JP5827052B2 - 外用組成物 - Google Patents

Description

本発明は、乾皮症などの肌荒れを予防、治療、又は改善できる外用組成物に関する。

ビタミンＡ類は、皮膚や粘膜などの上皮細胞を正常に保ち角化を防止する作用や、抗酸化作用などを有することから、外用剤の有効成分として広く用いられている。
特許文献１には、ビタミンＡと、粉末の一種または二種以上とを配合した皮膚外用剤が皮膚角化症などの予防、治療や、皮膚老化の防止、回復に優れていることが記載されている。

ヘパリン類似物質は、優れた保湿作用、抗炎症作用、血行促進作用などを有することから、外用剤の有効成分として広く用いられている。
特許文献２には、セラミドと、ヘパリン類似物質とを含有する皮膚外用剤が、皮膚の水分保持作用を向上させ、保湿効果を増強させることにより、水分保持機能または皮膚バリア機能を正常化し、水分乾燥肌を効果的に改善することが記載されている。
しかし、これらの文献には、ビタミンＡ類とヘパリン類似物質を配合した皮膚外用剤が、優れた肌荒れ改善効果を有することは記載されていない。

特開平６−３２７２２号 特開２００９−２３４９５７号

本発明は、肌荒れ改善効果に優れた外用組成物を提供することを課題とする。

本発明者は上記課題を解決するために研究を重ね、以下の知見を得た。
(i) ビタミンＡ類とヘパリン類似物質とを含む外用組成物が、荒れた肌に塗布した場合、効果的に荒れた肌を改善する。また、その程度は、ビタミンＡ類、又はヘパリン類似物質を単独で含む外用組成物と比べて、格段に優れる。
(ii) 荒れ肌にビタミンＡ類を含む外用組成物を塗布すると、ビタミンＡ類の濃度にもよるが、皮膚刺激性を有する場合がある。この外用組成物にヘパリン類似物質を配合すると、ビタミンＡ類による皮膚刺激性が効果的に軽減される。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、下記の外用組成物などを提供する。
項１． ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む、皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物。
項２． ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である、項１に記載の組成物。
項３． ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜２重量％である、項１又は２に記載の組成物。
項４． ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜１０重量％である、項１〜３の何れかに記載の組成物。
項５． ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、項１〜４の何れかに記載の組成物。
項６． 肌荒れが乾皮症又は角化症である、項１〜５のいずれかに記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項７． ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む肌荒れ改善用外用組成物。
項８． 肌荒れが乾皮症又は角化症である、項７に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項９． 肌荒れ改善がバリア機能の改善である、項７又は８に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項１０． 肌荒れ改善が肌のキメの改善である、項７又は８に記載の肌荒れ改善用外用組成物。
項１１． ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である、項７〜１０の何れかに記載の組成物。
項１２． ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜２重量％である、項７〜１１の何れかに記載の組成物。
項１３． ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．０００１〜１０重量％である、項７〜１２の何れかに記載の組成物。
項１４． ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、項７〜１３の何れかに記載の組成物。
項１５．ビタミンＡ類を含む外用組成物にヘパリン類似物質を添加する、荒れ肌への刺激性の軽減方法。

本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類と、ヘパリン類似物質とを共に配合していることにより、例えば乾皮症や角化症のような荒れ肌に対して、角層水分量の増大、経表皮水分喪失量の低減（バリア機能の改善）、肌のキメの正常化又は改善、皮膚所見（皮膚乾燥及び落屑の程度）の改善を導く。さらに、かかる改善は、ビタミンＡ、ヘパリン類似物質をそれぞれ単独で含む組成物に比べて、格段に優れている。

また、一般に、ビタミンＡ類を含む外用組成物は、ビタミンＡ類の濃度が高いとき、皮膚刺激性を有する場合がある。
この点に関して、正常な皮膚では、表皮の最外層を構成する角質層は、角質細胞が層をなし、それらの細胞間に細胞間脂質や天然保湿成分が存在しており、これにより、外部からの異物の進入を防ぎ、また水分の蒸発を防いでいる（バリア機能）。肌荒れしている場合、例えば、乾皮症や角化症では、このバリア機能が低下し、また角質が乾燥しているため、塗布した組成物が内部まで進入し易く、ビタミンＡによる刺激を特に感じ易い。本発明の外用組成物は、肌のキメ（角質細胞が並び、細胞間に細胞間脂質及び天然保湿物質が存在する状態）を健やかに整え、バリア機能を改善できると共に、ビタミンＡによる刺激感をヘパリン類似物質が抑えているため、皮膚刺激を抑制しながら、乾皮症や角化症などの肌荒れを効果的に改善できる。

従って、本発明の外用組成物は、乾皮症、角化症などの肌荒れ、詳細には、手指などの肌の荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの改善に有用な組成物である。

ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、角層水分量を増大することを示す図である。 ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、経表皮水分喪失量を低減することを示す図である。 ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む外用組成物が、肌のキメを整えることを示す図である。

以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含む肌荒れ改善用外用組成物を包含する。また、本発明は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を含む皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための外用組成物を包含する。本発明のこれらの組成物について、以下、説明する。

ビタミンＡ類
本発明におけるビタミンＡ類には、レチノール、レチナール、レチノイン酸、これらのデヒドロ体、これらのエステル、及びプロビタミンＡが含まれる。
エステルとしては、酢酸レチノール、プロピオン酸レチノール、酪酸レチノール、オクチル酸レチノール、ラウリル酸レチノール、パルミチン酸レチナール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチナール、プロピオン酸レチナール、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、レチノン酸トコフェロール（α、β、γ、δのいずれの異性体であってもよい。）などが挙げられる。プロビタミンＡとしては、α-カロチン、β-カロチン、γ-カロチン、δ-カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、β-クリプトキサンチン、エキネノン等が挙げられる。
中でも、レチノール又はレチノイン酸のエステルが好ましく、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、δ-レチノイン酸トコフェロールがより好ましい。
ビタミンＡ類は１種を単独で、又は２種以上を組合わせて使用できる。
ビタミンＡ類は、動物材料などの天然物から単離したもの、化学合成したものの何れであってもよい。また、ビタミンＡ類は、ビタミンＡ油の形態で用いることもできる。ビタミンＡ油は、動物から抽出、精製した天然油でもよく、また、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたものでもよい。後者の代表例として、日本薬局方記載のビタミンＡ油（１ｇにつき３００００ビタミンＡ単位（ＩＵ）以上を含む）が挙げられる。

本発明の外用組成物中のビタミンＡ類の含有量は、組成物の全量に対して、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上がさらにより好ましい。また、２重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、ビタミンＡ類の有する角化抑制作用や抗酸化作用などの生理作用を発揮できると共に、ビタミンＡ類の過剰使用による副作用（重篤な紅斑などの炎症やスティンギングなど）が生じない。
上記のビタミンＡ類の含有量及び比率は、ビタミンＡ類がビタミンＡ油の形態で組成物に含まれる場合は、ビタミンＡ類を植物油などに溶解させたビタミンＡ油の重量である。

ヘパリン類似物質
ヘパリン類似物質は、コンドロイチン多硫酸等の多硫酸化ムコ多糖である。ムコ多糖を構成する単糖１分子当たり平均０．５〜５分子、中でも平均０．６〜３分子の硫酸基を有するのが好ましい。ヘパリン類似物質には、例えば、ヘパリン；コンドロイチン硫酸Ｄ、コンドロイチン硫酸Ｅのようなコンドロイチン多硫酸などが含まれる。中でも、日本薬局方外医薬品規格に収戴されているヘパリン類似物質を好適に使用できる。
ヘパリン類似物質は、ムコ多糖を硫酸化することにより得ることができる。また、ウシ、ブタ等の動物の気管支を含む内臓より水性担体を用いて抽出、精製したり、さらに必要に応じて硫酸化することによっても得ることができる。ヘパリン類似物質は、医薬や化粧品の原料として市販されているので、市販品を利用することもできる。

本発明の外用組成物中のヘパリン類似物質の含有量は、組成物の全量に対して、通常、０．００５重量％以上であればよく、０．０１重量％以上が好ましく、０．０５重量％以上がより好ましく、０．１重量％以上がさらにより好ましい。また、通常、１０重量％以下であればよく、５重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下がさらにより好ましい。
上記範囲であれば、ヘパリン類似物質の有する保湿作用や血行促進作用などの生理作用を発揮でき、また、炎症誘発性が十分に抑制された組成物となる。また、ビタミンＡ類による荒れ肌への刺激性を十分に抑制することができる。
また、ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量の比率（ビタミンＡ類：ヘパリン類似物質）は、重量比で、約１：０．０１〜１０が好ましく、約１：０．０５〜５がより好ましく、約１：０．１〜２がさらにより好ましい。
ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が上記範囲であれば、角層水分量の増大、経表皮水分喪失量の低減、肌のキメの正常化、皮膚所見（皮膚乾燥及び落屑の程度）の改善などの肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。また、ビタミンＡ類による荒れ肌への刺激性を十分に抑制することができる。

製剤
本発明の外用組成物は、ビタミンＡ類、及びヘパリン類似物質を、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に通常使用される基剤又は担体、及び必要に応じて添加剤と共に混合して、医薬品、医薬部外品、又は化粧品用の外用組成物とすることができる。

＜形態＞
医薬品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、又はパップ剤などが挙げられる。医薬用の外用組成物は、好ましくは、乳液、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、より好ましくは、乳液、クリーム剤、さらにより好ましくは、乳液の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。これらの製剤は、第１５改正日本薬局方製剤総則に記載の方法等に従い製造することができる。
医薬部外品又は化粧品用の外用組成物の形態は特に限定されず、例えば、化粧水、乳液、クリーム、美容液、日焼け止め用化粧料、パック、ハンドクリーム、ボディローション、ボディークリームのような基礎化粧料；洗顔料、メイク落とし、ボディーシャンプーのような洗浄用化粧料；ファンデーション、化粧下地、リップクリーム、口紅、チークカラーのようなメークアップ化粧料；入浴剤などが挙げられる。医薬部外品又は化粧品用の外用組成物は、好ましくは、乳液、クリーム、美容液、より好ましくは、乳液、クリーム、さらにより好ましくは、乳液の形態で用いられる。かかる形態とすることにより、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。

＜基剤又は担体＞
基剤又は担体としては、流動パラフィン、スクワラン、ゲル化炭化水素（プラスチベースなど）、オゾケライト、α−オレフィンオリゴマー、軽質流動パラフィンのような炭化水素；メチルポリシロキサン、架橋型メチルポリシロキサン、高重合メチルポリシロキサン、環状シリコーン、アルキル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン、アミノ変性シリコーン、ポリエーテル変性シリコーン、ポリグリセリン変性シリコーン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリエーテル変性シリコーン、シリコーン・アルキル鎖共変性ポリグリセリン変性シリコーン、ポリエーテル変性分岐シリコーン、ポリグリセリン変性分岐シリコーン、アクリルシリコン、フェニル変性シリコーン、シリコーンレジンのようなシリコーン油；エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース誘導体；ポリビニルピロリドン；カラギーナン；ポリビニルブチラート；ポリエチレングリコール；ジオキサン；ブチレングリコールアジピン酸ポリエステル；ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸セチル、イソノナン酸イソノニル、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリットのようなエステル類；デキストリン、マルトデキストリンのような多糖類；エタノール、イソプロパノールのような低級アルコール；エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルのようなグリコールエーテル；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、グリセリン、イソプレングリコールなどの多価アルコール；水などの水系基剤などが挙げられる。

基剤又は担体は、１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜添加剤＞
本発明の外用組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬品、医薬部外品、又は化粧品に添加される公知の添加剤、例えば、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、香料、パール光沢付与剤等を添加することができる。
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸、Ｌ−システイン塩酸塩などが挙げられる。
界面活性剤としては、例えば、ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタンのようなソルビタン脂肪酸エステル類；モノステアリン酸プロピレングリコールのようなプロピレングリコール脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０（ＨＣＯ−４０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０（ＨＣＯ−５０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０（ＨＣＯ−６０）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体；モノラウリル酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）、イソステアリン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンのようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル；グリセリンアルキルエーテル；アルキルグルコシド；ポリオキシエチレンセチルエーテルのようなポリオキシアルキレンアルキルエーテル；ステアリルアミン、オレイルアミンのようなアミン類；ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン、ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコンのようなシリコーン系界面活性剤などが挙げられる。

増粘剤としては、例えば、グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリエチレングリコール、ベントナイト、（アクリル酸ヒドロキシエチル／アクリロイルジメチルタウリンＮａ）コポリマー、（アクリロイルジメチルタウリンアンモニウム／ビニルピロリドン）コポリマーなどが挙げられる。

保存剤としては、安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなどが挙げられる。

ｐＨ調整剤としては、無機酸（塩酸、硫酸など）、有機酸（乳酸、乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、コハク酸、コハク酸ナトリウムなど）、無機塩基（水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、有機塩基（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）などが挙げられる。
キレート剤としては、ＥＤＴＡ・２ナトリウム塩、ＥＤＴＡ・カルシウム・２ナトリウム塩などが挙げられる。

安定化剤としては、ポリアクリル酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソールなどが挙げられる。
刺激低減剤としては、甘草エキス、アルギン酸ナトリウムなどが挙げられる。
防腐剤としては、安息香酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンゼトニウム、フェノキシエタノール、グルコン酸クロルヘキシジン等が挙げられる。

添加剤は１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用できる。

＜その他の有効成分＞
本発明の外用組成物は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗炎症成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、老化防止成分、血行促進成分などが挙げられる。

保湿成分としては、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロースのような多価アルコール；ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンのような高分子化合物；グリシン、アスパラギン酸、アルギニンのようなアミノ酸；乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウムのような天然保湿因子；セラミド、コレステロール、リン脂質のような脂質；カミツレエキス、ハマメリスエキス、チャエキス、シソエキスのような植物抽出エキスなどが挙げられる。

抗炎症成分としては、植物（例えば、コンフリー）に由来する成分、アラントイン、グリチルリチン酸又はその誘導体、酸化亜鉛、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、サリチル酸又はその誘導体、ε-アミノカプロン酸などが挙げられる。

抗菌成分としては、クロルヘキシジン、サリチル酸、塩化ベンザルコニウム、アクリノール、エタノール、塩化ベンゼトニウム、クレゾール、グルコン酸及びその誘導体、ポピドンヨード、ヨウ化カリウム、ヨウ素、イソプロピルメチルフェノール、トリクロカルバン、トリクロサン、感光素101号、感光素201号、パラベン、フェノキシエタノール、１，２-ペンタンジオール、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。

ビタミン類としては、ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類；リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類；ニコチン酸ｄｌ−α−トコフェロール、ニコチン酸ベンジル、ニコチン酸メチル、ニコチン酸β−ブトキシエチル、ニコチン酸１−（４−メチルフェニル）エチル等のニコチン酸類；アスコルビゲン−Ａ、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類；メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類；フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩；チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類；塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類；シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類；葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類；ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類；パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類；ビオチン、ビオチシン等のビオチン類；アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類；カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子などが挙げられる。

ペプチド又はその誘導体としては、ケラチン分解ペプチド、加水分解ケラチン、コラーゲン、魚由来コラーゲン、アテロコラーゲン、ゼラチン、エラスチン、エラスチン分解ペプチド、コラーゲン分解ペプチド、加水分解コラーゲン、塩化ヒドロキシプロピルアンモニウム加水分解コラーゲン、エラスチン分解ペプチド、コンキオリン分解ペプチド、加水分解コンキオリン、シルク蛋白分解ペプチド、加水分解シルク、ラウロイル加水分解シルクナトリウム、大豆蛋白分解ペプチド、加水分解大豆蛋白、小麦蛋白、小麦蛋白分解ペプチド、加水分解小麦蛋白、カゼイン分解ペプチド、アシル化ペプチド（パルミトイルオリゴペプチド、パルミトイルペンタペプチド、パルミトイルテトラペプチド等）などが挙げられる。

アミノ酸又はその誘導体としては、ベタイン（トリメチルグリシン）、プロリン、ヒドロキシプロリン、アルギニン、リジン、セリン、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、β−アラニン、スレオニン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、ヒスチジン、タウリン、γ−アミノ酪酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、カルニチン、カルノシン、クレアチン等が挙げられる。

細胞賦活化成分としては、γ-アミノ酪酸、ε-アミノプロン酸などのアミノ酸類；レチノール、チアミン、リボフラビン、塩酸ピリドキシン、パントテン酸類などのビタミン類；グリコール酸、乳酸などのα-ヒドロキシ酸類；タンニン、フラボノイド、サポニン、アラントイン、感光素301号などが挙げられる。
老化防止成分としては、パンガミン酸、カイネチン、ウルソール酸、ウコンエキス、スフィンゴシン誘導体、ケイ素、ケイ酸、Ｎ−メチル−Ｌ−セリン、メバロノラクトン等が挙げられる。

血行促進作用成分としては、植物（例えば、オタネニンジン、アシタバ、アルニカ、イチョウ、ウイキョウ、エンメイソウ、オランダカシ、カミツレ、ローマカミツレ、カロット、ゲンチアナ、ゴボウ、コメ、サンザシ、シイタケ、セイヨウサンザシ、セイヨウネズ、センキュウ、センブリ、タイム、チョウジ、チンピ、トウキ、トウニン、トウヒ、ニンジン、ニンニク、ブッチャーブルーム、ブドウ、ボタン、マロニエ、メリッサ、ユズ、ヨクイニン、ローズマリー、ローズヒップ、チンピ、トウキ、トウヒ、モモ、アンズ、クルミ、トウモロコシ）に由来する成分；グルコシルヘスペリジンなどが挙げられる。

その他の有効成分は１種を単独で、又は２種以上を組み合わせて使用できる。

粘度
本発明の外用組成物の粘度は、約１００００〜６００００が好ましく、約２００００〜４５０００がより好ましい。かかる粘度は、Ｂ形粘度計 ＲＢ−８０Ｌ、Ｍ−３ロータを用いて、３ｒｐｍ、１分、２５℃の条件下で測定したときの値である。上記粘度範囲であれば、肌荒れ改善効果を十分に発揮することができる。

ｐＨ
本発明の外用組成物のｐＨは、約４〜９が好ましく、約５〜８がより好ましい。上記ｐＨ範囲であれば、安定な製剤を調製できる。

使用方法
本発明の外用組成物は、使用対象の皮膚の状態、年齢、性別などによって異なるが、例えば以下の方法とすればよい。
即ち、１日数回（例えば、約１〜５回、好ましくは１〜３回）、適量（例えば、約0.05〜5ｇ）を皮膚に塗布すればよい。また、ビタミンＡ類の１日使用量が、好ましくは約0.1〜200ｍｇ、より好ましくは約1〜100ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、ヘパリン類似物質の１日使用量が、好ましくは約0.01〜100ｍｇ、より好ましくは約0.3〜75ｍｇとなるように組成物を塗布すればよく、塗布期間は、例えば約1〜14日間、好ましくは約3〜14日間とすればよい。
本発明の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの予防、治療、又は改善のために好適に使用できる。従って、健常人の他、これらの皮膚症状を有する人が好適な使用対象となる。

以下、本発明を実施例を挙げてより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
（１）肌荒れ改善効果の評価
外用組成物の調製
表１に記載の処方に従って、実施例１の外用組成物を製造した。具体的には、パルミチン酸レチノール、濃グリセリン、１，３−ブチレングリコール、無水エタノール、パルミチン酸イソプロピル、ジメチルポリシロキサン、セタノール、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン及びパラオキシ安息香酸エチルを約70℃まで加温溶解し、混合溶液Ａを調製した。ヘパリン類似物質、カルボキシビニルポリマー、エデト酸ナトリウム水和物及び水を約70℃まで加温溶解し、混合溶液Ｂを調製した。混合溶液Ａ及びＢを均一に混合後、冷却し、さらにトリエタノールアミンを添加して、乳液状の外用組成物を得た。得られた組成物の粘度を、Ｂ形粘度計 ＲＢ−８０Ｌ、Ｍ−３ロータを用いて、３ｒｐｍ、１分、２５℃の条件下で測定したところ、３００００〜３５０００Ｐａ・ｓであった。

評価方法及び評価結果
乾皮症を有する成人女性１０名の前腕部に、実施例１の組成物の適量を、１日1〜数回、２週間塗布した。塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、以下の（1-1）〜（1-4）の評価を行った。

（1-1）角層水分量
塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、角層水分量を、Corneometer［登録商標］CM825を用いて測定した。結果を図１に示す。
図１から明らかなように、実施例１の組成物が角層水分量を増大することが分かった。

（1-2）経表皮水分喪失量
塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、経表皮水分喪失量を、Tewameter[登録商標]TM300を用いて測定した。結果を図２に示す。
図２から明らかなように、実施例１の組成物が経表皮水分喪失量を低減することが分かった。

（1-3）皮膚表面の拡大画像
塗布前、塗布開始１４日後に、デジタルマイクロスコープ（VHX-900：キーエンス社製）により皮膚表面の拡大画像を撮影した。結果を図３に示す。
図３から明らかなように、実施例１の組成物が肌のキメを整えることが分かった。

（1-4）皮膚所見
塗布前、塗布開始５日後及び１４日後に、医師による皮膚所見の観察を行った。皮膚所見として、皮膚乾燥及び落屑の程度を、以下の表２の基準に従い評価した。結果を表３に示す。
表３より、塗布前は軽度〜中程度（平均２．１）の皮膚乾燥が、塗布開始５日後には、なし〜軽微（平均０．４）に改善し、さらに塗布開始１４日後には、全被験者で消失した。また、塗布前は軽微〜軽度（平均１．７）の落屑が、塗布開始５日後には、なし〜軽微（平均０．２）に改善し、さらに塗布開始１４日後には、全被験者で消失した。

（２）皮膚刺激性改善効果の評価
外用組成物の調製
下記表４に示す組成の外用組成物を調製した。即ち、基剤として、白色ワセリン、軽質流動パラフィン、ステアリルアルコール、セタノール、ポリソルベート６０、モノステアリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、及び精製水を混合した組成物を用い、これに、ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール１００万ＩＵ／ｇ含有）、ヘパリン類似物質、又はこれらの両者を配合した組成物を調製した。
基剤の処方は、油性薬物と水性薬物を共に配合でき、古くから軟膏の基剤として多く用いられる日局親水軟膏を基本に設計した。但し、ビタミンＡ油、及びヘパリン類似物質を配合したため、日局親水軟膏そのままでは製剤の乳化状態や経時安定性を保てなかったことから、医薬品添加物原料の範囲内で油剤及び乳化剤を変更し、製剤の乳化状態や経時安定性を保つことができる本処方を採用した。

評価方法及び評価結果
Hos:HR-1系雌性マウス（7週齢）の背部に、アセトン及びジエチルエーテル混液に浸した脱脂綿を当て、その後に水に浸した脱脂綿を背部に当てて処理した（Ａ／Ｅ処理）。この処理を各群とも１日２回、３日間行なってドライスキンモデルを作製した。
被験物質の投与は３日目のＡ／Ｅ処理後より開始し、１日２回５０ｍＬ、２日間連続でマウスの背部に塗布した。マウスの群構成は、１群７匹とし、薬剤無塗布群（ノーマル）、基剤群（コントロール）、ビタミンＡ油群、ヘパリン類似物質群、ビタミンＡ油＋ヘパリン類似物質群の５群とした。
塗布開始２日目（４８時間後）の皮膚刺激性を下記表５に従って、評点をつけた。

結果を以下の表６に示す。

ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール）による皮膚刺激が、ヘパリン類似物質の添加により効果的に抑制されたことが分かる。
処方例
本発明の外用組成物の処方例を以下に示す。処方例中の数値の単位は「重量％」である。

実施例１（乳液）
第１剤
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
モノステアリン酸ソルビタン 0.6
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．) 0.8
カルボキシビニルポリマー 0.2
１，３−ブチレングリコール 3
ジプロピレングリコール 3
エデト酸ナトリウム 0.05
ベヘニルアルコール 0.3
ステアリルアルコール 0.4
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル 4
αオレフィンオリゴマー 8
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド 0.5
ヒアルロン酸Ｎａ 0.01
ジブチルヒドロキシトルエン 0.1
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量
ガラス製容器にそれぞれ収容した。

実施例2（ゲル化粧水）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（δ-レチノイン酸トコフェロール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．) 0.6
カルボキシビニルポリマー 0.15
ヒドロキシエチルセルロース 0.1
ジプロピレングリコール 3
グリセリン 5
エデト酸ナトリウム 0.05
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル 3
ブチルヒドロキシアニソール 0.1
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量
製剤を調製し、ポリエチレン容器に収容した。

実施例３（ゲル美容液）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
モノイソステアリン酸ソルビタン 0.4
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．) 0.4
カルボキシビニルポリマー 0.3
キサンタンガム 0.05
ジプロピレングリコール 3
グリセリン 5
エデト酸ナトリウム 0.05
アセチル化ヒアルロン酸ナトリウム 0.01
ベヘニルアルコール 0.2
メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・ブチルメタクリレートコポリマー
2
ステアリルアルコール 0.3
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル 3
酢酸トコフェロール 0.05
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量
製剤を調製し、ポリエチレンテレフタレート容器に収容した。

実施例４（クリーム）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
グリチルリチン酸ジカリウム 0.05
月見草油 3
ライチ種子エキス 0.1
α−リポ酸 0.01
加水分解大豆タンパク 0.1
ブドウ種子エキス 0.00.5
チガヤ根エキス 0.001
アルテミアエキス 0.5
パラメトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル 10
ジエチルアミノヒドロキシベンゾイル安息香酸ヘキシル 5
２，４，６−トリス［４−（２−エチルヘキシルオキシカルボニル）アニリノ］１，３，
５−トリアジン 3
シリコーン被覆酸化亜鉛 5
シリコーン被覆酸化チタン 1
無機化合物被覆酸化亜鉛 0.05
グリセリン 5
１，３−ブチレングリコール 2
ラウリルＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン 1
ＰＥＧ−９ポリジメチルシロキシエチルジメチコン 1
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル 1.5
メチルポリシロキサン 3
デカメチルシクロペンタシロキサン 30
メチルシロキサン網状重合体 5
アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル 0.1
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 0.05
マイカ 2
キレート剤 適量
ヒアルロン酸ナトリウム 0.05
酢酸トコフェロール 0.05
防腐剤（パラオキシ安息香酸プロピル、フェノキシエタノール） 適量
ｐＨ調整剤 適量
香料 適量
水 残部

実施例５（乳液）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
モノステアリン酸ソルビタン 0.6
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．) 0.8
カルボキシビニルポリマー 0.2
１，３−ブチレングリコール 3
ジプロピレングリコール 3
大豆加水分解物 0.01
エデト酸ナトリウム 0.05
ベヘニルアルコール 0.3
ステアリルアルコール 0.4
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル 4
αオレフィンオリゴマー 8
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド 0.5
亜硫酸水素ナトリウム 0.1
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量
製剤を調製し、ポリプロピレン容器に収容した。

実施例６（クリーム）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（酢酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
モノステアリン酸ソルビタン 1.2
イソステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン(２０．ＥＯ．) 1.2
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 0.4
プルラン 0.2
加水分解コラーゲン 0.05
ヒドロキシエチルセルロース 0.05
１，３−ブチレングリコール 10
グリセリン 10
エデト酸ナトリウム 0.05
ベヘニルアルコール 2
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル 8
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン 5
ホホバ油 5
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド 3
アスコルビン酸 0.1
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量

実施例７（クリーム）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体 0.1
キサンタンガム 0.05
モノステアリン酸ポリグリセリル 1.5
モノステアリン酸グリセリン 2.1
１，３−ブチレングリコール 3
グリセリン 5
ジプロピレングリコール 2
エデト酸ナトリウム 0.05
ベヘニルアルコール 1.5
セタノール 1.5
スクワラン 5
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル 5
シア脂 2
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量

実施例８（クリーム）
ヘパリン類似物質 0.3
ビタミンＡ油（パルミチン酸レチノール、１００万ＩＵ／ｇ） 0.5
アスコルビン酸2-グルコシド 0.5
モノステアリン酸グリセリン 1.6
モノステアリン酸ポリグリセリル 2.0
キサンタンガム 0.1
１，３−ブチレングリコール 5
グリセリン 5
ジプロピレングリコール 2
エデト酸ナトリウム 0.05
ベヘニルアルコール 2
スクワラン 5
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル 5
トリ（カプリル・カプリン・ミリスチン・ステアリン酸）グリセリド 3
ｐＨ調整剤 適量
防腐剤 適量
精製水 残量

本発明の外用組成物は、手指などの肌荒れ；ひじ、ひざ、かかと、くるぶしの角化症；手足のひび、あかぎれ；乾皮症；小児の乾燥性皮膚；しもやけ；きず、やけどの後の皮膚のしこり、つっぱり；打身、ねんざ後の腫れ、筋肉痛、関節痛、皮脂欠乏症、肥厚性瘢痕、ケロイドなどの予防、治療、又は改善剤として好適に使用できる。また、本発明の外用組成物は、皮膚刺激性が少ない、有用な組成物である。

Claims (7)

1. ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含み、ビタミンＡ類の含有量が、組成物の全量に対して、０．５〜１重量％である、皮膚外用組成物。
2. ビタミンＡ類の含有量に対するヘパリン類似物質の含有量が、重量比で、１：０．０１〜１０である、請求項１に記載の組成物。
3. ヘパリン類似物質の含有量が、組成物の全量に対して、０．０１〜５重量％である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. ビタミンＡ類がパルミチン酸レチノールである、請求項１〜３の何れかに記載の組成物。
5. 皮膚刺激性を抑えながら肌荒れを改善するための、請求項１〜４の何れかに記載の組成物。
6. 肌荒れが乾皮症又は角化症である、請求項５に記載の組成物。
7. ビタミンＡ類及びヘパリン類似物質を含む皮膚外用組成物において、ビタミンＡ類の含有量を、組成物の全量に対して、０．５〜１重量％とする、この組成物のビタミンＡ類による皮膚刺激性を軽減する方法。