JP5485135B2

JP5485135B2 - 貼付製剤

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Publication number: JP5485135B2
Application number: JP2010500637A
Authority: JP
Inventors: 久美森本; 昭雄竹内; 崇安河内; 香山口; 賢二石垣
Original assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Current assignee: Hisamitsu Pharmaceutical Co Inc
Priority date: 2008-02-27
Filing date: 2009-02-09
Publication date: 2014-05-07
Anticipated expiration: 2029-02-09
Also published as: EP2255809B1; EP2255809A4; ES2536206T3; US20110002976A1; EP2258355B1; JP6054013B2; EP2258369B1; EP2258369A4; JPWO2009107477A1; US20110028880A1; ES2648197T3; EP2258355A1; WO2009107479A1; EP2255809A1; EP2258369A1; WO2009107477A1; US8580281B2; JPWO2009107479A1; JP5537412B2; WO2009107476A1

Description

本発明は、貼付製剤に関する。

薬物を含有する貼付製剤は、その薬物の消化管への組織吸収性及び肝臓への初回通過の回避による副作用低減効果や、患者のコンプライアンスの向上を期待し、様々な種類が開発されている。

しかし、全ての薬物が経皮投与、経粘膜投与、経爪投与等において良好な組織吸収性を示すわけではなく、その組織吸収性を向上させるために種々の検討が行なわれている。

薬物はその取り扱い性や安定性の面から酸付加塩の形で市場に出回っている。しかしながら、酸付加塩の薬物をそのまま経皮投与等に適用した場合には組織吸収性が低くなる傾向があることが一般的に知られている。一方、薬物の遊離塩基（フリー体）が組織吸収性の面で好ましいことも知られている。

そこで、貼付製剤に用いる薬物の酸付加塩を、その酸付加塩を完全に脱塩する強塩基である水酸化ナトリウム等の金属水酸化物で中和（脱塩）する手法が検討されているが（例えば特許文献１及び２）、これらの手法はいずれも、予めろ過処理を行うことにより生成した金属塩を除くか、そのまま粘着基剤と混和させるものである。

特開２００７−１６０２０号公報特表２００２−５０９８７４号公報

しかしながら、薬物の酸付加塩の中和反応により薬物のフリー体と金属塩（塩化ナトリウム等）を形成させ、この金属塩をろ過処理で除去することなく粘着基剤とともに混和する、より簡便な製造方法を適用した場合には、貼付製剤の製造安定性、製造特性が低下する傾向にあることを本発明者らは見出した。

また、薬物としてバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩を用いた場合、上記問題点に加えて、着色を伴う反応が起こり、貼付製剤としての十分な安定性、吸収特性が得られない場合があることを、本発明者らは見出した。

そこで、本発明の目的は、薬物としてバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩を含有し、高い薬物皮膚透過性を有し、且つ、優れた製剤安定性、製剤特性を有する、貼付製剤を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、薬物としてバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩を含有する場合であっても、貼付製剤の酸価を特定の値に調整することにより、高い皮膚透過性及び優れた製剤安定性を有する貼付製剤が得られることを見出した。

すなわち本発明は、薬物及び粘着基剤を含有し、酸価が２８以下である貼付製剤であって、上記薬物はバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩である、貼付製剤を提供するものである。

ここで、貼付製剤の酸価は、日本薬局方に基づいて、下記式（１）により算出した値を示す。

本発明においては、貼付製剤の酸価が上記のように限定されているために、貼付製剤中に含有する薬物の分解等が抑制されると考えられ、これにより製剤安定性が向上する。さらに、本発明においては、上記構成を有することにより、薬物の組織透過性（特に、皮膚透過性）が顕著に向上する。

また、本発明の貼付製剤は、ｐＨが７．５以上であることが好ましく、９．０以上であることがより好ましい。ここで貼付製剤のｐＨは、貼付製剤を水に混和して水溶性の成分を溶解させて得られる水溶液のｐＨを示す。貼付製剤のｐＨが７．５以上であれば、皮膚透過性が一層向上する傾向がある。

本発明において、粘着基剤は、アクリル系重合体であることが好ましい。上記アクリル系重合体は、貼付製剤の酸価が２８以下になるものであれば特に限定はされないが、カルボキシル基を有しないことが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、酸価を容易に所定の値以下とすることができ、製剤安定性を一層向上させることができる。また、アクリル系重合体は、水酸基を有することが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、薬物の組織透過性（皮膚透過性）を一層向上させることができる。さらに、アクリル系重合体は、酢酸ビニルを単量体単位として含まないことが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、貼付製剤中に含有する薬物の分解等を一層抑制し、貼付製剤の着色を抑制することができる。

本発明の効果が顕著に奏される観点から、上記薬物は、バレニクリン酸付加塩から生じたものであることが好ましい。また、バレニクリン酸付加塩は、バレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩の、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、よう化水素酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩又はコハク酸塩であることが好ましい。

本発明の貼付製剤は、塩をさらに含有することが好ましい。ここで、上記塩は、上記薬物と結合して薬物塩を形成可能な物質又はその構成成分を含有し、塩の含有量は、貼付製剤に含まれる薬物と同一モルの薬物塩が形成された場合に、当該薬物と結合して薬物塩を形成する物質又はその構成成分のモル数又はそれ以下である。

ここで、上記塩の一例について説明する。薬物を「Ａ」、薬物「Ａ」と結合して薬物酸付加塩を形成可能な物質を「ＨＸ」、薬物酸付加塩を「Ａ・ＨＸ」と表すと、上述した中和反応は、Ａ・ＨＸ＋ＭＯＨ→Ａ＋ＭＸ＋Ｈ_２Ｏと表すことができ、中和反応で生じた塩は「ＭＸ」となる。本発明の貼付製剤における塩は、この例では「ＭＸ」であり、これは、薬物「Ａ」と結合して薬物塩を形成可能な物質「ＨＸ」の構成成分「Ｘ」を含有する。また、「ＭＸ」の含有量は、「Ａ・ＨＸ」中の「ＨＸ」のモル数又はそれ以下となる。

上記塩は、上記のように貼付製剤の製造中に生じたものであってもよいが、製造後の貼付製剤中に（すなわち、製造後使用前の保管時に）生じたものであってもよい。

上記塩は、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物、有機酸金属塩及びアンモニウム塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの塩であることが好ましく、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つの塩であることがより好ましい。

本発明の貼付製剤は、吸着剤をさらに含有することが好ましい。吸着剤は、貼付製剤に含まれる極性溶媒、すなわち上記中和反応で生じ貼付製剤中に留まる水や、製造工程で使用し貼付製剤中に留まる水、メタノール、エタノール等の極性溶媒を、吸着するものであり、無機及び／又は有機物質からなる。

本発明者らは、薬物の酸付加塩の中和反応により薬物のフリー体と金属塩（塩化ナトリウム等）を形成させ、この金属塩をろ過処理で除去することなく粘着基剤とともに混和する、より簡便な製造方法を適用した場合には、中和反応により発生する金属塩が結晶析出することがあり、この結晶は経時的に凝集・成長し、貼付製剤の製造効率、製剤安定性、製剤特性に好ましくない影響を及ぼすことを、見出した。

さらに本発明者らは、中和反応後に生じた薬物酸付加塩由来の塩は、貼付製剤の製造や中和反応を行なう際に使用した極性溶媒（水、メタノール、エタノール等）の微量な残留物を中心に凝集・成長する可能性があることを見出し、さらにこの凝集・成長は、粘着剤層中に吸着剤を含有させることにより抑制できることを見出した。

上記吸着剤をさらに含有する貼付製剤は、塩の種類及び含有量が上記のように限定されている上に、極性溶媒を吸着する吸着剤が含まれているために、薬物塩を中和して貼付製剤を製造した場合であっても、生じる塩の経時的な凝集や成長が抑制されると考えられ、これにより、貼付製剤の製造効率、製剤安定性及び製剤特性が向上する。

貼付製剤に含まれる極性溶媒を吸着する能力が高いことから、吸着剤は、タルク、カオリン、ベントナイト、含水シリカ、フュームドシリカ、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー、乳酸、酢酸、酸化亜鉛、デキストリン及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選ばれる少なくとも１つの吸着剤が好ましい。

本発明の貼付製剤は、いわゆる膏薬としてそのまま皮膚などに適用してもよいが、支持体上に粘着層を形成させ、粘着剤層に貼付製剤を含有させて、プラスター剤等として適用してもよい。

本発明によれば、薬物としてバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩を含有し、高い薬物皮膚透過性を有し、且つ、優れた製剤安定性を有する、貼付製剤が提供される。

本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。官能基を有しない粘着基剤における酢酸ビニル由来の単位構造の有無による、マウス皮膚透過性への影響を示す図である。水酸基含有単量体由来の単位構造を有する粘着基剤における、酢酸ビニル由来構造単位の有無による、マウス皮膚透過性への影響を示す図である。カルボキシル基含有単量体由来の単位構造を有する粘着基剤における酢酸ビニル由来構造単位の有無による、マウス皮膚透過性への影響を示す図である。粘着基剤が含有する官能基の種類による、マウス皮膚透過性への影響を示す図である。実施例１１の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。実施例１２の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。実施例１３の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。実施例１４の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。実施例１５の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。実施例１６の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。比較例３の貼付製剤の着色の度合いを示す図である。

符号の説明

１…貼付製剤、２…支持体、３…粘着剤層、４…剥離シート。

以下、図面を参照しながら、好適な実施形態について詳細に説明する。また、図面は理解を容易にするため一部を誇張して描いており、寸法比率は説明のものとは必ずしも一致しない。

図１は、本発明の貼付製剤の好適な一実施形態を示す斜視図である。図１において、貼付製剤１は、支持体２と、支持体２上に積層された粘着剤層３と、粘着剤層３上に貼着された剥離シート４とを備えるものである。粘着剤層３は、薬物及び粘着基剤を含有し、酸価が２８以下である貼付製剤であって、上記薬物はバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩である。

粘着剤層３は２層以上積層されていてもよく、支持体２の一方の面だけでなく両方の面に積層されていてもよい。貼付する際には剥離シート４をはがして使用する。

支持体２の材料としては、通常貼付製剤に使用できるものであれば特に限定されるものではなく、伸縮性又は非伸縮性のものが用いられる。具体的には、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン酢酸ビニル重合体、ポリ塩化ビニル、ポリエステル、ナイロン、ポリウレタン等の合成樹脂で形成された、フィルム若しくはシート又はこれらの積層体、多孔質膜、発泡体、織布及び不織布、あるいは紙材を好適に用いることができる。

粘着剤層３は、粘着基剤を含有する。粘着基剤としては、粘着剤層３の基剤となり得るものであり、貼付製剤の酸価が２８以下になるものであれば特に限定されないが、アクリル系重合体が好ましい。アクリル系重合体としては、（メタ）アクリル酸エステルの単独重合体若しくは共重合体又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルとその他の単量体との共重合体が好適に用いられる。なお、（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。上記（メタ）アクリル酸エステル及び上記（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、アルキルアルコール又はアルキルジオールの（メタ）アクリル酸エステルが好適に用いられる。上記アルキルアルコール及び上記アルキルジオールとしては、炭素数４〜１６のものが好ましい。また、上記その他の単量体としては、カルボキシル基を有さず、当該単量体単独で重合したときにガラス転移温度が室温（２５℃）以上である単量体が好適に用いられる。このような単量体としては、例えば、スチレン、メチルスチレン、Ｎ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリルアミド等が挙げられる。粘着基剤が上記構成を有することで、粘着基剤による薬物の分解を十分に抑制することができ、貼付製剤の着色を抑制するとともに、高い製剤特性を得ることができる。

アクリル系重合体は、貼付製剤の酸価が２８以下になるものであれば特に限定はされないが、カルボキシル基を有しないことが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、酸価を容易に所定の値以下とすることができ、製剤安定性を一層向上させることができる。また、アクリル系重合体は、水酸基を有することが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、薬物の組織透過性（皮膚透過性）を一層向上させることができる。さらに、アクリル系重合体は、酢酸ビニルを単量体単位として含まないことが好ましい。このようなアクリル系重合体によれば、貼付製剤中に含有する薬物の分解等を一層抑制し、貼付製剤の着色を抑制することができる。

カルボキシル基を有しないアクリル系重合体としては、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ９００Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ４０９８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２５１６（ヘンケル社製）が挙げられる。また、酢酸ビニルを単量体単位として含まないアクリル系重合体としては、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ９００Ａ、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２１００（ヘンケル社製）が挙げられる。また、水酸基を有するアクリル系重合体としては、例えば、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２５１０、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ２５１６（ヘンケル社製）が挙げられる。

これらの粘着基剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いても良い。また、粘着基剤の配合量は、粘着剤層３の形成及び有効成分の組織透過性を考慮すると、粘着剤層３の全体の質量を基準として１０〜９９質量％であることが好ましく、１５〜９０質量％であることがより好ましく、２０〜８５質量％であることが特に好ましい。

粘着基剤は、粘着剤層３が粘着性を有するように、その種類や配合量を決定することが好ましい。ここで「粘着性を有する」とは、適用温度（例えば３０℃〜４０℃）において、「１×１０^−６ｃｍ^２／ダインより大きな１秒クリープコンプライアンスを示す」ことである（「Handbook of Pressure-sensitive Adhesive Technology, Edited by D. Satas, pg.172, (1989)」参照）。

粘着剤層３は、薬物としてバレニクリン又は薬学的に許容されるバレニクリン塩を含有する。薬物は、薬物塩が中和反応によってフリー体となったもの、及び中和が不完全で塩形態で残ってしまったものが含まれる。

これらの薬物は、相互作用による不都合が生じない場合、必要に応じて２種以上を組み合わせて用いることができる。また、貼付製剤として十分な薬効が得られること、製剤物性及び組織吸収性を考慮すると、粘着剤層３の全体の質量を基準として０．５〜５０質量％で配合されることが好ましく、１〜３０質量％で配合されることが特に好ましい。

薬物は、製造前の保管安定性の観点から、酸付加塩から生じた薬物であることがさらに好ましい。酸付加塩の形態としては、塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、よう化水素酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩等が例示できる。

粘着剤層３は、薬物の酸付加塩を原材料として使用した場合、中和剤と混和することにより薬物酸付加塩との中和反応を起こさせ、より皮膚透過性が高い、遊離塩基状態の薬物を含有させることが好ましい。

中和反応（脱塩反応）により生じる塩の種類は、薬物塩とそれを中和するための中和剤により決定される。中和反応により生じる塩としては、金属塩が好ましい。また、薬物の酸付加塩を中和した場合に生じる塩は、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物、有機酸金属塩、アンモニウム塩のいずれかが好ましく、この中でも特に、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム、コハク酸ナトリウムのうちの少なくとも１種が特に好ましい。

中和反応に用いる中和剤としては、特に限定はされないが、薬物として、酸付加塩から生じた薬物を用いる場合は、塩基性物質が好適であり、薬物の酸付加塩を完全に脱塩せしめる観点から強塩基がよく、特にアルカリ金属の水酸化物が好適に用いられる。具体的には、中和剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム等が例示でき、これらの中では水酸化ナトリウムが特に好ましい。中和剤は、塩基性薬物の全部又は一部を遊離塩基（フリー体）の状態に変換するために配合される。ここで、過剰な中和剤により薬物の分解を引き起こさないためには、薬物の酸塩基当量に対し、０．５〜４当量の範囲で中和剤を配合することが好ましく、０．５〜１当量の範囲で中和剤を配合することがより好ましい。配合は、製造工程中１回で行ってもよいし、数回に分けて行ってもよい。

中和反応を経て製造された貼付製剤１は、その粘着剤層３に中和により生じた塩を含む。

粘着剤層３中に存在する塩は、貼付製剤の製造や中和反応を行なう際に使用した極性溶媒（水、メタノール、エタノール等）の微量な残留物を中心に凝集・成長する傾向にあるが、粘着剤層３に、吸着剤を含有させることで、塩の凝集や成長が抑制される。また、吸着剤を含有させることで、結晶を均一に分散させることができる。これにより、貼付製剤１の製造効率、製剤安定性及び製剤特性が向上する。

このように、粘着剤層３は、その組成物中に塩を含む場合、吸着剤を含有することが好ましい。適用可能な吸着剤としては、「医薬品添加物辞典２０００２０００年４月２８日第１刷発行」に挙げられている添加物のうち、吸湿性、防湿性、吸着性を有すると記載されている無機物質及び有機物質、並びに上記の「医薬品添加物辞典２０００」には記載がないが吸着性を有することが知られている、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、酸化亜鉛等が挙げられる。このうち、タルク、カオリン、ベントナイト等の鉱物；フュームドシリカ（アエロジル（登録商標）等）、含水シリカ等のケイ素化合物；酸化亜鉛、乾燥水酸化アルミニウムゲル等の金属化合物；乳酸、酢酸等の弱酸、デキストリン等の糖、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン及びカルボキシビニルポリマー等の高分子ポリマーが好適であり、これらは必要に応じて２種以上組み合わせて用いてもよい。

粘着剤層３中に含まれる吸着剤の含有量は、粘着剤層３の全質量を基準として０．５〜５０質量％であることが好ましい。０．５質量％以下であると、塩の結晶の凝集・成長を抑制し、結晶を均一に分散させる効果が十分に得られなくなる傾向がある。また、５０質量％以上含有すると、粘着剤層３の粘着力が低下して貼付が困難になる傾向がある。

また、薬物の一部又はそのすべてが実質的にバレニクリン遊離塩基である上記貼付製剤中に、さらに酢酸及び／又は酢酸塩を含有することが好ましい。酢酸及び／又は酢酸塩を含有する貼付製剤は、経時での薬物の分解が抑制され、含量安定性に一層優れる。

本発明の貼付製剤１は、上記の組成物の他、必要に応じて、粘着付与剤、可塑剤、吸収促進剤、抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤を含有してもよい。

粘着付与剤としては、例えば、「エステルガム（商品名、荒川化学工業）」、「ハリエスター（商品名、ハリマ化成）」、「ペンタリン（商品名、イーストマンケミカル）」、「フォーラル（商品名、イーストマンケミカル）」等のロジン系樹脂、「ＹＳレジン（商品名、ヤスハラケミカル）」、「ピコライト（商品名、ルースアンドディルワース）」等のテルペン系樹脂、「アルコン（商品名、荒川化学工業）」、「リガレッツ（商品名、イーストマンケミカル）」、「ピコラスチック（商品名、イーストマンケミカル）」、「エスコレッツ（商品名、エクソン）」、「ウイングタック（商品名、グッドイヤー）」、「クイントン（商品名、日本ゼオン）」等の石油樹脂、フェノール系樹脂、キシレン系樹脂等が使用可能である。

これらの粘着付与剤は１種を単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、粘着付与剤の配合量は、貼付製剤１の十分な粘着力及び剥離時の局所刺激性を考慮すると、粘着剤層３の全質量を基準として１０〜９０質量％であることが好ましく、１５〜７０質量％であることがさらに好ましく、２０〜６０質量％であることが特に好ましい。

可塑剤としては、例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル及び芳香族系プロセスオイル等の石油系オイル；スクワラン、スクワレン；オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油及びラッカセイ油等の植物系オイル；ジブチルフタレート及びジオクチルフタレート等の二塩基酸エステル；ポリブテン及び液状イソプレンゴム等の液状ゴム；ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

本実施形態においては特に、流動パラフィン、液状ポリブテンを用いるのが好ましい。

粘着剤層３中の上記可塑剤の含有量は、貼付製剤１としての十分な粘着力の維持を考慮して、粘着剤層３の全質量を基準として１〜６０質量％であることが好ましく、２〜５０質量％であることがより好ましく、３〜４０質量％であることが特に好ましい。

吸収促進剤としては、イソステアリルアルコール等の脂肪族アルコール、カプリン酸のような脂肪酸、プロピレングリコールモノラウレートやミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸誘導体、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラウリン酸ジエタノールアミン等が好適に使用できる。これらの吸収促進剤は１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、吸収促進剤の配合量は、製剤としての組織への有効成分の充分な透過性及び局所刺激牲等を考慮すると、貼付製剤１の全質量を基準として１〜３０質量％であることが好ましく、３〜２０質量％であることがさらに好ましく、５〜１５質量％であることが特に好ましい。

充填剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム；ケイ酸アルミニウムやケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩；ケイ酸、硫酸バリウム、硫酸カルシウム、亜鉛酸カルシウム、酸化亜鉛、酸化チタン等が例示できる。

紫外線吸収剤としては、ｐ−アミノ安息香酸誘導体、アントラニル酸誘導体、サリチル酸誘導体、クマリン誘導体、アミノ酸系化合物、イミダゾリン誘導体、ピリミジン誘導体、ジオキサン誘導体等が例示できる。

上記の抗酸化剤、充填剤、架橋剤、保存剤、紫外線吸収剤は、合計で、粘着剤層３の全質量に基づいて、好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下、特に好ましくは１質量％以下の量で配合できる。

次に、本実施形態の貼付製剤１の製造方法の一例について説明する。

まず、粘着剤層３形成用の混合物を調製する。混合機を用いて、上述した粘着基剤、薬物の酸付加塩、中和剤、吸着剤、及びその他の成分を、粘着基剤の溶媒に溶解又は分散させることにより、粘着剤層３形成用の混合物が得られる。

粘着基剤の溶媒としては、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、シクロヘキサン、ヘプタン、酢酸ブチル、エタノール、メタノール、キシレン、イソプロパノール等が使用できる。これらは、溶解又は分散させる成分に応じて適宜選択し、１種を単独で又は２種以上を混合して組み合わせて用いることができる。

続いて、得られた粘着剤層３形成用の混合物を、支持体２の上に直接展延して粘着剤層３を形成するか、あるいは、離型処理された紙若しくはフィルム上に展延して粘着剤層３を形成し、その上に支持体２を載せて、粘着剤層３を支持体２上に圧着転写させる。続いて、粘着剤層３を保護するための剥離シート４を粘着剤層３上に粘着させて、貼付製剤１を得ることができる。

製造した貼付製剤１は、包装体内部等に保管する場合に、保存安定剤の存在下で保存することが好ましい。保存安定剤としては、乾燥剤、脱酸素剤等を使用することができ、一般に乾燥剤として用いられる材料としては、例えば、物理的又は化学的に吸着する能力を有する物質であればよく、なかでもゼオライト、シリカゲル、アルミナ、モレキュラーシーブ、モンモリロナイトが挙げられる。具体的には、Ｓｏｒｂ−Ｉｔ（Ａｂｓｏｒｂｅｎｔｓ＆ＤｅｓｉｃｃａｎｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ製）、ファーマキープ（三菱ガス化学株式会社製）などが挙げられる。また、本発明で用いられる脱酸素剤としては、酸素を吸収、吸着又は除去できるものであれば、特に限定されるものではない。種々の公知の脱酸素剤が使用できる。例えば、粉粒状、顆粒状もしくは錠剤状の活性酸化鉄、ハイドロサルファイト、ブチルヒドロキシトルエン等である。市販品として、エージレス（三菱ガス化学株式会社製）、バイタロン（東亜合成社製）等がある。

以下、実施例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はそれらに何ら限定されるものではなく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲での種々の変更が可能である。なお、実施例において「％」は、全て重量％を意味するものとする。
（実施例１）
混合機を用いて、予め酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、クロスポビドン及びメタノール（溶剤）を混合させた後、これに対して基剤（Ａ）（含有モノマー中に官能基を含まないアクリル系粘着基剤）を添加・混合し、粘着剤溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより貼付製剤を得た。以下、実施例１〜３、比較例１のそれぞれの配合量を表１に示す。

（実施例２、３）
基剤として、基剤（Ａ）の代わりに基剤（Ｂ）（含有モノマー中に水酸基を含むアクリル系粘着基剤）、基剤（Ｃ）（含有モノマー中にカルボキシル基を含むアクリル系粘着基剤）を用いた以外は実施例１と同様にして、実施例２、３の貼付製剤を得た。

（比較例１）
基剤として、基剤（Ａ）の代わりに基剤（Ｄ）（含有モノマー中にカルボキシル基を含むアクリル系粘着基剤）を用いた以外は実施例１と同様にして、比較例１の貼付製剤を得た。

（酸価の測定）
実施例１〜３および比較例１の貼付製剤について、酸価を測定した。結果を表２に示す。酸価は、日本薬局方の酸価の定義に準じて、実施例１〜３及び比較例１の製剤の酸価を、以下の手順で測定した。粘着層１にテトラヒドロフラン／メタノール／水混液を加えて超音波処理して均一な分散液とした。この液に水酸化カリウム（以下、ＫＯＨと略記する）水溶液を滴下し、ガラス電極／参照電極でｐＨを測定した。中和点はｐＨが急激に変化する部分の中点（変曲点）とし、変曲点が複数存在する場合は、より高いｐＨでの変曲点を中和点とした。中和点までの滴下量から、溶媒のみで同様に求めた滴下量をブランクとして差し引き、実質的に必要なＫＯＨ量とみなし、式（１）から酸価を求めた。

（Ｉｎｖｉｔｒｏヘアレスマウス皮膚透過試験）
ヘアレスマウス背部皮膚を剥離し、真皮側をレセプター層側にし、皮膚表面の温度が３２℃となるように設定した温水を外周部に循環させたフロースルーセル（５ｃｍ^２）に装着した。角層側に実施例１〜３および比較例１の製剤を貼付し、レセプター層にｐＨ７．４リン酸緩衝生理食塩水を用い、５ｍＬ／時間の速さで１２０分毎に２４時間までサンプリングを行った。各時間毎に得られたレセプター溶液は、流量を正確に測り、高速液体クロマトグラフ法（ＨＰＬＣ）により薬物濃度を測定した。流量及び薬物濃度の測定値から１時間当たりの透過速度を算出し、各実施例の最大皮膚透過速度（最大Ｆｌｕｘ）を求めた。結果を表２に示す。

（実施例４）
酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、クロスポビドン、アクリル系粘着基剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１０、ヘンケル社製）に有機溶剤を加えて混合し、均一な塗布溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより貼付製剤を得た。それぞれの配合量は表３に示す。

（実施例５〜８）
塩基性物質として、水酸化ナトリウムの代わりに水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミンを用いた以外は実施例４と同様に、実施例５〜８の貼付製剤を得た。配合量は表３に示す。

（比較例２）
塩基性物質を含まない点以外は実施例１と同様にして、貼付製剤を作製した。配合量は表３に示す。

実施例４〜８及び比較例２の貼付製剤について、実施例１と同様の方法により、酸価及び最大Ｆｌｕｘを求めた。また、下記の方法により製剤ｐＨを測定した。結果を表４に示す。

（製剤ｐＨ測定試験）
貼付製剤から剥離シートを除去し、粘着剤層の質量が２０ｍｇとなるように製剤を採取し試料とした。この試料に水２０ｍＬを加え、６時間超音波を照射し、更に３時間振とうした後、得られた液のｐＨをガラス電極／参照電極からなるｐＨ計で測定した。

（実施例９、１０）
水酸化ナトリウムの物質量を薬物の１．６当量、１．２当量とした以外は実施例４（２．０当量）と同様にして実施例９、１０の貼付製剤を得た。比較例２（０当量）を対照とする。それぞれの配合量を表５に、実施例４と同様にして測定した製剤ｐＨ及び最大Ｆｌｕｘを表６に示す。

（実施例１１）
酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、クロスポビドン、アクリル系粘着基剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９００Ａ、ヘンケル社製）に有機溶剤を加えて混合し、均一な塗布溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより貼付製剤を得た。実施例１１〜１６、比較例３のそれぞれの配合量は表７に示す。なお、表７中、（なし）は、粘着基剤が含有モノマー中に実質的に官能基を含まないことを示し、（−ＯＨ）は粘着基剤が含有モノマー中に水酸基を含むことを示し、（−ＣＯＯＨ）は粘着基剤が含有モノマー中にカルボキシル基を含むことを示す。

（実施例１２）
上記実施例４と同様の貼付製剤（基剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１０を使用）を得た。

（実施例１３〜１６）
基剤として、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９００Ａの代わりにＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１００、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−４０９８、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２２８７、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２５１６、ＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−２１９６（いずれもヘンケル社製）を用いた以外は実施例８と同様にして実施例１０〜１４の貼付製剤を得た。

実施例１１〜１３及び比較例３の貼付製剤について、実施例４と同様の方法により酸価を測定した。また、実施例１１〜１６及び比較例３の貼付製剤について、実施例４と同様の方法により最大Ｆｌｕｘ及び製剤ｐＨを測定した。また、下記の方法により、膏体重量中の薬物含量、製剤の着色を測定した。結果を表８に示す。また、ヘアレスマウス皮膚透過試験における透過プロファイルを図２〜５に示す。なお、図中、酢酸ビニル（＋）とは、粘着基剤が、酢酸ビニル単量体由来の単位構造を有することを示し、酢酸ビニル（−）とは、粘着基剤が、酢酸ビニル単量体由来の単位構造を実質的に有しないことを示す。また、着色評価結果の具体例として、実施例１１〜１６及び比較例３の貼付製剤について、着色の度合いを図６〜１２に示す。

（薬物含量試験）
得られた貼付製剤について、テトラヒドロフラン及びメタノールを添加して振とう、超音波処理することにより製剤中バレニクリンを抽出し、製剤１枚あたりの薬物含量をＨＰＬＣにて測定した。結果は膏体重量中の薬物含量（％）として示す。

（製剤の着色）
得られた貼付製剤について、各製剤試作後の着色の強さを以下の基準：
Ａ：ほとんど着色は見られない（薄黄色）
Ｂ：着色傾向にある（薄黄色〜黄色）
Ｃ：強い着色（橙色〜褐色）
に基づき評価した。

（実施例１７）
混合機を用いて、予め酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、流動パラフィンを混合させた後、これに対してＤＵＲＯ−ＴＡＫ８７−９００Ａと、別途調製しておいたＳＩＳ（スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体）、脂環式炭化水素樹脂及びトルエン（溶剤）の混合溶液とを添加・混合し、粘着剤溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し、溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより貼付製剤を得た。配合量と最大Ｆｌｕｘを表９に示す。なお、配合量として示す値の単位は重量部である。

（実施例１８）
実施例４の貼付製剤を包装体内部に保管する際、保存剤としてファーマキープ（三菱ガス化学株式会社製）を同封した。ファーマキープは主に乾燥機能、脱酸素機能を有する保存剤であり、本実施例には包装体内を湿度３０％に維持するタイプのものを使用した。

（実施例１９）
保存剤としてＳｏｒｂ−Ｉｔ（Ａｄｓｏｒｂｅｎｔｓ＆ＤｅｓｉｃｃａｎｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎｏｆＡｍｅｒｉｃａ製）を用いた点以外は実施例１８と同様にして貼付製剤を保存した。なお、Ｓｏｒｂ−Ｉｔは乾燥機能を有し、包装体内を絶乾状態に維持する保存剤である。

（実施例２０）
保存剤としてエージレス（三菱ガス化学株式会社製）を用いた点以外は実施例１８と同様にして貼付製剤を保存した。なお、エージレスは脱酸素機能を有し、包装体内の酸素濃度を０．１％以下に維持する保存剤である。

（実施例２１）
保存剤を同封しない点以外は実施例１８と同様にして貼付製剤を保存した。

（含量安定性試験）
実施例１８〜２１の貼付製剤について、製剤調製直後（初期）及び、４０℃、湿度７５％の条件下で１ヶ月保存後の製剤中の薬物含量を、上記薬物含量試験の方法で測定した。結果は対初期含量（％）とし、表１０に示す。なお、表１０中、＋は対応する保存剤を同封したことを示し、−は対応する保存剤を同封していないことを示す。

（実施例２２）
混合機を用いて、予め酒石酸バレニクリン、水酸化ナトリウム、クロスポビドン、酢酸、酢酸ナトリウム、アクリル系粘着基剤（ＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１０、ヘンケル社製）に有機溶剤を加えて混合し、均一な塗布溶液を得た。これを離型処理されたフィルム上に展延し溶剤を乾燥除去させて粘着剤層を形成した後、その上に支持体を載せて、粘着剤層を圧着転写させることにより貼付製剤を得た。それぞれの配合量は表１１に示す。

（実施例２３）
酢酸及び酢酸ナトリウムを添加せず、さらに水酸化ナトリウム添加量を脱塩当量（２．０）以下の１．６当量とした点以外は実施例２２と同様にして、貼付製剤を得た。

（実施例２４）
上記実施例４と同様の貼付製剤（基剤としてＤＵＲＯ−ＴＡＫ３８７−２５１０を使用）を得た。

（含量安定性試験）
実施例２２〜２４の貼付製剤について、製剤調製直後（初期）及び、６０℃、湿度７５％の条件下で２週間保存後の製剤中の薬物含量を、上記薬物含量試験の方法で測定した。結果は対初期含量％とし、表１１に示す。

Claims

支持体と、当該支持体上に設けられた粘着剤層と、を備える貼付製剤であって、
前記粘着剤層が、バレニクリンのフリー体と、金属塩と、粘着基剤と、を含有し、
前記バレニクリンのフリー体及び前記金属塩が、バレニクリン酸付加塩の中和反応により形成されたものであり、
前記粘着基剤が、カルボキシル基を有しないアクリル系重合体であり、
前記粘着剤層のｐＨが７．５以上である、貼付製剤。
前記粘着基剤のｐＨが９．０以上である、請求項１に記載の貼付製剤。
前記アクリル系重合体が、水酸基を有する、請求項１又は２に記載の貼付製剤。
前記アクリル系重合体が、酢酸ビニルを単量体単位として含まない、請求項１〜３のいずれか一項に記載の貼付製剤。
前記バレニクリン酸付加塩は、バレニクリンの塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、よう化水素酸塩、臭化水素酸塩、メシル酸塩、酒石酸塩又はコハク酸塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の貼付製剤。
前記金属塩は、金属塩化物、金属臭化物、金属よう化物及び有機酸金属塩からなる群より選ばれる少なくとも１つの塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の貼付製剤。
前記金属塩は、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一スズ、塩化第二鉄、塩化マグネシウム、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、シュウ酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、臭化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも１つの塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の貼付製剤。
前記粘着剤層が、前記粘着剤層に含まれる極性溶媒を吸着する吸着剤をさらに含有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の貼付製剤。
前記吸着剤は、タルク、カオリン、ベントナイト、含水シリカ、フュームドシリカ、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、クロスポビドン、カルボキシビニルポリマー、乳酸、酢酸、酸化亜鉛、デキストリン及び乾燥水酸化アルミニウムゲルからなる群より選ばれる少なくとも１つの吸着剤である、請求項８に記載の貼付製剤。
前記バレニクリンのフリー体及び前記金属塩が、バレニクリン酸付加塩と中和剤との中和反応により形成されたものであり、
前記中和剤が、アルカリ金属の水酸化物である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の貼付製剤。