JP5536842B2 - 呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための多環式薬剤 - Google Patents

Description

本発明は、抗ウイルス化合物、それらの調製のための方法、それらを含有する組成物、並びにウイルス感染の処置におけるその化合物及び組成物の使用に関する。本発明は、呼吸器合胞体ウイルス感染の処置のための式Ｉの化合物の使用に特に関する。

呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、成人及び幼児での下気道感染の主な原因である。西側世界では、ほぼ全ての小児が２歳までに感染した経験を有する。たいていの場合で、ＲＳＶ感染はよくある風邪に似た症状を有する上気道の軽い疾病を起こすだけである。しかし、このウイルスの重症感染は、入院や死亡を招きうる細気管支炎又は肺炎を招くおそれがある。早産で生まれた乳児、又は、既存の肺疾患がある乳児は、重症の感染及び合併症のリスクが高い。

呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）は、モノネガウイルス目（Ｍｏｎｏｎｅｇａｌｉｒａｌｅｓ）のメンバーであり、その目はパラミクソウイルス科（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ラブドウイルス科（Ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）及びフィロウイルス科（Ｆｉｌｏｖｉｒｉｄａｅ）の非分節型負鎖ＲＮＡウイルスから成る。（ＲＳＶ又はＨＲＳＶと呼ばれることの多い）ヒトのＲＳＶは、パラミクソウイルス科ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）ニューモウイルス属（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）のメンバーである。ニューモウイルス属の他のメンバーには、とりわけウシＲＳＶ（ＢＲＳＶ）、ヒツジＲＳＶ（ＯＲＳＶ）及びマウス肺炎ウイルス（ＭＰＶ）のようなウイルスがある。ニューモウイルス亜科には、メタニューモウイルス属（Ｍｅｔａｐｎｅｕｍｏｖｉｒｕｓ）もあり、その属は近年同定された重大なヒト病原体であるヒトメタニューモウイルスを含んでいる。

上記のゲノムの特性に追加して、科の性質には、宿主細胞への付着及び侵入に関連するとみなされている１つ又は複数の糖タンパク質種を含有する脂質エンベロープがある。侵入は、宿主細胞の膜にウイルスのエンベロープが融合する過程を必要とするとみなされている。感染細胞が例えば隣接細胞と融合することによって、時には合胞体として知られている融合多核細胞の形成も生じうる。融合過程は糖タンパク質介在性であると考えられ、これは他の分類群の多様なエンベロープウイルスに共通の特性である。パラミクソウイルス科の場合には、全ての属のウイルスは膜融合を仲介する融合糖タンパク質（Ｆ）を特徴的に発現する。

重症ＲＳＶの処置に現在承認されている唯一の薬物は、リバビリンとしても知られる抗ウイルス薬Ｖｉｒａｚｏｌｅである。この薬剤は、ウイルス抑止効果を伴う広域スペクトル抗ウイルス効果を有し、ＲＳＶの複製を阻害することによって作用する。これは、動脈血の酸素化も促進する。残念ながら、この薬剤は有毒であるため、その投与は病院環境に限られる。この薬剤を投与するときは、ある有害作用の尤度を最少にするために厳密な手順の過程に従う必要があることから、その投与はさらに複雑である。この薬剤は、呼吸機能の突然の悪化（気管支けいれん）を含めた多数の有害作用を有する。この薬剤の有効性は依然として論議されており、よってＲＳＶ感染の処置のための代替薬剤を見出す実際の必要性が存在する。

多数の薬剤がＲＳＶを阻害することは、公知である。内容が相互参照により組み込まれている公表された特許出願ＷＯ０１／９５９１０及びＷＯ０２／２６２２８（Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂ Ｃｏｍｐａｎｙ）は、背景技術の説明に抗ＲＳＶ活性を示す多数の様々な種類の化合物を記載している。さらに、これらの出願は、ＲＳＶに対して抗ウイルス活性を有する式

の化合物を記載している。

ＲＳＶを処置する以外の使用のためにイミダゾ−［２，１−ａ］−イソインドール誘導体を開示している多数の特許明細書も存在する。米国特許第３５０７８６３号は、抗炎症及び抗けいれん活性を有する多数の多環式化合物を記載している。これらの化合物は、以下の一般構造

［式中、Ａは−ＮＨ−、−Ｏ−又は−Ｓ−であり、ｎは１〜３である］を有する。

米国特許第３７７０７６６号は、抗うつ活性を有し、以下の一般構造

［式中、Ｒ_３は多様な芳香族置換基から選択される］を有する多環式化合物を記載している。

米国特許第４０５８５２９号は、一般式Ａの抗炎症及び抗けいれん活性の多環式化合物を開示し、その特許には式Ｂ

［式中、Ｒ_２は水素又は（アミノ置換基を含めた）低級アルキル基であり、ｎは１〜３である］の化合物が包含される。

ＣＨ４８２６９７（Ｇｒａｆ）は、Ｒ_２が−ＣＯ−ＣＨＲ−Ｎ_３であり、Ｒが水素又はアルキルである上記一般式Ｂの多数の化合物及びＲ_２が−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＨ_２、−ＣＯ−ＣＨＲ−ＯＨ又は水素である中間体を開示している。同様に、米国特許第３５９００４３号（Ｇｒａｆ）は、Ｒ_２が−ＣＯ−ＣＨＲ−ＮＲ’Ｒ”である式Ｂの化合物に関する。この文書では、ｎは１から３であり、ＲはＨ又は低級アルキルであり、Ｒ’及びＲ”は低級アルキル若しくはベンジルでありうるし、又は、一緒になってピペリジニル又はモルホリニル環を形成しうる。Ｇｒａｆの化合物は、抗炎症性使用を有しうる。

ＷＯ０２／０６６４７９（万有製薬）は、Ｒ_２が低級アルキル、−ＣＯ−Ｃ_２Ｈ_５及び選択された他の部分である一般式Ｂのいくつかの化合物を挙げている。これは、縮合フェニル環がピリジルで置き換えられ、Ｒ_２がメチルである式Ｂの化合物も示唆しているとみられる。これらの化合物の全てが作成されたかどうかは明らかではない。これらの化合物は、高血圧及び糖尿病の処置に使用するためのものである。

ＧＢ１０３８７３５は、ｎが１から３であり、Ｒ_２が低級アルキル又は例えばジメチルアミノエチル基である一般式Ｂの抗炎症性化合物を開示している。
カナダ特許出願第２１０８８９９号（ファミリーメンバーであるＷＯ９２／１６２０７も参照のこと）は、抗ウイルス薬に使用するための、特にＡＩＤＳ及びＨＩＶの処置に使用するための様々なオキサゾロ−［２，３−ａ］−イソインドール及びイミダゾ−［２，１−ａ］−イソインドール誘導体を開示している。ＨＩＶ及びＲＳＶウイルス、それらが関連する疾患、並びに開示された化合物のそれぞれの作用様式の間には顕著な差がある。その明細書は、ＲがＣ_１〜Ｃ_６アルキル基又はＣ_１〜Ｃ_６アシル基である下記構造の化合物を一般に記載し、Ｒが−ＣＯＣＨ_３又は−ＣＨ_３である化合物を具体的に開示している。

多数の文書が、上式の化合物又はＲが水素であるその置換形態を開示している。例えば、米国特許第４７２６８３８号及び第４８４６８７６号に開示されている除草化合物を参照のこと。

国際公開第０１／９５９１０号 国際公開第０２／２６２２８号 米国特許第３５０７８６３号明細書 米国特許第３７７０７６６号明細書 米国特許第４０５８５２９号明細書 スイス特許第４８２６９７号明細書 米国特許第３５９００４３号明細書 国際公開０２／０６６４７９号 英国特許第１０３８７３５号明細書 国際公開９２／１６２０７号 米国特許第４７２６８３８号明細書 米国特許第４８４６８７６号明細書

本発明は、ある化合物がＲＳＶウイルスに不可欠の融合過程を阻害することによって好都合な抗ＲＳＶ活性を示すという発見に関する。

本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の処置における、式Ｉ

［式中、Ｒ_１は、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｎＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリール、−（ＣＨ_２）_ｎアリールＣ_１〜１２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールＣ_２〜１２アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｎアリールＣ_２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ_２）_ｎヘテロシクリルから選択され；ｎは０〜６であり；前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており；
Ｒ_２は、−ＣＨ_２Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）ＯＲ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２ＳＲ_３及び−Ｓ（Ｏ）_ＷＲ_５から選択され、ここで、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍ、アリール、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_１〜１２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ_２）_ｍヘテロシクリルから選択され；Ｒ_２が−ＣＨ_２Ｒ_３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３である場合は、Ｒ_３は−Ｓ−Ｒ_５及び−Ｏ−Ｒ_５から選択することもでき；ｍは０から６であり；Ｒ_４は、水素又はＣ_１〜６アルキルであり；Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり；ｗは０、１又は２であり；そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は場合によって置換されており；
Ｘ及びＹは、Ｏ、Ｓ及びＮＲ_６から独立して選択され、ここで、Ｒ_６は水素、低級アルキル、ヒドロキシ及び低級アルコキシから独立して選択され；
Ａは、それが結合している原子と一緒になって場合によって置換された芳香環を形成し；
Ｂ−Ｃは、それらが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、５から８個の環原子を有する複素環を形成する］
の化合物、その塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用を提供する。

本発明は、ウイルスの融合過程の阻害によるＲＳＶ感染の処置における式Ｉの化合物、その塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用も提供する。

本発明は、式Ｉの新規な化合物、それらの塩、及び薬学的に許容されるそれらの誘導体も提供する。

本明細書に使用する用語「芳香族」は、アリール環又は環系と、ヘテロアリール環又はヘテロ芳香環として公知のような芳香族複素環又は環系とを指す。

本明細書に使用する用語「アリール」は、炭素環式（非複素環式）芳香環又は環系を指す。芳香環は単環系又は二環系でありうる。芳香環又は環系は、５から１０個の炭素原子から一般に構成される。適当なアリール基の例には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルなどがあるが、それらに限定されない。

好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル又はアントラセニルがある。

本明細書に使用する用語「複素環式」又は「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される１つ又は複数の複素原子を含む単環若しくは二環又は単環系若しくは二環系を指す。それらの環又は環系は、複素原子（類）に追加して１から９個の炭素原子を一般に含み、飽和、不飽和又は（疑似芳香族を含めた）芳香族でありうる。用語「疑似芳香族」は、厳密には芳香族ではないが、電子の非局在化により安定化して芳香環に類似した挙動をする環系を指す。芳香族には、フリル、チエニル及びピロリル環のような疑似芳香族環系がある。

５員単環式複素環の例には、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、（１，２，３−及び１，２，４−オキサジアゾリルを含めた）オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、（１，２，３−及び１，３、４−トリアゾリルを含めた）トリアゾリル、テトラゾリル、（１，２，３−及び１，３，４−チアジアゾリルを含めた）チアジアゾリルがある。６員単環式複素環の例には、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル及びトリアジニルがある。複素環は、広範囲の置換基で、好ましくはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。

複素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルのような炭素環に縮合しうる。

８員、９員及び１０員二環式複素環の例には、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル、プテリジニルなどがある。これらの複素環は、例えばＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。

好ましい複素環式ラジカルの例には、（場合によって置換された）イソキサゾール、イソチアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、１，２，４−トリアジン、１，３，５−トリアジン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソキサゾール、ベンズイソチアゾール、キノリン及びキノキサリンがある。これらの複素環は、例としてＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、シアノ又はモノ若しくはジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。

特に好ましい複素環式ラジカルの例には、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル及びベンゾイソキサゾリルがある。

不飽和５員複素環の例には、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、１，２，３−トリアゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン及びピロールがある。不飽和６員複素環の例には、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン及び１，２，４−トリアジンがある。

好ましい実施形態では、複素環は芳香環である。ヘテロアリール及びヘテロ芳香族は、本明細書において複素環のこのサブセットを指すために使用される。ヘテロアリール環には、フリル、チエニル、ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オン、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、テトラゾリル、ウリジニル及びシトシニルがある。

さらに好ましいヘテロアリール又はヘテロ芳香族は、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、フリル、ピラゾリル、ピリダジニル、チエニル並びにベンズフラニル、ベンゾチオフェニル及びベンゾイソキサゾリルのようなアリール縮合ヘテロ芳香環から選択される。

別の好ましい実施形態では、複素環はピロリジン、イミダゾリン、２−イミダゾリドン、２−ピロリドン、ピロリン−２−オン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ピペリジン、テトラヒドロピラン、オキサゾリン、１，３−ジオキサン、１，４−ピペラジン、モルホリン及びチオモルホリンから成る群から選択される非芳香環である。

リンカー基Ｂ−Ｃを含む複素環は少なくとも２個の窒素原子を含むという必要条件をその環が満たし、芳香環系が除外される場合、上記の複素環から選択されうる。

別に定義しない限り、本明細書に使用する用語「場合によって置換された」は、ある基が式Ｉの化合物の結合活性を妨害しない１つ又は複数の置換基を含みうることを意味する。ある場合には、その置換基は結合を向上するために選択されうる。その基は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−Ｃ_６Ｈ_４Ｓ（Ｏ）_ｔＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）_３、−（ＣＨ_２）_ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）_２及び−ＮＯ_２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール及びＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール又はＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２及び−ＮＯ_２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成しうる。

場合による置換基がアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール若しくはヘテロシクリル基であるか、又はそれを含む場合は、その基は、それ自体で１つから６つの同一又は異なるハロゲン原子、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、（−ＣＦ_３を含めた）ハロ−Ｃ_１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキル、メルカプト、−ＮＨ_２、モノ若しくはジ（低級アルキル）アミノ又は−ＮＯ_２で場合によって置換されうる。

別に定義しない限り、窒素含有複素環に関係して、場合によって置換されたものにはピリジニウム塩及び適当な環窒素のＮ−オキシド形態がある。

別に定義しない限り、非芳香族炭素環式又は複素環式化合物に関係して、そのような化合物は上記の場合による置換基の代わりに、又はそれに追加して、１つ又は２つの＝Ｏ基でも場合によって置換されうる。

場合による置換基の例には、ハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_２〜４アルケニル、Ｃ_２〜４アルキニル、Ｃ_１〜４アルコキシ、Ｃ_１〜４ハロアルキル、−ＣＦ_３、−ＯＨ、フェニル、−ＮＨ_２、−ＮＨＣ_１〜４アルキル、−Ｎ（Ｃ_１〜４）_２、−ＣＮ、メルカプト、Ｃ_１〜４アルキルカルボニル及びＣ_１〜４アルコキシカルボニルがある。

本明細書に使用する用語「Ｃ_１〜１２アルキル」は、１から１２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐した飽和炭化水素基を指す。そのようなアルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルがある。同様に、「Ｃ_１〜６アルキル」又は「低級アルキル」は、１から６個の炭素原子を有する基を指す。

本明細書に使用する用語「Ｃ_３〜７シクロアルキル」は、３から７個の炭素原子を有する非芳香族飽和環式基を指す。例には、シクロペンチル及びシクロヘキシルがある。

本明細書に使用する用語「アルコキシ」は、Ｏ連結を介して共有結合している直鎖又は分岐したアルキル基を指し、用語「Ｃ_１〜６アルコキシ」及び「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシなどのような、１から６個の炭素原子を含む基を指す。

本明細書に使用する用語「Ｃ_２〜１２アルケニル」は、１つ又は複数の二重結合を含むＣ_２〜１２の直鎖又は分岐した非環式炭化水素から形成された基を指す。Ｃ_２〜１２アルケニルの例には、アリル、１−メチルビニル、ブテニル、イソブテニル、１，３−ブタジエニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニル、１，４−ペンタジエニル、１−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１，３−ヘキサジエニル、１，４−ヘキサジエニル及び１，３，５−ヘキサトリエニルがある。

本明細書に使用する用語「Ｃ_４〜７シクロアルケニル」は、４から７個の炭素原子と１つ又は複数の炭素二重結合とを有する非芳香族炭素環を指す。例には、シクロペンテニル、１−メチル−シクロペンテニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロペンタジエニル、１，３−シクロヘキサジエニル及び１，４−シクロヘキサジエニルがある。

本明細書に使用する用語「Ｃ_２〜１２アルキニル」は、１つ又は複数の三重結合、好ましくは１つ又は２つの三重結合を含むＣ_２〜１２の直鎖又は分岐した非環式炭化水素を指す。例には、２−プロピニルと、２−ブチニル又は３−ブチニルとがある。

用語「アリールＣ_１〜１２アルキル」は、先に記載したような炭素環式芳香環又は環系が、これも先に記載したようなＣ_１〜１２アルキル基で置換されたものを指す。同様に、用語「アリールＣ_２〜１２アルケニル」及び「アリールＣ_２〜１２アルキニル」は、先に記載したような炭素環式芳香環又は環系が、先に記載したようなＣ_２〜１２アルケニル基又はＣ_２〜１２アルキニル基で置換されたものを指す。

そのアリール基と、アルキル、アルケニル又はアルキニル基とは、場合によって置換されうる。アリール基は場合によって置換されていないのが好ましい。

好ましくは、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基は、場合によって置換されており、さらに好ましくはハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”から選択される置換基で場合によって置換されている。好ましくは、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、水素又は低級アルキルから独立して選択される。

本明細書に使用する用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。

本明細書に使用する「ハロアルキル」基は、アルキル基上の１つ又は複数の水素原子がハロゲンで置き換えられたものを有する。例には−ＣＦ_３がある。

特に好ましい本発明の化合物には、ＡがＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される３又は４個の原子の二価連結である化合物がある。その配置では、ＡとＡが結合している原子とが一緒になって５又は６個の環原子を有する芳香環を形成する。連結している原子が全て炭素である場合は、形成した環は炭素環式芳香環又は環系である。連結している原子が１つ又は複数のＮ、Ｏ又はＳを含む場合は、形成した環は芳香族複素環である。例には、部分構造

が、

であるものがある。

好ましくは、環Ａは場合によって置換されたアリール又はヘテロアリール環であり、さらに好ましくはフェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル環であり、最も好ましくはフェニル又はピリジル環である。場合による置換基には、その環窒素原子のＮ−オキシドがある。

芳香環は、好ましくは３つを超えない置換基で場合によって置換されうる。場合による置換基のうち、ハロ、低級アルキル、低級アルキルのハロゲン化形態、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキサミド、フェニル及びベンジルから選択される１から３個の置換基を使用することが特に好ましい。窒素含有環の窒素原子のＮ−オキシド形態も好ましい。Ａがピリジル環である場合は、環窒素はＮ−オキシド形態でありうるし、又その環はピリジニウム塩の形態でありうる。

Ｂ−Ｃによって形成した複素環に関して、Ｂ−Ｃが結合している原子が原因となって、その用語の意味に関係して先に論じた複素環の全てからこの環を選択できるわけではないことは言うまでもない。この環は、少なくとも２個の窒素原子を含む単環式非芳香族複素環に限られる。この環は追加の複素原子を含む場合があり、部分的に不飽和でありうる。

Ｂ−Ｃが１から３個の原子の二価連結を表す化合物が特に好ましい。連結Ｂ−Ｃは、それが結合する原子と一緒になって非芳香族複素環を形成する。例には、部分構造

が、

であるものが含まれる。

本発明の好ましい形態では、Ｂ−Ｃは−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）ｚ−を表し、ここで、ｚは１〜４、さらに好ましくは１，２又は３、さらに好ましくは１又は２であり、最も好ましくはｚは１である。

連結Ｂ−Ｃを形成している原子は、好ましくは３つを超えない置換基で場合によって置換されうる。広範囲の置換基が可能であり、それらの置換基にはハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェニル及びベンジルがある。

本発明の好ましい形態には、Ｂ−Ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２−を表す化合物がある。

好ましくは、Ｘは酸素又は硫黄、さらに好ましくはＸは酸素である。

本発明の実施形態では、縮合環Ａ及び二価の連結Ｂ−Ｃを含む環は、ハロゲン及びＣ_１〜６アルキルから独立して選択される１つ又は２つの置換基で場合によって置換されている。好ましくは、縮合環Ａ及び二価の連結Ｂ−Ｃを含む環は置換されていない。

Ｒ_１は、場合によって置換されたアリール、アルキル又はヘテロシクリルでありうる。好ましくは、Ｒ_１は場合によって置換されたアリール又はヘテロシクリル基、さらに好ましくはフェニル、チエニル、ピロリル又はピリジル環である。Ｒ_１は、−Ｃ_１〜６アルキルフェニル基でもありうる。Ｒ_１の環は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は水素、低級アルキル及び−Ｃ（Ｏ）Ｒから独立して選択され、ここで、ＲはＣ_１〜６アルキル、フェニル又はヘテロシクリルである）、Ｃ_１〜１２アルキル、フェニル及び−Ｏ−Ｒ_ａで場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ_ａは−Ｃ_１〜１２アルキル、−Ｃ_３〜７シクロアルキル、−Ｃ_１〜１２アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、フェニル又は−Ｃ_１〜１２アルキルフェニルであり、そのＣ_１〜１２アルキル、フェニル又はＲ_ａ基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ_２Ｒ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で場合によって置換されていてもよく、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は水素又は低級アルキルから独立して選択される。好ましくは、その環はフェニルであり、パラ位又は４−位で場合によって置換されている。

Ｒ_１は、Ｃ_１〜１０アルキル鎖で置換された−フェニルでありうる。ここで、そのアルキル鎖はハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ_２Ｒ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は水素又は低級アルキルから独立して選択される。さらに好ましくは、そのアルキル鎖はフェニル環の４−位にあり、置換基はそのアルキル基の自由端の炭素に結合している。

Ｒ_１は、ハロ、−Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_１〜６アルキルハロ、−Ｃ_１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ_１〜６アルキル、−ＯＣ_１〜６アルキルハロ、−ＯＣ_１〜６アルキルＣＯ_２ＮＨ_２、−ＯＣ_１〜６アルキルＣＮ、−ＯＣ_１〜６アルキルＣ_３〜７シクロアルキル、−ＯＣ_１〜６アルキルＣ_６Ｈ_５、−ＯＣ_１〜６アルキルＯＣＨ_３、−ＯＣ_６Ｈ_５、−ＯＣ_６Ｈ_４ハロ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’及びＲ”は水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣＯ_２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣＯ_２ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣ_６Ｈ_５、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣ_６Ｈ_４ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣ_６Ｈ_４ＯＣＨ_３及び−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルＣ_６Ｈ_４ハロから独立して選択される）、−ＣＯ_２Ｈ、−ＣＯ_２Ｃ_１〜６アルキル、−ＮＯ_２、−ＯＨ、−Ｃ_６Ｈ_５、−Ｃ_６Ｈ_４Ｃ_１〜６アルキル、−Ｃ_６Ｈ_４ハロ及び−ＯＣ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルから選択される置換基で場合によって置換されたフェニルでありうる。

好ましくは、Ｒ_１はハロフェニル、最も好ましくは４−クロロフェニルである。

Ｒ_２が水素である化合物は、本発明の一部を形成しない。これらの化合物は、Ｒ_２が水素ではない本発明の化合物の製造のための中間体として有用である。

好ましくは、Ｒ_２は非置換−Ｃ_１〜６アルキルではなく、非置換−Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜６アルキルでもない。

Ｒ_２が−ＣＨ_２−Ｒ_３である場合は、Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｍアリール又は−（ＣＨ_２）_ｍヘテロシクリル（ここで、ｍは０から３）であることが好ましい。Ｒ_３はベンジル（ｍ＝１）でありうる。その環原子は、広範囲の置換基で場合によって置換されうる。好ましい置換基は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びフェニルから選択される。

Ｒ_２が−Ｃ（Ｙ）−Ｒ_３である場合は、ＹがＯであることが好ましい。Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｍアリール又は−（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリール（ここで、ｍは０から３）であることも好ましい。Ｒ_３は、アリール又はヘテロアリール（ｍ＝０）であることが特に好ましく、さらに好ましくは５員若しくは６員単環式複素環又は９員若しくは１０員二環式複素環又はアリール基である。

Ｒ_２が−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３又は−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２ＳＲ_３である場合は、Ｒ_３は好ましくは−（ＣＨ_２）_ｍアリール又は−（ＣＨ_２）_ｍヘテロシクリル（ｍは０から３）である。そのヘテロシクリルは、オキソ基、ヒドロキシ又は低級アルキルでそれ自体置換されうる。

さらに好ましくは、Ｒ_３は、フェニル、ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、Ｈ−ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、オキサゾリル、（１，２，３−及び１，２，４−オキサジアゾリルを含めた）オキサジアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル、フラザニル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、（１，２，３−及び１，３，４−トリアゾリルを含めた）トリアゾリル、テトラゾリル、（１，２，３−及び１，３，４−チアジアゾリルを含めた）チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラニル、ピラジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、１，３，５−トリチアニル、トリアジニル、１Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピラゾリル、チエノ［２，３−ｂ］フリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、キノキサリニル、ウリジニル、プリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾトリアジニル、ナフチリジニル又はプテリジニルである。

複素環は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル及びアントラセニルのような炭素環に縮合している場合がある。

そのアリール又は複素環式は、広範囲の置換基で、好ましくはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ及びモノ又はジ（Ｃ_１〜６アルキル）アミノで場合によって置換されうる。置換基には、フェニル、ベンジル及びヘテロシクリルもある。

最も好ましくは、Ｒ_３は、フェニル、フリル、チエニル、ピリジル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル及びベンゾイソキサゾリルから選択される。

Ｒ_２が−ＣＯＲ_３である場合は、Ｒ_３が−フェニルＣ_１〜１０アルキルであることも好ましく、ここで、そのアルキルは、ハロ、−ＣＮ、−ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ_２Ｒ又は−ＣＯＮＲ’Ｒ”で置換されており、ここで、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は水素又は低級アルキルから独立して選択される。さらに好ましくは、アルキル鎖はフェニル環の４−位にあり、置換基はアルキル基の自由端の炭素に結合している。

Ｒ_２が−ＣＯＮ（Ｒ_４）Ｒ_３である場合は、Ｒ_４が水素であり、Ｒ_３が−（ＣＨ_２）_ｍアリール又は−（ＣＨ_２）_ｍヘテロアリールであることが好ましい。好ましくは、ｍは０から２であり、さらに好ましくは０から１である。そのアリール及びヘテロアリールの環原子は、広範囲の置換基で場合によって置換されうる。好ましい置換基には、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ及びフェニルがある。

本発明の別の好ましい実施形態は、Ｒ_２が−ＣＯＲ_３であり、縮合環Ａが少なくとも１個の環窒素原子を含む化合物である。

本発明が本質的に式Ｉの化合物に関するとき、Ｒ_１が非置換フェニルであり、ＸがＯであり、Ａがそれの結合する原子と一緒になって非置換フェニル環を形成し、Ｂ−Ｃが−ＣＨ_２ＣＨ_２−である場合は、Ｒ_２は非置換Ｃ_１〜６アルキルでも、−Ｃ（Ｏ）Ｃ_１〜６アルキルでもないことが好ましい。

式Ｉの化合物及びそのいくつかの誘導体は、少なくとも１つの不斉中心を有することができ、よって１つを超える立体異性形態で存在可能であることが認識されるであろう。本発明は、これらの形態のそれぞれに個別に、及びラセミ体を含めたそれらの混合物に及ぶ。異性体は、クロマトグラフィー法によって、又は分割剤を使用して通常通り分離されうる。或いは、キラル中間体を使用した不斉合成によってその個別の異性体を調製できる。その化合物が少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する場合は、それはＺ体及びＥ体で存在することができ、その化合物の全ての異性体形態は本発明に含まれる。

式Ｉの化合物の塩は、好ましくは薬学的に許容可能であるが、薬学的に許容不能の塩は薬学的に許容される塩の調製での中間体として有用であることから、これらの塩も本発明の範囲内に入ることが認識されるであろう。

用語「薬学的に許容される誘導体」には、薬学的に許容されるエステル、プロドラッグ、溶媒和物及び水和物、並びにそれらの化合物又は誘導体の薬学的に許容される付加塩がある。薬学的に許容される誘導体には、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物又は他の任意の化合物若しくはプロドラッグがありえ、それらは対象に投与した際に式Ｉの化合物又はその抗ウイルス活性代謝物若しくは残基を（直接又は間接的に）提供可能である。

薬学的に許容される塩には、酸付加塩、塩基付加塩、薬学的に許容されるエステルの塩並びに第四級アミン及びピリジニウムの塩がある。酸付加塩は、本発明の化合物と、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、アスコルビン酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、サリチル酸、スルファミン酸又は酒石酸を含めるがそれらに限定されない薬学的に許容される無機酸又は有機酸とから形成される。第四級アミン及びピリジニウムの対イオンには、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、クエン酸、酢酸、マロン酸、フマル酸、スルファミン酸及び酒石酸イオンがある。塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、アンモニウム及びアルキルアンモニウムのような塩があるが、それらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物のような低級アルキルハライド；硫酸ジメチル及び硫酸ジエチルのような硫酸ジアルキルなどのような薬剤で四級化されうる。これらの塩を公知の方法、例えば適当な溶媒の存在下で化合物を適当な酸又は塩基で処理することによって作成できる。

本発明の化合物は、結晶形態又は溶媒和物（例えば水和物）でありうるし、両形態は本発明の範囲内であることが意図されている。用語「溶媒和物」は、溶質（本発明では本発明の化合物）及び溶媒によって形成される多様な化学量論の複合体である。そのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。溶媒は、例として水、エタノール又は酢酸でありうる。溶媒和の方法は当技術分野で一般に公知である。

用語「プロドラッグ」は、その最も広い意味で使用され、本発明の化合物にｉｎ ｖｉｖｏで転換された誘導体を包含する。そのような誘導体は、当業者に容易に思い浮かぶであろうし、その誘導体には、例えば遊離ヒドロキシ基がエステル誘導体に転換されたか、又は環窒素原子がＮ−オキシドに転換された化合物がある。エステル誘導体の例には、アルキルエステル、リン酸エステル及びアミノ酸、好ましくはバリンから形成されたエステルがある。本発明の化合物のプロドラッグである任意の化合物は、本発明の範囲内及び精神内である。本発明による適当なプロドラッグの調製のための通常の手順は、「プロドラッグの設計（Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５のようなテキストに記載されている。

用語「薬学的に許容されるエステル」は、スルホン酸、ホスホン酸及びカルボン酸誘導体のような、本発明の化合物の生物学的に許容されるエステルがある。

このように本発明の別の態様では、式Ｉの化合物のプロドラッグ又は薬学的に許容されるエステルが提供される。

本発明の別の態様では、治療有効量の１つ又は複数の前記式Ｉの抗ＲＳＶ化合物を、その薬学的誘導体、場合により薬学的に許容される担体又は希釈剤を含めて含む医薬組成物を提供する。

別に詳記しない限り、本発明の方法又は使用に関連して用語「処置」又は「処置すること」は、治療上及び予防上の処置の両方を含む。

本発明のさらなる態様では、ＲＳＶ感染の（治療又は予防上の）処置のための薬の調製への式Ｉの化合物、その塩又は薬学的に許容されるそれらの誘導体の使用が提供される。

本発明の別の態様では、処置を必要とする患者に、式Ｉの薬学的に許容される塩若しくはプロドラッグのような誘導体、又は少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する組成物の投与を含めた式Ｉの化合物の投与によりＲＳＶを処置する方法が提供される。

本発明の別の態様では、ＲＳＶに感染した哺乳動物及び処置を必要とする哺乳動物を処置するための方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物に治療有効量の１つ又は複数の式Ｉの前記化合物又は薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含む。

本発明の別の態様では、哺乳動物のＲＳＶ感染を予防するための方法を提供し、その方法は、前記哺乳動物に治療有効量の１つ又は複数の式Ｉの前記化合物又は薬学的に許容されるそれらの誘導体を投与することを含む。

ＲＳＶ、特にヒトＲＳＶを処置することに関連して本発明を説明したが、本発明はニューモウイルス亜科、さらに詳細にはニューモウイルス属及びメタニューモウイルス属の他のウイルス、さらに詳細にはＲＳＶ及びメタニューモウイルスの動物及びヒト株の処置にも有用でありうることが認識されるであろう。

本発明のさらなる形態では、式Ｉの化合物の製造のための工程が提供される。これらの化合物は、以下の方法に概説される手順を使用して調製されうる。

スキーム１に式ＩＩＩの化合物の製造のための一般工程を示す。式ＩＩＩの化合物は式Ｉに類似しているが、Ｒ_２がＨである中間体である。

式ＩＩＩの化合物は、式ＩＩの適当な出発物質を経由して調製されうる。式ＩＩの２−（アロイル）安息香酸及び３−（アロイル）ピリジン−２−カルボン酸の調製のための一般法は、Ｙａｍａｇｕｃｈｉ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３、３６、４０５２〜４０６０及びＮａｔｓｕｇａｒｉ、Ｈ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３１０６〜３１２０に記載されている。
（スキーム１）

一般に、式ＩＩの適当なケト酸１当量を一般式Ｈ_２Ｎ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ_２の適当なジアミン約３当量と反応させる。得られた混合物をディーンスターク装置を用いてトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で３〜１０時間還流しながら加熱する。酸トシラートのような触媒を使用できる。この後に反応物を冷却させ、生成物をろ過し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を再結晶させるか、又はフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。

式ＩＩＩの化合物を、ＵＳ４０５８５２９、Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、２１８０〜２１８４及びＨｏｕｌｉｈａｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、１８２〜１８５に記載された方法によっても製造できる。式Ｉの他の（新規な）化合物を、スキーム２に記載するように式ＩＩＩの化合物をアシル化することによって得ることができる。
（スキーム２）

一方法では、ＴＨＦ中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン２当量を０℃で式ＩＩＩの化合物１当量に添加する。酸クロリド又は他のアシル化剤をその混合物に添加し、反応をＨＰＬＣによってモニターする。反応が完了したときにその反応を水で止めて、生成物を適当な有機溶媒に抽出し、標準法により作業する。式ＩＩＩの化合物１当量を適当な酸クロリド１当量とキシレン中で１２０℃で１〜２４時間反応させることによって類似のアシル化も実施できる。次に、反応物を冷却させて、生成物を単離する。或いは、式ＩＩＩの化合物を適当な酸クロリド又は酸無水物約２．２当量とピリジン中で約−５℃で処理してもよい。得られた混合物を室温まで加温させ、２〜２４時間撹拌した後に生成物を標準法によって単離する。適当な式ＩＩＩの化合物を、適当なカルボン酸（３当量）、ＴＦＦＨ（３．３当量）及びＤＩＥＡ（３．３当量）でＤＭＦ中で処理して４５℃で約１４日間加熱することによってもアシル化を実現できる。この後に、生成物を標準法で単離する。

Ｎ−アルキル化及びＮ−スルホニル化された式Ｉの化合物は、適当なＮ−置換ジアミンを使用して最適に得られる。これらを、例えばＫｒｕｓｅ Ｌ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、７８１〜７８９に記載された公知の方法によって調製できる。

［本発明の概要で先に定義したように、式中、Ｒ_２は−ＣＨＲ_３又は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_５である。］

よって、クロロベンゼン、トルエン又はキシレンに入れた適当なケト酸（２当量）及びＮ−置換ジアミン（１当量）を、撹拌装置及びディーンスターク水分離装置を備えるフラスコに入れ、還流しながらさらなる水が分離するのをもはや認めなくなるまで加熱する（１〜８時間）。次に溶媒を蒸留によって除き、残渣を冷却する。得られた残渣を標準法を使用して精製できる。

Ｒ_２が尿素又はチオ尿素である式Ｉの化合物を以下の方法を使用して調製する。

適当な式ＩＩＩの化合物１当量を、適当なイソシアネート又はイソチオシアネート１当量とＴＨＦ又はキシレン中で２０〜１２０℃の範囲の温度で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させ、生成物をろ過し、洗浄して、適当な溶媒から一般には再結晶させる。沈殿が形成しない場合は、標準的なクロマトグラフィー法を使用して生成物を精製できる。

式Ｉの他の化合物を、存在する置換基の付加、除去又は修飾によって調製できる。Ｌａｒｏｃｋ Ｒ Ｃ、ニューヨーク、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．１９８９による「総合有機変換：官能基調製の手引き（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｏｒｇａｎｉｃ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：ａ ｇｕｉｄｅ ｔｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｇｒｏｕｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）」に記載されているような、当産業で周知である官能基相互転換のための標準技法を使用してこれを実現できるであろう。

官能基の相互転換の例には、ＣＨ_３ＯＨ中で触媒金属シアニド、例えばＮａＣＮ及びＨＮＲ’Ｒ”の存在下又は非存在下で加熱することによる−ＣＯ_２ＣＨ_３からの−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”；ピリジン中での例えばＣｌＣ（Ｏ）Ｒを用いた−ＯＨからの−ＯＣ（Ｏ）Ｒ；アルキルイソチオシアネート又はチオシアン酸を用いた−ＮＨＲからの−ＮＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”；クロロギ酸アルキルを用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’；イソシアネート、例えばＨＮ＝Ｃ＝Ｏ又はＲＮ＝Ｃ＝Ｏを用いた処理による−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ”；ピリジン中でＣｌＣ（Ｏ）Ｒ’で処理することによる−ＮＨＲからの−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’；アルコール中で加熱することによるＨ_３ＮＲ^＋ＯＡｃ⁻を用いた−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲからの−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”；不活性溶媒、例えばアセトン中でＲ−Ｉを用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（ＮＲ’Ｒ”）ＳＲ；ＨＮＲ’Ｒ”を用いた−Ｃ（Ｓ）ＮＨ_２からの−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’又はＲ”は水素ではない）；無水アルコール中で加熱することによるＮＨ_２ＣＮを用いた−Ｃ（＝ＮＲ’Ｒ”）−ＳＲからの、或いはＥｔＯＨ中でＢｒＣＮ及びＮａＯＥｔで処理することによる−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＲ’Ｒ”からの−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”；（ＲＳ）_２Ｃ＝ＮＣＮで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ−Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ；ピリジン中で加熱することによるＣＩＳＯ_２Ｒで処理することによる−ＮＨＲ’からの−ＮＲ”ＳＯ_２Ｒ；ローソン試薬［２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３，２，４−ジチアジホスフェタン−２，４−ジスルフィド］で処理することによる−ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＮＲ’Ｃ（Ｓ）Ｒ；無水トリフル酸及び塩基を用いた−ＮＨＲからの−ＮＲＳＯ_２ＣＦ_３；Ｎａ（Ｈｇ）及びＨＣｌ／ＥｔＯＨを用いた−ＣＨ（ＮＨ_２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＨ（ＮＨ_２）ＣＨＯ；ＳＯＣｌ_２の次にＣＨ_２Ｎ_２の次にＨ_２Ｏ／Ａｇ_２Ｏで処理することによる−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨ；ＰｈＭｇＸ／ＨＸの次に無水酢酸の次にＣｒＯ_３で処理することによる−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３からの−Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｒ”ＣＯ_３ＨによるＲＣ（Ｏ）Ｒ’からのＲ−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’；Ｎａ／Ｒ’ＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’からの−ＣＣＨ_２ＯＨ；Ｃｈｕｇａｅｖ反応による−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨからの−ＣＨＣＨ_２；Ｃｕｒｔｉｕｓ反応による−Ｃ（Ｏ）ＯＨからの−ＮＨ_２；ＴｓＣｌ／塩基の次にＨ_２Ｏを用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨからの−ＮＨ_２；Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン試薬又はＣｒＯ_３／水性Ｈ_２ＳＯ_４／アセトンを使用することによる−ＣＨＣＨＯＨＣＨＲからの−ＣＨＣ（Ｏ）ＣＨＲ；ＣｒＯ_２Ｃｌ_２を用いた−Ｃ_６Ｈ_５ＣＨ_３からの−Ｃ_６Ｈ_５ＣＨＯ；ＳｎＣｌ_２／ＨＣｌを用いた−ＣＮからの−ＣＨＯ；ＰＣｌ_５を用いた−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲからの−ＣＮ；Ｎ_２Ｈ_４／ＫＯＨを用いた−Ｃ（Ｏ）Ｒからの−ＣＨ_２Ｒである。

反応中に、多数の部分を保護する必要がありうる。適当な保護基は当産業で周知であり、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｇｒｅｅｎｅ Ｔ Ｗ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ニューヨーク、１９８１のような多数の参照に記載されている。

スキームＩ〜ＩＩ及び実験の部を含めた本明細書に使用されうる略語は、別に述べない限り以下の通りである。
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メチルアルコール
ＭＳ：質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｈ：フェニル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ：フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴｓＣｌ：トシルクロリド
ＴｓＯＨ：トルエンスルホン酸

本発明は、薬学的に許容される塩又はプロドラッグを含めて少なくとも１つの式Ｉの化合物を含有する治療組成物にも関する。

その組成物は、ＶｉｒａｚｏｌｅのようにＲＳＶに関して抗ウイルス活性を有する１つ若しくは複数の他の化合物又はＲｅｓｐｉＧａｍ若しくはシナジスのような他の薬剤をさらに含有しうる。

その組成物は、その疾患の症状を処置するための例えば抗炎症薬のような他の薬剤をさらに含有しうるし、又、それらと組み合わせて投与されうる。

用語「組成物」は、通常の担体及び賦形剤を有し、かつ（他の担体を有するか又は有さない）有効成分が封入担体に囲まれているカプセルを得るための担体のような封入物質も有する、有効成分の処方物を包含することを意図する。

当業者に容易に分かるように、投与経路及び薬学的に許容される担体の性質は、その状態の性質及び処置される動物に依存するであろう。当業者は、特定の担体又は送達系と投与経路との選択は当業者が容易に決定できると考えられる。その化合物を含有する任意の処方物の調製では、その化合物の活性が工程中に破壊されず、かつその化合物は破壊されることなく作用部位に達することが可能であることを確実にするように注意すべきである。状況によっては、例えばマイクロカプセル形成のように当業界で公知の手段によってその化合物を保護することが必要でありうる。同様に、選択した投与経路は、その化合物が作用部位に達することとなるべきである。

医薬組成物又は処方物は、経口、直腸、経鼻、（口腔内及び舌下を含めた）局所、経膣若しくは（筋肉内、皮下及び静脈内を含めた）非経口投与に適したもの又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態のものがある。その組成物は、経口若しくは経鼻投与又は吸入若しくは吹入による投与に適した形態で提供されるべきであると想定されている。

本発明の化合物は、通常の佐剤、担体又は希釈剤と一緒になって、このように医薬組成物及びその単位投薬の形態にされうるし、錠剤若しくは充填されたカプセル剤のような固形剤又は水剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくはそれを充填されたカプセル剤のような液剤のような全て経口使用のための形態、直腸投与用の坐剤の形態、或いは（皮下を含めた）非経口使用のための注射可能な滅菌水剤の形態が採用されうる。

そのような医薬組成物及びその単位投薬形態は、追加の活性化合物又は主薬の存在下又は非存在下で通常の比率で通常の成分を有することができ、そのような単位投薬形態は、採用される目的とする一日投薬範囲に相応の任意の適当な有効量の有効成分を含有しうる。１錠あたり有効成分十（１０）ミリグラム又はさらに広く０．１から百（１００）ミリグラムを含有する処方物は、したがって適当な代表的な単位投薬形態である。

本発明の化合物を、広範囲の経口及び経口投薬形態で投与できる。以下の投薬形態は、活性構成要素として本発明の化合物又は本発明の化合物の薬学的に許容される塩のいずれかを有しうることが当業者に明らかであろう。

本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容される担体は固形又は液体のいずれかでありうる。固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び可欠顆粒剤がある。固形担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤又は封入物質としても作用しうる１つ又は複数の物質でありうる。

散剤では、担体は微粉化された活性構成要素と混合している微粉化された固体である。

錠剤では、活性構成要素は適当な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮されている。

散剤及び錠剤は、５又は１０から約７０パーセントの活性化合物を好ましくは含有する。適当な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。用語「調製」は、担体を有するか又は有さない活性化合物が担体に囲まれており、よってその活性化合物が担体に関連しているカプセルを提供している、担体のような封入物質との活性化合物の処方物を包含することを意図する。同様に、カシェ剤及びトローチ剤も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤及びトローチ剤を、経口投与に適した固形形態として使用できる。

坐剤の調製のために、脂肪酸グリセリド又はカカオ脂との混合のような低融点ろうをまず融解し、撹拌によるように活性構成要素をその中に均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を好都合なサイズの型に注ぎ、冷却させることによって固化させる。

経膣投与に適した処方物は、適していることが当業界で公知であるような担体を有効成分に追加して含有するペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡沫剤又は噴霧剤として提示されうる。

液体形態の調製物には、水剤、懸濁剤及び乳剤、例えば水溶液又は水−プロピレングリコール溶液がある。例えば非経口注射用液体調製物を水性ポリエチレングリコール溶液に溶かした溶液として処方できる。

滅菌液体形態組成物には、滅菌した水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤及びエリキシル剤がある。有効成分を、滅菌水、滅菌有機溶媒又はそれら両方の混合物のような薬学的に許容される担体に溶解又は懸濁できる。

このように、本発明による組成物を（例えば注射、例としてボーラス注射又は連続点滴による）非経口投与用に処方することができ、これらの組成物はアンプル、プレフィルドシリンジ、少量点滴に入った単位量形態又は保存料を添加した多用量容器で提示されうる。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルに入った懸濁剤、水剤又は乳剤のような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤のような処方化用の薬剤を含有しうる。或いは、有効成分は、滅菌した固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた、適当なビヒクル、例えば滅菌した無発熱物質の水で使用前に構成するための粉末形態でありうる。

注射可能な使用に適した医薬形態には、滅菌した注射可能な溶液又は分散物、及び注射可能な滅菌溶液の即時調製用の滅菌粉末がある。それらの形態は、製造及び保存条件で安定でなければならず、酸化及び、細菌又は真菌のような微生物の汚染作用から保護されうる。

当業者は、通常の手順を使用して本発明の化合物に適した処方物を容易に決定できる。好ましいｐＨ範囲及び適当な賦形剤、例えば抗酸化剤の同定は当業界で日常的である（例えばＣｌｅｌａｎｄら、１９９３を参照のこと）。緩衝系は所望の範囲のｐＨ値をもたらすために日常的に使用され、緩衝系にはカルボン酸緩衝液、例えば酢酸、クエン酸、乳酸及びコハク酸緩衝液がある。ＢＨＴのようなフェノール化合物又はビタミンＥを含めた多様な抗酸化剤、メチオニン又は亜硫酸塩のような還元剤及びＥＤＴＡのような金属キレート剤がそのような処方物に利用可能である。

注射可能な溶液又は分散物のための溶媒又は分散媒は、その化合物のための任意の通常の溶媒系又は担体系を含有しうるし、例えば水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び液状ポリエチレングリコールなど）、それらの適当な混合物及び植物油を含有しうる。例えばレシチンのようなコーティング剤の使用、分散物の場合は必要な粒子径の維持、及び界面活性剤の使用により、妥当な流動性を維持できる。多様な抗細菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの包含により微生物の作用の予防を必要に応じて引き起こすことができる。多くの場合で、浸透圧を調整するための薬剤、例えば糖又は塩化ナトリウムを包含させることが好ましいであろう。好ましくは、注射用の処方物は血液と等張であろう。注射可能な組成物の吸収延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンをその組成物に使用することによって引き起こすことができる。注射可能な使用に適した医薬形態を、静脈内、筋肉内、脳内、髄腔内、硬膜外注射又は点滴を含めた任意の適当な経路によって送達できる。

注射可能な滅菌溶液は、適当な溶媒に必要量の活性化合物を、必要に応じて上に列挙したものなどの種々の他の成分と共に混和し、その後、ろ過滅菌を行うことによって調製される。一般に、分散物は基本分散媒と、上に列挙したものからの必要となる他の成分とを含有する滅菌したビヒクルに、多様な滅菌した有効成分を混和することによって調製される。注射可能な滅菌溶液の調製用の滅菌粉末の場合は、好ましい調製方法は、有効成分と任意の追加の所望の成分との溶液を予めろ過滅菌したものの減圧乾燥又は凍結乾燥である。

有効成分が適当に保護された場合は、それらの有効成分を例えば不活性希釈剤又は同化性可食担体と共に経口投与できるし、又、それをゼラチン硬カプセル又は軟カプセルで被包することができ、又、圧縮して錠剤にでき、又、食事の食物に直接混和できる。治療用の経口投与のために、活性化合物を賦形剤と混和して、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、オブラートなどの形態で使用できる。そのような組成物及び調製物は、活性化合物の少なくとも１重量％を好ましくは含有する。組成物及び調製物の百分率は、もちろん多様でありうるし、好都合には単位の重量の約５から約８０％の間でありうる。治療上有用な組成物中の活性化合物の量は、適当な投薬量を得るのに十分であるべきである。

錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤などは、以下に挙げるような構成要素も含有しうる。ゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、アルギン酸などのような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；及びショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料又はペパーミント、ウインターグリーン油若しくはサクランボ香料のような着香料を添加できる。投薬単位形態がカプセルである場合は、それは上記の種類の物質に追加して液体担体を含有しうる。

多様な他の物質がコーティングとして、又はさもなければ投薬単位の物理的形態を変更するために存在しうる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤をシェラック、糖又はそれら両方で被覆できる。シロップ剤又はエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてショ糖、保存料としてメチル及びプロピルパラベン、色素及びサクランボ又はオレンジ香料のような着香料を含有しうる。もちろん、任意の投薬単位剤形の調製に使用する任意の物質は薬学的に純粋であり、採用した量で実質的に無毒であるべきである。さらに、腸管の特異的領域に活性ペプチドを特異的に送達可能にするものを含めた持続放出調製物及び処方物に、活性化合物（類）を混和できる。

水に活性構成要素を溶解させて、所望により適当な着色料、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することによって、経口使用に適した水溶液を調製できる。

天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又は他の周知の懸濁化剤のような粘性物質を有する水に微粉化した活性構成要素を分散することによって経口使用に適した水性懸濁剤を作成できる。

薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤には、任意及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗細菌剤及び抗真菌剤、等張化剤及び吸収遅延剤などがある。医薬活性物質に対するそのような媒質及び薬剤の使用は、当業界で周知である。任意の通常の媒質又は薬剤が有効成分と不適合性である場合を除き、治療用組成物へのそれらの使用が考えられている。補足の有効成分もその組成物に混和できる。

使用直前に経口投与用の液体形態の調製物に転換することを意図した固形調製物も含まれる。そのような液体形態には、水剤、懸濁剤及び乳剤がある。これらの調製物は、活性構成要素に追加して着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、可溶化剤などを含有しうる。

表皮への局所投与のために、本発明に記載の化合物を軟膏剤、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮貼付剤として処方できる。軟膏剤及びクリーム剤は、適当な粘稠化剤及び／又はゲル化剤の添加を伴う水性又は油性基剤を用いて例えば処方されうる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方されうるし、１つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色料も一般に含有するであろう。

口内局所投与に適した処方物には、普通はショ糖とアラビアゴム又はトラガカントとである香味を有する基剤中に活性薬剤を有するトローチ剤；ゼラチンとグリセリン又はショ糖とアラビアゴムとのような不活性基剤中に有効成分を有するパステル剤；並びに適当な液体担体に有効成分を有する洗口剤がある。

水剤又は懸濁剤は、通常の手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用される。その処方物は、単回量又は多回量形態で用意されうる。後者の場合のスポイト又はピペットでは、患者が適当な所定体積の水剤又は懸濁剤を投与することによってこれを実現できる。スプレーの場合は、例えば計量噴霧スプレーポンプによってこれを実現できる。経鼻送達及び鼻での保持を改善するために、本発明に記載の化合物をシクロデキストリンで封入でき、又、鼻粘膜での送達及び保持を増大すると予想される他の薬剤と共に処方できる。

呼吸器への投与は、有効成分が例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、二酸化炭素又は他の適当な気体のような適当な噴霧剤を有する加圧パックの中に用意されるエーロゾル処方によっても達成されうる。エーロゾルは、レシチンのような界面活性剤も通常は含有しうる。薬物の用量は、計量バルブの提供により制御されうる。

或いは、有効成分は乾燥した粉末、例えば乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような適当な粉末基剤中の化合物の粉末混合物の形態で用意されうる。通常は、その粉末担体は鼻腔内でゲルを形成するであろう。その粉末組成物は、例えばゼラチンの例えばカプセル若しくはカートリッジに入った、又はインヘラーにより粉末が投与されうるブリスターパックに入った単位量形態で提示されうる。

鼻腔内処方物を含めた呼吸器への投与を意図した処方物では、その化合物は例えば５から１０ミクロン以下のオーダの小さな粒子径を一般に有するであろう。そのような粒子径を、当業界で公知の手段、例えば微粒子化によって得ることができる。

所望により、有効成分の持続放出を得るために適合した処方物を採用できる。

医薬製剤は、好ましくは単位投薬量形態である。そのような形態では、その製剤は適量の活性構成要素を含有する単位量に再分割される。単位投薬形態はパッケージされた調製物でありえ、そのパッケージは、バイアル又はアンプルに入ったパッケージされた錠剤、カプセル剤及び散剤のような別個の量の調製物を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤でありえるし、又、その形態はパッケージされた形態の適当な数の任意のこれらでありうる。

投与の容易さ及び投薬の均一性のために投薬単位形態に非経口組成物を処方することは特に有利である。本明細書に使用する投薬単位形態は、処置される対象に関する単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる薬学的担体に関連して所望の治療効果を生むと計算された所定量の活性物質を含有する。本発明の新規な投薬単位形態の明細は、（ａ）活性物質の独特の性質及び達成される特定の治療効果並びに（ｂ）本明細書に詳細に開示するように身体健康が損なわれている疾患状態を有する生きた対象での疾患を処置するためにそのような活性物質を調合するという、当業界で固有の限界によって指令され、それらに直接依存する。

本発明は、担体の不在下でのそれらの化合物も含み、ここで、その化合物は単位投薬形態である。

投与される式Ｉの化合物の量は、化合物の活性及び処置される疾患に応じて１日あたり約１０ｍｇから２０００ｍｇの範囲でありうる。

鼻腔内投与用の液剤又は散剤、経口投与用の錠剤又はカプセル剤、及び静脈内投与用の液剤は、好ましい組成物である。

実験データ
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ４００、ＡＣ２００又はＡＭ３００スペクトロメータのいずれかで^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。残留した溶媒ピークを参照として使用してＣＤＣｌ_３、ｄ_６−アセトン、ＣＤ_３ＯＤ又はｄ_６−ＤＭＳＯでスペクトルを記録した。多重度を割り当てるために、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）及び接頭辞ｂ（ブロード）という変換を使用して化学シフトを百万分率（ｐｐｍ）で表したδスケールで報告する。Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＱＭＳ又はＦｉｎｎｉｇａｎ ＬＣＱ Ａｄｖａｎｔａｇｅスペクトロメータのいずれかでマススペクトル（ＥＳＩ）を記録した。４０〜６３μｍのシリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５番）でフラッシュクロマトグラフィーを行った。Ｗａｔｅｒｓ６００ポンプ、Ｗａｔｅｒｓ７１７オートサンプラー及びＷａｔｅｒｓ４９０Ｅ ＵＶ検出器を用いて分析用ＨＰＬＣを実施した。Ｇｉｌｓｏｎ２１５リキッドハンドラー及びＨＰ１１００ＰＤＡ検出器を備えるＧｉｌｓｏｎ３２２ポンプを用いて分取用ＨＰＬＣを実施した。両ＨＰＬＣシステムは、アセトニトリル又は０．０６％ＴＦＡ水溶液を含有するアセトニトリル又は０．１％ＴＦＡを含有する水のいずれかを使用したＰｈｅｎｏｍｏｎｅｘＣ８（２）カラムを採用した。

方法Ａ
式ＩＩの適当なケト酸１当量を一般式Ｈ_２Ｎ−Ｂ−Ｃ−ＮＨ_２の適当なジアミン約３当量と反応させる。得られた混合物をトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で還流下で３〜１０時間ディーンスターク装置を用いて加熱する。酸トシレートのような触媒を使用できる。この後で反応物を冷却させて、生成物をろ過して適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、溶媒を減圧蒸発させ、残渣を再結晶させるか、又はフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。

化合物１

２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを用いて化合物１を調製した。

化合物２

２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及び１，３−ジアミノプロパンから方法Ａを用いて化合物２を調製した。

化合物７

２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及び１，４−ジアミノブタンから方法Ａを用いて化合物７を調製した。

式ＩＩＩの化合物を形成させるための方法は、ＵＳ４０５８５２９；Ｓｕｌｋｏｗｓｋｉ、Ｔ．Ｓ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７、３２、２１８０〜２１８４及びＨｏｕｌｉｈａｎ、Ｗ．Ｊ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７５、１８、１８２〜１８５に記載された方法に基づく。

方法Ｂ
ＴＨＦ中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミン２当量を式ＩＩＩの化合物１当量に０℃で添加する。酸クロリド又は他のアシル化剤をその混合物に加え、反応をＨＰＬＣでモニターする。反応が完了したときにその反応を水で止めて、生成物をＥｔＯＡｃに抽出する。そのＥｔＯＡｃを次に水性飽和ＮＨ_４Ｃｌ：水の１：１溶液、飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３：水の１：１溶液及び飽和水性Ｎａ_２ＣＯ_３で洗う。そのＥｔＯＡｃを脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、溶媒を減圧蒸発させて、残渣を結晶化するか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣによって精製するかのいずれかとする。

方法Ｃ
キシレン中で適当な式ＩＩＩの化合物１当量を適当な酸クロリド１当量と１２０℃で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させて、生成物をろ過し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しない場合、その反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。

方法Ｄ
Ｋｒｕｓｅ Ｌ．Ｉ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０、３３、７８１〜７８９に概説された手順によりＮ−アルキル化ジアミンを調製できる。

クロロベンゼン、トルエン又はキシレンに溶かした適当なケト酸（２当量）及びＮ−置換ジアミン（１当量）を、スターラー及びディーンスターク水分離装置を備えるフラスコに入れる。それ以上水の分離が見られなくなるまで（１〜８時間）得られた混合物を還流し、それから溶媒を蒸留して除き、残渣を冷却した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製する。

方法Ｅ
ＴＨＦ又はキシレン中で適当な式ＩＩＩの化合物１当量を適当なイソシアネート又はイソチオシアネート１当量と２０〜１２０℃の範囲の温度で１〜２４時間反応させる。次に、反応物を冷却させて生成物をろ過し、洗浄し、適当な溶媒で再結晶させる。沈殿が形成しなかった場合、得られた反応物をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。

化合物１２

化合物１及び４−フルオロベンゾイルクロリドを使用して方法Ｃを使用して化合物１２を調製した。

化合物１３

化合物１及びベンゾイルクロリドを使用して方法Ｃを使用して化合物１３を調製した。

化合物２３

２−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２３を調製した。

化合物２４

２−ベンゾイル安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２４を調製した。

化合物２５

２−（４−トルオイル）安息香酸及びＮ−ベンジルエチレンジアミンから方法Ｄを使用して化合物２５を調製した。

化合物１０６
３−ブロモ−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを使用して化合物１０６を調製した。

化合物１０７
４−ブロモ−（４−クロロベンゾイル）安息香酸及びエチレンジアミンを採用して方法Ａを使用して化合物１０７を調製した。

方法Ｆ
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（９３：７）中でボロン酸又はボロン酸エステル２当量と、Ｎａ_２ＣＯ_３５当量と、パラジウム炭素（触媒）又は［ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）］（ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物）０．１当量とを、適当なブロモ置換した式ＩＩＩの化合物に加える。反応物を５０℃に１〜４時間加熱する。次に、反応物を冷却し、ろ過して、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣにより精製するかのいずれかとする。

方法Ｇ
トルエン中でボロン酸又はボロン酸エステル３当量と、Ｋ_２ＣＯ_３６当量と、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．３当量とを適当なブロモ置換した式ＩＩＩの化合物に加える。反応物を１００℃に１〜２４ｈ加熱する。次に、反応をＣＨ_２Ｃｌ_２で止めて、水で洗浄する。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を脱水して（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧蒸発させて固形又は油状残渣を得る。次に、その残渣を再結晶させるか、又はＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィー若しくは分取用ＨＰＬＣにより精製するかのいずれかとする。

方法Ｈ
酸クロリド若しくは酸無水物又はイソシアネート若しくはイソチオシアネート（２．２当量）を液体については直接、固体についてはピリジン溶液（約１Ｍ）として、適当な式ＩＩＩの化合物のピリジン溶液（０．１ｍｍｏｌ）（５００μＬ）に−５℃で加える。得られた反応物を撹拌し、出発物質が消滅してしまう２〜２４時間の間に室温まで加温させる。その後に反応物を水で希釈してＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出する。合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を１Ｎ ＮａＯＨ（３×）及び１０％ＨＣｌ（３×）で洗浄する。塩基性生成物の場合は酸洗浄液を省き、酸性生成物の場合は塩基洗浄液を省く。中性又は塩基性生成物に関して、カーボネート樹脂（ＭＰ−カーボネート約３当量）の存在下で合わせたＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を０．５〜１２時間撹拌することによって、粗生成物の純度は顕著に向上する。ＣＨ_２Ｃｌ_２抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ_４）、溶媒を減圧蒸発させる。その後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶媒系を使用したフラッシュクロマトグラフィーによって粗生成物を精製する。

化合物１２０
化合物１０７及び４−トリルボロン酸を採用して方法Ｆを使用して化合物１２０を調製した。

化合物１３２
化合物１０７及びｎ−ブチルボロン酸を採用して方法Ｇを使用して化合物１３２を調製した。

方法Ｉ
適当なカルボン酸（３当量）及びＴＦＦＨ（３．３当量）の混合物を窒素下で無水ＤＭＦ（０．２５Ｍ）及びＤＩＥＡ（３．３当量）に懸濁した。得られた混合物を４５℃で３０分間加熱した。この溶液を窒素下で適当な式ＩＩＩの化合物（１当量）に加えて４５℃で１４日間加熱した。反応混合物を１０ｍＬ容試験管に移し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）で希釈した。有機相を１０％クエン酸（２ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で洗浄して、蒸発乾固させた。得られた残渣を、溶離液として０．４％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２を用いてシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を単離した。

方法Ｊ
本方法は、Ｃｏｐｅｒｅｔ、Ｃ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８、６３、１７４０〜１７４１に記載された方法を適応したものである。室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（過酸化水素溶液の用量の４倍）に溶かした適当な式Ｉ又は式ＩＩＩの化合物のいずれか（１当量）と、２．５ｍｏｌ％三酸化レニウムとの溶液に３０％過酸化水素（１０当量）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌し、その後その混合物を水で希釈してさらに３０分間撹拌した。この後に、ＣＨ_２Ｃｌ_２を分離して水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）でさらに抽出した。合わせた抽出物を脱水し、溶媒を減圧蒸発させて所望の生成物を得、その生成物を必要に応じ結晶化又はクロマトグラフィーによって精製した。

方法Ｋ
方法Ｈを使用して、適当な式Ｉの基質（ここで、Ｒ_２＝６−フルオロニコチノイル又は６−クロロニコチノイル）を製造した。この基質に過剰の適当なアミンを加えた。密封容器に入れたＴＨＦ又はエタノールのような適当な溶媒中でその混合物を約１５０℃で１〜５時間（又は求核剤がヒドラジンの場合は６０℃で７２時間）加熱した。この後に溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して精製した。

方法Ｌ
適当な式ＩＩＩのフェノール化合物を方法Ｈによりアシル化した。次に、最少量のメタノールに生成物を溶解させ過剰の水性１Ｍ ＮａＯＨで周囲温度で処理することによってエステルの加水分解を行った。次に、反応混合物を酸性にして、ジクロロメタンで抽出してフラッシュクロマトグラフィーで精製して式Ｉのフェノール化合物を得た。

所望により、Ｂ．Ｓ．Ｆｕｒｎｉｓｓらによる「Ｖｏｇｅｌの実用有機化学テキスト（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、Ｈａｒｌｏｗ、Ｌｏｎｇｍａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ、１９８９又はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｏ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８１、１に記載されている技法のような当産業で公知の標準的な技法を使用して、このフェノールからフェニルエーテルへの転換が行われた。その後、フラッシュクロマトグラフィー又は分取用ＨＰＬＣを使用して粗生成物を精製した。

化合物２３９

方法Ｌを使用して９ｂ−（４−ヒドロキシフェニル）−１，２，３，９ｂ−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ａ］イソインドール−５−オンから化合物２３９を調製した。方法Ｈにより４−フルオロベンゾイルクロリドを用いてテトラヒドロイミダゾイソインドロンをビス−アシル化して、結果として生じたフェノールエステルの官能基を塩基性加水分解によりフェノールに転換した。次に得られた生成物をアセトン中でクロロアセトニトリル及びＫ_２ＣＯ_３で処理して、３０時間加熱還流してフェニルエーテルである化合物２３９を得た。

方法Ｍ
本方法は、Ｒ_２が２−ハロエタノイルを表す場合にＲ_２の求核置換を伴う。適当な式Ｉの化合物（Ｒ２＝ＣＯＣＨ２Ｂｒ）（１当量）及び適当なアミン（３当量）の溶液又は懸濁液を室温で３日間放置した。その混合物を蒸発乾固させ、残渣を３０％アセトニトリル／水で凍結乾燥して、結果として生じた粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製した。

方法Ｎ
化合物１５３を調製するために本方法を使用した。

クロロベンゼン（１．２ｌ）に入れた３，４−ピリジン無水物（１．３１ｍｏｌ）の懸濁液を撹拌したものに塩化アルミニウム（２．８８ｍｏｌ）をＲＴで加えて橙色懸濁液を得て、１１０℃で５時間加熱した。得られた混合物を冷却して水（２ｌ）で慎重に加水分解して、１時間加熱還流し、熱いうちにろ過し、乾燥させて褐色固体を得た。得られた固体を水（３．５ｌ）に懸濁して、１０％ＮａＯＨ溶液（３５０ｍｌ）で塩基性にした。得られた溶液をろ過し、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３．１に酸性化した。形成した沈殿をろ過してエタノール（２ｌ）で還流して白色固体（６７ｇ）を得た。この物質を１０％ＮａＯＨ（４００ｍｌ）に溶かし、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ６．３に酸性化してろ過し、白色固体として３−（４−クロロ−ベンゾイル）−イソニコチン酸（５３ｇ）を得た。

３−（４−クロロ−ベンゾイル）−イソニコチン酸（５３ｇ）及びエチレンジアミン（６７．７ｍｌ）をキシレン（１．８ｌ）中で４時間還流した。得られた溶液を熱いうちにろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて黄色固体（５８ｇ）を得た。この物質をエタノールで再結晶させて白色固体として化合物１５３（４６．４ｇ）を得た。

上記の方法を使用して下記の表１から３に記載した化合物を製造した。表に示した全ての化合物が得られた。これらの表は、化合物の参照番号、構造、（計算値ではない）観測された質量数及びその化合物を製造するために使用した（対応する多様な出発物質に基づく）方法を表示している。＊の印を付けた２つの化合物については観測した質量数を記載していない。

表１：式ＩＩＩの化合物（中間体）

表２：本発明の（Ａがアリールである式Ｉの）化合物

表３：本発明の（Ａがヘテロアリールである式Ｉの）化合物

方法Ｏ：キラルクロマトグラフィーによる立体異性体の分離
キラル固定相を有するクロマトグラフィー用カラムを使用したＨＰＬＣで、選択された本発明の化合物を単一の立体異性体に分離できる。例えば下記のラセミ化合物を、下記に詳記した条件でエナンチオマーに分離した。
カラム：Ｃｈｉｒｅｘ３０１４（Ｃｈｉｒｅｘ（Ｓ）−ＶＡＬ及び（Ｒ）−ＮＥＡ））２５０×１０．０ｍｍ
検出波長：２２０ｎｍ

化合物１２の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：２０分
カラム温度：３５℃
注入容量：２０μｌ

化合物１８８の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：２６分
カラム温度：３５℃
注入容量：１５μ１

化合物３０６の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：２０μｌ

勾配の時間の表：

化合物３３６の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９３％移動相Ａ、７％移動相Ｂ
測定時間：５０分
カラム温度：３５℃
注入容量：２５μｌ

化合物３５２の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：１５μｌ

勾配の時間の表：

化合物３６３の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：イソプロパノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：５０℃
注入容量：１５μｌ

勾配時間の表：

化合物３６８の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：２５℃
注入容量：１５μｌ

勾配時間の表：

化合物３８１の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
カラム温度：３０℃
注入容量：２０μｌ

勾配時間の表：

化合物４１４の分離
移動相Ａ：ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
流速：４ｍＬ／分
均一濃度溶離：９２％移動相Ａ、８％移動相Ｂ
測定時間：２５分
カラム温度：４０℃
注入容量：２０μｌ

表４：Ｃｈｉｒｅｘ３０１４カラムを用いたエナンチオマーの分離

カラム：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
均一濃度溶離：ヘキサン：エタノール（７０：３０）
検出波長：２５４ｎｍ
流速：０．７ｍ１／分
注入容量：２０μｌ
カラム温度：２５℃

表５：Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムを用いたエナンチオマーの分離

方法Ｐ：ジアステレオマー塩の形成によるＩＩＩ型の化合物の分割
エタノール（９０ｍｌ）中の化合物１５３（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素（０．８５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．７当量）の混合物を透明な溶液が形成するまで還流した。１５分後に、得られた混合物を室温まで１時間かけて冷却させてから、氷冷しながら１．５時間撹拌し続けた。得られた白色結晶の塩をろ過し、エタノール（５ｍｌ）ですすぎ、吸引しながら３０分間乾燥させて塩１．０９ｇを得た。

得られた白色の塩を水（２５ｍｌ）に懸濁して１０％ＮａＯＨ溶液（０．７ｍｌ）でｐＨ１１まで塩基性にした。その水相を酢酸エチル（１００ｍｌの次に２×７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄して、脱水（ＭｇＳＯ_４）して、濃縮して白色粉末として化合物１５３Ｂ（０．４９ｇ）を得た。

（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイルリン酸水素を酸性化した水層（ｐＨ２）から酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出することによって回収した。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して白色粉末（０．５４ｇ）をもたらした。

抗ＲＳＶウイルスアッセイ
方法Ｑ：抗ＲＳＶウイルスアッセイのプロトコル
呼吸器合胞体ウイルスに対する抗ウイルス活性について本発明の化合物を検査した。細胞変性効果（ＣＰＥ）アッセイは、本質的に文献（例えばＷａｔａｎａｂｅら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ、１９９４、４８、２５７）に記載されているように行った。アッセイ培地で被験化合物の系列希釈を行った。ＨＥｐ２細胞（細胞１．０×１０^４個／ウェル）に低感染多重度（例えばＲＳＶ Ａ２ではｍｏｉ０．０１）でＲＳＶを感染させて、抗ウイルス活性を評価する培養物に１００μＬを加え、ウイルスを有さない細胞を化合物の細胞毒性を評価する培養物に加えた。アッセイ物を５％ＣＯ_２雰囲気中で３７℃で約５日間インキュベートした。ＣＰＥの程度を、生存測定用色素３−（４，５−ジメチルチアキソール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）の代謝により決定した。ＭＴＴの３ｍｇ／ｍｌの保存液をアッセイ培地で作成して、１００μＬを各ウェルに加え、ＭＴＴの終濃度を１ｍｇ／ｍｌにした。３７℃で２時間インキュベートした後に、培地−ＭＴＴ溶液を除去し、イソプロパノール２００μＬを加えて生存測定用色素の結晶を溶かした。プレートを振盪して、５４０ｎｍで吸光度を読み取った。ＣＰＥを５０％阻害した化合物濃度（ＥＣ５０）及び５０％に細胞毒性を発現した化合物濃度（ＣＣ５０）をＥｘｃｅｌの曲線あてはめプログラムを使って計算した。

ＲＳＶ Ａ２に対する本発明の化合物の代表的なデータを表６〜８に示す。表中、ＥＣ５０値は、Ａ：＜１００ｎｇ／ｍｌ、Ｂ：１００〜２５０ｎｇ／ｍｌ及びＣ：２５０〜１０００ｎｇ／ｍｌの範囲にある。

表６：表２の化合物に関する抗ＲＳＶ Ａ２ウイルスデータ

表７：表３の化合物に関する抗ＲＳＶ Ａ２ウイルスデータ

表８：表４及び５の化合物（Ｂエナンチオマー）に関する抗ＲＳＶ Ａ２ウイルスデータ
化合物番号 活性の範囲
１２Ｂ Ａ
１８８Ｂ Ｂ
３０６Ｂ Ａ
３３６Ｂ Ａ
３５２Ｂ Ａ
３６３Ｂ Ａ
３６８Ｂ Ａ
３８１Ｂ Ａ
４１４Ｂ Ａ

方法Ｒ：ＲＳＶの融合アッセイ
選択された本発明の化合物が呼吸器合胞体ウイルスの必須の融合過程を阻害する能力についてそれらの化合物を検査した。

ＲＳＶ−Ｆ構築体の産出
最適なコドンを組み込み、潜在的なポリ（Ａ）付加もスプライス部位も有さないＲＳＶ Ａ２のＦ糖タンパク質の部分をコードする一本鎖合成ＤＮＡオリゴヌクレオチドを合成的に産出した（Ｍａｓｏｎら、ＷＯ０２４２３２６）。その特許及びＭｏｒｔｏｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００３、３１１、２７５に記載された方法に本質的にしたがって、膜アンカー型完全長Ｆを産出した。

合胞体形成アッセイ
Ｍｏｒｔｏｎら、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ、２００３、３１１、２７５に記載されている方法に本質的にしたがって、ＲＳＶ−Ｆ構築体の融合活性を２９３細胞を用いて測定した。例えば、ＣａＰＯ_４溶液中に対象となる構築体を保有するプラスミドＤＮＡ（２μｇ／ウェル）を４時間添加することによって、６ウェルプレートに入った集密度約８０％の細胞にトランスフェクトした。グリセロールショック及び洗浄の後で、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理して、細胞１．５×１０^４個／ウェルを、被験化合物の対数半目盛りの系列希釈を含有する９６ウェルプレートに加えた。目視観察で合胞体の形成を評価し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６Ｏｎｅ溶液（Ｐｒｏｍｅｇａ）２０μＬを添加してから３７℃で４時間インキュベートすることによりトランスフェクションの４８時間後に定量した。次に、各ウェルに１０％ＳＤＳ２５μＬを添加することにより、発色反応を停止させ、吸光度を４９２ｎｍで測定した。未処理対照培養物に対して吸光度を５０％減少させる化合物濃度（ＥＣ５０）をＥｘｃｅｌの曲線あてはめプログラムを使って計算した。

本発明の化合物についての代表的なデータを表９に示す。表中、ＥＣ５０値はＡ：＜７５０ｎｇ／ｍｌ、Ｂ：７５０〜１５００ｎｇ／ｍｌ及びＣ：１５００〜２２５０ｎｇ／ｍｌの範囲にある。

表９：ＲＳＶ融合アッセイのデータ

方法Ｓ：ＲＳＶのコットンラットモデル
文献（Ｗｙｄｅら、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００３、６０、２２１）に本質的に記載されているようにコットンラットモデルを行った。簡潔には、体重５０〜１００ｇのコットンラットをイソフルランで軽く麻酔し、化合物１００ｍｇ／ｋｇ／日又はビヒクル対照を経口投薬した。その後、処置２時間後に同様に麻酔したラットで１匹あたり約１０００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ Ａ２を点鼻によりウイルス感染を行った。ウイルス接種の４日後に各コットンラットを屠殺して肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイで決定した。

表１０：ＲＳＶのコットンラットモデルのデータ

方法Ｔ：ＲＳＶ Ｂａｌｂ／ｃマウスモデル
本質的にＣｉａｎｃｉら（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．２００４、４８、４１３）に記載されたようにマウスモデルを行った。簡潔には８週齢の雌性Ｂａｌｂ／ｃマウスの体重を測定し、Ａｖｅｒｔｉｎ（商標）で腹腔内麻酔して、感染６時間前に化合物又はビヒクルを経口投与した。マウスに１匹あたり約１００００ＴＣＩＤ５０のＲＳＶ Ａ２を鼻腔内接種した。ウイルス接種の３日後に各マウスを屠殺して肺を取り出し、ＲＳＶ力価をプラークアッセイで決定した。

表１１：ＲＳＶのＢａｌｂ／ｃマウスモデルのデータ

広く記載した本発明の精神又は範囲から逸脱することなしに、特定の実施形態を示した本発明に多数の変形及び／又は変更を加えうることは、当業者に認識されているであろう。よって、本実施形態を全ての点で限定ではなく例示とみなすべきである。

本明細書及びそれに続く特許請求の範囲にわたり、情況が他のものを必要としない限り用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」並びに「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」及び「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」のような変形は、述べられた完全体若しくは段階又は完全体若しくは段階の群の包含を意味するが、他の任意の完全体若しくは段階又は完全体若しくは段階の群の除外を意味しないものとする。

本明細書における任意の従来技術に対する参照は、承認又は任意の形態又はその従来技術がオーストラリアにおける一般常識の一部を形成しているという示唆として受け取ってはならない。

Claims (8)

1. 以下に示す１２番から５０３番に示す化学構造の何れか１つを有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   

   
   

   
2. 純粋な光学活性形態であり、該純粋な光学活性形態は、立体異性体の形態であるか、エナンチオマーの形態である、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物。
3. ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬を製造する際の、式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物の使用：
   

   

   
   ［式中、
   環Ａは、ハロ、−ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される１つから３つの置換基で場合によって置換されたフェニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜６アルキルで場合によって置換されており、
   連結−Ｂ−Ｃ−は、式−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｚ−により表わされ、場合によってハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される３つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、ｚは１〜４であり、
   Ｒ_１は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−Ｃ_１〜６アルキルフェニル基を表し、前記環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−Ｃ_６Ｈ_４Ｓ（Ｏ）_ｔＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）_３、−（ＣＨ_２）_ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）_２及び−ＮＯ_２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール及びＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール又はＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２及び−ＮＯ_２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
   Ｒ_２は、−ＣＨ_２Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２ＳＲ_３から選択され、ここで、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍアリール、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_１〜１２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ_２）_ｍヘテロシクリルから選択され、Ｒ_２が−ＣＨ_２Ｒ_３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３である場合は、Ｒ_３はさらに−Ｓ−Ｒ_５及び−Ｏ−Ｒ_５から選択され、ｍは０〜６であり、Ｒ_４は水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−Ｃ_６Ｈ_４Ｓ（Ｏ）_ｔＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）_３、−（ＣＨ_２）_ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）_２及び−ＮＯ_２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール及びＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール又はＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２及び−ＮＯ_２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
   Ｘは、Ｏであり；
   Ｙは、Ｏ及びＳから独立して選択される］。
4. 請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物又は水和物の、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬の製造における使用。
5. ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が関与する感染の処置又は予防のための医薬の製造における請求項４に記載の使用。
6. ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬組成物であって、
   式Ｉ：
   

   

   
   ［式中、
   環Ａは、ハロ、−ＮＨ_２、ＮＯ_２、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ置換Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、Ｃ_１〜６アルキルアミノ、カルボキシ、カルボキシアミノ、アリール、ベンジル及びヘテロシクリルから独立して選択される１つから３つの置換基で場合によって置換されたフェニル環であり、前記アリール及びヘテロシクリル基は、ハロ、Ｃ_１〜６アルキル又はハロ置換Ｃ_１〜６アルキルで場合によって置換されており、
   連結−Ｂ−Ｃ−は、式−ＣＨ_２−（ＣＨ_２）_ｚ−により表わされ、場合によってハロ、Ｃ_１〜６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルコキシ、フェニル及びベンジルから選択される３つ以下の置換基で置換された連結であり、ここで、ｚは１〜４であり、
   Ｒ_１は、フェニル、チエニル、ピロリル若しくはピリジル環又は−Ｃ_１〜６アルキルフェニル基を表し、前記環は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−Ｃ_６Ｈ_４Ｓ（Ｏ）_ｔＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）_３、−（ＣＨ_２）_ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）_２及び−ＮＯ_２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール及びＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール又はＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２及び−ＮＯ_２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
   Ｒ_２は、−ＣＨ_２Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２Ｎ（Ｒ_４）Ｒ_３、及び−Ｃ（Ｙ）ＣＨ_２ＳＲ_３から選択され、ここで、Ｒ_３は、水素、Ｃ_１〜１２アルキル、Ｃ_２〜１２アルケニル、Ｃ_２〜１２アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｍＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍアリール、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_１〜１２アルキル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルケニル、−（ＣＨ_２）_ｍアリールＣ_２〜１２アルキニル及び−（ＣＨ_２）_ｍヘテロシクリルから選択され、Ｒ_２が−ＣＨ_２Ｒ_３又は−Ｃ（Ｙ）Ｒ_３である場合は、Ｒ_３はさらに−Ｓ−Ｒ_５及び−Ｏ−Ｒ_５から選択され、ｍは０〜６であり、Ｒ_４は水素又はＣ_１〜６アルキルであり、Ｒ_５は、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、ベンジル、アリール又はヘテロシクリルであり、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール及びヘテロシクリル基は、ハロゲン、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_３〜７シクロアルキル、−（ＣＨ_２）_ｐＣ_４〜７シクロアルケニル、−（ＣＨ_２）_ｐアリール、−（ＣＨ_２）_ｐヘテロシクリル、−Ｃ_６Ｈ_４Ｓ（Ｏ）_ｔＣ_１〜６アルキル、−Ｃ（Ｐｈ）_３、−（ＣＨ_２）_ｐＺ、−ＣＯＺ、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−Ｒ、−Ｏ−（ＣＨ_２）_１〜６−ＯＲ、−ＯＣＯＲ、−ＣＯＲ、−ＣＯＯＲ、−ＯＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣＯＲ’、−ＮＲＣＯＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−ＮＲＳＯ_２Ｒ’、−ＮＲＣＯＯＲ’、−Ｃ（ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＲＮＯＲ’、−Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＣＮ）−ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｃ（＝ＮＲ’）ＳＲ”、−ＮＲ’Ｃ（＝ＮＣＮ）ＳＲ”、−ＣＯＮＲＳＯ_２Ｒ’、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ’Ｒ”、−Ｓ（Ｏ）_ｔＲ、−ＳＯ_２ＮＲ’Ｒ”、−ＳＯ_２ＮＲＣＯＲ’、−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒ、−ＰＯ（ＯＲ）_２及び−ＮＯ_２から選択される１つ又は複数の置換基で置換されていてもよく、ここで、ｐは０〜６であり、ｔは０〜２であり、Ｚはアラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ピペコリン酸、α−アミノ酪酸、α−アミノプロパン酸及びイミノジ酢酸から成る群から選択されるＮ−連結アミノ酸であり、Ｚは前記Ｎ−連結アミノ酸の窒素原子を介して炭素原子に連結し、Ｒ、Ｒ’及びＲ”のそれぞれは、Ｈ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_２〜６アルケニル、Ｃ_２〜６アルキニル、Ｃ_３〜７シクロアルキル、Ｃ_４〜７シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール及びＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルから独立して選択され、ここで、そのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、Ｃ_１〜６アルキルアリール又はＣ_１〜６アルキルヘテロシクリルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、−ＣＯ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＮ、フェニル、ＮＨ_２及び−ＮＯ_２から選択される１から６つの同一物若しくは異なるもので場合によって置換されうるか、又はＲ’及びＲ”が同一の窒素原子に結合している場合は、Ｒ’及びＲ”はそれらが結合している原子と一緒になって５員から７員の窒素含有複素環を形成し得；
   Ｘは、Ｏであり；
   Ｙは、Ｏ及びＳから独立して選択される］。
   の化合物、又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物を含む、医薬組成物。
7. 請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩、溶媒和物又は水和物を含む、ニューモウイルス亜科（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｎａｅ）のウイルスが関与する感染の処置又は予防のための医薬組成物。
8. ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）が関与する感染の処置又は予防のための、請求項６又は７に記載の医薬組成物。