JP5724851B2 - Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法に関する。

Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体は、優れた炎症性腸疾患治療効果を有するアリルグリシン誘導体の合成中間体として有用な化合物である。Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法としては、４−ヨードアニリンと２−クロロピリミジンとを、酢酸の存在下、１，４−ジオキサン溶媒中で反応させる方法が開示されている（特許文献１）。

また、ヨードアニリン誘導体と２−クロロピリミジン誘導体との反応例としては、塩酸の存在下、メタノール：水＝３６：１の溶媒中、８０℃で３４時間反応させる方法（特許文献２）、塩酸の存在下、エタノール：水＝１：４の溶媒中、還流下で１８時間反応させる方法（特許文献３）、炭酸水素カリウムの存在下、テトラヒドロフラン：水＝１：１．２の溶媒中、室温で６３時間反応させる方法（非特許文献１）、２−メトキシエタノール：水＝２．６：１の溶媒中、還流下で１０時間反応させる方法（特許文献４）が報告されている。

国際公開第２００６／０６８２１３号 国際公開第２００８／１４０４２０号 国際公開第２００８／０５００９６号 国際公開第２００１／０２９０４５号

Ｆｅｎｎｉｒｉら、Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００８年、７３巻、３号、ｐ．９３１−９３９

しかしながら、上記の方法では、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の収率が悪く、１００℃の高温条件下で最適化を試みた場合であっても、工業的生産に適した収率が得られないのが現状であった。また、上記の方法では、脱ヨウ素体をはじめとする副生成物の生成率も高く、医薬品の合成中間体として利用するには、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の精製効率を高める必要があり、製造方法の改善が望まれていた。

そこで本発明は、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を製造する際、副生成物の生成を抑制し、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造効率及び精製効率を高めることを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、溶媒として水を用いることにより、従来方法と比較して極めて高収率であり、かつ、温和な条件下でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を製造できることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法であり、一般式（Ｉ）で示されるヨードアニリン誘導体と、一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体とを、水溶媒中、塩酸、リン酸、酢酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下、４０〜７５℃の温度で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を得る工程を備える、製造方法を提供する。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］

上記の製造方法は、上記２−クロロピリミジン誘導体の量が上記ヨードアニリン誘導体に対して１．２〜２モル当量であり、上記酸の量が上記ヨードアニリン誘導体に対して０．２〜２モル当量であることが好ましい。

上記２−クロロピリミジン誘導体の量が上記ヨードアニリン誘導体に対して１．２モル当量未満ではやや収率が低下し、２モル当量以上用いても反応に影響はないが、過剰に用いた２−クロロピリミジン誘導体を分離する必要が生じるため好ましくない。また、上記酸の量が上記ヨードアニリン誘導体に対して０．２〜２モル当量である場合に良好な収率でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体が得られる。

また上記製造方法は、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３がそれぞれ独立に水素原子又はメチル基であることが好ましく、Ｒ^１及びＲ^３がそれぞれ独立に水素原子又はメチル基であり、Ｒ^２が水素原子であり、かつ、反応温度が５０〜６０℃であることがより好ましい。

反応温度が５０〜６０℃である場合には、特に高い収率でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体が得られるからである。

本発明の製造方法によれば、従来方法と比較して副反応を顕著に抑制でき、温和な条件下で、一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を極めて高い収率で製造できる。また、本発明の製造方法は、医薬品の合成中間体として利用可能な高純度の上記Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を得るのに好適であり、工業的生産にも利用できる。

本発明のＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法は、一般式（Ｉ）で示されるヨードアニリン誘導体と、一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体とを、水溶媒中、塩酸、リン酸、酢酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下、４０〜７５℃の温度で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を得る工程を備えることを特徴としている。

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］

上記の一般式（Ｉ）で示されるヨードアニリン誘導体及び一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体は、試薬メーカーから購入することにより入手できる。

上記の一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体は、例えば、国際公開第２００６／０６８２１３号、米国特許出願公開第２００５／０２３４０４６号明細書又はＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ、１９５５年、第３５巻、ｐ．３４−３５に記載の方法に従って化学合成することも可能である。

上記の製造方法では、Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立て水素原子又はメチル基であることが好ましく、Ｒ^２は、水素原子又はメチル基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。

上記の一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体の量としては、上記ヨードアニリン誘導体に対して１．２〜２モル当量が好ましく、１．３〜１．８モル当量がより好ましく、上記の製造方法に用いられる酸の量としては、上記ヨードアニリン誘導体に対して０．２〜２モル当量であることが好ましく、０．８〜１．２モル当量がより好ましい。なお、酸の種類としては、塩酸が最も好ましい。

また、上記の製造方法における反応温度は、４５〜６５℃が好ましく、５０〜６０℃がより好ましく、反応時間は、４〜３０時間の範囲が好適である。

上記の製造方法で得られる一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体は、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿又は蒸留といった方法で精製できる。当業者であれば、具体的な対象化合物に合った方法をこれらの方法から選択したり、組み合わせたりすることが可能であり、精製方法を容易に最適化できる。

本発明者らは、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造効率及び精製効率を改善すべく、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法の研究を行った結果、低収率の主な原因はヨードフェニル基の炭素−ヨウ素結合が切断され、脱ヨウ素体が生成する副反応であることを見出した（スキーム１）。この炭素−ハロゲン結合の切断は、ヨードアニリン誘導体に特有の反応であり、クロロアニリン誘導体又はブロモアニリン誘導体と２−クロロピリミジン誘導体の反応では見られないことを明らかにし、本発明を完成させるに至った。

以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

（測定機器、測定方法及び分析条件）
融点の測定には、ＭＰ７０融点自動測定器（メトラー・トレド社）又はＭＰ−５００Ｄ融点測定器（柳本製作所）を用いた。

^１Ｈ核磁気共鳴スペクトル（以下、^１Ｈ−ＮＭＲ）の測定には、ＪＮＭ−ＡＬ４００（日本電子社）を用い、化学シフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、各シグナルの多重度はそれぞれ、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｍ（多重線）又はｂｒ．（幅広）で表した。

質量分析スペクトル（以下、ＭＳ）は、１２００ＬＣ／ＭＳＤ（アジレント・テクノロジー社）を用い、ＥＳＩ法で測定した。

反応の分析は、高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣ）で行った。分析条件は、以下のとおりである。

ＨＰＬＣ：ＬＣ−１０ＡＤｖｐ又はＬＣ−２０ＡＤ（いずれも島津製作所）
検出：ＵＶ（２１０ｎｍ）
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ Ｐｒｏ Ｃ１８ ＲＳ（ワイエムシィ社）
カラムサイズ：２５０×３．０ｍｍ Ｉ．Ｄ．
カラム温度：４０℃
移動相：Ａ液 ２０ｍＭリン酸二水素ナトリウム水溶液
Ｂ液 アセトニトリル
展開条件：Ａ／Ｂ＝４５／５５（０〜１５分）
Ａ／Ｂ＝４５／５５〜２５／７５（１５〜２０分；リニアグラジエント）
Ａ／Ｂ＝２５／７５（２０〜２５分）
Ａ／Ｂ＝２５／７５−４５／５５（２５〜２６分；リニアグラジエント）
Ａ／Ｂ＝４５／５５（２６〜３５分）
流速：０．５ｍＬ／分
注入量：１０μＬ

また、ＨＰＬＣ分析用のサンプル調製は、以下の手順で行った。
１）反応液約１００ｍｇを採取する。
２）テトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）４００ｍｇを加えて均一に溶解する。
３）上記ＴＨＦ希釈液１００ｍｇをメスフラスコに採取し、アセトニトリル／水（５０／５０）を加えて定容する。

ＨＰＬＣ分析の結果から、目的物生成量、ヨードアニリン残量、脱ヨウ素体生成量及びその他副生成物量として、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体、ヨードアニリン誘導体、脱ヨウ素体及びその他副生成物のピークの相対面積を算出した。２−クロロピリミジン誘導体及びそれが溶媒の水と反応して生成する分解物である２−ヒドロキシピリミジン誘導体は、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の収率に影響を与える副生成物量ではないため、生成量は算出しなかった。また、溶媒のピークも相対面積の計算から除外した。計算式を以下に示す。

（目的物生成量）＝｛Ａ／（Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）｝×１００（％）
Ａ：Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体のピーク面積
Ｂ：全ピーク面積
Ｃ：２−クロロピリミジン誘導体のピーク面積
Ｄ：２−ヒドロキシピリミジン誘導体のピーク面積
Ｅ：溶媒のピーク面積

（ヨードアニリン残量）＝｛Ａ／（Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）｝×１００（％）
Ａ：ヨードアニリン誘導体のピーク面積
Ｂ：全ピーク面積
Ｃ：２−クロロピリミジン誘導体のピーク面積
Ｄ：２−ヒドロキシピリミジン誘導体のピーク面積
Ｅ：溶媒のピーク面積

（脱ヨウ素体生成量）＝｛Ａ／（Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｅ）｝×１００（％）
Ａ：脱ヨウ素体のピーク面積
Ｂ：全ピーク面積
Ｃ：２−クロロピリミジン誘導体のピーク面積
Ｄ：２−ヒドロキシピリミジン誘導体のピーク面積
Ｅ：溶媒のピーク面積

（その他副生成物量）＝｛Ａ−（Ｂ+Ｃ+Ｄ+Ｅ+Ｆ+Ｇ）｝×１００（％）
Ａ：全ピーク面積
Ｂ：２−クロロピリミジン誘導体のピーク面積
Ｃ：２−ヒドロキシピリミジン誘導体のピーク面積
Ｄ：溶媒のピーク面積
Ｅ：Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体のピーク面積
Ｆ：ヨードアニリン誘導体のピーク面積
Ｇ：脱ヨウ素体のピーク面積

（実施例１）塩酸の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．３９２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（２．２８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。反応液を室温に冷却し、０．７８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．６１４ｇ、収率９１％）を得た。

融点１５０−１５４℃
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ６．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

（実施例２）酢酸の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．３９２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に水（２．２８ｍＬ）、酢酸（０．１３７ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。反応液を室温に冷却し、０．７８Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（０．６２５ｇ、９２％）を得た。

（実施例３）メタンスルホン酸の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
酢酸の代わりにメタンスルホン酸（０．２１９ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．６０７ｇ、収率９０％）を得た。

（実施例４）リン酸の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
酢酸の代わりにリン酸（０．２６３ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．６２８ｇ、収率９３％）を得た。実施例１〜４の結果を表１に示す。

いずれの場合も脱ヨウ素体を初めとする不純物の生成量は少なく、高収率でＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンが得られた。

（比較例１）酢酸の存在下、１，４−ジオキサン溶媒中、１００℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２．７５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、酢酸（２．０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて４時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。反応液を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量４．０２ｇ、収率５９％）を得た。

（比較例２）塩酸の存在下、１，４−ジオキサン溶媒中、８０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．５４９ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．４００ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（比較例３）塩酸の存在下、１，４−ジオキサン溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．３９２ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．７ｍＬ）、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．５７１ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（比較例４）塩酸の存在下、エタノール溶媒中、８０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
１，４−ジオキサンの代わりにエタノールを用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。
（比較例５）塩酸の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）溶媒中、８０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
１，４−ジオキサンの代わりにＤＭＦを用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（比較例６）塩酸の存在下、ＤＭＦ／水混合溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（２．００ｇ、９．１３ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．６０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（６．２ｍＬ）、３Ｍ塩酸（３．１０ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１８時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

実施例１及び比較例１〜６の結果を表２に示す。溶媒に１，４−ジオキサン、ＤＭＦなどの有機溶媒を用いた場合、脱ヨウ素体を初めとする副生成物の生成量が増加する。有機溶媒と水の混合溶媒を用いた場合も副生成物の生成量は多く（比較例６）、水のみを溶媒とした場合に副生成物の生成を抑制する効果が高い。また、実施例１と比較して比較例３ではほとんど反応が進行していないことから、水を溶媒とした場合に低い温度でも反応が進行することが明らかとなった。

（比較例７）水溶媒中でのＮ−（４−ブロモフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニリン（０．５００ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．４９９ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（２．９１ｍＬ、２．９１ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。反応液を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．６７０ｇ、収率９２％）を得た。

融点１７１−１７４℃
ＭＳ ｍ／ｚ ２５０［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ６．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，２Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

（比較例８）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（４−ブロモフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ブロモアニリン（０．７８６ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．５５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．４００ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（比較例９）水溶媒中でのＮ−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−クロロアニリン（０．５００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．６７３ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（３．９２ｍＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１６時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。反応液を室温に冷却し、１．３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸留水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出液：ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．７２９ｇ、収率９０％）を得た。

融点１７１−１７７℃
ＭＳ ｍ／ｚ ２０６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ６．７５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．

（比較例１０）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（４−クロロフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−クロロアニリン（０．５８３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（０．５５０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）、４Ｍ塩化水素１，４−ジオキサン溶液（０．４００ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて１８時間撹拌した。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。比較例７〜１０の結果を表３に示す。

ブロモアニリン誘導体、クロロアニリン誘導体を用いた反応の場合、水溶媒、有機溶媒ともに副生成物の生成は少なく、高い収率で目的物が得られることが分かった。

（実施例５）水溶媒中でのＮ−（３−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
４−ヨードアニリンの代わりに３−ヨードアニリン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、Ｎ−（３−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量０．６０７ｇ、収率９０％）を得た。

融点１１６−１１８℃
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ６．７８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）．

（比較例１１）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（３−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
４−ヨードアニリンの代わりに３−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（実施例６）水溶媒中でのＮ−（２−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
４−ヨードアニリンの代わりに２−ヨードアニリン（０．５００ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、Ｎ−（２−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（０．４８７ｇ、７２％）を得た。

融点７６−７８℃
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ６．７８−６．８０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）．

（比較例１２）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（２−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
４−ヨードアニリンの代わりに２−ヨードアニリン（１．００ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

実施例５及び６、並びに比較例１１及び１２の結果を表４に示す。３−ヨードアニリン及び２−ヨードアニリンを用いた反応においても、水溶媒を用いた場合に高い収率で目的物が得られることが分かった。

（実施例７）水溶媒中でのＮ−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピリミジン−２−イルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．４４０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピリミジン−２−イルアミン（収量０．６６２ｇ、収率９３％）を得た。

融点１３９−１４３℃
ＭＳ ｍ／ｚ ３１２［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ２．４２（ｓ，３Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）．

（比較例１３）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（４−ヨードフェニル）−４−メチルピリミジン−２−イルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４−メチルピリミジン（０．６１６ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。

（実施例８）水溶媒中でのＮ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．４８８ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミン（収量０．７２４ｇ、収率９８％）を得た。

融点１３９−１４２℃
ＭＳ ｍ／ｚ ３２６［（Ｍ＋Ｈ）^＋］
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）
δ２．３７（ｓ，６Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）．

（比較例１４）１，４−ジオキサン溶媒中でのＮ−（４−ヨードフェニル）−４，６−ジメチルピリミジン−２−イルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン（０．６８４ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を用いて比較例２と同様の操作を行った。反応液をサンプリングし、ＨＰＬＣ分析を行った。実施例７及び８並びに比較例１２及び１３の結果を表５に示す。

置換基を有する２−クロロピリミジ誘導体を用いた反応においても、水溶媒を用いた場合に高い収率で目的物が得られることが分かった。

（比較例１５）塩酸０．５モル当量の存在下、水溶媒中、３０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３．９２ｇ、３４．３ｍｍｏｌ）に０．５Ｍ塩酸（２３．０ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃にて２１時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を再結晶（溶媒：アセトニトリル）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量３．７８ｇ、収率５６％）を得た。

（比較例１６）塩酸１モル当量の存在下、水溶媒中、３０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
０．５Ｍ塩酸の代わりに１Ｍ塩酸（２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を用いて比較例１５と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量４．４７ｇ、収率６６％）を得た。

（実施例９）塩酸１モル当量の存在下、水溶媒中、４０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（６．９０ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を再結晶（溶媒：２−プロパノール）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量１．６３ｇ、収率８０％）を得た。

（実施例１０）塩酸０．５モル当量の存在下、水溶媒中、５０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
反応温度を５０℃として比較例１５と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．６７ｇ、収率８４％）を得た。

（実施例１１）塩酸１モル当量の存在下、水溶媒中、５０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
０．５Ｍ塩酸の代わりに１Ｍ塩酸（２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を用い、かつ、反応温度を５０℃として比較例１５と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．６４ｇ、収率８３％）を得た。

（実施例１２）塩酸０．２モル当量の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（１．１８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）に水（５．５ｍＬ）、１Ｍ塩酸（１．４０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、５５℃にて１９時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を再結晶（溶媒：２−プロパノール）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量１．７８ｇ、収率８７％）を得た。

（実施例１３）塩酸２モル当量の存在下、水溶媒中、５５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
１Ｍ塩酸の代わりに２Ｍ塩酸（６．９０ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を用い、かつ、反応温度を５５℃として実施例９と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量１．７９ｇ、収率８８％）を得た。

（実施例１４）塩酸０．５モル当量の存在下、水溶媒中、７５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
反応温度を７５℃として比較例１５と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．１１ｇ、収率７５％）を得た。

（実施例１５）塩酸１モル当量の存在下、水溶媒中、７５℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
０．５Ｍ塩酸の代わりに１Ｍ塩酸（２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を用い、かつ、反応温度を７５℃として比較例１５と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．１１ｇ、収率７５％）を得た。

（比較例１７）塩酸１モル当量の存在下、水溶媒中、９０℃の条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
反応温度を９０℃として実施例９と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量１．３５ｇ、収率６６％）を得た。

実施例１及び９〜１５並びに比較例１５〜１７の結果に基づき、本発明の製造方法における温度及び酸の当量とＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の収率との関係を表６に示す。

その結果、反応温度が、４０〜７５℃の場合に良好な収率でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体が得られ、５５℃付近で特に高い収率となり、酸の当量が、０．２〜２モル当量の場合に良好な収率でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体が得られることが分かった。

（比較例１８）水溶媒中、２−クロロピリミジン１．１モル当量を用いた条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
アルゴン雰囲気下、４−ヨードアニリン（５．００ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（２．７５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）に１Ｍ塩酸（２３．０ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃にて２４時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６６ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾別した後、濾液を濃縮した。残渣を再結晶（溶媒：アセトニトリル）で精製した。Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量４．４９ｇ、収率６６％）を得た。

（実施例１６）水溶媒中、２−クロロピリミジン１．２モル当量を用いた条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの使用量を３．１８ｇ（２７．７ｍｍｏｌ）として比較例１８と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．３１ｇ、収率７８％）を得た。

（実施例１７）水溶媒中、２−クロロピリミジン１．３モル当量を用いた条件でのＮ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミンの製造：
２−クロロピリミジンの使用量を３．４０ｇ（２９．７ｍｍｏｌ）として比較例１８と同様の操作を行い、Ｎ−（４−ヨードフェニル）−２−ピリミジニルアミン（収量５．４０ｇ、収率８０％）を得た。

比較例１８並びに実施例１６及び１７の結果に基づき、本発明の製造方法における２−クロロピリミジン誘導体の当量とＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の収率との関係を表７に示す。

その結果、２−クロロピリミジン誘導体の当量が１．２当量以上の場合に良好な収率でＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体が得られることが分かった。

本発明の製造方法によれば、Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を温和な条件下で高収率に製造でき、医薬品の合成中間体として工業的に生産可能な製造効率及び精製効率を実現できる。

Claims (4)

1. Ｎ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体の製造方法であり、
   一般式（Ｉ）で示されるヨードアニリン誘導体と、一般式（ＩＩ）で示される２−クロロピリミジン誘導体とを、水溶媒中、塩酸、リン酸、酢酸及びメタンスルホン酸からなる群から選択される酸の存在下、４０〜７５℃の温度で反応させ、一般式（ＩＩＩ）で示されるＮ−（ヨードフェニル）ピリミジニルアミン誘導体を得る工程を備える、製造方法。
   

   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜５のアルキル基を表す。］
2. 前記２−クロロピリミジン誘導体の量は、前記ヨードアニリン誘導体に対して１．２〜２モル当量であり、
   前記酸の量は、前記ヨードアニリン誘導体に対して０．２〜２モル当量である、請求項１記載の製造方法。
3. Ｒ^１、Ｒ^２及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を表す、請求項１又は２記載の製造方法。
4. Ｒ^１及びＲ^３は、それぞれ独立に水素原子又はメチル基を表し、Ｒ^２は、水素原子を表し、前記温度は、５０〜６０℃である、請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。