-3(1H)-酮(15%二氯甲烷溶液，1.4 mL)添加至於冰浴中冷卻之1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-醇(0.19 g)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌溶液1小時且接著濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.16 g(理論值之85%)；LC(方法1)：tR=1.56 min；質譜(ESI+)： m/z=355[M+Na]+。
步驟2：2-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-3,3-二甲基-丁-2-醇
在室溫下將溴化甲基鎂(1.4 mol/l四氫呋喃/甲苯溶液；3 mL)添加至1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二甲基-丙-1-酮(0.14 g)於甲苯(15 mL)中之溶液中。在45℃下攪拌溶液1小時。將溶液傾入冰水中且將二氯甲烷添加至混合物中。用1 M鹽酸酸化混合物且攪拌15分鐘。分離有機層，乾燥(Na2SO4)且濃縮，得到粗標題化合物。產量：0.16 g(定量)；LC(方法1)：tR=1.58 min。
步驟3：第三丁基-[(S)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
在室溫下將溶解於四氫呋喃(2 mL)中之2-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-3,3-二甲基-丁-2-醇(0.17 g)添加至裝有攪拌棒及氫化鉀(30%油溶液，0.19 g)之燒瓶中。在室溫下攪拌混合物20分鐘，之後添加碘甲烷(2 mol/L第三丁基甲醚溶液，0.36 mL)。攪拌混合物1小時，且接著於冰浴中冷卻。緩慢添加NH4Cl水溶液且用乙醚萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮。矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.11 g(理論值之64%)；LC(方法1)：tR=1.67 min。
步驟4：(S)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基- [(S)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之80%；LC(方法1)：tR=1.31 min；質譜(ESI+)：m/z=471[M+Na]+。
步驟5：{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之47%；LC(方法1)：tR=1.54 min；質譜(ESI+)：m/z=461[M+Na]+。
中間物74 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-二氟-乙酸乙酯
第三丁基-[(S)-4-碘-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷(2.43 g)、溴-二氟-乙酸乙酯(1.1 mL)、銅粉末(1.65 g)與二甲亞碸(25 mL)之混合物在Ar氛圍下在60℃下攪拌6小時。添加乙酸乙酯及NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。用水洗滌經合併之萃取物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：2.13 g(理論值之89%)；質譜(ESI+)：m/z=388[M+NH4]+。
步驟2：2-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二氟-乙醇
將硼氫化鈉(0.20 g)添加至於冰浴中冷卻之[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-二氟-乙酸乙酯(0.37 g)於甲醇(25 mL)中之溶液中。於冷卻浴中攪拌混合物，同時升溫至室溫隔夜。添加鹽水且蒸發甲醇。用乙酸乙酯萃取殘餘物且乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗標題化合物。
步驟3：第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
在室溫下將NaH(約60%礦物油溶液；22 mg)添加至2-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2,2-二氟-乙醇(0.17 g)於四氫呋喃(4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物20分鐘，之後添加碘甲烷(17 μL)。攪拌混合物隔夜且接著添加水。用乙酸乙酯萃取所得混合物且乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗標題化合物。
步驟4：(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。
步驟5：{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。
中間物75 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由1-溴-2-甲基-萘及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之77%；LC(方法6)：tR=1.77 min；質譜(ESI+)：m/z=487[M+Na]+。
中間物76 {(S)-6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-羰基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
步驟1：[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮
將正丁基鋰(1.6 mol/L己烷溶液，1.0 mL)添加至冷卻至-78℃之[(S)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-第三丁基-二甲基-矽烷(0.49 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌所得溶液1小時，之後添加四氫-哌喃-4-甲酸甲氧基-甲基-醯胺(0.30 g)。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著於冷卻浴中升溫至室溫隔夜。添加NaHCO3水溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗標題化合物。產量：0.52 g(理論值之97%)。
步驟2：[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。產量：理論值之36%；質譜(ESI+)：m/z=247[M+H]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-羰基)-二氫茚-1-基氧 基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由[(S)-1-羥基-二氫茚-4-基]-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之49%；質譜(ESI+)：m/z=437[M+H]+。
步驟4：{(S)-6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-羰基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-羰基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之74%；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
中間物77 {(S)-6-[(R)-4-戊-4-烯醯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循上文所述之合成流程及中間物76所述之相應程序獲得標題化合物。戊-4-烯酸甲氧基-甲基-醯胺用作步驟1中之親電子試劑。質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
中間物78 {(S)-6-[(R)-4-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循上文所述之合成流程及中間物76所述之相應程序獲得標題化合物。N-甲氧基-N-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙醯胺用作步驟1中之親電子試劑。質譜(ESI-)：m/z=435[M-H]-。
中間物79 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚- 4-基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇
將溴化甲基鎂(1.4 mol/l之四氫呋喃/甲苯溶液；3.6 mL)添加至於冰浴中冷卻之[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-二氟-乙酸乙酯(0.37 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液。於冷卻浴中使溶液升溫至室溫隔夜。緩慢添加NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取所得混合物。乾燥(Na2SO4)經合併之萃取物且濃縮，得到粗標題化合物。
步驟2：第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷
遵循類似於中間物74之步驟3中所述之程序由1-[(S)-1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇製備標題化合物。
步驟3：(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。
步驟4：{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。
中間物80 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基 氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由第三丁基-[(S)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-二甲基-矽烷製備標題化合物。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。
中間物81 {(S)-6-[(R)-4-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由5-溴-4,6-二甲基-嘧啶及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2- 基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之47%；LC(方法6)：tR=1.14 min；質譜(ESI+)：m/z=431[M+H]+。
中間物82 {(S)-6-[4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-異丙烯基-二氫茚-1-酮
遵循類似於中間物44中所述之程序由4-溴-二氫茚-1-酮及異丙烯基三氟硼酸鉀製備標題化合物。產量：理論值之67%；LC(方法6)：tR=0.67 min；質譜(ESI+)：m/z=173[M+H]+。
步驟2：4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-酮
將三氟乙酸(0.20 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液添加至二乙鋅(1 mol/l己烷溶液；3 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之冰冷溶液中。攪拌溶液20分鐘，之後添加二碘甲烷(0.29 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液。再攪拌溶液20分鐘，且接著添加4-異丙烯基-二氫茚-1-酮(0.21 g)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液。在室溫下攪拌溶液隔夜。用二氯甲烷稀釋溶液且 用NH4Cl水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)溶液且濃縮。逆相層析(甲醇/水/三氟乙酸)殘餘物得到標題化合物。產量：0.07 g(理論值之32%)；LC(方法6)：tR=0.84 min；質譜(ESI+)：m/z=187[M+H]+。
步驟3：4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物74之步驟2中所述之程序由4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之84%；LC(方法6)：tR=0.93 min；質譜(ESI+)：m/z=171[M+H]+。
步驟4：{(S)-6-[4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之74%；LC(方法6)：tR=1.63 min；質譜(ESI+)：m/z=401[M+Na]+。
中間物83 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二氯-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物53中所述之程序由1,3-二氯-2-碘-苯及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二 氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物；在85℃下1,4-二噁烷用作溶劑。
中間物84 {(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
將正丁基鋰(1.6 mol/L己烷溶液，0.25 mL)添加至冷卻至-78℃之{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(50 mg)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌溶液0.5小時，之後添加三氟乙酸乙酯(0.10 mL)於四氫呋喃(1 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌溶液1小時，且接著於冷卻浴中升溫至室溫隔夜。添加乙醚且用NH4Cl水溶液洗滌溶液。乾燥(Na2SO4)溶液且濃縮，得到粗標題化合物。產量：51 mg(理論值之98%)；LC(方法6)：tR=1.06 min；質譜(ESI-)：m/z=405[M-H]-。
中間物85 {(S)-6-[(R)-4-(2-氯-6-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物53中所述之程序由1-氯-2-碘-3-甲基-苯及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物；在85℃下1,4-二噁烷用作溶劑。
中間物86 {(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由2-碘-6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之67%；LC(方法1)：tR=1.44 min；質譜(ESI+)：m/z=500[M+H]+。
中間物87 {(S)-6-[(R)-4-(8-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由1-溴-8-甲基-萘及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫 茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之90%；LC(方法1)：tR=1.55 min；質譜(ESI+)：m/z=487[M+Na]+。
中間物88 {(S)-6-[(R)-4-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由3-溴-2,4-二甲基-吡啶及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之47%；LC(方法1)：tR=1.06 min；質譜(ESI+)：m/z=430[M+H]+。
中間物89 {(S)-6-[(R)-4-(2-五氟乙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-溴-2-五氟乙基-苯
在Ar氛圍下在室溫下將三甲基-五氟乙基-矽烷(1.0 mL)添加至1-溴-2-碘-苯(0.50 mL)、KF(0.27 g)、CuI(0.89 mg) 與N,N-二甲基甲醯胺(1 mL)之混合物中。密封反應容器且在80℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加乙醚且用NH4Cl水溶液洗滌混合物。乾燥(MgSO4)有機相且濃縮，得到粗標題化合物。產量：1.05 g(理論值之98%)；LC(方法7)：tR=1.77 min。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-(2-五氟乙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由1-溴-2-五氟乙基-苯及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之68%；LC(方法1)：tR=1.69 min；質譜(ESI+)：m/z=541[M+Na]+。
中間物90 {(S)-6-[(R)-5-第三丁基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-5-第三丁基-二氫茚醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由5-第三丁基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之84%；LC(方法4)：tR=2.07 min；質譜(ESI+)：m/z=173[M-OH]+。
步驟2：{(S)-6-[(R)-5-第三丁基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二 氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-5-第三丁基-二氫茚醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之46%；LC(方法1)：tR=1.51 min；質譜(ESI+)：m/z=403[M+Na]+。
中間物91 {(S)-6-[(R)-4-(氰基-二甲基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-乙腈
在Ar氛圍下在室溫下將雙(二苯膦基)二茂鐵-二氯鈀二氯甲烷加合物(0.47 g)添加至裝有攪拌棒、(S)-(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基氧基)-第三丁基-二甲基矽烷(2.10 g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異噁唑(1.50 g)、CS2CO3(6.27 g)、N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)及水(10 mL)之燒瓶中。在90℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後， 添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用水及鹽水洗滌經合併之有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：1.84 g(理論值之37%)；LC(方法4)：tR=2.37 min。
步驟2：(S)-2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2-甲基-丙腈
將雙(三甲基矽烷)胺基鉀(0.5 mol/L甲苯溶液；2.1 mL)添加至冷卻至-60℃之(S)-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-乙腈(0.30 g)於四氫呋喃(10 mL)中之溶液中。在-60℃下攪拌溶液20分鐘，之後添加碘甲烷(65 μL)。在-60℃下再攪拌溶液30分鐘，之後再添加一部分雙(三甲基矽烷)胺基鉀(0.5 mol/L甲苯溶液；2.1 mL)，且再攪拌20分鐘之後，再添加一部分碘甲烷(65 μL)。再攪拌溶液2小時，之後添加雙(三甲基矽烷)胺基鉀(0.5 mol/L甲苯溶液；2.1 mL)，再過5分鐘之後，添加碘甲烷(65 μL)。在-50℃下攪拌溶液1小時，且接著用乙醚稀釋。用1 M鹽酸水溶液及Na2S2O3水溶液洗滌溶液，且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.24 g(理論值之72%)；LC(方法1)：tR=1.51 min；質譜(ESI+)：m/z=338[M+Na]+。
步驟3：(S)-2-(1-羥基-二氫茚-4-基)-2-甲基-丙腈
遵循類似於中間物7之步驟4中所述之程序由(S)-2-[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-二氫茚-4-基]-2-甲基-丙腈製備標題化合物。產量：理論值之76%；LC(方法1)：tR= 0.91 min；質譜(ESI+)：m/z=184[M-OH]+。
步驟4：{(S)-6-[4-(氰基-二甲基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-2-(1-羥基-二氫茚-4-基)-2-甲基-丙腈及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之65%；LC(方法1)：tR=1.30 min；質譜(ESI+)：m/z=414[M+Na]+。
中間物92 {(S)-6-[(R)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：(S)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4-氯-5-三氟甲基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之55%；質譜(ESI-)：m/z=235/237(Cl)[M-H]-。
步驟2：{(S)-6-[(R)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之70%； LC(方法6)：tR=1.60 min；質譜(ESI+)：m/z=427/429(Cl)[M+H]+。
中間物93 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及2-氯-3-甲基-吡嗪製備標題化合物；在100℃下於四氫呋喃中進行反應。LC(方法7)：tR=1.68 min；質譜(ESI+)：m/z=417[M+H]+。
中間物94 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：3-甲氧基-2,6-二甲基-苯酚
遵循類似於中間物55之步驟3中所述之程序由2,4-二甲基-苯-1,3-二醇及碘甲烷製備標題化合物。產量：理論值之55%；LC(方法7)：tR=1.28 min；質譜(ESI+)：m/z=153[M+H]+。
步驟2：三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-2,6-二甲基-苯酯
將三氟甲磺酸酐(0.10 mL)添加至於冰浴中冷卻之3-甲氧基-2,6-二甲基-苯酚(65 mg)及二甲基吡啶(0.10 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中。移除冷卻浴且在室溫下攪拌溶液隔夜。添加二氯甲烷且用1 M鹽酸水溶液洗滌溶液。乾燥(Na2SO4)有機相且濃縮。矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯)殘餘物，得到標題化合物。產量：80 mg(理論值之75%)；LC(方法7)：tR=1.79 min。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由三氟-甲烷磺酸3-甲氧基-2,6-二甲基-苯酯及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物；在100℃下於四氫呋喃與甲苯之混合物中進行反應。產量：理論值之40%；LC(方法6)：tR=1.64 min；質譜(ESI+)：m/z=481[M+Na]+。
中間物95 {(S)-6-[(R)-4-五氟乙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：1-溴-2-五氟乙基-苯
如中間物89之步驟1中所述製備標題化合物。
步驟2：3-(2-五氟乙基-苯基)-丙酸甲酯
遵循類似於中間物30之步驟1中所述之程序由1-溴-2-五氟乙基-苯及3,3-二甲氧基-丙烯製備標題化合物。產量：理論值之26%；LC(方法6)：tR=1.16 min。
步驟3：3-(2-五氟乙基-苯基)-丙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由3-(2-五氟乙基-苯基)-丙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之87%；LC(方法6)：tR=0.93 min；質譜(ESI-)：m/z=267[M-H]-。
步驟4：4-五氟乙基-二氫茚-1-酮
遵循類似於中間物30之步驟3中所述之程序由3-(2-五氟乙基-苯基)-丙酸製備標題化合物；在室溫下在氯磺酸中進行反應。產量：理論值之69%；LC(方法6)：tR=0.88 min；質譜(ESI+)：m/z=251[M+H]+。
步驟5：(S)-4-五氟乙基-二氫茚-1-醇
遵循類似於中間物13之步驟2中所述之程序由4-五氟乙基-二氫茚-1-酮製備標題化合物。產量：理論值之80%；LC(方法6)：tR=0.97 min；質譜(ESI+)：m/z=235[M-OH]+。
步驟6：{(S)-6-[(R)-4-五氟乙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物1之步驟3中所述之程序由(S)-4-五氟乙基-二氫茚-1-醇及(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之68%；LC(方法6)：tR=1.60 min；質譜(ESI+)：m/z=443[M+H]+。
中間物96 {(S)-6-[(R)-6-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循上文所述之合成流程及中間物30及中間物95所述之 相應程序獲得標題化合物。LC(方法7)：tR=1.92 min；質譜(ESI+)：m/z=411[M+H]+。
中間物97 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：3-碘-2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶
在室溫下將溶解於甲醇(0.5 mL)中之鈉(18 mg)添加至2-氯-3-碘-4-三氟甲基-吡啶(0.20 g)於甲醇(1.5 mL)中之溶液中。在60℃下攪拌溶液隔夜。在冷卻至室溫之後，添加乙醚且用水及鹽水洗滌溶液。乾燥(Na2SO4)有機相且濃縮。矽膠層析(二氯甲烷)殘餘物，得到標題化合物。產量：0.06 g(理論值之30%)；LC(方法1)：tR=1.25 min；質譜(ESI+)：m/z=304[M+H]+。
步驟3：{(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於中間物44中所述之程序由3-碘-2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶及{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。產量：理論值之61%；LC(方法1)：tR=1.44 min；質譜(ESI+)：m/z=500[M+H]+。
中間物98 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
遵循類似於實例44中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及1-溴-3-甲氧基-2-甲基-苯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.66 min；質譜(ESI+)：m/z=445[M+H]+。
中間物98 {7-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-氯甲基-7-羥基-8-甲基-烯-2-酮
在0℃下在攪拌下將4-氯乙醯乙酸乙酯(6.63 g)緩慢添加 至濃硫酸(17 mL)中。逐份添加2-甲基間苯二酚(5.0 g)，此後在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物緩慢傾倒於冰與水之混合物中且藉由過濾收集所沈澱之產物，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。產量：8.29 g(理論值之91%)；質譜(ESI+)：m/z=225/227(Cl)[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸
使4-氯甲基-7-羥基-8-甲基-烯-2-酮(8.29 g)懸浮於250 mL 1M NaOH水溶液中且在回流下加熱3小時。冷卻混合物至0℃，用濃硫酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到標題化合物。產量：7.35 g(理論值之96%)；質譜(ESI-)：m/z 205[M-H]-。
步驟3：(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(7.35 g)溶解於甲醇(80 mL)中，添加濃硫酸(2 mL)且在回流下加熱混合物3小時。混合物冷卻至室溫，真空濃縮接著分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：2)純化殘餘物得到標題化合物。產量：2.93 g(理論值之38%)；質譜(ESI-)：m/z 219[M-H]-。
步驟4：(6-羥基-7-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
使(6-羥基-7-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(1.0 g)懸浮於甲醇(100 mL)中且在5巴之壓力下使用10%鈀/活性碳(100 mg)作為催化劑氫化4天。經由矽藻土(dicalite)過濾混 合物以移除催化劑，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：467 mg(理論值之46%)；質譜(ESI+)：m/z 223[M+H]+。
步驟5：{7-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將(6-羥基-7-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(200 mg)溶解於無水四氫呋喃(5 mL)中且添加(S)-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇(181 mg)，之後添加三苯基膦(236 mg)。混合物冷卻至0℃且添加偶氮二甲酸二第三丁酯(207 mg)。在0℃下攪拌混合物4小時，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：190 mg(理論值之52%)；質譜(ESI+)：m/z 407[M+H]+。
中間物99 {4-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-氯甲基-7-羥基-5-甲基-烯-2-酮
在0℃下在攪拌下將4-氯乙醯乙酸乙酯(3.98 g)緩慢添加至濃硫酸(10 mL)中。逐份添加苔黑酚(Orcinol)(3.0 g)，此後在室溫下攪拌混合物3小時。將混合物緩慢傾倒於冰與水之混合物中且藉由過濾收集所沈澱之產物，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。產量：5.13 g(理論值之94%)；質譜(ESI+)：m/z=225/227(Cl)[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-4-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸
使4-氯甲基-7-羥基-5-甲基-烯-2-酮(5.13 g)懸浮於125 mL 1 M NaOH之水溶液中且在回流下加熱3小時。混合物冷卻至0℃，用濃硫酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到標題化合物。產量：4.27 g(理論值之90%)；質譜(ESI-)：m/z 205[M-H]-。
步驟3：(6-羥基-4-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將(6-羥基-4-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(4.27 g)溶解於甲醇(50 mL)中，添加濃硫酸(1.5 mL)且在回流下加熱混合物3小時。混合物冷卻至室溫，真空濃縮，接著分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：3.70 g(理論值之81%)；質譜(ESI-)：m/z 219[M-H]-。
步驟4：(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
使(6-羥基-4-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(1.0 g)懸浮 於甲醇(150 mL)中且在5巴之壓力下使用10%鈀/活性碳(100 mg)作為催化劑氫化3天。經由矽藻土過濾混合物以移除催化劑，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：470 mg(理論值之47%)；質譜(ESI+)：m/z 223[M+H]+。
步驟5：{4-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
將(6-羥基-4-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(200 mg)溶解於無水四氫呋喃(5 mL)中且添加(S)-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇(181 mg)，之後添加三苯基膦(236 mg)。混合物冷卻至0℃且添加偶氮二甲酸二第三丁酯(207 mg)在0℃下攪拌混合物4小時，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：114 mg(理論值之31%)；質譜(ESI+)：m/z 407[M+H]+。
中間物100 {5-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯
步驟1：4-氯甲基-7-羥基-6-甲基-烯-2-酮
在0℃下在攪拌下將4-氯乙醯乙酸乙酯(1.33 g)緩慢添加至濃硫酸(3.5 mL)中。逐份添加4-甲基間苯二酚(1.0 g)，此後在室溫下攪拌混合物隔夜。將混合物緩慢傾倒於冰與水之混合物中且藉由過濾收集所沈澱之產物，用水洗滌且真空乾燥，得到標題化合物。產量：1.80 g(理論值之99%)；質譜(ESI+)：m/z=225/227(Cl)[M+H]+。
步驟2：(6-羥基-5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸
使4-氯甲基-7-羥基-6-甲基-烯-2-酮(1.80 g)懸浮於58 mL 1 M NaOH水溶液中且在回流下加熱3小時。混合物冷卻至0℃，用濃硫酸酸化，接著用乙酸乙酯萃取。經硫酸鎂乾燥有機萃取物，過濾且真空移除溶劑，得到標題化合物。產量：1.53 g(理論值之90%)；質譜(ESI-)：m/z 205[M-H]-。
步驟3：(6-羥基-5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
將(6-羥基-5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(1.80 g)溶解於甲醇(21 mL)中，添加濃硫酸(0.63 mL)且在回流下加熱混合物3小時。混合物冷卻至室溫，真空濃縮，接著分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。用鹽水洗滌有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾且移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1→9：2)純化殘餘物得到標題化合物。產量：1.18 g(理論值之61%)；質譜(ESI+)：m/z 221[M+H]+。
步驟4：(6-羥基-5-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯
使(6-羥基-5-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(1.16 g)懸浮 於甲醇(50 mL)中且在5巴之壓力下使用10%鈀/活性碳(100 mg)作為催化劑氫化3小時。經由矽藻土過濾混合物以移除催化劑，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：1)純化殘餘物得到標題化合物。產量：1.02 mg(理論值之87%)；質譜(ESI+)：m/z 223[M+H]+。
步驟5：[5-甲基-6-((R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯
將(6-羥基-5-甲基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯(200 mg)溶解於無水四氫呋喃(5 mL)中且添加(S)-4-三氟甲基-二氫茚-1-醇(181 mg)，之後添加三苯基膦(236 mg)。混合物冷卻至0℃且添加偶氮二甲酸二第三丁酯(207 mg)。在0℃下攪拌混合物4小時，接著真空移除溶劑。藉由矽膠急驟層析(環己烷/乙酸乙酯9：0.2)純化殘餘物得到標題化合物。產量：175 mg(理論值之48%)；質譜(ESI+)：m/z 407[M+H]+。
實例1 [6-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
在室溫下將4 M NaOH水溶液(0.48 mL)添加至[6-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲 酯(0.25 g)於四氫呋喃(0.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時。用水稀釋混合物且使用1 M鹽酸水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取所得混合物，且用鹽水洗滌經合併之萃取物且乾燥(MgSO4)。蒸發溶劑得到呈四種立體異構體之混合物的標題化合物。產量：0.24 g(定量)；質譜(ESI+)：m/z=379[M+H]+。
實例2、實例3、實例4及實例5 [6-(4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸之立體異構體
藉由對掌性相SFC(管柱：Daicel IC，250 mm×4.6 mm，5 μm，40℃；溶離劑：CO2/含有0.2%二乙胺之10%乙醇，4 mL/min)分離實例1中所獲得之立體異構體之混合物。獲得呈純形式之兩種立體異構體，且獲得呈彼此之1：1混合物之另兩種立體異構體；任意指定立體異構中心之組態(對掌性相SFC(條件如上所述)之實例之滯留時間：實例2：tR=4.18 min；實例3及實例4：tR=4.73 min；實例5： tR=5.74 min)。
實例6 {6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.36 min；質譜(ESI+)：m/z=389/391(Br)[M+H]+。
純對映異構性化合物{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸藉由層析非對映異構體混合物實例6獲得，或藉由利用純對映異構性起始物質{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯進行皂化反應獲得。
實例7 {6-[(R)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.16 min；質譜(ESI+)：m/z=391[M+H]+。
實例8 {6-[(R)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.26 min；質譜(ESI+)：m/z=393[M+H]+。
實例9 {6-[(R)-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(1-甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法2)：tR=1.34 min；質譜(ESI+)：m/z=418[M+H]+。
實例10 {6-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法2)：tR=1.61 min；質譜(ESI+)：m/z=417[M+H]+。
實例11 {6-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[4-(2,2-二氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.23 min；質譜(ESI+)：m/z=405[M+H]+。
實例12 {6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.27 min；質譜(ESI+)：m/z=395[M+H]+。
實例13 {6-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法3)：tR=1.45 min；質譜(ESI+)：m/z=411[M+H]+。
實例14 {(S)-6-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[4-(環丁基-甲氧基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.39 min；質譜(ESI+)：m/z=409[M+H]+。
實例15 {6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.51 min；質譜(ESI+)：m/z=405[M+H]+。
實例16 {6-[(R)-4-(2,2-二甲基-環戊基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
{6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(40 mg)、PtO2(20 mg)與乙酸乙酯(3 mL)之混合物在氫氣氛圍(3巴)下在室溫下震盪4 小時。藉由過濾分離催化劑且濃縮濾液，得到標題化合物。產量：40 mg(定量)；LC(方法1)：tR=1.52 min；質譜(ESI+)：m/z=407[M+H]+。
實例17 {(S)-6-[(R)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-二氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法2)：tR=1.31 min；質譜(ESI+)：m/z=377[M+H]+。
實例18 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-環丁基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.35 min；質譜(ESI+)：m/z=395[M+H]+。
實例19 {(S)-6-[(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.98 min；質譜(ESI-)：m/z=377[M-H]-。
實例20 {(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.00 min；質譜(ESI-)：m/z=377[M-H]-。
實例21 {(S)-6-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3- 基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.41 min；質譜(ESI-)：m/z=343/345(Cl)[M-H]-。
實例22 {(S)-6-[(R)-4-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-氯-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.99 min；質譜(ESI-)：m/z=343/345(Cl)[M-H]-。
實例23 {(S)-6-[(R)-7-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-7-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.33 min；質譜(ESI-)：m/z=377[M-H]-。
實例24 {(S)-6-[(R)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-7-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=1.98 min；質譜(ESI-)：m/z=395[M-H]-。
實例25 {(S)-6-[(R)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-三氟甲氧基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.02 min；質譜(ESI-)：m/z=393[M-H]-。
實例26 {(S)-6-[(R)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-6-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.05 min；質譜(ESI-)：m/z=391[M-H]-。
實例27 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(2種非對映異構體之混合物)
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基}-乙酸甲酯(2種非對映異構體之混合物)製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.43/1.45 min(非對映異構體混合物)；質譜(ESI-)：m/z=409[M-H]-。
實例28及實例29 {(S)-6-[(R)-4-((R) ＊ -1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(實例28)及{(S)-6-[(R)-4-((S) ＊ -1-甲氧基-2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(實例29)
對實例27之非對映異構體混合物進行對掌性相SFC(管柱：Daicel ADH、250×4.6 mm；移動相：含有0.2%二乙胺之甲醇/超臨界二氧化碳25：75；流速：4 mL/min)時，獲得存於各別溶離份中的標題化合物。任意指定所示立體異構中心(＊)之組態。
實例28：LC(方法1)：tR=1.43 min；質譜(ESI-)：m/z=409[M-H]-。
實例29：LC(方法1)：tR=1.45 min；質譜(ESI-)：m/z=409[M-H]-。
實例30 {(S)-6-[(R)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-7-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.01 min；質譜(ESI-)：m/z=391[M-H]-。
實例31 {(S)-6-[(R)-4-環丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-環丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.00 min；質譜(ESI-)：m/z=349[M-H]-。
實例32 {(S)-6-[(R)-4-異丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-異丙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法4)：tR=2.04 min；質譜(ESI-)：m/z=351[M-H]-。
實例33 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.74 min；質譜(ESI-)：m/z=413[M-H]-。
實例34 {(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,2-二甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.79 min；質譜 (ESI-)：m/z=379[M-H]-。
實例35 {(S)-6-[(R)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.76 min；質譜(ESI-)：m/z=427[M-H]-。
實例36 {(S)-6-[(R)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-甲基-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.52 min；質譜(ESI-)：m/z=391[M-H]-。
實例37 {(S)-6-[(R)-4,5-二氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋 喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4,5-二氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.25 min；質譜(ESI-)：m/z=345[M-H]-。
實例38 {(S)-6-[(R)-4-((R) ＊ -2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態)
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-((R)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物；任意指定所示立體異構中心(＊)之組態，實例39之非對映異構體。LC(方法5)：tR=3.30 min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例39 {(S)-6-[(R)-4-((S) ＊ -2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(任意指定所示立體 異構中心( ＊ )之組態)
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-((S)＊-2,2,2-三氟-1-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物；任意指定所示立體異構中心(＊)之組態，實例38之非對映異構體。LC(方法5)：tR=3.30 min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例40 {(S)-6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。{(S)-6-[(R)-4-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯又係如中間物12所述由{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及3-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-1,5-二甲基-2,4-二氧雜-3-硼雜-雙環[3.1.0]己烷獲得。LC(方法4)：tR=2.35 min；質譜(ESI+)： m/z=427[M+Na]+。
或者，藉由層析非對映異構體混合物實例15獲得標題化合物。
實例41 {(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸，所示立體異構中心( ＊ )之組態不確定，實例42之非對映異構體
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(中間物37)製備標題化合物；所示立體異構中心(＊)之組態不確定，實例42之非對映異構體。LC(方法6)：tR=1.31 min；質譜(ESI-)：m/z=407[M-H]-。
實例42 {(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸，所示立體異構中心( ＊ )之組態不確定，實例41之非對映異構體
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3,3,4-三 甲基-氧雜環丁烷-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(中間物38)製備標題化合物；所示立體異構中心(＊)之組態不確定，實例41之非對映異構體。LC(方法6)：tR=1.26 min；質譜(ESI-)：m/z=407[M-H]-。
實例43 {(S)-[6-(二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由[(S)-6-(二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法8)：tR=5.87 min；質譜(ESI-)：m/z=309[M-H]-。
實例44 {(S)-6-[(R)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-氯-5-氟-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=3.65 min；質譜(ESI-)：m/z=361/363(Cl)[M-H]-。
實例45 {(S)-[(R)-6-(4-氰基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-[(R)-6-(4-氰基-二氫茚-1-基氧基)-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法9)；tR=7.24 min；質譜(ESI+)：m/z=336[M+H]+。
實例46 {(S)-6-[(R)-4-(3-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-氰基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.13 min；質譜(ESI-)：m/z=411[M-H]-。
實例47 {(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(8-氧雜-螺[4.5]癸-1-烯-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：rR=1.40 min；質譜(ESI+)：m/z=447[M+H]+。
實例48 {(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-三甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,6,6-三甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.81 min；質譜(ESI-)：m/z=431[M-H]-。
實例49 {(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.19 min；質譜(ESI-)：m/z=417[M-H]-。
實例50 {(S)-6-[(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(S)-6-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基]-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.34 min；質譜(ESI-)：m/z=377[M-H]-。
實例51 {(S)-6-[(R)-4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3- 基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法5)：tR=2.96 min；質譜(ESI-)：m/z=402[M-H]-。
實例52 {(S)-6-[(R)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.47 min；質譜(ESI-)：m/z=413[M-H]-。
實例53 {(S)-6-[(S)-6-(2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
用Ar淨化裝有攪拌棒、{(S)-6-[(S)-6-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(0.20 g)、1 M Na2CO3水溶液(1.5 mL)、2,6-二甲基苯基酸(0.08 g)、乙 醇(1 mL)及甲苯(3 mL)之小瓶。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(26 mg)且在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至室溫之後，添加乙醚且用乙酸乙酯萃取混合物。用NH4Cl水溶液及鹽水洗滌經合併之有機萃取物且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且矽膠層析(庚烷/乙酸乙酯/乙酸)殘餘物得到標題化合物(在反應條件下，使酯皂化得到酸)。產量：0.10 g(理論值之49%)；LC(方法1)：tR=1.47 min；質譜(ESI-)：m/z=413[M-H]-。
實例54 {(S)-6-[(R)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-(2-異丙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.50 min；質譜(ESI-)：m/Z=427[M-H]-。
實例55 {(S)-6-[(S)-6-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(S)-6-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.34 min；質譜(ESI-)：m/z=387/389(Br)[M-H]-。
實例56 {(S)-6-[(R)-4-(3-氧雜-螺[5.5]十一碳-7-烯-7-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-氧雜-螺[5.5]十一碳-7-烯-7-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.43 min；質譜(ESI-)：m/z=459[M-H]-。
實例57 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.85 min；質譜(ESI-)：m/z=389[M-H]-。
實例58 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.95 min；質譜(ESI-)：m/z=400[M-H]-。
實例59 {(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.44 min；質譜(ESI-)：m/z=443[M-H]-。
實例60 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.39 min；質譜(ESI-)：m/z=444[M-H]-。
實例61 {(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,3,5-三甲基-2-側氧基-1,2-二氫-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.20 min；質譜(ESI-)：m/z=444[M-H]-。
實例62 {(S)-6-[(R)-4-鄰甲苯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并 呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-鄰甲苯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.44 min；質譜(ESI-)：m/z=399[M-H]-。
實例63 {(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,2,4-三甲基-6-側氧基-1,6-二氫-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.18 min；質譜(ESI-)：m/z=444[M-H]-。
實例64 {(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.16 min；質譜(ESI-)：m/z=444[M-H]-。
實例65 {(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-嗎啉-4-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.18 min；質譜(ESI-)：m/z=394[M-H]-。
實例66 {(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸，純異構體，任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態。
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-((S)-3,3-二甲基-四氫哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(純異構體，中間物65)製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.48 min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例67 {(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-二甲基-四氫-哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸，純異構體，任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-((R)-3,3-二甲基-四氫哌喃-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯(純異構體，中間物66)製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.44 min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例68 {(S)-6-[(R)-4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(5-氟-2-甲氧基-吡啶-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.36 min；質譜(ESI-)：m/z=434[M-H]-。
實例69 {(S)-6-[(R)-4-(2-三氟甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-三氟甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.41 min；質譜(ESI-)：m/z=453[M-H]-。
實例70 {(S)-6-[(R)-4-(6,6-二甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(6,6-二甲基-環己-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.75 min；質譜(ESI-)：m/z=417[M-H]-。
實例71 {(S)-6-[(R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(5-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.41 min；質譜(ESI-)：m/z=429[M-H]-。
實例72 {(S)-6-[(R)-4-(5-羥基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(5-羥基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.28 min；質譜(ESI-)：m/z=415[M-H]-。
實例73 {(S)-6-[(R)-4-(2-三氟甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]- 2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及3-溴-2-三氟甲基-吡啶製備標題化合物；在反應條件下使酯皂化。LC(方法7)：tR=1.71 min；質譜(ESI-)：m/z=454[M-H]-。
實例74 {(S)-6-[(R)-4-(3,5-二甲基-異噁唑-4-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例53中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯及4-碘-3,5-二甲基-異噁唑製備標題化合物；在反應條件下使酯皂化。LC(方法1)：tR=1.70 min；質譜(ESI-)：m/z=404[M-H]-。
實例75及實例76 {(S)-6-[(R)-4-((S)-2,2-二甲基-環戊基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸及{(S)-6-[(R)-4-((R)-2,2-二 甲基-環戊基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸，純異構體，任意指定所示立體異構中心( ＊ )之組態
{(S)-6-[(R)-(5,5-二甲基-環戊-1-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(0.32 g)、氧化鉑(IV)(36 mg)與乙酸乙酯(18 mL)之混合物在室溫下在氫氣氛圍(1巴)下攪拌1小時。過濾混合物且濃縮濾液。藉由逆相HPLC(庚烷/異丙醇/三氟乙酸)分離非對映異構體之混合物，得到兩種異構純標題化合物。任意指定所示立體異構中心(＊)之組態。
實例75：LC(方法5)：tR=4.20 min；質譜(ESI-)：m/z=405[M-H]-。
實例76：LC(方法5)：tR=4.23 min；質譜(ESI-)：m/z=405[M-H]-。
實例77 {(S)-6-[(R)-4-異喹啉-1-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-異喹啉- 1-基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=0.86 min；質譜(ESI-)：m/z=436[M-H]-。
實例78 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1-甲氧基-1,2,2-三甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.48 min；質譜(ESI-)：m/z=423[M-H]-。
實例79 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-乙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.69 min；質譜(ESI-)：m/z=403[M-H]-。
實例80 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.68 min；質譜(ESI-)：m/z=449[M-H]-。
實例81 ((S)-6-{(R)-4-[1-羥基-1-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸
遵循類似於中間物73之步驟2中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(四氫-哌喃-4-羰基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸製備標題化合物；使用過量溴化甲基鎂。LC(方法7)：tR=1.59 min；質譜(ESI-)：m/z=437[M-H]-。
實例82 {(S)-6-[(R)-4-(1-羥基-1-甲基-戊-4-烯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於中間物73之步驟2中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-戊-4-烯醯基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸製備標題化合物；使用過量溴化甲基鎂。LC(方法7)：tR=1.72 min；質譜(ESI-)：m/z=407[M-H]-。
實例83 ((S)-6-{(R)-4-[1-羥基-1-甲基-2-(四氫-哌喃-4-基)-乙基]-二氫茚-1-基氧基}-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸
遵循類似於中間物73之步驟2中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-四氫-哌喃-4-基-乙醯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸製備標題化合物；使用過量溴化甲基鎂。LC(方法7)：tR=1.61 min；質譜(ESI-)：m/z=451[M-H]-。
實例84 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-甲氧基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.80 min；質譜(ESI-)：m/z=431[M-H]-。
實例85 {(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.66 min；質譜(ESI-)：m/z=417[M-H]-。
實例86 {(S)-6-[(R)-4-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(4,6-二甲基-嘧啶-5-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=0.95 min；質譜(ESI-)：m/z=415[M-H]-。
實例87 {(S)-6-[(R)-4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(1-甲基-環丙基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.51 min；質譜(ESI-)：m/z=363[M-H]-。
實例88 {(S)-6-[(R)-4-(2,6-二氯-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,6-二氯-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.89 min；質譜(ESI-)：m/z=453/455/457(2 Cl)[M-H]-。
實例89 {(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-三氟-1-羥基-1-甲基-乙基)-二氫茚-1- 基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於中間物73之步驟2中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸製備標題化合物；使用過量溴化甲基鎂。LC(方法6)：tR=1.03 min；質譜(ESI-)：m/z=421[M-H]-。
實例90 {(S)-6-[(R)-4-(2-氯-6-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-氯-6-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.92 min；質譜(ESI-)：m/z=433/435(Cl)[M-H]-。
實例91 {(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.39 min；質譜(ESI-)：m/z=484[M-H]-。
實例92 {(S)-6-[(R)-4-(8-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(8-甲基-萘-1-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.51 min；質譜(ESI-)：m/z=449[M-H]-。
實例93 {(S)-6-[(R)-4-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2,4-二甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=0.98 min；質譜(ESI-)：m/z=414[M-H]-。
實例94 {(S)-6-[(R)-4-(2-五氟乙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-五氟乙基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.57 min；質譜(ESI-)：m/z=503[M-H]-。
實例95 {(S)-6-[(R)-5-第三丁基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-5-第三丁基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.45 min；質譜(ESI-)： m/z=365[M-H]-。
實例96 {(S)-6-[(R)-4-第三丁基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
用Ar淨化NiCl2 ＊1.5H2O(關於製備參見J.Am.Chem.Soc. 2011,133,8478-81；6 mg)、四氟硼酸1,3-二環己基-咪唑鎓(12 mg)及{(S)-6-[(R)-4-溴-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸(0.15 g)於四氫呋喃(3 mL)中之溶液。溶液於冰/氯化鈉浴中冷卻且在5分鐘期間內添加氯化第三丁基鎂(1 mol/L四氫呋喃溶液；1.2 mL)。於冷卻浴中攪拌溶液1.5小時，同時升溫至0℃。將溶液傾入乙酸乙酯與NH4Cl水溶液之經攪拌混合物中且攪拌所得混合物5分鐘。分離有機相且用鹽水洗滌且乾燥(Na2SO4)。蒸發溶劑且逆相層析(HPLC；乙腈/水)殘餘物，且接著再經矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯)，得到標題化合物。LC(方法6)：tR=1.54 min；質譜(ESI-)：m/z=365[M-H]-。
實例97 {(S)-6-[(R)-4-(氰基-二甲基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(氰基-二甲基-甲基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.22 min；質譜(ESI-)：m/z=376[M-H]-。
實例98 {(S)-6-[(R)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-氯-5-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.48 min；質譜(ESI-)：m/z=411/413(Cl)[M-H]-。
實例99 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-甲基-吡嗪-2-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.57 min；質譜(ESI-)：m/z=401[M-H]-。
實例100 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.55 min；質譜(ESI-)：m/z=443[M-H]-。
實例101 {(S)-6-[(R)-4-五氟乙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-五氟乙基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法6)：tR=1.51 min；質譜(ESI-)： m/z=427[M-H]-。
實例102 {(S)-6-[(R)-6-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-6-氟-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.84 min；質譜(ESI-)：m/z=395[M-H]-。
實例103 {(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(2-甲氧基-4-三氟甲基-吡啶-3-基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法1)：tR=1.37/1.38 min(2種滯轉異構體之混合物)；質譜(ESI-)：m/z=484[M-H]-。
實例104 {(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{(S)-6-[(R)-4-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。LC(方法7)：tR=1.55 min；質譜(ESI-)：m/z=429[M-H]-。
實例105 {7-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{7-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。藉由半製備型HPLC純化化合物，得到呈兩種非對映異構體之混合物之標題化合物。LC(方法8)：tR=7.32 min；質譜(ESI-)：m/z 391[M-H]-。
實例106 {4-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{4-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。藉由半製備型HPLC純化化合物，得到呈兩種非對映異構體之混合物之標題化合物。LC(方法8)：tR=7.30 min；質譜(ESI-)：m/z 391[M-H]-。
實例107 {5-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸
遵循類似於實例1中所述之程序由{5-甲基-6-[(R)-4-三氟甲基-二氫茚-1-基氧基]-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基}-乙酸甲酯製備標題化合物。藉由半製備型HPLC純化化合物，得到呈兩種非對映異構體之混合物之標題化合物。HPLC-MS(方法9)；tR=9.14 min；質譜(ESI+)：m/z 393[M+H]+。
遵循類似於中間物1之步驟3所述之程序由(S)-(6-羥基-2,3-二氫-苯并呋喃-3-基)-乙酸甲酯及各別二氫茚-2-醇製備以下化合物；所得羧酸酯可如實例1所述裂解，獲得羧酸。類似於以上所提及之實例及文獻中已知之其他方法製 備個別二氫茚-1-醇。

Claims (12)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I，C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12環烷基、C3-12環烷基-C1-4烷基、C5-12雙環烷基-、C5-12雙環烷基-C1-6烷基-、C5-6環烯基、C5-6環烯基-C1-4烷基、C1-8烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C3-12雜環基、C3-12雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-6烷基-、雜環基-C1-4烷基-氧基及C3-12雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，芳基、芳基-C1-4烷基、芳基-C1-4烷基-氧基、芳氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至5個R5基團取代，C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基及C1-4烷基-磺醯基，其中任一此等基團視情況經1至3個氟原子取 代，及氰基、硝基、胺基、C1-4烷基胺基及二(C1-4烷基)-胺基；其中該等前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S，且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至12個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合、橋連及螺環系，其中該等前述芳基及子部分包含6至10個碳原子，其中在雙環芳族基中，不連接至各別殘基之環可部分飽和，及其中該等前述雜芳基及子部分由5至14個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中 r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘基之環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，R3係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、C1-4烷基及C1-4烷氧基，其中任一烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，R4係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、C1-4烷基、羥基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基、C1-4烷基-磺醯基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-氧基-，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至3個氟原子取代，及R5係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、氰基、硝基、胺基、C1-4烷基-胺基、二(C1-4烷基)-胺基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4-炔基、羥基、羥基-C1-4烷基、C1-4烷基-氧基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4烷基-硫基、C1-4烷基-亞磺醯基、C1-4烷基-磺醯基、C3-6環烷基-、C3-6環烷基-氧基-，其中任一烷基及環烷基或子部分視情況經1至5個氟原子取代，m係選自數字0、1、2及3，較佳選自數字0、1及2，或更佳選自數字0及1，然而數字0最佳，及 n係選自數字0、1、2及3，較佳選自數字0及1，然而數字0最佳，其中在上文提及之任一定義中且若不另外指定，則本申請案中提及之任一烷基部分可為直鏈或分支鏈烷基，或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任-此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C5-10雜環基、C5-10雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-4烷基-、C5-10雜環基-C1-4烷基-氧基及C5-10雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基-氧基、苯氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，C1-2烷基-硫基，視情況經1至3個氟原子取代，及氰基，其中該等前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S， 且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至10個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合及橋連環系，其中該等前述雜芳基及子部分由5至10個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘基之該或該等環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子，或其鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、四氫哌喃基-C1-2烷基及C1-6烷氧 基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-3-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、8-氧雜-螺[4.5]癸烯基、3-氧雜-螺[5.5]十一碳烯基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-5-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-6-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基氧基及2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-6-基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基，視情況經1至3個R4基團取代，苯基及雜芳基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，三氟甲基硫基及氰基，其中該等前述雜芳基及子部分包含含有1或2個選自N、NRN及O之雜原子的5員及6員單環系，其中RN表示H及C1-4烷基，及m與n皆表示數字1，或其鹽。
  4. 如請求項1之化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br， C1-6烷基、C5-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C5-10雜環基、C5-10雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-4烷基-、C5-10雜環基-C1-4烷基-氧基及C5-10雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基-氧基、苯氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，C1-2烷基-硫基，視情況經1至3個氟原子取代，及氰基，其中該等前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S，且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至10個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子 中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合及橋連環系，其中該等前述雜芳基及子部分由5至10個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘基之該或該等環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R3係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R4係選自由以下組成之群：F、氰基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R5係選自由以下組成之群：F，Cl、氰基、C1-3烷基(較佳甲基)、二氟甲基、三氟甲基，五氟乙基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，及 m與n皆獨立地表示數字0或1，或其鹽。
  5. 如請求項1之化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-10環烷基、C3-10環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、C1-6烷氧基、C3-6環烷基-氧基及C3-6環烷基-C1-4烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，C5-10雜環基、C5-10雜環基-C1-4烷基、雙環雜環基-、雙環雜環基-C1-4烷基-、C5-10雜環基-C1-4烷基-氧基及C5-10雜環基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷基-氧基、苯氧基、雜芳基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷基-氧基及雜芳氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，C1-2烷基-硫基，視情況經1至3個氟原子取代，及氰基，其中該等前述雜環基及子部分可部分不飽和且包含1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子至多僅兩個為O及S，且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4 烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環雜環基及子部分可部分不飽和且包含6至10個環成員及1至3個選自N、NRN、O及S之雜原子或基團，其限制條件為該等雜原子中至多僅兩個為O及S且不形成O-O、S-S及S-O鍵，而結合至雜原子之亞甲基可經羰基置換，而該等雜環基經由碳或氮原子結合至各別殘基；RN表示H、C1-4烷基-、C1-4烷基-C(O)-或C1-4烷基-O-C(O)-，其中該等前述雙環烷基及雙環雜環基及子部分包含稠合及橋連環系，其中該等前述雜芳基及子部分由5至10個原子組成，含有1至3個選自N、O或S(O)r之雜原子，其中r=0、1或2，其中在多環雜芳族基團中，不連接至各別殘基之該或該等環可部分或完全飽和，而至少一個芳環包括一或多個雜原子，R2係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、環丙基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R3係選自由以下組成之群：F、Cl、Br、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，R4係選自由以下組成之群：F、氰基、羥基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟 甲氧基，R5係選自由以下組成之群：F、Cl、氰基、C1-3烷基(較佳甲基)、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、羥基、甲氧基、二氟甲氧基及三氟甲氧基，m表示0及n表示0，或其鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其中：R1係選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br，C1-6烷基、C5-6烯基、C3-6環烷基、C3-6環烷基-C1-4烷基、C5-6環烯基、四氫哌喃基-C1-2烷基及C1-6烷氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個氟原子及/或1至3個R4基團取代，氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、嗎啉基、四氫呋喃-3-基-氧基、四氫哌喃-3-基氧基、四氫哌喃-4-基氧基、8-氧雜-螺[4.5]癸烯基、3-氧雜-螺[5.5]十一碳烯基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-5-基氧基、2-氧雜-雙環[3.1.1]庚-6-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-4-基氧基、2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-5-基氧基及2-氧雜-雙環[2.2.1]庚-6-基氧基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R4基團取代，2-側氧基-1,2-二氫-吡啶基，視情況經1至3個R4基團 取代，苯基及雜芳基，其中任一此等基團視情況且獨立地經1至3個R5基團取代，三氟甲基硫基及氰基，其中該等前述雜芳基及子部分包含含有1或2個選自N、NRN及O之雜原子的5員及6員單環系，其中RN表示H及C1-4烷基，R2、R3、R4、R5、m及n係如請求項5中所定義，m表示0及n表示0，或其鹽。
  7. 一種如請求項1至6中任一項之化合物的醫藥學上可接受之鹽。
  8. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一項之化合物或一或多種其醫藥學上可接受之鹽，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
  9. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造藥劑，用以治療可藉由調節GPR40功能影響之疾病或病狀，特定言之為有需要之患者預防及/或治療以下代謝疾病，諸如：糖尿病，更明確言之2型糖尿病，及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
  10. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用作藥劑。
  11. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其係用於治療可藉由調節GPR40功能影響之疾病或病狀，特定言之預防及/或治療代謝疾病，諸如：糖尿病，更明確言之2型糖尿病，及與該疾病相關之病狀，包括胰島素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂異常。
  12. 一種醫藥組合物，其包含一或多種如請求項1至6中任一項之化合物或一或多種其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑，視情況連同一或多種惰性載劑及/或稀釋劑。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106520843A (zh) * 2016-11-01 2017-03-22 中国药科大学 用于制备手性醇类化合物的生物转化方法

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