JP5534460B2

JP5534460B2 - 光学活性なα−アミノアセタール類の製造方法

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Publication number: JP5534460B2
Application number: JP2010548045A
Authority: JP
Inventors: アルバラト・ミュリエル; プリマゾト・ジェラルディン; ウィルヘルム・ディディエ; ヴァレジョ・ジャン−クロード
Original assignee: ウェイルケム・ラモット・ソシエテ・パール・アクシオン・サンプリフィエ
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2009-01-21
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2029-01-21
Also published as: FR2927900B1; US20110034726A1; RU2010139423A; CN102066314A; DK2245000T3; FR2927900A1; JP2011514341A; EP2245000B1; CA2716665C; RU2507194C2; WO2009106386A1; EP2245000A1; CN102066314B; ES2401843T3; US9115058B2; CA2716665A1

Description

本発明は、光学活性なα−アミノアセタール類を製造する方法に関し、また本目的に有用なジアステレオ異性体塩の形態にある新規中間体にも関する。

より詳細には、本発明は、ラセミ混合物またはエナンチオマーの混合物を、ジアステレオ異性体塩の生成により分割する方法に関し、それによって高い光学純度を有する２つのエナンチオマーの利用を可能にする。

光学活性なα−アミノアセタール類は、光学活性なα−アミノアルデヒド類の直接前駆体として特に有益な化合物である。

Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類は、たとえば、非特許文献１または非特許文献２に記述されている生物学的に活性な生成物の全合成において、キラル反応物としてよく使用されるが、容易に商業的に入手できない。

α−アミノアセタールの製造に関して最もよく記述されている合成経路は、Ｎ−保護α−アミノ酸を反応物として使用し、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドの中間体生成によるか、またはアルデヒドへの部分的還元によるか、またはα−アミノアルコール類への全還元およびＮ−保護α−アミノアルデヒド類への部分的再酸化によるかのいずれかによって、Ｎ−保護α−アミノアルデヒド類を入手し、次いでα−アミノアセタールを入手する。光学活性なα−アミノアセタール類を製造するためのこれらの方法には様々な難点があり、中でも産業利用を制限する反応条件、または高価な反応物の使用を挙げることができる。これらの合成の主たる制限は、出発反応物、すなわち天然のα−アミノ酸を、入手しにくいことである。

他の方法、たとえば、特許文献１に記載されている通り、ピルブアルデヒドジメチルアセタール以外は入手困難なα−ケトアセタール類から誘導される、光学活性なイミン類の不斉還元等が、使用されてきた。

最後に、これらの光学活性なα−アミノアセタール類をジアルコキシエタナール類から入手するために、キラルインダクター（ｃｈｉｒａｌｉｎｄｕｃｔｏｒ）を使用する方法、たとえば、非特許文献３に記載されているキラル補助剤ＳＡＭＰ、（Ｓ）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジン、およびＲＡＭＰ、（Ｒ）−１−アミノ−２−（メトキシメチル）ピロリジンを使用する方法論、または、たとえば、特許文献２に記載されている、アミノトリアゾール類、（Ｓ，Ｓ）−４−アミノ−３，５−ビス（１−ヒドロキシエチル）−１，２，４−トリアゾールを使用する方法論が、開発されている。それでもなお、これらの様々な合成は、高価なまたは調製が困難な反応物か、あるいは工業的観点から制限的な合成ステップ、精製ステップまたは光学濃縮ステップのいずれかを使用する。

欧州特許第３７４６４７号明細書欧州特許第１５２７０４１号明細書国際公開第９８２２４９６号パンフレット仏国特許第２８４３１１２号明細書欧州特許第３６７２４２号明細書

Ｊ．Ｊｕｒｃｚａｋｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，（１９８９），８９（１），１４９−１６４Ｍ．Ｔ．Ｒｅｅｔｚ，ＡｎｇｅｗＣｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９１），３０（１２），１５３１−１５４６Ｄ．Ｅｎｄｅｒｓｅｔａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．，Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，（１９９３），３２（３），４１８−２１ＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ，（１９６２），３４２５ J．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５７，２１４６−２１５８Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８７，３０（１），１５０−１５６Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６（８），１５７５−１５８５Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２（４），７０１−７０４Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７８，１５（４），６６５−６７０

したがって、解決すべき技術的課題は、市販されている安価な材料から出発しながら上述の課題の解決を可能にする、光学活性なα−アミノアセタール類を製造する方法の提供にある。

したがって本発明は、式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）：
［式中：
− Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なってもよく、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基を表すか、あるいはＲ_１およびＲ_２は、非置換であるかまたは４位および／または５位で１つまたは２つ以上の直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキソラン−２−イル基か、あるいは非置換であるかまたは４位および／または５位および／または６位で１つまたは２つ以上の直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル置換基で置換されている１，３−ジオキサン−２−イル基を形成するために結合されており；
− Ｒ_３は、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基；Ｃ_２〜Ｃ_１２アルケニル基；Ｃ_２〜Ｃ_１２アルキニル基；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルケニル基；シクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りであるシクロアルキルアルキル基；３〜１０個の原子を含むヘテロシクロアルキル基；ヘテロシクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りであるヘテロシクロアルキルアルキル基；単環、二環または三環の、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；５〜１４個の原子を含むヘテロアリール基；アリール基、ヘテロアリール基およびアルキル基が上で定義された通りであるアリールアルキル基またはヘテロアリールアルキル基；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_４基（Ｒ_４は、上で定義された通りの直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表すか、またはＯＲ_５基（ここでＲ_５は、Ｈ、上で定義された通りの直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）を表すか、またはＲ_４が、ＮＨＲ_６基（ここでＲ_６は、Ｈ、上で定義された通りの直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルケニル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）を表わす）を表し、上記全てのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基およびヘテロアリールアルキル基は非置換であるかまたは置換されており；
− アスタリスク^＊は、そのＣ原子が不斉炭素であることを示す］
で表される光学活性なα−アミノアセタール類を製造する方法に関し、
本方法は、ラセミ体の形態にあるかまたはエナンチオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびアスタリスク^＊は、上で定義された通りである］
の化合物を、分割剤で分割することを含み、
前記方法は、下記のステップ：
ａ）式（Ｉ）の化合物を、溶剤中で、一般式（ＩＩ）〜（ＶＩ）：
［式中：
− Ｒ_７は、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基；Ｃ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基；シクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りであるシクロアルキルアルキル基；単環、二環または三環のＣ_６〜Ｃ_１４アリール基；アルキル基およびアリール基が上で定義された通りであるアリールアルキル基；５〜１４個の原子を含むヘテロアリール基；またはアルキル基およびヘテロアリール基が上で定義された通りであるヘテロアリールアルキル基を表し、全てのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘテロアリール基およびヘテロアリールアルキル基は非置換であるかまたは置換されており；
− Ｐは、９−フルオレニルメトキシカルボニル保護基；−ＣＯＲ_８基（ここでＲ_８は、水素、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、単環、二環もしくは三環のＣ_６〜Ｃ_１４アリール基を表すか、またはＯＲ_９基（ここでＲ_９は直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基か、またはアリール基およびアルキル基が上で定義された通りであるアリールアルキル基を表す）を表す）；または−Ｓ（Ｏ_２）Ｒ_１０基（ここでＲ_１０は直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、単環、二環もしくは三環のＣ_６〜Ｃ_１４アリール基、またはアリール基およびアルキル基が上で定義された通りであるアリールアルキル基を表す）を表し、全ての９−フルオレニルメトキシカルボニル基、アルキル基、アリール基およびアリールアルキル基は、非置換であるかまたは置換されており；
− Ｘは、炭素原子または硫黄原子を表し；
− Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’およびＲ’’’は、互いに独立に、１つまたは２つ以上の水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基またはオキソ（＝Ｏ）基を表し；
− アスタリスク^＊は、そのＣ原子が不斉炭素であることを示す］
で表される光学活性なα−アミノ酸と反応させて、
式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）：
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｐ、Ｘ、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’およびアスタリスク^＊は、上で定義された通りである］
で表されるジアステレオ異性体塩を生成するステップと、
ｂ）媒体中で生成した式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩を分離するステップと、
ｃ）式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタールを遊離させるステップと
を含むことを特徴とする。

「光学活性な」という表現は、式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の化合物が、他方のエナンチオマーと比較して、１％〜１００％の範囲内、好ましくは５０％〜１００％の範囲内、より好ましくは７０％〜１００％の範囲内で、エナンチオマー過剰率を有することを意味するものとする。

用語「エナンチオマー過剰率」は、望ましくないエナンチオマーと比較した、所望のエナンチオマーの過剰な比率を意味するものとする。

この比率は次式:
％ｅｅ．（Ｒ）＝（［Ｒ］−［Ｓ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
％ｅｅ．（Ｓ）＝（［Ｓ］−［Ｒ］／［Ｒ］＋［Ｓ］）×１００
［ここで：
− ％ｅｅ．（Ｒ）は、Ｒ異性体のエナンチオマー過剰率を表し
− ％ｅｅ．（Ｓ）は、Ｓ異性体のエナンチオマー過剰率を表し
− ［Ｒ］は、Ｒ異性体の濃度を表し、また
− ［Ｓ］は、Ｓ異性体の濃度を表す］
の１つに従って算出される。

用語「遊離（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ）」は、光学活性なα−アミノアセタールが、もはや式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩の形態ではないことを意味するものとする。

本発明の好ましい一態様によれば、ラセミ体の形態にあるかまたはエナンチオマーの混合物の形態にある式（Ｉ）の化合物が使用され、ここで、
− Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なってもよく、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基、特にメチルまたはエチルを表し；
− Ｒ_３は、置換または非置換の、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；置換または非置換の、単環、二環または三環のＣ_６〜Ｃ_１４アリール基、好ましくはフェニル；アリール基およびアルキル基が上で定義された通りである置換または非置換のアリールアルキル基、好ましくはベンジル、またはフェニルエチル；置換または非置換のＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシル；およびシクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りである置換または非置換のシクロアルキルアルキル基から選択される基を表す。

Ｒ_３基、Ｒ_４基、Ｒ_５基およびＲ_６基の任意選択の置換基は、以下の基から独立に選択されてもよい：ハロゲン、ＯＨ（たとえばテトラヒドロピランでエーテルの形で、またはアセチル基でエステルの形で、場合により保護されていてもよい）、ＮＨ_２、ＣＯ_２Ｈ、ＳＯ_３Ｈ、ＣＦ_３、アルコキシカルボニル（またはアルキル−Ｏ−ＣＯ−）、アミド、アルキル−Ｎ−ＣＯ−、アルキレンジオキシ（または−Ｏ−アルキレン−Ｏ−）、アルキルスルホニル（またはアルキル−ＳＯ_２−）、アルキルスルホニルカルバモイル（またはアルキル−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、−Ｏ−シクロアルキル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、環状または非環状のケタールの形で保護されたオキソ、環状または非環状のアセタール、アリールオキシ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびアルコキシの形で保護されたホルミル。

本発明による方法のもう１つの好ましい態様によれば、ラセミ体の形態にあるかまたはエナンチオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）の化合物を、一般式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）：
［式中、
− Ｒ_７は、非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のヒドロキシル基、−ＮＨＰ’基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＰ’基、−ＳＨ基、−Ｓ−ＣＨ_３基、−ＣＯ_２Ｈ基またはフェニル基で置換されている直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（ここで、Ｐ’は水素またはアセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表す）；シクロヘキシル基；フェニル基；非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＮＯ_２基、フェニル基またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基で１回または２回以上置換されているベンジル基またはナフチル基；ピリジル基；イミダゾリルメチル基；ピリジルメチル基；またはチアゾリルメチル基またはインドリルメチル基を表し、
− Ｐは、アセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表し；
− Ｘは、炭素原子を表し；
− Ｒは、水素原子を表す］
で表される光学活性なα−アミノ酸と反応させる。

式（Ｉ）、（Ｓ）−（Ｉ）、（Ｒ）−（Ｉ）および（ＩＩ）〜（ＸＩ）の生成物において、また置換基についても、表示の基は以下の意味を有する：
− ハロゲン基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し；
− 直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルキル基は、たとえば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ｓｅｃ−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基またはドデシル基を意味し、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基が好ましく；
− 直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_１２アルケニル基は、たとえば、エテニル基またはビニル基、プロペニル基またはアリル基、１−プロペニル基、ｎ−ブテニル基、ｉ−ブテニル基、３−メチルブタ−２−エニル基、ｎ−ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基またはデセニル基を意味し、直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_４アルケニル基が好ましく；
− 直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_１２アルキニル基は、たとえば、エチニル基、プロピニル基またはプロパルギル基、ブチニル基、ｎ−ブチニル基、ｉ−ブチニル基、３−メチルブタ−２−イニル基、ペンチニル基またはヘキシニル基を意味し、直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_４アルキニル基が好ましく；
− 直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２アルコキシ基は、たとえば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、直鎖、二級または三級のブトキシ基、ペントキシ基、ヘキソキシ基またはヘプトキシ基を意味し、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルコキシ基が好ましく；
− シクロアルキル基は、単環または二環のＣ_３〜Ｃ_１０炭素環式基、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基またはシクロヘキシル基等を意味し；
− シクロアルケニル基は、少なくとも１つの二重結合を含む単環または二環のＣ_３〜Ｃ_１０炭素環式基、たとえばシクロブテニル基、シクロペンテニル基またはシクロヘキセニル基等を意味し；
− シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキル残基およびアルキル残基が上述の意味を持つ基、たとえばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロプロピルエチル基またはシクロヘキシルエチル基等を意味し；
− アリール基は、単環、二環または三環のＣ_６〜Ｃ_１４炭素環式芳香族基、たとえばフェニル基、ナフチル基、インデニル基またはアントラセニル基等、およびより詳細にはフェニル基を意味し；
− アリールアルキル基は、アリール残基およびアルキル残基が上述の意味を持つ基、たとえばベンジル基、フェニルエチル基、２−フェニルエチル基またはナフチルメチル基等を意味し；
− ヘテロシクロアルキル基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される同一であっても異なってもよい１つまたは２つ以上のヘテロ原子で中断された、３〜１０個の原子を含む単環または二環の炭素環式基、たとえばジオキソラニル基、ジオキサニル基、ジチオラニル基、チオキソラニル基、オキシラニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基またはチアゾリジニル基等を意味し；
− ヘテロシクロアルキルアルキル基は、ヘテロシクロアルキル残基およびアルキル残基が上述の意味を持つ基を意味し；
− ヘテロアリール基は、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される同一であっても異なってもよい１つまたは２つ以上のヘテロ原子で中断された、５〜１４個の原子を含む単環、二環または三環の、芳香族または部分的に不飽和の炭素環式基、たとえば、フリル（たとえば、２−フリル）基、チエニル（たとえば、２−チエニル、３−チエニル）基、ピロリル基、ジアゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、３−または４−イソキサゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル（たとえば、２−または３−または４−ピリジル）基、ピリミジニル基、ピリジジニル基、ピラジニル基、テトラゾリル基、ベンゾチエニル（たとえば、３−ベンゾチエニル）基、ベンゾフラニル基、インドリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、クロマニル基またはナフチリジニル基等を意味し；
− ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリール残基およびアルキル残基が上述の意味を持つ基を意味し；
− アルキル−Ｏ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を持つ直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_１２基を意味し；
− アルキレン基は、二価の、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６炭化水素系基、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレンまたはイソプロピレン等を意味し；
− −Ｏ−アルキレン−Ｏ−基は、アルキレン基が上述の意味を持つ、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６基を意味し；
− アルキル−ＳＯ_２−基は、アルキル基が上述の意味を持つ、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_１２基を意味し；
− アルキルスルホニルカルバモイル基は、アルキル基が上述の意味を持つ、直鎖または分岐したＣ_２〜Ｃ_１２基を意味し；
− −Ｏ−シクロアルキル基は、シクロアルキル基が上述の意味を持つ基を意味し；
− アシルオキシ基は、ｒがアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表すｒ−ＣＯ−Ｏ−基を意味し、これらの基は上述の値を有する、たとえばアセトキシまたはプロピオニルオキシ等を意味し；
− アシルアミノ基は、ｒが上述の意味を持つｒ−ＣＯ−Ｎ−基、たとえばアセトアミド等を意味し；
− アルキル−Ｎ−ＣＯ−基は、アルキル基が上述の意味を持つ基を意味し；
−アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アリールアミノ基、ジアリールアミノ基、およびアリールアルキルアミノ基は、アルキルおよびアリール基が上述の意味を持つ基を意味し；
− アリールオキシ基は、アリール基が上述の意味を持つアリール−Ｏ−基、たとえば、フェノキシまたはナフチルオキシ等、を意味する。

光学活性なα−アミノ酸として、たとえば、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−バリン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−チロシン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−チロシン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−アスパラギン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−アスパラギン、Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−トシル−（Ｄ）−フェニルアラニン、Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｌ）−フェニルグリシンおよびＮ−エトキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルグリシンから選択される、α−アミノ酸が使用される。

Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンまたはＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンは、本発明の目的に好ましい光学活性なα−アミノ酸である。

本発明の方法で分割に使用されるラセミα−アミノアセタール類は、文献に記述されている方法の変法により、例として、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６および非特許文献７に記述されているように、たとえばα−ハロゲン化アセタールから出発し、続いてアミノ化することにより、製造することができる。それらは、非特許文献８および特許文献３に記述されているように、α−アミノ酸から出発し、次いでワインレブアミドの生成、還元およびアセタール化により得ることもできる。

特許文献４は、ラセミα−アミノアセタール類またはエナンチオマーの混合物を得るために、アミノトリアゾール誘導体に有機金属化合物を加えることを記述している。

非特許文献９および特許文献５に記述されているα−ケトアセタール類のオキシム誘導体の還元でも、ラセミα−アミノアセタール類を得ることが可能である。

本発明による方法のステップａ）で、好ましい実施条件は以下の通りである：
− 光学活性なα−アミノ酸は、式（Ｉ）の化合物に対して、０．１〜１モル当量、好ましくは０．５モル当量のモル比で存在する；
− 溶剤は、イソプロパノール、エタノール、水、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびそれらの混合物を含む群より選択される；
− 式（Ｉ）の化合物の濃度は、１〜４０重量％、好ましくは３〜９重量％である；
− 反応温度は、特に、加熱および冷却中、温度保持または温度勾配を実施しながら、０℃〜１２０℃の間、好ましくは、５℃から反応媒体の沸点までの間である；
− 反応持続時間は、３０分〜４８時間の間である。

ステップａ）の終わりに、式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩の選択的結晶化によって分割が行われる。

これは、好都合なことに、ステップａ）の反応中に、２つのジアステレオ異性体塩の一方が、優先的に沈殿するためである。最も溶けにくいジアステレオ異性体塩の、反応媒体からの分離は、好ましくはステップｂ）の間に、濾過により実施される。

ステップｃ）の間に、分離したジアステレオ異性体塩を、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ性水溶液、あるいはたとえば塩酸等の酸性水溶液で処理することにより、光学活性なα−アミノアセタールが得られる。好ましくは、希水酸化ナトリウム水溶液による処理を使用した後、所望の光学活性なα−アミノアセタールを遊離させるために、場合により好適な有機溶剤で抽出してもよい。アルカリ性溶液の中和により、光学活性なα−アミノ酸のリサイクルが可能になる。

本発明による方法を実施するのに好ましい条件で、上で定義された式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタールを遊離させる前に、特に光学純度を改善する（ｅｅ≧９５％）ために、ステップｂ）の後に得られる式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩を、少なくとも１つの再結晶化ステップまたは再スラリー化ステップに供することが可能である。

その次の態様の１つによれば、本発明は、したがって、上で定義された式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタール類を製造するための方法に関し、そこでは、ステップｂ）の後に得られる式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩は、少なくとも１つの再結晶化ステップまたは再スラリー化ステップに供せられる。

再結晶化または再スラリー化は、たとえば、不活性溶剤中で、または不活性溶剤、たとえばイソプロパノール、エタノール、アセトン、水、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）またはトルエンの混合物中で、特に加熱中および冷却中に場合により温度保持または勾配を実施することにより、０℃〜１２０℃の間で、好ましくは常温（ａｍｂｉｅｎｔｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ）から反応媒体の沸点までの間の温度で、３０分〜４８時間の間、実施することが可能である。媒体の希釈は概して、再結晶化または再スラリー化されるべき塩の質量単位に対して、１〜２０質量％、好ましくは３〜９質量％である。

最も溶けにくいジアステレオ異性体塩から得られるエナンチオマーの立体配置と逆の立体配置を有するエナンチオマーに富む混合物が得られるように、最も溶けにくいジアステレオ異性体塩の分離後に回収される反応媒体溶液を処理することができる。

その次の態様の１つによれば、本発明は、したがって、上で定義された式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタール類を製造するための方法であって、
− ステップｂ）の間に分離されなかった、上で定義された一般式（ＶＩ）〜（ＸＩ）で表されるジアステレオ異性体塩を、反応媒体から回収するステップと、
− 式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタールを遊離させるステップと
を含む方法に関する。

前記ジアステレオ異性体塩は、たとえば、濃縮乾固により回収することが可能であり、また光学活性なα−アミノアセタールの遊離は、たとえば、本発明による方法のステップｃ）について上述した通り、アルカリ性水溶液で処理し、場合により続いて好適な有機溶剤で抽出することによって、実施することが可能である。

本発明の対象はまた、式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタール、すなわち上で定義された式（ＶＩＩ）〜（ＸＩ）のジアステレオ異性体塩を製造するための、新規中間体である。

これらの中で、下記の式（ＶＩＩ）または（ＶＩＩＩ）：
［式中：
− Ｒ_７は、非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のヒドロキシル基、−ＮＨＰ’基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＰ’基、−ＳＨ基、−Ｓ−ＣＨ_３基、−ＣＯ_２Ｈ基またはフェニル基で置換されている直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基（ここで、Ｐ’は、水素またはアセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表す）；シクロヘキシル基；フェニル基；非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＮＯ_２基、フェニル基またはＣ_１〜Ｃ_３アルコキシ基で１回または２回以上置換されているベンジル基またはナフチル基；ピリジル基；イミダゾリルメチル基；ピリジルメチル基；またはチアゾリルメチル基またはインドリルメチル基を表し、
− Ｐは、アセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表し、
− Ｘは、炭素原子を表し、
− Ｒは、水素原子を表す］
のジアステレオ異性体塩が好ましい化合物である。

特に好ましいジアステレオ異性体塩は、以下の化合物から選択されてもよい：
− （Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｒ）−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｒ）−１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｒ）−１−（４−メチルベンジル）−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−（４−メチルベンジル）−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、および
− （Ｓ）−１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート。

以下の実施例は、本発明を非限定的な様式で説明する。

実施例で、（Ｒ）−または（Ｓ）−α−アミノアセタール類の光学純度は、式（Ｉ）の化合物について直接に、または誘導体について、好ましくはアミン官能基がベンジルオキシカルボニル
基で保護されているカルバメート誘導体について、キラルＨＰＬＣで測定される。

光学純度は、上述の等式で与えられる値である、エナンチオマー過剰率、ｅｅで評価される。

実施例１
Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンを用いたラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
１）（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネートの調製
（式（ＶＩＩ）−Ｒ_１＝Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝Ｒ_７＝ベンジル、Ｐ＝アセチルの化合物）
メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を具備する２５０ｍｌの三つ口フラスコ内で、６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ、１モル当量）のラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンおよび３．１８ｇ（１５．４ｍｍｏｌ、０．５モル当量）のＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を、９４ｇのイソプロパノール（６％溶液）中に導入する。この媒体を撹拌し、５０℃で３時間加熱し、次いで４０℃で２時間、温度保持を実施する。この保持の終わりに、温度を徐々に常温に戻し、この温度で一晩、撹拌を続ける。

沈殿を真空下で濾去し、その固形物をシクロヘキサン（約１００ｍｌ）で洗浄し（濾液１）、次いで４０℃、真空下で炉乾燥する。質量３ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネートが、白色固体状で得られる、すなわち、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンと比較して５０％の収率である。

− 分子式：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５
− モル質量：４０２．４９ｇ．ｍｏｌ^−１

− ＮＭＲ（２００ＭＨz／ＤＭＳＯ−ｄ^６）：
^１ＨＮＭＲ：δ １．７８（s，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６３−２．７４および３．０５−３．１４（ｓｙｓｔ．ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ_２）；２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）；３．２−３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．３３（s，３Ｈ，ＣＨ_３），３．３８（s，３Ｈ，ＣＨ_３），４．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈz，１Ｈ，ＣＨ），４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；５．１１（bｒｏａｄ s，ＮＨ_３ ^＋）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｈ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）および７．８６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ．

^１３ＣＮＭＲ：δ２２．５６（ＣＨ_３）；３６．０６（ＣＨ_２）；３７．３１（ＣＨ_２）；５３．３６（ＣＨ）；５４．５１（ＣＨ）；５４．８５（ＣＨ_３）；５５．１２（ＣＨ_３）；１０５．２５（ＣＨ），１２５．９５−１２６．２３−１２７．８８−１２８．２７−１２９．１６−１２９．２９（ＣＨ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）；１３７．９６−１３８．５９（Ｃ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}），１６８．６６（Ｃ＝Ｏ）および１７３．７１（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ．
− 融点：Ｍｐ＝１５９℃
− 旋光度：α^２５ _Ｄ＝＋４２．２°（ＭeＯＨ，ｃ＝１）

２）１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーの調製
（式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の化合物 −Ｒ_１＝Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝ベンジル）
塩を５３ｇのイソプロパノール（５．５％溶液）中で溶解し、媒体を５０℃で約１時間３０分加熱する。温度を徐々に常温に戻し、媒体を撹拌しながらこの温度に一晩保つ。濾過後、固形物を５０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、４０℃で炉乾燥する。

この塩を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。溶媒の濃縮後、質量１．２３ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られる、すなわちＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンと比較して４１％の収率であり、光学純度はｅｅ_（Ｒ）＝９７％に相当する（キラルＨＰＬＣで測定）。

濾液１を濃縮し、固形残渣を、撹拌しながら約１００ｍｌのシクロヘキサンに溶解し、真空下で濾過し、６０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄する。乾燥して水酸化ナトリウム水溶液で処理した後、光学純度ｅｅ_（Ｓ）＝７４％（キラルＨＰＬＣで測定）を有する、光学活性な（Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン１．２９ｇが得られる、すなわち、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンと比較して、４３％の収率である。

１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミン（無色の油）
− 分子式：Ｃ_１１Ｈ_１７ＮＯ_２
− モル質量：１９５．２６ｇ．ｍｏｌ^−１
− 沸点：Ｂｐ＝１１５〜１２０℃（５ｍｍＨｇ未満）
− ＥＩＭＳｍ／z（％相対強度）：１６４（Ｍ−３１，１１）；１２０（Ｍ−７５，９６）；１０４（Ｍ−９１，３９）；９１（６２）；７５（１００）。
−ＮＭＲ（２００ＭＨz／ＣＤＣｌ_３）：
^１ＨＮＭＲ：δ１．３（s，２Ｈ，ＮＨ_２）；２．５（ｄｄ，１Ｈ，ｓｙｓｔＡＢＣＨ_２）；３（ｄｄ，１Ｈ，ｓｙｓｔＡＢＣＨ_２）；３．１５（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．４９（s，６Ｈ，ＣＨ_３）；４．１４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈz，１Ｈ，ＣＨ）および７．１９−７．４（ｍ，６Ｈ，ＣＨ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）ｐｐｍ。
^１３ＣＮＭＲ：δ３８．７（ＣＨ_２）；５４．２（ＣＨ）；５５．０５および５５．１９（ＣＨ_３）；１０７．９（ＣＨ）；１２６．３−１２８．３−１２８．５６−１２９．１−１２９．４（ＣＨ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）および１３９．１（Ｃ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）ｐｐｍ。
− キラルＨＰＬＣ分析（キラルセルＯＤ−Ｈ、ヘキサン／イソプロパノール９０／１０、１ｍｌ／分、検出ＵＶ２５４ｎｍおよび旋光計）：
（Ｓ）−（−）エナンチオマーｔ_Ｒ＝５．６分
（Ｒ）−（＋）エナンチオマーｔ_Ｒ＝６．５分
− 旋光度：
（Ｓ）−（−）エナンチオマー：α^２５ _Ｄ＝−２７．７°（ＭeＯＨ，ｃ＝１）
（Ｒ）−（＋）エナンチオマー：α^２５ _Ｄ＝＋２７．６°（ＭeＯＨ，ｃ＝１）

実施例２
Ｎ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンを用いたラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を具備する２５０ｍｌの三つ口フラスコ内で、６ｇ（３０．８ｍｍｏｌ、１モル当量）のラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンおよび３．１８ｇ（１５．４ｍｍｏｌ、０．５モル当量）のＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）を、９４ｇのイソプロパノール（６％溶液）中に導入する。媒体を撹拌し、５０℃で３時間加熱し、次いで、４０℃で２時間、温度保持を実施する。この保持の終わりに、温度を徐々に常温に戻し、この温度で一晩、撹拌を続ける。

沈殿を真空下で濾去し、その固形物を１００ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し（濾液１）、次いで４０℃、真空下で炉乾燥する。質量３．８５ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネートが得られる、すなわちＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンと比較して６２％の収率である。

この固形物を６６ｇのイソプロパノール（５．５％溶液）に溶解し、媒体を５０℃で約１時間３０分加熱する。温度を徐々に常温に戻し、媒体を撹拌しながらこの温度に一晩保つ。濾過後、固形物を５０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、４０℃で炉乾燥する。

この固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。溶媒の濃縮後、１．３２ｇの（Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られる、すなわちＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンと比較して４４％の収率であり、光学純度はｅｅ_（Ｓ）≧９９％（キラルＨＰＬＣで測定）に相当する。

濾液１を濃縮し、固形残渣を約１００ｍｌのシクロヘキサン中で撹拌し、真空下で濾過し、６０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄する。乾燥後、沈殿（１ｇ、すなわちＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンと比較して収率３５％）を、３７ｇのイソＰｒＯＨ（５．５％希釈液）に溶解し、媒体を１時間３０分、撹拌し続ける。固形物の濾過、乾燥および塩基性処理後、０．６６ｇの光学活性な（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られ、その光学純度はｅｅ_（Ｒ）＝９１％（キラルＨＰＬＣで測定）に相当する、すなわち、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンと比較して２２％の収率である。

（Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート（白色固体）
（式（ＶＩＩ）の化合物 −Ｒ_１＝Ｒ_２＝メチル、Ｒ_３＝Ｒ_７＝ベンジル、Ｐ＝アセチル）
− 分子式：Ｃ_２２Ｈ_３０Ｎ_２Ｏ_５
− モル質量：４０２．４９ｇ．ｍｏｌ^−１
− ＮＭＲ（２００ＭＨz／ＤＭＳＯ−ｄ^６）：
^１ＨＮＭＲ：δ１．７８（s，３Ｈ，ＣＨ_３）；２．６３−２．７４および３．０５−３．１４（ｓｙｓｔ．ＡＢ，２Ｈ，ＣＨ_２）；２．７９−２．９２（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）；３．２−３．４（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；３．３３（s，３Ｈ，ＣＨ_３），３．３８（s，３Ｈ，ＣＨ_３），４．２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈz，１Ｈ，ＣＨ），４．３２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ）；５．１１（ｂｒｏａｄ s，ＮＨ_３ ^＋）；７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，Ｈ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）および７．８６（ｄ，１Ｈ，ＮＨ）ｐｐｍ。

^１３ＣＮＭＲ：δ２２．５６（ＣＨ_３）；３６．０６（ＣＨ_２）；３７．３１（ＣＨ_２）；５３．３６（ＣＨ）；５４．５１（ＣＨ）；５４．８５（ＣＨ_３）；５５．１２（ＣＨ_３）；１０５．２５（ＣＨ），１２５．９５−１２６．２３−１２７．８８−１２８．２７−１２９．１６−１２９．２９（ＣＨ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}）；１３７．９６−１３８．５９（Ｃ_{ａｒｏｍａｔｉｃ}），１６８．６６（Ｃ＝Ｏ）および１７３．７１（Ｃ＝Ｏ）ｐｐｍ。
− 融点：Ｍｐ＝１５９℃
− 旋光度：α^２５ _Ｄ＝−３９．６°（ＭeＯＨ，ｃ＝１）

実施例３
Ｒ_１＝Ｒ_２＝メチル
Ｒ_３＝イソブチル、フェニル、４−メチルベンジルまたはＰｈ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−
である、式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の化合物の調製
分割剤としてＮ−アセチル−（Ｌ）−または−（Ｄ）−フェニルアラニン、様々な溶媒または溶媒混合物、様々な質量濃度の式（Ｉ）の生成物、様々な温度条件および様々な反応持続時間を使用して、様々な質量濃度を持つイソプロパノールから生成した沈殿塩類の１回または２回以上の再結晶化を実施して、実施例１または２の操作条件を繰り返す。

得られた結果を、下表１に報告する。

（ａ）キラルＨＰＬＣで測定
（ｂ）Ｎ−Ｃｂｚタイプのカルバメート誘導体について、キラルＨＰＬＣで測定
（ｃ）Ｔａ＝常温

結果から、使用した全ての操作条件で、９６％以上の光学純度が得られることが分かる。

実施例４
Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシンを用いたラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
マグネティックスターラー、コンデンサーおよび温度計を具備する１００ｍｌの二口フラスコ内で、１ｇ（５．１ｍｍｏｌ、１当量モル）のラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンを、イソ−ＰｒＯＨ（２．５ｍｍｏｌ、０．５当量モル）中６％のＮ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン（ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈ）溶液に導入する。この媒体を、常温で一晩撹拌する。

得られた沈殿を真空下で濾去し、固形物を１０ｍｌのシクロヘキサンで洗浄し、次いで４０℃、真空下で炉乾燥する。

この固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相の濃縮後、０．１４ｇの（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られる、すなわちＮ−アセチル−（Ｌ）−ロイシンと比較して２８％の収率であり、光学純度は、ｅｅ_（Ｒ）＝８３％（キラルＨＰＬＣで測定）に相当する。

実施例５
Ｎ−アセチル−（Ｌ）−メチオニンを用いたラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
小さいフラスコ内で、０．１３ｇ（０．６ｍｍｏｌ、１当量モル）のラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンおよび０．０６ｇ（０．３ｍｍｏｌ、０．５当量モル）のＮ−アセチル−（Ｌ）−メチオニンを、１ｇのイソ−ＰｒＯＨ（１１％溶液）中に導入する。このフラスコを、常温で一晩、軌道振動に供する。

媒体を濾過し、固形物をシクロヘキサンで洗浄し、次いで４０℃、真空下で炉乾燥する。

固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相の濃縮後、（Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られ、その光学純度は、ｅｅ_（Ｓ）＝７０％（キラルＨＰＬＣで測定）に相当する。

実施例６
Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニンを用いたラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
小さいフラスコ内で、０．１ｇ（０．５ｍｍｏｌ、１当量モル）のラセミ１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンおよび０．０８ｇ（０．２５ｍｍｏｌ、０．５当量モル）のＮ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニンを、０．１５ｇのＭＴＢＥ（約３０％溶液）に導入する。このフラスコを、常温で一晩、軌道振動に供する。

この媒体を濾過し、固形物をシクロヘキサンで洗浄し、次いで４０℃、真空下で炉乾燥する。

この固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相の濃縮後、（Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られ、その光学純度は、ｅｅ_（Ｒ）＝５０％（キラルＨＰＬＣで測定）に相当する。

実施例７
Ｎ−エトキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルグリシンを用いたラセミ１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミンの分割
マグネティックスターラー、コンデンサーおよび温度計を具備する、５０ｍｌの丸底フラスコ内で、０．２６ｇ（１．６ｍｍｏｌ、１当量モル）のラセミ１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミンを、０．６ｇのＭＴＢＥ／ＥｔＯＨ溶媒混合物（７６／２４、約２５％溶液）中に０．１８ｇ（０．８ｍｍｏｌ、０．５当量モル）のＮ−エトキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルグリシンの溶液に導入する。媒体を、常温で一晩、撹拌し続ける。

この固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相の濃縮後、ｅｅ_（Ｒ）＝３９％（Ｎ−Ｃｂｚタイプのカルバメート誘導体の生成後、キラルＨＰＬＣで測定）に相当する光学純度を有する（Ｒ）−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアミンが得られる。

実施例８
Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンを用いたラセミ１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジエトキシエチルアミンの分割
メカニカルスターラー、コンデンサーおよび温度計を具備する５０ｍｌの三つ口フラスコ内で、０．２２ｇ（０．９３ｍｍｏｌ、１当量モル）の１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジエトキシエチルアミンおよび０．１ｇ（０．４６ｍｏｌ、０．５当量モル）のＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンを、３．４５ｇのイソ−ＰｒＯＨ（６％溶液）中に導入する。媒体を、常温で２時間撹拌し、次いで５０℃にしてから徐々に常温に戻す。撹拌を一晩維持する。

この固形物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し、水相をジクロロメタンで抽出する。有機相の濃縮後、０．１９ｇの１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジエトキシエチルアミン（無色の油）が得られ、エナンチオマー過剰率は２８％である（キラルＨＰＬＣで測定）。

Claims

式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）：
［式中：
− Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なってもよく、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；
− Ｒ_３は、置換されているかまたは置換されていない、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ _６アルキル基；置換されているかまたは置換されていない、単環、二環または三環の、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；アリール基およびアルキル基が上で定義された通りである、置換されているかまたは置換されていないアリールアルキル基；置換されているかまたは置換されていないＣ _３〜Ｃ _１０シクロアルキル基；およびシクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りである、置換されているかまたは置換されていないシクロアルキルアルキル基から選択される基を表し；
− アスタリスク^＊は、そのＣ原子が不斉炭素であることを示す］
の光学活性なα−アミノアセタール類を製造する方法であって、
ラセミ体の形態にあるかまたはエナンチオマーの混合物の形態にある、式（Ｉ）：
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３およびアスタリスク^＊は、上で定義された通りである］
の化合物を、分割剤で分割することを含み、
下記のステップ：
ａ）式（Ｉ）の化合物を、溶剤中で、一般式（ＩＩ）：
［式中：
− Ｒ_７は、非置換であるかまたは１つまたは２つ以上のヒドロキシル基、−ＮＨＰ’基、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ _２基、−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＰ’基、−ＳＨ基、−Ｓ−ＣＨ _３基、−ＣＯ _２Ｈ基もしくはフェニル基で置換されている直鎖または分岐したＣ _１〜Ｃ _６アルキル基（ここで、Ｐ’は水素またはアセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表す）；シクロヘキシル基；フェニル基；非置換であるかまたはハロゲン原子、ヒドロキシル基、ＮＯ _２基、フェニル基もしくはＣ _１〜Ｃ _３アルコキシ基で１回または２回以上置換されているベンジル基またはナフチル基；ピリジル基；イミダゾリルメチル基；ピリジルメチル基；またはチアゾリルメチル基またはインドリルメチル基を表し；
− Ｐは、アセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表し；
− アスタリスク^＊は、そのＣ原子が不斉炭素であることを示す］
で表される光学活性なα−アミノ酸と反応させて、
式（ＶＩＩ）：
［式中、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_７、Ｐおよびアスタリスク^＊は、上で定義された通りである］
で表されるジアステレオ異性体塩を生成するステップと、
ｂ）前記媒体中で生成した式（ＶＩＩ）のジアステレオ異性体塩を分離するステップと、
ｃ）式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の光学活性なα−アミノアセタールを遊離させるステップと、
を含むことを特徴とする方法。
前記光学活性なα−アミノ酸が、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−ロイシン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−ロイシン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−バリン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−バリン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−チロシン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−チロシン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−メチオニン、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−アスパラギン、Ｎ−アセチル−（Ｄ）−アスパラギン、Ｎ−トシル−（Ｌ）−フェニルアラニン、Ｎ−トシル−（Ｄ）−フェニルアラニン、Ｎ−エトキシα−カルボニル−（Ｌ）−フェニルグリシン（Ｎ−ｅｔｈｏｘｙａｅ−ｃａｒｂｏｎｙｌ−（Ｌ）−ｐｈｅｎｙｌｇｌｙｃｉｎｅ）およびＮ−エトキシカルボニル−（Ｄ）−フェニルグリシンから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
前記光学活性なα−アミノ酸が、Ｎ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニンまたはＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニンから選択されることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物に対して、０．１〜１モル当量の、光学活性なα−アミノ酸のモル比が使用されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｉ）の化合物に対して、０．５モル当量の、光学活性なα−アミノ酸のモル比が使用されることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
前記溶剤が、イソプロパノール、エタノール、水、アセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエンおよびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、およびそれらの混合物を含む群から選択されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
ステップａ）における前記式（Ｉ）の化合物の濃度が、１〜４０重量％であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
ステップａ）における前記式（Ｉ）の化合物の濃度が３〜９重量％であることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
ステップａ）における反応温度が、０〜１２０℃であることを特徴とする、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
ステップａ）における反応温度が５℃〜前記反応媒体の沸点であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
ステップｂ）における分離が、前記反応媒体中で生成されるジアステレオ異性体塩の中で最も溶けにくいジアステレオ異性体塩の沈殿、および前記反応媒体からの沈殿したジアステレオ異性体塩の濾過により実施されることを特徴とする、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
ステップｃ）が、前記分離されたジアステレオ異性体塩をアルカリ性水溶液または酸性水溶液で処理することにより実施されることを特徴とする、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
請求項１に記載される、式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）で表される前記光学活性なα−アミノアセタールの遊離前に、ステップｂ）の後に得られる式（ＶＩＩ）で表される前記ジアステレオ異性体塩が、少なくとも１つの再結晶ステップまたは再スラリー化ステップに供されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
以下：
− ステップｂ）の間に分離されなかった、請求項１に記載される、一般式（ＶＩＩ）で表されるジアステレオ異性体塩を前記反応媒体から回収するステップ、および
− 式（Ｒ）−（Ｉ）または（Ｓ）−（Ｉ）の前記光学活性なα−アミノアセタールを遊離させるステップ、
からなるステップを含むことを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
一般式（ＶＩＩ）：
［式中：
− Ｒ_１およびＲ_２は、同一であっても異なってもよく、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表し；
− Ｒ_３は、置換されていない、直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；置換されていない、単環、二環または三環の、Ｃ_６〜Ｃ_１４アリール基；アリール基およびアルキル基が上で定義された通りである、置換されていないアリールアルキル基；置換されていないＣ_３〜Ｃ_１０シクロアルキル基；およびシクロアルキル基およびアルキル基が上で定義された通りである、置換されていないシクロアルキルアルキル基から選択される基を表し；
− アスタリスク^＊は、そのＣ原子が不斉炭素であることを示し、
− Ｒ_７は、非置換である直鎖または分岐したＣ_１〜Ｃ_６アルキル基；シクロヘキシル基；フェニル基；非置換であるベンジル基またはナフチル基；ピリジル基；イミダゾリルメチル基；ピリジルメチル基；またはチアゾリルメチル基またはインドリルメチル基を表し；
− Ｐは、アセチル基、プロピオニル基、ホルミル基、トシル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基または９−フルオレニルメトキシカルボニル基を表す］
で表されるジアステレオ異性体塩。
以下の化合物：
− （Ｒ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−ベンジル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｒ）−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−イソブチル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、
− （Ｒ）−１−フェニル−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
− （Ｓ）−１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｌ）−フェニルアラニネート、および
− （Ｒ）−１−（２−フェニルエチル）−２，２−ジメトキシエチルアンモニウムＮ−アセチル−（Ｄ）−フェニルアラニネート、
から選択されることを特徴とする、請求項１５に記載の塩。