JP3854524B2 - 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 - Google Patents
油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3854524B2 JP3854524B2 JP2002098955A JP2002098955A JP3854524B2 JP 3854524 B2 JP3854524 B2 JP 3854524B2 JP 2002098955 A JP2002098955 A JP 2002098955A JP 2002098955 A JP2002098955 A JP 2002098955A JP 3854524 B2 JP3854524 B2 JP 3854524B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oil
- chitosan
- partially
- soluble
- composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Cosmetics (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法に関する。更に詳しくは、経時安定性に劣る油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分が安定化された油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
油溶性ビタミン類や油溶性植物成分（以下、油溶性成分ともいう）は、種々の生理機能を有するため、化粧料を始めとする種々の製剤に含有されている。
しかし、油溶性ビタミン類は重金属により徐々に分解されるため、製剤中に存在する重金属によって変質していき、あるいは製剤中の酸素によって酸化され、時間が経つにつれ油溶性ビタミン類の量は減っていく（経時安定性に劣る）という問題がある。又、油溶性植物成分は、二重結合を有するものが多く、従って、これも経時安定性に劣る場合が多いという問題がある。
【０００３】
そこで従来より、例えば、ビタミンＡ類の一つであるレチノールや、ビタミンＦ類の一つであり高度不飽和脂肪酸であるＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）に、油溶性化合物の安定化剤であるＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）やＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）等を加えることによって、レチノールやＤＨＡの経時安定化を図っている。
又、前記油溶性成分を製剤中に分散させるために、分子量１０００以下の低分子量の界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン鎖含有化合物を含むＴｗｅｅｎ−８０等の低分子量ノニオン性界面活性剤等も用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、前記ＢＨＡやＢＨＴを使用して、油溶性ビタミン類に十分満足のいく安定化効果を与えようとすると、０．２重量％以上という多量のＢＨＡ、ＢＨＴを必要とするため、得られた製剤の安全性、特にこれらの化合物に対するアレルギー性に関して問題が生じる場合がある。
又、低分子量のポリオキシエチレン系界面活性剤は、含有されているポリオキシエチレンが土壌中で分解され、環境ホルモン（内分泌撹乱化学物質）様作用を有することが疑われているため、環境適応性の点でも問題がある。
特に近年、化粧料を始めとする種々の製剤には高い安全性と環境適合性とを持つことが求められるようになり、従ってＢＨＡ、ＢＨＴ及び低分子量の界面活性剤の使用量が減らされた、或いは使用していない、油溶性成分安定化組成物が求められている。
【０００５】
そこで本発明は、上記要望に鑑み、優れた経時安定性を有する油溶性成分を含み且つ高い安全性及び環境適合性のある油溶性成分安定化組成物、及び油溶性成分に対し優れた経時安定性を与えると同時に高い安全性及び環境適合性のある製剤を与えることのできる油溶性成分の安定化方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者らが鋭意研究をした結果、銅や鉄等の金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を内包させることにより、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分に優れた経時安定性を与えうることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明の油溶性成分安定化組成物は、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を内包した油溶性成分内包粒子を含有することを特徴とする。
【０００８】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分は、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包されているので、組成物内に存在する鉄や銅等の金属イオンと接触する可能性が少なくなる。従って、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分は金属イオンによって変質する可能性が少なくなり、優れた経時安定性を有することになる。且つ該金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体は、安全性及び環境適合性の点でも問題がない。
従って、本発明の油溶性成分安定化組成物は、優れた経時安定性を有するとともに、安全性及び環境適合性の点でも問題がない。
【０００９】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、前記油溶性成分内包粒子には、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分とともに、シリコン油又はフッ素系油と、疎水性抗酸化剤とが内包される。
【００１０】
シリコン油又はフッ素系油によって、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分と水との接触を抑えることができ、かつ疎水性抗酸化剤によって、組成物中の酸素による油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の酸化の可能性を少なくすることができるので、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性は相乗的に向上する。
【００１１】
本発明の油溶性成分安定化組成物には、前記油溶性成分内包粒子とともに亜硫酸塩を含有するのが好ましい。
【００１２】
亜硫酸塩の存在によって、水相中に存在する酸素による油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の酸化の可能性も少なくすることができるので、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性が更に高まるという利点がある。
【００１３】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性成分内包粒子の表面を、前記イオン性両親媒性キトサン誘導体の電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子により複合化するのが好ましい。
【００１４】
複合化によって油溶性成分内包粒子の強度を高めることができるので、該粒子内に内包されている油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分が、水と接触する可能性がさらに抑えられ、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性が更に高まる。
【００１５】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性ビタミン類が、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＦ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、及びビタミンＢ誘導体から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００１６】
本発明の化粧料は、上述のような油溶性成分安定化組成物を含有することを特徴とする。
【００１７】
本発明の油溶性成分の安定化方法は、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分と、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体とを混合し、前記油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を、前記金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させることを特徴とする。
【００１８】
本発明の油溶性成分の安定化方法によれば、優れた経時安定性を有するとともに安全性及び環境適合性の点でも問題がない油溶性成分安定化組成物が得られる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、油溶性ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＦ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ誘導体等が挙げられる。これらは、単独あるいは混合物として使用される。
【００２０】
具体的には、γ−トコフェロール、アスコルビン酸ステアリル、ジパルミチン酸アスコビル、ニコチン酸トコフェロール、メナジオン、デヒドロコレステロール、エルゴカルシフェロール、ジカプリル酸ピリドキシン、テトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル（ＶＣＩＰ）、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、パンテノール、リノール酸トコフェロール、リノール酸イソプロピル、リノレン酸、パルミチン酸ピリドキシン、ビタミンＡ油、β−カロチン、ジパルミチン酸ピリドキシン、フィロキノン等が挙げられる。
【００２１】
油溶性植物成分としては、例えば、ローズマリー油、カミツレ油、ユーカリ油、米胚芽油、小麦胚芽油、γ−オリザノール、油溶性甘草エキス、植物性セラミド（グリコシルセラミド）、カロット油、油溶性ニンジンエキス、油溶性ヨクイニンエキス、油溶性スギナエキス、オリーブ油、油溶性ビワエキス、ボラージ油、ツバキ油、月見草油等が挙げられる。
【００２２】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、キトサン誘導体は、金属イオン（銅、鉄等）に対する封鎖作用を有すること、イオン性であること、及び分子中に疎水基と親水基とを有することが条件のキトサン誘導体（以下、イオン性両親媒性キトサン誘導体という）である。該イオン性両親媒性キトサン誘導体は、天然多糖であるキチンの脱アセチル化物であり、脱アセチル化度が４０〜１００％を示すキトサンや、それを出発物質としたイオン性キトサン誘導体を合成し（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ，９，２３３−２３７（１９８７）等）、さらにアシル基やアルキル基等の疎水基を導入することにより調製される。
【００２３】
なかでも、キトサン塩、四級化キトサン、四級塩化キトサン、カルボキシメチルキトサン及びリン酸化キトサン等のイオン性キトサン誘導体に、炭素数４〜２０のアシル基を、導入率０．１〜７０．０％導入したものが好ましい。
【００２４】
ここで、アシル基の導入率（％）とは、キトサンの構成単糖であるヘキソサミン１残基当りの導入率を示し、例えばアシル基導入率１５．０％のアシル化キトサン・グリコール酸塩とは、構成単糖であるグルコサミン・グリコール酸塩１００残基にアシル基が１５個導入されていることを示している。
【００２５】
イオン性両親媒性キトサン誘導体として、具体的には、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化リン酸化キトサン、部分ミリストイル化キトサン及びその塩、部分カプロイル化グリコールキトサン及びその塩、部分カプロイル化四級化キトサン、部分ラウロイル化硫酸化キトサン、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、部分カプロイル化リン酸キトサン、部分ラウロイル化四級塩化キトサン、部分ミリストイル化グリコールキトサン及びその塩等が挙げられる。これらは単独であるいは混合物として使用される。
【００２６】
油溶性成分を、イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させる方法は特に限定されず、公知の分散方法が用いて行うことができる。例えば、油溶性成分を含む油相を、イオン性両親媒性キトサン誘導体を含む水相と混合し、超音波乳化処理等公知の分散手段を用いることによって、前記油溶性成分を前記金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させることができる。
【００２７】
イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子に内包された油溶性成分の粒径は特に限定されないが、０．１〜５０μｍが好ましい。
【００２８】
組成物中の油溶性成分の量は特に限定されないが、０．０１〜５０．０重量％が好ましい。
又、イオン性両親媒性キトサン誘導体の量も特に限定されないが、組成物中０．０５〜１．０重量％が好ましい。
【００２９】
イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子に内包された油溶性成分の粒子は、その表面をグルタルアルデヒドによって架橋したり、コンドロイチン硫酸やカルボキシメチルセルロース等のアニオン性高分子化合物によって複合化することによって、粒子強度を高め、安定性を効果的に高めることが可能となる。
ここで複合化とは、油溶性成分内包粒子の表面を、イオン性両親媒性キトサン誘導体のもつ電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子で処理することをいう。例えば、カチオン性両親媒性キトサン誘導体を使用する場合は、上記のようなコンドロイチン硫酸やカルボキシメチルセルロース等のアニオン性高分子化合物を、アニオン性両親媒性キトサン誘導体を使用する場合はカチオン化セルロース等のカチオン性高分子化合物を使用する。
【００３０】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性成分内包粒子内に、油溶性成分とともにシリコン油又はフッ素系油と、疎水性抗酸化剤とを内包させる。シリコン油又はフッ素系油によって、油溶性成分が水と接触する可能性を少なくすることができる。また、疎水性抗酸化剤によって、組成物中の酸素や温度等による油溶性成分の酸化の可能性も少なくすることができる。
【００３１】
シリコン油として、例えば、ポリメチルポリシロキサン共重合体、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸等が挙げられる。又、フッ素系油として、例えば、パーフルオロポリエーテル等が挙げられる。これらは単独で、或いは混合物として使用される。
【００３２】
シリコン油又はフッ素系油の使用量は特に限定されないが、油相中０．１重量％以上が好ましく、更に好ましくは１．０〜９５．０重量％である。
【００３３】
疎水性抗酸化剤としては、ＢＨＴ及びＢＨＡ以外のフェノール系抗酸化剤であるテトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル（商品名チノガードＴＴ）や、天然系抗酸化剤であるルパインオイル（商品名α−ルパイン）が用いられる。これらは単独で、或いは混合物として使用される。
【００３４】
疎水性抗酸化剤の使用量は特に限定されないが、油相中０．０１〜１．０重量％が好ましい。
【００３５】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、亜硫酸塩を含有するのが好ましい。亜硫酸塩の存在によって、水相中に存在する酸素による油溶性成分の酸化の可能性も少なくすることができる。
該亜硫酸塩として、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらは単独で或いは混合物として使用される。
【００３６】
前記亜硫酸塩の使用量は特に限定されないが、水相中０．００１〜２．００重量％に設定することが油溶性成分の安定性向上の点から好ましい。
【００３７】
本発明の油溶性成分安定化組成物は、乳液、親水軟膏、クリーム、ローション、ジェル、エッセンス、パック等の剤型とすることができる。
これらの剤型には、目的に応じて、保湿剤、紫外線吸収剤、抗炎症剤、色素、香料、顔料等が含まれていてもよい。又、ＢＨＡ、ＢＨＴを安全性に問題がない範囲内、例えば０．１重量％未満で使用することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する。ただし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
（実施例１）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル ２０．０
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
【００４０】
本実施例の組成物は、次のように調製した。
油溶性ビタミン類（レチノール、γ−トコフェロール）と液状油剤を含む油相を、イオン性両親媒性キトサン誘導体である部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサンに混合し、超音波乳化処理（ＢＲＡＮＳＯＮ社製のＳＯＮＩＦＩＥＲ４５０を使用）により油溶性ビタミン類を内包した粒子を含有する組成物を得た。
電子顕微鏡による観察により、平均粒子径が１．２μｍの球状の粒子が形成されていることが確認された。
なお、平均粒子径は、レーザー式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、ＨＯＲＩＢＡ製）で測定した。
又、イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包されている油溶性ビタミン類の量は全油溶性ビタミン類に対して９５重量％以上（内包率）と、殆どの油溶性ビタミン類がイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に包含されることが分かった。粒子はミセルと推定される。
【００４１】
（実施例２）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．２
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４２】
（実施例３）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．２
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４３】
（比較例１）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル ２０．０
セタノール ２．０
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
オレイン酸ソルビタン １．０
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本比較例１の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４４】
（試験例１）
経時安定性
実施例１〜３及び比較例１で得られた各組成物を４５℃で１５日間保管した後、メタノール抽出し、ＨＰＬＣ分析により分散体中のレチノールとγ−トコフェロールの含有量を測定した。調製直後の含有量を１００重量％として、残存率を求めた。
結果を表１に示す。
【００４５】
毒性試験
毒性試験は、三次元ヒト皮膚細胞モデルに各組成物を添加し、３７℃で２４時間処理した後、細胞生存率及び刺激初期の指標のサイトカインであるＩＬ−１α産生量から判定した。
結果を表１に示す。
【００４６】
なお、表１中の評価は以下の通りである。
○：細胞刺激は見られない。
△：細胞刺激がやや見られる。
×：明らかに細胞刺激が見られる。
【００４７】
【表１】
【００４８】
表１から明らかなように、比較例１で得られた組成物については、レチノールとγ−トコフェロールは経時安定性が劣り、組成物は安全性に問題があったのに対して、実施例１〜３で得られた組成物については、レチノールとγ−トコフェロールは優れた経時安定性を示し、組成物は毒性を示さず、安全性も問題がなかった。
【００４９】
（実施例４）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
部分ミリストル化キトサン乳酸塩 ０．２５
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５０】
（比較例２）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
ヒアルロン酸 ０．２５
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５１】
（比較例３）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
キトサン乳酸塩 ０．２５
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５２】
（比較例４）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
アクリル酸アルキル共重合体 ０．２５
（製品名Ｐｅｍｕｌｅｎ（ペムレン）、グッドリッチ社製）
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５３】
（試験例２）
経時安定性
実施例４及び比較例２〜４で得た組成物に関して、試験例１の安定性と同様にして、レチノールパルミテート及び植物性セラミド（グリコシルセラミド）の含有量の残存率を求めた。
結果を表２に示す。
また、平均粒子径もあわせて、表２に示す。
【００５４】
【表２】
【００５５】
表２から明らかなように、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩を使用した実施例４では、レチノールパルミテートとグリコシルセラミドは優れた経時安定性を持ていた。
一方、金属イオンに対して封鎖作用を持たず且つ両親媒性でないヒアルロン酸を使用した場合（比較例２）はもちろん、金属イオンに対して封鎖作用を有するが、両親媒性でないキトサン乳酸塩を使用した場合（比較例３）、両親媒性ではあるが金属イオンに対して封鎖作用を持たない高分子乳化剤であるアクリル酸アルキル共重合体（ペムレン）を用いた場合（比較例４）においても、レチノールパルミテート及びグリコシルセラミドの経時安定性は劣っていた。
【００５６】
実施例４及び比較例２〜４で用いた部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、ヒアルロン酸、キトサン乳酸塩、アクリル酸アルキル共重合体（ペムレン）及び部分ミリストイル化グリコールキトサンの金属イオン封鎖性及び両親媒性の有無について表３に示す。
【００５７】
金属イオン封鎖性及び両親媒性の有無については以下のようにして判断した。１５０ｐｐｍの金属イオン（銅、鉄）を含む、０．１重量％の各イオン性両親媒性キトサン誘導体を含有する水溶液を調製した。２５℃で２４時間放置後、限外ろ過により遊離の金属イオンを除去し、精製水で１００ｍｌにメスアップした後、原子吸光光度法にて金属イオン濃度を求め、金属イオンに対する封鎖率（２５℃２４時間放置後、原子吸光光度法にて求めた金属イオン濃度／１５０）×１００（％）を求めた。該封鎖率が５０％以上であれば金属イオン封鎖性が有ると評価し、表３中○で表した。一方該封鎖率が５０％未満であれば金属イオン封鎖性がないと評価し、表３中×で表した。
【００５８】
両親媒性効果は、５０％グリセリン水溶液とミリスチン酸プロピルに対する分散性とその安定性から判断した。
上記２種類の液の両方に対して安定な分散物を形成する場合、両親媒性が有ると評価し、表３中○で表した。一方そうでない場合、両親媒性がないと評価し、表３中×で表した。
【００５９】
【表３】
【００６０】
（処方例１）
本処方例は、白濁エッセンスとして使用する場合の処方例である。該白濁エッセンスの組成は次の通りである。
油相 配合量（白濁エッセンス中の重量％）
γ−リノレン酸 ０．３
パルミチン酸ピリドキシン ０．２
ポリメチルポリシロキサン共重合体 ３．０
α−ルパイン ０．１
油溶性甘草エキス ０．５
月見草油 ２．０
ＢＨＴ ０．０２
水相▲１▼
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２
グリセリン １０．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０５
精製水 ３０．０
水相▲２▼
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
メチルパラベン ０．１
精製水 残量
【００６１】
本処方例の白濁エッセンスは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機（ＢＲＡＮＳＯＮ社製のＳＯＮＩＦＩＥＲ４５０）を用い、平均粒子径１．６μｍの粒子を含む組成物を得た。これをゲル状の水相▲２▼に均一分散させた。
得られた白濁エッセンスは、有用成分であるγ−リノレン酸、油溶性甘草エキス、パルミチン酸ピリドキシンが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体である白濁エッセンスである。
【００６２】
（処方例２）
本処方例は、クリームとして使用する場合の処方例である。該クリームの組成は次の通りである。
油相 配合量（クリーム中の重量％）
ベヘニルアルコール ２．５
セチルアルコール １．５
イソ流動パラフィン ７．５
テトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル ０．５
パルミチン酸レチノール ０．３
メチルポリシロキサン ２．５
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル（商品名：チノガードＴＴ） ０．１
トリメチルシロキシケイ酸 ０．５
ＢＨＴ ０．０２
水相▲１▼
部分カプロイル化リン酸キトサン ０．１
部分ラウロイル化キトサン乳酸塩 ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．０５
精製水 ３０．０
水相▲２▼
ヒドロキシメチルセルロース ０．６
ブチレングリコール １０．０
メチルパラベン ０．１
精製水 残量
【００６３】
本処方例のクリームは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機により、平均粒子径１．０μｍの粒子を含む組成物を得た。これを水相▲２▼に均一分散させた。
得られたクリームは、有用成分であるテトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル及びパルミチン酸レチノールが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体であるクリームである。
【００６４】
（処方例３）
本処方例は、白濁ジェルとして使用する場合の処方例である。該白濁ジェルの組成は次の通りである。
油相 配合量（白濁ジェル中の重量％）
エルゴカルシフェロール ０．０２
レチノール ０．０７
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
ボラージ油 ２．０
オクタメチルシクロテトラシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．１
ミリスチン酸プロピル ６．０
スクワラン １．５
水相▲１▼
部分カプロイル化グリコールキトサン ０．２
部分ミリストイル化キトサン
ピロリドンカルボン酸塩 ０．２
亜硫酸ナトリウム ０．０５
精製水 ２０．０
水相▲２▼
コンドロイチン酸硫酸ナトリウム ０．１
精製水 ２５．０
水相▲３▼
ヒドロキシエチルセルロース １．０
プロピレングリコール ５．０
グリセリン １０．０
精製水 残量
【００６５】
本処方例の白濁ジェルは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機により、平均粒子径１．２μｍの粒子を含む組成物を得た。これを水相▲２▼に徐々に添加して粒子表面を複合化させた後、高圧分散処理を行った。これを水相▲３▼に均一分散させた。
得られた白濁ジェルは、有用成分であるエルゴカルシフェロール、レチノール、グリコシルセラミドが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体である白濁ジェルである。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の油溶性成分安定化組成物は、優れた経時安定性を有する油溶性成分を含み、且つ高い安全性及び環境適合性のあるものであり、又、本発明の油溶性成分の安定化方法によれば、油溶性成分に対し優れた経時安定性を与えると同時に、高い安全性及び環境適合性のある製剤を提供することできる。
また、前記油溶性成分内包粒子にシリコン油又はフッ素系油が内包されるので、油溶性成分と水との接触が抑えられ、かつ疎水性抗酸化剤が内包されるので、製剤中の酸素による油溶性成分の酸化の可能性を少なくすることができ、油溶性成分の経時安定性は相乗的に向上する。
さらに、本発明の油溶性成分安定化組成物に、前記油溶性成分内包粒子とともに亜硫酸塩が含有されていると、水相中に存在する酸素による油溶性分の酸化の可能性も少なくすることができるので、油溶性成分の経時安定性が更に高まるという利点がある。
さらに、前記油溶性成分内包粒子の表面を、前記イオン性両親媒性キトサン誘導体の電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子により複合化することにより粒子強度を高めることができ、従って、油溶性成分内包粒子内に内包されている油溶性成分が水と接触する可能性が更に抑えられ、油溶性成分の経時安定性が更に高まる。
【発明の属する技術分野】
本発明は、油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法に関する。更に詳しくは、経時安定性に劣る油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分が安定化された油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
油溶性ビタミン類や油溶性植物成分（以下、油溶性成分ともいう）は、種々の生理機能を有するため、化粧料を始めとする種々の製剤に含有されている。
しかし、油溶性ビタミン類は重金属により徐々に分解されるため、製剤中に存在する重金属によって変質していき、あるいは製剤中の酸素によって酸化され、時間が経つにつれ油溶性ビタミン類の量は減っていく（経時安定性に劣る）という問題がある。又、油溶性植物成分は、二重結合を有するものが多く、従って、これも経時安定性に劣る場合が多いという問題がある。
【０００３】
そこで従来より、例えば、ビタミンＡ類の一つであるレチノールや、ビタミンＦ類の一つであり高度不飽和脂肪酸であるＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸）に、油溶性化合物の安定化剤であるＢＨＴ（ジブチルヒドロキシトルエン）やＢＨＡ（ブチルヒドロキシアニソール）等を加えることによって、レチノールやＤＨＡの経時安定化を図っている。
又、前記油溶性成分を製剤中に分散させるために、分子量１０００以下の低分子量の界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン鎖含有化合物を含むＴｗｅｅｎ−８０等の低分子量ノニオン性界面活性剤等も用いられている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、前記ＢＨＡやＢＨＴを使用して、油溶性ビタミン類に十分満足のいく安定化効果を与えようとすると、０．２重量％以上という多量のＢＨＡ、ＢＨＴを必要とするため、得られた製剤の安全性、特にこれらの化合物に対するアレルギー性に関して問題が生じる場合がある。
又、低分子量のポリオキシエチレン系界面活性剤は、含有されているポリオキシエチレンが土壌中で分解され、環境ホルモン（内分泌撹乱化学物質）様作用を有することが疑われているため、環境適応性の点でも問題がある。
特に近年、化粧料を始めとする種々の製剤には高い安全性と環境適合性とを持つことが求められるようになり、従ってＢＨＡ、ＢＨＴ及び低分子量の界面活性剤の使用量が減らされた、或いは使用していない、油溶性成分安定化組成物が求められている。
【０００５】
そこで本発明は、上記要望に鑑み、優れた経時安定性を有する油溶性成分を含み且つ高い安全性及び環境適合性のある油溶性成分安定化組成物、及び油溶性成分に対し優れた経時安定性を与えると同時に高い安全性及び環境適合性のある製剤を与えることのできる油溶性成分の安定化方法を提供することを課題とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
斯かる実情において、本発明者らが鋭意研究をした結果、銅や鉄等の金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を内包させることにより、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分に優れた経時安定性を与えうることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明の油溶性成分安定化組成物は、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を内包した油溶性成分内包粒子を含有することを特徴とする。
【０００８】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分は、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包されているので、組成物内に存在する鉄や銅等の金属イオンと接触する可能性が少なくなる。従って、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分は金属イオンによって変質する可能性が少なくなり、優れた経時安定性を有することになる。且つ該金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体は、安全性及び環境適合性の点でも問題がない。
従って、本発明の油溶性成分安定化組成物は、優れた経時安定性を有するとともに、安全性及び環境適合性の点でも問題がない。
【０００９】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、前記油溶性成分内包粒子には、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分とともに、シリコン油又はフッ素系油と、疎水性抗酸化剤とが内包される。
【００１０】
シリコン油又はフッ素系油によって、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分と水との接触を抑えることができ、かつ疎水性抗酸化剤によって、組成物中の酸素による油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の酸化の可能性を少なくすることができるので、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性は相乗的に向上する。
【００１１】
本発明の油溶性成分安定化組成物には、前記油溶性成分内包粒子とともに亜硫酸塩を含有するのが好ましい。
【００１２】
亜硫酸塩の存在によって、水相中に存在する酸素による油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の酸化の可能性も少なくすることができるので、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性が更に高まるという利点がある。
【００１３】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性成分内包粒子の表面を、前記イオン性両親媒性キトサン誘導体の電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子により複合化するのが好ましい。
【００１４】
複合化によって油溶性成分内包粒子の強度を高めることができるので、該粒子内に内包されている油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分が、水と接触する可能性がさらに抑えられ、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分の経時安定性が更に高まる。
【００１５】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性ビタミン類が、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＦ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、及びビタミンＢ誘導体から選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００１６】
本発明の化粧料は、上述のような油溶性成分安定化組成物を含有することを特徴とする。
【００１７】
本発明の油溶性成分の安定化方法は、油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分と、金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体とを混合し、前記油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分を、前記金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させることを特徴とする。
【００１８】
本発明の油溶性成分の安定化方法によれば、優れた経時安定性を有するとともに安全性及び環境適合性の点でも問題がない油溶性成分安定化組成物が得られる。
【００１９】
【発明の実施の形態】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、油溶性ビタミン類及びその誘導体としては、例えば、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＦ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、ビタミンＢ誘導体等が挙げられる。これらは、単独あるいは混合物として使用される。
【００２０】
具体的には、γ−トコフェロール、アスコルビン酸ステアリル、ジパルミチン酸アスコビル、ニコチン酸トコフェロール、メナジオン、デヒドロコレステロール、エルゴカルシフェロール、ジカプリル酸ピリドキシン、テトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル（ＶＣＩＰ）、レチノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、パンテノール、リノール酸トコフェロール、リノール酸イソプロピル、リノレン酸、パルミチン酸ピリドキシン、ビタミンＡ油、β−カロチン、ジパルミチン酸ピリドキシン、フィロキノン等が挙げられる。
【００２１】
油溶性植物成分としては、例えば、ローズマリー油、カミツレ油、ユーカリ油、米胚芽油、小麦胚芽油、γ−オリザノール、油溶性甘草エキス、植物性セラミド（グリコシルセラミド）、カロット油、油溶性ニンジンエキス、油溶性ヨクイニンエキス、油溶性スギナエキス、オリーブ油、油溶性ビワエキス、ボラージ油、ツバキ油、月見草油等が挙げられる。
【００２２】
本発明の油溶性成分安定化組成物において、キトサン誘導体は、金属イオン（銅、鉄等）に対する封鎖作用を有すること、イオン性であること、及び分子中に疎水基と親水基とを有することが条件のキトサン誘導体（以下、イオン性両親媒性キトサン誘導体という）である。該イオン性両親媒性キトサン誘導体は、天然多糖であるキチンの脱アセチル化物であり、脱アセチル化度が４０〜１００％を示すキトサンや、それを出発物質としたイオン性キトサン誘導体を合成し（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ，９，２３３−２３７（１９８７）等）、さらにアシル基やアルキル基等の疎水基を導入することにより調製される。
【００２３】
なかでも、キトサン塩、四級化キトサン、四級塩化キトサン、カルボキシメチルキトサン及びリン酸化キトサン等のイオン性キトサン誘導体に、炭素数４〜２０のアシル基を、導入率０．１〜７０．０％導入したものが好ましい。
【００２４】
ここで、アシル基の導入率（％）とは、キトサンの構成単糖であるヘキソサミン１残基当りの導入率を示し、例えばアシル基導入率１５．０％のアシル化キトサン・グリコール酸塩とは、構成単糖であるグルコサミン・グリコール酸塩１００残基にアシル基が１５個導入されていることを示している。
【００２５】
イオン性両親媒性キトサン誘導体として、具体的には、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化リン酸化キトサン、部分ミリストイル化キトサン及びその塩、部分カプロイル化グリコールキトサン及びその塩、部分カプロイル化四級化キトサン、部分ラウロイル化硫酸化キトサン、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、部分カプロイル化リン酸キトサン、部分ラウロイル化四級塩化キトサン、部分ミリストイル化グリコールキトサン及びその塩等が挙げられる。これらは単独であるいは混合物として使用される。
【００２６】
油溶性成分を、イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させる方法は特に限定されず、公知の分散方法が用いて行うことができる。例えば、油溶性成分を含む油相を、イオン性両親媒性キトサン誘導体を含む水相と混合し、超音波乳化処理等公知の分散手段を用いることによって、前記油溶性成分を前記金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させることができる。
【００２７】
イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子に内包された油溶性成分の粒径は特に限定されないが、０．１〜５０μｍが好ましい。
【００２８】
組成物中の油溶性成分の量は特に限定されないが、０．０１〜５０．０重量％が好ましい。
又、イオン性両親媒性キトサン誘導体の量も特に限定されないが、組成物中０．０５〜１．０重量％が好ましい。
【００２９】
イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子に内包された油溶性成分の粒子は、その表面をグルタルアルデヒドによって架橋したり、コンドロイチン硫酸やカルボキシメチルセルロース等のアニオン性高分子化合物によって複合化することによって、粒子強度を高め、安定性を効果的に高めることが可能となる。
ここで複合化とは、油溶性成分内包粒子の表面を、イオン性両親媒性キトサン誘導体のもつ電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子で処理することをいう。例えば、カチオン性両親媒性キトサン誘導体を使用する場合は、上記のようなコンドロイチン硫酸やカルボキシメチルセルロース等のアニオン性高分子化合物を、アニオン性両親媒性キトサン誘導体を使用する場合はカチオン化セルロース等のカチオン性高分子化合物を使用する。
【００３０】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、前記油溶性成分内包粒子内に、油溶性成分とともにシリコン油又はフッ素系油と、疎水性抗酸化剤とを内包させる。シリコン油又はフッ素系油によって、油溶性成分が水と接触する可能性を少なくすることができる。また、疎水性抗酸化剤によって、組成物中の酸素や温度等による油溶性成分の酸化の可能性も少なくすることができる。
【００３１】
シリコン油として、例えば、ポリメチルポリシロキサン共重合体、メチルフェニルポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸等が挙げられる。又、フッ素系油として、例えば、パーフルオロポリエーテル等が挙げられる。これらは単独で、或いは混合物として使用される。
【００３２】
シリコン油又はフッ素系油の使用量は特に限定されないが、油相中０．１重量％以上が好ましく、更に好ましくは１．０〜９５．０重量％である。
【００３３】
疎水性抗酸化剤としては、ＢＨＴ及びＢＨＡ以外のフェノール系抗酸化剤であるテトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル（商品名チノガードＴＴ）や、天然系抗酸化剤であるルパインオイル（商品名α−ルパイン）が用いられる。これらは単独で、或いは混合物として使用される。
【００３４】
疎水性抗酸化剤の使用量は特に限定されないが、油相中０．０１〜１．０重量％が好ましい。
【００３５】
本発明の油溶性成分安定化組成物においては、亜硫酸塩を含有するのが好ましい。亜硫酸塩の存在によって、水相中に存在する酸素による油溶性成分の酸化の可能性も少なくすることができる。
該亜硫酸塩として、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の亜硫酸のアルカリ金属塩等が挙げられる。これらは単独で或いは混合物として使用される。
【００３６】
前記亜硫酸塩の使用量は特に限定されないが、水相中０．００１〜２．００重量％に設定することが油溶性成分の安定性向上の点から好ましい。
【００３７】
本発明の油溶性成分安定化組成物は、乳液、親水軟膏、クリーム、ローション、ジェル、エッセンス、パック等の剤型とすることができる。
これらの剤型には、目的に応じて、保湿剤、紫外線吸収剤、抗炎症剤、色素、香料、顔料等が含まれていてもよい。又、ＢＨＡ、ＢＨＴを安全性に問題がない範囲内、例えば０．１重量％未満で使用することもできる。
【００３８】
【実施例】
以下、本発明を実施例に基づいてさらに詳しく説明する。ただし本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３９】
（実施例１）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル ２０．０
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
【００４０】
本実施例の組成物は、次のように調製した。
油溶性ビタミン類（レチノール、γ−トコフェロール）と液状油剤を含む油相を、イオン性両親媒性キトサン誘導体である部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサンに混合し、超音波乳化処理（ＢＲＡＮＳＯＮ社製のＳＯＮＩＦＩＥＲ４５０を使用）により油溶性ビタミン類を内包した粒子を含有する組成物を得た。
電子顕微鏡による観察により、平均粒子径が１．２μｍの球状の粒子が形成されていることが確認された。
なお、平均粒子径は、レーザー式粒度分布測定器（ＬＡ−９２０、ＨＯＲＩＢＡ製）で測定した。
又、イオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包されている油溶性ビタミン類の量は全油溶性ビタミン類に対して９５重量％以上（内包率）と、殆どの油溶性ビタミン類がイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に包含されることが分かった。粒子はミセルと推定される。
【００４１】
（実施例２）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．２
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４２】
（実施例３）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．２
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２５
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４３】
（比較例１）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル ２０．０
セタノール ２．０
レチノール ０．０３
γ−トコフェロール ０．０３
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
オレイン酸ソルビタン １．０
ＢＨＴ ０．０３
ヒドロキシエチルセルロース ０．４
精製水 残量
本比較例１の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００４４】
（試験例１）
経時安定性
実施例１〜３及び比較例１で得られた各組成物を４５℃で１５日間保管した後、メタノール抽出し、ＨＰＬＣ分析により分散体中のレチノールとγ−トコフェロールの含有量を測定した。調製直後の含有量を１００重量％として、残存率を求めた。
結果を表１に示す。
【００４５】
毒性試験
毒性試験は、三次元ヒト皮膚細胞モデルに各組成物を添加し、３７℃で２４時間処理した後、細胞生存率及び刺激初期の指標のサイトカインであるＩＬ−１α産生量から判定した。
結果を表１に示す。
【００４６】
なお、表１中の評価は以下の通りである。
○：細胞刺激は見られない。
△：細胞刺激がやや見られる。
×：明らかに細胞刺激が見られる。
【００４７】
【表１】
表１から明らかなように、比較例１で得られた組成物については、レチノールとγ−トコフェロールは経時安定性が劣り、組成物は安全性に問題があったのに対して、実施例１〜３で得られた組成物については、レチノールとγ−トコフェロールは優れた経時安定性を示し、組成物は毒性を示さず、安全性も問題がなかった。
【００４９】
（実施例４）
本実施例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
部分ミリストル化キトサン乳酸塩 ０．２５
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本実施例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５０】
（比較例２）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
ヒアルロン酸 ０．２５
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５１】
（比較例３）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
キトサン乳酸塩 ０．２５
Ｔｗｅｅｎ−８０ ３．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５２】
（比較例４）
本比較例の組成物の組成は次の通りである。
成分 配合量（組成物中の重量％）
ミリスチン酸プロピル １７．０
メチルポリシロキサン ３．０
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル ０．１
レチノールパルミテート ０．３
セタノール ２．０
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
アクリル酸アルキル共重合体 ０．２５
（製品名Ｐｅｍｕｌｅｎ（ペムレン）、グッドリッチ社製）
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０２
ＢＨＴ ０．０１
ヒドロキシエチルセルロース ０．３
水酸化カルシウム ０．０２
精製水 残量
本比較例の組成物は実施例１と同様にして調製した。
【００５３】
（試験例２）
経時安定性
実施例４及び比較例２〜４で得た組成物に関して、試験例１の安定性と同様にして、レチノールパルミテート及び植物性セラミド（グリコシルセラミド）の含有量の残存率を求めた。
結果を表２に示す。
また、平均粒子径もあわせて、表２に示す。
【００５４】
【表２】
表２から明らかなように、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩を使用した実施例４では、レチノールパルミテートとグリコシルセラミドは優れた経時安定性を持ていた。
一方、金属イオンに対して封鎖作用を持たず且つ両親媒性でないヒアルロン酸を使用した場合（比較例２）はもちろん、金属イオンに対して封鎖作用を有するが、両親媒性でないキトサン乳酸塩を使用した場合（比較例３）、両親媒性ではあるが金属イオンに対して封鎖作用を持たない高分子乳化剤であるアクリル酸アルキル共重合体（ペムレン）を用いた場合（比較例４）においても、レチノールパルミテート及びグリコシルセラミドの経時安定性は劣っていた。
【００５６】
実施例４及び比較例２〜４で用いた部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、ヒアルロン酸、キトサン乳酸塩、アクリル酸アルキル共重合体（ペムレン）及び部分ミリストイル化グリコールキトサンの金属イオン封鎖性及び両親媒性の有無について表３に示す。
【００５７】
金属イオン封鎖性及び両親媒性の有無については以下のようにして判断した。１５０ｐｐｍの金属イオン（銅、鉄）を含む、０．１重量％の各イオン性両親媒性キトサン誘導体を含有する水溶液を調製した。２５℃で２４時間放置後、限外ろ過により遊離の金属イオンを除去し、精製水で１００ｍｌにメスアップした後、原子吸光光度法にて金属イオン濃度を求め、金属イオンに対する封鎖率（２５℃２４時間放置後、原子吸光光度法にて求めた金属イオン濃度／１５０）×１００（％）を求めた。該封鎖率が５０％以上であれば金属イオン封鎖性が有ると評価し、表３中○で表した。一方該封鎖率が５０％未満であれば金属イオン封鎖性がないと評価し、表３中×で表した。
【００５８】
両親媒性効果は、５０％グリセリン水溶液とミリスチン酸プロピルに対する分散性とその安定性から判断した。
上記２種類の液の両方に対して安定な分散物を形成する場合、両親媒性が有ると評価し、表３中○で表した。一方そうでない場合、両親媒性がないと評価し、表３中×で表した。
【００５９】
【表３】
（処方例１）
本処方例は、白濁エッセンスとして使用する場合の処方例である。該白濁エッセンスの組成は次の通りである。
油相 配合量（白濁エッセンス中の重量％）
γ−リノレン酸 ０．３
パルミチン酸ピリドキシン ０．２
ポリメチルポリシロキサン共重合体 ３．０
α−ルパイン ０．１
油溶性甘草エキス ０．５
月見草油 ２．０
ＢＨＴ ０．０２
水相▲１▼
部分ラウロイル化カルボキシメチルキトサン ０．２
グリセリン １０．０
ピロ亜硫酸ナトリウム ０．０５
精製水 ３０．０
水相▲２▼
ヒドロキシエチルセルロース ０．５
メチルパラベン ０．１
精製水 残量
【００６１】
本処方例の白濁エッセンスは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機（ＢＲＡＮＳＯＮ社製のＳＯＮＩＦＩＥＲ４５０）を用い、平均粒子径１．６μｍの粒子を含む組成物を得た。これをゲル状の水相▲２▼に均一分散させた。
得られた白濁エッセンスは、有用成分であるγ−リノレン酸、油溶性甘草エキス、パルミチン酸ピリドキシンが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体である白濁エッセンスである。
【００６２】
（処方例２）
本処方例は、クリームとして使用する場合の処方例である。該クリームの組成は次の通りである。
油相 配合量（クリーム中の重量％）
ベヘニルアルコール ２．５
セチルアルコール １．５
イソ流動パラフィン ７．５
テトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル ０．５
パルミチン酸レチノール ０．３
メチルポリシロキサン ２．５
テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸
ペンタエリスリチル（商品名：チノガードＴＴ） ０．１
トリメチルシロキシケイ酸 ０．５
ＢＨＴ ０．０２
水相▲１▼
部分カプロイル化リン酸キトサン ０．１
部分ラウロイル化キトサン乳酸塩 ０．２
亜硫酸水素ナトリウム ０．０５
精製水 ３０．０
水相▲２▼
ヒドロキシメチルセルロース ０．６
ブチレングリコール １０．０
メチルパラベン ０．１
精製水 残量
【００６３】
本処方例のクリームは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機により、平均粒子径１．０μｍの粒子を含む組成物を得た。これを水相▲２▼に均一分散させた。
得られたクリームは、有用成分であるテトラ−ヘキシルデカン酸アスコビル及びパルミチン酸レチノールが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体であるクリームである。
【００６４】
（処方例３）
本処方例は、白濁ジェルとして使用する場合の処方例である。該白濁ジェルの組成は次の通りである。
油相 配合量（白濁ジェル中の重量％）
エルゴカルシフェロール ０．０２
レチノール ０．０７
植物性セラミド（グリコシルセラミド） ０．２
ボラージ油 ２．０
オクタメチルシクロテトラシロキサン ３．０
α−ルパイン ０．１
ミリスチン酸プロピル ６．０
スクワラン １．５
水相▲１▼
部分カプロイル化グリコールキトサン ０．２
部分ミリストイル化キトサン
ピロリドンカルボン酸塩 ０．２
亜硫酸ナトリウム ０．０５
精製水 ２０．０
水相▲２▼
コンドロイチン酸硫酸ナトリウム ０．１
精製水 ２５．０
水相▲３▼
ヒドロキシエチルセルロース １．０
プロピレングリコール ５．０
グリセリン １０．０
精製水 残量
【００６５】
本処方例の白濁ジェルは、次のように調製した。
水相▲１▼に油相を徐々に配合し、超音波乳化機により、平均粒子径１．２μｍの粒子を含む組成物を得た。これを水相▲２▼に徐々に添加して粒子表面を複合化させた後、高圧分散処理を行った。これを水相▲３▼に均一分散させた。
得られた白濁ジェルは、有用成分であるエルゴカルシフェロール、レチノール、グリコシルセラミドが安定化した、低分子量の界面活性剤を含まない分散体である白濁ジェルである。
【００６６】
【発明の効果】
本発明の油溶性成分安定化組成物は、優れた経時安定性を有する油溶性成分を含み、且つ高い安全性及び環境適合性のあるものであり、又、本発明の油溶性成分の安定化方法によれば、油溶性成分に対し優れた経時安定性を与えると同時に、高い安全性及び環境適合性のある製剤を提供することできる。
また、前記油溶性成分内包粒子にシリコン油又はフッ素系油が内包されるので、油溶性成分と水との接触が抑えられ、かつ疎水性抗酸化剤が内包されるので、製剤中の酸素による油溶性成分の酸化の可能性を少なくすることができ、油溶性成分の経時安定性は相乗的に向上する。
さらに、本発明の油溶性成分安定化組成物に、前記油溶性成分内包粒子とともに亜硫酸塩が含有されていると、水相中に存在する酸素による油溶性分の酸化の可能性も少なくすることができるので、油溶性成分の経時安定性が更に高まるという利点がある。
さらに、前記油溶性成分内包粒子の表面を、前記イオン性両親媒性キトサン誘導体の電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子により複合化することにより粒子強度を高めることができ、従って、油溶性成分内包粒子内に内包されている油溶性成分が水と接触する可能性が更に抑えられ、油溶性成分の経時安定性が更に高まる。
Claims (6)
- 部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化リン酸化キトサン、部分ミリストイル化キトサン及びその塩、部分カプロイル化グリコールキトサン及びその塩、部分カプロイル化四級化キトサン、部分ラウロイル化硫酸化キトサン、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、部分カプロイル化リン酸キトサン、部分ラウロイル化四級塩化キトサン、部分ミリストイル化グリコールキトサン及びその塩、及びそれらの混合物からなる群より選ばれた金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に、
油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分と、シリコン油又はフッ素系油と、テトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル又はルパインオイルからなる疎水性抗酸化剤とを内包した油溶性成分内包粒子を含有することを特徴とする、化粧料用油溶性成分安定化組成物。 - 前記油溶成分内包粒子とともに亜硫酸塩を含有することを特徴とする請求項１記載の化粧料用油溶性成分安定化組成物。
- 前記油溶性成分内包粒子の表面を、前記イオン性両親媒性キトサン誘導体の電荷とは反対の電荷をもつイオン性高分子により複合化することを特徴とする請求項１又は２記載の化粧料用油溶性成分安定化組成物。
- 前記油溶性ビタミン類が、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＤ及びその誘導体、ビタミンＣ誘導体、ビタミンＦ及びその誘導体、ビタミンＫ及びその誘導体、ビタミンＡ及びその誘導体、及びビタミンＢ誘導体から選ばれる少なくとも１種である請求項１乃至３のいずれかに記載の化粧料用油溶性成分安定化組成物。
- 請求項１乃至４のいずれかに記載の化粧料用油溶性成分安定化組成物を含有することを特徴とする化粧料。
- 油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分、シリコン油又はフッ素系油、並びにテトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル又はルパインオイルからなる疎水性抗酸化剤と、部分ミリストイル化カルボキシメチルキトサン、部分ラウロイル化リン酸化キトサン、部分ミリストイル化キトサン及びその塩、部分カプロイル化グリコールキトサン及びその塩、部分カプロイル化四級化キトサン、部分ラウロイル化硫酸化キトサン、部分ラウロイル化キトサン乳酸塩、部分カプロイル化リン酸キトサン、部分ラウロイル化四級塩化キトサン、部分ミリストイル化グリコールキトサン及びその塩、及びそれらの混合物からなる群より選ばれた金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体イオン性両親媒性キトサン誘導体とを混合し、前記油溶性ビタミン類及び／又は油溶性植物成分、シリコン油又はフッ素系油、並びにテトラジブチルヒドロキシヒドロケイヒ酸ペンタエリスリチル又はルパインオイルからなる疎水性抗酸化剤を、前記金属イオンに対する封鎖作用を有するイオン性両親媒性キトサン誘導体が形成する粒子内に内包させることを特徴とする油溶性成分の安定化方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002098955A JP3854524B2 (ja) | 2002-04-01 | 2002-04-01 | 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002098955A JP3854524B2 (ja) | 2002-04-01 | 2002-04-01 | 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003292414A JP2003292414A (ja) | 2003-10-15 |
| JP3854524B2 true JP3854524B2 (ja) | 2006-12-06 |
Family
ID=29240701
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002098955A Expired - Lifetime JP3854524B2 (ja) | 2002-04-01 | 2002-04-01 | 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3854524B2 (ja) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7148211B2 (en) * | 2002-09-18 | 2006-12-12 | Genzyme Corporation | Formulation for lipophilic agents |
| JP2004331524A (ja) * | 2003-05-01 | 2004-11-25 | Nikko Chemical Co Ltd | Ｌ−アスコルビン酸脂肪酸エステルの着色及び臭い発生の防止方法及び組成物、及び該方法及び組成物を用いた皮膚外用剤、化粧料、及び入浴剤 |
| JP5019707B2 (ja) * | 2004-12-09 | 2012-09-05 | ユニチカ株式会社 | スフィンゴ糖脂質の油溶解物及びその製造方法 |
| JP3834048B2 (ja) | 2004-12-28 | 2006-10-18 | 株式会社日本生物科学研究所 | 納豆菌培養液に由来する食品の製造方法 |
| JP4610391B2 (ja) * | 2005-03-30 | 2011-01-12 | ピアス株式会社 | カチオン型高分子ミセル薬物担体を配合した皮膚外用剤、化粧料 |
| KR101710505B1 (ko) | 2009-09-15 | 2017-02-27 | 노벨리언 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 리피드 비히클에 9-시스-레티닐 에스테르를 포함하는 약제 처방 |
| CN102639011A (zh) * | 2009-09-30 | 2012-08-15 | 理研维他命株式会社 | 含有脂溶性维生素的组合物 |
| JP5712010B2 (ja) * | 2010-03-24 | 2015-05-07 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ビタミンｄ類が安定化された化粧用又は医薬用外用組成物 |
| WO2011132084A2 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Qlt Inc. | Therapeutic regimen and method for treating or ameliorating visual disorders associated with an endogenous retinoid deficiency |
| WO2012008457A1 (ja) * | 2010-07-12 | 2012-01-19 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
| JP2012036174A (ja) * | 2010-07-12 | 2012-02-23 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 外用組成物 |
| JP5827052B2 (ja) * | 2010-07-16 | 2015-12-02 | ロート製薬株式会社 | 外用組成物 |
| ES2780357T3 (es) | 2012-03-01 | 2020-08-25 | Retinagenix Therapeutics Inc | Derivados de retinal para usar en la mejora de la función visual |
| JP6284303B2 (ja) * | 2012-04-26 | 2018-02-28 | 御木本製薬株式会社 | Ｏ／ｗ型エマルション組成物及び皮膚外用剤 |
| FR3104977B1 (fr) * | 2019-12-20 | 2023-05-05 | Oreal | Sérum à base de rétinol |
| FR3111074B1 (fr) * | 2020-06-08 | 2022-07-01 | Oreal | Composition à base de rétinol |
| CN113785987A (zh) * | 2021-09-14 | 2021-12-14 | 万华化学集团股份有限公司 | 一种维生素a微胶囊的制备方法 |
-
2002
- 2002-04-01 JP JP2002098955A patent/JP3854524B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003292414A (ja) | 2003-10-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3854524B2 (ja) | 油溶性成分安定化組成物及びその組成物を配合した化粧料、並びに油溶性成分の安定化方法 | |
| US11564395B2 (en) | Formulations with colloidal silver | |
| US20080219939A1 (en) | Sunblock formulations | |
| US6464965B1 (en) | Sunscreen composition | |
| JP2023513098A (ja) | レチノール系包含物、その製造方法及び使用 | |
| JP2015078167A (ja) | 皮膚外用剤 | |
| WO1998020841A1 (fr) | Cosmetiques solubles | |
| JPS58183938A (ja) | 乳化組成物 | |
| CA3063272A1 (en) | Compositions of silver and cannabinoids | |
| WO2013018491A1 (en) | Topical cosmetic skin preparation and method of production, composition comprising an ascorbyl - 2 - phosphate - 6 - higher fatty acid salt and a nonionic surfactant | |
| KR102080034B1 (ko) | 나노에멀전 조성물 및 그 제조방법 | |
| JP6065585B2 (ja) | ガレート型カテキン含有化粧料 | |
| KR20150121409A (ko) | 아스코빅애씨드 2-글루코사이드를 안정화시키는 방법 및 안정화된 아스코빅애씨드 2-글루코사이드를 함유하는 화장료 조성물 | |
| JP2019131504A (ja) | カプセル及びその製造方法、並びにカプセル入り化粧料及びその製造方法 | |
| WO2013018481A1 (en) | Topical cosmetic skin preparation and method of production, composition comprising an ascorbyl - 2 - phosphate - 6 - higher fatty acid salt and a nonionic surfactant | |
| EP3920876A1 (de) | Partikeldispersion enthaltend xanthan gum und keine acrylate | |
| KR101163767B1 (ko) | 키토산-리파아제 접합체를 포집한 메조포러스 실리카 복합분체를 함유하는 화장료 조성물 | |
| TWI610686B (zh) | 奈米乳狀液之組成物及其製造方法 | |
| WO2012169345A2 (en) | External skin preparation and production method of same | |
| KR102696921B1 (ko) | 아이소플라본이 봉입된 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 주름개선용 또는 피부노화 방지용 화장료 조성물 | |
| JP6450144B2 (ja) | リポソーム及びリポソーム含有化粧料 | |
| JP2003212751A (ja) | ゲル組成物および水中油（ｏ／ｗ）型組成物 | |
| CN109223608B (zh) | 一种高速均质强制增溶方法及其应用 | |
| JP2023048399A (ja) | 乳化組成物 | |
| JP2002524405A (ja) | 個体の細胞活性に対するビタミンａの作用を増強するための方法及び組成物、並びにビタミンｃの使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20040707 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050330 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060111 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060120 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060322 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060414 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060612 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20060901 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20060908 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 3854524 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090915 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100915 Year of fee payment: 4 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110915 Year of fee payment: 5 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110915 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120915 Year of fee payment: 6 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120915 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130915 Year of fee payment: 7 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |