DE69406553T2

DE69406553T2 - Verfahren zur herstellung von chiralen tetralonen

Info

Publication number: DE69406553T2
Application number: DE69406553T
Authority: DE
Inventors: George J. North Stonington Ct 06359 Quallich
Original assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Corp Belgium; Pfizer Inc
Priority date: 1993-11-30
Filing date: 1994-09-02
Publication date: 1998-02-26
Anticipated expiration: 2014-09-03
Also published as: GR3025223T3; US5750794A; CA2176500C; EP0724552B1; JPH09500390A; ATE159706T1; FI115397B; WO1995015299A1; FI962250L; DK0724552T3; EP0724552A1; ES2108484T3; DE69406553D1; JP2686366B2; FI962250A0; CA2176500A1

Description

Hintergrund der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von racemischem 4-(3,4-Dichlorphenyl) -3,4- dihydro-1(2H)-naphthalenon (im Folgenden auch als "das Tetralon" oder "das racemische Tetralon" bezeichnet) und die Herstellung von chiralem (4S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon (im Folgenden auch als "das chirale Tetralon" bezeichnet), das Verwendung findet als eine Zwischenstufe bei der Herstellung von reinem cis-(1S) (4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamin (Sertralin). Sertralin ist ein bekanntes Antidepressivum. Diese Erfindung betrifft auch neue Zwischenstufen bei der Synthese von chiralem Tetralon.
Einige Dokumente beziehen sich auf die Synthese von reinem racemischem N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalenamin ausgehend von 3,4-Dichlorbenzophenon und fortschreitend über racemischer (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4- butansäure und dann zu (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro- 1(2H)-naphthalenon. Siehe z.B. die U.S. Patente Nr. 4,536,518 (20. August 1985); 4,556,676 (3. Dezember 1985); 4,777,288 (11. Oktober 1988) und 4,839,104 (13. Juni 1989) und Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984).
Tetrahedron, Bd. 48, Nr. 47, S. 10239-10248 (1992) bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung des (45)-Enantiomers von 4-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon, das die Reduktion des 4-Ketobutansäureesters mit einem carbonylreduzierenden Mittel umfabt, wie in E.J. Corey et al., Journal of Oraanic Chemistry, Bd. 53, S. 2861 (1988) umrissen ist, um letztendlich chirales Tetralon zu erhalten.
Andere asymmetrische Syntheseverfahren sind im Stand der Technik eingesetzt worden, wie die, die beschrieben sind von WS M. Whitesides et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 91, Nr. 17, S. 4871 (1969); K. Mon et al., Synthesis, S. 752 (1982); B. H. Lipshutz et al., Journal of Organic Chemistry, Bd. 49, S. 3928 (1984); B. H. Lipshutz et al., Journal of the American Chemical Societv, Bd. 104, S. 4696 (1982); G. M. Whitesides et al., Journal of the American Chemical Society, Bd. 91, Nr. 17 (1969); C. R. Johnson et al., Journal of the American Chemical Societv, Bd. 95, Nr. 23, S. 7783 (1973); B.H. Lipshutz et al., Tetrahedron, Bd. 40, Nr. 24, S. 5005 (1984) und C. R. Johnson et al., Journal of the American Chemical Societv, Bd. 95, Nr. 23, S. 7777 (1973).
Alle hierin zitierten Dokumente einschließlich der vorstehenden sind hierin in ihrer Gesamtheit eingeschlossen.

Zusammenfassung der Erfindung

Allgemein bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von racemischem 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon, umfassend das Umsetzen des racemischen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenons mit einem asymmetrischen ketonreduzierenden Mittel. Das asymmetrische ketonreduzierende Mittel ist bevorzugt eine katalytische, chirale Oxazaborolidinverbindung.
Bevorzugte chirale Oxazaborolidinverbindungen haben die Formel:
worin:
R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy und Halogen, ist; und
R² und R³ svn und gleich sind und jeweils Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy und Halogen, sind.
Andere bevorzugte chirale Oxazaborolidinverbindungen haben die Formel:
worin:
R&sup4; Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Aralkyl ist;
n 2, 3 oder 4 ist, so daß die (CH&sub2;)n-Gruppe zusammen mit dem Oxazaborolidinstickstoff und dem benachbaften Kohlenstoff einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet; und
R&sup5; und R&sup6; Phenyl sind.
Ein anderes bevorzugtes, asymmetrisches, ketonreduzierendes Mittel umfaßt jedes Enantiomer der Verbindung mit der Formel:
Ipc&sub2;BX
worin Ipc Isopinocampheyl ist, B Bor ist und X Halogen ist.
Die Reduktion des racemischen Tetralons wird in Abhängigkeit von dem gewählten, asymmetrischen, ketonreduzierenden Mittel beide cis- und trans-Alkohole mit den folgenden Formeln ergeben:
und
oder cis- und trans-Alkohole mit den folgenden Formeln
und
Das Enantiomer des asymmetrischen Reduktionsmittels bestimmt, ob (I) und (III) oder (II) und (IV) produziert werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch jedes der beiden oben beschriebenen Reduktionsverfahren (d.h. das, welches die Verbindungen (I) und (III) produziert und das, welches die Verbindungen (II) und (IV) produziert), weiterhin umfassend jeweils das Trennen des cis-Alkohols (I) von dem trans-Alkohol (III) oder des cis-Alkohols (IV) von dem trans-Alkohol (II) und jeweils das Oxidieren des resultierenden cis-Alkohols (I) oder trans-Alkohols (II) zur Herstellung von chiralem Tetralon.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren, umfassend die Umsetzung von racemischern Tetralon mit einem asymmetrischen ketonreduzierenden Mittel zur Herstellung von Verbindungen mit den Formeln:
und
oder von Verbindungen mit den Formeln:
und

und

wobei das Verfahren weiterhin die Stufen des Oxidierens der
Verbindungen mit jeweils der Formel (III) oder (IV) zur Herstellung des 4(R)-Enantiomers des Tetralons ((4R)-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon) und des in Kontakt Bringens des resultierenden 4(R)-Tetralons mit einer Base zur Herstellung racemischen Tetralons umfaßt.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verbindungen mit den Formeln:
und
Der Begriff "Halogen" wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, schließt Chlor, Fluor, Brom und bd ein.
Der Begriff "Alkyl", wie hierin verwendet, wenn nicht anders angegeben, schließt gesättigte, monovalente Kohlenwasserstoffreste mit geraden, verzweigten oder cyclischen Gruppen oder Kombinationen davon ein.
Der Begriff "Alkoxy", wie hierin verwendet, schließt O- Alkylgruppen ein, worin "Alkyl" wie oben definiert ist.
Der Begriff "Aralkyl", wie hierin verwendet, schließt Arylgruppen ein, worin "Aryl" wie unten definiert ist, endend in einer wie oben definierten Alkylgruppe, die der Punkt der Anlagerung ist.
Der Begriff "Aryl", wie hierin verwendet, bedeutet mononukleare, aromatische Kohlenwasserstoffgruppen, wie beispielsweise Phenyl, die unsubstituiert oder an einer oder mehrerer Positionen substituiert sein können, und polynukleare Arylgruppen, wie beispielsweise Naphthyl, Anthryl, Phenanthryl und so weiter, die unsubstituiert oder mit einer oder mehrerer Gruppen substituiert sein können.
Der Begriff "einer oder mehrere Substituenten", wie hierin verwendet, schließt von einem bis zur maximal möglichen Zahl an Substituenten ein, basierend auf der Anzahl der verfügbaren Bindungsstellen.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die Verfahren dieser Erfindung zur Herstellung des chiralen Tetralons (4S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon sind in den folgenden Reaktionsschemata dargestellt Schema 1 Trennung Oxidation Schema 2 oder Oxidation Base
Bezugnehmend aus Schema 1 wird racemisches 4-(3,4-Dichlorphenyl)- 3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon (Tetralon) durch die Umsetzung des racemischen Tetralons mit einem asymmetrischen Reagens (A) oder (B), worin (A) und (B) Enantiomere sind, asymmetrisch reduziert. Die Reduktion des racemischen Tetralons mit dem Enantiomer A ergibt Verbindungen der Formeln I und III. Die Reduktion des racemischen Tetralons mit dem Enantiomer B ergibt Verbindungen der Formeln II und IV.
Die Reduktion wird in einem geeigneten Lösungsmittel ausgeführt, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Toluol oder einem alternativen etherischen Lösungsmittel. Die Reduktion wird bei einer Temperatur von -20ºC bis 50ºC, bevorzugt von 20ºC bis 25ºC, durchgeführt. Das Verhältnis von racemischem Tetralon zu asymmetrischem Reagens beträgt von 1,0:0,025 bis 1,0:1,5. Wenn das asymmetrische Reagens eine Verbindung der Formel (V), (Va) oder (VI) ist, dann ist das Verhältnis von racemischem Tetralon zu asymmetrischem Reagens bevorzugt von 1,0:0,025 bis 1,0:0,1. Wenn das asymmetrische Reagens eine Verbindung der Formel Ipc&sub2;BX ist, dann ist das Verhältnis von racemischem Tetralon zu asymmetrischem Reagens bevorzugt von 1,0:1,0 bis 1,0:1,5. Die asymmetrische Reduktion des racemischen Tetralons ergibt eine Mischung aus cis- und trans- Alkoholen der Formeln (I) und (III) oder der Formeln II und IV, abhängig von der Chiralität des eingesetzten chiralen Reagenses. Der cis-Alkohol (I) kann durch im Stand der Technik bekannte Verfahren, wie beispielsweise die Chromatographie, von dem trans- Alkohol (III) getrennt werden. In gleicher Art und Weise kann der trans-Alkohol II von dem cis-Alkohol IV durch im Stand der Technik bekannte Verfahren getrennt werden. In jedem Fall besitzt das gewünschte Produkt die für Sertralin gewünschte Chiralität. Das (4S)-Tetralon kann durch die Jones-Oxidation, Swern-Oxidation, mit Magnesiumdioxid, Pyridiniumchlorochromat und Pyridiniumdichromat aus dem resultierenden cis-Alkohol (I) und trans-Alkohol (II) hergestellt werden.
Beispiele für geeignete asymmetrische Reduktionsmittel schließen chirale Oxazaborolidinverbindungen der Formel:
ein, worin R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy oder Halogen, ist; und R² und R³ syn und gleich sind und jeweils Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy- und Halogengruppen, wie beispielsweise Chlor oder Fluor, sind. Die bevorzugte Anzahl von Substituenten ist Null. Eine Bevorzugte Gruppe solcher Verbindungen ist die Gruppe von Verbindungen, worin R¹, R² und R³ alle nichtsubstituiertes Phenyl sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, worin R² und R³ jeweils unsubstituiertes Phenyl sind und R¹ Methyl ist. Auch besonders bevorzugt ist die Verbindung, worin R² und R³ jeweils Phenyl sind und R¹ Wasserstoff ist.
Geeignete asymmetrische Reagenzien schließen auch ein chirales 1,3,2-Oxazaborolidin der Formel:
ein, worin R&sup4; Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Aralkyl ist; n 2, 3 oder 4 ist, so daß die (CH&sub2;)n-Gruppe zusammen mit dem Oxaza borolidinstickstoff und dem benachbarten Kohlenstoff einen 4-,5- oder 6-gliedrigen Ring bildet; und R&sup5; und R&sup6; Phenyl sind. Aralkyl ist wie oben definiert. Bevorzugte Alkylgruppen des Aralkyl sind CH&sub2;. Bevorzugte Aralkylgruppen sind Phenylalkylgruppen.
Geeignete asymmetrische Reagenzien schließen auch Halogenboran ein, dargestellt durch die Formel: Ipc&sub2;BX, worin Ipc Isopinocampheyl ist, B Bor ist und X Halogen ist.
Zusätzliche geeignete asymmetrische Reagenzien sind in dem U.S. Patent Nr. 5,189,177, erteilt am 23. Februar 1993; dem U.S. Patent Nr. 4,943,635, erteilt am 24. Juli 1990; dem U.S. Patent Nr. 4,772,752, erteilt am 20. September 1988; der U.S. Patentanmeldung Serien-Nr. 08/061,895, eingereicht am 14. Mai 1993; der internationalen Patentanmeldung PCT/US93/00687, eingereicht am 1. Februar 1993, der internationalen Patentanmeldung PCT/US92/05434, eingereicht am 1. Juli 1992, und der internationalen Patentanmeldung PCT/US92/05433, eingereicht am 1. Juli 1992 offenbart.
Bezugnehmend aus Schema 2 kann das Verfahren zur Herstellung von (4S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon wahlweise einen oder mehrere zusätzliche Schritte enthalten, in denen die Alkohole (III) und/oder (IV) wiederverwendet werden. In diesem Verfahren werden die Alkohole (III) und/oder (IV) zur Bildung des 4(R)-Enantiomers des Tetralon oxidiert, das dann mit einer Base zur Bildung des racemischen Tetralons umgesetzt wird. Die Oxidation kann durch dem Fachmann bekannte Verfahren ausgeführt werden. Die Razemisierungsreaktion wird bei einer Temperatur von 0ºC bis 100ºC, bevorzugt 25ºC bis 65ºC, ausgeführt. Das 4(R)- Enantiomer des Tetralons wird mit einer Base bei einer Temperatur von 25ºC bis 65ºC, bevorzugt 50ºC bis 80ºC, umgesetzt. Geeignete Basen für diese Reaktion schließen Kalium-t-butoxid, Natriumhydroxid, Natriummethoxid und Kaliumhydroxid ein. Die bevorzugt Base ist Kalium-t-butoxid.
Das (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon-Endprodukt, das durch das erfindungsgemäße Verfahren geboten wird, ist eine wertvolle Zwischenstufe, die zur Synthese des Antidepressivums verwendet werden kann, das als Sertralin oder cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin bekannt ist, durch Verfahren die im zuvor diskutierten Stand der Technik offenbart sind. Genauer wird (4S)- 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon zunächst in (45)-N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenylidin]- methanamin überführt und dann abschließend in das gewünschte cis (1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin, durch die bekannten Methoden des Verfahrens nach dem Stand der Technik, wie zuvor in dem U.S. Patent Nr. 4,536,518 (20. August 1985) beschrieben. Im vorliegenden Fall wird das optisch aktive Keton, nämlich (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1(2H)-naphthalenon, zunächst reduktiv aminiert, um chirales cis-N-Methyl-4-(3,4- dichlorphenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin zu ergeben, und das letztere Produkt wird dann durch chromatographische Mittel getrennt, um abschließend das gewünschte medizinische Endprodukt zu erhalten, das Sertralin ist.
Die Herstellung anderer Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die in dem vorstehenden experimentellen Abschnitt nicht explizit beschrieben sind, kann unter Verwendung von Kombinationen der oben beschriebenen Reaktionen ausgeführt werden, die dem Fachmann offenbar sind.
In jeder der in den oben angegebenen Schemen 1 oder 2 diskutierten oder veranschaulichten Reaktionen ist der Druck nicht wesentlich, wenn nicht anders angegeben. Drücke von 91 kPa (0,9 Atmosphären) bis 202 kPa (2 Atmosphären) sind im allgemeinen annehmbar und der Umgebungsdruck, d.h. 101 kPa (1 Atmosphäre) ist aus Gründen der Bequemlichkeit bevorzugt.
Die Aktivität, Methoden zum Testen der Aktivitäten, Dosen, Dosisformen, Methoden zur Verabreichung und Hintergrundinformationen betreffend Sertralin sind in den U.S. Patenten Nr. 4,536,518 (20. August 1985), 4,777,288 (11. Oktober 1988) und 4,839,104 (13. Juni 1989) und im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984) angegeben.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht. Es ist jedoch selbstverständlich, daß die Erfindung nicht auf die speziellen Einzelheiten dieser Beispiele beschränkt ist.

BEISPIEL 1

(4S-(3,4-Dichlordhenyl-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon

Boran-Methylsulfid-Komplex (2 M in THF, 6,0 ml, 12 mmol) wurde auf einmal zu einer Lösung von (15,2R)-(+)-Erythro-2-amino-1,2- diphenylethanol [J. Amer. Chem. Soc. 1216 (1951), auch im Handel erhältlich] (183 mg, 0,86 mmol) in THF (55 ml) unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Man ließ die Lösung 18 Stunden rühren. Racemisches Tetralon (5,0 g, 17 mmol) wurde als eine Lösung in THF über eine Stunde zugegeben, man ließ die Reaktionsmischung nach Abschluß der Zugabe 15 Minuten rühren, kühlte auf 0ºC und schreckte mit Methanol ab. Nach Rühren der abgeschreckten Reaktionsmischung für 18 Stunden wurden die Lösungsmittel unter Vakuum entfernt, die Rückstände in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und nacheinander mit pH 4 Phosphatpuffer (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine Mischung der cis- und trans-Alkohole (5,01 g) zu ergeben. Die Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan ergab den weniger polaren cis-Alkohol ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;) 7,46 (dd, J = 1 Hz, J = 7 Hz, 1H), 7,41-7,07 (m, 4H), 6,98 (dd, J 2 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 4 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8 Hz, 1H), 2,18- 1.87 (m, 5H). ¹³C-NMR δ 147,0; 138,9; 138,4; 132,4; 130,7; 130,4; 130,2; 129,8; 129,1; 128,3; 128,2; 127,1; 67,9; 45,1; 30,1; 28,2 und den polareren trans-Alkohol ¹H-NMR δ (CDCl&sub3;) 7,54 (d, J = 7 Hz, 1H), 7,4-7,07 (m, 4H), 6,90-6,75 (m,2H), 4,88 (t, J = 5 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 6 Hz, 1H), 2,43-1,63 (m, 5H). Der weniger polare cis-Alkohol I (160 mg, 0,546 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, mit Pyridiniumchlorochromat (220 mg, 1,023 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Diethylether wurde zugegeben (25 ml), für 20 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abdekantiert. Das verbleibende dunkle Gummi wurde mit Diethylether gewaschen (2 x 15 ml), die organischen Schichten wurden vereinigt, durch eine Lage Magnesiumsulfat filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben (170 mg). Eine Chromatographie an Silica (5,1 g) unter Eluieren mit Methylenchlorid ergab das chirale Tetralon als ein klares Öl (118 mg). Dieses Material wurde mittels HPLC mit einem chiralen Träger (Diacel Co. ChiralcelOD 4,6 mm x 25 mm, 10% Isopropylalkohol/Hexan) als ≥95% ee bestimmt.

BEISPIEL 2

(4S)-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H-naphthalenon

4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon ("das Tetralon") (5 g, 17 mmol), (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl- 1H,3H-pyrrolo-[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [J. Org. Chem. 2861 (1988)] (238 mg, 0,859 mmol) und Tetrahydrofuran (THF) (68 ml) wurden bei Raumtemperatur in einem in der Flamme getrockneten Kolben unter Stickstoffatmosphäre zus ammengegeben. Boran-Methylsulfid-Komplex (2 M in THF, 4,56 ml) wurden während 1 Stunde zugegeben, 30 Minuten später wurde die Reaktion bei 0ºC mit Methanol (16,8 ml) abgeschreckt und für 18 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, die Rückstände in Methylenchlorid (68 ml) gelöst und nacheinander mit pH 4 Phosphatpuffer (68 ml) und Wasser (68 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat behandelt und das Lösungsmittel wurde entfernt, um eine Mischung der cis- und trans- Alkohole (4,93 g) zu ergeben. Die Chromatographie mit Ethylacetat/Hexan ergab den weniger polaren cis-Alkohol αD = -52,27 (c = 1,01, Methylenchlorid) und den polareren trans-Alkohol αD = +37,79 (C = 1,18, Methylenchlorid). Der polarere trans-Alkohol II (160 mg, 0,546 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, mit Pyridiniumchlorochromat (220 mg, 1,023 mmol) behandelt und bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Diethylether wurde zugegeben (25 ml), für 20 Minuten gerührt und das Lösungsmittel abdekantiert. Das verbleibende dunkle Gummi wurde mit Diethylether gewaschen (2 x 15 ml), die organischen Schichten wurden vereinigt, durch eine Lage Magnesiumsulfat filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um ein braunes Öl zu ergeben (162 mg). Eine Chromatographie an Silica (5 g) unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Hexan ergab das chirale Tetralon als ein klares Öl (139 mg). αD = +36,8 (c = 1,11), was 56% ee entspricht.

BEISPIEL 3

(4S) - (3,4-Dichlorphenyl-3,4-dihydro-1(2H-naphthalenon

[(+)-β-Chlordiisopinocampheylboran] (6,07 g, 18,97 mmol) wurde unter Stickstoffatmosphäre in THF (13,6 ml) gelöst und auf -25ºC gekühlt. Tetralon (5 g, 17 mmol) wurde als eine Lösung in THF (13,6 ml) zugegeben, man ließ den Inhalt auf Raumtemperatur erwärmen und rührte für 46 Stunden. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, Diethylether (65 ml) und Ethanolamin (3,9 ml) wurden zugegeben und der Inhalt wurde für 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Pentan gewaschen (2 x 20 ml) und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum von dem Filtrat entfernt, um das Rohprodukt zu ergeben (4,98 g), das an Silica mit 25% Ethylacetat/Hexan zur Trennung der cis- und trans-Alkohole chromatographiert wurde. Der polarere trans-Alkohol II (175 mg, 0,579 mmol) wurde in Methylenchlorid (5 ml) gelöst, mit Pyridiniumchlorochromat (192 mg) für 2 Stunden bei Raumtemperatur behandelt. Diethylether wurde zugegeben (25 ml), für 15 Minuten gerührt und die Lösungsmittel abdekantiert. Der verbleibende dunkle halbfeste Stoff wurde mit Diethylether gewaschen (2 x 10 ml), die organischen Schichten wurden vereinigt, durch CELITE filtriert und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um das rohe chirale Tetralon zu ergeben. Eine Chromatographie an Silica unter Eluieren mit 25% Ethylacetat/Hexan ergab 165 mg des reinen Produkts. αD = +30,94 (c = 1,28, Aceton), was 47% ee entspricht.

BEISPIEL 4

(4S)-(3,4-Dichlordhenyl-3,4-dihydro-1(2H-naphthalenon

Die Pyridiniumchlorochromat-Oxidation der Alkohole III und IV mit dem gleichen Vorgehen wie an den Alkoholen I und II angewandt ergab das chirale Tetralon. Die Racemisierung des chiralen Tetralons in das racemische Tetralon wurde wie folgt erreicht.
Kalium-t-butoxid (90 mg, 0,80 mmol) wurde zu einer Lösung aus chiralem Tetralon (1,12 g, 3,84 mmol) in THF (4 ml) zugegeben. Die Lösung wurde für 18 Stunden unter Stickstoff und unter Rückfluß gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt, Methylenchlorid (10 ml) und wäßrige Salzsäure (1 N, 20 ml) wurden zugegeben und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum entfernt, um 1,1 g der rohen racemischen Tetralons zu ergeben. Die Umkristallisation aus Methanol ergab 1,07 g (95%) des racemischen Tetralons, Smp. 104- 5ºC. Andere Base-Lösungsmittel-Kombinationen, die eine Racemisierung bewirken, sind Methanol/Natriummethoxid, Methanol/Natriumhydroxid und Methanol/Kaliumhydroxid.

Claims

1. Verfahren zur asymmetrischen Reduktion von racemischem 4- (3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon, umfassend das Umsetzen von racemischem 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalenon mit einem asymmetrischen ketonreduzierenden Mittel.

2. Verfahren nach Anspruch 1, worin das asymmetrischen ketonreduzierenden Mittel eine chirale katalytische Oxazaborolidinverbindung ist.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin die chirale Oxazaborolidinverbindung die Formel:

oder

hat, worin:

R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy und Halogen, ist; und

R² und R³ svn und gleich sind und jeweils Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy und Halogen, sind.

4. Verfahren nach Anspruch 2, worin die chirale Oxazaborolidinverbindung die Formel:

hat, worin:

R&sup4; Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Aralkyl ist;

n 2, 3 oder 4 ist, so daß die (CH&sub2;)n-Gruppe zusammen mit dem Oxazaborolidinstickstoff und dem benachbarten Kohlenstoff einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet; und

R&sup5; und R&sup6; Phenyl sind.

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin das asymmetrische, ketonreduzierende Mittel jedes Enantiomer der Verbindung mit der Formel:

Ipc&sub2;BX

umfaßt, worin Ipc Isopinocampheyl ist, B Bor ist und X Halogen ist.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reduktion des racemischen Tetralons cis- und trans-Alkohole mit den folgenden Formeln ergibt:

und

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reduktion des racemischen Tetralons cis- und trans-Alkohole mit den folgenden Formeln ergibt:

und

8. Verfahren nach Anspruch 6, worin das Verfahren weiterhin die Schritte des Trennens des cis-Alkohols (I) von dem trans- Alkohol (III) und des Oxidierens des resultierenden cis-Alkohols (I) zur Herstellung von chiralem Tetralon umfaßt.

9. Verfahren nach Anspruch 7, worin das Verfahren weiterhin die Schritte des Trennens des cis-Alkohols (IV) von dem trans- Alkohol (II) und des Oxidierens des resultierenden trans-Alkohols (II) zur Herstellung von chiralem Tetralon umfaßt.

10. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung von racemischem Tetralon mit einem asymmetrischen ketonreduzierenden Mittel Verbindungen mit den Formeln:

und

oder Verbindungen mit den Formeln:

und

ergibt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, weiterhin umfassend die Stufen des Oxidierens der Verbindungen mit der Formel (III) oder (IV) zur Herstellung von (4R)-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalenon und des in Kontakt Bringens des resultierenden 4(R)- Tetralons mit einer Base zur Herstellung von racemischem 4-(3,4- Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon.

12. Verfahren nach Anspruch 10, worin das asymmetrische ketonreduzierende Mittel ein chirales Oxazaborolidin der Formel:

oder

ist, worin

R¹ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, Benzyl, Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy oder Halogen, ist; und

R² und R³ syn und gleich sind und jeweils Phenyl oder Phenyl substituiert mit bis zu drei Substituenten, unabhängig ausgewählt aus (C&sub1;-C&sub8;)-Alkyl-, (C&sub1;-C&sub8;)-Alkoxy- und Halogen sind.

13. Verfahren nach Anspruch 10, worin das asymmetrische ketonreduzierende Mittel chirales Oxazaborolidin der Formel:

ist, worin:

R&sup4; Wasserstoff, niedriges Alkyl oder Aralkyl ist;

n 2, 3 oder 4 ist, so daß die (CH2)n-Gruppe zusammen mit dem Oxazoborolidinstickstoff und dem benachbarten Kohlenstoff einen 4-, 5- oder 6-gliedrigen Ring bildet; und

R&sup5; und R&sup6; Phenyl sind.

14. Verbindung der Formel:

15. Verbindung der Formel:

16. Verbindung der Formel:

17. Verbindung der Formel: