JP5553802B2 - トランス−４−（（１ｒ，３ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのコハク酸塩およびマロン酸塩、および薬剤としての使用方法 - Google Patents

Description

本発明は、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン、特にそのコハク酸水素塩およびマロン酸水素塩、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンおよびその塩の製造方法、これらの塩を含む医薬調合物、および統合失調症または精神病の症状に関連するその他の疾患の治療を含むその薬学的用途に関する。

本発明の対象である化合物［４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン］は、一般式（Ｉ）：

を有し、特許文献１に包括的に記載されている。

特許文献１はピペラジン環の２−および／または３−位において置換される３−アリール−１−（１−ピペラジニル）インダンのトランス異性体からなる群をカバーしている。前記化合物は、ドーパミンＤ_１およびＤ_２受容体および５−ＨＴ_２受容体に対して高い親和性を有することが記載されており、統合失調症を含む中枢神経系における種々の疾患の治療に有用であることが指摘されている。特許文献１には式（Ｉ）である前記化合物の特定のエナンチオマーの形態については開示がなく、ラセミ体の形態におけるトランス異性体のみが記載されている。

式（Ｉ）のエナンチオマーはＢｏｇｅｓｏ等による非特許文献１における表５、化合物（−）−３８を参照すると、フマル酸塩の形態で記載されている。この刊行物は、化合物３８の（−）−エナンチオマーがインビボではＤ_１およびＤ_２アンタゴニストとして同等であるが、インビトロではいくらかのＤ_１選択性を示す強力なＤ_１／Ｄ_２アンタゴニストであると結論付けている。また、前記化合物は強力な５−ＨＴ_２アンタゴニストとして、およびα_１アドレナリン受容体に対して高い親和性を有するとして記載されている。前記化合物がラットにおいてカタレプシーを誘導しないことも記載されている。

式（Ｉ）の前記化合物のフマル酸塩と同様に対応するラセミ体も、非特許文献２においてＫｌａｕｓ Ｐ． Ｂｏｇｅｓｏにより記載されている（例えば４７ページの表３および１０１ページの表９Ａにおける化合物６９）。

このように、式（Ｉ）の化合物は混合Ｄ_１／Ｄ_２アンタゴニスト、５−ＨＴ_２アンタゴニストであり、α_１アドレナリン受容体に対しても親和性を有する。以下に種々の疾患とそれぞれドーパミンＤ_１およびＤ_２受容体、５−ＨＴ_２受容体およびα_１アドレナリン受容体との間の関連性の可能性について概説する。

統合失調症の病因はわかっていないが、１９６０年代初期に考案された統合失調症のドーパミン仮説（非特許文献３）が、この疾患の根底にある生物学的なメカニズムを理解するうえでの理論的な枠組みを提供してきた。簡潔に言うと、ドーパミン仮説では統合失調症は高ドーパミン状態に関連すると示されており、この見解は今日の市場における全ての抗精神病薬がいくらかのドーパミンＤ_２受容体拮抗作用を発揮するという事実（非特許文献４）により支持される。しかし、脳の辺縁域におけるドーパミンＤ_２受容体の拮抗作用が統合失調症の陽性症状の治療において重要な役割を果たしているということが一般的に受け入れられているのに対して、脳の線条体領域におけるＤ_２受容体の遮断は錐体外路系症状（ＥＰＳ）を引き起こす。特許文献１に記載されているように、統合失調症患者の治療において使用されるいくつかのいわゆる「非定型」抗精神病化合物、特にクロザピンで、ドーパミンＤ_１／Ｄ_２受容体混合阻害が観察される。

中枢α_１拮抗作用が抗精神病特性の改善に寄与することが提唱されている（非特許文献５）。

さらに、選択的Ｄ_１アンタゴニストは睡眠障害およびアルコール依存症の治療に関連する（非特許文献６）。

ドーパミンは情動障害の病因においても重要な役割を果たしている（非特許文献７）。
欧州特許（ＥＰ）第６３８ ０７３号明細書 Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ｐａｇｅ ４３８０−４３９２ Ｄｒｕｇ Ｈｕｎｔｉｎｇ， ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ １−Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｏ−３−ｐｈｅｎｙｌｉｎｄａｎｅｓ ａｎｄ Ｒｅｌａｔｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（１９９８， ＩＳＢＮ ８７−８８０８５−１０−４） Ｃａｒｌｓｓｏｎ， Ａｍ． Ｊ． Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ １９７８， １３５， １６４−１７３ Ｓｅｅｍａｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １９９５， ２， ２８−３７ Ｍｉｌｌａｎ ｅｔ ａｌ， ＪＰＥＴ， ２０００， ２９２， ３８−５３ Ｄ．Ｎ．Ｅｄｅｒ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ， ２００２ ３（２）：２８４−２８８ Ｐ． Ｗｉｌｌｎｅｒ， Ｂｒａｉｎ． Ｒｅｓ． Ｒｅｖ． １９８３， ６， ２１１−２２４， ２２５−２３６ ａｎｄ ２３７−２４６； Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９８５， ２８， １８１７−１８２８

特許文献１には、統合失調症における陰性症状を含む統合失調症、うつ病、不安、睡眠障害、片頭痛発作および精神遮断薬により誘導される振せん麻痺のような種々の疾患を治療することが示唆されている、５−ＨＴ_２受容体に対する親和性を有する化合物、特に５−ＨＴ_２受容体アンタゴニストが記載されている。５−ＨＴ_２受容体拮抗作用はまた、古典的な精神遮断薬により誘導される錐体外路の副作用の発症を減少することが示唆されている（Ｂａｌｓａｒａ ｅｔ ａｌ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９７９， ６２， ６７−６９）。

＜本発明の塩＞
式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｓｕｃｃｉｎａｔｅ ｓａｌｔ）およびマロン酸水素塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｍａｌｏｎａｔｅ ｓａｌｔ）の水溶解度が、対応するフマル酸塩の水溶解度よりも非常に大きいことが見出された。

本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「コハク酸水素塩」という語句は、式（Ｉ）の化合物およびコハク酸の１：１の塩を表す。

本明細書において、式（Ｉ）の化合物の「マロン酸水素塩」という語句は、式（Ｉ）の化合物およびマロン酸の１：１の塩を表す。

前記コハク酸水素塩は、フマル酸塩よりそしてマロン酸水素塩より安定であり、そして非吸湿性であることが見出された。

化合物Ｉのマロン酸水素塩は、光に暴露された場合にはフマル酸塩と類似の安定性を有し、６０℃／８０％の相対湿度（ＲＨ）に暴露された場合にはより安定であるが、９０℃ではフマル酸塩より安定でないことが見出された。しかしながら９０℃はとてもストレスをかけた条件であるので、通常の条件における安定性とは必ずしも関連しない。マロン酸塩は、相対湿度が９５％に上昇した場合にヒステリシスなしに１％の水まで徐々に吸収する。従って、非吸湿性であるが良好な湿潤特性を有し、好ましい溶解特性を示す。

本発明はまた、例えば本発明の塩の無水物（ａｎｈｙｄｒａｔｅｓ）、水和物および溶媒和物を含む本発明の結晶質の塩も包含する。無水物という語句は、結晶の結合水を含まない本発明の塩を意味する。水和物は、結晶の結合水分子を含む本発明の塩を意味する。水和物は通常いくらかの水の存在下において塩を形成させることにより製造される。溶媒和物は、結晶の結合溶媒分子を含む本発明の塩を意味する。溶媒和物は通常、溶媒の存在下においてコハク酸塩を形成させることにより製造される。１つの溶媒和物における溶媒分子は、１つまたは２つまたはそれ以上の異なる溶媒からなることができる。溶媒和物は２つまたはそれ以上の有機溶媒のうちの１つとして水を含むことができ、または非水系溶媒のみであってもよい。

図１は、化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶形アルファの（銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られた）粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 図２は、化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶形ベータの（銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られた）粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。 図３は、化合物Ｉのマロン酸水素塩の（銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られた）粉末Ｘ線ディフラクトグラムを示す。

本発明の１つの実施態様は、結晶質の無水物の形態でのトランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン、すなわち式（Ｉ）の化合物、およびコハク酸の１：１の塩に関する。

本発明者は、化合物Ｉのコハク酸水素塩の２つの結晶形（アルファおよびベータと名付ける）を見出した。

従って、１つの実施態様は、アルファと命名され、以下：（ｉ）図１に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラム；（ｉｉ）一定の２θ角においてメインピークを示す、銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られる表Ｉに記載されるような粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターン；（ｉｉｉ）１３９〜１４１℃に吸熱が起こるＤＳＣ（示差走査熱量測定）のトレース（ｔｒａｃｅ）を有すること、のうちの１つまたはそれ以上により特徴付けられる、化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶形に関する。

さらなる実施態様は、ベータと命名され、以下：（ｉ）図２に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラム；（ｉｉ）一定の２θ角においてメインピークを示す、銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られる表Ｉに記載されるような粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターン；（ｉｉｉ）１３５〜１３８℃に吸熱が起こるＤＳＣのトレースを有すること、のうちの１つまたはそれ以上により特徴付けられる、化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶形に関する。

さらなる実施態様は、以下：（ｉ）図３に示すような粉末Ｘ線ディフラクトグラム；（ｉｉ）一定の２θ角においてメインピークを示す、銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られる表Ｉに記載されるような粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターン、のうちの１つまたはそれ以上により特徴付けられる、化合物Ｉの結晶質マロン酸水素塩に関する。

表１．銅Ｋ_α１線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られる、化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶形アルファおよびベータの、および化合物Ｉの結晶質マロン酸水素塩の特徴的な粉末Ｘ線ディフラクトグラム。図；それぞれ化合物Ｉのコハク酸水素塩の結晶多型アルファおよびベータ、およびマロン酸塩の代表的なＸＲＰＤを提供する図１、図２および図３も参照のこと。

本明細書で用いられる「図（１）に示される粉末Ｘ線ディフラクトグラムにより特徴付けられる化合物Ｉの特定の塩の結晶形」のような表現は、図（１）と実質的に類似する粉末Ｘ線ディフラクトグラムを有する、すなわち、実質的に前記図において例証されるような粉末Ｘ線ディフラクトグラムパターンを示し、そして本明細書に記載されるものと同様の条件下でまたは同様の任意の方法により測定される、該化合物Ｉの塩の結晶形を意味する。

通常、本明細書における全てのデータは近似であり、例えば使用する装置、およびピーク位置およびピーク強度に影響を及ぼすその他のパラメーターに依存する標準的な測定誤差を生じる。

本発明はまた、固体の塩が該塩の全量と比較して主にアルファ型からなる、化合物Ｉのコハク酸水素塩に関する。１つの実施態様において、「主に」という語句は、前記化合物Ｉの固体のコハク酸水素塩が、該化合物Ｉのコハク酸水素塩全体と比較して、少なくとも８０％のような少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のアルファ型結晶からなることを意味する。

本発明はまた、固体の塩が該塩の全量と比較して主にベータ型からなる、化合物Ｉのコハク酸水素塩に関する。１つの実施態様において、「主に」という語句は、前記化合物Ｉの固体のコハク酸水素塩が、該化合物Ｉのコハク酸水素塩全体と比較して、少なくとも８０％のような少なくとも７５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％のベータ型結晶からなることを意味する。

本発明はまた、本発明のコハク酸水素塩の結晶形の任意の混合物、例えば化合物Ｉのコハク酸水素塩のアルファおよびベータ結晶形の混合物に関する。

＜本発明の塩の製造＞
本発明のコハク酸塩は、不活性溶剤下における、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のコハク酸での処理、それに続く沈殿、単離および場合により再結晶化により得ることができる。所望の場合には、その後、結晶質の塩を湿式または乾式粉砕または別の都合のよい方法による微粒子化、または溶剤−乳化工程からの粒子の製造に付すことができる。

本発明のコハク酸塩の沈殿は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の遊離塩基をアセトンまたはトルエンのような適当な溶剤に溶解させ、その後にこの溶液をアセトン、アセトン水溶液またはトルエンのような適当な溶剤におけるコハク酸の懸濁液または溶液と混合させることにより行われる。１つの実施態様において、前記溶剤はアセトンおよび水の混合物、例えば主にアセトン、および該混合物を基準として約２％〜１０％、好ましくは約５％の水からなる混合物である。得られる懸濁液は加熱することができ、全てのコハク酸が溶解するまで溶剤を加えることができる。本発明の化合物のコハク酸塩は、好ましくは溶液を冷却しながら沈殿させる。本発明のコハク酸塩は、場合により１回またはそれ以上再結晶化させてもよく、そしてろ過により単離し、例えばアセトンで洗浄して、乾燥する。

本発明はまた、化合物Ｉのコハク酸水素塩のベータ型結晶を製造する方法であって、この方法が周囲条件（ａｍｂｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）で溶剤をゆっくりと留去させるために化合物Ｉのコハク酸水素塩の水溶液を置いておくことを含む、前記製造方法に関する。

前記マロン酸塩は同様の方法を用いて得ることができる。従って、本発明のマロン酸塩は、不活性溶剤下における、式（Ｉ）の化合物の遊離塩基のマロン酸での処理、それに続く沈殿、単離および場合により再結晶化により得ることができる。所望の場合には、その後、結晶質の塩を湿式または乾式粉砕または別の都合のよい方法による微粒子化、または溶剤−乳化工程からの粒子の製造に付すことができる。

本発明のマロン酸塩の沈殿は、好ましくは式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を適当な溶剤、例えば２−プロパノールに溶解させ、その後にこの溶液を適当な溶剤、例えば２−プロパノールにおけるマロン酸の懸濁液または溶液と混合させることにより行われる。前記懸濁液は全てのマロン酸が溶解するまで加熱することができる。本発明の化合物のマロン酸塩は、好ましくは溶液を冷却しながら沈殿させる。本発明のマロン酸塩は、場合により１回またはそれ以上再結晶化させてもよく、そしてろ過により単離し、例えば２−プロパノールで洗浄して、乾燥する。

＜式（Ｉ）の化合物の製造＞
ラセミ体の式（Ｉ）の化合物は、特許文献１に記載されているように製造することができ、そして「Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９９５， ３８， ｐａｇｅ ４３８０−４３９２」にはラセミ化合物の光学分割がジアステレオマー塩の結晶化により達成され、それによって式（Ｉ）のエナンチオマーが得られる方法が記載されている。

本発明者は、純エナンチオマーＶ、すなわち化合物Ｖａ（（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール、下記参照）から開始する合成手順を経て式（Ｉ）のエナンチオマーが得られる、改善された合成経路を見出した。従ってこの方法においては、式Ｖの中間体が例えばキラルクロマトグラフィーにより、または酵素的に分割され、式Ｖａのエナンチオマーが得られる。この式（Ｉ）の化合物を得るための新しい合成経路は、上述の最終生成物Ｉのジアステレオマー塩の結晶化よりもさらにいっそう効率的である。特に分割における収率は、ジアステレオマー塩の結晶化による最終生成物Ｉの分割における収率（ラセミ体の開始物質の量と比較して２２％、すなわち理論的最大収率は５０％である）と比較して、この新しい方法（ラセミ体の開始物質の量と比較して４５％、すなわち理論的最大収率は５０％である）において十分に高い。この発明のもう１つの有利な点は、本発明に従って合成された場合に、ジアステレオマー塩の結晶化を用いる合成（９５．４％ｅｅ）と比較して（Ｉ）のエナンチオマー純度が高い（９９％ｅｅより高い）ことである。さらに最終生成物の代わりに中間体を分割することにより、次の段階において正しいエナンチオマーのみを使用すると例えば高量の収率および試薬消費の減少が得られるように、より効率的な合成が得られ、
従って、式（Ｉ）のエナンチオマーは以下の段階を含む工程により得ることができる。

ベンジルシアニドを、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）のような適当な溶剤下において、塩基、最適にはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ｔ−ＢｕＯＫ）の存在下で２，５−ジクロロベンゾニトリルと反応させ、さらにメチルクロロアセテート（ＭＣＡ）と反応させることにより、自発的な閉環および式（ＩＩ）の化合物のワンポット形成が起こる。

式（ＩＩ）の化合物はその後、最適には酢酸、硫酸および水の混合物中で加熱されることにより酸加水分解に付されて式（ＩＩＩ）の化合物を形成し、そしてその後、トルエンのような適当な溶剤下で式（ＩＩＩ）の化合物をトリエチルアミンまたはＮ−メチルピロリドンと加熱することによる脱炭酸反応により、式（ＩＶ）の化合物を形成する。

式（ＩＶ）の化合物はその後、アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパノールのような溶剤下、最適にはＮａＢＨ_４で、そして好ましくは−３０℃〜＋３０℃の範囲、例えば３０℃以下、２０℃以下、１０℃以下、または好ましくは５℃以下の温度で還元され、シス構造を有する式（Ｖ）：

の化合物を形成する。

式（Ｖ）の化合物が分割され、所望のエナンチオマー（式Ｖａ）、すなわちシス構造を有する（（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール）：

が得られる。

（Ｖ）の（Ｖａ）への分割は、例えばキラルクロマトグラフィー、好ましくは液体クロマトグラフィーを用いて、最適にはキラルポリマー、例えば修飾されたアミロースで被覆されたシリカゲル、好ましくはシリカゲルにおいてアミロース・トリス−（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）が被覆されたキラルカラムにおいて実施される。キラル液体クロマトグラフィーには、例えばアルコール、ニトリル、エーテルまたはアルカン、またはそれらの混合物、好ましくはエタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリルまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはそれらの混合物、好ましくはメタノールまたはアセトニトリルのような適当な溶剤が使用される。キラル液体クロマトグラフィーは適当な技術、例えば擬似移動床技術（ＳＭＢ）を用いてスケールアップをすることができる。

もう１つの方法として、酵素的分割により式（Ｖ）の化合物を分割して化合物Ｖａが得られる。エナンチオマー的に純粋な化合物Ｖａまたはそのアシル化誘導体が、高い光学純度で化合物Ｖａまたはそのアシル化誘導体が得られる、ラセミ体化合物Ｖのヒドロキシル基の酵素的なエナンチオ選択的アシル化により製造することができることが見出された。もう１つの方法として、エナンチオマー的に純粋な化合物Ｖａは、ラセミ体化合物Ｖのヒドロキシ位における対応するエステルへの変換、それに続く酵素的なエナンチオ選択的脱アシル化を含む方法によっても得ることができる。酵素的なエナンチオ選択的脱アシル化を使用する方法は、その他の化合物に関しても報告されている。

従って、化合物Ｖの化合物Ｖａへの分割は選択的な酵素的アシル化によって実施することができる。選択的な酵素的アシル化は、酵素的アシル化が式Ｖの化合物のシス−エナンチオマーの一方の変換に対して優先的に効率的であり、式Ｖの他方のシス−エナンチオマーを反応混合物中に変換しない状態のまま残すことを意味する。

もう１つの方法として、化合物Ｖの化合物Ｖａへの分割は、選択的な酵素的脱アシル化により実施される。選択的な酵素的脱アシル化は、酵素的脱アシル化が式（Ｖ）の化合物のエステルの一方の変換に対して優先的に効率的であり、式（Ｖ）の他方のエステルのシス−エナンチオマーを反応混合物中に変換しない状態のまま残すことを意味する。

式（Ｖ）の化合物の適当なエステル（Ｖｂ）は、アセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、ヘキサノエート、ベンゾエート、ラウレート、イソブチレート、２−メチルブチレート、３−メチルブチレート、ピバレート、２−メチルバレレート、３−メチルバレレート、４−メチルバレレートのようなエステルであり、

式中、Ｒは例えばアセテート、プロピオネート、ブチレート、バレレート、ヘキサノエート、ベンゾエート、ラウレート、イソブチレート、２−メチルブチレート、３−メチルブチレート、ピバレート、２−メチルバレレート、３−メチルバレレート、４−メチルバレレートを示す。

従って、１つの実施態様は、ａ）ラセミ体化合物Ｖを、アシル化剤を用いるエナンチオ選択的な酵素的アシル化に付すこと、またはｂ）ラセミ体化合物Ｖｂを、脱アシル化化合物Ｖａの混合物の形成のためにエナンチオ選択的な酵素的脱アシル化に付すことを含む式Ｖの化合物の（Ｓ，Ｓ）−または（Ｒ，Ｒ）−エナンチオマー（すなわちシス構造を持つ）の製造方法に関する。

エナンチオ選択的な酵素的アシル化は、酵素的アシル化が式（Ｖ）の化合物のエナンチオマーの一方の変換に対して優先的に効率的であり、式（Ｖ）の化合物の他方のエナンチオマーを変換しないまま優先的に反応混合物中に残すことを意味する。エナンチオ選択的な酵素的脱アシル化は、酵素的脱アシル化が式（Ｖｂ）の化合物のエナンチオマーの一方の変換に対して優先的に効率的であり、式（Ｖｂ）の化合物の他方のエナンチオマーを変換しないまま優先的に反応混合物中に残すことを意味する。

酵素的分割により得られる混合物は完全に純粋ではなく、例えばそれらは多量の所望のエナンチオマー（Ｖａ）に加えて少量の他方のエナンチオマーを含む。本発明のアシル化または脱アシル化後に得られる組成物混合物は、使用される特定の加水分解酵素および反応が行われる条件に依存する。本発明の酵素的アシル化／脱アシル化の特徴は、相当大部分の一方のエナンチオマーが他方のエナンチオマーよりも変換されることである。従って本発明のエナンチオ選択的アシル化においては、優先的に式（Ｖｂ）の化合物を（Ｒ，Ｒ）−体で、そして式（Ｖａ）の化合物を（Ｓ，Ｓ）−体で含む混合物が得られるか、または優先的に式（Ｖｂ）の化合物を（Ｓ，Ｓ）−体で、そして式（Ｖａ）の化合物を（Ｒ，Ｒ）−体で含む混合物が得られる。同様に、エナンチオ選択的な酵素的脱アシル化においては、優先的に式（Ｖｂ）の化合物を（Ｓ，Ｓ）−体で、そして式（Ｖ）の化合物を（Ｒ，Ｒ）−体で含む混合物が得られるか、または好ましくは式（Ｖａ）の化合物を（Ｒ，Ｒ）−体で、そして式（Ｖａ）の化合物を（Ｓ，Ｓ）−体で含む混合物が得られる。本発明の光学分割法により得られるＶａの光学純度は、通常少なくとも９０％ｅｅ．であり、好ましくは少なくとも９７％ｅｅ．、さらに好ましくは少なくとも９５％ｅｅおよび最も好ましくは少なくとも９８％ｅｅである。しかし、光学純度に関する低い値は許容される。

本発明において、エナンチオ選択的な酵素的アシル化は実質的に加水分解を抑制する条件下で実施される。アシル化反応の逆反応である加水分解は、反応系に水が存在する場合に起こる。従って、エナンチオ選択的な酵素的アシル化は好ましくは水を含まない有機溶剤またはほぼ無水の有機溶剤（通常、酵素は活性であるためにいくらかの水の存在を必要とする）中で実施される。適当な溶剤としては、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼンおよびトルエンのような炭化水素；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびジメトキシエタンのようなエーテル；アセトン、ジエチルケトン、ブタノンおよびメチルエチルケトンのようなケトン；酢酸メチル、酢酸エチル、エチルブチレート、ビニルブチレートおよびエチルベンゾエートのようなエステル；塩化メチレン、クロロホルムおよび１，１，１−トリクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素；ｔｅｒｔ−ブタノールのような第２級および第３級アルコール；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのような窒素含有溶剤；およびジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチルホスホン酸トリアミドのような非プロトン性極性溶剤が挙げられる。酵素的アシル化のために好ましい有機溶剤は、トルエン、ヘキサン、ヘプタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような有機溶剤である。

適当な不可逆アシル供与体は、例えばビニル−エステル、２−プロペニル−エステルまたは２，２，２−トリハライド−エチル−エステル（２，２，２−ｔｒｉｈａｌｉｄ−ｅｔｈｙｌ−ｅｓｔｅｒｓ）のようなアシル供与体である。

エナンチオ選択的な酵素的脱アシル化は、好ましくは水、または水および有機溶剤の混合物中、適当な緩衝液の存在下で実施される。適当な有機溶剤は、例えばアルコール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，４−ジオキサン、ＤＭＥおよびジグライムのような水と混和性の溶剤である。

本発明の酵素的アシル化はノボザイム４３５（カンジダアンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）リパーゼＢ、Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ， Ｆｌｕｋａ製、カタログ番号７３９４０）を用いて実施できることが見出された。一般的に本発明の酵素的アシル化または脱アシル化は、好ましくはリパーゼ、エステラーゼ、アシラーゼまたはプロテアーゼを用いて実施される。本発明に有用な酵素は、式（Ｖ）のラセミ化合物のヒドロキシ基のＲ−選択的アシル化またはＳ−選択的アシル化を実施することができる酵素、または式（Ｖｂ）のラセミ化合物のアシル基のＲ−選択的脱アシル化またはＳ−選択的脱アシル化を実施することができる酵素である。特にＣｒｏｓｓ−Ｌｉｎｋｅｄ Ｅｎｚｙｍｅ Ｃｒｙｓｔａｌ（ＣＬＥＣ）を含む固定化型の酵素が本発明に有用である。好ましい実施態様は、化合物Ｖの酵素的分割を実施するためのリパーゼの使用に関する。最も好ましいリパーゼは、好ましくは固定化型のカンジダアンタルクチカリパーゼ（Ｆｌｕｋａ製、カタログ番号６２２９９）；シュードモナス・セパシアリパーゼ（Ｆｌｕｋａ製、カタログ番号６２３０９）；ノボザイムＣＡＬＢ Ｌ（カンジダアンタルクチカリパーゼＢ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ製）；ノボザイム４３５（カンジダアンタルクチカリパーゼＢ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ製）；またはリポザイムＴＬ ＩＭ（サーモマイセス・ラヌギノーサス（Ｔｈｅｒｍｏｍｙｃｅｓ ｌａｎｕｇｉｎｏｓｕｓ）リパーゼ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ製）である。

式（Ｖａ）のシス−アルコールのアルコール基は、好ましくは、不活性溶媒、例えばエーテル、最適にはテトラヒドロフランにおいて、最適には塩化チオニル、塩化メシルまたは塩化トシルのような試薬と反応させることにより、例えばハロゲン、例えばＣｌまたはＢｒ、好ましくはＣｌ、またはスルホネート、例えばメシレートまたはトシレートのような適当な脱離基に変換される。得られる化合物は、ＬＧが脱離基である式（ＶＩ）：

を有する。

好ましい実施態様において、ＬＧはＣｌであり、すなわち式（ＶＩａ）：

で表されるシス−クロリドである。

例えばクロロのようなＬＧを有する化合物ＶＩをその後、例えば炭酸カリウムのような塩基の存在下で、適当な溶剤、例えばメシルイソブチルケトンまたはメチルエチルケトン、好ましくはメチルイソブチルケトンのような例えばケトンにおいて、２，２−ジメチルピペラジンと反応させる。得られる式（ＶＩＩ）：

で表される化合物は、２級アミン官能基でメチル化され（最適には、例えばホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたはジエトキシメタン（ＤＥＭ）のような適当な試薬を用いる還元的アミノ化により）式（Ｉ）

の化合物の遊離塩基が得られる。

もう１つの方法として、前記メチル基は、例えばＬＧがＣｌである化合物ＶＩと反応させる時に２，２−ジメチルピペラジンの代わりに１，２，２−トリメチルピペラジン（以下の式ＶＩＩＩ）を使用することにより直接導入することができ、従って１段階合成が短縮される。

さらに、前記分子のピペラジン部分は、化合物ＶＩを、ＰＧが例えばフェニルメトキシカルボニル（しばしばＣｂｚまたはＺと呼ばれる）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（しばしばＢ℃と呼ばれる）、エトキシカルボニルまたはベンジルであるがそれに制限されないような保護基である以下の式（ＩＸ）の化合物と反応させることにより導入することができ、それによって以下の式（Ｘ）の化合物が得られる。

前記生成物の（ＶＩＩ）への脱保護後の上述のようなメチル化により最終生成物である化合物Ｉが得られる。あるいは、例えばエトキシカルボニルのような保護基は、適当な還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムを用いて直接メチル基に変換することができる。

合成の間に、化合物Ｉのシスジアステレオ異性体（すなわち４−（（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン）が最終生成物の不純物としていくらか形成される。この不純物は主に、化合物ＶＩが形成される段階におけるいくらかの（ＶＩ）のトランス体（例えば、ＬＧがＣｌの場合に（１Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダン）の形成による。従って前記不純物は、化合物ＶＩの所望のシス体の、トランスおよびシス（ＶＩ）の混合物からの結晶化により最小限にすることができ、化合物ＶＩのＬＧがＣｌである場合には、これは前記混合物と適当な溶剤、例えばヘプタンのようなアルカンとを撹拌することにより行うことができ、それによって所望であるＶＩのシス体が沈殿し、不要な化合物ＶＩのトランス体が溶液中に行く。化合物ＶＩの所望のシス体（例えばＬＧがＣｌの場合）をろ過により単離し、前記溶剤で洗浄して、乾燥させる。

化合物ＶＩＩの合成に使用される（ＶＩ）のバッチ中に化合物ＶＩのシス体が存在する場合には、（ＶＩＩ）の不純物としての式ＶＩＩのトランス体（すなわち４−（（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン）の形成が上昇し、これにより、最終生成物における化合物Ｉのシス体を避けるための第２の選択肢が与えられる。化合物ＶＩＩのシス体は、式ＶＩＩの化合物の適当な塩、例えば式（ＶＩＩ）の化合物の有機二塩基酸のような有機酸の塩、最適にはフマル酸水素塩またはマレイン酸水素塩のような沈殿、場合によりそれに続く１回またはそれ以上の再結晶化により除去することができることが見出された。

さらに、（Ｉ）におけるシスジアステレオマーの形態（すなわち、４−（（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン）の不純物は、式（Ｉ）の化合物の適当な塩、例えば式（Ｉ）の化合物の適当な塩、例えば有機二塩基酸のような有機酸の塩、最適にはフマル酸塩、例えばフマル酸水素塩の沈殿、場合によりそれに続く１回またはそれ以上の再結晶化により効率的に除去することができることが見出された。

さらなる態様における本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の合成に関して本明細書に記載されているような中間体、すなわち特に中間体（Ｖａ）、ＶＩ、例えばＶＩａ、およびＶＩＩ、または化合物ＶＩＩの塩に関する。このように、立体異性体の形態を指定する場合には、立体異性体が前記化合物の主要な構成要素であることが理解される。特に、エナンチオマーの形態を指定する場合には、前記化合物はエナンチオマー過剰なエナンチオマーを有する。

従って、本発明の１つの実施態様は、好ましくは少なくとも６０％（６０％エナンチオマー過剰率は、前記混合物中のＶａとそのエナンチオマーとの比率が８０：２０であることを意味する）、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する式（Ｖａ）の化合物に関する。さらに、前記化合物のジアステレオマー過剰率は好ましくは少なくとも７０％（７０％ジアステレオマー過剰率は、前記混合物における化合物Ｖａと（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オールの比率が８５：１５であることを意味する）、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％である。１つの実施態様は実質的に純粋な化合物Ｖａに関する。

本発明のさらなる実施態様は、好ましくは少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する式（ＶＩ）

の化合物であって、ＬＧが潜在的な脱離基であり、好ましくは塩化物のようなハロゲンまたはスルホネートからなる群から選択される、前記化合物に関する。１つの実施態様は、化合物ＶＩのジアステレオマー純度；すなわち好ましくは少なくとも１０％（１０％のジアステレオマー過剰率は、前記混合物中における化合物ＶＩとシスジアステレオマー（例えばＬＧ＝ＣＬの場合に、（１Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダン）の比率が５５：４５であることを意味する）、少なくとも２５％または少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有する化合物に関する。

従って、本発明はまた、好ましくは少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する、以下の式（ＶＩａ）

を有する化合物に関する。１つの実施態様は、前記化合物のジアステレオマー純度、すなわち好ましくは少なくとも１０％（１０％のジアステレオマー過剰率は、前記混合物中における前記化合物とシスジアステレオマー（１Ｓ，３Ｒ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダンの比率が５５：４５であることを意味する）、少なくとも２５％、または少なくとも５０％のジアステレオマー過剰率を有する化合物に関する。１つの実施態様は、ＬＧがＣｌである実質的に純粋な化合物ＶＩに関する。

本発明はまた、好ましくは少なくとも６０％（６０％エナンチオマー過剰率は、前記混合物中のＶＩＩとそのエナンチオマーとの比率が８０：２０であることを意味する）、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有し、以下の構造を有する化合物（ＶＩＩ）：

または例えばフマル酸塩、例えばフマル酸水素塩、またはマレイン酸塩、例えばマレイン酸水素塩のようなその塩に関する。１つの実施態様は、化合物ＶＩＩのジアステレオマー純度、すなわち好ましくは少なくとも１０％（１０％のジアステレオマー過剰率は、前記混合物中における化合物ＶＩＩとシス−（１Ｓ，３Ｓ）ジアステレオ異性体の比率が５５：４５であることを意味する）、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９７％、少なくとも９８％のジアステレオマー過剰率を有する化合物に関する。１つの実施態様は、実質的に純粋な化合物ＶＩＩまたはその塩に関する。

さらなる態様は化合物Ｉまたはその塩、特に本明細書に記載されるような本発明の方法により得られる、特にフマル酸塩、マロン酸塩またはコハク酸塩に関する。

さらなる態様は化合物ＶＩＩまたはその塩、特に本明細書に記載されるような本発明の方法により得られる、例えばフマル酸塩に関する。

＜薬学的用途＞
本発明の化合物Ｉの塩の物理的特性は、薬剤として特に有用であることを示している。

従って、本発明はさらに式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩、特に本明細書に記載されるようなコハク酸水素塩（例えば本明細書に記載されるようなアルファまたはベータ型）、またはマロン酸塩、特にマロン酸水素塩の医薬調合物に関する。本発明はまた、前記塩および調合物を精神病、特に統合失調症または例えば、統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病障害のような精神病の症状に関連するその他の疾患、ならびに精神病の症状を伴って存在するその他の精神病性疾患または障害、例えば双極性障害における躁病を含む中枢神経系における疾患の治療のためのように、医薬として使用する方法に関する。

さらに、本発明化合物の５−ＨＴ_２拮抗活性により、前記化合物が錐体外路系の副作用に関して比較的低いリスクを有することが示唆される。

本発明はまた、本発明の式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくはコハク酸水素塩（例えば結晶形アルファ）またはマロン酸水素塩を、不安障害、うつ病を含む情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、コカイン乱用、ニコチン乱用、アルコール乱用およびその他の乱用障害からなる群から選択される疾患を治療するために使用する方法に関する。

広い態様において、本発明は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩を投与することを含む、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病障害または双極性障害における躁病を治療する方法に関する。

本明細書において使用される語句「トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン」、すなわちエナンチオマーの形態に関する特定の指示（例えば（＋）および（−）を用いる、またはＲ／Ｓ表記法を用いる）のない語句は、この化合物のいずれか一方のエナンチオマー、すなわち２つのエナンチオマー、４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）または４−（（１Ｓ，３Ｒ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンのうちのいずれか一方、または２つの混合物、例えばラセミ混合物を意味する。しかし、これに関連して、好ましくは化合物Ｉの含有量に対応する前記エナンチオマーの含有量は少なくとも５０％、すなわち少なくともラセミ混合物と同様であり、好ましくは化合物Ｉはエナンチオマー過剰である。

薬学的な用途に関連して、前記化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（例えば式（Ｉ）のような）のエナンチオマーの形態を指定した場合には、前記化合物は上述のように比較的立体化学的に純粋であり、好ましくはエナンチオマー過剰率は少なくとも８０％（８０％のエナンチオマー過剰率は、前記混合物中においてＩとそのエナンチオマーの比率が９０：１０であることを意味する）、少なくとも９０％、少なくとも９６％、または好ましくは少なくとも９８％であることが理解される。好ましい実施態様において、化合物Ｉのジアステレオマー過剰率は少なくとも９０％、（９０％のジアステレオマー純度は、化合物Ｉとそのシス−４−（（１Ｓ，３Ｓ））−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル−１，２，２−トリメチルピペラジンの比率が９５：５であることを意味する）少なくとも９５％、少なくとも９７％または少なくとも９８％である。

好ましい実施態様において、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物［すなわち４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン］またはその塩を投与することを含む、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病障害または双極性障害における躁病を治療する方法に関する。

本発明の１つの実施態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、統合失調症の陽性症状、統合失調症の陰性症状および抑うつ症状を治療する方法に関する。

本発明のさらなる実施態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、統合失調症の陽性症状を治療する方法に関する。

本発明のもう１つの実施態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、または好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、統合失調症の陰性症状を治療する方法に関する。

本発明のさらなる実施態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、統合失調症の抑うつ症状を治療する方法に関する。

本発明のさらなる態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、躁病および／または双極性障害の維持を治療する方法に関する。

本発明のさらなる態様は、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩またはマロン酸水素塩を投与することを含む、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺を治療する方法に関する。

本発明はさらに、治療的有効量の化合物トランス−４−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジンまたはその塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物またはその塩、または好ましい実施態様においては式（Ｉ）の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩、好ましくは式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素酸またはマロン酸水素塩を投与することを含む、物質乱用、例えばニコチン、アルコールまたはコカイン乱用を治療する方法に関する。

本発明の塩または調合物は適当な方法、例えば経口、口腔内、舌下または非経口で投与することができ、前記塩は前記投与のために適した形態で、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤または液剤または注射用の分散剤の形態で存在することができる。１つの実施態様において、本発明の塩は固体の薬剤、適切には錠剤またはカプセル剤の形態で投与される。

固体の医薬調合物の製造方法は当業者に公知である。従って、錠剤は活性成分を通常のアジュバント、充填剤および希釈剤と混合し、引き続き前記混合物を慣用の打錠機において圧縮することにより製造することができる。アジュバント、充填剤および希釈剤の例としては、コーンスターチ、ラクトース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、増粘剤（ｇｕｍｓ）等が挙げられる。その他の任意のアジュバント、または着色剤、香料、保存料等のような添加剤も、活性成分と適合することを条件として使用することができる。

注射用液剤は、本発明の塩および使用可能な添加物を注射用液剤、好ましくは無菌水の一部に溶解させ、液剤を所望の容積に調節し、該液剤を滅菌して適当なアンプルまたはバイアルに充填することにより製造することができる。等張化剤、保存料、抗酸化剤、可溶化剤等のような本技術分野において一般的に使用される適当な添加剤を添加することができる。

前記式（Ｉ）の化合物の１日あたりの用量は、遊離塩基として計算して、適切には１．０〜１６０ｍｇ／日、より適切には１〜１００ｍｇ／日、例えば好ましくは２〜５５ｍｇまたは３〜５５ｍｇである。

本明細書において疾患または障害に関連して使用される「治療」という語句には、場合によっては予防も含まれる。

本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれにより何ら限定されるものではない。

化合物の製造
＜解析＞
実施例１ａにおける化合物（Ｖａ）のエナンチオマー過剰率は、４０℃でＣＨＩＲＡＬＣＥＬ^（Ｒ）ＯＤカラム、０．４６ｃｍ ＩＤ Ｘ ２５ｃｍ Ｌ、１０μｍを用いるキラルＨＰＬＣにより測定した。ｎ−ヘキサン／エタノール９５：５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）を１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で移動相として使用し、検出を２２０ｎｍでＵＶ検出器を用いて行った。

実施例１ｂに使用される変換率のＨＰＬＣ解析：
カラム：Ｌｉｃｈｒｏｓｐｈｅｒ ＲＰ−８カラム、２５０×４ｍｍ（５ｍｍの粒度）。

溶出液：１．１ｍｌのＥｔ_３Ｎを１５０ｍｌの水に添加し、１０％Ｈ_３ＰＯ_４（水溶液）をｐＨ＝７まで添加し、そして全体が２００ｍｌとなるまで水を添加する。この混合物に１．８ＬのＭｅＯＨを添加して調製した緩衝ＭｅＯＨ／水を使用。

実施例１ｂにおける化合物（Ｖａ）のエナンチオマー過剰率は、２１℃でＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^（Ｒ）ＡＤカラム、０．４６ｃｍ ＩＤ Ｘ ２５ｃｍＬ、１０μｍを用いるキラルＨＰＬＣにより測定した。ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン８９．９：１０：０．１（ｖｏｌ／ｖｏｌ／ｖｏｌ）を１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速で移動相として使用し、検出を２２０ｎｍでＵＶ検出器を用いて行った。

化合物Ｉのエナンチオマー過剰率は、以下の条件：キャピラリー：５０μｍ ＩＤ Ｘ ６４．５ｃｍＬ、泳動用緩衝液：２５ｍＭのリン酸二水素ナトリウムにおける１．２５ｍＭのβシクロデキストリン（ｐＨ１．５）、電圧：１６ｋＶ、温度：２２℃、注入：５０ｍｂａｒで５秒間、検出：１９２ｎｍでのカラムダイオードアレイ検出、サンプル濃度：５００μｇ／ｍｌを用いて石英ガラスキャピラリー電気泳動（ＣＥ）により測定した。この系において、化合物Ｉは約３３分の保持時間を有し、他方のエナンチオマーは約３５分の保持時間を有する。

^１ Ｈ ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ製Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ５００装置における５００．１３ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ製ＡＣ ２５０装置における２５０．１３ＭＨｚで記録した。クロロホルム（９９．８％Ｄ）またはジメチルスルホキシド（９９．８％Ｄ）を溶剤として使用し、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準として使用した。

化合物ＩおよびＶＩＩのシス／トランス比は、^１Ｈ ＮＭＲを用いて「Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ４３８０−４３９２（４３８８ページ、右の段）」に記載されているように測定した。化合物ＶＩのシス／トランス比も、シス異性体に対する５．３ｐｐｍのシグナルおよびトランス異性体に対する５．５ｐｐｍのシグナルの積分を用いて、クロロホルムにおける^１Ｈ ＮＭＲにより測定した。一般に、ＮＭＲにより約１％の含有量の不要な異性体を検出することができる。

粉末Ｘ線ディフラクトグラムは、ＣｕＫ_α１線を用いるＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ製Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ Ｘ線回折装置で記録した。５〜４０°の２θ範囲において反射モードで測定した。

融点は、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）を用いて測定した。装置は、融点が開始値（ｏｎｓｅｔ ｖａｌｕｅ）となるように５°／分でキャリブレーションを行ったＴＡ−Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製のＤＳＣ−２９２０である。

＜主要な開始物質の合成＞
化合物Ｖは「Ｂｏｇｅｓｏ Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ２６， ９３５」に記載される方法に従って、溶剤としてエタノールを使用し、反応を約０℃で行う、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４）を用いた還元によりＩＶから合成した。両化合物とも「Ｂｏｇｅｓｏ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９９５， ３８， ４３８０−４３９２」に記載されている。化合物ＩＶは、ＩＩおよびその合成についても記載されている「Ｓｏｍｍｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９９０， ５５， ４８２２」に記載されている一般的な方法を用いてＩＩから合成した。

（実施例１ａ キラルクロマトグラフィーを用いた（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール（Ｖａ）の合成）
ラセミ体のシス−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール（Ｖ）（４９２グラム）を４０℃で、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ^（Ｒ）ＡＤカラム、１０ｃｍ ＩＤ Ｘ ５０ｃｍＬ、１０ｍｍを用いる分取クロマトグラフィーにより分割した。メタノールを流速１９０ｍｌ／ｍｉｎで移動相として使用し、ＵＶ検出器を用いて２８７ｎｍで検出を行った。前記ラセミアルコール（Ｖ）を５０，０００ｐｐｍのメタノール溶液として注入し、２８分の間隔で９０ｍｌを注入した。表題化合物を９８％以上のエナンチオマー過剰率で含む全ての画分を合わせ、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去して、引き続き「減圧下において」４０℃で乾燥した。収量は固体として２２０グラムである。元素分析およびＮＭＲにおいて構造が一致し、キラルＨＰＬＣによるエナンチオマー過剰率は９８％よりも高かった。［α］_Ｄ ^２０＋４４．５°（ｃ＝１．０，メタノール）。

（実施例１ｂ 酵素的分割の使用による（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール（Ｖａ）の合成）

化合物Ｖ（５ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌの無水トルエンに溶解させる。０．５ｇのノボザイム４３５（カンジダアンタルクチカリパーゼＢ）（Ｎｏｖｏｚｙｍｅｓ Ａ／Ｓ， Ｆｌｕｋａ製、カタログ番号７３９４０）を添加し、引き続きビニルブチレート（１３ｍｌ，１０２．２ｍｍｏｌ）を添加する。該混合物をメカニカルスターラーを用いて２１℃で撹拌する。１日後、追加で０．５ｇのノボザイム４３５を添加する。４日後、５４％の変換において前記混合物をろ過し、減圧下で濃縮することにより、（１Ｒ，３Ｒ）−シス−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール−ブチレートエステルおよび９９．２％のエナンチオマー過剰率を有する所望の化合物Ｖａの混合物を含む油状物を得る（９９．６％の化合物Ｖａおよび０．４％の（１Ｒ，３Ｒ）−シス−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール）。

＜（Ｉ）の合成、および（Ｉ）のフマル酸水素塩の沈殿によるシスジアステレオ異性体の形態の不純物の除去＞
（実施例２ （１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダン（ＶＩ，ＬＧ＝Ｃｌ）の合成）
実施例１ａの記載のようにして得られたシス−（１Ｓ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−オール（Ｖａ）（２０４グラム）をＴＨＦ（１５００ｍｌ）に溶解させ、−５℃に冷却する。１時間かけて塩化チオニル（１１９グラム）をＴＨＦ（５００ｍｌ）溶液として滴加する。該混合物を室温で一晩撹拌する。氷（１００ｇ）を前記反応混合物に添加する。氷が溶けたら水相（Ａ）および有機相（Ｂ）を分離し、前記有機相（Ｂ）を飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｌ）で２回洗浄する。重炭酸ナトリウム相を水相Ａと合わせ、水酸化ナトリウム（２８％）でｐＨ９に調節し、再度有機相Ｂを洗浄するために使用する。その結果得られる水相（Ｃ）および有機相Ｂを分離し、水相Ｃを酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を前記有機相Ｂと合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去して、油状物として表題化合物を得る。収量は２４０グラムであり、これを実施例５に直接使用する。ＮＭＲにおけるシス／トランス比は７７：２３である。

（実施例３ ３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの合成）
炭酸カリウム（３９０グラム）およびエチレンジアミン（１００１グラム）をトルエン（１．５０Ｌ）とともに撹拌する。エチル２−ブロモイソブチレート（５００グラム）のトルエン（７５０ｍｌ）溶液を添加する。該懸濁液を一晩環流のために加熱し、そしてろ過する。ろ過ケーキをトルエン（５００ｍｌ）で洗浄する。合わせたろ液（容積４．０Ｌ）を水浴で加熱し、クライゼン装置を用いて０．３気圧で蒸留して；最初の１２００ｍｌの蒸留液を３５℃（混合物中における温度は７５℃）で回収する。さらにトルエン（６００ｍｌ）を添加し、新たに１２００ｍｌの蒸留液を７６℃（混合物中における温度は８０℃）で回収する。トルエン（７５０ｍｌ）を再度添加し、１１００ｍｌの蒸留液を６６℃（混合物中における温度は７１℃）で回収する。混合物を氷浴上で撹拌し、注入することにより生成物が沈殿する。前記生成物をろ過により単離し、トルエンで洗浄して、真空オーブン中において５０℃で一晩乾燥する。３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの収量は１７１ｇ（５２％）である。ＮＭＲは構造と一致した。

（実施例４ ２，２−ジメチルピペラジンの合成）
３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（８．２８ｋｇ，６４．６ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｋｇ）の混合物を５０〜６０℃に加熱し、わずかに不透明な溶液を得る。ＴＨＦ（５０ｋｇ）を窒素下で撹拌し、そしてＬｉＡｌＨ_４（２５０ｇ、溶解性プラスチックバッグ中、Ｃｈｅｍｅｔａｌｌ製）を添加することにより気体がゆっくりと発生する。気体の発生が終わった後に、さらにＬｉＡｌＨ_４を添加すると（全体で３．０ｋｇ、７９．１ｍｏｌを使用）、発熱（ｅｘｏｔｅｒｍ）のために温度が２２℃から５０℃まで上昇する。３，３−ジメチルピペラジン−２−オンの溶液を４１〜５９℃で２時間かけてゆっくりと添加する。該懸濁液を５９℃（ジャケット温度６０℃）でもう１時間撹拌する。該混合物を冷却し、温度を２５℃以下（０℃のジャケット温度で冷却する必要がある）に保ちながら水（３Ｌ）を２時間かけて添加する。その後、水酸化ナトリウム（１５％，３．５０ｋｇ）を必要な場合は冷却しながら２３℃で２０分かけて添加する。さらに水（９Ｌ）を３０分かけて添加し（必要な場合は冷却しながら）、該混合物を窒素下で一晩撹拌する。ろ過剤のセリット（Ｃｅｌｉｔ）（４ｋｇ）を添加し、前記混合物をろ過する。ろ過ケーキをＴＨＦ（４０ｋｇ）で洗浄する。合わせたろ液を、リアクターの温度が８００ｍｂａｒで７０℃（蒸留温度６６℃）になるまでリアクターにおいて濃縮する。残留物（ｒｅｍａｎｅｎｃｅ）（１２．８ｋｇ）をさらにロータリーエバポレータ（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で約１０Ｌまで濃縮する。最後に該混合物を大気圧で分留し（ｆｒａｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｌｌｅｄ）、生成物を１６３〜４℃で回収する。収量５．３ｋｇ（７２％）。ＮＭＲは構造と一致する。

（実施例５ トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＶＩＩ）の合成）
シス−（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダン（ＶＩ，ＬＧ＝Ｃｌ）（２４０ｇ）をブタン−２−オン（１８００ｍｌ）に溶解させる。炭酸カリウム（２７２ｇ）および２，２−ジメチルピペラジン（実施例４で製造）（１１３ｇ）を添加し、該混合物を環流温度で４０時間加熱する。反応混合物にジエチルエーテル（２Ｌ）および塩酸（１Ｍ，６Ｌ）を直接添加する。相を分離し、水相のｐＨを濃塩酸で８から１まで下げる。前記水相を、全ての生成物が水相にあることを確実にするために再度有機相を洗浄するのに使用する。水酸化ナトリウム（２８％）をｐＨが１０になるまで前記水相に添加し、前記水相をジエチルエーテル（２Ｌ）で２回抽出する。該ジエチルエーテル抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして乾燥のためにロータリーエバポレータを用いて留去する。油状物として２５１グラムの表題化合物が得られ、これは次の実施例に直接使用される。ＮＭＲによるシス／トランス比は８２：１８である。

（実施例６ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）フマル酸水素塩の合成）
粗トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＶＩＩ）（２５０グラム）をホルムアルデヒド（水において３７％、３００ｍｌ）およびギ酸（３６６グラム）と混合し、該混合物をゆっくりと環流のために加熱する。前記混合物を３．５時間環流で撹拌し、室温に冷却した後に水（１２００ｍｌ）を添加する。前記混合物をエーテル（１２００ｍｌ）で２回抽出し、その後水相を水酸化ナトリウム（２８％、約５００ｍｌ）の添加によりアルカリ性にする。前記水相をエーテル（９００ｍｌ）で３回抽出する。有機相を合わせ、ブライン（ｂｒｉｎｅ）（６５０ｍｌ）で洗浄し、水（５００ｍｌ）で２回洗浄した。前記有機相を硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過して、乾燥のためにロータリーエバポレータで留去する。収量：油状物として２１２グラムのトランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン遊離塩基（Ｉ）、ＮＭＲにおいて１９％のシスジアステレオ異性体を有する。前記化合物を１−プロパノール（３．１８Ｌ）に溶解させ、該混合物を５０℃に加熱して透明な溶液を得る。フマル酸（６９．３グラム）を添加し透明な溶液を得る。該混合物を冷却することにより、表題化合物が沈殿する。生成物をろ過により単離し、１−プロパノールで洗浄して「減圧下において」６０℃で乾燥する。収量：１８２グラム、ＮＭＲにおいて１％より少ないシスジアステレオ異性体を含む。元素分析およびＮＭＲは構造と一致する。キラルキャピラリー電気泳動（ＣＥ）におけるエナンチオマー過剰率は９９％以上である。［α］_Ｄ ^２０＝−２２．８°（ｃ＝１．０，メタノール）。

＜フマル酸水素塩からの（Ｉ）の遊離アミンの遊離およびコハク酸水素塩およびマロン酸水素塩としての再沈殿＞
（実施例７ ４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン遊離塩基（Ｉ）の合成）
トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）フマル酸水素塩（２５．０グラム）をトルエン（１２５ｍｌ）に懸濁する。２５％アンモニア水（７５ｍｌ）を添加する。３つの相を全ての固体が見えなくなるまで撹拌する。有機相を分離し、そして水相をトルエン（２５ｍｌ）で洗浄する。合わせたトルエン相を水（２５ｍｌ）で洗浄する。水相を捨て、有機相を硫酸ナトリウム乾燥剤（ｓｏｄｉｕｍ ｓｕｌｐｈａｔｅ ｓｉｃｃ．）（３５グラム）により乾燥し、スラリーをろ過して、そしてろ液を乾燥のためにロータリーエバポレータで留去することにより、油状物として表題化合物を得る。該粗遊離塩基（１５グラム）をさらに精製することなく使用する。

（実施例８ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジニウム（Ｉ）コハク酸水素塩の合成）
実施例７における記載のようにして得られた粗トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）（８．５０グラムの油状物）を、アセトン（３０ｍｌ）に溶解させる。コハク酸（３．２５グラム）のアセトン（３２ｍｌ）における懸濁液を調製し、トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）溶液を添加すると、前記コハク酸が溶解し、そのすぐ後にトランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）コハク酸水素塩が沈殿する。沈殿物を遠心分離により単離する前に、該懸濁液を０℃で９０分間冷却する。上清を捨て、沈殿物をアセトン（２０ｍｌ）で洗浄する。スラリーを遠心分離して上清を捨て、沈殿を「減圧下において」５０℃で乾燥する。収量８．５６グラム。

この工程を初めて実施した場合には、単離される生成物はベータ型であり、その後繰り返すことによりさらに安定な化合物Ｉコハク酸水素塩のアルファ型が形成した。上述の実験におけるアセトンはアセトン水溶液（９５％）により置き換えることができ、その結果もまた化合物Ｉコハク酸水素塩のアルファ型が形成する。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）は、１４０℃の開始温度およびアルファ型に対応する１４１℃におけるピークを有する吸熱を示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムはアルファ型と一致する。

（実施例９ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）マロン酸水素塩）
実施例７の記載のようにして得られた粗トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）（１．０グラム、２．８１ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（５ｍｌ）に溶解させる。マロン酸（０．２９１グラム、２．４６ｍｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（５ｍｌ）を調製し、トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン溶液を添加することにより、トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウムマロン酸水素塩が沈殿する。前記沈殿物を遠心分離により単離する前に、該懸濁液を室温に冷却する。上清を捨て、沈殿物を２−プロパノール（５ｍｌ）で洗浄する。スラリーを遠心分離し、上清を捨て、そして沈殿物を「減圧下において」５０℃で乾燥する。収量：０．９８グラム（８４％）。元素分析は構造と一致する。図３に示すように、Ｘ線ディフラクトグラムはマロン酸水素塩のディフラクトグラムと一致する。

＜（Ｉ）の合成、（ＶＩＩ）のシスジアステレオ異性体を除去するための（ＶＩＩ）の塩の生成、および粗（Ｉ）からのコハク酸水素塩の生成＞
（実施例１０ トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジニウム（ＶＩＩ）マレイン酸水素塩の合成）
実施例２および５を繰り返し、粗トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＶＩＩ）（約２０グラム）を油状物として得て、それをさらにシリカゲルにおけるフラッシュクロマトグラフィー（溶出：酢酸エチル／エタノール／トリエチルアミン９０：５：５）により精製し、引き続き乾燥のためにロータリーエバポレータで留去する。１２グラムの表題化合物を油状物として得る（シス／トランス比はＮＭＲにおいて９０：１０である）。前記油状物をエタノール（１００ｍｌ）に溶解させ、この溶液にマレイン酸のエタノール溶液をｐＨ３になるまで添加する。その結果得られる混合物を室温で１６時間室温で撹拌し、生成する沈殿物をろ過により回収する。エタノールの量を減らし、もう１回分の沈殿物を回収する。３．５グラムの固体の表題化合物を得る（ＮＭＲにおいては、シス異性体が検出されたない）。融点１７５〜１７８℃。

（実施例１１ トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（ＶＩＩ））
トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジニウムマレイン酸水素塩（ＶＩＩ）（９．９グラム）、濃アンモニア水（１００ｍｌ）、ブライン（１５０ｍｌ）および酢酸エチル（２５０ｍｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌する。相を分離し、そして水相を酢酸エチルでもう１度抽出する。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過して、乾燥のために減圧下で留去する。７．５グラムの油状物を得る。

（実施例１２ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン遊離塩基（Ｉ）の製造）
トランス−１−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（８．９グラム）（ＶＩＩ）をギ酸（１０．５ｍｌ）に溶解させ、該溶液にホルムアルデヒド（１０．５ｍｌ）を添加する。６０℃に加熱し、２．５時間この温度を維持する。反応混合物を冷却した後に、水（５０ｍｌ）およびヘキサン（５０ｍｌ）を添加する。ＮａＯＨ（２７％，３３ｍｌ）でｐＨをｐＨ＞１２に調節する。ヘキサン相をＮａＣｌ水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）で洗浄する。ヘキサ
ンを共沸によりアセトン（９０ｍｌ）と交換し、混合物を濃縮する。アセトン（１０ｍｌ）における粗な遊離塩基をさらに精製することなく使用する。

（実施例１３ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）コハク酸水素塩）
アセトン溶液（１０ｍｌ）における粗トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）。アセトン（２０ｍｌ）におけるコハク酸（３．４グラム）の懸濁液を調製し、トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（Ｉ）溶液を添加して、該混合物を環流のために加熱した（５５℃）。コハク酸が溶解し、そして溶液を冷却する間にトランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）コハク酸水素塩が沈殿し始める。懸濁液は沈殿させるために一晩置かれる。トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウムコハク酸水素塩をろ過により単離し、アセトン（２０ｍｌ）で洗浄する。生成物を「減圧下において」６０℃で乾燥する。

収量：７．９グラム。

示差走査熱量測定は、１４０℃の開始温度およびアルファ型に対応する１４１℃におけるピークを有する吸熱を示す。ＸＲＰＤディフラクトグラムはアルファ型と一致する。［α］_Ｄ ^２０＝−２２．０４°（ｃ＝１．０，メタノール）。

＜１，２，２−トリメチルピペラジンを用いるＩの合成＞
（実施例１４ ３，３，４−トリメチルピペラジン−２−オンの合成）
３，３−ジメチルピペラジン−２−オン（５０グラム）を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）（１５０ｍｌ）に懸濁し、炭酸カリウム（７０グラム）を添加する。ヨウ化メチル（６６．４グラム）を３０分間で添加し、混合物を温度が５０℃になるようにわずかに冷却する。前記混合物を油浴において４０〜４５℃で９時間撹拌し、サンプルをＮＭＲのために回収したところ、ＮＭＲによりまだ８％の開始物質（２．８ｐｐｍにおけるシグナル）が残っていることが示される。さらにヨウ化メチル（４．６グラム）を添加し、該混合物をさらに４０℃で２．５時間撹拌すると、新しいＮＭＲサンプルは完全な変換を示す。混合物をろ過し、ろ過ケーキをＤＭＥで洗浄する。ろ液を留去して乾燥することにより４１グラムの表題化合物を得る。ＮＭＲは構造と一致する。

（実施例１５ １，２，２−トリメチルピペラジンの合成）
水素化リチウムアルミニウムのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１．０Ｍ、Ａｌｄｒｉｃｈ製 カタログ番号２１，２７７−６、９０ｍｌ）を油浴上で５０℃に加熱する。粗３，３，４−トリメチルピペラジン−２−オン（１０ｇ）をＴＨＦに懸濁し、ゆっくりと添加すると気体が発生する。その結果得られる混合物を４５〜５６℃で４時間撹拌すると、ＮＭＲにおいても表題化合物に完全に変換されている（開始物質由来の１．２ｐｐｍにおけるシグナルがない）。混合物を冷却し、水（３．３ｍｌ）を添加すると気体が発生する。その後、水酸化ナトリウム水溶液（１５％，３．３ｍｌ）を添加するとさらに気体が発生し、最後に水（１０ｍｌ）を添加する。該混合物をろ過し、ろ過ケーキをＴＨＦ（１００ｍｌ）で洗浄する。ろ液をロータリーエバポレータで濃縮する（０．３気圧および水浴において６０℃）。残渣をＴＨＦ（２００ｍｌ）に溶解させ、硫酸ナトリウムで乾燥し、その後混合物をろ過して、ろ液をロータリーエバポレータで濃縮する（０．２気圧および水浴において６０℃）ことにより６．４グラムの表題化合物を得る。ＮＭＲは構造と一致し、物質はいくらかのＴＨＦを含む。

（実施例１６ 化合物ＶＩからのトランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジニウム（Ｉ）フマル酸水素塩の合成）
実施例５に記載される方法を用いて、シス−（１Ｓ，３Ｓ）−３，５−ジクロロ−１−フェニルインダン（ＬＧ＝ＣｌであるＶＩ）（１７．８グラム）を、蒸留した１，２，２−トリメチルピペラジン（ＶＩＩＩ）（８．７グラム）と結合させる。６％のシス異性体を含む遊離アミンの未精製生成物（１５．７グラム）を、実施例６における方法を用いてフマル酸水素塩を形成させるために使用する。１５．７グラムの表題化合物を得る；ＮＭＲは構造と一致し、シス異性体は観察されない。

＜ベータ型結晶である化合物Ｉコハク酸水素塩の合成＞
（実施例１７ トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチル−ピペラジニウム（Ｉ）コハク酸水素塩，ベータ型の合成）
化合物Ｉコハク酸水素塩（５０ｍｇ）を水（１ｍｌ）に懸濁し、３日間平衡化させる。不溶物質をろ過により除去する。化合物Ｉコハク酸水素塩のベータ型が溶剤の自然留去の間に生成する。前記ベータ体は溶剤を完全に留去した後に、ＸＲＰＤおよびＤＳＣにより解析する。

解析結果：示唆走査熱量測定（ＤＳＣ）は１３５．６℃の開始温度およびベータ型に対応する１３７．５℃におけるピークを有する吸熱を示す。ＸＲＰＤはベータ型と一致する。

＜塩の特性評価＞
（実施例１８ 式（Ｉ）の化合物の塩の溶解度）
塩の水における溶解度を、過剰量（５０ｍｇ）の塩を２ｍｌの水に添加することにより測定した。懸濁液を少なくとも２４時間回転子で混合（ｒｏｔａｒｍｉｘ）し、その後ｐＨを測定して、濃度をＨＰＬＣにより測定した。固体の沈殿物を単離し、実験室に置くことにより乾燥させた。結果を表１にまとめた。

表１：室温での塩の水における溶解度

（実施例１９ 式（Ｉ）の化合物の塩の安定性）
塩の安定性を以下の環境下で調べた。

熱，６０℃／８０％ＲＨ：サンプルを６０℃、８０％ＲＨで１週間保管した。その後それらを溶解し、ＨＰＬＣにより解析した。

熱，９０℃：サンプル（〜１０ｍｇ）を水を１滴含む密閉した容器において９０℃で保管した。その後それらを溶解し、ＨＰＬＣにより解析した。

光：サンプルを２５０ｗ／ｍ^２の光キャビネット（ｌｉｇｈｔ ｃａｂｉｎｅｔ）内に２４時間置いた。その後それらを溶解し、ＨＰＬＣにより解析した。

前記物質または酸に対応するピーク以外のクロマトグラムにおけるピークの面積をまとめた。本発明のコハク酸塩は分解を全く示さない。

（実施例２０ 式（Ｉ）の化合物の塩の吸湿性）
前記フマル酸塩、コハク酸塩（アルファ型）およびマロン酸塩の吸湿性を動的水蒸気吸着量（ＤＶＳ）により調べた。前記フマル酸塩およびコハク酸塩は非吸湿性であることがわかった。前記マロン酸塩は相対湿度が９５％に上昇すると、１％まで徐々に水を吸収したが、ヒステリシスはなかった。

本願発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式（Ｉ）

［トランス−４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン］
の化合物のコハク酸塩またはマロン酸塩。
［２］
式（Ｉ）の化合物のコハク酸水素塩である、請求項１記載のコハク酸塩。
［３］
請求項１記載の化合物Ｉの結晶質コハク酸水素塩。
［４］
結晶形アルファである、請求項３記載の塩。
［５］
結晶形が図１のディフラクトグラムと一致する粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３または４のいずれか１つに記載の塩。
［６］
結晶形が、ＣｕＫ _α１ 線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られ、以下の２θ角：９．３６；１０．２３；１１．８１；１３．４５；１６．２１；１６．５７；１７．４９；１８．８９；１９．２０；１９．６３；２０．０１；２０．３０；２１．１５；２１．５３；２１．９３；２２．３４；２４．３７；２５．３４；２７．２７；２９．６５にピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項３〜５のいずれか１つに記載の塩。
［７］
結晶形が約１３９〜１４１℃で開始する吸熱を示すＤＳＣトレースを有することによって特徴付けられる、請求項３〜６のいずれか１つに記載の塩。
［８］
式（Ｉ）の化合物のマロン酸水素塩である、請求項１記載のマロン酸塩。
［９］
請求項１記載の化合物Ｉの結晶質マロン酸水素塩。
［１０］
結晶形が図３に示される粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項９記載の結晶質塩。
［１１］
結晶形が、ＣｕＫ _α１ 線（λ＝１．５４０６Å）を用いて得られ、以下の２θ角：８．３；１０．６；１１．５；１２．８；１４．２；１４．５；１４．７；１５．８；１６．５；１７．４；１７．６；１８．０；１８．６；１９．２；２１．２；２２．０；２２．９；２３．７；２４．７；２８．８にピークを示す粉末Ｘ線ディフラクトグラムによって特徴付けられる、請求項９または１０のいずれか１つに記載の結晶質塩。
［１２］
少なくとも１種の薬学的に許容されるキャリアー、充填剤または希釈剤と一緒に請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩を含む医薬調合物。
［１３］
薬剤として使用するための請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩。
［１４］
精神病の症状、不安障害、うつ病を含む情動障害、睡眠障害、片頭痛、神経遮断薬によって引き起こされる振せん麻痺、または乱用障害、例えばコカイン乱用、ニコチン乱用またはアルコール乱用を含む疾患からなる群から選択される疾患治療用の医薬の製造において、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩を使用する方法。
［１５］
統合失調症またはその他の精神病性障害治療用の医薬の製造において、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩を使用する方法。
［１６］
統合失調症、分裂病様障害、統合失調性感情障害、妄想障害、短期精神病性障害、共有精神病障害および双極性障害における躁病からなる群から選択される疾患治療用の医薬の製造において、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩を使用する方法。
［１７］
統合失調症の陽性症状、陰性症状および抑うつ症状のうちの１つまたはそれ以上を治療するための医薬の製造において、請求項１〜１１のいずれか１つに記載の塩を使用する方法。
［１８］
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（式Ｉ）またはその塩を製造する方法であって、この方法が、シス構造にある式Ｖａの化合物を、式Ｉの化合物に変換することを含み、式ＩおよびＶａが以下の式：

で表される、前記製造方法。
［１９］
式Ｖａのシス−アルコールのアルコール基を適当な脱離基ＬＧに変換することを含み、その結果として式ＶＩ

で表される化合物が得られる、請求項１８記載の方法。
［２０］
ＬＧがハロゲン、例えばＣｌまたはＢｒ、好ましくはＣｌ、またはスルホネートである、請求項１９記載の方法。
［２１］
化合物ＶＩを適当な溶剤から沈殿させる、請求項１９または２０のいずれか１つに記載の方法。
［２２］
ＬＧがハロゲン、好ましくはＣｌであり、前記溶剤がアルカン、例えばヘプタンである、請求項２１記載の方法。
［２３］
化合物ＶＩを２，２−ジメチルピペラジンと反応させることにより、式ＶＩＩ

で表される化合物が得られる、請求項１９〜２２のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
第２級アミンにおけるメチル化により式Ｉの化合物の遊離塩基を得ることを含む、請求項２３記載の方法。
［２５］
式ＶＩＩの化合物を適当な塩、例えば有機二塩基酸のような有機酸の塩として沈殿させる、請求項２３または２４のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
生成する塩が化合物ＶＩＩのフマル酸水素塩またはマレイン酸水素塩である、請求項２５記載の方法。
［２７］
化合物ＶＩを１，２，２−トリメチルピペラジン（式ＶＩＩＩ）

と反応させることにより式（Ｉ）の化合物の遊離塩基が得られる、請求項１９〜２２のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
化合物ＶＩをＰＧが保護基である１位が保護された２，２−ジメチルピペラジン（ＩＸ）と反応させ、それによって式Ｘの化合物を得ること；および化合物Ｘの脱保護により化合物ＶＩＩを得るか、または化合物Ｘを直接化合物Ｉに変換することを含み、化合物ＩＸおよびＸが以下の式：

で表される、請求項２０〜２４のいずれか１つに記載の方法。
［２９］
前記保護基ＰＧがフェニルメトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびベンジルからなる群から選択される、請求項２８記載の方法。
［３０］
式ＶＩａの化合物（すなわちＬＧがＣｌである化合物ＶＩ）を２，２−ジメチルピペラジンと反応させ、それによって式ＶＩＩの化合物を得て、引き続き第２級アミンにおいてメチル化することを含む、式Ｉの化合物またはその塩を製造する方法。
［３１］
式ＶＩａ

で表される化合物（すなわちＬＧがＣｌである化合物ＶＩ）の塩基の存在下における２，２−ジメチルピペラジンとの反応、それに続くホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、トリオキサンまたはジエトキシメタンのような適当な試薬を用いる還元的アミノ化、それに続く式Ｉの化合物の遊離塩基としての、またはその塩としての単離を含む、式Ｉの化合物を製造する方法。
［３２］
４−（（１Ｒ，３Ｓ）−（６−クロロ−３−フェニルインダン−１−イル）−１，２，２−トリメチルピペラジン（式Ｉ）またはその塩を製造する方法であって、この方法が式ＶＩＩの化合物の式Ｉの化合物への変換を含み、式ＶＩＩが請求項２３において定義される、前記製造方法。
［３３］
所望でないシスジアステレオ異性体を除去するために、式（Ｉ）の化合物を適当な塩、例えば有機二塩基酸のような有機酸の塩として沈殿させる、請求項１８〜３２のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
生成する塩が化合物Ｉのフマル酸水素塩である、請求項３４記載の方法。
［３５］
請求項１〜７記載のコハク酸塩を製造することを含む、請求項１８〜３４のいずれか１つに記載の方法。
［３６］
化合物Ｉのコハク酸水素塩がケトン溶剤、好ましくはアセトン、例えばアセトン水溶液中で製造される、請求項３５記載の方法。
［３７］
請求項１または請求項８〜１１のいずれか１つに記載のマロン酸塩を製造することを含む、請求項１８〜３４のいずれか１つに記載の方法。
［３８］
化合物Ｉのマロン酸水素塩がアルコール溶剤、例えば２−プロパノール中で製造される、請求項３７記載の方法。
［３９］
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を請求項１〜１４のいずれか１つに記載の塩に変換することを含む、請求項１８〜３８のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
得られる式（Ｉ）の塩基が最初にそのフマル酸塩として単離され、場合により１回またはそれ以上再結晶化され、その後に前記フマル酸塩が式（Ｉ）の化合物の遊離塩基を遊離するために塩基で処理されて、その後にそのコハク酸塩またはマロン酸塩に変換される、請求項３９記載の方法。
［４１］
引き続いて、式Ｉの化合物を遊離塩基として、またはその塩として、例えば、請求項１〜７のいずれか１つに記載のコハク酸塩として、または請求項８〜１１のいずれか１つに記載のマロン酸塩として単離する、請求項１８〜３９のいずれか１つに記載の方法。
［４２］
以下の構造：

を有する化合物（Ｖａ）。
［４３］
ＬＧが例えば、ハロゲン、例えばＢｒまたはＣｌ、好ましくはＣｌ、またはスルホネートからなる群から選択される、潜在的な脱離基である、以下の構造：

を有する化合物（ＶＩ）。
［４４］
以下のような構造：

を有する化合物（ＶＩＩ）またはその塩。
［４５］
化合物が実質的に純粋である、請求項４２〜４４のいずれか１つに記載の化合物。
［４６］
化合物Ｖａが化合物Ｖの酵素的分割によって得られる、請求項１８〜３１または請求項３３〜４１のいずれか１つに記載の方法。

Claims (4)

1. 以下の構造：
   

   

   を有する化合物（Ｖａ）。
2. ＬＧが潜在的な脱離基である、以下の構造：
   

   

   を有する化合物（ＶＩ）であり、
   ＬＧがハロゲンまたはスルホネートからなる群から選択される、前記化合物。
3. ＬＧがＣｌまたはメシレートである、請求項２記載の化合物。
4. 化合物が実質的に純粋である、請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。

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