DE69713040T2

DE69713040T2 - Verfahren zur Herstellung von Cyclopropylacetylen und dessen Derivaten

Info

Publication number: DE69713040T2
Application number: DE69713040T
Authority: DE
Inventors: Goro Asanuma; Toshimichi Mitani; Makoto Nakazawa; Shigeo Ohzono; Yoichi Satake; Manzo Shiono
Original assignee: Kuraray Co Ltd
Current assignee: Kuraray Co Ltd
Priority date: 1996-12-16
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2003-01-23
Anticipated expiration: 2017-12-17
Also published as: EP0847974B1; US5955627A; DE69713040D1; CN1070833C; EP0847974A1; CN1281846A; CN1281840A; CN1191856A; HK1016965A1; CN1200917C; CN1183090C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats und eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des Cyclopropylacetylen-Derivats darstellt. Das durch die vorliegende Erfindung hergestellte Cyclopropylacetylen-Derivat ist als Zwischenprodukt bei der Herstellung einer Verbindung mit einem Cyclopropan-Gerüst, zum Beispiel eines Benzoxazinon-Derivats (L-743726), das HIV aktiv ist (Tetrahedron Letters, Bd. 36, S. 8937 (1995)) und dergleichen, nützlich.
Kürzlich wurden viele physiologisch aktive Stoffe mit einem Cyclopropan-Gerüst entdeckt. Allgemein bekannte Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats, zum Beispiel Cyclopropylacetylen, das als Zwischenprodukt bei der Herstellung dieser Verbindungen nützlich ist, sind:
(1) Ein Verfahren, bei dem Cyclopropylmethylketon in Tetrachlorkohlenstoff mit Phosphorpentachlorid umgesetzt wird, wodurch 1,1-Dichlor-1-cyclopropylethan hergestellt wird, das mit Kalium-tert-butoxid dehydrochloriert wird (Synthesis, S. 703 (1972) und Journal of Organic Chemistry, Bd. 41, S. 1237 (1976)),
(2) ein Verfahren, bei dem 5-Chlorpentin in Cyclohexan mit n-Butyllithium umgesetzt wird (Tetrahedron Letters, Bd. 36, S. 8937 (1995)) und
(3) ein Verfahren, bei dem Cyclopropancarboxaldehyd durch eine Wittig-Reaktion in Gegenwart von Triphenylphosphin mit Tetrabromkohlenstoff umgesetzt wird, wodurch 1,1- Dibrom-2-cyclopropylethylen hergestellt wird, gefolgt von einer Umsetzung mit Methyllithium (Tetrahedron, Bd. 45, S. 363 (1989)).
Das Verfahren (1) führt jedoch zu vielen Nebenprodukten, und die Ausbeute der Zielverbindung ist gering, das Verfahren (2) erfordert die Verwendung von teurem n- Butyllithium oder Lithiumdiisopropylamid, und das Verfahren (3) erzeugt eine große Menge Triphenylphosphinoxid als Nebenprodukt, dessen Abtrennung problematisch ist. Deshalb lassen sich diese Verfahren nur schwer als industriell nutzbare Verfahren für Cyclopropylacetylen beurteilen.
Andererseits sind als Verfahren für den Aufbau eines Cyclopropan-Gerüsts bekannt: das Simmons-Smith-Verfahren, bei dem ein Olefin mit einem Carben umgesetzt wird, das durch die Umsetzung einer 1,1-Dihalogenverbindung und einer Zink-Kupfer-Legierung hergestellt wird (New Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 14, S. 84 (1977)); ein Verfahren, bei dem ein Schwefel-Ylid mit einem Olefin umgesetzt wird (New Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 14, S. 91 (1977)); ein Verfahren, das eine Zersetzungsreaktion einer Azoverbindung verwendet (New Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 14, S. 82 (1977)); und eine intramolekulare Ringschlussreaktion eines Butansäurederivats mit einer Abgangsgruppe in der γ-Position (New Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 14, S. 93 (1977)).
Als Verfahren für den Aufbau einer Acetylen-Struktur sind bekannt: eine Kupplungsreaktion eines Metallacetylids (ein Metallsalz von Acetylen) mit einer Verbindung mit einer Abgangsgruppe (New Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 14, S. 271 (1977)); eine Umsetzung einer Halogenverbindung mit einer Base (4. Auflage: Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 19, S. 298 (1992)); eine Umsetzung einer stickstoffhaltigen Verbindung, wie Hydrazon, mit einer Quecksilberverbindung oder einer Base (4. Auflage: Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 19, S. 310 (1992)); und eine Isomerisierung einer Acetylenverbindung durch eine Base (4. Auflage: Experimental Chemistry Lecture Course, Bd. 19, S. 312 (1992)).
Wenn bei der Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats ein wie vorstehend aufgeführtes Verfahren für den Aufbau eines Cyclopropan-Gerüsts verwendet wird, entstehen jedoch Probleme, da es zwischen dem Carben und dem Acetylen zu einer Nebenreaktion kommt und in dem Verfahren viele Schritte für den Aufbau einer Acetylen-Struktur notwendig sind.
Zusätzlich zu den vorstehend genannten Verfahren ist bekannt, dass ein Aldehyd-Derivat mit einem Naphthalin-Ring durch ein Acrylsäure-Derivat in ein Vinyl-Derivat und ein Acetylen-Derivat überführt wird (Comptes Rendus, Bd. 229, S. 660 (1949) und Justus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 387, S. 257 (1912)). Der Cyclopropan-Ring hat jedoch eine starke Spannung, worin sich der Ring von einem Naphthalin-Ring unterscheidet, wodurch eine Ringöffnungsreaktion durch ein Elektrophil verursacht wird (Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Bd. 41, S. 22 (1983)). Deshalb wird angenommen, dass bei der Verwendung eines solchen Verfahrens bei der Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats wahrscheinlich eine Nebenreaktion auftritt, die sich durch eine Ringöffnung des Cyclopropan-Rings durch Brom zeigt (Angewandte Chemie, International Edition in English, Bd. 15, S. 762 (1976)).
Als Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats sind folgende bekannt:
(4) Ein Verfahren, bei dem Cyclopropancarboxaldehyd mit Malonsäure umgesetzt wird, wobei Pyridin als Lösungsmittel und eine Base verwendet werden (Tetrahedron: Asymmetry, Bd. 8, S. 883 (1997) und Journal of the American Chemical Society, Bd. 73, S. 3831 (1951)); (S) ein Verfahren, bei dem Cyclopropancarboxaldehyd in Gegenwart einer Base mit einem Phosphonsäure-Derivat umgesetzt wird, wodurch ein Cyclopropylacrylatester hergestellt wird (Journal of Organic Chemistry, Bd. 59, S. 6476 (1994), Journal of Organic Chemistry, Bd. 55, S. 3088 (1990), Journal of the American Chemical Society, Bd. 91, S. 6432 (1969) und Journal of the American Chemical Society, Bd. 90, S. 3769 (1968)); und (6) eine Additionsreaktion eines Acetylencarboxylats und eines Dicyclopropylkupfer- Derivats, das aus einem Cyclopropylhalogenid hergestellt wurde (Journal of Organic Chemistry, Bd. 41, S. 3629 (1976)).
Aus folgenden Gründen ist es jedoch schwierig, diese Verfahren bei der industriellen Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats anzuwenden:
Da nach dem Verfahren (4) Pyridin als Lösungsmittel verwendet wird, sind bei einer Synthese im industriellen Umfang das Entfernen und Rückgewinnen des Pyridins problematisch, und außerdem erfordert die Umsetzung einen langen Zeitraum; nach dem Verfahren (5) ist es notwendig, teures n-Butyllithium oder Natriumhydrid zu verwenden; und nach dem Verfahren (6) müssen bei der Herstellung des Ausgangsmaterials viele Schritte verwendet werden.
In Tetrahedron, Bd. 47, Nr. 32, S. 6171 bis 6188 (1991) wird von der Herstellung von (Z)-(2-Iodcarbomethoxyvinyl)-cyclopropan als Cyclopropylacrylsäure-Derivat berichtet, die über die Addition von Methylpropiolat an ein Dihalogenalkan und einen anschließenden Ringschluss in Gegenwart von Nal und t-Butyllithium erfolgt.
J. Am. Chem. Soc., Bd. 94, Nr. 19, S. 6592 bis 6597 (1972), eine ab-initio Untersuchung, die die Umsetzungen von Vinylcyclopropan untersucht, erwähnt ein Cyclopropylvinyl-Derivat, nämlich 2-Cyclopropylvinyl-1-fluorid, als Ausgangsstoff.
Unter diesen Umständen ist ein Verfahren erwünscht, bei dem ein Cyclopropylacetylen-Derivat und ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des Cyclopropylacetylen-Derivats darstellt, mit guten Ausbeuten unter milden Bedingungen und somit in industriellem Umfang vorteilhaft hergestellt werden können.
Die erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines Verfahrens, mit dem ein Cyclopropylacetylen-Derivat und ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat, das ein Zwischenprodukt bei der Herstellung des Cyclopropylacetylen-Derivats darstellt, mit guten Ausbeuten unter milden Bedingungen und somit in industriellem Umfang vorteilhaft hergestellt werden können.
Eine zweite Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung eines neuen Zwischenproduktes, das bei der Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats vorteilhaft ist.
Das heißt, eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats der nachstehenden Formel (III) bereit:
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, und R&sup8; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt (hier nachstehend einfach als Cyclopropylacetylen-Derivat (III) bezeichnet), umfassend das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I):
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt (hier nachstehend einfach als Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) bezeichnet), mit einem Halogenierungsmittel, wodurch ein Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat der nachstehenden Formel (II) erhalten wird:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben und X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen (hier nachstehend einfach als Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat (II) bezeichnet),
und das Umsetzen dieses Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base.
Eine zweite Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats (III) bereit, das das Umsetzen eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base umfasst.
Eine dritte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats (III) bereit, umfassend das Umsetzen eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base, wodurch ein Cyclopropylvinyl-Derivat der nachstehenden Formel (IV) erhalten wird:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben und R&sup9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt (hier nachstehend einfach als Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) bezeichnet),
und das Umsetzen dieses Cyclopropylvinyl-Derivats (IV) mit einer Base.
Eine vierte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats (III) bereit, das das Umsetzen eines Cyclopropylvinyl-Derivats (IV) mit einer Base umfasst.
Eine fünfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylvinyl-Derivats (IV) bereit, das das Umsetzen eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base umfasst.
Eine sechste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylvinyl-Derivats (IV) bereit, das das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) mit einem Halogenierungsmittel und einer Base umfasst.
Eine siebente Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Cyclopropylvinyl-Derivat der nachstehenden Formel (IV-I) bereit:
bereit, worin R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der mit einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest oder einem Arylrest substituiert sein kann, R¹&sup9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X¹ ein Chlor- oder Bromatom darstellt.
Eine achte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat (II) bereit.
Eine neunte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) bereit, das das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) mit einem Halogenierungsmittel umfasst.
Eine zehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) bereit, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats der nachstehenden Formel (V):
worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben (hier nachstehend einfach als Cyclopropancarboxaldehyd-Derivat (V) bezeichnet), mit einem Ester in Gegenwart einer Base.
Eine elfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) bereit, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V) mit einem Ester in Gegenwart einer Base, wodurch ein Cyclopropylpropionsäure-Derivat der nachstehenden Formel (VI) erhalten wird:
worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben und R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, der einen Substituenten aufweisen kann (hier nachstehend einfach als Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI) bezeichnet), und
die Durchführung einer Eliminierungsreaktion in Gegenwart einer Base an dem Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI).
Eine zwölfte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Cyclopropylpropionsäure-Derivat der nachstehenden Formel (VI-1):
bereit, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben und R²&sup0; einen Alkylrest darstellt, der einen Substituenten aufweisen kann.
Eine dreizehnte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I-1):
bereit, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben (hier nachstehend einfach als Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I-1) bezeichnet), umfassend das Umsetzen eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V) mit Malonsäure in Gegenwart einer Base, wobei das erzeugte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wird.
Als Alkylreste R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup8;, R&sup9;, R¹&sup0;, R¹&sup9; und R²&sup0; in den vorstehenden Formeln werden vorzugsweise Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen verwendet. Beispiele dieser Alkylreste schließen eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppe oder dergleichen ein.
Diese Alkylreste können jeweils einen Substituenten aufweisen, und Beispiele solcher Substituenten schließen ein: eine Hydroxygruppe, Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy- und Butoxygruppe oder dergleichen, trisubstituierte Silyloxyreste, wie eine tert- Butyldimethylsilyloxy-, tert-Butyldiphenylsilyloxygruppe oder dergleichen, und Arylreste, wie eine Phenyl-, p-Methoxyphenylgruppe oder dergleichen.
Falls R&sup6;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup9; jeweils eine geschützte Carboxylgruppe darstellen, kann die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe irgendeine allgemein bekannte Schutzgruppe sein. Beispiele dieser Schutzgruppen schließen ein: Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppe oder dergleichen, und Aralkylreste, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzylgruppe oder dergleichen. Diese Alkyl- und Aralkylreste können jeweils einen Substituenten aufweisen, und Beispiele solcher Substituenten schließen Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxygruppe oder dergleichen ein.
Wenn R&sup7; eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt, kann die Schutzgruppe irgendeine allgemein bekannte Schutzgruppe sein. Beispiele dieser Schutzgruppen schließen ein: Alkylreste, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppe oder dergleichen, und Aralkylreste, wie eine Benzyl-, p-Methoxybenzylgruppe oder dergleichen. Diese Alkyl- und Aralkylreste können jeweils einen Substituenten aufweisen, und Beispiele solcher Substituenten schließen Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxygruppe oder dergleichen ein.
Beispiele der Alkylreste R¹¹, R¹², R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; schließen eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butylgruppe oder dergleichen ein.
Diese Alkylreste können jeweils einen Substituenten aufweisen, und Beispiele solcher Substituenten schließen eine Hydroxygruppe, Alkoxyreste, wie eine Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Butoxygruppe oder dergleichen, und Arylreste, wie eine Phenyl-, p-Methoxyphenylgruppe oder dergleichen ein.
Beispiele der Halogenatome für X und Y schließen Fluoratome, Chloratome, Bromatome und Iodatome ein, und Bromatome werden vorzugsweise verwendet.
Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren wird für jeden Schritt ausführlich beschrieben.

Schritt 1: Schritt zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) aus einem Cyclopropancarboxaldehyd-Derivat (V).

Schritt 1-1:

Zuerst wird der Schritt der Umsetzung eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V) mit einem Ester in Gegenwart einer Base beschrieben.
Als Ester kann irgendein Ester verwendet werden, der in der α-Position der Carbonylgruppe ein Wasserstoffatom aufweist. Beispiele der Ester schließen ein: Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, tert-Butylacetat, Phenylacetat, Benzylacetat oder dergleichen; Propansäureester, wie Methylpropionat, Ethylpropionat, n-Propylpropionat, Isopropylpropionat, n-Butylpropionat, Isobutylpropionat, tert-Butylpropionat, Phenylpropionat, Benzylpropionat oder dergleichen; Butansäureester, wie Methylbutanoat, Ethylbutanoat, n-Propylbutanoat, Isopropylbutanoat, n-Butylbutanoat, Isobutylbutanoat, tert-Butylbutanoat, Phenylbutanoat, Benzylbutanoat oder dergleichen; Pentansäureester, wie Methylpentanoat, Ethylpentanoat, n-Propylpentanoat, Isopropylpentanoat, n-Butylpentanoat, Isobutylpentanoat, tert-Butylpentanoat, Phenylpentanoat, Benzylpentanoat oder dergleichen; und Malonsäureester, wie Monomethylmalonat, Dimethylmalonat, Monoethylmalonat, Diethylmalonat, Mono-n- propylmalonat, Di-n-propylmalonat, Monoisopropylmalonat, Diisopropylmalonat, Mono-n- butylmalonat, Di-n-butylmalonat, Monoisobutylmalonat, Diisobutylmalonat, Mono-tert- butylmalonat oder dergleichen. Davon werden Essigsäureester und Malonsäureester vorzugsweise verwendet. Die Menge des Esters liegt vorzugsweise im Bereich von 1 Äquivalent bis 200 Äquivalenten des Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V), und liegt stärker bevorzugt im Bereich von 1 Äquivalent bis 10 Äquivalenten.
Die Umsetzung in diesem Schritt erfolgt in Gegenwart einer Base. Beispiele der Basen schließen ein: Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen; Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen; Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen; und Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen. Die Menge der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 1 Äquivalent bis 100 Äquivalenten des Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V).
Die Umsetzung kann in irgendeinem Lösungsmittel erfolgen, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung hat. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Anisol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Brompopan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder dergleichen, Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, tert-Butylacetat oder dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek-Butanol, tert- Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-1-butanol, 3- Methyl-2-butanol, 2-Methyl-2-butanol, Cyclohexanol, Ethylenglycol, Trimethylenglycol oder dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Jede der vorstehend genannten Basen, die in flüssiger Form vorliegt, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Im Allgemeinen liegt die Menge des Lösungsmittels vorzugsweise im Bereich des 1- bis 200fachen des Gewichtes des Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V).
Die Umsetzung erfolgt durch die Zugabe des Esters und der Base oder einer Lösung davon zu einem Cyclopropancarboxaldehyd-Derivat (V) oder dessen Lösung oder des Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats (V) oder dessen Lösung zu dem Ester und der Base oder der Lösung davon. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -100 bis 200ºC oder stärker bevorzugt im Bereich von -20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Ein Cyclopropancarboxaldehyd-Derivat (V) wird in Gegenwart einer Base mit einem Ester umgesetzt, und dadurch werden ein Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI) und ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) erhalten.
Das so erhaltene Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) kann in einem üblichen Verfahren, das zum Abtrennen und Reinigen verwendet wird, abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in eine Kochsalzlösung oder Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid oder dergleichen, extrahiert. Falls erforderlich wird der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung, Wasser, einer Kochsalzslöung oder dergleichen gewaschen, um einen basischen Stoff und einen wasserlöslichen Stoff zu entfernen, der Extrakt wird außerdem mit wasserfreiem Magnesiumsulfat, wasserfreiem Natriumsulfat oder dergleichen getrocknet, und danach wird der Extrakt weiter eingeengt, und das erhaltene rohe Produkt kann, falls erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden. Falls erforderlich kann die Schutzgruppe des Cyclopropylacrylsäure- Derivats (I) entfernt werden. Die Reaktionslösung kann ohne Nachbehandlung für die nächste Umsetzung bereitgestellt werden.
Das Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI) kann auch in einem üblichen Verfahren, das zum Abtrennen und Reinigen verwendet wird, abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in eine Kochsalzlösung oder Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid oder dergleichen, extrahiert. Falls erforderlich wird der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung, Wasser, einer Kochsalzslöung oder dergleichen gewaschen, um einen basischen Stoff und einen wasserlöslichen Stoff zu entfernen, danach wird der Extrakt weiter eingeengt, und das erhaltene rohe Produkt kann, falls erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden. Die Reaktionslösung kann ohne Nachbehandlung für die nächste Umsetzung bereitgestellt werden.
An dem so erhaltenen Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI) kann in Gegenwart einer Base eine Eleminierungsreaktion durchgeführt werden, so dass es in ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) überführt wird.
Beispiele der hier verwendeten Basen schließen ein: Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, und Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen. Die Menge der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 0,01 Äquivalent bis 100 Äquivalenten des Cyclopropylpropionsäure-Derivats (VI).
Die Umsetzung kann in irgendeinem Lösungsmittel erfolgen, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung hat. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Anisol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Brompopan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder dergleichen, Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, tert-Butylacetat oder dergleichen, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Jede der vorstehend genannten Basen, die in flüssiger Form vorliegt, kann als Lösungsmittel verwendet werden. Im Allgemeinen liegt die Menge des Lösungsmittels vorzugsweise im Bereich des 1- bis 200fachen des Gewichtes des Cyclopropylpropionsäure-Derivats (VI).
Die Umsetzung erfolgt durch die Zugabe der Base oder deren Lösung zum Cyclopropylpropionsäure-Derivat (VI) oder dessen Lösung oder des Cyclopropylpropionsäure- Derivats (VI) oder dessen Lösung zu der Base und deren Lösung. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -200 bis 100ºC oder stärker bevorzugt im Bereich von - 20ºC bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Wasser oder Alkohol, die in der Umsetzung erzeugt wurden, können durch Maßnahmen, wie azeotrope Destillation oder dergleichen, aus dem Reaktionssystem entfernt werden.
Das so erhaltene Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) kann der vorstehend genannten Abtrennung und Reinigung unterzogen werden.

Schritt 1-2:

Nachfolgend wird der Schritt der Umsetzung eines Cyclopropancarboxaldehyd- Derivats (V) mit Malonsäure in Gegenwart einer Base beschrieben, wodurch ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I-1) erhalten wird.
In diesem Verfahren erfolgt die Umsetzung, indem das durch die Umsetzung erzeugte Wasser aus dem System entfernt wird. Das Verfahren, um das erzeugte Wasser aus dem System zu entfernen, ist nicht besonders begrenzt, und es können zum Beispiel ein festes Dehydrierungsmittel, wie Kieselgel, ein Molekularsieb, wasserfreies Natriumsulfat oder dergleichen, verwendet werden. In Hinblick auf die industrielle Praxis besteht ein einfacheres Verfahren im Entfernen des Wassers durch azeotrope Destillation unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels.
Es kann irgendein organisches Lösungsmittel verwendet werden, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die erfindungsgemäße Umsetzung hat und mit Wasser ein azeotropes Gemisch ergibt. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Ether, wie Diethylether, Diisopropylether oder dergleichen, Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Decan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform oder dergleichen, Ester, wie Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, Butylacetat oder dergleichen. Die Menge des Lösungsmittels, die zum Entfernen des Wassers durch azeotrope Destillation notwendig ist, liegt vorzugsweise im Bereich des 0,2- bis 20fachen des Gewichtes der Malonsäure.
Beispiele der hier verwendeten Basen schließen organische Basen, wie Pyridin, Triethylamin, Piperidin, Pyrrolidin oder dergleichen, ein, und davon ist Pyridin bevorzugt. Die Menge der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 0,1 Äquivalent bis 10 Äquivalenten der Malonsäure und liegt in Hinblick auf die Umsetzung und die Wirtschaftlichkeit stärker bevorzugt im Bereich von 0,5 Äquivalent bis 2,0 Äquivalenten.
Um die Umsetzung zu beschleunigen, ist es bevorzugt, die Umsetzung mit der Zugabe eines Salzes, wie Ammoniumacetat, als Katalysator durchzuführen. Die Menge des Katalysators liegt vorzugsweise im Bereich von 0,001 Äquivalent bis 1,0 Äquivalent der Malonsäure.
Um die Umsetzung unter Rückflussbedingungen durchzuführen, kann die Reaktionstemperatur gewöhnlich im Bereich von 0 bis 150ºC liegen, wobei dies von der Art und Menge des in der Umsetzung verwendeten organischen Lösungsmittels abhängt. Obwohl bei höherer Temperatur die Reaktionsgeschwindigkeit höher ist, ist es bevorzugt, eine Temperatur im Bereich von 40 bis 135ºC zu wählen, da es bei einer höheren Temperatur leicht zu einer thermischen Zersetzung kommt. Obwohl die Umsetzung gewöhnlich unter Atmosphärendruck erfolgt, entsteht kein Problem, wenn sie bei reduziertem oder erhöhtem Druck durchgeführt wird.
Das so erhaltene Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I-1) ist eine Verbindung, die in die Kategorie eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) gehört.

Schritt 2: Schritt zur Herstellung eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) durch Umsetzung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) mit einem Halogenierungsmittel.

Das Halogenierungsmittel kann irgendeine Verbindung sein, sofern dessen Struktur ein Halogenatom einschließt. Beispiele der Halogenierungsmittel schließen Fluor, Chlor, Brom, Iod oder ein Gemisch davon ein. Die Menge des Halogenierungsmittels beträgt vorzugsweise 0,9 Mol oder mehr pro Mol des Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I).
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in irgendeinem Lösungsmittel, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung hat. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Anisol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Brompopan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder dergleichen, Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, tert-Butylacetat oder dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek-Butanol, tert- Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-1-butanol, 3- Methyl-2-butanol, 2-Methyl-2-butanol, Cyclohexanol, Ethylenglycol, Trimethylenglycol oder dergleichen, Cyanokohlenwasserstoffe, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril oder dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Im Allgemeinen liegt die Menge des Lösungsmittels vorzugsweise im Bereich des 1- bis 200fachen des Gewichtes des Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I).
Die Umsetzung erfolgt durch die Zugabe des Halogenierungsmittels oder dessen Lösung zum Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) oder dessen Lösung oder des Cyclopropylacrylsäure-Derivats (I) oder dessen Lösung zum Halogenierungsmittel oder dessen Lösung. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -100 bis 100ºC oder stärker bevorzugt im Bereich von -20 bis 40ºC.
Das so erhaltene Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat (II) kann in einem üblichen Verfahren, das zum Abtrennen und Reinigen verwendet wird, abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in eine Kochsalzlösung oder Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid oder dergleichen, extrahiert. Falls erforderlich wird der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung, Wasser, einer Kochsalzslöung oder dergleichen gewaschen, um einen wasserlöslichen Stoff zu entfernen, danach wird der Extrakt weiter eingeengt, und das erhaltene rohe Produkt kann, falls erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden. Die Reaktionslösung kann ohne Nachbehandlung für die nächste Umsetzung bereitgestellt werden.

Schritt 3: Schritt zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats (III) durch Umsetzung eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base über ein Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) als Zwischenprodukt.

Beispiele der Basen schließen ein: Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid; Kalium-tert- butoxid oder dergleichen, Alkylmetallverbindungen, wie Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Butyllithium oder dergleichen, und Arylmetallverbindungen, wie Phenyllithium oder dergleichen. Die Menge der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 1 Äquivalent bis 100 Äquivalente des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II).
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in irgendeinem Lösungsmittel, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung hat. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Anisol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether oder dergleichen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan, Trichlorethan, Brompopan, Chlorbenzol, Dichlorbenzol oder dergleichen, Essigsäureester, wie Methylacetat, Ethylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Isobutylacetat, tert-Butylacetat oder dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek-Butanol, tert- Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-1-butanol, 3- Methyl-2-butanol, 2-Methyl-2-butanol, Cyclohexanol, Ethylenglycol, Trimethylenglycol oder dergleichen, Cyanokohlenwasserstoffe, wie Acetonitril, Propionitril, Butyronitril, Benzonitril oder dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Im Allgemeinen liegt die Menge des Lösungsmittels vorzugsweise im Bereich des 1- bis 200fachen des Gewichtes des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II).
Die Umsetzung erfolgt durch die Zugabe der Base oder deren Lösung zum Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat (II) oder dessen Lösung oder des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) oder dessen Lösung zu der Base oder deren Lösung. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -100 bis 200ºC oder stärker bevorzugt im Bereich von -20 bis 100ºC.
Das Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) oder das Cyclopropylacetylen-Derivat (III) wird durch Umsetzung des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einer Base erhalten. Die Umsetzung kann bis zu einem Cyclopropylacetylen-Derivat (III) fortschreiten, das in einem Anteil erzeugt wird, wenn die Menge der Base im Bereich von 2 Äquivalenten oder mehr des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) liegt. Beispiele solcher Basen schließen Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, und Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen, Alkylmetallverbindungen, wie Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Butyllithium oder dergleichen, und Arylmetallverbindungen, wie Phenyllithium oder dergleichen ein.
Das so erhaltene Cyclopropylacetylen-Derivat (III) kann in einem üblichen Verfahren, das zum Abtrennen und Reinigen verwendet wird, abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in eine Kochsalzlösung oder Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat. Methylenchlorid oder dergleichen, extrahiert. Falls erforderlich wird der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung, Wasser, einer Kochsalzslöung oder dergleichen gewaschen, um einen basischen Stoff und einen wasserlöslichen Stoff zu entfernen, danach wird der Extrakt weiter eingeengt, und das erhaltene rohe Produkt kann, falls erforderlich, durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden. Die Reaktionslösung kann ohne Nachbehandlung je nach Bedarf einer Destillation, Chromatographie, dem Umkristallisieren oder dergleichen unterzogen werden, wie es für die Abtrennung des Produktes jeweils zulässig ist.
Die Umsetzung kann bis zu einem Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) fortschreiten, das erzeugt wird, wenn die Menge der Base im Bereich von 1 Äquivalent bis 2 Äquivalenten des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) liegt. Beispiele der Basen schließen ein: Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder dergleichen, Carbonate, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat oder dergleichen, Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen, Alkylmetallverbindungen, wie Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Butyllithium oder dergleichen, und Arylmetallverbindungen, wie Phenyllithium oder dergleichen.
Das so erhaltene Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) kann in einem üblichen Verfahren, das zum Abtrennen und Reinigen verwendet wird, abgetrennt und gereinigt werden. Das Reaktionsgemisch wird zum Beispiel in eine Kochsalzlösung oder Wasser gegossen und mit einem organischen Lösungsmittel, wie Diethylether, Ethylacetat, Methylenchlorid oder dergleichen, extrahiert. Falls erforderlich wird der Extrakt mit einer verdünnten Salzsäurelösung, Wasser, einer Kochsalzslöung oder dergleichen gewaschen, um einen basischen Stoff und einen wasserlöslichen Stoff zu entfernen, danach wird der Extrakt weiter eingeengt, und das erhaltene rohe Produkt kann falls erforderlich durch Destillation, Chromatographie, Umkristallisieren oder dergleichen gereinigt werden. Die Reaktionslösung kann ohne Nachbehandlung für die nächste Umsetzung bereitgestellt werden.
Das erhaltene Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) wird mit einer Base umgesetzt und kann dadurch in ein Cyclopropylacetylen-Derivat (III) überführt werden.
Beispiele der hier verwendeten Basen schließen ein: Metallhydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder dergleichen, Metallalkoxide, wie Natriummethoxid, Kaliummethoxid, Natriumethoxid, Kaliumethoxid, Natrium-tert-butoxid, Kalium-tert-butoxid oder dergleichen, Alkylmetallverbindungen, wie Methyllithium, Ethyllithium, Propyllithium, Butyllithium oder dergleichen, und Arylmetallverbindungen, wie Phenyllithium oder dergleichen. Die Menge der Base liegt vorzugsweise im Bereich von 1 Äquivalent bis 100 Äquivalenten des Cyclopropylvinyl-Derivats (IV).
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in irgendeinem Lösungsmittel, sofern es keinen nachteiligen Einfluss auf die Umsetzung hat. Beispiele der Lösungsmittel schließen ein: Kohlenwasserstoffe, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Benzol, Toluol, Xylol oder dergleichen, Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, tert-Butylmethylether, Anisol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylenglycoldimethylether, Triethylenglycoldimethylether oder dergleichen, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, sek-Butanol, tert-Butanol, 1-Pentanol, 2-Pentanol, 3-Pentanol, 2-Methyl-1- butanol, 3-Methyl-1-butanol, 3-Methyl-2-butanol, 2-Methyl-2-butanol, Cyclohexanol, Ethylenglycol, Trimethylenglycol oder dergleichen, Wasser, Dimethylsulfoxid oder ein Lösungsmittelgemisch davon. Im Allgemeinen liegt die Menge des Lösungsmittels vorzugsweise im Bereich des 1- bis 200fachen des Gewichtes des Cyclopropylvinyl-Derivats (IV).
Die Umsetzung erfolgt durch die Zugabe der Base oder deren Lösung zum Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) oder dessen Lösung oder des Cyclopropylvinyl-Derivats (IV) oder dessen Lösung zu der Base oder deren Lösung. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise im Bereich von -20 bis 250ºC oder stärker bevorzugt im Bereich von 0 bis 200ºC.
Das erhaltene Cyclopropylacetylen-Derivat (III) kann durch die vorstehend genannten Verfahren abgetrennt und gereinigt werden.
Um ein hochreines Cyclopropylacetylen-Derivat (III) zu erhalten, ist es bevorzugt als Ausgangsmaterial ein gereinigtes Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) zu verwenden.
Ein Cyclopropylvinyl-Derivat (IV) kann in einem Verfahrensschritt erhalten werden, wenn ein Cyclopropylacrylsäure-Derivat (I) ohne Abtrennung des Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats (II) mit einem Halogenierungsmittel und einer Base umgesetzt wird, wobei das Halogenierungsmittel und die Base ähnlich wie im vorstehend genannten Verfahren verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand der Beispiele und Bezugsbeispiele ausführlicher erläutert

Beispiel 1: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester

Zu einer Lösung von Cyclopropancarboxaldehyd (5 g) und Methanol (0,2 ml) in Methylacetat (20,3 ml) wurde bei weniger als 5ºC eine kleine Portion metallisches Natrium (1,78 g) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 8 Stunden bei weniger als 20ºC gerührt. Nachdem das Reaktionsgemisch filtriert worden war, wurde das Filtrat in 1 n Salzsäure gegossen und mit Methylacetat extrahiert. Nachdem der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert worden war, wurde das Filtrat eingeengt, wodurch ein Gemisch von (E)-Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3- Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester (6,16 g) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
(E) -Cyclopropylacrylsäuremethylester:
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
6,42(dd, J = 10,4, 15,8 Hz, 1H), 5,90(d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,71(s, 3H), 1,5-1,65(m, 1H), 0,85-1,05(m, 2H), 0,55-0,75(m, 2H).
¹³C-NMR-Spektrum (67,5 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
167,28, 154,48, 117,75, 51,38, 14,48, 8,73(2).
3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester:
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
3,70(dd, J = 9,2, 15,6 Hz, 1H), 3,43(s, 3H), 2,9-3,1(m, 1H), 2,63-2,74(dd, J = 9,2, 15,6 Hz, 1H), 2,54-2,62(dd, J = 6,4, 15,6 Hz, 1H), 0,8-1,0(m, 2H), 0,4-0,55(m, 2H), 0,05-0,15(m, 1H).

Beispiel 2: Herstellung von Methylcyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3- methoxypropionsäuremethylester

Natriummethoxid (3,2 g, 59 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu Methylacetat (30 g, 405 mmol) gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (3,5 g, 50 mmol) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 7 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester (5,79 g, Cyclopropylacrylsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester = 73,5/26,5) erhalten wurde.

Beispiel 3: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester

28%-iges Natriummethoxid in Methanol (11,4 g, 59 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu Methylacetat (30 g, 405 mmol) gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (3,5 g, 50 mmol) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 6 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester (5,49 g, Cyclopropylacrylsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester = 60/40) erhalten wurde.

Beispiel 4: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester

28%-iges Natriummethoxid in Methanol (11,4 g, 59 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre zu einem Lösungsgemisch aus Methylacetat (8,89 g, 120 mmol) und Tetrahydrofuran (21,11 g) gegeben. Zu diesem Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (3,5 g, 50 mmol) gegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 5 Stunden gerührt und unter Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die wässrige Schicht wurde mit Methylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester (4,91 g, Cyclopropylacrylsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3- methoxypropionsäuremethylester = 62/38) erhalten wurde.

Beispiel 5: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester als Hauptprodukt

Natriummethoxid (0,464 kg, 8,59 mol, 1,19 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde bei 0 ± 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu Ethylacetat (4,278 kg, 48,6 mol) gegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde bei 0 ± 5ºC tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (0,506 kg, 7,22 mol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 5 Stunden bei 0 ± 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser (2,137 kg) gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch von Cyclopropylacrylsäuremethylester, Cyclopropylacrylsäureethylester, 3-Cyclopropyl-3- methoxypropionsäuremethylester, 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäureethylester, 3- Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3- ethoxypropionsäureethylester (928,48 g, Cyclopropylacrylsäuremethylester/Cyclopropylacrylsäureethylester/3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäureethylester/3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäureethylester = 25/25/12,5/12,5/12,5/12,5) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
(E) -Cyclopropylacrylsäureethylester:
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
6,42(dd, J = 9,89, 15,8 Hz, 1H), 5,89(d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,17(q, J = 6,93 Hz, 2H), 1,5-1,7(m, 1H), 1,28(t, J = 6,93 Hz, 3H), 0,85-1,05(m, 2H), 0,55-0,75(m, 2H).
3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäureethylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 172
3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäuremethylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 172
3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäureethylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 186

Beispiel 6: Herstellung von Cyclopropylacrylsäureethylester als Hauptprodukt

Natriumethoxid (0,578 kg, 8,49 mol, 1,19 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde bei 0 ± 5ºC unter einer Stickstoffatmosphäre zu Ethylacetat (4,278 kg, 48,6 mol) gegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde bei 0 ± 5ºC tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (0,500 kg, 7,13 mol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 6 Stunden bei 70ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser (2,14 kg) gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die organische Schicht wurde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch von Cyclopropylacrylsäureethylester und 3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäureethylester (784,11 g, Cyclopropylacrylsäureethylester/3-Cyclopropyl-3-ethoxypropionsäureethylester = 86/14) erhalten wurde.

Beispiel 7: Herstellung von Cyclopropylacrylsäureisopropylester als Hauptprodukt

Natriummethoxid (0,463 kg, 8,57 mol, 1,19 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre zu Isopropylacetat (4,278 kg, 41,9 mol) gegeben. Dem Reaktionsgemisch wurde bei 0 ± 5ºC tropfenweise Cyclopropancarboxaldehyd (0,506 kg, 7,22 mol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde die Lösung 5 Stunden bei 0 ± 5ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in abgekühltes Wasser (2,137 kg) gegossen. Die wässrige Schicht wurde von der abgeschreckten Lösung abgetrennt, nachdem sie einige Minuten stehen gelassen worden war. Die organische Schicht würde bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch ein Gemisch mit Cyclopropylacrylsäureisopropylester als Hauptprodukt erhalten wurde (1,049 kg, Cyclopropylacrylsäureisopropylester/Cyclopropylacrylsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-isopropoxypropionsäureisopropylester/3-Cyclopropy1-3-methoxypropionsäureisopropylester/3-Cyclopropyl-3- isopropoxypropionsäuremethylester/3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester = 77,0/10,9/5,0/5,3/1,1/0,7 mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
(E)-Cyclopropylacrylsäureisopropylester:
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
6,41(dd, J = 9,71, 15,9 Hz, 1H), 5,88(d, J = 15,9 Hz, 1H), 5,04 (Septett, J = 5,29 Hz, 1H), 1,45-1,65(m, 1H), 1,24(d, J = 5,29 Hz, 6H), 0,8-1,0(m, 2H), 0,55-0,7(m, 2H).
3-Cyclopropyl-3-isopropoxypropionsäureisopropylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 214
3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäureisopropylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 186
3-Cyclopropyl-3-isopropoxypropionsäuremethylester:
GC-Massenspektrum: M&spplus; = 186

Beispiel 8: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester

Zu einer Lösung von Malonsäuemonomethylester (14,16 g, 1,2 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) und Ammoniumacetat (0,3 g) in Benzol (20 ml) wurde bei 0 ± 5ºC tropfenweise eine Lösung von Cyclopropancarboxaldehyd (7,1 g, 101,3 mmol) in Pyridin (11 ml) gegeben. Nach der Zugabe wurde die Lösung unter Rückfluss erhitzt, um das Wasser zu entfernen. Dem Reaktionsgemisch wurde 1 n Salzsäure zugesetzt, um es anzusäuern. Nach dem Abtrennen wurde die wässrige Schicht zweimal mit Diisopropylether (70 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden bei reduziertem Druck eingeengt, wodurch Cyclopropylacrylsäuremethylester erhalten wurde (11,1 g, Ausbeute 88 %).

Beispiel 9: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester

In einen 3-Hals-Kolben wurde Pyridin gegeben (342 g, 350 ml, 4,33 mol, 3,23 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd). Der Lösung wurde unter Rühren bei weniger als 60ºC eine kleine Portion Malonsäuemonomethylester (173,6 g, 1,47 mol, 1,1 Äqu., bezogen auf Cyclopropancarboxaldehyd) zugesetzt. Der Reaktionslösung wurde Cyclopropancarboxaldehyd (93,42 g, 100 ml, 1,33 mol) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch auf 80 bis 90ºC erwärmt und gerührt, bis das Verhältnis von Cyclopropancarboxaldehyd zu Cyclopropylacrylsäuremethylester auf 5% oder weniger abgenommen hatte, was durch Gaschromatographie bestimmt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde in 3 n Salzsäure gegossen, um es auf einen pH-Wert von unter 1 anzusäuern. Der abgeschreckten Lösung wurde Ethylacetat zugesetzt, und sie wurde extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen. Die gewaschene organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch Cyclopropylacrylsäuremethylester erhalten wurde (134,2 g, Ausbeute 80%).

Beispiel 10: Herstellung von Cyclopropylacrylsäuremethylester

Zu einer Lösung des Gemisches von Cyclopropylacrylsäuremethylester und 3-Cyclopropyl-3-methoxypropionsäuremethylester (59,6 g, von Beispiel 1, Beispiel 2, Beispiel 3 oder Beispiel 4) in Methanol (120 ml) wurde Kaliumcarbonat (32,24 g) gegeben, und es wurde 13 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von Hexan wurde die obere Hexanschicht abgetrennt, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verdünnt, filtriert, eingeengt und destilliert (6,7 kPa (50 mm Hg), 101 bis 102ºC), wodurch Cyclopropylacrylsäuremethylester erhalten wurde (23,3 g. Ausbeute 62%).

Beispiel 11: Herstellung von Cyclopropylacrylsäure

Kaliumhydroxid (0,495 kg, Reinheit 86%, 7,59 mol) wurde unter Rühren bei 25 ± 5ºC in Wasser (0,768 kg) gelöst. Das in Beispiel 7 erhaltene Gemisch mit Cyclopropylacrylsäureisopropylester als Hauptprodukt wurde der Lösung zugesetzt, wobei die Reaktionstemperatur bei 75 ± 5ºC gehalten wurde. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 5 Stunden erhitzt und gerührt. Nachdem das Verschwinden des Esters durch Gaschromatographie bestätigt worden war, wurde das Reaktionsgemisch unter leicht erhöhtem Druck (101 bis 26,7 kPa (760 bis 200 mm Hg)) azeotrop destilliert, um die Alkohole zusammen mit Wasser zu entfernen. Der restlichen Lösung wurde Wasser in der gleichen Menge wie die des entfernten Destillats zugesetzt, damit sie nicht eingeengt wird. Dem abgekühlten Reaktionsgemisch wurden Dichlormethan (1,855 kg) und 6 n Salzsäure (1,418 kg) zugesetzt. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die organische Schicht azeotrop destilliert, um das Wasser zu entfernen. Nachdem das Abtrennen des Wassers vom Destillat beendet war, wurde die restliche Lösung abgekühlt, wodurch eine Dichlormethanlösung von Cyclopropylacrylsäure (2,65 kg, Cyclopropylacrylsäure 0,664 kg als interne GC-Standardanalyseverfahren, Ausbeute in 2 Schritten 82%) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
6,52(dd, J = 9,89, 14,8 Hz, 1H), 5,90(d, J = 14,8 Hz, 1H) 1,61(m, 1H), 0,99(m, 2H), 0,68(m, 2H).

Beispiel 12: Herstellung von Cyclopropylacrylsäure

Zu einer Lösung von Malonsäure (62,4 g, 0,6 mol) und Ammoniumacetat (1,5 g) in Diisopropylether (172 ml) wurden tropfenweise Pyridin (47,5 g, 0,6 mol) und Cyclopropancarboxaldehyd (35,5 g, 0,5 mol) zugegeben. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei 70 bis 75ºC erhitzt, um das Wasser azeotrop zu entfernen. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das rohe Gemisch eingeengt, um den Diisopropylether zu entfernen. Dem Rückstand wurde 1 n Salzsäure (650 ml) zugesetzt, und er wurde zweimal mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Nach dem Waschen mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid wurde die extrahierte Schicht eingeengt, wodurch Cyclopropylacrylsäure erhalten wurde (45,6 g, Reinheit 99,1%, Ausbeute 80%).

Beispiel 13: Herstellung von Cyclopropylacrylsäure

Die Umsetzung und Abtrennung erfolgten in der gleichen Weise wie in Beispiel 12, außer dass das Reaktionslösungsmittel von Diisopropylether in Hexan und die Reaktionszeit von 2 Stunden in 1,5 Stunden geändert wurden, wodurch die rohe Cyclopropylacrylsäure erhalten wurde (43,7 g, Reinheit 93,6%, Ausbeute 73%).

Vergleichsbeispiel 1: Herstellung von Cyclopropylacrylsäure

Zu einer Lösung von Malonsäure (124,8 g, 1,2 mol) und Pyridin (94,9 g, 1,2 mol) wurde Cyclopropancarboxaldehyd (70,0 g, 1,0 mol) gegeben, und es wurde 12 Stunden bei 95 bis 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in 1 n Salzsäure (1,25 l) gegossen und zweimal mit Dichlormethan (500 ml) extrahiert. Die kombinierten organischen Schichten wurden mit gesättigtem wässrigen Natriumchlorid gewaschen und eingeengt, wodurch die rohe Cyclopropylacrylsäure erhalten wurde (70,9 g, Reinheit 93,7%, Ausbeute 59,3%).

Beispiel 14: Herstellung von 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure

In einen 3-Hals-Kolben wurden Cyclopropylacrylsäure (5 g, 44,6 mmol) und Hexan (50 ml) gegeben. Nachdem die Suspension in einem Eisbad unter 5ºC abgekühlt worden war, wurde der Suspension unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Brom (7,48 g, 46,8 mmol) zugegeben, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Suspension dieses Reaktionsgemisches wurde filtriert, wodurch 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (8,77 g, Ausbeute 72%) als Kristalle mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
9,2(bs, 1H), 4,66(d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,87(dd, J = 9,89, 10,9 Hz, 1H), 1,2-1,4(m, 1H), 1,0-1,15(m, 1H), 0,75-0,90(m, 2H), 0,4-0,5(m, 1H).

Beispiel 15: Herstellung von 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure

In einen 3-Hals-Kolben wurden Cyclopropylacrylsäure (5 g, 44,6 mmol) und Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nachdem die Lösung in einem Eisbad unter 5ºC abgekühlt worden war, wurde der Lösung unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Brom (7,48 g, 46,8 mmol) zugegeben, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Suspension dieses Reaktionsgemisches wurde filtriert, wodurch 2,3-Dibrom-3- cyclopropylpropionsäure (7,52 g, Ausbeute 62%) als Kristalle erhalten wurden.

Beispiel 16: Herstellung von 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure

In einen 3-Hals-Kolben wurden Cyclopropylacrylsäure (5 g, 446 mmol) und Chloroform (300 ml) gegeben. Nachdem die klare Lösung in einem Eisbad unter 5ºC abgekühlt worden war, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Brom (74,8 g, 468 mmol) zugegeben, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Die Suspension dieses Reaktionsgemisches wurde filtriert, wodurch 2,3-Dibrom-3- cyclopropylpropionsäure (62,2 g) als erste Kristallausbeute erhalten wurde. Das Filtrat wurde eingeengt und in Hexan (25 ml) suspendiert. Die Suspension wurde filtriert, wodurch 2,3- Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (10,5 g) als zweite Kristallausbeute erhalten wurde (Summe der ersten und der zweiten Ausbeute 60%).

Beispiel 17: Herstellung von 2,3-Dibrom-3-cyclopropyl-2-methoxycarbonylpropionsäuremethylester

In einen 3-Hals-Kolben wurden Cyclopropylmethylidenmalonsäuredimethylester (18,4 g, 0,1 mol) und Chloroform (100 ml) gegeben. Nach dem Abkühlen in einem Eisbad unter 5ºC wurde unter einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise Brom (17,6 g, 0,11 mol) zugesetzt, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmt und 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, wodurch das rohe 2,3-Dibrom-3-cyclopropyl-2- methoxycarbonylpropionsäuredimethylester (35 g) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
3,88(s, 3H), 3,86(s, 3H), 3,80-3,88(m, 1H), 1,61-1,70(m, 1H), 0,80-0,95(m, 2H), 0,67-0,72(m, 1H), 0,44-0,50(m, 1H).

Beispiel 18: Herstellung von 2,3-Dichlor-3-cyclopropylpropionsäure

In einen 3-Hals-Kolben wurden Cyclopropylacrylsäure (5 g, 44,6 mmol) und Dichlormethan (50 ml) gegeben. Nachdem das Reaktionsgemisch in einem Eisbad unter 5ºC abgekühlt worden war, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre Chlorgas hindurchgeleitet, bis die Chlorfärbung erhalten blieb. Nachdem das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde die Reaktionslösung eingeengt, wodurch die rohe 2,3-Dichlor-3- cyclopropylpropionsäure (8,16 g) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
9,2(bs, 1H), 4,54(d, J = 8,4 Hz, 1H), 365-3,93(m, 1H), 1,25-1,6(m, 1H), 0,4-1,0(m, 4H).

Beispiel 19: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurde 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (3,74 g, 13,8 mmol) gegeben. Wässriges, 10%-iges Kaliumcarbonat (40,38 g, 2,12 Äqu., bezogen auf 2,3- Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure, aus 4,03 g Kaliumcarbonat und 36,35 g Wasser hergestellt) wurde langsam tropfenweise zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf 60ºC erwärmt, 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach der Zugabe von Pentan wurde das Reaktionsgemisch kräftig gerührt und einige Minuten stehen gelassen. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,45 g, Ausbeute 72%) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
E-Isomer: 6,03(d, J = 13,9 Hz, 1H), 5,72(dd, J = 8,90, 13,9 Hz, 1H), 1,3-1,5(m, 1H), 0,7-0,8(m, 2H), 0,3-0,45(m, 2H).
Z-Isomer: 6,04(d, J = 6,93 Hz, 1H), 5,47(dd, J = 6,92, 8,90 Hz, 1H), 1,75-1,95(m, 1H), 0,75-1,00(m, 2H), 0,3-0,55(m, 2H).

Beispiel 20: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) und Pentan (150 ml) gegeben. Der Suspension wurde unter Rückfluss langsam tropfenweise wässriges, 10%-iges Kaliumcarbonat (227,3 g, 165 mmol, als Kaliumcarbonat, 1,49 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluss gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und einige Minuten stehen gelassen. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und eingeengt, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (7,57 g, Ausbeute 47%, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 21: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Methanol (150 ml) und Kaliumcarbonat (4,03 g, 29,2 mmol, 2,12 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure) gegeben. Der Suspension wurde bei Raumtemperatur 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (3,74 g, 13,75 mmol) zugesetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde es in Wasser gegossen und mit Pentan extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (1,58 g, Ausbeute 78%, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 22: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Methanol (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Natriumhydrogencarbonat (12,3 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure) zugesetzt. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 7,5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt und bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (12,61 g, Ausbeute 78%, Reinheit mehr als 95%, Z-Isomer/E-Isomer = 95/5).

Beispiel 23: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden tert-Butanol (150 ml) und Kaliumhydroxid (7,56 g, Reinheit 86%, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) zugesetzt, und es wurde 5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, bei Atmosphärendruck eingeengt und bei reduziertem Druck (8,66 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1- bromid erhalten wurde (10,8 g, Ausbeute 67%, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 24: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Methanol (150 ml) und Kaliumhydroxid (7,56 g, Reinheit 86%, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) zugesetzt, und es wurde 7,5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen und mit Hexan extrahiert. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, bei Atmosphärendruck eingeengt und bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1- bromid erhalten wurde (12,45 g, Ausbeute 77%, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 25: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Diisopropylether (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (11,7 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 7,5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um den Diisopropylether zu entfernen, und bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (11,32 g, Ausbeute 70%, Reinheit mehr als 99%, Z-Isomer/E-Isomer = 95/5).

Beispiel 26: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Toluol (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (11,7 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 8 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der wässrigen Schicht wurde die organische Schicht eingeengt, um das Toluol zu entfernen, und bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (7,92 g, Ausbeute 49%, Reinheit 95 %, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 27: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Methanol (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (11,7 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 7,5 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch in Wasser gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht (untere Phase), wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (12,29 g, Ausbeute 76%, Reinheit 95%, Z-Isomer/E-Isomer = 83/17).

Beispiel 28: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Dichlormethan (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (11,7 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht (untere Phase), wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (14,71 g, Ausbeute 91%, Reinheit mehr als 99%, Z-Isomer/E- Isomer = 95/5).

Beispiel 29: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-chlorid

In einen 3-Hals-Kolben wurden Dichlormethan (150 ml) und 2,3-Dichlor-3-cyclopropylpropionsäure (20,1 g, 110 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (11,7 g, 116 mmol, 1,05 Äqu., bezogen auf 2,3-Dichlor-3-cyclopropylpropionsäure). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht (untere Phase), wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1- chlorid (5,63 g, Ausbeute 50%, Z-Isomer/E-Isomer = 80/20) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
E-Isomer: 597(d, J = 12,9 Hz, 1H), 5,46(dd, J = 8,90, 12,9 Hz, 1H), 1,3-1,5(m, 1H), 0,7-0,7(m, 2H), 0,3-0,45(m, 2H).
Z-Isomer: 5,95(d, J = 6,93 Hz, 1H), 5,14(dd, J = 6,93, 9,90 Hz, 1H), 1,80-1,95(m, 1H), 0,75-1,00(m, 2H), 0,3-0,55(m, 2H).

Beispiel 30: Herstellung von 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid

Der Dichlormethanlösung (217 g) von Beispiel 12, in der Cyclopropylacrylsäure (54,39 g) enthalten war, wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 ± 5ºC tropfenweise Brom (81,41 g, 0,509 mol) zugesetzt, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 0 ± 5ºC gerührt.
Nachdem das Ende der Umsetzung durch GC-Analyse bestätigt worden war, wurde der Suspension bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (54,54 g, 1,05 Äqu., bezogen auf Brom). Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht (untere Phase), wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen. Der Rückstand wurde bei reduziertem Druck (8,7 kPa (65 mm Hg), Siedepunkt 62ºC) destilliert, wodurch 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid erhalten wurde (35,66 g, Ausbeute in 2 Schritten 50%, Reinheit mehr als 99%, Z-Isomer/E-Isomer = 95/5).

Beispiel 31: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,4 g, 9,52 mmol) und Dimethylsulfoxid (10 ml) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Kalium-tert-butoxid zugesetzt (2,15 g, 19,2 mmol, 2,0 Äqu., bezogen auf 2- Cyclopropylvinyl-1-bromid). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und erhitzt, um das rohe Acetylen zu fraktionieren. Die Fraktion bis zu 80ºC wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen (0,5 g, Ausbeute 79%) mit folgenden physikalischen Werten erhalten wurde.
¹H-NMR-Spektrum (270 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
1,76(d, J = 1,98 Hz, 1H), 1,18-1,30(m, 1H), 0,68-1,3(m, 4H).
¹³C-NMR-Spektrum (67,5 MHz, CDCl&sub3;, TMS, ppm) δ:
63,46, 313, 8,19, 4,27.

Beispiel 32: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,4 g, 9,52 mmol) und Heptan (10 ml) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Kalium-tert-butoxid zugesetzt (1,28 g, 11,4 mmol, 1, 2 Äqu., bezogen auf 2- Cyclopropylvinyl-1-bromid). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zu 80ºC destilliert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (0,28 g, Ausbeute 45%).

Beispiel 33: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,4 g, 9,52 mmol) und Toluol (10 ml) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Kalium-tert-butoxid zugesetzt (1,28 g, 11,4 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf 2- Cyclopropylvinyl-1-bromid). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zu 80ºC destilliert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (0,43 g, Ausbeute 68%).

Beispiel 34: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,4 g, 9,52 mmol) und tert-Amylalkohol (10 ml) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Kalium-tert-butoxid zugesetzt (1,28 g, 11,4 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf 2- Cyclopropylvinyl-1-bromid). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zu 80ºC destilliert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (0,46 g, Ausbeute 73%).

Beispiel 35: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (1,4 g, 9,52 mmol) und tert-Amylalkohol (10 ml) gegeben. Der Lösung wurde bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre Natrium-tert-butoxid zugesetzt (1,10 g, 11,4 mmol, 1,2 Äqu., bezogen auf 2- Cyclopropylvinyl-1-bromid). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bis zu 80ºC destilliert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (0,37 g, Ausbeute 59%).

Beispiel 36: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurde sek-Butanol (1523 g) gegeben. Kaliumhydroxid (296 g, Reinheit 86%, 4,54 mol, 1,2 Äqu., bezogen auf 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid) wurde in den Kolben gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70 bis 80ºC unter Rühren gelöst. Der Lösung wurde bei 45 bis 50ºC 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (555 g, 3,77 mol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 85 bis 95ºC erwärmt, um das rohe Acetylen bis zu 95ºC zu fraktionieren. Nachdem die untere Schicht (Wasser) von dieser Fraktion abgetrennt worden war, wurde die Feuchtigkeit der oberen Schicht als Azeotrop entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (211,8 g, Siedepunkt 52,5 bis 52,7ºC, Reinheit 99,8%, Ausbeute 85%).

Beispiel 37: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurde tert-Amylalkohol (1,5 kg) gegeben. Kaliumhydroxid (296 g, Reinheit 86%, 4,54 mol, 1,2 Äqu.. bezogen auf 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid) wurde in den Kolben gegeben und unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70 bis 80ºC unter Rühren gelöst. Der Lösung wurde bei 45 bis 50ºC 2-Cyclopropylvinyl-1-bromid (555 g, 3,77 mol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf 85 bis 95ºC erwärmt, um das rohe Acetylen bis zu 95ºC zu fraktionieren. Nachdem die untere Schicht (Wasser) von dieser Fraktion abgetrennt worden war, wurde die Feuchtigkeit der oberen Schicht als Azeotrop entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (187 g, Siedepunkt 52 bis 53ºC, Reinheit 98 %, Ausbeute 75%).

Beispiel 38: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden Heptan (150 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (30 g, 110 mmol) gegeben. Dem Gemisch wurde bei 0 ± 5ºC Kalium-tert-butoxid (27,2 g, 242 mmol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 85 bis 95ºC destilliert, um das rohe Acetylen bis zu 95ºC zu fraktionieren. Nachdem die untere Schicht von dieser Fraktion abgetrennt worden war, wurde die Feuchtigkeit der oberen Schicht als Azeotrop entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (3,65 g, Siedepunkt 52 bis 53ºC, Reinheit 90%, Ausbeute in 2 Schritten 50%).

Beispiel 39: Herstellung von Cyclopropylacetylen

In einen 3-Hals-Kolben wurden Dichlormethan (245 ml) und 2,3-Dibrom-3-cyclopropylpropionsäure (132 g, 485 mmol) gegeben. Der Suspension wurde bei 0 ± 5ºC Triethylamin (54,5 g, 539 mmol) zugesetzt. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Die untere organische Schicht wurde bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen.
Dem Rückstand wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (38,0 g, Reinheit 86%, 677 mol) in sek-Butanol (200 ml) zugesetzt, und er wurde auf 85 bis 95ºC erwärmt, um das rohe Acetylen bis zu 95ºC zu fraktionieren. Nachdem die untere Schicht von dieser Fraktion abgetrennt worden war, wurde die Feuchtigkeit der oberen Schicht als Azeotrop entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (14,3 g, Siedepunkt 52 bis 53ºC, Reinheit 90%, Ausbeute in 2 Schriften 40%).

Beispiel 40: Herstellung von Cyclopropylacetylen

Zu einer Lösung von Cyclopropylacrylsäure (54,39 g, 0,485 mol) in Dichlormethan (244,76 g) wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 0 ± 5ºC tropfenweise Brom (81,41 g, 0,509 mol) zugesetzt, bis die Bromfärbung erhalten blieb. Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden bei 0 ± 5ºC gerührt.
Nachdem das Ende der Umsetzung durch GC-Analyse bestätigt worden war, wurde der Suspension bei 0 ± 5ºC Triethylamin zugesetzt (54,54 g, 1,05 Äqu., bezogen auf Brom). Nachdem die Zugabe abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch langsam auf Raumtemperatur (20 bis 25ºC) erwärmt und 10 Stunden gerührt. Nachdem die Umsetzung abgeschlossen war, wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser (80 g) gewaschen. Nach dem Abtrennen der organischen Schicht (untere Phase), wurde die organische Schicht bei Atmosphärendruck eingeengt, um das Dichlormethan zu entfernen.
Dem Rückstand wurde eine Lösung von Kaliumhydroxid (37,98 g, Reinheit 86%, 0,582 mol) in sek-Butanol (200 ml) zugesetzt, und er wurde auf 85 bis 95ºC erwärmt, um das rohe Acetylen bis zu 95ºC zu fraktionieren. Nachdem die untere Schicht von dieser Fraktion abgetrennt worden war, wurde die Feuchtigkeit der oberen Schicht als Azeotrop entfernt. Der getrocknete Rückstand wurde rektifiziert, wodurch Cyclopropylacetylen erhalten wurde (9,62 g, Siedepunkt 52 bis 53ºC, Reinheit 90%, Ausbeute in 2 Schritten 30%).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats der nachstehenden Formel (III):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, und R&sup8; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt,

umfassend das Umsetzen eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats der nachstehenden Formel (II):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt und X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen,

mit einer Base.

2. Verfahren nach Anspruch 1, ferner umfassend das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I):

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben,

mit einem Halogenierungsmittel, wodurch ein Halogencyclopropylpropionsäure- Derivat der Formel (II) von Anspruch 1 erhalten wird.

3. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacetylen-Derivats der Formel (III) von Anspruch 1, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropylvinyl-Derivats der nachstehenden Formel (IV):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 1 definiert haben, R&sup9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt,

mit einer Base.

4. Verfahren nach Anspruch 3, ferner umfassend das Umsetzen eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats der Formel (II) von Anspruch 1 mit einer Base, wodurch ein Cyclopropylvinyl-Derivat der Formel (IV) von Anspruch 3 erhalten wird.

5. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylvinyl-Derivats der nachstehenden Formel (IV):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, R&sup9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X ein Halogenatom darstellt,

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und X die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt und Y ein Halogenatom darstellt,

mit einer Base.

6. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylvinyl-Derivats der Formel (IV) von Anspruch 5, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt,

mit einem Halogenierungsmittel und einer Base.

7. Cyclopropylvinyl-Derivat der nachstehenden Formel (IV-I):

worin R¹¹, R¹² R¹³, R¹&sup4; und R¹&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der mit einer Hydroxygruppe, einem Alkoxyrest oder einem Arylrest substituiert sein kann, R¹&sup9; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und X¹ ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

8. Halogencyclopropylpropionsäure-Derivat der nachstehenden Formel (II):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt und X und Y jeweils ein Halogenatom darstellen.

9. Verfahren zur Herstellung eines Halogencyclopropylpropionsäure-Derivats nach Anspruch 8, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I):

worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 8 definiert haben,

mit einem Halogenierungsmittel.

10. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt und R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt,

umfassend das Umsetzen eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats der nachstehenden Formel (V):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; die gleichen Bedeutungen wie vorstehend definiert haben,

mit einem Ester in Gegenwart einer Base.

11. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der Formel (I) von Anspruch 10, umfassend das Umsetzen eines Cyclopropancarboxaldehyd-Derivats der Formel (V) von Anspruch 10 mit einem Ester in Gegenwart einer Base, wodurch ein Cyclopropylpropionsäure-Derivat der nachstehenden Formel (VI):

erhalten wird, worin R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die gleichen Bedeutungen wie in Anspruch 10 definiert haben und R¹&sup0; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt, der einen Substituenten aufweisen kann, und

Durchführung einer Eliminierungsreaktion in Gegenwart einer Base an dem Cyclopropylpropionsäure-Derivat.

12. Cyclopropylpropionsäure-Derivat der Formel (VI-1):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann, R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt, R&sup7; ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für eine Carboxylgruppe darstellt und R²&sup0; einen Alkylrest darstellt, der einen Substituenten aufweisen kann.

13. Verfahren zur Herstellung eines Cyclopropylacrylsäure-Derivats der nachstehenden Formel (I-1):

worin R¹, R², R³, R&sup4; und R&sup5; jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellen, der einen Substituenten aufweisen kann und R&sup6; ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest, der einen Substituenten aufweisen kann, eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt,

mit Malonsäure in Gegenwart einer Base, wobei das erzeugte Wasser aus dem Reaktionssystem entfernt wird.