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KR20210038845A - 헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물 - Google Patents

헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물 Download PDF

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KR20210038845A
KR20210038845A KR1020207036998A KR20207036998A KR20210038845A KR 20210038845 A KR20210038845 A KR 20210038845A KR 1020207036998 A KR1020207036998 A KR 1020207036998A KR 20207036998 A KR20207036998 A KR 20207036998A KR 20210038845 A KR20210038845 A KR 20210038845A
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KR
South Korea
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methyl
thiazolo
pyridin
fluoro
amine
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Ceased
Application number
KR1020207036998A
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English (en)
Inventor
난징 장
수레쉬 바부
스콧 제이. 바라자
아누라드하 바타카리야
광밍 첸
게리 미첼 카프
앤드류 제이. 카식
안토니 알. 마조티
영춘 문
자나 나라심한
나디야 시도렌코
안토니 터포프
매튜 쥐. 울
우밍 얀
Original Assignee
피티씨 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

본 기재내용은 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기재내용은 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한, 화학식 I 또는 화학식 II의 치환된 벤조티아졸 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00229

[화학식 II]

Description

헌팅턴병 치료를 위한 헤테로아릴 화합물
본 기재내용의 양태는 헌팅턴병(Huntington's disease)을 치료 또는 개선하는데 유용한 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 기재내용의 또 다른 양태는 헌팅턴병을 치료 또는 개선하기 위한 치환된 벤조티아졸 화합물, 이의 형태 및 약제학적 조성물 및 이러한 화합물, 이의 형태 또는 조성물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
헌팅턴병(Huntington's disease, HD)은 뇌의 진행성 상염색체 우성 신경퇴행성 장애로, 비자발적 움직임, 인지 장애 및 정신 황폐를 특징으로 하는 증상을 갖는다. 전형적으로 폐렴 또는 관상 동맥 질환으로 인한 사망은 일반적으로 증상 발병 후 13년 내지 15년 후에 발생한다. HD의 유병률은 서유럽 출신 인구 100,000명당 3명 내지 7명이다. 북미에서는 약 30,000명이 HD를 앓고 있는 반면, 추가로 200,000명이 영향을 받는 부모로부터 질환을 물려받을 위험이 있다. 이 질환은 "돌연변이체" 헌팅틴(Htt) 유전자에서 중단되지 않은 트리뉴클레오타이드 CAG 반복의 확장으로 인해 발생하며, 이는 "CAG 반복" 서열로도 알려져 있는, 확장된 폴리-글루타민(polyQ) 스트레치를 갖는 HTT(Htt 단백질)의 생산으로 이어진다. 현재 질환의 근본 원인을 표적으로 하는 소분자 치료법이 없기 때문에, HD 치료 또는 개선에 사용될 수 있는 약제에 대한 미충족 수요가 높다. 결과적으로, HD를 치료 또는 개선하기 위한 소분자 화합물을 확인하고 제공할 필요성이 남아 있다.
본 명세서에서 언급된 다른 모든 문서는 본 명세서에서 완전히 개시된 바와 같이 본 출원에 참고로 포함된다.
개요
본 기재내용의 일 양태는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00001
[화학식 II]
Figure pct00002
또는 이들의 형태를 포함하는 화합물들을 포함하며,
상기 식에서, R1, R2, X, W1, W2, 및 W3은 본원에 정의된 바와 같다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00003
[화학식 II]
Figure pct00004
또는 이들의 형태를 포함하는 화합물들에 관한 것이며,
상기 식에서:
W1, W2 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고;
Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 N-Rb, O, 또는 결합으로부터 선택되고;
Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬, 카르복실, C1-6알킬-카르복실, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 아미노-카르보닐, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 C3-10사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-6알콕시, 페닐-옥시, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 양태들
본 기재내용의 또 다른 양태는 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
[화학식 I]
Figure pct00005
[화학식 II]
Figure pct00006
또는 이들의 형태를 포함하며,
상기 식에서:
W1, W2 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고;
Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 N-Rb, O, 또는 결합으로부터 선택되고;
Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
R3은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
R5는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬, 카르복실, C1-6알킬-카르복실, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 아미노-카르보닐, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 C3-10사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-6알콕시, 페닐-옥시, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
R7은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2 및 W3은 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1은 N이고, W2 및 W3은 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2는 N이며, W1 및 W3은 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3은 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W3은 N이고, W1 및 W2는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W2는 N이고, W3은 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W3은 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1 및 W3은 N이고, W2는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2 및 W3은 N이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W2 및 W3은 N이고, W2는 C-Ra이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 W1, W2 및 W3은 N이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, 및 C1-6알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 수소이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 시아노이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 클로로 및 플루오로로부터 선택되는 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택되는 C1-6알콕시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 메톡시이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 X는 N-Rb, O, 또는 결합으로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 X는 N-Rb이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 X는 O이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 X는 결합이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Rb는 수소이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Rb는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Rb는 메틸 및 에틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헥사닐, 및 아다만틸로부터 선택되는 C3-10사이클로알킬이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 사이클로부틸 및 사이클로헥실로부터 선택되는 C3-10사이클로알킬이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1H-아제피닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥타하이드로인돌리지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, (3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.1.1]헵틸, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노닐, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥틸, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.5]데실, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데실로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥타하이드로인돌리지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, (3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 및 2,7-디아자스피로[4.4]노닐로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 아제티딘-2-일, 아제티딘-3-일, 테트라하이드로푸란-3-일, 피롤리딘-2-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-2-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 피페라진-2-일, 1H-아제핀-2-일, 1H-아제핀-3-일, 1H-아제핀-4-일, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일, 아제판-2-일, 아제판-3-일, 아제판-4-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,4-디아제판-2-일, 1,4-디아제판-3-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-5-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 옥타하이드로인돌리진-7-일, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, (3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-3-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-일, 1,4-디아자바이사이클로[3.1.1]헵탄-4-일, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-일, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-6-일, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥탄-2-일, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-4-일, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, (1R,5S)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노난-4-일, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, (1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, (1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-2-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥트-4-일, 4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥트-2-일, 2,6-디아자스피로[3.4]옥트-6-일, 1,6-디아자스피로[3.5]논-1-일, 1,7-디아자스피로[3.5]논-1-일, 1,7,-디아자스피로[4.4]논-1-일, 1,7-디아자스피로[4.4]논-7-일, 2,6-디아자스피로[3.5]논-2-일, 2,6-디아자스피로[3.5]논-6-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 5,8-디아자스피로[3.5]논-8-일, 2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일, 2,7-디아자스피로[4.5]데카-2-일, 2,7-디아자스피로[4.5]데스-7-일, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데스-9-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R1은 아제티딘-3-일, 피롤리딘-3-일, 피페리딘-1-일, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 피페라진-1-일, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일, 아제판-4-일, 1,4-디아제판-1-일, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일, 옥타하이드로인돌리진-7-일, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, (3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, (1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, (1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥트-8-일, 2-아자스피로[3.3]헵트-6-일, 2,6-디아자스피로[3.3]헵트-2-일, 1,6-디아자스피로[3.5]논-1-일, 1,7-디아자스피로[3.5]논-1-일, 2,6-디아자스피로[3.5]논-2-일, 2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일, 및 2,7-디아자스피로[4.4]논-2-일로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 플루오로이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 메틸 및 에틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 할로-C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로부터 선택되는 1개 이상의 할로겐으로 부분적으로 또는 완전히 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 플루오로에틸로부터 선택되는 할로-C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 C1-6알킬-아미노이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 (C1-6알킬)2-아미노이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 디메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 하이드록시-C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 하이드록시기로 부분적으로 또는 완전히 치환된, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R3은 각각의 경우에 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸로부터 선택되는 하이드록시-C1-6알킬이다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R4는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헥사닐, 및 아다만틸로부터 선택되는 C3-10사이클로알킬이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R4는 사이클로프로필이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나,
여기서 대안적으로, 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 페닐이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로, 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 푸라닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리드닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다지닐, 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 푸로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리드닐, 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다지닐로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-1-일, 1H-인돌-3-일, 1H-인돌-4-일, 1H-인돌-5-일, 1H-인돌-6-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 2H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-6-일, 인돌리진-2-일, 벤조푸란-2-일, 벤조푸란-5-일, 1H-벤즈이미다졸-2-일, 1H-벤즈이미다졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤즈옥사졸-2-일, 1,3-벤즈옥사졸-5-일, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 푸로[2,3-b]피리딘-6-일, 푸로[2,3-c]피리딘-2-일, 푸로[3,2-b]피리딘-2-일, 푸로[3,2-c]피리딘-2-일, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일, 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-4-일, 피롤로[1,2-a]피리미딘-7-일, 피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 피롤로[1,2-b]피리다진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피라진-2-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-3-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-2-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 이미다조[1,2-c]피리미딘-2-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,5-a]피리딘-7-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리딘-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-5-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일, 및 퀴놀린-8-일로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R2는 1H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-5-일, 1H-벤즈이미다졸-6-일, 1,3-벤즈옥사졸-6-일, 푸로[2,3-b]피리딘-6-일, 피롤로[1,2-a]피라진-7-일, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일, 피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일, 이미다조[1,2-a]피라진-2-일, 이미다조[1,2-a]피라진-6-일, 이미다조[1,2-b]피리다진-6-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬, 카르복실, C1-6알킬-카르복실, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 아미노-카르보닐, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알콕시C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬, 카르복실, C1-6알킬-카르복실, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 아미노-카르보닐로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 시아노이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 플루오로이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 하이드록시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 메틸 및 에틸로부터 선택되는 C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 할로-C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택되며, 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 브로모, 클로로, 플루오로 및 요오도로부터 선택되는 1개 이상의 할로겐으로 부분적으로 또는 완전히 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 트리플루오로메틸로부터 선택되는 할로-C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택되는 C1-6알콕시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 Ra는 각각의 경우에 메톡시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택되며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 -CH2CO2CH3이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 카르복실이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 C1-6알킬-카르복실이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 -CH2CO2H이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 C1-6알킬-아미노이며, C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 (C1-6알킬)2-아미노이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 디메틸아미노이다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 아미노-C1-6알킬이며, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 메탄아민이다.
또 다른 양태는 화학식 I의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R5는 각각의 경우에 아미노-카르보닐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 C3-10사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-6알콕시, 페닐-옥시, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되며;
여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[2.2.1]헥사닐, 및 아다만틸로부터 선택되는 C3-10사이클로알킬이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 사이클로프로필이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 페닐-C1-6알콕시이며, 여기서 C1-6알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 및 tert-부톡시로부터 선택되며, C1-6알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 tert-부틸로부터 선택되며, 페닐은 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 벤질옥시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 페닐-옥시이며, 여기서 페닐은 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 벤질옥시이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 푸라닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 및 피라지닐로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 1H-피라졸릴 및 1H-이미다졸릴로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 푸란-2-일, 푸란-3-일, 1H-피라졸-3-일, 1H-피라졸-4-일, 1H-피라졸-5-일, 1H-이미다졸-1-일, 1H-이미다졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 4H-1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 피리다진-3-일, 피리다진-4-일, 피리다진-5-일, 피리미딘-4-일, 피라진-1-일로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R6은 1H-피라졸-4-일 및 1H-이미다졸-1-일로부터 선택되는 헤레로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환된다.
일 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R7은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R7은 각각의 경우에 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R7은 각각의 경우에 브로모, 클로로, 플루오로, 및 요오도로부터 선택되는 할로겐이다.
또 다른 양태는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 포함하며, 상기 식에서 R7은 각각의 경우에 플루오로이다.
화학식 I의 화합물의 일 양태는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig, 또는 화학식 Ih로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00007
Figure pct00008
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 또는 화학식 Ig로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00009
Figure pct00010
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 일 양태는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIf, 화학식 IIg 또는 화학식 IIh로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00011
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 IIa 또는 화학식 IIb로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00012
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If, 화학식 Ig 또는 화학식 Ih의 화합물의 일 양태는 화학식 Ia1, 화학식 Ib1, 화학식 Ic1, 화학식 Id1, 화학식 Ie1, 화학식 If1, 화학식 Ig1, 또는 화학식 Ih1로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00013
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 Ia, 화학식 Ib, 화학식 Ic, 화학식 Id, 화학식 Ie, 화학식 If 또는 화학식 Ig의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ia1, 화학식 Ib1, 화학식 Ic1, 화학식 Id1, 화학식 Ie1, 화학식 If1, 또는 화학식 Ig1로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00014
Figure pct00015
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc, 화학식 IId, 화학식 IIe, 화학식 IIf, 화학식 IIg 또는 화학식 IIh의 화합물의 일 양태는 화학식 IIa1, 화학식 IIb1, 화학식 Ic1, 화학식 IId1, 화학식 IIe1, 화학식 IIf1, 화학식 IIg1 또는 화학식 IIh1로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00016
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 IIa 또는 화학식 IIb의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 IIa1 또는 화학식 IIb1로부터 선택되는 화합물:
Figure pct00017
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ia1의 화합물:
Figure pct00018
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ib1의 화합물:
Figure pct00019
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ic1의 화합물:
Figure pct00020
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Id1의 화합물:
Figure pct00021
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ie1의 화합물:
Figure pct00022
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 If1의 화합물:
Figure pct00023
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 Ig1의 화합물:
Figure pct00024
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 IIa1의 화합물:
Figure pct00025
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 II의 화합물의 또 다른 양태는 화학식 IIb1의 화합물:
Figure pct00026
또는 이들의 형태를 포함한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 형태의 일 양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하며:
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Figure pct00063
여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이들의 형태의 일 양태(여기서 화합물 번호(# 1 )는 염 형태가 분리되었음을 나타냄)는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물을 포함하며:
Figure pct00064
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여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 또 다른 양태는 하기로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 염이며:
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여기서 화합물 염의 형태는 그의 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
화학적 정의
달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 상기 및 명세서 전체에 걸쳐 사용된 화학적 용어는 하기의 지시된 의미를 갖는 것으로 당업자에 의해 이해될 것이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열로 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 메틸, 에틸, n-프로필(프로필 또는 프로파닐로도 지칭됨), 이소프로필, n-부틸(부틸 또는 부타닐로도 지칭됨), 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸(펜틸 또는 펜타닐로도 지칭됨), n-헥실(헥실 또는 헥사닐로도 지칭됨) 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C1-6알킬은 C1-4알킬, C1-2알킬 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C1-6알킬 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C2-8알케닐"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안의 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 에테닐(비닐로도 지칭됨), 알릴, 프로페닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C2-8알케닐은 C2-6알케닐, C2-4알케닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C2-8알케닐 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C2-8알키닐"은 일반적으로 직쇄 또는 분지쇄 배열의 2 내지 8개의 탄소 원자 및 그 안의 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 부분 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 에티닐, 프로피닐, 부티닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 특정 양태에서, C2-8알키닐은 C2-6알키닐, C2-4알키닐 등 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C2-8알키닐 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시"는 일반적으로 화학식: -O-C168알킬의 직쇄 또는 분지쇄 배열의 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, n-헥스옥시 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C1-6알콕시는 C1-4알콕시, C1-2알콕시 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C1-6알콕시 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "C3-10사이클로알킬"은 일반적으로 포화 또는 부분 불포화 단일고리, 두고리 또는 다고리 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 1H-인다닐, 인데닐, 테트라하이드로-나프탈레닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 특정 양태에서, C3-10사이클로알킬은 C3-8사이클로알킬, C5-8사이클로알킬, 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. C3-10사이클로알킬 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 일반적으로 단일고리, 두고리 또는 다고리 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 아줄레닐, 페난트레닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 아릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 바와 같은 치환기 종으로 선택적으로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 일반적으로 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 하나 이상의 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N 원자로 대체된 단일고리, 두고리 또는 다고리 방향족 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 1,3-티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조이미다졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,3-디아지닐, 1,2-디아지닐, 1,2-디아졸릴, 1,4-디아자나프탈레닐, 아크리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 6H-티에노[2,3-b]피롤릴, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 3H-이미다조[4,5-b]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 헤테로아릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 명명법은 상이할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 푸라닐이 푸릴로도 지칭될 수 있고, 티에닐이 티오페닐로도 지칭될 수 있고, 피리디닐이 피리딜로도 지칭될 수 있고, 벤조티에닐이 벤조티오페닐로도 지칭될 수 있고, 1,3-벤즈옥사졸릴이 1,3-벤조옥사졸릴로도 지칭될 수 있다.
특정 다른 양태에서, 헤테로아릴 라디칼에 대한 용어는 또한 다른 위치 이성질체를 포함할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 용어 피롤릴은 또한 2H-피롤릴, 3H-피롤릴 등을 포함할 수 있고, 용어 피라졸릴은 또한 1H-피라졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 이미다졸릴은 또한 1H-이미다졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 트리아졸릴은 또한 1H-1,2,3-트리아졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 옥사디아졸릴은 또한 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 테트라졸릴은 또한 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 인돌릴은 또한 1H-인돌릴 등을 포함할 수 있고, 용어 인다졸릴은 또한 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴 등을 포함할 수 있고, 용어 벤조이미다졸릴은 또한 1H-벤조이미다졸릴을 포함할 수 있고, 용어 퓨리닐은 또한 9H-퓨리닐 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클릴"은 일반적으로 하나 이상의 탄소 원자 고리 구성원이 구조적 안정성에 의해 허용되는 경우 헤테로원자, 예컨대 O, S 또는 N 원자로 대체된 포화 또는 부분 불포화 단일고리, 두고리 또는 다고리 탄소 원자 고리 구조 라디칼을 지칭하며, 옥시라닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 트리아졸리닐, 트리아졸리디닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 테트라졸리닐, 테트라졸리디닐, 피라닐, 디하이드로-2H-피라닐, 티오피라닐, 1,3-디옥사닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-디아제파닐, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,4-벤조디옥사닐, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-(2H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, (3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-(1H)-일, 옥타하이드로-5H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aR,7aR)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, (4aS,7aS)-옥타하이드로-6H-피롤로[3,4-b]피리디닐, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (7R,8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aS)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, (8aR)-옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(1H)-일, 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-(2H)-온, 옥타하이드로-2H-피리도[1,2-a]피라지닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-에닐, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노닐, 아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 6,9-디아자스피로[4.5]데실 등을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다. 헤테로사이클릴 라디칼은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 본원에 기재된 치환기 종으로 탄소 또는 질소 원자 고리 구성원상에서 선택적으로 치환된다.
특정 양태에서, 헤테로사이클릴 라디칼에 대한 명명법은 상이할 수 있는데, 예컨대 비-제한적인 예에서 1,3-벤조디옥솔릴이 벤조[d][1,3]디옥솔릴로도 지칭될 수 있고, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐이 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐로도 지칭될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-O-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시-카르보닐"은 화학식: -C(O)-O-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-C(O)-O-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알콕시-카르보닐-아미노"는 화학식: -NH-C(O)-O-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬-아미노"는 화학식: -NH-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "(C1-6알킬)2-아미노"는 화학식: -N(C1-6알킬)2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬-카르보닐"은 화학식: -C(O)-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬-카르보닐-아미노"는 화학식: -NH-C(O)-C1-6알킬의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아미노-카르보닐"은 화학식: -C(O)-NH2의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-C1-6알콕시"는 화학식: -O-C1-6알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-옥시"는 화학식: -O-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "아릴-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-아릴의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "벤즈옥시-카르보닐"은 화학식: -C(O)-O-CH2-페닐의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 일반적으로 할로겐 원자 라디칼을 지칭하며, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "할로-C1-6알콕시"는 화학식: -O-C1-6알킬-할로의 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 할로겐 원자로 부분 또는 완전히 치환된다.
본원에 사용된 용어 "할로-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-할로를 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 할로겐 원자로 부분 또는 완전히 치환된다.
본원에 사용된 용어 "카르복실"은 화학식: -COOH, -C(O)OH 또는 -CO2H의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "C1-6알킬-카르복실"은 화학식: -C1-6알킬-COOH, -C1-6알킬-C(O)OH 또는 -C1-6알킬-CO2H의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 화학식: -OH의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-6알콕시-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-O-C1-6알킬-OH의 라디칼을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시-C1-6알킬"은 화학식: -C1-6알킬-OH의 라디칼을 지칭하며, 여기서 C1-6알킬은 가용 원자가에 의해 허용되는 경우 1개 이상의 하이드록시 라디칼로 부분 또는 완전히 치환된다.
본원에 사용된 용어 "치환기"는 지정된 원자의 정상 원자가를 초과하지 않는 한, 지정된 원자의 하나 이상의 수소를 대체하여 지정된 원자 위치에서 치환된 코어 분자의 원자상의 위치 변수를 의미하고, 그 치환은 안정된 화합물을 생성한다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 안정된 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. 당업자는 본원에 기재되거나 도시된 바와 같이 만족스럽지 않은 것으로 보이는 원자가를 갖는 헤테로원자뿐만 아니라 임의의 탄소가 기재되거나 도시된 원자가를 만족시키기에 충분한 수의 수소 원자(들)를 갖는 것으로 가정된다는 점을 유의해야 한다. 특정 예에서, 부착 지점으로서 이중 결합을 갖는 하나 이상의 치환기(예를 들어, "옥소" 또는 "=O")는 치환기 그룹 내에 본원에 기재되거나 표시되거나 열거될 수 있으며, 여기서 구조는 화학식 I 또는 화학식 II의 코어 구조에 대한 부착 지점으로 단일 결합만을 나타낼 수 있다. 당업자는 단일 결합만이 나타나 있지만, 이중 결합은 이러한 치환기를 위한 것임을 이해할 것이다.
본원에 제공된 화학적 용어의 정의와 관련하여 본원에 사용된 용어 "등"은 당업자에 의해 예상될 수 있는 화학 구조의 변화가 이성질체(쇄, 분지 또는 위치 구조 이성질체 포함), 고리 시스템의 수화(단일고리, 두고리 또는 다고리 고리 구조의 포화 또는 부분 불포화 포함) 및 안정한 화합물을 생성하는 가용 원자가에 의해 허용되는 모든 기타 변형을 포함하지만, 이들로 한정되지 않음을 의미한다.
본 기재내용의 목적을 위해, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 하나 이상의 치환기 변수는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물에 포함된 작용기를 포함하며, 개시된 화합물 내의 임의의 위치에서 보이는 각각의 작용기는 독립적으로 선택될 수 있고, 적절한 경우 독립적으로 및/또는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "독립적으로 선택된" 또는 "각각 선택된"은 화학식 I 또는 화학식 II의 구조에서 1회 이상 발생할 수 있는 치환기 목록의 기능적 변수를 지칭하며, 각각의 발생시의 치환 패턴은 임의의 다른 발생시의 패턴과 무관하다. 또한, 본원에 기재된 화합물에 대한 임의의 화학식 또는 구조에서 일반 치환기 변수의 사용은 예를 들어, 아릴이 페닐 또는 나프탈레닐 등으로 대체될 수 있는 것과 같이, 일반 치환기를 특정 속 내에 포함된 종 치환기로 대체하는 것을 포함하는 것으로 이해되며, 생성된 화합물은 본원에 기재된 화합물의 범위 내에 포함되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "각 경우의" 또는 "각 경우에, 존재할 때"는 "…C3-10사이클로알킬, C3-10사이클로알킬-C1-4알킬, 아릴, 아릴-C1-4알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-4알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로사이클릴-C1-4알킬"과 같은 구절에 선행하여 사용될때 각각이 단독으로 또는 치환기로서 존재할 때 C3-10사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴 고리 시스템을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "선택적으로 치환된"은 특정 치환기 변수, 기, 라디칼 또는 모이어티에 의한 선택적 치환을 의미한다.
화합물 형태
본원에 사용된 용어 "형태"는 그의 유리 산, 유리 염기, 전구 약물, 염, 수화물, 용매화물, 포접물, 동위원소체, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체, 다형체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택된 형태를 갖는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물을 의미한다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 그의 유리 산, 유리 염기 또는 염이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 그의 염이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 그의 동위원소체이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 그의 입체 이성질체, 라세미체, 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 그의 호변 이성질체이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태는 약제학적으로 허용 가능한 형태이다.
본원에 기재된 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태는 사용을 위해 분리된다.
본원에 사용된 용어 "분리된"은 본원에 기재된 또는 당업자에게 잘 알려진 표준 분석 기술에 의해 특성화되기에 충분한 순도로 본원에 기재된 또는 당업자에게 잘 알려진 분리 또는 정제 공정 또는 공정들(예를 들어, 크로마토그래피, 재결정화 등)에 따른 합성 공정(예를 들어, 반응 혼합물로부터) 또는 천연 공급원 또는 이들의 조합으로부터 분리 및/또는 정제된 후 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 물리적 상태를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "보호된"은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 작용기가 화합물이 반응에 노출될 때 보호된 부위에서 원치 않는 부반응을 방지하도록 변형된 형태로 있음을 의미한다. 적합한 보호기는 예를 들어 문헌 [T.W. Greene et al, Protective Groups in organic Synthesis (1991), Wiley, New York]과 같은 표준 텍스트북을 참고할 뿐만 아니라 당업자에 의해 인식될 것이다. 이러한 작용기는 하이드록시, 페놀, 아미노 및 카르복실산을 포함한다. 하이드록시 또는 페놀에 적합한 보호기는 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 테트라하이드로피라닐, 벤질, 치환된 벤질, 메틸, 메톡시메탄올 등을 포함한다. 아미노, 아미디노 및 구아니디노에 적합한 보호기는 t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 카르복실산에 적합한 보호기는 알킬, 아릴 또는 아릴알킬 에스테르를 포함한다. 특정 예에서, 보호기는 또한 Wang 수지 또는 2-클로로트리틸-클로라이드 수지와 같은 중합체 수지일 수 있다. 보호기는 당업자에게 잘 알려져 있고 본원에 기재된 표준 기술에 따라 추가되거나 제거될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물의 이러한 보호된 유도체는 그 자체로 약리학적 활성을 갖지 않을 수 있지만, 이들은 대상체에게 투여된 후 체내에서 대사되어 약리학적으로 활성인 본원에 기재된 화합물을 형성할 수 있음이 또한 당업자에 의해 인식될 것이다. 따라서 이러한 유도체는 "전구 약물"로 기재될 수 있다. 본원에 기재된 화합물의 모든 전구 약물은 본원에 기재된 용도 범위 내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "전구 약물"은 생체 내에서 변형되어 화학식 I 또는 화학식 II의 활성 화합물 또는 이의 형태를 생성하는 인스턴트 화합물(예를 들어, 약물 전구체)의 형태를 의미한다. 변형은 다양한 메커니즘에 의해(예를 들어, 대사 및/또는 비-대사 화학 과정에 의해), 예컨대 예를 들어 혈액, 간 및/또는 다른 기관 및 조직에서 가수분해 및/또는 대사에 의해 발생할 수 있다. 전구 약물의 용도에 대한 논의는 문헌 [T. Higuchi and W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, and in Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 의해 제공된다.
하나의 예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태가 카르복실산 작용기를 함유하는 경우, 전구 약물은 산기의 수소 원자를 알킬 등과 같은 작용기로 대체하여 형성된 에스테르를 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태가 하이드록실 작용기를 함유하는 경우, 하이드록실의 수소 원자를 알킬, 알킬카르보닐 또는 포스포네이트 에스테르 등과 같은 또 다른 작용기로 대체하여 전구 약물 형태가 제조될 수 있다. 또 다른 예에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태가 아민 작용기를 함유하는 경우, 하나 이상의 아민 수소 원자를 알킬 또는 치환된 카르보닐과 같은 작용기로 대체하여 전구 약물 형태가 제조될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적으로 허용 가능한 전구 약물에는 적절한 경우 하기 그룹들: 카르복실산 에스테르, 술포네이트 에스테르, 아미노산 에스테르, 포스포네이트 에스테르 및 모노-, 디- 또는 트리포스페이트 에스테르 또는 알킬 치환기 중 하나 이상으로 치환된 화합물이 포함된다. 본원에 기재된 바와 같이, 이러한 치환기 중 하나 이상이 사용되어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 전구 약물로서 제공할 수 있음을 당업자는 이해한다.
본원에 기재된 하나 이상의 화합물은 물, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매와 함께 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로 존재할 수 있으며, 본원의 설명은 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태 둘 다를 포함하도록 의도된다.
본원에 사용된 용어 "용매화물"은 본원에 기재된 화합물과 하나 이상의 용매 분자의 물리적 결합을 의미한다. 이 물리적 결합은 수소 결합을 포함하여 다양한 정도의 이온 결합 및 공유 결합을 포함한다. 특정 예에서 용매화물은 예를 들어 하나 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입될 때 분리될 수 있을 것이다. 본원에서 사용되는 "용매화물"은 용액-상 및 분리가능한 용매화물을 모두 포함한다. 적합한 용매화물의 비-제한적인 예는 에탄올레이트, 메탄올레이트 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 용매화물을 의미한다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 이는 본 기재내용의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본원에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 언급은 달리 명시되지 않는한 그의 염 형태에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 본원에 사용된 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산으로 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기로 형성된 염기성 염을 의미한다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태가 제한없이 아민 모이어티와 같은 염기성 모이어티 및 카르복실산과 같지만 이로 한정되지 않는 산성 모이어티를 모두 함유하는 경우, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며, 본원에서 사용되는 용어 "염(들)"내에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염(들)"은 포유동물에서 사용하기에 안전하고 효과적인(즉, 무독성, 생리학적으로 허용 가능한), 및 생물학적 활성을 갖는 본원에 기재된 화합물의 염을 의미하지만, 다른 염들도 유용하다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 염은 예를 들어 염이 침전되는 매질내에서 또는 수성 매질내에서 예를 들어 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를, 예컨대 균등량의 산 또는 염기의 양과 반응시킨 후 동결건조에 의해 형성될 수 있다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 본원에 기재된 화합물에 존재하는 산성 또는 염기성 기의 하나 이상의 염을 포함한다. 산 부가 염의 특정 양태는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 비타르트레이트, 보레이트, 브로마이드, 부티레이트, 클로라이드, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 젠티시네이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 글루타메이트, 요오다이드, 이소니코티네이트, 락테이트, 말레이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 사카레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지되어 있음), 트리플루오로아세테이트 염 등을 포함하지만, 이들로 한정되지 않는다. 산 부가 염의 특정의 특정 양태는 염화물 또는 이염화물을 포함한다.
부가적으로, 일반적으로 염기성 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은 예를 들어 문헌 [P. Stahl et al, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33, 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; and in The Orange Book (Food & Drug Administration, 워싱턴 D.C. 소재, 그들의 웹사이트)]에 의해 논의된다. 이들 개시내용은 그에 대한 참조로 본원에 포함된다.
적합한 염기성 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만 이들로 한정되지 않는다.
이러한 모든 산 염 및 염기 염은 본원에 기재된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 염의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 또한, 이러한 모든 산 및 염기 염은 본 기재내용의 목적을 위한 상응하는 화합물의 유리 형태와 동등한 것으로 간주된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 이의 형태는 호변 이성질체 형태로 추가로 존재할 수 있다. 이러한 모든 호변 이성질체 형태가 고려되고 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 범위 내에 포함되도록 의도된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있으므로 상이한 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 기재내용은 라세미 혼합물을 포함하여, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 모든 입체 이성질체 형태 뿐만 아니라 이들의 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 그 자체가 라세미 혼합물(R/S) 또는 실질적으로 순수한 거울상 이성질체 및 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물은 또한 (하나의 키랄 중심이 존재할 때) 실질적으로 순수한 (R) 또는 (S) 거울상 이성질체로 존재할 수 있다. 한 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 (S) 이성질체이고, 실질적으로 (S) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로서 존재할 수 있다. 또 다른 특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 (R) 이성질체이고, 실질적으로 (R) 이성질체만을 포함하는 거울상 이성질체적으로 순수한 조성물로 존재할 수 있다. 당업자가 인식할 바와 같이, 하나 초과의 키랄 중심이 존재할 때, 본원에 기재된 화합물은 또한 IUPAC 명명법 권고에 정의된 바와 같이, (R,R), (R,S), (S,R) 또는 (S,S) 이성질체로서 존재할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "실질적으로 순수한"은 실질적으로 단일 이성질체의 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 구성된 화합물을 지칭한다.
기재내용의 일 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (S) 거울상 이성질체 형태이다.
기재내용의 일 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태는 90% 이상의 양, 92% 이상의 양, 95% 이상의 양, 98% 이상의 양, 99% 이상의 양, 또는 100%와 같은 양으로 존재하는 실질적으로 순수한 (R) 거울상 이성질체 형태이다.
본원에 사용된 "라세미체"는 비제한적으로 약 50/50, 약 60/40, 약 70/30의 비율로, 또는 약 80/20의 비율과 같은 혼합물을 포함하여, "거울상 이성질체적으로 순수하지" 않은 등척성 형태의 임의의 혼합물이다.
또한, 본 기재내용은 모든 기하학적 및 위치 이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태가 이중 결합 또는 융합 고리를 포함하는 경우, 시스- 및 트랜스-형태뿐만 아니라 혼합물도 기재내용의 범위 내에 포함된다. 부분입체 이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 및/또는 분별 결정화와 같은 당업자에게 잘 알려진 방법에 의해 이들의 물리적 화학적 차이에 기초하여 개별 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 컬럼 또는 당업자에게 공지된 다른 크로마토그래피 방법을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상 이성질체는 또한 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 키랄 알코올 또는 모셔 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)과의 반응에 의해 거울상 이성질체 혼합물을 부분입체 이성질체 혼합물로 전환하고, 부분입체 이성질체를 분리하고, 개별 부분입체 이성질체를 상응하는 순수한 거울상 이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)함으로써 분리될 수 있다. 또한, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 중 일부는 회전장애 이성질체(예를 들어, 치환된 비아릴)일 수 있고, 본 기재내용의 일부로 간주된다.
본 화합물의 모든 입체 이성질체(예를 들어, 기하 이성질체, 광학 이성질체 등)(화합물의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구 약물뿐만 아니라 전구 약물의 염, 용매화물 및 에스테르의 입체 이성질체들 포함), 예컨대 거울상 이성질체 형태(비대칭 탄소 부재시에도 존재할 수 있음), 회전 이성질체 형태, 회전장애 이성질체 및 부분입체 이성질체 형태를 포함하는 다양한 치환기 상의 비대칭 탄소로 인해 존재할 수 있는 것들은 위치 이성질체(예컨대 예를 들어, 4-피리딜 및 3-피리딜)와 같이 본 기재내용의 범위 내에서 고려된다. 본원에 기재된 화합물의 개별 입체 이성질체는, 예를 들어 실질적으로 다른 이성질체가 없을 수 있거나, 상기 기재된 바와 같이 라세미 혼합물에 존재할 수 있다.
용어 "염", "용매화물", "에스테르", "전구 약물" 등의 사용은 인스탄트 화합물의 거울상 이성질체, 입체 이성질체, 회전 이성질체, 호변 이성질체, 위치 이성질체, 라세미체 또는 동위원소체의 염, 용매화물, 에스테르 및 전구 약물에 동일하게 적용되도록 의도된다.
용어 "동위원소체"는 하나 이상의 원자가 보통 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자 질량 또는 질량 번호를 갖는 원자로 대체된다는 사실외에는 본원에 인용된 것과 동일한, 본원에 기재된 동위원소-풍부한 화합물을 지칭한다. 본원에 기재된 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 35Cl 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함하며, 이들 각각은 또한 본 기재내용의 범위 내에 있다.
본원에 기재된 특정 동위원소-풍부한 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용하다. 삼중 수소(즉, 3H) 및 탄소-14(즉, 14C) 동위원소는 제조 용이성과 검출가능성 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성(예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 투여량 요구량 감소)으로 인한 특정 치료 이점을 제공할 수 있으므로 일부 상황에서 선호될 수 있다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 염, 용매화물, 수화물, 에스테르 및 전구 약물의 다형 결정질 및 비정질 형태는 추가로 본 기재내용에 포함되도록 의도된다.
화합물 용도
본 기재내용의 의도된 범위에 따라, 본 기재내용의 양태는 HD를 선택적으로 예방, 치료 또는 개선하는 데 유용한 것으로 확인되고 입증되었으며 HD를 예방, 치료 또는 개선하는 데 사용하기 위해 제공된 화합물을 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방, 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 예방하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 또는 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태 또는 조성물의 사용 방법을 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 HD에 대한 활성을 갖는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 시험관내 또는 생체내 용도를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 부가적 또는 상승적 활성을 제공하여 HD를 치료 또는 개선하기 위한 조합 제품의 개발을 가능하게 하는 조합 요법에서의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 용도를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 HD가 공지된 약물에 반응하는지 여부에 관계없이 HD를 치료하기 위해 하나 이상의 공지된 약물 또는 하나 이상의 공지된 요법과 조합하여 사용될 수 있는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 조합 요법을 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 또 다른 양태는 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 염 또는 이의 형태를 유효량의 하나 이상의 작용제와 조합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 용도 또는 방법의 일 양태에서, 하나 이상의 추가 작용제와 조합하여 사용되는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태는 대상체에게 투여될 수 있거나, 대상체 또는 환자에게 투여하거나 세포를 추가 작용제(들)와 접촉시키기 전, 동시에 또는 후에 대상체 또는 환자 세포(들)와 접촉될 수 있다. 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들) 또는 이의 형태 및 추가 작용제(들)는 대상체에게 투여될 수 있거나 단일 조성물 또는 상이한 조성물로 세포와 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들) 또는 이의 형태는 HTT 발현(예를 들어, 바이러스 전달 벡터 사용)을 억제하거나 또 다른 소분자 HTT 억제제의 투여를 억제하기 위해 유전자 요법과 조합하여 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 비-돌연변이체 HTT 줄기 세포를 사용한 세포 대체와 조합하여 사용된다. 또 다른 특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물(들) 또는 이의 형태는 분화된 HTT 줄기 세포를 사용하는 세포 대체와 조합하여 사용된다.
일 양태에서, 완화 치료를 포함하는, 치료 요법의 지원 표준과 조합된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 사용이 본원에 제공된다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 키트는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태, 및 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 키트는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 및 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 투여하기 위한; 및 선택적으로, 유효량의 하나 이상의 치료제와 함께 조합 제품에서 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에 있어서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 상기 키트는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태 및 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 투여하기 위한; 및 선택적으로, 유효량의 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하기 위한; 및 선택적으로, 치료 지지 요법의 표준과의 조합 요법에서 유효량의 하나 이상의 치료제와의 조합 제품에서 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 대상체에게 투여하기 위한 지침서를 포함하며, 여기서 치료 지원 요법의 표준은 완화 치료이다.
한 가지 관점에서, 각각의 이러한 양태에 대해, 대상체는 미치료 대상체이다. 또 다른 관점에서, 이러한 각 양태에 대해, 대상체는 미치료 대상체가 아니다.
본원에 사용된 용어 "예방하는"은 질환, 장애 및/또는 병태에 걸리기 쉽지만 아직 질환, 장애 및/또는 병태를 갖는 것으로 진단되지 않은 대상체에서 발생하는 질환, 장애 또는 병태로부터 보호하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 이미 나타내는 대상체에서 질환, 장애 및/또는 병태의 진행을 억제하는 것, 즉 이미 대상체에 영향을 미친 질환, 장애 및/또는 병태의 발생을 저지하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "개선하는"은 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 이미 나타내는 대상체에서 질환, 장애 및/또는 병태의 증상을 완화시키는 것, 즉 이미 대상체에 영향을 미친 질환, 장애 및/또는 병태의 퇴행을 야기하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 감작화 및 자발적인 움직임의 힘을 갖고 산소 및 유기농 식품을 필요로 하는 동물 또는 임의의 살아있는 유기체를 지칭한다. 비제한적인 예는 인간, 영장류, 말, 돼지, 소, 뮤린, 쥐, 개 및 고양이 종의 구성원을 포함한다. 특정 양태에서, 대상체는 포유동물 또는 온혈 척추 동물이다. 다른 양태에서, 대상체는 인간이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 "대상체" 및 "인간"과 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 본원에 기재된 HD를 치료 또는 개선하여 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료, 개선, 억제 또는 예방 효과를 생성하는데 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태, 조성물 또는 약제의 양을 의미한다. 일 양태에서, 유효량은 대상체 또는 환자, 더 구체적으로 인간에서 HD를 치료하는 데 필요한 양일 수 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 관련하여 관찰된 농도-생물학적 효과 관계는 대략 0.001 μg/mL 내지 대략 50 μg/mL, 대략 0.01 μg/mL 내지 대략 20 μg/mL, 대략 0.05 μg/mL 내지 대략 10 μg/mL, 또는 대략 0.1 μg/mL 내지 대략 5 μg/mL 범위의 표적 혈장 농도를 나타낸다. 이러한 혈장 농도를 달성하기 위해, 본원에 기재된 화합물은 예를 들어 제한없이 1.0 ng 내지 10,000 mg과 같이 다양한 용량으로 투여될 수 있다.
일 양태에서, 효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 대상체 또는 환자의 특정 인자를 기반으로 투여될 수 있으며, 여기서 체중 기준으로 투여되는 용량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일, 또는 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/day, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일, 또는 약 0.01 mg/kg/일 내지 약 0.1 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 3000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 2000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1000 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 250 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 200 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 150 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 75 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 50 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 10 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 5 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 1 mg/kg/일, 또는 약 0.1 mg/kg/일 내지 약 0.5 mg/kg/일 범위일 수 있다.
주어진 대상체에 대한 유효량은 대상체와 관련된 요인의 관점에서 임상의 또는 당업자의 기술 및 판단 범위 내에 있는 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 원하는 효과를 유지하기 위해 투여량 및 투여가 조정될 수 있다. 고려될 수 있는 인자로는 유전적 스크리닝, 질환 상태의 중증도, 질환 진행 상태, 대상체의 일반적인 건강 상태, 인종, 연령, 체중, 성별, 식이, 투여의 하루 중 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감도, 다른 요법에 대한 경험, 및 요법에 대한 내성/반응이 포함된다.
효과적인 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 매일 1회(대략 24시간에 1회; 즉, "q.d."), 2회(대략 12시간에 1회; 즉, "b.i.d." 또는 "q.12h"), 3회(대략 8시간 기간에 1회; 즉, "t.i.d." 또는 "q.8h") 또는 4회(대략 6시간에 1회; 즉 "q.d.s.", "q.i.d." 또는 "q.6h") 경구 투여될 수 있다.
특정 양태에서, 유효 표적 혈장 농도를 달성하기 위해 투여되는 용량은 또한 약 40 내지 약 200 kg 범위의 체중을 갖는 환자 또는 대상체에 대해 단일, 분할 또는 연속 용량으로 투여될 수 있다(이 용량은 이 범위 이상 또는 이하의 환자 또는 대상체, 특히 40kg 미만의 아동에 대해 조정될 수 있음). 전형적인 성인 대상체는 약 70kg 범위의 중간 체중을 가질 것으로 예상된다. 지속성 약제학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 제거율에 따라 2, 3 또는 4일마다, 매주 1회 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 당업계에 공지된 임의의 약물 전달 경로를 통해 대상체에게 투여될 수 있다. 비제한적인 예는 경구, 안구, 직장, 협측, 국소, 비강, 설하, 경피, 피하, 근육내, 정맥내(볼루스 및 주입), 뇌내 및 폐 투여 경로를 포함한다.
또 다른 양태에서, 투여되는 용량은 약 0.02, 0.025, 0.03, 0.05, 0.06, 0.075, 0.08, 0.09, 0.10, 0.20, 0.25, 0.30, 0.50, 0.60, 0.75, 0.80, 0.90, 1.0, 1.10, 1.20, 1.25, 1.50, 1.75, 2.0, 3.0, 5.0, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 1000, 1500, 2000, 2500, 3000 또는 4000 mg/일로 전달하기 위해 제형화된 본원에 기재된 투여 형태에 기초하여 조정될 수 있다.
임의의 화합물에 대해 유효량은 초기에 세포 배양 분석 또는 마우스, 기니피그, 침팬지, 마모셋 또는 타마린 동물 모델과 같은 관련 동물 모델에서 추정될 수 있다. 적절한 농도 범위와 투여 경로를 결정하기 위해 관련 동물 모델이 사용될 수도 있다. 그런 다음 이러한 정보를 사용하여 인간에게 투여하기 위한 유용한 용량 및 경로를 결정할 수 있다. 치료 효능 및 독성은 세포 배양 또는 실험 동물의 표준 약제학적 절차, 예를 들어 ED50(집단의 50%에서 치료적으로 유효한 용량) 및 LD50(집단의 50%에 대한 치사량)에 의해 결정될 수 있다. 치료 효과와 독성 효과 간의 용량 비율은 치료 지수이며, LD50/ED50 비율로 표현될 수 있다. 특정 양태에서, 유효량은 큰 치료 지수가 달성되도록 한다. 추가의 특정 양태에서, 투여량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도 범위 내에 있다. 투여량은 사용되는 투여 형태, 환자의 민감성 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 달라질 수 있다.
일 양태에서, HTT(헌팅틴 단백질)의 양을 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, HTT의 양을 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 HTT의 발현을 조절하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 유발되어 HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 향상시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자내 CAG 반복에 의해 유발되어 야생형 "정상" HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 억제를 조절하는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 HD에 대한 비-인간 동물 모델에 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태이다.
또 다른 양태에서, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 양태에서, 돌연변이체 HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 Htt 유전자로부터 돌연변이체 HTT(헌팅틴 mRNA)의 전사를 억제하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 또 다른 특정 양태에서, HTT의 양을 감소시키는 방법이 본원에 제공되며, 상기 방법은 인간 세포를 Htt 유전자로부터 전사된 돌연변이체 HTT의 발현을 억제하는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 인간 세포는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태와 시험관내 또는 생체내, 예를 들어 비-인간 동물 또는 인간에서 접촉될 수 있다. 특정 양태에서, 인간 세포는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 특정 양태에서, 인간 세포는 Htt 유전자에서 CAG 반복에 의해 유발되어 HTT 발현 및/또는 기능의 손실을 초래하는 HD를 갖는 인간으로부터 유래되거나, 인간 내에 있다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간으로부터 유래된다. 또 다른 양태에서, 인간 세포는 HD를 갖는 인간 내에 있다. 일 양태에서, 화합물은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물의 형태이다.
특정 양태에서, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태(단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여)로 HD를 치료 또는 개선하는 것은 치료 효과 및/또는 유익한 효과를 갖는다. 특정 양태에서, HD를 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태(단독으로 또는 추가 작용제와 조합하여)로 치료하면, 하기 효과들 중 하나, 둘 또는 그 이상이 발생한다: (i) HD의 중증도를 감소 또는 개선하고; (ii) HD의 발병을 지연시키고; (iii) HD의 진행을 억제하고; (iv) 대상체의 입원을 감소시키고; (v) 대상체의 입원 기간을 줄이고; (vi) 대상체의 생존을 증가시키고; (vii) 대상체의 삶의 질을 향상시키고; (viii) HD와 관련된 증상의 수를 감소시키고; (ix) HD와 관련된 증상(들)의 중증도를 감소 또는 개선시키고; (x) HD와 관련된 증상의 지속 시간을 감소시키고; (xi) HD와 관련된 증상의 재발을 방지하고; (xii) HD 증상의 발생 또는 발병을 억제하고; 및/또는 (xiii) HD와 관련된 증상의 진행을 억제한다.
대사물질
본 기재내용의 범위 내에 포함되는 또 다른 양태는 본원에 기재된 화합물의 생체내 대사 산물의 용도이다. 이러한 산물은, 예를 들어 주로 효소 과정으로 인해, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 에스테르화 등으로 인해 발생할 수 있다. 따라서, 기재내용은 본 명세서에 기재된 화합물을 그의 대사 산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 포유동물 조직 또는 포유동물과 접촉시키는 단계를 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물의 용도를 포함한다.
이러한 생성물은 전형적으로 본원에 기재된 화합물의 방사성-표지된 동위원소(예를 들어, 14C 또는 3H)를 제조하고, 방사성-표지된 화합물을 검출가능한 용량(예를 들어, 약 0.5 mg/kg 초과)으로 래트, 마우스, 기니피그, 개, 원숭이 또는 인간과 같은 포유동물에게 투여하고, 신진대사가 발생하는 데 충분한 시간(전형적으로 약 30초 내지 약 30시간)을 허용하고, 소변, 담즙, 혈액 또는 기타 생물학적 샘플에서 대사 전환 산물을 확인함으로써 확인된다. 전환 산물은 동위원소가 풍부한 덕에 "방사성표지"되기 때문에 쉽게 분리된다(다른 산물은 대사산물에서 생존하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 사용하여 분리된다). 대사산물 구조는 MS 또는 NMR 분석과 같은 통상적인 방식으로 결정된다. 일반적으로, 대사산물의 분석은 당업자에게 잘 알려진 통상적인 약물 대사 연구와 동일한 방식으로 수행될 수 있다. 전환 산물은 생체 내에서 달리 발견되지 않는 한, 자체 생물학적 활성이 없더라도 본원에 기재된 화합물의 치료적 투여를 위한 진단 분석에 유용하다.
약제학적 조성물
본 기재내용의 의도된 범위에 따라, 본 기재내용의 양태는 HD를 선택적으로 예방, 치료 또는 개선하는 데 유용한 것으로 확인되고 입증되었으며 HD를 예방, 치료 또는 개선하기 위한 하나 이상의 약제학적 조성물로서 사용하기 위해 제공된 화합물을 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물의 제조에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태에 대한 용도를 포함하며, 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 기재내용의 일 양태는 치료를 필요로 하는 대상체에서 HD를 치료 또는 개선하기 위한 키트의 제조에서 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물에 대한 용도를 포함하며, 상기 키트는 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태의 약제학적 조성물 및 약제학적 조성물을 투여하기 위한 지침서를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "조성물"은 특정 성분을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정 성분을 특정 양으로 조합하여 직간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 의미한다.
약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 11 범위의 생리학적으로 적합한 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 3 내지 약 pH 7의 pH를 달성하도록 제형화될 수 있다. 다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약 pH 5 내지 약 pH 8의 pH를 달성하도록 제형화된다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제"는 본원에 기재된 화합물과 같은 약제학적 작용제의 투여를 위한 부형제를 지칭한다. 이 용어는 과도한 독성없이 투여될 수 있는 임의의 약제학적 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 부분적으로는 투여되는 특정 조성물뿐만 아니라 특정 투여 방식 및/또는 투여 형태에 의해 결정될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 비제한적인 예는 담체, 용매, 안정화제, 보조제, 희석제 등을 포함한다. 따라서, 본원에 기재된 인스탄트 화합물에 대한 약제학적 조성물의 다양한 적합한 제형이 존재한다(예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences] 참조).
적합한 부형제는 단백질, 다당류, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 고분자 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 항체와 같은 크고 천천히 대사되는 거대분자를 포함하는 담체 분자일 수 있다. 다른 예시적인 부형제는 항산화제, 예컨대 아스코르브산; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 탄수화물, 예컨대 덱스트린, 하이드록시알킬셀룰로오스, 하이드록시알킬메틸셀룰로오스(예를 들어, HPMC로도 알려진 하이드록시프로필메틸셀룰로오스), 스테아르산; 오일, 물, 식염수, 글리세롤 및 에탄올과 같은 액체; 습윤제 또는 유화제; pH 완충 물질 등을 포함한다. 리포좀은 또한 약제학적으로 허용 가능한 부형제의 정의에 포함된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 본원에 기재된 의도된 용도에 적합한 임의의 형태로 제형화될 수 있다. 경구 투여에 적합한 제형은 고체, 액체 용액, 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 반면, 폐 투여에 적합한 흡입가능한 제형은 액체 및 분말을 포함한다. 대체 제형은 투여 전에 생리학적으로 적합한 용매로 재구성될 수 있는 시럽, 크림, 연고, 정제 및 동결건조된 고체를 포함한다.
경구용으로 의도되는 경우, 예를 들어, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 비-수성 용액, 분산성 분말 또는 과립(미분화된 입자 또는 나노입자 포함), 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 맛좋은 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 작용제를 함유할 수 있다.
정제와 함께 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 셀룰로오스, 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토오스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 붕해제, 예컨대 크로스카멜로스 나트륨, 가교 포비돈, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 포비돈, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석을 포함한다. 정제는 코팅되지 않거나 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제형은 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 셀룰로오스, 락토스, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 비-수성 또는 오일 매질, 예컨대 글리세린, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
다른 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 현탁액의 제조에 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합된 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 포함하는 현탁액으로서 제형화될 수 있다. 또 다른 양태에서, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 하나 이상의 부형제의 첨가에 의해 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립으로 제형화될 수 있다.
현탁액과 관련하여 사용하기에 적합한 부형제는 현탁제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검, 아카시아 검, 분산제 또는 습윤제, 예컨대 자연 발생 포스파티드(예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산에서 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 및 헥시톨 무수물(예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트); 및 증점제, 예컨대 카보머, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 포함한다. 현탁액은 또한 아세트산, 메틸 및/또는 n-프로필 p-하이드록시-벤조에이트와 같은 하나 이상의 보존제; 하나 이상의 착색제; 하나 이상의 향미제; 및 수크로스 또는 사카린과 같은 하나 이상의 감미제를 함유할 수 있다.
본원에 기재된 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유상은 올리브 오일 또는 아라키스 오일과 같은 식물성 오일, 유동 파라핀과 같은 미네랄 오일, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 아카시아 검 및 트라가칸트 검과 같은 자연-발생 검; 대두 레시틴, 지방산에서 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르와 같은 자연 발생 포스파티드; 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물; 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭서는 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 같은 감미제로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 또한 완화제, 방부제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
추가로, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 멸균 주사가능한 수성 에멀젼 또는 유지성 현탁액과 같은 멸균 주사가능한 제제의 형태일 수 있다. 이러한 에멀젼 또는 현탁액은 상기 언급된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 1,2-프로판디올 중의 용액과 같은 무독성 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 동결건조 분말로도 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사제 제조에 마찬가지로 사용될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 물에 실질적으로 불용성일 수 있고 대부분의 약제학적으로 허용 가능한 양성자성 용매 및 식물성 오일에 난용성일 수 있지만, 일반적으로 중쇄 지방산(예를 들어, 카프릴산 및 카프르산) 또는 트리글리세리드 및 중간-쇄 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르에 가용성이다. 따라서, 예를 들어 에스테르화, 글리코실화, 페길화 등에 의해 전달에 더 적합하게 만드는 화학적 또는 생화학적 모이어티(예를 들어, 용해도, 생물활성, 기호성 증가, 부작용 감소 등)의 치환 또는 첨가에 의해 변형된 화합물이 본원에서 고려된다.
특정 양태에서, 본원에 기재된 화합물은 저 용해도 화합물에 적합한 지질-기반 조성물로 경구 투여용으로 제형화된다. 지질-기반 제형은 일반적으로 이러한 화합물의 경구 생체이용률을 향상시킬 수 있다. 이와 같이, 본원에 기재된 약제학적 조성물은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 중간쇄 지방산 또는 이의 프로필렌 글리콜 에스테르로부터 선택되는 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 부형제(예를 들어, 카프릴산 및 카프르 지방산과 같은 식용 지방산의 프로필렌 글리콜 에스테르) 및 폴리소르베이트 20 또는 80(각각 Tween® 20 또는 Tween® 80으로도 지칭됨) 또는 폴리옥실 40 수소화 피마자유와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제와 함께 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 저 용해도 화합물의 생체이용률은 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 나노입자 또는 나노현탁액의 제조를 포함하는 입자 크기 최적화 기술을 사용하여 향상될 수 있다. 이러한 제제에 존재하는 화합물 형태는 비정질, 부분 비정질, 부분 결정질 또는 결정질 형태를 포함한다.
대안적인 양태에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 수성 용해도 향상제(들), 예컨대 사이클로덱스트린을 추가로 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린의 비제한적인 예는 α-, β- 및 γ-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPBC)의 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 글루코실, 말토실 및 말토트리오실 유도체를 포함한다. 특정 양태에서, 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 20%, 약 1% 내지 약 15%, 또는 약 2.5% 내지 약 10% 범위의 HPBC를 추가로 포함한다. 사용되는 용해도 향상제의 양은 조성물 중의 화합물의 양에 따라 달라질 수 있다.
화합물의 제조
일반적인 합성 방법
본원에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 제조하는 일반적인 방법은 널리 공지된 표준 합성 방법을 통해 이용 가능하다. 많은 출발 물질이 상업적으로 이용 가능하거나, 이용 가능하지 않은 경우 당업자에게 공지된 기술을 사용하여 하기 기재된 경로를 사용하여 제조될 수 있다. 본원에 제공되는 합성 반응식은 여러 반응 단계들을 포함하며, 이들 각각은 자체적으로 존재하도록 의도되고 임의의 이전 또는 후속 단계(들)의 유무에 관계없이 수행될 수 있다. 즉, 본원에 제공된 합성 반응식의 개별 반응 단계 각각이 고려된다.
반응식 A:
화학식 I 또는 화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 A에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00104
화합물 A1(여기서 X1 및 X3은 독립적으로 브롬, 염소, 불소 등이고; W1, W2, 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, 여기서 Ra는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 추가 유도체화를 위한 기능성 치환기일 수 있음)은 승온(예컨대 130℃)에서 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 칼륨 에틸 크산테이트와 반응하여 화합물 A2로 전환되고, 이는 추가로 염화 설퍼릴과 반응하여 화합물 A3(X2=Cl)을 제공한다. 대안적으로, 화합물 A1은 Fmoc-NCS와 반응하여 화합물 A4를 제공하고, 이는 아민(예컨대 피페리딘 등)에 의해 탈보호되어 화합물 A5를 제공한다. 대안적으로, 화합물 A1은 적합한 용매(예컨대 MeOH 등)에서 CuSO4의 존재하에 KNCS와 반응하여 화합물 A5를 제공한다. 화합물 A5는 적합한 용매(예컨대 아세토니트릴 등)에서 알킬 아질산염(예컨대 t-부틸 아질산염 등) 및 구리(II) 할로겐화물을 사용하는 샌드메이어(Sandmeyer) 반응에 의해 A3(X2=Cl, Br)로 전환된다. 화합물 A3은 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 적합한 염기(예컨대 NaH, K2CO3 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민 또는 알코올로의 친핵성 치환에 의해 A6으로 전환된다. 대안적으로, 화합물 A2는 요오도메탄과 반응하여 화합물 A9를 제공할 수 있으며, 이는 mCPBA와 같은 산화제에 의해 산화되어 화합물 A10을 제공할 수 있다. 화합물 A10은 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 적합한 염기(예컨대 NaH, K2CO3 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민 또는 알코올로의 친핵성 치환에 의해 A6으로 전환된다. 화합물 A6은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)과의 스즈키(Suzuki) 커플링에 의해 화합물 A7로 전환된다. 대안적으로, 화합물 A6은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 KOAc 등)의 존재하에 B2Pin2와의 커플링에 의해 화합물 A8로 전환된다. 화합물 A8은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴 할로겐화물 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 추가로 커플링되어, 화합물 A7을 제공한다.
반응식 B:
화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 B에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00105
화합물 B1(여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W1, W2 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고, 여기서 Ra는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 추가 유도체화를 위한 기능성 치환기일 수 있음)은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 B2로 전환된다. 화합물 B2는 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 적합한 염기(예컨대 K2CO3 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민으로의 친핵성 치환에 의해, 또는 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd2(dba)3/RuPhos 등) 및 염기(예컨대 t-BuONa 등)의 존재하에 Hartwig-Buchwald 커플링에 의해 화합물 B3으로 전환된다.
반응식 C:
화학식 I 또는 화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 C에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00106
화합물 C1(여기서 X1 및 X2는 독립적으로 브롬, 염소 등이고; W1, W2, 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이며, 여기서 Ra는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 추가 유도체화를 위한 기능성 치환기일 수 있음)은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 선택적으로 치환되고 적당하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬/사이클로알케닐 피나콜 보론산 에스테르(여기서 Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고 P는 Boc 등과 같은 보호기임)와의 스즈키 커플링에 의해 화합물 C2로 전환된다. 대안적으로, 화합물 C1은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등)의 존재하에 선택적으로 치환되고 적당하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬 아연 할로겐화물과의 네기쉬(Negishi) 커플링에 의해 화합물 C2로 전환된다. 화합물 C2는 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 C3으로 전환된다. 보호기에 적당한 탈보호제(예컨대 Boc 보호기의 경우 디옥산 중의 HCl)로 처리하면, 화합물 C3이 화합물 C4로 전환된다. 화합물 C4는 적합한 용매(예컨대 1,2-디클로로에탄 등)에서 적합한 알데하이드 및 환원제(예컨대 NaBH(OAc)3 등)를 사용한 환원성 아민화에 의해 화합물 C5로 전환된다. 대안적으로, 화합물 C4는 적당한 염기(예컨대 K2CO3 등)의 존재하에 알킬 할로겐화물(예컨대 2-요오도프로판 등)을 사용한 알킬화에 의해 화합물 C5로 전환된다. 염기성 아미노기를 함유하는 고리에 불포화가 존재하는 경우, 화합물은 적합한 용매(예컨대 메탄올 등) 및 촉매(예컨대 10% Pd/C 등)의 존재 하에 H2 분위기 하에서 완전히 포화된 유사체로 전환될 수 있다.
반응식 D:
화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 D에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00107
화합물 D1은 반응식 C에 설명된 조건을 사용하여 화합물 D4 및 D5로 전환될 수 있으며, 여기서 단계 1과 2가 역전된다.
반응식 E:
화학식 I 또는 화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 E에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00108
화합물 E1(여기서 X1 및 X3은 독립적으로 브롬, 염소, 불소 등이고; W1, W2, 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이며, 여기서 Ra는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 추가 유도체화를 위한 기능성 치환기일 수 있음)은 적합한 용매(예컨대 디클로로메탄 등)에서 활성화 시약(예컨대 옥살릴 클로라이드 등) 및 염기(예를 들어, 수성 피리딘 등)의 존재하에 선택적으로 치환되고 적당하게 보호된 아미노-함유 사이클로알킬/사이클로알케닐 카르복실산(여기서 Y는 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬기이고 P는 Boc 등과 같은 보호기이고, R은 H, 할로겐 또는 선택적으로 치환된 알킬기임)과의 반응에 의해 화합물 E2로 전환된다. 화합물 E2는 적합한 용매(예컨대 톨루엔 등)에서 염기(예컨대 Cs2CO3 등)의 존재하에 로손 시약(Lawesson's Reagent)으로 처리하여 화합물 E3을 제공할 수 있다. 화합물 E3은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 KOAc 등)의 존재하에 B2Pin2와의 커플링에 의해 화합물 E4로 전환된다. 화합물 E4는 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴 할로겐화물 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 추가로 커플링되어, 화합물 E5를 제공한다. 대안적으로, 화합물 E3은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산(또는 피나콜 보론산 에스테르)과의 스즈키 커플링에 의해 화합물 E5로 전환된다. 보호기에 적당한 탈보호제(예컨대 Boc 보호기의 경우 디옥산 중의 HCl)로 처리하면, 화합물 E5가 화합물 E6으로 전환된다. 화합물 E6은 적합한 용매(예컨대 1,2-디클로로에탄 등)에서 적합한 알데하이드 및 환원제(예컨대 NaBH(OAc)3 등)를 사용한 환원성 아민화에 의해 화합물 E7로 전환된다.
반응식 F:
화학식 I 또는 화학식 II(여기서 R1 및 R2는 C3-10사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 페닐, 또는 헤테로아릴 고리 시스템으로부터 독립적으로 선택됨)의 화합물은 하기 반응식 F에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00109
화합물 F1(여기서 X1 및 X3은 독립적으로 브롬, 염소, 불소 등이고; W1, W2, 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이며, 여기서 Ra는 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 추가 유도체화를 위한 기능성 치환기일 수 있음)은 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 KOAc 등)의 존재하에 B2Pin2와의 커플링에 의해 화합물 F2로 전환되고, 이는 적합한 용매(예컨대 1,4-디옥산 등)에서 촉매(예컨대 Pd(dppf)Cl2 등) 및 염기(예컨대 수성 K2CO3 등)의 존재하에 아릴 할로겐화물 또는 헤테로아릴 할로겐화물과 추가로 커플링하여 화합물 F3을 제공하였다. 화합물 F3은 승온(예컨대 130℃)에서 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 칼륨 에틸 크산테이트와의 반응에 의해 화합물 F4로 전환되고, 이는 추가로 요오도메탄과 반응하여 화합물 F5를 제공한다. 옥손에 의한 화합물 F5의 산화는 화합물 F6을 제공한다. 화합물 F6은 적합한 용매(예컨대 DMF 등)에서 적합한 염기(예컨대 K2CO3 등)의 존재하에 1차 또는 2차 아민으로의 친핵성 치환에 의해 화합물 F7로 전환된다.
특정 합성예
보다 상세하게 기재하고 이해를 돕기 위해, 본원에 기재된 화합물의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 하기의 비-제한적 실시예가 제공되며, 그의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려지거나 나중에 개발될 수 있는 본원에 기재된 화합물의 이러한 변형은 당업자의 범위 내에서 확인될 것이며, 본원에 기재되고 이후 청구되는 화합물의 범위 내에 있는 것으로 간주된다. 이러한 예는 특정 화합물의 제조를 설명한다. 당업자는 이들 실시예에 기재된 기술이 당업자에 의해 기재된 바와 같이 합성 실행에서 잘 기능하는 기술을 나타내며, 따라서 그 실행을 위한 바람직한 모드를 구성한다는 것을 이해할 것이다. 그러나, 당업자는 본 개시내용에 비추어 볼 때 개시된 특정 방법에서 많은 변경이 이루어질 수 있고 여전히 본 기재내용의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 비슷하거나 유사한 결과를 얻을 수 있음을 인식해야 함을 이해해야 한다.
구현된 화합물의 하기 실시예 외에, 달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에 사용된 성분의 양, 반응 조건, 실험 데이터 등을 표현하는 모든 숫자는 용어 "약"에 의해 변형된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 이러한 모든 숫자는 반응에 의해 또는 다양한 실험 조건의 결과로 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치를 나타낸다. 따라서, 실험 재현성의 예상 범위 내에서 결과 데이터의 맥락에서 용어 "약"은 평균과의 표준 편차에 따라 달라질 수 있는 제공된 데이터의 범위를 의미한다. 또한 제공된 실험 결과의 경우, 결과 데이터를 반올림하거나 내림하여 유효 숫자의 손실없이 데이터를 일관되게 표시할 수 있다. 적어도, 그리고 청구범위의 범주에 대한 등가 교리의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각 수치 매개변수는 해당 분야의 당업자가 사용하는 유효 자릿수 및 반올림 기법을 고려하여 해석되어야 한다.
본 기재내용의 넓은 범위를 제시하는 수치 범위 및 매개변수는 근사치이지만, 하기 제시된 실시예에 제시된 수치는 가능한한 정확하게 보고된다. 그러나 모든 숫자 값에는 본질적으로 각 테스트 측정에서 발견된 표준 편차로 인해 필연적으로 발생하는 특정 오류가 포함되어 있다.
화합물 예
상기 및 본 기재내용 전체에서 사용된 바와 같이, 달리 지시되지 않는 한, 하기 약어들은 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
중간체 1
벤질 (1R,5S,8S)-8-(메틸아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트
Figure pct00116
단계 1: tert-부틸 (1R,5S,8S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-일)카르바메이트(500 mg, 2.21 mmol)를 0℃에서 CH2Cl2(2.5 mL) 및 Et3N(0.36 mL, 2.58 mmol)에 용해시켰다. 벤질 클로로포르메이트(0.36 mL, 2.44 mmol)를 적가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전된 트리에틸암모늄 하이드로클로라이드를 여과하였다. 여과액을 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10~20% EtOAc)로 정제하여 벤질 (1R,5S,8S)-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(718 mg, 90%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.30-7.45 (m, 5H), 5.86 (br s, 1H), 5.08-5.18 (m, 2H), 3.90-3.96 (m, 2H), 3.61 (m, 1H), 3.09 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.97 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.22-2.27 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 1.43-1.49 (m, 2H), 1.41 (s, 9H).
단계 2: 벤질 (1R,5S,8S)-8-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(716 mg, 1.99 mmol), THF(12 mL), 및 NaH(60% 오일 현탁액, 160 mg, 4 mmol)를 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeI(375 μL, 6 mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10~20% EtOAc)로 정제하여 벤질 (1R,5S,8S)-8-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(546 mg, 73%)를 투명한 오일로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.30-7.45 (m, 5H), 5.10-5.16 (m, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.78 (s, 1H), 3.13 (d, J= 12 Hz, 1H), 3.02 (d, J= 12 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.42-2.46 (m, 2H), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
단계 3: 벤질 (1R,5S,8S)-8-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트(510 mg, 1.36 mmol)를 실온에서 16시간 동안 디옥산(2 mL, 8 mmol) 중의 4N HCl에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하여 벤질 (1R,5S,8s)-8-(메틸아미노)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-카르복실레이트 하이드로클로라이드(374 mg, 88%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.31-7.41 (m, 5H), 5.11-5.20 (m, 2H), 4.04 (dd, J= 13 Hz, 3 Hz, 2H), 3.37 (s, 1H), 3.11 (d, J= 13 Hz, 1H), 3.01 (d, J= 13 Hz, 1H), 2.75 (s, 3H), 2.46-2.54 (m, 2H), 1.82-1.86 (m, 2H), 1.61-1.69 (m, 2H).
중간체 2
N-에틸-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드
Figure pct00117
단계 1: 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민(1 g, 6.4 mmol), 벤질 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트(1.82 g, 7.3 mmol), NaHCO3(H2O 중의 1 M, 14 mL, 14 mmol), 및 아세톤(20 mL)을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 매우 수용성인 생성물을 에틸 아세테이트로 반응 혼합물로부터 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 에테르 중의 HCl로 처리하고 여과하여 벤질 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 하이드로클로라이드(1.93 g, 92%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.30-7.42 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.0-4.06 (m, 1H), 2.08 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.54 (br s, 6H), 1.47 (m, 2H), 1.41 (s, 6H).
단계 2: 벤질 (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바메이트 하이드로클로라이드(1.9 g, 5.8 mmol), THF(19 mL) 및 60% NaH 현탁액(1.9 g, 48 mmol)을 실온에서 30분간 교반하였다. 이후 EtI(1.5 mL, 19 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5~10% MeOH, 0.1% NH4OH 개질제 사용)에 의한 정제를 수행하였다. 생성물을 에테르에 용해시키고, 여과하여 미립자 불순물을 제거하였다. 여과액을 농축하여 벤질 에틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(701 mg, 38%)를 투명한 오일로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.30-7.50 (m, 5H), 5.15 (s, 2H), 4.48 (m, 1H), 3.25 (q, J= 7 Hz, 2H), 1.53-1.59 (m, 2H), 1.38 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.21 (br 2, 6H), 1.13 (t, J= 7 Hz, 3H), 1.10 (s, 6H).
단계 3: 벤질 에틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)카르바메이트(700 mg, 2.2 mmol), 에탄올(12 mL), 탄소 상 20% Pd(OH)2(100 mg) 및 10% Pd/C(100 mg)를 2일 동안 50 psi에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하였다. 여과액을 농축한 다음, 에테르성 HCl로 처리하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 에테르로 세척하여 N-에틸-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드(525 mg, 93%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.48 (s, 1H), 3.69 (m, 1H), 3.12 (q, J= 7 Hz, 2H), 2.26 (dd, J= 14 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.67 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.51 (s, 12H), 1.35 (t, J= 7 Hz, 3H).
중간체 3
(1R,3S,5S)-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드
Figure pct00118
단계 1: 헥산-2,5-디온(10.8 mL, 92.1 mmol) 및 3-옥소펜탄디온산(26 g, 178 mmol)을 0℃에서 H2O(75 mL)에 용해시켰다. H2O(15 mL) 중의 KOH(23.2 g, 414 mmol) 용액을 적가한 다음, H2O(135 mL) 중의 NaOAc(9 g, 109.7 mmol) 및 NH4Cl(15 g, 280.4 mmol) 용액을 적가하였다. 수성 50% w/w KOH(8 mL)를 첨가하여 pH를 9로 조정하였다. 더 많은 H2O(60 mL)를 첨가하였다. 이를 실온에서 5일에 걸쳐 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 0℃로 재냉각시켰다. pH가 2가 될 때까지 50% w/w H2SO4(120 mL)를 천천히 첨가하여, CO2를 발생시켰다. 이어서, 이 혼합물을 CH2Cl2(2×300 mL)로 세척하였다. 수성 층은 고체 KOH로 염기성으로 만들었다. 이것을 EtOAc(5×300 mL)로 추출하였다. EtOAc 층을 염수로 역-세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 미정제 아민을 수득하였다. 이를 에테르 600 mL 중의 옥살산 이수화물(5.4 g) 용액으로 처리하였다. 고체를 여과하고 에테르, EtOH, 에테르로 다시 세척하여 (1R,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 헤미-옥살레이트(6.085 g, 27.2%)를 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (D2O) δ: 2.79 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 2.59 (d, J= 12.5 Hz, 2H), 1.98-2.06 (m, 4H), 1.50 (s, 6H).
단계 2: (1R,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 헤미-옥살레이트(500 mg)를 묽은 수성 NaOH와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축하여 유리 염기(1R,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(330 mg, 2.15 mmol)을 투명한 연한 오렌지색 액체로 수득하였다. 이것을 티타늄 이소프로폭사이드(2.15 mL, 7.25 mmol)와 벤질 메틸아민(0.42 mL, 3.3 mmol)에 용해시키고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. MeOH(8.4 mL)를 첨가한 다음, NaBH4 (195 mg, 5.15 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 이를 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. KOH(0.8 mL)의 50% 용액(w/w)을 첨가한 다음, 혼합물을 CH2Cl2에 희석하고, Celite를 통해 여과하였다. CH2Cl2/MeOH를 사용하여 Celite 패드에서 생성물을 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제하여 (1R,3S,5S)-N-벤질-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(413 mg, 74%)을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.25-7.40 (m, 5H), 3.61 (s, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.72-1.77 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.48 (t, J= 12 Hz, 2H), 1.29 (s, 6H).
단계 3: (1R,3S,5S)-N-벤질-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(395 mg, 1.53 mmol)을 EtOH(10 mL)에 용해시켰다. Pd/C(10%, 100 mg) 및 Pd(OH)2(탄소 상의 20%, 100 mg)를 첨가하고, 혼합물을 50 psi에서 1시간 동안 수소화하였다. 이어서 반응 혼합물을 Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 농축물을 에테르성 HCl로 분쇄하고, 생성된 고체를 여과하고 에테르로 세척하여 (1R,3s,5S)-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민 디하이드로클로라이드(281 mg, 76%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 3.66 (m, 1H), 2.77 (s, 3H), 2.31 (dd, J= 14 Hz, 5.5 Hz, 2H), 2.10-2.20 (m, 2H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.94 (t, J= 13 Hz, 2H), 1.58 (s, 6H).
중간체 3a
(1R,3r,5S)-1,5-디에틸-N-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
중간체 3a는 중간체 3과 유사한 방식으로 제조하였다.
1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 3.64 (m, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.36 (dd, J= 13.5, 4.5 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.85-2.0 (m, 8H), 1.09 (t, J= 7.5 Hz, 6H).
중간체 4
8-(벤질옥시)-6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진
Figure pct00119
아세토니트릴(1.0 mL) 중의 8-브로모-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(100 mg, 0.41 mmol, 1.0 당량), 벤질 알코올(89 mg, 0.085 mL, 0.81 mmol, 2.0 당량) 및 Cs2CO3(400 mg, 1.2 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 88℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하고 CH2Cl2 중의 에틸 아세테이트(0 내지 10% 구배)로 실리카상에서 정제하여 8-벤질옥시-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(81 mg, 73%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.62 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.53 (m, 2H), 7.36 - 7.44 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 2.48 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
상기 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가의 중간체들은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조될 수 있다:
Figure pct00120
중간체 5
메틸 2-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세테이트
Figure pct00121
-45℃에서 냉각된 THF(1.2 mL) 중의 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(50 mg, 0.28 mmol, 1.0 당량) 용액에 LDA(2.0 M)(0.17 mL, 0.33 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고, 혼합물을 -45℃에서 30분 동안 교반한 후 디메틸 카르보네이트(38 mg, 0.035 mL, 0.41 mmol, 1.5 당량)를 첨가하였다. 30분 후, 온도를 0℃로 승온시키고, 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키기 전에 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 5% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여, 메틸 2-(6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)아세테이트(48 mg, 0.20 mmol, 0.73 당량, 73%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.00 (d, J= 0.6 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
중간체 6
6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴
Figure pct00122
단계 1: 에틸 3-아미노-6-클로로-피리다진-4-카르복실레이트(360 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량) 및 클로로아세톤(3.0 mL)의 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 에테르로 희석하고, 여과하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, C18 컬럼으로 정제하여 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산(150 mg, 40%)을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.36 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
단계 2: DMF(4.0 mL) 중의 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산(150 mg, 0.71 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HATU(560 mg, 1.4 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 10분 후, tert-부틸아민(78 mg, 0.11 mL, 1.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, DIPEA(280 mg, 0.37 mL, 2.1 mmol, 3.0 당량)를 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였고, 이때 LC/MS는 완전한 반응을 나타냈다. 수성 작업 후 헥산(2 내지 20% 구배) 중의 에틸 아세테이트로 실리카겔 상에서 정제하여 N-tert-부틸-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드(111 mg, 59%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 9.82 - 9.95 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.76 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 2.52 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 1.56 (s, 9H).
단계 3: 톨루엔(2.0 mL) 중의 N-tert-부틸-6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드(102 mg, 0.382 mmol, 0.54 당량) 및 POCl3(0.80 mL, 8.5 mmol, 12 당량)의 혼합물을 110℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 여과하였다. 고체를 순수한 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴(110 mg, 81%)로 수집하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.88 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 2.60 (d, J= 0.6 Hz, 3H).
중간체 7
rac (3R,4R)-3-플루오로-N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00123
단계 1: 오븐 건조된 바이알에 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-온(2.60 g, 16.78 mmol)을 첨가하고, 이를 질소 하에서 순환시켰다. THF(10 mL)를 첨가하고, 교반된 반응물을 -78℃로 냉각시켰다. THF(17.7 mL, 17.7 mmol) 중의 LHMDS(1 mol/L)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드(6.13 g, 19.45 mmol)를 교반된 용액에 -78℃에서 5분에 걸쳐 부분적으로 첨가하였다. -78℃에서 4시간 동안 계속 교반한 다음, 반응물을 16시간에 걸쳐 23℃로 서서히 가온시켰다. 메탄올(20 mL)을 첨가하고, 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 메탄올 중의 디클로로메탄(0~10% 구배)을 사용하는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.26 g, 43%)를 수득하였다.
MS m/z 174.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 4.77 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 2.60 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 2.42 (dd, J= 12.8, 4.6 Hz, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.29 (s, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.15 (d, J= 3.4 Hz, 3H).
단계 2: 오븐-건조된 바이알에 3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸-피페리딘-4-온(601.4 mg, 3.47 mmol)을 첨가하고, 이어서 메탄올(15 mL) 및 메틸 아민(에탄올 중 33 질량%)(6 mL, 48.2 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 23℃에서 45분 동안 교반하였다. 이 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(3.01 g, 14.2 mmol)를 실온에서 부분적으로 첨가하고, 용액을 3시간 동안 교반하였다. 온도를 40℃로 높이고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.0 당량, 13.8 mmol)의 또 다른 부분을 부분적으로 첨가한 다음, 40℃에서 추가로 3시간 동안 교반하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(4.0 당량, 13.8 mmol)의 세 번째 부분을 40℃에서 교반하면서 부분적으로 첨가하고, 반응물을 40℃에서 16시간 동안 계속 교반시켰다. 반응물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9/1)과 수산화 나트륨 용액(1.0N, 수성) 사이에 분배시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 이어서 디클로로메탄/메탄올(9/1)로 1회 추출한 다음, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 갈색 액체 중의 담황색 고체를 수득하였으며, 2~3주 동안 방치한 후 완전히 고형화시켰다(519.3 mg, 79%).
MS m/z 189.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 4.42 (dd, J= 50.7, 1.2 Hz, 1H), 3.01 (dddd, J= 30.2, 12.5, 4.3, 1.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.70 (dd, J= 12.8, 4.3 Hz, 1H), 1.36 (t, J= 12.7 Hz, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.23 (d, J= 1.8 Hz, 3H), 1.20 (d, J= 2.4 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
중간체 8
Rac (1S,2R,3R,5R)-2-플루오로-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민
Figure pct00124
단계 1: 오븐-건조된 바이알에 1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온 ½ 옥살레이트(491 mg, 2.87 mmol, 1.0 당량) 및 THF(5 mL)를 첨가하고, 이를 -78℃까지 냉각시켰다. 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0 M, 11 mL, 11.0 mmol, 3.83 당량)를 적가한 다음, 현탁액을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 현탁액을 -78℃로 냉각시킨 다음, N-플루오로벤젠설폰이미드(1.98 g, 6.27 mmol, 2.18 당량)를 부분적으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응물을 16시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응물을 감압 농축한 다음, 고체를 CH2Cl2/MeOH(1:1)로 분쇄하였다. 현탁액을 여과하고, 오렌지색 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0~40% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 불순한 라세믹 4-플루오로-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(491.3 mg, 57 질량%)을 수득하였다. MS m/z 172.3 [M+H]+.
단계 2: 오븐-건조된 바이알에 불순한 라세믹 4-플루오로-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-온(373 mg, 2.18 mmol, 1.0 당량)을 첨가한 다음, 티타늄(IV) 이소프로폭사이드(3.4 mL, 11 mmol, 5.2 당량) 및 N-메틸-1-페닐-메틸아민(0.71 mL, 5.5 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 메탄올(10 mL)을 첨가한 다음, 나트륨 보로하이드라이드(802 mg, 20.7 mmol, 9.53 당량)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 반응물을 수성 수산화 나트륨(0.2 N, 35 mL)으로 켄칭시켰다. 이어서 반응물을 CH2Cl2/MeOH(9:1)로 희석하고 Celite를 통해 여과하여 에멀젼을 제거하였다. 이어서 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2/MeOH(9:1)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0~15% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 rac (1S,3S,4S,5R)-N-벤질-4-플루오로-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(40.5 mg, 7%)을 수득하였다.
MS m/z 277.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 7.23-7.42 (m, 5H), 4.60 (dd, J= 50.7, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (d, J= 13.1 Hz, 1H), 3.70 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 2.85 (dddd, J= 36.0, 10.1, 8.2, 2.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77 (br d, J= 9.2 Hz, 2H), 1.65-1.71 (m, 2H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.33 (d, J= 2.4 Hz, 6H); 1 NH는 관찰되지 않음.
단계 3: Rac (1S,3S,4S,5R)-N-벤질-4-플루오로-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(40.5 mg, 0.147 mmol, 1.0 당량), 수산화 팔라듐(탄소 상의 20% w/w)(19.4 mg, 0.0276 mmol, 0.19 당량), 및 에탄올(5 mL)을 합하고, 수소 분위기 하에서 4.5 atm에서 72시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 Celite를 통해 여과하고 EtOH로 헹구었다. 여과액을 농축하여 rac (1S,3S,4S,5R)-4-플루오로-N,1,5-트리메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-아민(23.3 mg, 85%)을 수득하였다.
MS m/z 187.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 4.40 (dd, J= 50.7, 3.1 Hz, 1H), 2.93 (dddd, J= 30.5, 12.2, 6.1, 3.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.77 (dd, J= 13.0, 6.0 Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.53-1.61 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 1H), 1.24 (s, 3H), 1.19 (s, 3H); 2 NH는 관찰되지 않음.
중간체 9
(±) 2,4-트랜스 tert-부틸 2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00125
단계 1: (±) 1-(tert-부틸) 2-메틸 (R)-4-옥소피페리딘-1,2-디카르복실레이트(10 g, 38.9 mmol)를 MeOH(50 mL)에 용해시켰다. N-메틸벤질아민(8 mL, 62 mmol)을 첨가한 다음, 아세트산(1 mL, 17.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, NaBH3CN(3.7 g, 59 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 15시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공 하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 20~50% EtOAc)로 정제하여 (요오드 염색으로 시각화시) TLC에서 두 번째로 높은 주요 성분으로서 (±)1-(tert-부틸) 2-메틸 (시스)-4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(A)(3.96 g, 28%)를, 그리고 가장 낮은 주요 비-기준선 TLC 성분으로서 (±) 1-(tert-부틸) 2-메틸 (트랜스)-4-(벤질(메틸)아미노)피페리딘-1,2-디카르복실레이트(B)(2.49 g, 18%)를 수득하였다.
A: 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 7.20-7.40 (m, 5H), 4.49 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.35-3.50 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.45-2.60 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.93-2.00 (m, 1H), 1.70-1.78 (m, 1H), 1.47 (s, 9H).
B: 1H NMR (메탄올-d 4) 회전 이성질체의 1:1 혼합물 δ: 7.33 (d, J=4.3 Hz, 4H), 7.23-7.29 (m, 1H), 4.89-4.99 (m, 1H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.67-3.72 (m, 3H), 3.63 (s, 2H), 2.84-3.05 (m, 1H), 2.39-2.50 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.70-1.92 (m, 2H), 1.51-1.57 (m, 1H), 1.46 (br d, 9H)
단계 2: 오븐-건조된 100-mL 둥근-바닥 플라스크에서 (±) 2,4-트랜스 O1-tert-부틸 O2-메틸 4-[벤질(메틸)아미노]피페리딘-1,2-디카르복실레이트(2.49 g, 6.87 mmol)를 무수 THF(45 mL)에 용해시켰다. 오븐-건조된 테플론-코팅된 교반 막대를 추가하였다. 튜브에는 격막 캡을 장착하였고, 헤드스페이스는 건조 N2로 스위핑하였다. 이어서 플라스크를 빙욕에 담그고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. THF(6.3 mL, 6.3 mmol, 0.92 당량) 중의 1.0 M LiAlH4 용액을 N2 하에 실온에서 적가하고, 반응 혼합물(투명 용액)을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 무수 Et2O(20 mL)로 희석하고 N2를 스위핑하면서 0℃에서 격렬하게 교반하면서 Fieser 방법으로 켄칭시켰다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 Celite(45×15 mm 베드)를 통해 여과하고 Celite를 1:1 Et2O/EtOAc(150 mL)로 세척하였다. 투명한 무색 여과액을 로토바프에서 농축한 다음, 고진공(0.3 mm Hg, 실온)에서 미정제 (±) 2,4-트랜스 tert-부틸 4-[벤질(메틸)아미노]-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.22 g, 97% 수율)를 투명한 연황색의 흐르는 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl-3) δ: 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.49 (d, J=50.4 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 56.5 Hz, 1H), 3.73 (t, J=10.0 Hz, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 3H), 2.95 - 2.77 (m, 1H), 2.71 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.89 (d, J=13.1 Hz, 1H), 1.81 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.65 (td, J=12.8, 6.2 Hz, 1H), 1.52 - 1.40 (m, 10H); OH 양성자는 관찰되지 않음.
단계 3: 100-mL 둥근 바닥 플라스크에 CH2Cl2(50 mL) 중의 (±) 2,4-트랜스 tert-부틸 4-[벤질(메틸)아미노]-2-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트(2.22 g, 6.64 mmol)의 용액, 테플론-코팅된 교반 막대 및 결정질 이미다졸(0.610 g, 8.96 mmol, 1.35 당량)을 충전하였다. 이미다졸이 완전히 용해되면, tert-부틸디페닐클로로실란(1.90 mL, 7.33 mmol, 1.10 당량)을 용액에 첨가하여 약 5분 이내에 침전을 유도했다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 부드럽게 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 125 mL 분별 깔때기로 옮기고, 물(50 mL) 및 포화 수성 NaHCO3(50 mL)으로 세척하였다. 이어서 유기상을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 투명한 무색 여과액을 회전식 증발기에서 농축하여 진하고 투명한 무색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 ISCO 시스템 상의 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다: 80-g 실리카겔 카트리지(CH2Cl2-평형화), CH2Cl2 등용매 용리(10분)에 이어 CH2Cl2/EtOAc 구배 용리(40분에 걸쳐 1:0에서 1:9로, 60 mL/분), 50 mL 분획. 생성물-함유 분획을 합하고, 회전식 증발기에서 농축하고, 고진공(0.3 mm Hg, 실온, 하룻밤 동안)하에 추가로 건조하여 (±) 2,4-트랜스 tert-부틸 4-[벤질(메틸)아미노]-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.76 g, 73% 수율)를 투명한 무색 점성 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.66 (d, J=7.0 Hz, 4H), 7.45 - 7.36 (m, 6H), 7.36 - 7.26 (m, 4H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 4.74 - 4.36 (m, 1H), 4.24 - 3.93 (m, 1H), 3.73 - 3.45 (m, 4H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 4H), 1.86 - 1.68 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 10H), 1.06 (s, 9H).
단계 4: (±) 2,4-트랜스 tert-부틸 4-[벤질(메틸)아미노]-2-[[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(2.35 g, 4.10 mmol)를 100-mL Parr 봄 반응기(bomb reactor)에서 MeOH(30 mL)에 용해시켰다. 용액에 아르곤을 5분 동안 살포한 다음, 20% Pd(OH)2/C(0.30 g, 0.43 mmol, 0.10 당량)를 첨가하였다. 봄(bomb)을 Parr 진탕기 장치에 장착하고, H2(5×20psi)로 퍼징한 다음, 최종 H2 압력 50 psi로 충전하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50시간 동안 진탕하였다. 이어서 반응 혼합물을 45×20 mm Celite 베드를 통해 여과하고, Celite 베드를 MeOH(200 mL)로 세척하였다. 투명하고 무색의 여과액을 회전식 증발기에서 농축하여 투명하고 매우 연한 황색의 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 Kugelrohr 증류(260℃, 0.8 mm Hg)로 정제하여, 원하는 (±) 2,4-트랜스 tert-부틸 2-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시메틸]-4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(1.22 g, 83% 수율)를 투명하고 무색의 진한 오일로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ 7.70 - 7.60 (m, 4H), 7.47 - 7.34 (m, 6H), 4.63 - 4.31 (m, 1H), 4.20 - 3.87 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 2H), 2.70 (br s, 1H), 2.56 (br s, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (br s, 1H), 1.83 (br s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.31 - 1.19 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
실시예 1
화합물 186의 제조
Figure pct00126
단계 1: DMF(25 mL) 중의 4-브로모-2,6-디플루오로-아닐린(4.16 g, 20.0 mmol, 1.00 당량) 및 에톡시카르보티오일설파닐 칼륨(7.69 g, 48.0 mmol, 2.40 당량)의 혼합물을 130℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 1 N HCl(150 mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 생성된 물질을 CH2Cl2(25 mL)에 현탁시키고, SO2Cl2(27.5 g, 16.5 mL, 200 mmol, 10.0 당량)를 천천히 첨가하고, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 물을 0℃에서 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(2 내지 10% 구배)로 실리카상에서 정제하여, 6-브로모-2-클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸(5.08 g, 95.3%)을 수득하였다. MS m/z 266.1, 268.0, 270.0 [M+H]+.
단계 2: 아세토니트릴(1.0 mL) 중의 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(88 mg, 0.41 mmol, 1.1 당량), 6-브로모-2-클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸(100 mg, 0.38 mmol, 1.0 당량) 및 Cs2CO3(240 mg, 0.75 mmol, 2.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(2 내지 10% 구배)로 실리카상에서 정제하여, tert-부틸 4-[(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(94 mg, 56%)를 수득하였다. MS m/z 388.2, 390.0 [M+H]+.
단계 3: 디옥산 (2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(94 mg, 0.21 mmol, 1.0 당량), B2Pin2(81 mg, 0.32 mmol, 1.5 당량), PdCl2(dppf)(16 mg, 0.021 mmol, 0.10 당량) 및 KOAc(63 mg, 0.63 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 3시간 동안 90℃에서 교반한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(3 내지 50% 구배)로 실리카상에서 정제하여, tert-부틸 4-[[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(96 mg, 92%)를 수득하였다. MS m/z 492.1 [M+H]+.
단계 4: 디옥산 (1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(48 mg, 0.1 mmol, 1.1 당량), 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(16 mg, 0.088 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3(4.1 mg, 0.0044 mmol, 0.05 당량), (t-Bu)3P HBF4(2.6 mg, 0.0088 mmol, 0.1 당량) 및 2.0 M 수성 K2CO3(0.13 mL, 0.26 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 아르곤 분위기 하에서 90℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하였다. 혼합물을 물, 염수로 세척하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(10 내지 100% 구배)로 실리카 겔상에서 정제하여, tert-부틸 4-[[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(12 mg, 27%)를 수득하였다. MS m/z 511.4 [M+H]+.
단계 5: CH2Cl2(1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 용액에 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 유기 휘발성 물질을 질소 스트림으로 제거하였다. 잔류물을 C18 크로마토그래피로 정제하여, 에테르 중 HCl 처리 후 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드(24 mg)를 수득하였다.
MS m/z 411.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d4) δ: 8.41 (s, 1H), 8.31 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.95 - 8.01 (m, 1H), 4.67 - 4.77 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 3.24 - 3.31 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.80 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.67 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 - 2.29 (m, 4H).
상기 실시예 1에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00127
Figure pct00128
실시예 2
화합물 20의 제조
Figure pct00129
단계 1: 아세토니트릴(6.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-1,3-벤조티아졸(600 mg, 2.4 mmol, 1.0 당량), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(490 mg, 0.54 mL, 2.9 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3(1000 mg, 7.2 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축하여 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 2: 디옥산(1.0 mL) 중의 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(60 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량), (2-메틸인다졸-5-일)보론산(36 mg, 0.20 mmol, 1.3 당량), Pd2(dba)3(7.3 mg, 0.0078 mmol, 0.050 당량), (t-Bu)3P HBF4(4.6 mg, 0.016 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.24 mL, 0.47 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(10 내지 100% 구배)로 염기성 알루미나상에서 정제하여, N-메틸-6-(2-메틸인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(57 mg, 84%)을 수득하였다.
MS m/z 434.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.85 (s, 1H), 7.78 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.75 (m, 1H), 7.68 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 7.47 - 7.55 (m, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 1.74 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 10.7 Hz, 2H), 1.27 - 1.33 (m, 6H), 1.10 - 1.21 (m, 6H).
상기 실시예 2에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
실시예 3
화합물 37의 제조
Figure pct00135
단계 1: 아세토니트릴(5.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸(530 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(410 mg, 0.45 mL, 2.4 mmol, 1.2 당량) 및 K2CO3(840 mg, 6.0 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석하고, Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 농축하여 6-브로모-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(840 mg, 100%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용되었다.
단계 2: 디옥산(1.0 mL) 중의 6-브로모-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(78 mg, 0.19 mmol, 1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(54 mg, 0.21 mmol, 1.1 당량), PdCl2dppf 디클로로메탄 착물(16 mg, 0.019 mmol, 0.10 당량) 및 KOAc(58 mg, 0.58 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하였다. LC/MS는 피나콜 보로네이트로의 완전한 전환을 보여주었다. 혼합물에 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(26 mg, 0.16 mmol, 0.80 당량) 및 PdCl2dppf 디클로로메탄 착물(16 mg, 0.019 mmol, 0.10 당량)을 첨가한 다음, K2CO3(2.0 M aq.)(0.29 mL, 0.58 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(10 내지 100% 구배)로 염기성 알루미나 상에서 정제하여 4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(40 mg, 45%)을 수득하였다.
MS m/z 453.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 7.92 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.59 (dd, J= 11.8, 1.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 4.19 - 4.49 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.76 (dd, J= 12.3, 3.2 Hz, 2H), 1.40 - 1.70 (m, 2H), 1.29 - 1.39 (m, 6H), 1.18 - 1.28 (m, 6H).
상기 실시예 3에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00136
실시예 4
화합물 47의 제조
Figure pct00137
단계 1: 디옥산(50 mL) 중의 2,6-디클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸(3.54 g, 15.9 mmol, 1.00 당량, 4-클로로-2,6-디플루오로아닐린으로부터 출발하여 실시예 1 단계 1에 따라 제조됨), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(5.91 g, 19.1 mmol, 1.20 당량), PdCl2(dppf)(1.2 g, 1.59 mmol, 0.1 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(24 mL, 47.8 mmol, 3.00 당량)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산(3 내지 20%)으로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(6-클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(5.58 g, 94.9%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.63 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 9.8, 1.9 Hz, 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.21 (d, J= 2.5 Hz, 2H), 3.68 (t, J= 5.5 Hz, 2H), 2.84 (dd, J= 4.3, 2.7 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H).
단계 2: 디옥산(100 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-클로로-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(4.0 g, 10.8 mmol, 1.0 당량), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3,2-디옥사보롤란(5.5 g, 21.7 mmol, 2.0 당량), Pd2(dba)3(0.5 g, 0.542 mmol, 0.05 당량), X-Phos(1.06 g, 2.17 mmol, 0.2 당량) 및 KOAc(3.23 g, 32.5 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하고, 농축하였다. 미정제 생성물을 실리카겔상에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(5.1 g, 100%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.09 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.7, 0.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.21 (br. s., 4H), 3.68 (br. s., 2H), 2.86 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
단계 3: MeOH(200 mL) 및 CH2Cl2(20 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(1.0 g, 2.2 mmol, 1.0 당량), 5% Pd/C(0.5 g, 0.2 mmol, 0.1 당량) 및 10% Pd(OH)2/C(0.5 g, 0.4 mmol, 0.2 당량)의 혼합물을 60 psi에서 하룻밤 동안 수소화하였다. 이어서 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 20% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(0.75 g, 75%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.12 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.34 (m, 2H), 3.28 - 3.38 (m, 1H), 2.86 - 2.99 (m, 2H), 2.15 - 2.25 (m, 2H), 1.81 - 1.94 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
단계 4: tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(520 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량)를 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(204 mg, 1.1 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3(52 mg, 0.056 mmol, 0.05 당량) 및 (t-Bu)3P HBF4(33 mg, 0.11 mmol, 0.1 당량)와 합하였다. 용기를 N2로 퍼지하였다. 용기에 디옥산(7.0 mL) 및 K2CO3(2.0M 수성)(3.5 mL, 7.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 농축시키고, CH2Cl2 중의 30~100% EtOAc로 용리시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 원하는 tert-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 92%)를 수득하였다. MS m/z 482.2 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.0 mmol)를 1,4-디옥산(3 mL, 12 mmol) 중의 4.0 M HCl에 현탁시켰다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, Et2O(10 mL)로 희석하고, 여과하였다. 고체는 CH2Cl2와 수성 K2CO3(1 M) 사이에 분배하였다. 이어서 유기층을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 0~10% MeOH(2 N NH3)로 용리하면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 정제된 물질을 MeOH(3 mL) 중의 1.25 M HCl에 용해시킨 다음, 휘발성 물질을 제거하여 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(340 mg, 72%)를 수득하였다.
MS m/z 382.3 [M+H]+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.49 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 11.9, 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.09 (td, J= 12.6, 3.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.09 (m, 2H).
상기 실시예 4에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00138
Figure pct00139
실시예 5
화합물 201의 제조
Figure pct00140
CH2Cl2(1.0 mL) 및 TFA(1.0 mL) 중의 6-[8-[(2,4-디메톡시페닐)메틸아미노]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일]-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민(10 mg, 0.016 mmol, 1.0 당량, 실시예 3의 과정에 따라 제조됨) 및 트리이소프로필실란(0.2 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, C18 컬럼으로 정제하여, MeOH 중의 HCl로 처리한 후 6-(8-아미노-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드(5.0 mg, 61%)를 수득하였다.
MS m/z 468.4 [M+H]+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.23 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.75 - 7.83 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.98 - 5.08 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.01 - 2.13 (m, 4H), 1.68 (s, 6H), 1.57 (s, 6H).
상기 실시예 5에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00141
실시예 6
화합물 224의 제조
Figure pct00142
DMF(0.5 mL) 중의 6-[2-(1-tert-부톡시카르보닐-4-피페리딜)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산(17 mg, 0.033 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TEA(20 mg, 0.028 mL, 0.20 mmol, 6.0 당량)를 첨가한 다음, 10분 후 염화 암모늄(5.4 mg, 0.10 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 그다음 DMF(63 mg, 0.10 mmol, 3.0 당량) 중의 1-프로판포스폰산 무수물(50 질량%)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 수성 K2CO3으로 염기성화시키고, 여과하고, 고체를 수집하고, C18 상에서 추가로 정제하여 6-[4-플루오로-2-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드;2,2,2-트리플루오로아세트산(10.0 mg, 57%)을 수득하였다.
MS m/z 411.3 [M+H]+. 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.50 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.94 (d, J= 11.3 Hz, 1H), 3.43-3.55 (m, 3H), 3.10 - 3.18 (m, 2H), 2.51(s, 3H), 2.32 - 2.40 (m, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H).
실시예 7
화합물 44의 제조
Figure pct00143
단계 1: 디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(실시예 4의 단계 2에서 제조됨, 66 mg, 0.14 mmol, 1.2 당량), 6-클로로-2-메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(20 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량), Pd2(dba)3(5.5 mg, 0.0060 mmol, 0.05 당량), (t-Bu)3P HBF4(3.5 mg, 0.012 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.18 mL, 0.36 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 8% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(59 mg, 100%)를 수득하였다. MS m/z 466.2 [M+H]+.
단계 2: 디옥산(0.2 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(15 mg, 0.032 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 HCl(디옥산 중의 4 M)(1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하고, 여과하여 4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(12 mg, 85%)를 수득하였다.
MS m/z 366.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.70 (br s, 1H), 9.61 (br s, 1H), 8.80 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.49 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.30 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 12.0, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.37 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 2.95 (br s, 2H), 2.54 (s, 3H).
상기 실시예 7에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00144
실시예 8
화합물 65 및 화합물 67의 제조
Figure pct00145
단계 1: 디옥산 및 물 중의 6-브로모벤조[d]티아졸(2.12 g), 2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(1.2 당량), PdCl2dppf(0.1 당량) 및 K2CO3(2.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 N2 분위기 하에서 가열한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸(1.3 g, 48%)을 수득하였다. MS m/z 266.1, 268.1 [M+H]+.
단계 2: -78℃에서 THF 중의 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸(700 mg)의 용액에 헥산 중의 n-BuLi(3.0 당량) 용액을 천천히 첨가하였다. 30분 후, THF 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 당량) 용액을 첨가하고, 온도를 16시간에 걸쳐 서서히 실온으로 상승시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.56 g, 43%)를 수득하였다. MS m/z 479.2 [M+H]+.
단계 3: THF 중의 tert-부틸 4-하이드록시-2-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(0.56 g) 및 Burgess 시약(2.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고 얼음물로 희석하고, 농축 수산화 암모늄으로 염기성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(410 mg, 76%)의 혼합물을 수득하였다. MS m/z 461.2 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 6-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 tert-부틸 2-메틸-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(300 mg)의 혼합물을 디옥산 중 4.0N HCl에서 16시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 잔류물을 키랄 prep-HPLC 및 C18 prep-HPLC로 정제하여 2-(6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(21 mg)를 수득하였다.
MS m/z 361.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.81 - 9.93 (m, 1H), 9.25 - 9.38 (m, 1H), 8.45 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 8.02 - 8.12 (m, 2H), 7.87 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 4.20 (br s, 3H), 3.44 - 3.54 (m, 1H), 3.20 - 3.33 (m, 1H), 2.93 (br s, 2H), 1.47 (d, J= 7.3 Hz, 3H)
그리고 2-(2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(11 mg)를 수득하였다.
MS m/z 361.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.73 - 9.83 (m, 1H), 9.46 - 9.56 (m, 1H), 8.44 (d, J= 1.9 Hz, 2H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.90 (m, 1H), 7.69 - 7.73 (m, 1H), 7.65 - 7.69 (m, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H), 3.45 - 3.55 (m, 1H), 3.11 (d, J= 14.8 Hz, 1H), 2.60 - 2.69 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.3 Hz, 3H).
상기 실시예 8에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00146
실시예 9
화합물 45의 제조
Figure pct00147
단계 1: MeOH(30 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(실시예 7 단계 1에 따라 제조됨, 48 mg, 0.10 mmol, 1.0 당량) 용액에 10% Pd/C(40 mg, 0.038 mmol, 0.36 당량) 및 10% Pd(OH)2/C (30 mg, 0.021 mmol, 0.21 당량)에 이어 1 N HCl 한 방울을 첨가하였다. 혼합물을 50 psi의 H2 분위기하에 Parr 진탕기에서 16시간 동안 진탕하였다. LC/MS는 완전한 반응을 나타냈다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 농축시키고, 디클로로메탄(0 내지 6% 구배) 중의 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(39 mg, 81%)를 수득하였다. MS m/z 468.1 [M+H]+.
단계 2: 디옥산(0.2 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(15 mg, 0.032 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 HCl(디옥산 중 4 M)(1.0 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하고, 여과하여 4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(25 mg, 74%)를 수득하였다.
MS m/z 368.3 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.33 (br s, 1H), 9.20 (br s, 1H), 8.82 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 11.8, 1.1 Hz, 1H), 3.57 - 3.65 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 2H), 3.02 - 3.12 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (d, J= 12.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.17 (m, 2H).
상기 실시예 9에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
실시예 10
화합물 106의 제조
Figure pct00152
CH2Cl2(5.0 mL) 중의 4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(실시예 9 단계 2에 따라 제조됨, 100 mg, 0.25 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 NEt3(25 mg, 0.035 mL, 0.25 mmol, 1.0 당량)에 이어 아세트알데히드(0.36 mL, 2.5 mmol, 10 당량)를 첨가한 다음, NaBH(OAc)3(160 mg, 0.74 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후 LC/MS는 완전한 전환을 나타냈다. 혼합물을 수성 K2CO3로 처리한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중의 메탄올(3 내지 20% 구배)로 실리카 겔상에서 정제하여 2-(1-에틸-4-피페리딜)-4-플루오로-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸(80 mg, 82%)을 수득하였다.
MS m/z 396.2 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.26 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, 2H), 7.47 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.51 (d, J= 5.4 Hz, 3H), 3.28 (br s, 1H), 3.18 (d, J= 10.1 Hz, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 2H), 2.01 - 2.41 (m, 6H), 1.14 - 1.25 (m, 3H).
상기 실시예 10에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
실시예 11
화합물 12의 제조
Figure pct00158
단계 1: DMF(12 mL) 중의 3,5-디브로모피리딘-2-아민(2.5 g, 9.92 mmol, 1.00 당량) 및 에톡시카르보티오일설파닐 칼륨(3.8 g, 24 mmol, 2.4 당량)의 혼합물을 130℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N HCl(75mL)로 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 생성된 물질을 디클로로메탄(15 mL)에 현탁시키고 SO2Cl2(14 g, 8.5 mL, 100 mmol, 10 당량)를 천천히 첨가하였다. 2시간 후, 물을 0℃에서 천천히 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하여, 6-브로모-2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘(1.7 g, 69%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.79 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H).
단계 2: DMSO(2.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘(250 mg, 1.0 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(260 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(200 mg, 0.26 mL, 1.5 mmol, 1.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. LC/MS는 완전한 반응을 나타냈다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 염수로 세척한 다음 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축하였다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 15% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[(6-브로모티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(280 mg, 65%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.41 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 4.42 - 4.74 (m, 1H), 4.15 - 4.41 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.75 - 2.93 (m, 2H), 1.82 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 1.63 - 1.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[(6-브로모티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일)-메틸-아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(75 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량), (2-메틸인다졸-5-일)보론산(37 mg, 0.21 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(16 mg, 0.018 mmol, 0.10 당량), (t-Bu)3P HBF4(10 mg, 0.035 mmol, 0.20 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.26 mL, 0.53 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0 내지 20% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[메틸-[6-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 수득하였다. MS m/z 479.4 [M+H]+.
단계 4: 디옥산(0.25 mL) 중의 tert-부틸 4-[메틸-[6-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일]아미노]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg, 0.063 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl(디옥산 중의 4 M)(1.0 mL)을 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에테르로 희석하고, 여과시키고 건조시켜 N-메틸-6-(2-메틸인다졸-5-일)-N-(4-피페리딜)티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드를 수득하였다.
MS m/z 379.3 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d 6) d: 9.05-9.18(m, 2H), 9.03(br s, 1H), 8.72(d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 8.13(d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.75(d, J= 9.1 Hz,1H), 7.65(dd, J= 9.1, 1.9 Hz, 1H), 4.21(s, 3H), 3.43(d, J= 12.3 Hz, 2H), 3.19(m, 6H), 2.17-2.28(m, 2H), 1.97(d, J= 12.6 Hz, 2H).
상기 실시예 11에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00159
실시예 12
화합물 101의 제조
Figure pct00160
단계 1: -78℃에서 Et2O(10 mL) 중의 tert-부틸 N-(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카르바메이트(500 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량) 및 TMEDA(710 mg, 0.93 mL, 6.1 mmol, 3.0 당량)의 용액에 온도를 -60℃ 미만으로 유지하면서 BuLi(헥산 중 1.6M)(3.8 mL, 6.1 mmol, 3.0 당량)를 적가하였다. 용액이 보라색이 되었다. 첨가가 완료되면, 온도를 -20℃로 상승시키고, 혼합물을 그 온도에서 90분 동안 교반하고 탁한 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각시키고, 여기에 C2Br2F4(1700 mg, 0.77 mL, 6.4 mmol, 3.1 당량)를 적가하고, 온도를 1시간에 걸쳐 천천히 실온으로 상승시켰다. 반응물을 1 N HCl(5.0 mL) 및 얼음물로 켄칭시켰다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 농축하여 고체 tert-부틸 N-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카르바메이트(660 mg, 100%)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2: CH2Cl2(10.0 mL) 중의 tert-부틸 N-(4-브로모-6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)카르바메이트(660 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량)의 용액에 TFA(5.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고 에틸 아세테이트로 처리하였다. 혼합물을 수성 중탄산 나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하여 4-브로모-6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-아민을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
단계 3: 아세톤(1.0 mL) 중의 4-브로모-6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-아민(108 mg, 0.479 mmol, 1.00 당량) 및 2-(9H-플루오렌-9-일옥시)아세틸 이소티오시아네이트(148 mg, 0.527 mmol, 1.10 당량)의 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에테르로 처리하고, 여과하여 9H-플루오렌-9-일메틸 N-(6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)카르바메이트를 고체로 수득하였다. MS m/z 426.2, 428.3 [M+H]+.
단계 4: CH2Cl2(7.0 mL) 중의 9H-플루오렌-9-일메틸 N-(6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)카르바메이트(210 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 현탁액(7.0 mL)에 피페리딘(427 mg, 0.5 mL, 4.9 mmol, 10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LC/MS는 완전한 반응을 보였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 수성 NH4Cl 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 10% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(100 mg, 100%)을 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.52 (s, 1H).
단계 5: 아세토니트릴(3.0 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(100 mg, 0.49 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 tert-부틸 아질산염(110 mg, 0.13 mL, 0.98 mmol, 2.0 당량)에 이어 브롬화 제이구리(120 mg, 0.54 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 고체를 천천히 용해시키고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, NH4Cl 및 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트로 정제하여 2-브로모-6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘을 거의 정량적 수율로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.82 (d, J= 0.9 Hz, 1H).
단계 6: 아세토니트릴(0.5 mL) 중의 2-브로모-6-클로로-7-플루오로-티아졸로[4,5-c]피리딘(32 mg, 0.12 mmol, 1.0 당량), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민;디하이드로클로라이드(32 mg, 0.13 mmol, 1.1 당량) 및 Cs2CO3(160 mg, 0.48 mmol, 4.0 당량)의 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고, 증발시켜 6-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(45 mg, 110%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.32 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.46 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 1.71 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.29 (s, 6H), 1.15 (s, 6H).
단계 7: 디옥산(1.0 mL) 중의 6-클로로-7-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(39 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(45 mg, 0.16 mmol, 1.5 당량), PdCl2dppf DCM 착물(9.0 mg, 0.011 mmol, 0.1 당량) 및 수성 K2CO3(2.0 M, 0.16 mL, 3.0 당량)의 혼합물을 하룻밤 동안 100℃에서 가열한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(10 내지 100% 구배)에 이어 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 10% 구배)로 염기성 알루미나 상에서 정제하여 6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-7-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(7.0 mg, 14%)을 수득하였다.
MS m/z 467.4 [M+H]+; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.76 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.75 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 4.29 (br. s., 4H), 3.16 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.89 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 1.50 - 1.85 (m, 14H).
실시예 13
화합물 19의 제조
Figure pct00161
단계 1: 디옥산(8.0 mL) 중의 6-브로모-2-클로로-티아졸로[4,5-b]피리딘(500 mg, 2.0 mmol, 1.0 당량), (2-메틸인다졸-5-일)보론산(390 mg, 2.2 mmol, 1.1 당량), Pd(PPh3)4(230 mg, 0.20 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(3.0 mL, 6.0 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 그 다음 혼합물을 물로 처리하고, HCl로 산성화하고, 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 및 에테르로 세척한 후, 건조시켜 6-브로모-2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘(100 mg, 14%)을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: 디옥산(1.0 mL) 중의 6-브로모-2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘(100 mg, 0.29 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(110 mg, 0.35 mmol, 1.2 당량), (t-Bu)3P HBF4(8.5 mg, 0.029 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.43 mL, 0.87 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 물로 희석시키고 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴 및 에테르로 세척하였다. 고체를 TFA로 처리하고, 농축시키고, C18 ISCO로 정제하고, prep-HPLC로 추가 정제하여, 에테르 중의 HCl로 처리한 후 2-(2-메틸인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(22 mg, 20%)를 수득하였다.
MS m/z 348.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.30 (br s, 2H), 8.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J= 2.2 Hz, 1H), 8.55 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 7.96 (dd, J= 9.0, 1.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.39 (br s, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.74 (br s, 2H), 3.23 - 3.36 (m, 2H), 2.75 (br s, 2H).
상기 실시예 13에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00162
실시예 14
화합물 43의 제조
Figure pct00163
단계 1: CH2Cl2(3.0 mL) 중의 2-(2-메틸인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(31 mg, 0.081 mmol, 1.0 당량, 실시예 13에서 제조됨), Boc2O(36 mg, 0.16 mmol, 2.0 당량) 및 NEt3(25 mg, 0.034 mL, 0.24 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-[2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(32 mg, 89%)를 수득하였다. MS m/z 448.4 [M+H]+.
단계 2: MeOH(25 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트 (32 mg, 0.071 mmol, 1.0 당량), 10% Pd/C (30 mg, 0.028 mmol, 0.39 당량), 10% Pd(OH)2/C (30 mg, 0.021 mmol, 0.30 당량) 및 1 N HCl 2방울의 혼합물을 H2 풍선 하에서 16시간 동안 실온에서 수소화하였다. LC/MS는 완전한 반응을 나타냈다. 반응 혼합물을 Celite로 처리한 다음 여과하였다. 여과액을 농축시키고 생성물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 6% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트(10 mg, 31%)를 수득하였다. MS m/z 450.4 [M+H]+.
단계 3: 디옥산(0.2 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(2-메틸인다졸-5-일)티아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트(10 mg, 0.022 mmol, 1.0 당량)의 용액에 HCl(디옥산 중 4 M)(1.0 mL)을 첨가하였다. 그 후 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에테르로 희석하고 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 건조하여 2-(2-메틸인다졸-5-일)-6-(4-피페리딜)티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드(4.0 mg, 47%)를 수득하였다.
MS m/z 350.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.38 (br s, 1H), 9.22 (br s, 1H), 8.98 - 9.08 (m, 3H), 8.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.44 (dd, J= 9.1, 1.6 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 9.1 Hz, 1H), 4.66 (s, 3H), 3.84 (d, J= 11.7 Hz, 2H), 3.41 - 3.57 (m, 3H), 2.48 (br s, 2H), 2.31 - 2.43 (m, 2H).
상기 실시예 14에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00164
실시예 15
화합물 49의 제조
Figure pct00165
단계 1: 디옥산(4.0 mL) 중의 2,6-디클로로-1,3-벤조티아졸(200 mg, 0.98 mmol, 1.0 당량), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(320 mg, 1.2 mmol, 1.2 당량), PdCl2dppf 디클로로메탄 부가물(81 mg, 0.098 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(1.5 mL, 2.9 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0 내지 25% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 6-클로로-2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸(200 mg, 65%)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.28 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.00 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.82 - 7.86 (m, 1H), 7.47 (dd, J= 8.7, 2.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
단계 2: 디옥산(1.5 mL) 중의 6-클로로-2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸(100 mg, 0.32 mmol, 1.0 당량), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(120 mg, 0.38 mmol, 1.2 당량), Pd2(dba)3(15 mg, 0.016 mmol, 0.05 당량), (t-Bu)3P HBF4(9.3 mg, 0.032 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.48 mL, 0.96 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 12시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 5% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(131 mg, 89%)를 수득하였다. MS m/z 461.4 [M+H]+.
단계 3: 디옥산(0.25 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.043 mmol, 1.0 당량)의 현탁액에 HCl(디옥산 중의 4 M)(1.0 mL, 4.0 mmol, 92 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 에테르로 희석시키고, 여과하였다. 고체 케이크를 에테르로 세척하고 건조시켜, 2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(14 mg, 81%)를 수득하였다.
MS m/z 361.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.31 (br s, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 3.27 (br s, 2H), 2.73 (br s, 2H), 2.53 (s, 3H).
상기 실시예 15에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00166
실시예 16
화합물 50의 제조
Figure pct00167
단계 1: MeOH(50 mL) 중의 tert-부틸 4-[2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(65 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량, 실시예 15 단계 2에서 제조됨), 10% Pd/C(50 mg, 0.047 mmol, 0.33 당량) 및 10% Pd(OH)2/C(50 mg, 0.036 mmol, 0.25 당량)의 혼합물과 1 N HCl 1방울을 Parr 진탕기를 사용하여 60 psi에서 4시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중의 메탄올(0 내지 10% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트(22 mg, 34%)를 수득하였다. MS m/z 463.4 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-[2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]피페리딘-1-카르복실레이트(22 mg, 0.048 mmol, 1.0 당량)에 실시예 15 단계 3의 절차를 적용하여, 2-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-6-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(14 mg, 74%)를 수득하였다.
MS m/z 363.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.98 - 9.18 (m, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.24 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.96 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.25 - 3.37 (m, 2H), 2.84 - 3.04 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.85 - 1.99 (m, 4H).
상기 실시예 16에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00168
실시예 17
화합물 11의 제조
Figure pct00169
단계 1: 디옥산(1.0 mL) 중의 6-브로모-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸(160 mg, 실시예 15 단계 1에 따라 제조됨), tert-부틸 4-(메틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 당량), Pd2(dba)3(0.1 당량), RuPhos(0.2 당량) 및 t-BuONa(2.5 당량)의 혼합물을 질소 분위기하에서 16시간 동안 70℃에서 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산(10 내지 100% 구배)으로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(메틸(2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 21.5%)를 수득하였다. MS m/z 478.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(메틸(2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-6-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg)에 실시예 15 단계 3의 절차를 적용하여, N-메틸-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸-6-아민 하이드로클로라이드(24 mg, 50%)를 수득하였다.
MS m/z 378.1 [M+H]+. 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.89 - 9.01 (m, 1H), 8.67 - 8.80 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 - 7.98 (m, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 1H), 7.64 - 7.75 (m, 2H), 7.23 - 7.35 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 3.37 (d, J= 12.6 Hz, 2H), 2.98 - 3.09 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 1.95 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.93 (m, 2H).
실시예 18
화합물 120의 제조
Figure pct00170
단계 1: 100mL 둥근 바닥 플라스크에 4-브로모-2,6-디플루오로-아닐린(2.5 g, 12 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(3.40 g, 13 mmol), Pd(dppf)Cl2(300 mg, 0.364 mmol), 및 KOAc(3.50 g, 36 mmol)를 채웠다. 반응 용기를 비우고 N2(3X)로 퍼지하였다. 무수 DMSO(15 mL)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 EtOAc(100 mL) 및 NaHCO3(100 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산(0~10% 구배)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.8 g, 59%)를 수득하였다. MS m/z 256.1 [M+H]+.
단계 2: 100 mL 플라스크에 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(0.62 g, 3.41 mmol), 상기와 같이 제조된 보로네이트 에스테르(1.05 g, 4.12 mmol), Pd2(dba)3(313 mg, 0.342 mmol), tBu3PHBF4(200 mg, 0.682 mmol), 및 K2CO3(1.42 g, 10.3 mmol)을 채웠다. 반응 용기를 비우고, N2(3X)로 퍼지하였다. 디옥산(18 mL) 및 H2O(6 mL)를 첨가하고 반응물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 CH2Cl2(30 mL) 및 H2O(15 mL)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수성층을 CH2Cl2(2X)로 추가 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH3CN으로 분쇄함으로써 정제하여 원하는 중간체를 황갈색 고체(630 mg, 67%)로 수득하였다. MS m/z 275.3 [M+H]+.
단계 3: 20 mL 바이알에 4-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2,6-디플루오로-아닐린(0.415 g, 1.51 mmol) 및 에틸크산트산 칼륨염(0.606 g, 3.63 mmol) 및 2.5 mL의 무수 DMF를 채웠다. 생성된 갈색 현탁액을 130℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 주위 온도로 냉각시키고, 9 mL의 1 N HCl로 희석하였다. 생성된 현탁액을 1시간 동안 교반한 다음 여과하였다. 고체 케이크를 H2O로 세척하고, 수집하고 건조하여 원하는 중간체를 갈색 고체(460 mg, 92%)로 수득하였다. MS m/z 331.1 [M+H]+.
단계 4: 5.5 mL의 무수 DMF 중의 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-티올(0.46 g, 1.39 mmol)의 혼합물에 K2CO3(0.462 g, 3.34 mmol)에 이어 MeI(0.166 mL, 2.65 mmol)을 주사기를 통해 적가하였다. 갈색 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, H2O로 세척하고 건조시켜 원하는 물질을 황갈색 고체로 얻었다(320 mg, 67%). MS m/z 345.0 [M+H]+.
단계 5: MeOH(6.8 mL) 중의 상기 제조된 중간체(0.317 g, 0.920 mmol)의 현탁액에 주사기를 통해 H2O(6.8 mL) 중의 옥손(1.77 g, 2.85 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 하룻밤 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 상 분리기를 통해 여과한 다음 H2O로 세척하였다. 고체를 건조시켜 22:70(330 mg, 95%)의 비율로 설폰과 설폭사이드의 혼합물을 수득하였다. MS m/z 361.1, 377.1 [M+H]+.
단계 6: 0.17 mL의 무수 DMSO 중의 설폰과 설폭사이드(50 mg, 0.13 mmol)와 피페리진(17 mg, 0.20 mmol)의 혼합물을 DIPEA(0.046 mL, 0.26 mmol)로 처리하고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc 및 H2O로 희석하였다. 상을 분리하고 수성 층을 추가로 EtOAc(2X)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 메탄올(0~15% 구배)을 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 농축시키고, 잔류물을 Et2O 중의 HCl로 처리하여 원하는 생성물을 황색 고체(28 mg, 49%)로 수득하였다.
MS m/z 383.1 [M+H]+; 1H NMR(DMSO-d 6) d: 9.25-9.44(m, 2H), 8.49(d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.21-8.34(m, 1H), 7.99-8.15(m, 1H), 7.88-7.97(m, 1H), 3.85-3.95(m, 4H), 3.30(br s, 4H), 2.68(s, 3H), 2.45(s, 3H).
상기 실시예 18에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00171
실시예 19
화합물 210의 제조
Figure pct00172
단계 1: CH2Cl2(8.0 mL) 중의 1-tert-부톡시카르보닐-4-메틸-피페리딘-4-카르복실산(240 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량) 용액에 피리딘(320 mg, 0.32 mL, 3.9 mmol, 4.0 당량), (COCl)2 (130 mg, 0.088 mL, 0.99 mmol, 1.0 당량)에 이어 DMF 2방울을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후 4-브로모-2,6-디플루오로-아닐린(210 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반한 후 CH2Cl2를 첨가하고 물과 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 증발시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 50% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 82%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.43 (s, 1H), 7.11 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 3.65 - 3.81 (m, 2H), 3.14 - 3.22 (m, 2H), 2.09 (d, J= 13.9 Hz, 2H), 1.46 - 1.52 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.32 (s, 3H).
단계 2: 톨루엔(4.0 mL) 및 디옥산(2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)카르바모일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(350 mg, 0.81 mmol, 1.0 당량), 로손 시약(Lawesson's reagent)(200 mg, 0.48 mmol, 0.60 당량), Cs2CO3(660 mg, 2.0 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 100℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산 나트륨으로 처리하고, 여과하였다. 여과액을 건조시키고, 농축시키고 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 35% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(79 mg, 23%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.6, 0.6 Hz, 1H), 7.35 (dd, J= 9.8, 1.6 Hz, 1H), 3.68 - 3.76 (m, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.29 - 2.37 (m, 2H), 1.81 (s, 2H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 디옥산(1.8 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(79 mg, 0.18 mmol, 1.0 당량), B2Pin2(71 mg, 0.28 mmol, 1.5 당량), PdCl2dppf 디클로로메탄 부가물(15 mg, 0.018 mmol, 0.10 당량) 및 KOAc(55 mg, 0.55 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 50% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 68%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.11 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.57 (dd, J= 10.9, 0.8 Hz, 1H), 3.68 - 3.78 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (s, 9H), 1.39 (s, 12H).
단계 4: 디옥산(1.0 mL) 중의 tert-부틸 4-[4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량), 6-클로로-2,8-디메틸-이미다조[1,2-b]피리다진(23 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량), SPhos-Pd G2(9.3 mg, 0.013 mmol, 0.10 당량) 및 K2CO3(2.0 M aq.)(0.19 mL, 0.38 mmol, 3.0 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(10 내지 100% 구배)으로 실리카 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 56%)를 수득하였다. MS m/z 496.4 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 4-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(35 mg, 0.071 mmol, 1.0 당량)에 TFA(1.0 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후 유기 휘발성 물질을 질소 스트림에 의해 제거하였다. 잔류물을 C18 컬럼상에서 정제하여, HCl 처리 후 6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-2-(4-메틸-4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(28 mg, 92%)를 수득하였다.
MS m/z 396.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.52 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.22 (m, 2H), 7.93 (dd, J= 11.3, 1.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.27 (m, 2H), 3.08 - 3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.49 (d, J= 0.6 Hz, 3H), 2.42 - 2.48 (m, 2H), 1.92 - 1.98 (m, 2H), 1.44 (s, 3H).
상기 실시예 19에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00173
실시예 20
화합물 41의 제조
Figure pct00174
단계 1: 0℃에서 디클로로메탄 중의 tert-부틸 4-하이드록시-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 실시예 8 단계 2의 과정에 따라 제조됨)의 용액에 DAST(2.0 당량)를 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시키고 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄산 나트륨으로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg, 89%)를 수득하였다. MS m/z 467.1 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-플루오로-4-(6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(450 mg)를 디옥산 중의 4.0N HCl로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 다량의 에테르로 희석시키고, 여과하였다. 고체를 수집하고 건조시켜 2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(0.38 g, 98%)를 수득하였다.
MS m/z 367.1 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.37 (br s, 2H), 8.53 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.92 (dd, J= 8.7, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.74 (m, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.39 - 3.46 (m, 2H), 3.15 - 3.28 (m, 2H), 2.54 - 2.69 (m, 2H), 2.38 - 2.47 (m, 2H).
실시예 21
화합물 229의 제조
Figure pct00175
단계 1: 실온에서 CH2Cl2(100 mL) 중의 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-4-카르복실산(2.29 g, 10.0 mmol, 1.00 당량)의 용액에 피리딘(3.19 g, 3.26 mL, 40.0 mmol, 4.00 당량)에 이어 (COCl)2(1360 mg, 0.934 mL, 10.5 mmol, 1.05 당량) 및 DMF(73 mg, 0.078 mL, 3 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 1시간 후 4-브로모-2,6-디플루오로-아닐린(2.29 g, 11.0 mmol, 1.10 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 헥산 중의 에틸 아세테이트(5 내지 50% 구배)로 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(2.0 g, 48%)를 수득하였다. MS m/z 417.2, 419.2 [M-H]-.
단계 2: 피리딘(4.0 mL) 중의 펜타설파이드 인(270 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)의 현탁액을 85℃에서 30분 동안 교반하여 투명한 용액을 수득하였으며, 여기에 tert-부틸 4-[(4-브로모-2,6-디플루오로-페닐)카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(500 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 하룻밤 동안 교반한 다음 냉각시키고, 포화 중탄산 나트륨과 물의 혼합물(1:1)에 붓고, 2시간 동안 교반한 다음 여과시켰다. 고체를 수집하고 건조시킨 다음 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(0 내지 10% 구배)으로 실리카겔 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물에 DMF(1.0 mL)를 첨가하고 혼합물을 Cs2CO3(390 mg, 1.2 mmol, 1.0 당량)과 함께 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 수성 작업 후 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(0 내지 30% 구배)으로 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(118 mg, 24%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (dd, J= 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J= 9.6, 1.7 Hz, 1H), 4.19 - 4.32 (m, 2H), 3.26 - 3.35 (m, 1H), 2.85 - 2.98 (m, 2H), 2.14 - 2.22 (m, 2H), 1.80 - 1.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 3: 톨루엔(2.0 mL) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(118 mg, 0.284 mmol, 1.00 당량), 트리부틸(1-에톡시비닐)주석(212 mg, 0.198 mL, 0.568 mmol, 2.00 당량), TEA(86.7 mg, 0.119 mL, 0.852 mmol, 3.00 당량) 및 PdCl2dppf 디클로로메탄 부가물(23.4 mg, 0.0284 mmol, 0.100 당량)의 혼합물을 110℃에서 하룻밤 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 에틸 아세테이트 및 헥산(0 내지 25% 구배)을 사용하여 염기성 알루미나 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[6-(1-에톡시비닐)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(57 mg, 49%)를 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.15 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 12.3, 1.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.28 (m, 2H), 4.00 (q, J= 6.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 1H), 2.90 - 3.11 (m, 2H), 2.15 - 2.23 (m, 2H), 1.75 - 1.87 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
단계 4: THF(1.0 mL) 및 물(0.3 mL) 중의 tert-부틸 4-[6-(1-에톡시비닐)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(57 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 용액에 NBS(25 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고, 농축한 다음 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄(0 내지 20% 구배)을 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[6-(2-브로모아세틸)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(62 mg, 97%)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3) δ: 8.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 10.7, 1.6 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.21 - 4.35 (m, 2H), 3.30 - 3.43 (m, 1H), 2.87 - 3.01 (m, 2H), 2.16 - 2.28 (m, 2H), 1.82 - 1.95 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 5: 아세토니트릴(0.5 mL) 중의 tert-부틸 4-[6-(2-브로모아세틸)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(62 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량), 3,5-디메틸피라진-2-아민(20 mg, 0.16 mmol, 1.2 당량) 및 DIPEA(18 mg, 0.024 mL, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 수성 작업 후 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트(0~100% 구배)로 정제하여 tert-부틸 4-[6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(38 mg, 58%)를 수득하였다. MS m/z 482.3 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 4-[6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(38 mg, 0.079 mmol, 1.0 당량)를 TFA(0.5 mL)로 처리한 다음, 농축시키고 C18 컬럼을 사용하여 정제하여 HCl로 처리한 후 6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-4-플루오로-2-(4-피페리딜)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드(26 mg, 79%)를 수득하였다.
MS m/z 382.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.91 (m, 1H), 3.36 - 3.49 (m, 3H), 3.04 - 3.11 (m,2H), 2.97 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 2H), 1.98 - 2.09 (m, 2H).
실시예 22
화합물 98의 제조
Figure pct00176
단계 1: 50 mL의 MeOH 중의 4-브로모-2-메톡시-아닐린(1 g, 4.94 mmol), KSCN(1.46 g, 14.85 mmol) 및 CuSO4(1.19 g, 7.42 mmol)의 혼합물을 60℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하고, 농축시킨 다음, EtOAc/헥산(10~70% 구배)으로 용리하는 ISCO 상에서 정제하여 6-브로모-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.1 g, 86%)을 암갈색 고체로 수득하였으며, 이는 다음 단계(약 85% 순도)에서 직접 사용되었다.
단계 2: 아세토니트릴 200 mL 중의 6-브로모-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-아민(1.1 g, 4.2 mmol) 용액에 CuCl2(1.1 g, 8.5 mmol) 및 이소아밀 아질산염(1.2 mL, 8.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 3시간 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, Celite를 통해 여과하고, 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시키고, EtOAc/헥산(0~40% 구배)으로 용리하는 ISCO 상에서 정제하여 6-브로모-2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조티아졸(675 mg, 57%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 279.9 [M+H]+; 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.84 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.27 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
단계 3: 둥근 바닥 플라스크에 6-브로모-2-클로로-4-메톡시-1,3-벤조티아졸(298 mg, 1.07 mmol), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(331 mg, 1.07 mmol), Pd(dppf)Cl2(80 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(448 mg, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 15분 동안 탈기시키고, 디옥산(10 mL)과 물(2.5 mL)을 첨가하였다. 반응물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. UPLC는 원하는 생성물의 90%를 보여주었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축한 다음, EtOAc/헥산(0% 내지 20% 구배)으로 용리하는 실리카겔을 통해 ISCO 상에서 정제하여 tert-부틸 4-(6-브로모-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(388 mg, 85.3%)를 수득하였다.
MS m/z 425.2, 427.2 [M+H]+; 1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.79 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 6.72-6.82 (m, 1H), 4.12-4.24 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 2.80-2.84 (m, 2H), 2.75-2.79 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(6-브로모-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(70 mg, 0.16 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(54 mg, 0.19 mmol), PddppfCl2(12 mg, 0.016 mmol) 및 K2CO3(69 mg, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 15분 동안 탈기시키고, 디옥산(10 mL)과 물(2.5 mL)을 첨가하고, 반응물을 16시간 동안 90℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 다음 EtOAc와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시키고, EtOAc/헥산(0% 내지 100%)으로 용리하는 실리카 겔을 통해 ISCO 상에서 정제하여 tert-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 99%)를 수득하였다. MS m/z 491.3 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(12 mg, 0.025 mmol)를 0.5 mL의 MeOH에 용해시키고, 1,4-디옥산(0.012 mL) 중의 HCl(4 M)을 첨가하였다. UPLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, Et2O에서 분쇄하고, 생성된 침전물을 여과하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(8 mg, 76.6%)를 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 391.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 8.94-9.14 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.96 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 4.08 (s, 3H), 3.83-3.91 (m, 2H), 3.33-3.42 (m, 2H), 2.86-3.00 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
상기 실시예 22에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00177
실시예 23
화합물 99의 제조
Figure pct00178
tert-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(46 mg, 0.09 mmol, 실시예 23, 단계 4에서 제조됨)를 5 mL의 MeOH에 용해시켰다. 10 mg의 Pd/C를 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 Parr 진탕기에서 70 psi H2에 적용한 다음, 여과하고 농축시켜 미정제 tert-부틸 4-[6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-4-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-1-카르복실레이트(30 mg)를 수득하였다. 이것을 0.5 mL의 MeOH에 용해시키고 1,4-디옥산(30 μL) 중의 4 M HCl을 첨가하였다. UPLC가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 농축시키고, Et2O에서 분쇄하고 침전물을 여과하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸 하이드로클로라이드(11 mg, 46.0%)를 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 393.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.88-8.99 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.77-7.89 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 6.67-6.80 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.45-3.52 (m, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H), 3.15-3.20 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 - 2. 48 (m, 2H), 2.18 - 2.24 (m, 2H).
실시예 24
화합물 100의 제조
Figure pct00179
6-(2,7-디메틸인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸(40 mg, 0.10 mmol)을 2 mL의 CH2Cl2에 용해시키고, CH2Cl2(0.51 mL) 중의 BBr3(1.0 M)을 적가하였다. UPLC(MeOH로 켄칭됨)가 출발 물질의 완전한 소비를 나타낼 때까지 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 농축 건조시키고, CH2Cl2에서 분쇄하고, 침전물을 여과하고 건조시켜 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-올 하이드로브로마이드(41 mg, 87.5%)를 오렌지색 고체로 수득하였다.
MS m/z 377.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ 8.84-9.00 (m, 1H), 8.29-8.46 (m, 1H), 7.80 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14-7.26 (m, 1H), 6.64-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.85-3.94 (m, 2H), 3.36-3.46 (m, 2H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.57 (s, 3H).
실시예 25
화합물 134의 제조
Figure pct00180
6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라히드로 피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-올(30 mg, 0.07 mmol)을 5 mL의 MeOH에 용해시켰다. 대략 10 mg의 Pd/C를 첨가하고, 반응물을 48시간 동안 Parr 진탕기에서 70 psi H2에 적용시켰다. 그 다음 반응 혼합물을 여과하고 농축시켜 원하는 생성물(약 30 mg, 1H NMR에 의해 약 80% 순도)을 수득하였다. 생성물은 NH4OH(2.5%)를 함유하는 CH2Cl2/MeOH/MeOH(0% 내지 30% 구배)를 용리하는 실리카겔을 통해 ISCO 상에서 정제하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)벤조[d]티아졸-4-올(14 mg, 56.4%)을 황갈색 고체로 수득하였다.
MS m/z 379.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.42 (br s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.68 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.20 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 3H), 3.27 (td, J= 12.5, 3.0 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.45 (dd, J= 14.8, 3.8 Hz, 2H), 2.22 (tdd, J= 14.8, 12.5, 3.0 Hz, 2H).
실시예 26
화합물 172의 제조
Figure pct00181
tert-부틸 4-[4-클로로-6-(7-시아노-2-메틸-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(40 mg, 0.08 mmol, 실시예 23에서와 같이 제조됨), ZnCN(9.5 mg, 0.08 mmol), Pd2dba3(4 mg, 0.004 mmol) 및 X-Phos(3.8 mg, 0.008 mmol)를 마이크로파 튜브에서 건조 DMF(1.2 mL)에서 함께 혼합하고 마이크로파에서 30분 동안 120℃까지 가열하였다. 혼합물을 수성 NaHCO3에 붓고, 침전물을 여과하고, 건조시켜 tert-부틸 4-[4-시아노-6-(7-시아노-2-메틸-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카르복실레이트(33 mg, 84.1%)를 짙은 녹색-회색 고체로 수득하였다. 고체를 0.5 ml의 CH2Cl2에 용해시키고, 4 M HCl 1,4-디옥산(6 μL) 용액으로 처리하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 건조시켜 6-(7-시아노-2-메틸-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-카르보니트릴 하이드로클로라이드(3.7 mg, 71%)를 황색 고체로 수득하였다.
MS m/z 397.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.64 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.43 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.23 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.01 (br s, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 4.34 (s, 3H), 4.05 (dd, J= 6.3, 2.5 Hz, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.13-3.18 (m, 2H).
실시예 27
화합물 86의 제조
Figure pct00182
단계 1: 4,6-디클로로피리딘-3-아민(10 g, 61.35 mmol), 칼륨 O-에틸 카르보노디티오에이트(14.8 g, 92.3 mmol) 및 NMP(60 mL)의 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 이염화물의 소실을 나타내었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(10 mL)을 첨가한 다음, 물(500 mL)을 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS m/z 203.2, 205.2 [M+H]+, RT 1.10분
단계 2: 상기 물질을 50℃에서 하룻밤 동안 이염화 황(50 mL)으로 처리한 다음, 얼음-NaHCO3/CH2Cl2(약 1 L)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 에틸 아세테이트, 0~40%)하여 2,6-디클로로티아졸로[4,5-c]피리딘(3.62 g, 2단계 동안 28.8%)을 수득하였다. LC-MS m/z 205.1, 207.1, 209.1 [M+H]+, RT 1.27분
단계 3: 2,6-디클로로티아졸로[4,5-c]피리딘(3.62 g, 17.7 mmol), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민 디하이드로클로라이드(4.51 g, 18.5 mmol), Cs2CO3(25.9 g, 79.5 mmol) 및 아세토니트릴(35 mL)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 MeOH 0~20%)하여 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(4.92 g, 82.2%)을 회백색 분말로 수득하였다.
LC-MS m/z 339.2, 341.3 [M+H]+, RT 0.99분; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 4.42 (br s, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.79 (dd, J= 12.6, 3.5 Hz, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.38 (s, 6H), 1.26 (br s, 6H).
단계 4: 1,4-디옥산(2.0 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(0.169 g, 0.50 mmol), 7-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(0.166 g, 0.60 mmol), PdCl2(dppf)(0.042 g, 0.050 mmol)의 혼합물에, 아르곤 분위기 하에서 K2CO3(0.63 mL, 1.3 mmol, 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 침전물을 여과로 제거하고 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 MeOH, 0~20%)하여 에틸 에테르로 분쇄한 후 6-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(180 mg, 79.8%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 453.4 [M+H]+, RT 0.88분; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.87 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 12.8, 1.4 Hz, 1H), 4.55 (br s, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 1.02-1.89 (m, 16H).
상기 실시예 27에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
실시예 28
화합물 137의 제조
Figure pct00193
단계 1: 1-브로모-4-요오도-2-메톡시벤젠(50 g, 160 mmol)을 -10℃에서 디클로로메탄(75 mL)에 현탁하였다. 삼브롬화 붕소(250 mL, 250 mmol, CH2Cl2 중의 1M)를 30분 초과 동안 캐뉼라삽입하고, 첨가하는 동안 내부 온도는 0℃ 미만으로 유지되었다. 첨가 후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 10% 수성 Na2CO3(250 mL)를 부분적으로 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 H2O와 디클로로메탄 사이에 분배하였다. 디클로로메탄 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 다음 여과하였다. 여과액으로부터 2-브로모-5-요오도페놀(46 g, 96%)을 분홍빛이 도는 흰색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 9.24 (br s, 1H), 7.38 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H).
단계 2: 2-브로모-5-요오도페놀(54.9 g, 184 mmol)을 0℃에서 DMF(240 mL)에 용해시켰다. 이어서 나트륨 tert-오산화물(THF 중 2.5 M, 90 mL, 230 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 클로로메틸 메틸 에테르(18 mL, 225 mmol)를 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 주위 온도로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1.5 L의 H2O로 희석하고, EtOAc(2×400 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O(300 mL)로 세척한 다음, 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 헥산(0~10%) 중의 CH2Cl2를 사용하여 실리카 플러그를 통해 플러싱하여 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠(61 g, 97%)을 투명한 액체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.56 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 8 Hz, 2 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.50 (s, 3H).
단계 3: 1-브로모-4-요오도-2-(메톡시메톡시)벤젠(49 g, 143 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(48.4 g, 174 mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물(3.1 g, 3.6 mmol), 디옥산(500 mL), 및 수성 K2CO3(350 mL, 350 mmol, 1M)를 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 20~50%)로 정제한 후 헥산으로 분쇄하여 4-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(40.4 g, 77%)을 회백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 8.22 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J= 8.5 Hz, 2 Hz, 1H), 5.44 (dd, J= 9.5 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.38 (S, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 2.1-2.23 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 2H).
단계 4: 아세트산 칼륨(22 g, 224 mmol)을 180℃에서 2시간 동안 펌프로 건조시킨 다음 플라스크에 아르곤을 채웠다. 4-(4-브로모-3-(메톡시메톡시)페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(20 g, 54.5 mmol), PdCl2(dppf)-디클로로메탄 부가물(1.22 g, 1.47 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(20.8 g, 81.9 mmol), 및 건조 톨루엔(200 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 110℃에서 2일 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 용리하면서 Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 진공 하에서 농축하고, 에테르에 재용해한 다음 Celite를 통해 다시 여과하여 고체 불순물을 제거하였다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 EtOAc, 20~50%)로 정제하여 대부분 프로토탈붕소화(protodeboronated) 부산물이 없는 미정제 생성물(12 g)을 수득하였다. 이를 에테르(100 mL)에 용해시키고, NaHCO3 수용액(2×1.5 L), 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 농축하여 유리질 반고체로서 순수한 생성물(7.05 g, 32%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ): δ: 8.24 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.65 (d, J= 8 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (dd, J= 10 Hz, 2.5 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.69-3.74 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 2.15-2.2 (m, 1H), 2.0-2.1 (m, 2H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.6-1.68 (m, 2H), 1.35 (s, 12H).
단계 5: 1,4-디옥산(2.0 mL) 중의 6-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민(169 mg, 0.50 mmol), 3-[3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]-1-테트라하이드로피란-2-일-피라졸(249 mg, 0.60 mmol), PdCl2(dppf)(50 mg, 0.06 mmol)의 혼합물에 아르곤하에 K2CO3(0.63 mL, 1.3 mmol, 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 냉각시킨 다음 EtOAc로 희석하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(CH2Cl2 중 MeOH, 0~20%)하여 커플링 생성물을 수득하였으며, 이를 HCl(5 mL, CPME 중 3M)로 하룻밤 동안 실온에서 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 2-[2-[메틸-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)아미노]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일]-5-(1H-피라졸-3-일)페놀 하이드로클로라이드(102 mg, 41%)를 수득하였다.
LC-MS 463.2 m/z [M+H]+, RT 0.95분; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.50 (br d, J= 11.3 Hz, 1H), 8.73-8.88 (m, 2H), 8.44 (br d, J= 12.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 2H), 7.78 (br d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 2H), 4.65 (br s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.12 (br t, J= 12.8 Hz, 2H), 1.83-1.94 (m, 2H), 1.42-1.60 (m, 12H).
실시예 29
화합물 128의 제조
Figure pct00194
단계 1: 6-브로모피리딘-3-아민(11.7 g, 67.6 mmol), 1-클로로피롤리딘-2,5-디온(9.93 g, 74.4 mmol) 및 아세트산(70 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 회전식 증발기로 제거하고, 잔류물을 물로 세척하고 건조시켜 6-브로모-2-클로로-피리딘-3-아민(13.1 g, 93.4%)을 수득하였다. LC-MS m/z 207.1, 209.1 [M+H]+, RT: 1.12분
단계 2: 6-브로모-2-클로로-피리딘-3-아민(13.1 g, 63.1 mmol), 에틸잔산 칼륨 염(15.2 g, 94.8 mmol), 및 NMP(60 mL)의 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 교반하였다. LC/MS는 출발 피리딘의 소실을 나타냈다. 이어서 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(10 mL)을 첨가한 다음 물(500 mL)로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시키고, 다음 단계에서 직접 사용하였다.
단계 3: 상기 물질을 염화 설퍼릴(20 mL, 247.9 mmol)로 처리하고, 50℃에서 하룻밤 동안 가열한 다음 혼합물을 얼음과 NaHCO3/CH2Cl2(약 0.5 L)에 첨가하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 에틸 아세테이트, 0~40%)하여 5-브로모-2-클로로티아졸로[5,4-b]피리딘(3.94 g, 63.5%)을 수득하였다. LC-MS m/z 251.0 [M+H]+, RT: 1.44분
단계 4: 6-브로모-2-클로로-티아졸로[4,5-c]피리딘(3.94 g, 15.8 mmol), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(2.82 g, 16.6 mmol), Cs2CO3(12.9 g, 39.6 mmol) 및 아세토니트릴(32 mL)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중의 MeOH, 0~20%)하여 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(5.41 g, 89.4%)을 회백색 분말로 수득하였다. LC-MS m/z 383.2, 385.1 [M+H]+, RT: 1.02분
단계 5: 1,4-디옥산(1.0 mL) 중의 5-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(95.8 mg, 0.25 mmol), 7-플루오로-2-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(82.8 mg, 0.30 mmol), 및 PdCl2(dppf)(21 mg, 0.025 mmol)의 혼합물에 아르곤 분위기하에, K2CO3(0.31 mL, 0.62 mmol, 2.0 M)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열한 다음 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축시키고 크로마토그래피(실리카 겔, CH2Cl2 중 MeOH, 0~20%)하여 에틸 에테르로 분쇄한 후 5-(7-플루오로-2-메틸-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민(65 mg, 57.5%)을 수득하였다.
LC-MS m/z 453.3 [M+H]+, RT 1.04분; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.04 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 7.64-7.77 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.46 (br s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 1.82 (dd, J= 12.5, 3.3 Hz, 2H), 1.16-1.60 (m, 14H).
상기 실시예 29에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00195
Figure pct00196
Figure pct00197
실시예 30
화합물 59의 제조
Figure pct00198
단계 1: 아연 분말(2.11 g, 32.3 mmol)을 아르곤하에 실온에서 디메틸아세트아미드(5.2 mL)에 현탁시켰다. 1,2-디브로모에탄(260 μL, 3 mmol)과 TMSCl(365 μL, 8.22 mmol)의 혼합물을 내부 온도를 45℃ 미만으로 유지하는 속도로 아연 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료되면 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하고, 이때 내부 온도가 30℃로 떨어졌다. 내부 온도가 55℃ 초과로 상승하지 않는 속도로 DMA(13 mL) 중의 tert-부틸 4-요오도피페리딘-1-카르복실레이트(8.25 g, 26 mmol) 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 첨가가 완료되면, 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 혼합물을 유리솜을 통해 불활성 아르곤 분위기 하에서 여과하여 DMA 중 약 1M의 (1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아연(II) 요오드화물 20 mL를 수득하였다.
단계 2: 2-브로모-6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘(300 mg, 1.2 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(50 mg, 0.06 mmol), 및 디옥산(2.5 mL)의 혼합물을 아르곤 하에서 교반하고, 단계 1에서 제조된 1.8 mL의 요오드화 아연 용액을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수성 NH4Cl로 켄칭시키고, 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배시켰다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 20% EtOAc)로 정제한 후 1:4 에테르/헥산으로 분쇄하여 tert-부틸 4-(6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(196 mg, 46%)을 회백색 고체로 수득하였다. 1H NMR은 원하는 중간체와 함께 20 mol%의 데스-브로모 부산물 6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘을 나타내었다.
1H NMR (아세톤-d 6 ): δ: 8.98 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.0 (br s, 2H), 2.18-2.23 (m, 2H), 1.78-1.86 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계 3: 미정제 tert-부틸 4-(6-클로로티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(60 mg, 80% 순도, 0.17 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(60 mg, 0.22 mmol), SPhos Pd G2(10 mg, 0.014 mmol), 2M K2CO3(0.2 mL, 0.4 mmol), 및 디옥산(0.6 mL)을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 그 다음 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 20~50% 아세톤)로 정제한 후 에테르 분쇄하여 tert-부틸 4-(6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 73%)를 황갈색 고체로 수득하였다. UPLC는 80% 순도를 나타내었으며, 20% 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)티아졸로[4,5-c]피리딘이 존재했다. MS m/z 464.4 [M+H]+.
단계 4: 미정제 tert-부틸 4-(6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 80% 순도, 0.12 mmol)를 디옥산(1.0 mL, 1 mmol) 중의 4N HCl과 함께 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 에테르로 희석하고, 여과하였다. 고체를 C18 분취 HPLC로 정제하였다. 수집된 분획물을 진한 HCl으로 처리한 후 진공 하에서 농축하여 순수한 황색 고체로서 표제 화합물(29 mg, 60%)을 수득하였다.
MS m/z 364.3 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ: 9.31 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.57-3.63 (m, 1H), 3.39-3.43 (m, 2H), 3.05-3.13 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.36 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H).
상기 실시예 30에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00199
실시예 31
화합물 122의 제조
Figure pct00200
단계 1: (9H-플루오렌-9-일)메틸 카르보노클로리데이트(2.0 g, 7.77 mmol), 칼륨 티오시아네이트(826 mg, 8.51 mmol) 및 EtOAc(15 mL)를 아르곤 하에서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 실리카를 통해 EtOAc로 플러싱(flushing)하여 무기물을 제거하였다. 그 다음 여과액을 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(1:1 헥산/CH2Cl2)로 정제하여 O-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 카르본이소티오시아나티데이트(1.71 g, 78%)를 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ: 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.62 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.47 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.50 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 4.30 (t, J= 7.5 Hz, 1H).
단계 2: O-((9H-플루오렌-9-일)메틸) 카르본이소티오시아나티데이트(562 mg, 2 mmol), 2,4-디클로로피리미딘-5-아민(328 mg, 2 mmol) 및 아세톤(5 mL)을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 고체를 아세톤으로 세척하여 (9H-플루오렌-9-일)메틸 (5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)카르바메이트(716 mg, 88%)를 황색 고체로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ: 12.9 (s,1H), 9.07 (s, 1H), 7.93 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.81 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.37 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 4.62 (d, J= 7 Hz, 2H), 4.38 (t, J= 7 Hz, 1H).
단계 3: (9H-플루오렌-9-일)메틸 (5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-일)카르바메이트(650 m, 1.56mmol)를 CH2Cl2(25 mL) 및 피페리딘(2.5 mL, 25 mmol)내에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이후 침전된 고체를 여과하고, CH2Cl2로 세척하여 5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민(211 mg, 72%)을 회백색 고체 형태로 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d 6 ): δ: 8.55 (s, 1H), 8.30 (br s, 2H).
단계 4: 5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민(180 mg, 0.96 mmol), 아세토니트릴(6.6 mL), t-부틸 아질산염(0.25 mL, 2.1 mmol), 및 CuBr2(252 mg, 1.14 mmol)를 60℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0~2% EtOAc)로 정제하여 2-브로모-5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘(211 mg, 87%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ): δ: 9.29 (s, 1H).
단계 5: 2-브로모-5-클로로티아졸로[5,4-d]피리미딘(180 mg, 0.72 mmol), N,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(204 mg, 0.84 mmol), K2CO3(490 mg, 3.54 mmol), 및 아세토니트릴(3 mL)을 100℃에서 15시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 에테르에 재용해시킨 다음, 여과하여 오렌지색 입자상 물질을 제거하였다. 여과액을 진공하에 농축시켰다. 헥산 분쇄로 인해 5-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민(193 mg, 79%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6): δ: 8.55 (s, 1H), 4.40-4.70 (br s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.75 (dd, J= 12.5 Hz, 3.5 Hz, 2H), 1.58 (t, J= 12.5 Hz, 2H), 1.31 (s, 6H), 1.16 (s, 6H).
단계 6: 5-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민(40 mg, 0.12 mmol), 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-인다졸(44 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10 mg, 0.012 mmol), 디옥산(0.45 mL), 및 2M K2CO3(0.15 mL, 0.3 mmol)을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 20% MeOH, 이어서 9/1/0.1 H2Cl2/MeOH/NH4OH)로 정제한 후, 에테르 분쇄하여 표제 생성물(34 mg, 64%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ): δ: 8.82 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.30-4.70 (br s, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.45-1.75 (m, 4H), 1.29 (br s, 6H), 1.17 (br s, 6H).
상기 실시예 31에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
실시예 32
화합물 265의 제조
Figure pct00205
단계 1: 1-(1H-피롤-2-일)에탄-1-온(1.09 g, 10 mmol)을 -78℃에서 CH2Cl2(50 mL)에 용해시켰다. CH2Cl2(12 mL) 중의 Br2(0.62 mL, 12.1 mmol) 용액을 주사기로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 얼음 위에 부었다. 이중층을 분리한 다음, 유기층을 수성 1 N NaOH로 세척하여 디브롬화 부산물을 제거하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에탄-1-온(1.42 g, 76%)을 회색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 11.08 (br s, 1H), 7.19 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J= 1.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H).
단계 2: 1-(4-브로모-1H-피롤-2-일)에탄-1-온(1.36 g, 7.23 mmol)을 0℃에서 DMF(15 mL)에 용해시켰다. NaH(60%, 316 mg, 7.9 mmol)을 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 클로로아세톤(0.6 mL, 7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반한 다음, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중 30% EtOAc)로 정제하여 1-(2-아세틸-4-브로모-1H-피롤-1-일)프로판-2-온(1.2 g, 68%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.13 (d, J= 2Hz, 1H), 7.10 (d, J= 2Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
단계 3: 1-(2-아세틸-4-브로모-1H-피롤-1-일)프로판-2-온(1.15 g, 4.71 mmol), NH4OAc(7.2 g, 93 mmol), 및 HOAc(40 mL)를 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이어서 용매를 진공하에 제거하고, 농축물을 수성 NaOH로 처리한 다음 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 10~50% EtOAc)로 정제하여 7-브로모-1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진(975 mg, 92%)을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6 ) δ: 7.86 (s, 1H), 7.63 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.31 (s, 3H).
단계 4: 7-브로모-1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진(32 mg, 0.14 mmol), KOAc(46 mg, 0.47 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(46 mg, 0.18 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8 mg, 0.016 mmol), 및 디옥산(0.6 mL)을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음 냉각시켰다. 5-클로로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민(40 mg, 0.12 mmol, 실시예 32에서와 같이 제조됨, Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(8 mg, 0.016 mmol), 및 2M K2CO3(0.2 mL, 0.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열한 다음 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카겔 크로마토그래피(CH2Cl2 중 5% MeOH, 9/1/0.1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH) 정제 후 에테르 분쇄하여 표제 화합물(16 mg, 30%)을 백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 450.5 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 ) δ: 8.68 (s, 1H), 8.15 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.2-4.4 (br s, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.87-1.93 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.47 (br s, 6H), 1.35 (s, 6H).
상기 실시예 32에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00206
실시예 33
화합물 131의 제조
Figure pct00207
단계 1: 3,5-디브로모피라진-2-아민(1.0 g, 4 mmol)을 DMF(8.0 mL)에 용해시키고, CS2(0.5 mL, 8 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 용액을 냉각시키고, 0℃에서 교반하고, 차가운 용액에 THF 중의 t-BuOK(1M 용액, 8 mL, 2 당량)를 첨가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, THF 중의 추가의 CS2(0.25 mL, 4 mmole, 1 당량) 및 tBuOK(4 mL, 1 당량)를 첨가하였다. 용액을 추가 1시간 동안 교반하고, UPLC에 의해 SM의 소멸을 관찰하였다. MeI(1 mL, 4 당량)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 그 후 반응물을 빙냉수로 켄칭시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 건조시켜 6-브로모-2-(메틸티오)티아졸로[4,5-b]피라진(0.84 g, 81%)을 수득하였다. MS m/z 262.1, 264.1 [M+H]+.
단계 2: 6-브로모-2-(메틸티오)티아졸로[4,5-b]피라진(0.5 g, 1.9 mmol)을 CH2Cl2에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 용액에 mCPBA(0.95 g, 3.8 mmol, 70% 순도, 2 당량)를 첨가하였다. 이어서 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 천천히 실온으로 가온시켰다. 이어서 반응물을 NaHCO3으로 켄칭하고, 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켜 6-브로모-2-(메틸설포닐)티아졸로[4,5-]피라진과 6-브로모-2-(메틸설피닐)티아졸로[4,5-b]피라진(600 mg)의 혼합물을 수득하였으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
단계 3: 상기 제조된 6-브로모-2-(메틸설포닐)티아졸로[4,5-]피라진과 6-브로모-2-(메틸설피닐)티아졸로[4,5-b]피라진의 혼합물(0.375 g, 1.28 mmol)을 THF(4 mL)에 용해시켰다. 용액에 N-2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-아민(0.45 mL, 2.56 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응이 완료되고, 혼합물을 디클로로메탄 중의 0~30% MeOH로 용리하는 실리카겔에서 정제하여 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민(0.34 g, 70%)을 수득하였다. MS m/z 384.1, 386.1 [M+H]+.
단계 4: 6-브로모-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민을 2,7-디메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸(50 mg, 0.13 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로로메탄 착물(10 mg, 0.013 mmol), 1,4-디옥산(2 mL) 및 수성 1M K2CO3(0.4 mL)과 합하였다. 혼합물을 Ar 분위기하에 80℃에서 8시간 동안 가열한 다음 냉각시키고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 잔류물을 헥산 중의 10~100% EtOAc로 용리하는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민(35 mg, 60%)을 수득하였다.
MS m/z 450.4 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4 , 500MHz): δ: 8.86 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.22 (d, J= 0.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.04-5.15 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.01-2.16 (m, 4H), 1.67 (s, 6H), 1.56 ppm (s, 6H).
상기 실시예 33에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00208
Figure pct00209
실시예 34
화합물 312의 제조
Figure pct00210
단계 1: DMF(8.5 mL) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-올(472 mg, 3.00 mmol)의 용액에 NaH(150 mg, 3.75 mmol, 오일 중의 60질량%)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 다음 2-브로모-6-클로로-티아졸로[4,5-c]피리딘(624 mg, 2.50 mmol)을 첨가하고, 그 다음 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기상을 물, 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피(디클로로메탄 0~20% 중의 MeOH)하여 6-클로로-2-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리딜)옥시]티아졸로[4,5-c]피리딘(487 mg, 59.8%)을 흰색 고체로 수득하였다.
MS m/z 326.3, 328.2 [M+H]+, RT 0.94분; 1H NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.72 (m, 1H), 7.61-7.65 (m, 1H), 5.58-5.68 (m, 1H), 2.20-2.44 (m, 2H), 1.08-1.82 (m, 14H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
단계 2: 실시예 28 단계 4의 절차를 따라 6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민을 수득하였다.
MS m/z [M+H]+ 440.2; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 8.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.00 Hz, 1H), 8.30 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=13.56, 1.26 Hz, 1H), 5.54-5.68 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 2.15-2.35 (m, 2H), 1.02-1.70 (m, 14H), NH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 34에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00211
Figure pct00212
실시예 35
화합물 359의 제조
Figure pct00213
단계 1: 6-브로모-2-클로로-4-플루오로벤조[d]티아졸(800 mg, 3.0 mmol), (2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(1.0 g, 2.75 mmol, 90% 순도), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(100 mg, 0.12 mmol), 디옥산(12 mL), 및 2M 수성 K2CO3(6 mL, 12 mmol)를 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 H2O와 CH2Cl2 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 진공하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(헥산 중의 10% EtOAc)로 정제하여 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸(833 mg, 70%)을 백색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 7.97 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.00 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.50-3.54 (m, 1H), 3.05-3.11 (m, 1H), 2.80-2.86 (m, 1H), 2.48-2.55 (m, 1H), 1.33 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.26 (d, J= 7 Hz, 3H).
단계 2: 아세트산 칼륨(1.25 g, 12.7 mmol)을 스위핑하는 아르곤하에 180℃에서 15분 동안 건조시킨 다음 실온으로 냉각시켰다. 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-6-브로모-4-플루오로벤조[d]티아졸(900 mg, 2.09 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(100 mg, 0.12 mmol), 비스(피나콜라토디보론)(800 mg, 3.15 mmol), 및 디옥산(7 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 EtOAc로 희석하고, Celite를 통해 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 10~20% EtOAc)로 정제한 다음, 생성물을 에테르에 용해시키고 여과하여 적색 고체 불순물을 제거하였다. 여과액을 농축시켜 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(970 mg, 90% 순도, 87% 수율)을 황갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.10 (s, 1H), 7.49 (d, J= 11 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.03 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.91 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.83-2.89 (m, 1H), 2.52-2.57 (m, 1H), 1.39 (s, 12H), 1.35 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H).
단계 3: 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플루오로-6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조[d]티아졸(970 mg, 90% 순도, 1.82 mmol)을 0℃에서 MeOH(10 mL)에 현탁시켰다. 과산화수소(0.22 mL, 35%, 2.5 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하였다. 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20~30% EtOAc)로 정제하여 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-올(492 mg, 70%)을 밝은 황갈색 고체로 수득하였다.
1H NMR (메탄올-d 4) δ:7.41-7.45 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.72 (d, J= 12 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.01 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.90 (d, J= 15.5 Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.04-3.09 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2.45-2.53 (m, 1H), 1.32 (d, J= 7 Hz, 3H), 1.27 (d, J= 7 Hz, 3H), OH는 관찰되지 않음.
단계 4: 2-((2S,6R)-1-벤질-2,6-디메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-올(490 mg, 1.26 mmol), CH2Cl2(5 mL), MeOH(5 mL), 및 탄소상 10% 팔라듐(240 mg)을 합하고, 50 psi에서 15시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 MeOH/CH2Cl2를 사용하여 Celite를 통해 여과하여 필터 패드를 세척하였다. 여과액을 진공하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(95:5:0.5 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)에 의한 정제로 미정제 2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-올(425 mg, 약 5:1 시스-/트랜스-)을 수득하였다.
단계 5: 미정제 2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-올(420 mg), K2CO3(291 mg, 2.1 mmoL), N,N-비스(트리플루오로메틸설포닐)아닐린(593 mg, 1.66 mmol), 및 DMF(3.8 mL)를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 H2O와 EtOAc 사이에 분배하였다. 실리카(CH2Cl2 중의 10~20% EtOAc)로 정제하여 2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(439 mg, 2단계에 걸쳐 70%)를 갈색 오일로 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.14 (s, 1H), 7.56 (d, J= 13 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.35-3.42 (m, 1H), 2.79-2.83 (m, 2H), 2.15-2.19 (m, 2H), 1.74 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.13 (d, J= 7 Hz, 6H).
단계 6: 2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일 트리플루오로메탄설포네이트(100 mg, 0.2 mmol), 아세트산 칼륨(70 mg, 0.71 mmol), 비스(피나콜라토디보론)(61 mg, 0.24 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(15 mg, 0.018 mmol), 및 디옥산(0.8 mL)을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, Celite를 통해 여과하였다. 그 다음 여과액을 진공하에 농축시켰다. 생성물을 CH2Cl2에 재용해시키고 Celite를 통해 여과하여 흑색 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 농축하여 160 mg의 미정제 보론산을 수득하였다. 이 보론산에 5-클로로-2,7-디메틸-옥사졸로[5,4-b]피리딘(87 mg, 0.2 mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(10 mg, 0.012 mmol), 디옥산(0.7 mL) 및 2M 수성 K2CO3(0.35 mL, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 20~30% EtOAc)로 정제한 후 에테르/헥산으로 분쇄하여 5-(2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘(63 mg, 60%)을 수득하였다.
1H NMR (아세톤-d 6) δ: 8.63 (s, 1H), 8.06 (d, J= 12.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.19 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 3.32-3.40 (m, 1H), 2.80 (m, 2H, HDO 피크에 의해 가려짐), 2.69 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.16-2.20 (m, 2H), 1.75 (q, J= 12 Hz, 2H), 1.14 (d, J= 6 Hz, 6H).
단계 7: 5-(2-((2S,4r,6R)-1-벤질-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-4-플루오로벤조[d]티아졸-6-일)-2,7-디메틸옥사졸로[5,4-b]피리딘(61 mg, 0.12 mmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 메탄올(1 mL)에 용해시켰다. Pd(OH)2(탄소상 20%, 200 mg)를 첨가하였다. 이를 50 psi에서 3시간 동안 수소화하였으며, 그 동안 디클로로메탄의 촉매성 환원으로부터 HCl이 생성되었다. 혼합물을 Celite를 통해 여과하고, CH2Cl2/MeOH로 세정하였다. 여과액을 진공하에 농축시키고, 실리카 크로마토그래피(CH2Cl2 중의 5~10% MeOH)로 정제하였다. 9:1 CH2Cl2/MeOH로 분쇄하여 표제 생성물(28 mg, 49% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
MS m/z 411.3 [M+H]+; 1H NMR (메탄올-d 4) δ: 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.50 (m, 2H), 1.85 (q, J= 13 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.5 Hz, 6H).
실시예 36
화합물 329의 제조
Figure pct00214
단계 1: 1,4-디옥산(4 mL)과 물(1 mL)의 혼합물 중의 tert-부틸 4-((3-브로모티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(427 mg, 1 mmol), 실시예 34에 기재된 2-아미노-6-브로모피리다진으로부터 출발하는 절차에 따라 제조됨, 3-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐 4-메틸벤젠설포네이트(434 mg, 1 mmol), Pd(dppf)Cl2(73 mg, 0.1 mmol) 및 K2CO3(345 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(토실옥시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(393 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 656 [M+H]+.
단계 2: EtOH(3 mL) 및 물(1 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(토실옥시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(400 mg, 0.61 mmol) 및 NaOH(122 mg, 3.05 mmol)의 혼합물을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중의 5%~10% MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 tert-부틸 4-((3-(4-하이드록시-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(269 mg, 88% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. MS m/z: 502 [M+H]+.
단계 3: CH2Cl2(2 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-(4-하이드록시-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(269 mg, 0.54 mmol) 및 Et3N(227 μL, 1.63 mmol)의 혼합물에 PhNTf2(289 mg, 0.81 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중의 5% MeOH로 용리하는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 화합물 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(214 mg, 65% 수율)를 흰색 고체로 수득하였다. MS m/z: 634 [M+H]+.
단계 4: 디옥산(3 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(214 mg, 0.34 mmol), B2(pin)2(104 mg, 0.41 mmol), Pd(dppf)Cl2(25 mg, 0.034 mmol) 및 KOAc(100 mg, 1.02 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하여 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 함유하는 혼합물을 수득하였으며, 이는 어떠한 작업 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS m/z: 612 [M+H]+.
단계 5: 1,4-디옥산(0.8 mL)과 물(0.2 mL)의 혼합물 중의 단계 4에서 수득된 tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(단계 4로부터의 1.3 mL 혼합물, 이론적으로 0.15 mmol), 4-브로모-3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(37 mg, 0.15 mmol), Pd(dppf)Cl2(11 mg, 0.015 mmol) 및 K2CO3 (62 mg, 0.45 mmol)의 혼합물을 95℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-((3-(4-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 70% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 654 [M+H]+.
단계 6: CH2Cl2(1 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-(4-(3-플루오로-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(58 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중 과량의 NH3로 염기성화시켰다. 휘발성 물질을 다시 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-(6-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)페놀(17 mg, 46% 수율)을 수득하였다.
MS m/z: 426 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6 ) δ 8.94 (s, 1H), 8.30 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.06 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 1.82 - 1.64 (m, 4H), 2NH 및 OH 양성자는 관찰되지 않음.
상기 실시예 36에 기재된 절차를 사용하여, 본원에 기재된 추가 화합물은 적당한 출발 물질, 적합한 시약 및 반응 조건을 대체하여 하기로부터 선택된 화합물과 같은 화합물을 수득함으로써 제조되었다:
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 37
화합물 328의 제조
Figure pct00220
단계 1: 디옥산-H2O(12 mL, 9/3, v/v) 중의 4-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(1.0 g, 3.7 mmol), 1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(1.24 g, 4.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(267 mg, 0.37 mmol) 및 K2CO3(1.02 mg, 7.4 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 중의 10%~20% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 4-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸을 담황색 고체(470 mg, 37% 수율)로 수득하였다. MS m/z: 343, 345 [M+H]+.
단계 2: 디옥산(5 mL) 중의 4-(4-브로모-2,5-디플루오로페닐)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸(100 mg, 0.29 mmol), B2(Pin)2(89 mg, 0.35 mmol), Pd(dppf)Cl2(22 mg, 0.03 mmol) 및 KOAc(57 mg, 0.58 mmol)의 혼합물을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액은 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS m/z: 309 [M+H]+.
단계 3: 단계 2로부터의 반응 혼합물 및 디옥산-H2O(5 mL, 9/3, v/v) 중의 tert-부틸 4-((3-브로모티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(139 mg, 0.32mmol), Pd(dppf)Cl2(24 mg, 0.03 mmol) 및 K2CO3(88 mg, 0.64 mmol)을 90℃에서 N2 하에 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 석유 에테르 중의 20%~30% EtOAc로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 4-((3-(2,5-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 담황색 고체(50 mg, 35% 수율)로 수득하였다. MS m/z: 612 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 4-((3-(2,5-디플루오로-4-(1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-4-일)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(80 mg, 0.13 mmol)를 TFA(1 mL)에 용해시켰다. 15분 후, 휘발성 물질을 제거하였다. 상기 잔류물에 NH3-MeOH(15 ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그런 다음 휘발성 물질을 감압하에 다시 제거하였다. 잔류물을 Prep-HPLC로 정제하여 3-(2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민을 백색 고체(22 mg, 39% 수율)로 수득하였다.
MS m/z: 428 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 8.55 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.92 - 7.83 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 6H), 2.77 - 2.72 (m, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 4H), 2NH 양성자는 관찰되지 않음.
실시예 38
화합물 327의 제조
Figure pct00221
단계 1: MeOH(2 mL) 중의, 실시예 37에 기재된 절차에 따라 제조된, tert-부틸 4-((3-(2-(메톡시메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(90 mg, 0.15 mmol), 이미다졸(20 mg, 0.3 mmol) 및 Cu2O(4 mg, 0.03 mmol)의 혼합물을 40℃에서 공기하에 16시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고 잔류물을 CH2Cl2 중의 7% MeOH로 용리하는 prep-TLC로 정제하여 tert-부틸 4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(49 mg, 60% 수율)를 수득하였다. MS m/z: 552 [M+H]+.
단계 2: CH2Cl2(1 mL) 중의 tert-부틸 4-((3-(4-(1H-이미다졸-1-일)-2-(메톡시메톡시)페닐)티아졸로[4,5-c]피리다진-6-일)(메틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(49 mg, 0.09 mmol)의 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중 과량의 NH3로 염기성화시켰다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 prep-HPLC로 정제하여 5-(1H-이미다졸-1-일)-2-(6-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)페놀(15 mg, 42% 수율)을 수득하였다.
MS m/z: 408.2 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d 6) δ: 9.02 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.42 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 3.27 (d, J= 11.3 Hz, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.03 - 1.79 (m, 4H), 1 NH 양성자는 관찰되지 않음.
생물학적 실시예
하기의 시험관내 생물학적 실시예는 헌팅턴병을 치료하기 위한 본 기재내용의 화합물의 유용성을 입증한다.
보다 상세하게 설명하고 본 기재내용의 이해를 돕기 위해, 하기의 비-제한적인 생물학적 실시예는 기재내용의 범위를 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되며, 그의 범위를 구체적으로 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 현재 알려지거나 나중에 개발될 수 있는 본 기재내용의 이러한 변형은 당업자의 범위 내에서 확인될 수 있는 것으로, 본 기재내용의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 이후 청구된다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은 2016년 12월 11일에 출원된 국제 출원 번호 PCT/US2016/066042에 제공된 메소 스케일 디스커버리(MSD) 분석을 사용하여 시험하고, 2015년 12월 10일에 출원된 미국 가출원 U.S. 62/265,652에 우선권을 주장하였으며, 그 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
실시예 1에서 사용된 내인성 헌팅틴 단백질 분석은 ELISA-기반 MSD 전기화학발광 분석 플랫폼을 사용하여 개발되었다.
실시예 1
내인성 헌팅틴 단백질 분석
메소 스케일 디스커버리(MSD) 96-웰 또는 384-웰 플레이트를 PBS(웰당 30 μL)에서 1 μg/mL 농도의 MW1(확장된 폴리글루타민) 또는 MAB2166 단일클론 항체(포획용)로 4℃에서 하룻밤 동안 코팅하였다. 그런 다음, 플레이트를 300 μL 세척 완충액(PBS 중의 0.05% Tween-20)으로 3회 세척하고, 회전 진탕하면서 실온에서 4~5시간 동안 차단(100 μL 차단 완충액; PBS 중의 5% BSA)한 다음, 세척 완충액으로 3회 세척하였다.
샘플(25 μL)을 항체-코팅된 MSD 플레이트로 옮기고, 4℃에서 하룻밤 동안 인큐베이션하였다. 용해물을 제거한 후 플레이트를 세척 완충액으로 3회 세척하고, 25 μL의 #5656S(세포 신호전달; 토끼 단일클론) 2차 항체(차단 완충액의 0.05% Tween-20 중의 0.25 μg/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 2차 항체와 함께 인큐베이션한 후, 웰을 세척 완충액으로 세정하고, 그후 25 μL의 염소 항-토끼 SULFO TAG 2차 검출 항체(MSD 시스템의 필수 양태)(차단 완충액의 0.05% Tween-20 중의 0.25 μg/mL로 희석됨)를 각 웰에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 진탕하면서 인큐베이션하였다. 세척 완충액으로 3회 세정한 후, 계면활성제(MSD)가 포함된 150 μL의 판독 완충액 T를 각 빈 웰에 첨가하고, 96-웰 또는 384-웰 플레이트에 대해 제공된 제조업체의 지침에 따라 SI 6000 이미저(MSD)에서 플레이트의 이미지를 생성하였다. 시험된 화합물에 대한 결과 IC50 값(μM)은 표 1에 개시되어 있다.
표 1에 개시된 바와 같이, 본원에 기재된 시험 화합물은 하기와 같은 IC50 값을 가졌으며, > 3 μM 내지 ≤ 9 μM의 IC50 값은 단일 별표(*)로 표시되고, > 1 μM 내지 ≤ 3 μM의 IC50 값은 별 2개(**)로 표시되고, > 0.5 μM 내지 ≤ 1 μM의 IC50 값은 별 3개(***)로 표시되고, > 0.1 μM 내지 ≤ 0.5 μM의 IC50 값은 별 4개(****)로 표시되고, ≤ 0.1 μM의 IC50 값은 별 5개(*****)로 표시된다.
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
본원에 인용된 문서가 구체적으로 그리고 개별적으로 참조로 포함된 것으로 표시되었는지 여부와 관계없이, 본원에 언급된 모든 문서는 각각의 개별 참조가 본원에 완전히 제시된 것과 동일한 정도로 임의의 및 모든 목적을 위해 본 출원에 참조로 포함된다.
이제 청구범위의 주제를 완전히 기재하였으므로, 본원에 기재된 주제 또는 특정 양태의 범위에 영향을 주지 않으면서 넓은 범위의 등가물 내에서 동일한 것이 수행될 수 있음을 당업자는 이해할 것이다. 첨부된 청구범위는 그러한 모든 등가물을 포함하도록 해석되도록 의도된다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00226

    [화학식 II]
    Figure pct00227

    또는 이들의 형태를 포함하는 화합물로서:
    상기 식에서:
    W1, W2 및 W3은 독립적으로 C-Ra 또는 N이고;
    Ra는 각각의 경우에 수소, 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X는 N-Rb, O, 또는 결합으로부터 선택되고;
    Rb는 수소 및 C1-6알킬로부터 선택되고;
    R1은 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
    여기서 C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나,
    여기서 대안적으로, C3-10사이클로알킬 및 헤테로사이클릴의 각 경우는 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R3은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R4는 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
    여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 페닐 및 헤테로아릴로부터 선택되며,
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
    여기서 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나,
    여기서 대안적으로 페닐 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R5는 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, C1-6알콕시-카르보닐-C1-6알킬, 카르복실, C1-6알킬-카르복실, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 아미노-카르보닐, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되며;
    R6은 C3-10사이클로알킬, 페닐, 페닐-C1-6알콕시, 페닐-옥시, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
    여기서 헤테로사이클릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 포화 또는 부분 불포화 3~7원 단일고리, 6~10원 두고리 또는 13~16원 다고리 고리 시스템이며,
    여기서 헤테로아릴은 N, O, 또는 S로부터 독립적으로 선택되는 1, 2, 3, 또는 4개의 헤테로원자 고리 구성원을 갖는 3~7원 단일고리 또는 6~10원 두고리 고리 시스템이며,
    여기서 C3-10사이클로알킬, 페닐, 헤테로사이클릴, 및 헤테로아릴의 각 경우는 1, 2 또는 3개의 R7 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R7은 각각의 경우에 시아노, 할로겐, 하이드록시, C1-6알킬, 할로-C1-6알킬, C1-6알킬-카르보닐, C1-6알콕시, 할로-C1-6알콕시, C1-6알콕시-C1-6알킬, C1-6알콕시-카르보닐, 아미노, C1-6알킬-아미노, (C1-6알킬)2-아미노, 아미노-C1-6알킬, 및 하이드록시-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    여기서 화합물의 형태는 그의 염, 수화물, 용매화물, 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태로 구성된 군으로부터 선택되는, 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은 화학식 I의 화합물:
    [화학식 I]
    Figure pct00228

    또는 이의 형태인, 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 1H-아제피닐, 2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 아제파닐, 1,4-디아제파닐, 1,2,5,6-테트라하이드로피리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 옥타하이드로인돌리지닐, 옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, (3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1-아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, (1R,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-2-엔-일, 9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, (1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]노닐, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, (1S,4S)-2,5-디아자바이사이클로[2.2.1]헵틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.1.1]헵틸, 3,6-디아자바이사이클로[3.2.0]헵틸, 2,5-디아자바이사이클로[2.2.2]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, (1R,5S)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 1,4-디아자바이사이클로[3.2.2]노닐, 3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, (1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥틸, 2-아자스피로[3.3]헵틸, 4,7-디아자스피로[2.5]옥틸, 2,6-디아자스피로[3.3]헵틸, 2,6-디아자스피로[3.4]옥틸, 1,6-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[3.5]노닐, 2,6-디아자스피로[3.5]노닐, 2,7-디아자스피로[3.5]노닐, 5,8-디아자스피로[3.5]노닐, 1,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.4]노닐, 2,7-디아자스피로[4.5]데실, 및 6,9-디아자스피로[4.5]데실로부터 선택되는 헤테로사이클릴이고, 1, 2, 3, 또는 4개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R4 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 R3 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R2는 푸라닐, 1H-피라졸릴, 1H-이미다졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1H-인돌릴, 2H-인돌릴, 1H-인다졸릴, 2H-인다졸릴, 인돌리지닐, 벤조푸라닐, 1H-벤즈이미다졸릴, 1,3-벤즈옥사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐, 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 피롤로[1,2-a]피라지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-b]피리디닐, 2H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 피라졸로[1,5-a]피라지닐, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-a]피라지닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-c]피리미디닐, 이미다조[1,5-a]피리디닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, [1,3]옥사졸로[4,5-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리드닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다지닐, 및 퀴놀리닐로부터 선택되는 헤테로아릴이며, 1, 2 또는 3개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되고, 선택적으로 1개의 추가의 R6 치환기로 치환되거나, 대안적으로 1, 2, 3 또는 4개의 R5 치환기로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물의 형태는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 트리플루오로아세테이트, 포르메이트, 또는 디하이드로클로라이드로부터 선택되는 화합물 염인, 화합물.
  6. 6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N,N-디메틸-1-[6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-아민;
    1-[6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    5-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(아제판-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    N-메틸-6-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진;
    6-(7-에틸-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    4-플루오로-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    4-플루오로-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-에틸-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘;
    6-(7-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-에틸-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-{4-플루오로-2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-[4-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-6-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-올;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-7-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    1-{5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-일}메탄아민;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리미딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-[2-(1-에틸피페리딘-4-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(1,2-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    5-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-1,3-벤즈옥사졸;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    2-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-6-[2-메틸-8-(트리플루오로메틸)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    3-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민;
    2-{6-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    6-[4-플루오로-2-(피페라진-1-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[2-(1,4-디아제판-1-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    5-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-[2-(4,7-디아자스피로[2.5]옥트-7-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-메틸-5-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    6-[2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-{4-플루오로-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-올;
    6-{2-[(2,6-디메틸피페리딘-4-일)옥시]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    N-메틸-6-(2-메틸[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2,8-디메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    1-[6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-올;
    6-{4-플루오로-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    4-클로로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    5-[4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-a]피리미딘;
    3-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민;
    2-메틸-5-{6-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-[(2S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-[4-플루오로-2-(옥타하이드로인돌리진-7-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-N,2-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-N,N,2-트리메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-a]피라진;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-(7-시아노-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-카르보니트릴;
    2-메틸-6-[2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진;
    2-메틸-6-{2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진;
    5-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    5-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    8-(벤질옥시)-6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-올;
    2-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸;
    4-플루오로-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-[2-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진;
    2-메틸-6-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    4-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민;
    4-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-[4-플루오로-2-(4-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    2-메틸-5-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산;
    메틸 {6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세테이트;
    {6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세트산;
    2-메틸-6-{2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드;
    6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(8-안티)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-{2-[(8-안티)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    2-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    2-메틸-5-(2-{메틸[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-6-(2-{메틸[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-{2-[에틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-에틸-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-5-(2-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    2-메틸-6-(2-{[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-[(3-엑소)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(아제티딘-3-일)-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    6-{2-[9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-{2-[9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-{2-[(1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(2-{[(1R)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-{2-[(1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[메틸(9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-5-{2-[메틸(9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(9-메틸-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-1,3-벤즈옥사졸-4-카르보니트릴;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴
    6-{2-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    5-{2-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    2-{6-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민;
    N-[(1R)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2-{[(1R)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르보니트릴;
    6-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    5-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일)-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민;
    6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르보니트릴;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-(2-{[(1R,3r,5S)-1,5-디에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(1R,3r,5S)-1,5-디에틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    N-메틸-6-(3-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    4-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-메틸-6-{2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    2-메틸-5-{2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    2-메틸-6-{2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    2-메틸-5-{2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘;
    6-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    5-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸;
    6-{4-플루오로-2-[(1-메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    6-{2-[(1-에틸피페리딘-4-일)옥시]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-5-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민;
    6-(2-{[(3R,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    6-(2-{[(3R,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-2-{6-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-{6-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-2-{6-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    3-[2,5-디플루오로-4-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-{6-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    2-{6-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]페놀;
    2-(6-{[(3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]페놀;
    2-[6-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(7-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[메틸(1-메틸아제티딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(3aS,7aR)-5-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(3S)-피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(아제티딘-3-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(3,3-디메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘;
    2-{6-[메틸(1,3,3-트리메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(1s,3s)-3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(1s,3s)-3-(디메틸아미노)사이클로부틸](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    2-[6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(3aR,7aS)-6-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-[6-(6-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(1r,3r)-3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-{2-[(1,2-디메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴;
    N-(1,2-디메틸피페리딘-4-일)-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    6-{2-[(1,2-디메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴;
    N-(1,2-디메틸피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민;
    2-(6-{[(3S,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(1-사이클로프로필피페리딘-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[6-(6-메틸-2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-{6-[(1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-{6-[메틸(피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    2-{6-[(1S,6R)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(1R,6S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-{6-[메틸(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀;
    5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)-2-[6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]페놀;
    2-{6-[메틸(1-프로필피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(2S,4S)-1,2-디메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{메틸[(2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-(6-{[(2R,4S)-1,2-디메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀;
    2-{6-[(아제판-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페놀;및
    2-(6-{[1-(2-하이드록시에틸)피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이들의 염인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 화합물의 형태는
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-메틸-2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-5-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N,N-디메틸-1-[6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드;
    1-[6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]피페리딘-4-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(1H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(피롤리딘-3-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(아제판-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    2-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-6-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진 하이드로클로라이드;
    6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-[2-메틸-7-(트리플루오로메틸)-2H-인다졸-5-일]-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(2-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(6-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(7-에틸-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-(7-사이클로프로필-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(8-에틸-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,4-디메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 디하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-4-메톡시-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-올 하이드로브로마이드
    5-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    1-{5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-일}메탄아민디하이드로클로라이드;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-[2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일]-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    2-{6-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-[2-(3,5-디메틸피페라진-1-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-{2-[(2,6-디메틸피페리딘-4-일)옥시]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2,8-디메틸-6-[2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[(2R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-{2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    4-클로로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    5-[4-클로로-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-(2,2-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-[2,3-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-[(2S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(옥타하이드로인돌리진-7-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-N,2-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-N,N,2-트리메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드;
    6-(7-시아노-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-4-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-[2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일]이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진 하이드로클로라이드;
    6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-2-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    8-(벤질옥시)-6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-올 하이드로클로라이드;
    2-(2,6-디메틸피페리딘-4-일)-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-[2-(1-아자바이사이클로[2.2.2]옥트-4-일)-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸-8-페녹시이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-아민 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(8-메톡시-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(4-메틸피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복실산 하이드로클로라이드;
    메틸 {6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세테이트 하이드로클로라이드;
    {6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-일}아세트산 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 트리플루오로아세테이트;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(8-안티)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(8-안티)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진 하이드로클로라이드;
    6-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-8-카르복스아미드 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸-2H-피라졸로[4,3-b]피리딘-5-일)-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(아제티딘-3-일)-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-4-플루오로-N-메틸-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-[4-플루오로-2-(피페리딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-6-일]-2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일)-N-(피페리딘-4-일)-,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-[9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-{2-[9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(1R,5S)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    4-플루오로-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-b]피리다진-6-일)-N-[(2S,4R)-2-메틸피페리딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-N-메틸-6-(2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-N-메틸-6-(2-메틸-2H-인다졸-5-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(2,7-디메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일)-6-(7-메톡시-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-{2-[(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-{2-[(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-(1,2,2,6,6-펜타메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-{2-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-6-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-{2-[(3-엑소)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-{2-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    N-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일]-5-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    5-{2-[(3-엑소)-9-아자바이사이클로[3.3.1]논-3-일(메틸)아미노][1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-5-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    2-{6-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    2-{6-[메틸(1-메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 하이드로클로라이드;
    N-[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-b]피라진-2-아민 하이드로클로라이드;
    N-(9-아자바이사이클로[3.3.1]노난-3-일)-5-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[5,4-b]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(6,8-디메틸이미다조[1,2-a]피라진-2-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(1,3-디메틸피롤로[1,2-a]피라진-7-일)-N-메틸-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-(2-{[(1R,3s,5S)-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸-1,3-벤즈옥사졸-4-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,8-디메틸이미다조[1,2-b]피리다진하이드로클로라이드;
    4-플루오로-6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    N-메틸-6-(2-메틸이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸-6-일)-N-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 하이드로클로라이드;
    2-메틸-6-{2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    2-메틸-5-{2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일}-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(7-플루오로-2-메틸-2H-인다졸-5-일)-2-[(피페리딘-4-일)옥시][1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘 하이드로클로라이드;
    6-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    5-{4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸-6-일}-2-메틸-2H-인다졸-7-카르보니트릴 하이드로클로라이드;
    6-(2,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-4-플루오로-2-[(피페리딘-4-일)옥시]-1,3-벤조티아졸 하이드로클로라이드;
    6-(2-{[(3R,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘-5-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 디하이드로클로라이드;
    6-(2-{[(3R,4R)-3-플루오로-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-6-일)-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-8-카르보니트릴 디하이드로클로라이드;
    N-[(1R,2S,3S,5S)-2-플루오로-1,5-디메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일]-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 디하이드로클로라이드;
    5-(1H-이미다졸-1-일)-2-{6-[메틸(피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀 포르메이트;
    3-[2,5-디플루오로-4-(1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민 포르메이트;
    3-[2,5-디플루오로-4-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페닐]-N-메틸-N-(피페리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-6-아민 포르메이트;
    2-[6-(피페라진-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[6-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(3R,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-[6-(2,2,6,6-테트라메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일]페놀 하이드로클로라이드;
    2-[6-(2,6-디아자스피로[3.5]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(7-메틸-1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(7-메틸-2,7-디아자스피로[4.4]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    2-(6-{[(3S,4S)-4-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    2-{6-[(3aS,7aR)-옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(1s,4s)-4-(메틸아미노)사이클로헥실]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(3R,4S)-4-플루오로피롤리딘-3-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    2-{6-[(3aS,7aR)-5-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(3S)-피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디트리플루오로아세테이트;
    2-(6-{[(1r,4r)-4-(디메틸아미노)사이클로헥실](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(3S)-1-메틸피페리딘-3-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-{6-[(아제티딘-3-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(1,7-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-{6-[(3,3-디메틸피페리딘-4-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-{6-[(2-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)(메틸)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    5-{2-[(2R,4r,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일]-4-플루오로-1,3-벤조티아졸-6-일}-2,7-디메틸[1,3]옥사졸로[5,4-b]피리딘 하이드로클로라이드;
    2-{6-[메틸(1,3,3-트리메틸피페리딘-4-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(1s,3s)-3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-{6-[(3aR,7aS)-옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(1s,3s)-3-(디메틸아미노)사이클로부틸](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(3R,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    5-(1H-피라졸-4-일)-2-{6-[(피롤리딘-3-일)아미노][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}페놀 포르메이트;
    2-[6-(2,6-디아자스피로[3.3]헵탄-2-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(3-플루오로-1H-피라졸-4-일)페놀 포르메이트;
    2-{6-[(3aR,7aS)-6-메틸옥타하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-[6-(6-메틸-1,6-디아자스피로[3.5]노난-1-일)[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일]-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{[(2S,4S)-2-(하이드록시메틸)-1-메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    2-(6-{메틸[(1r,3r)-3-(메틸아미노)사이클로부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 디하이드로클로라이드;
    N-(1,2-디메틸피페리딘-4-일)-6-(8-플루오로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)-N-메틸[1,3]티아졸로[4,5-c]피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트;
    2-{6-[(1S,6R)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-{6-[(1S,6R)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-{6-[(1R,6S)-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-{6-[(1R,6S)-3-메틸-3,8-디아자바이사이클로[4.2.0]옥탄-8-일][1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일}-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-(6-{메틸[(2S,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-(6-{[(2S,4S)-1,2-디메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트;
    2-(6-{메틸[(2R,4S)-2-메틸피페리딘-4-일]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트, 및
    2-(6-{[(2R,4S)-1,2-디메틸피페리딘-4-일](메틸)아미노}[1,3]티아졸로[4,5-c]피리다진-3-일)-5-(1H-피라졸-4-일)페놀 트리플루오로아세테이트
    로 구성된 군으로부터 선택되는 화합물 염 또는 이의 형태인, 화합물.
  8. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하는 방법으로서, 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 방법.
  10. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물에 대한 용도로서, 상기 치료 또는 개선 방법은 유효량의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 방법.
  12. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제를 제조하는데 있어서 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물에 대한 용도로서, 상기 치료 또는 개선 방법은 유효량의 약제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 약제 중의 상기 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 용도.
  14. 치료를 필요로 하는 대상체의 HD를 치료 또는 개선하기 위한 약제학적 조성물을 제조하는데 있어서 제1항, 제6항 또는 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도로서, 상기 치료 또는 개선 방법은 유효량의 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 또는 이의 형태를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물 중의 상기 화합물의 유효량은 약 0.001 mg/kg/일 내지 약 500 mg/kg/일의 범위인, 용도.
  16. 유효량의 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, HD를 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  17. 유효량의 제6항 또는 제7항의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는, HD를 치료 또는 개선하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
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