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JP5348818B2 - 無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液 - Google Patents

無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
本発明は、哺乳動物において呼吸器系疾患や炎症を治療する皮内又は皮下無針注射用の安定な高濃度メロキシカム溶液に関する。
発明の背景
メロキシカム(4-ヒドロキシ-2-メチル-N-(5-メチル-2-チアゾリル)-2H-1,2-ベンゾチアジン-3-カルボキサミド-1,1-ジオキシド)は、NSAID(非ステロイド系抗炎症剤)の種類に属する活性物質である。メロキシカムとそのナトリウム塩とメグルミン塩(N-メチル-D-グルカミン塩)は、欧州特許出願第0 002 482号に記載されている。欧州特許出願第0 002 482号には、特に、活性物質のメグルミン塩と、塩化ナトリウムと、水とからなる0.2％メロキシカム注射用溶液の例が示されている。
欧州特許第0 945 134号には、水溶液中のメロキシカムとその塩、即ち、ナトリウム塩、アンモニウム塩、メグルミン塩のpＨ依存性の溶解特性が開示されている。このことによれば、メロキシカムは水に難溶性の活性物質である。メロキシカム塩、特にメグルミン塩は、欧州特許第0 945 134号の表1に示されるようにpＨ4〜10に上昇するにつれて溶解性が改善される。しかしながら、現在まで、安定で透明な水溶液は低濃度のメロキシカムでしか製造することができなかった。メロキシカム塩、例えば、メグルミン塩のその場形成と可溶化剤の添加に加えて、これらの溶液には、溶解性が最大になる範囲にpＨがあり且つかなり十分に許容されることと、有機溶媒を高い比率で含有させることが必要であった。同一又は同様の処方をもつ製剤を製造する試みでは、例えば、メロキシカムが高濃度、例えば、2％である場合には、溶液が濁ってしまった。
国際出願第9959634 A1号には、0.5％メロキシカムを含有する点眼薬溶液が記載されているが、メロキシカムの濃度が1％を超えるものについては何も言及していない。市販の0.5％メロキシカム溶液は、例えば、呼吸器系疾患や炎症を治療するためにイヌ、幼雌ウシ、仔ウシのような小動物に用いられる。
無針注射用活性物質は、動物を世話する人自身が滅菌溶液を動物に投与することを可能にする。無針注射用活性物質溶液に課せられた要求には、特に、少量の注射用量、体重が関係した投薬が可能であること、治療単位当たりの作動工程数の可動性が最大になることが含まれる。従って、例えば、1回の作動当たり50μlの注射量が技術的に実行可能である。このために、ドイツ特許出願第10010123 A1号に記載されるように、滅菌溶液を滅菌カートリッジへ無菌条件下で移すことができ、その後、計量システム内に挿入される。
これまで無針で注射し得るメロキシカム溶液で大型家畜動物を治療することはできなかった。注射用溶液中の活性物質が低濃度なので、十分に許容された受容しうる注入量が可能でなかった。メロキシカム溶液の無針注射による投与には、この種の溶液が非経口投与用溶液と要求が同じであるので、溶液が粒子を含まないことが必要である。皮内や皮下に加えて経皮投与も考慮すべきであり、物質を血管に直接投与することが含まれる。この後者の経路は注射器を介した注入による静脈内投与と直接同じようなものである。無針注射による投与法は生体利用性に対する効果が適切であり、経皮吸収が無針注射を用いて行なわれるので、皮内又は皮下投与を用いたものより効果が大きくなる。薬剤許容量の理由から有機溶媒と、可溶化剤と、水溶性物質とは、ある特定の濃度でしか使用し得ない。本発明の課題は、無針注射に適した、長期にわたって安定である粒子を含まない高濃度メロキシカム溶液を製造することである。
発明の説明
驚くべきことに、メロキシカム塩とある種の賦形剤に加えて、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸、リン酸及びEDTA又はその塩より選ばれる他の賦形剤を含む、活性物質の含量が35〜100 mg/mlの範囲にある高濃度メロキシカム溶液が長期にわたって粒子を含まず安定であるように製造することができることが見出された。予想外に少量の有機可溶化剤で安定性が達成された。その製剤は最終の滅菌工程に供されても安定であることがわかった。
このことにより本発明の課題に対する解決法が得られ、メロキシカム溶液の製剤は、メロキシカム塩に加えて、低濃度の可溶化剤と、防腐剤と、至適pＨ範囲を得る緩衝物質と、他の賦形剤とを含むものである。
本発明は、請求項1に記載されるように、35〜100 mg/mlのメロキシカムを有する高濃度溶液中薬理学的に許容しうるメロキシカム塩の有機塩基又は無機塩基を適切な賦形剤と共に含む皮内又は皮下無針投与用のシクロデキストリンを含まないメロキシカム水溶液に関する。従属請求項2〜14には、本発明の他の有利な特徴が記載されている。
本発明の製剤は、下記に記載される組成を有する、長期にわたって安定である粒子を含まない溶液において高濃度の活性物質を可能にすることにより、無針注射に適した活性物質メロキシカム溶液を提供する従来技術から生じる課題を克服するものである。
本発明の製剤は、メロキシカム塩として、メグルミン塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はアンモニウム塩、好ましくはメロキシカムメグルミン塩を含むことができる。
可溶化剤は、例えば、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(例えば、ポロキサマー188)、グリコフロール、アルギニン、リシン、ヒマシ油、プロピレングリコール、ソルケタール、ポリソルベート、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ポリビニルピロリドン、レシチン、コレステロール、12-ヒドロキシステアリン酸-PEG660-エステル、プロプレングリコールモノステアレート、ポリオキシ-40-硬化ヒマシ油、ポリオキシ-10-オレイル-エーテル、ポリオキシル-20-セトステアリルエーテル又はポリオキシ-40-ステアレート又はソルビトールとマンニトールとキシリトールの混合物、好ましくはポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、グリコフロール、ポリビニルピロリドン、レシチン、コレステロール、12-ヒドロキシステアリン酸-PEG660-エステル、プロピレングリコールモノステアレート、ポリオキシ-40-硬化ヒマシ油、ポリオキシル-10-オレイル-エーテル、ポリオキシル-20-セトステアリルエーテル又はポリオキシル-40-ステアレートを用いることができる。ポリエチレングリコール、グリコフロール又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーが特に好ましいが、特にポリエチレングリコール(例えば、Macrogol 300)又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(例えば、Poloxamer 188)が好ましい。防腐剤は、例えば、エタノール、安息香酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、ソルビン酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、メチル、エチル、プロピル又はブチル-p-ヒドロキシベンゾエート、フェノール、m-クレゾール、p-クロロ-m-クレゾール又は塩化ベンザルコニウムを用いることができる。エタノール、安息香酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、ソルビン酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール又はメチル、エチル、プロピル又はブチルp-ヒドロキシベンゾエートが特に好ましいが、好ましくはエタノール、安息香酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、ソルビン酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、特にエタノールが好ましい。
pＨ8〜10を得るために用いられる緩衝系は、例えば、グリシン、グリシンとHClの混合物、グリシンと水酸化ナトリウム溶液の混合物、又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、フタル酸水素ナトリウムと塩酸の混合物、フタル酸水素カリウムと水酸化ナトリウム溶液の混合物又はグルタミン酸とグルタミン酸塩の混合物であってもよい。グリシン、グリシンとHClの混合物又はグリシン/水酸化ナトリウム溶液の混合物が特に好ましく、特にグリシンが好ましい。
他の適切な賦形剤は、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸、リン酸又はEDTA又はそのアルカリ金属塩、好ましくは酒石酸又はEDTA又はそのアルカリ金属塩、特にEDTA二ナトリウムである。
本発明の一実施態様は、メロキシカムのメグルミン塩又はナトリウム塩に加えて、可溶化剤としてポリエチレングリコール、グリコフロール及び/又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー、特に、ポリエチレングリコール(例えば、Macrogol 300)及び/又はポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマー(例えば、Poloxamer 188)と、防腐剤としてエタノール、安息香酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩又はソルビン酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、特にエタノールと、緩衝剤としてグリシン、グリシン/HClの混合物又はグリシン/水酸化ナトリウム溶液の混合物、特にグリシンと、追加の賦形剤としてEDTA二ナトリウムを含有する。
本発明の製剤は、メロキシカムを35〜100 mg/ml、好ましくは40〜80 mg/ml、好ましくは45〜70 mg/ml、特に好ましくは50〜60 mg/ml、特に55 mg/mlの濃度で含むことができる。
メグルミン濃度は、30〜50 mg/ml、好ましくは35〜45 mg/ml、好ましくは38〜42 mg/ml、特に約40 mg/mlであってもよい。従って、使用しうるナトリウム、カリウム、アンモニウム濃度も計算される。
可溶化剤の濃度は、20〜200 mg/ml、好ましくは30〜150 mg/ml、好ましくは40〜130 mg/ml、更に好ましくは50〜120 mg/ml、特に70〜100 mg/mlの範囲にあってもよい。
防腐剤のエタノールの濃度は、100〜200 mg/ml、好ましくは120〜180 mg/ml、更に好ましくは約150 mg/mlの範囲にあってもよい。
防腐剤の安息香酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、ソルビン酸又はそのナトリウム塩又はカリウム塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、フェノール、m-クレゾール又はp-クロロ-m-クレゾールの濃度は、0.5〜50 mg/ml、好ましくは1〜10 mg/ml、更に好ましくは3〜5 mg/mlの範囲にあってもよい。
防腐剤の塩化ベンザルコニウム、硝酸フェニル水銀又はメチル-、エチル-、プロピル-又はブチル-p-ヒドロキシベンゾエートの濃度は、0.01〜4 mg/ml、好ましくは0.02〜3 mg/ml、更に好ましくは0.1〜0.5 mg/mlの範囲にあってもよい。
緩衝物質の濃度は、4〜138 mg/ml、好ましくは5〜20 mg/ml、更に好ましくは8〜10 mg/mlであってもよい。
その他の上記賦形剤、即ち、EDTA、クエン酸、レシチン、グルコン酸、酒石酸又はリン酸又はその塩の濃度は、0.2〜3 mg/ml、好ましくは0.3〜2.5 mg/ml、好ましくは0.5〜2 mg/ml、最も好ましくは0.6〜1.5 mg/ml、特に0.7〜1.0 mg/mlの範囲にあってもよい。
メグルミンとメロキシカムは、9:8〜12:8のモル比で、好ましくは11:8のモル比で、特に10:8のモル比で用いることができる。
本発明の製剤においては、メロキシカムとその他の賦形剤、特にEDTA二ナトリウムは、100:1〜35:1、好ましくは80:1〜40:1、好ましくは70:1〜45:1、更に好ましくは60:1〜50:1、最も好ましくは58:1〜52:1、特に約55:1の重量比で存在させることができる。
本発明の製剤の開封後の貯蔵寿命は、28日間以上であり得る。
密封した原(original)包装中での溶液の貯蔵寿命は、1ヶ月以上、特に1ヶ月〜24ヶ月、少なくとも1ヶ月〜18ヶ月、好ましくは1ヶ月〜12ヶ月、更に好ましくは1ヶ月〜9ヶ月、最も好ましくは1ヶ月〜6ヶ月、特に1ヶ月〜3ヶ月であり得る。
本発明の製剤のpＨは、8〜10、好ましくは8.5〜9、更に好ましくは8.7〜8.9、特に8.8でなければならない。
本発明の製剤は、動物における疼痛、炎症、熱病、急性乳腺炎、下痢、跛行、腫瘍学的徴候、運動器官による障害、呼吸器系疾患、好ましくは急性乳腺炎、下痢、跛行、運動器官による障害、呼吸器系疾患、特に急性乳腺炎、下痢、跛行、運動器官による障害、呼吸器系疾患、最も好ましくは呼吸器系疾患、腫瘍学的徴候を治療するのに適する。治療は、抗生物質治療とともに施すことができる。
本発明の製剤は、動物、好ましくは哺乳動物、更に特に家庭用ペット、作業用動物又は家畜動物を治療するのに適する。
本発明の製剤は、動物、好ましくは500 kgまでの動物、特に1 kgより大きい、更に好ましくは2〜70 kg、最も好ましくは5〜60 kgの家庭用ペット、又は750 kgまで、好ましくは50 kg〜500 kg、最も好ましくは100〜400 kgの大型動物を治療するのに適する。
本発明の製剤の用量は、体重1 kg当たり0.1〜1.0 mgの活性物質、好ましくは0.4〜0.8 mg/kg体重、更に好ましくは0.5〜0.7 mg/kg体重、特に好ましくは0.6 mg/kg体重に対応しなければならない。
本発明の製剤は、文献から既知の水性液製剤を調製する方法を用いて調製することができる。例えば、適切な賦形剤をメロキシカム塩溶液に添加することができる。
最終容器内で不活性ガス下で密封すること及び/又はオートクレーブにかけることにより最終滅菌することを可能にする水性液製剤の種々の市販用材料は、本発明の製剤用包装材料として用いることができる。そのような材料としては、例えば、アンプル又はガラスバイアル、特にガラスバイアル、例えば、50 ml又は100 mlのガラスタイプI(Pharm. Eur/USPに準じる)のガラスバイアルとエチレンプロピレンノルボルネンターポリマー(EPDM)からできたゴム栓やアルミニウム蓋とを連結したものが挙げられる。プラスチック、特にCOC(Cyclic Olefin Copolymer)からできたバイルと他のタイプのゴム栓も適する。
ここで、下記実施例によって本発明のメロキシカム溶液を具体的に説明する。当業者は実施例が例示としてのみ示され且つ限定するものとしてみなされるべきでないことを承知している。
実施例
4％メロキシカム溶液
成分: g/100 ml
メロキシカム 4.0
メグルミン 2.8
マクロゴール300*1 15.0
ポロキサマー188*2 5.0
エタノール 15.6
グリシン 0.5
EDTA-Na 0.1
1M HCl pＨ8.8にするのに十分な量
1M NaOH pＨ8.8にするのに十分な量
注射用水 全量100 ml
*1 Brenntag、Plochingen、ドイツから入手可。
*2 C.H. Erbsloeh、Krefeld、ドイツから入手可。
例えば、本発明の4％メロキシカム溶液で体重に関係した正確な用量の定量の50μl/スプレージェットで無針注射によりイヌを治療することができる。体重10 kgのイヌを0.2 mgのメロキシカム/kg体重の用量で正確に1回のスプレージェットにより治療することができる。治療の正確さは、10 kgの段階のこの場合において確実である。
調製方法:
4 gのメロキシカムを50 mlのメグルミン水溶液(1.4 g/50 ml)に90℃で溶解させる。その溶液にその他の賦形剤を上記処方に従って順次添加する。次に、1M塩酸と1M水酸化ナトリウム溶液を用いてpＨ8.8に調整する。100 mlの容量が得られるまでその溶液に水を添加する。

Claims (9)

  1. 薬理学的に許容しうるメロキシカムメグルミン塩と、EDTA二ナトリウムと、ポリエチレングリコールと、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーと、エタノールと、グリシンとを含み、任意に水酸化ナトリウム又は塩酸とを含んでいてもよいが、シクロデキストリンを含まない、哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の治療用メロキシカム水溶液であって、溶解したメロキシカムの含量が40〜80 mg/mlであることを特徴とする、前記水溶液。
  2. メグルミンとメロキシカムを9:8〜12:8のモル比で含むことを特徴とする、請求項１記載の水溶液。
  3. メグルミンとメロキシカムを10:8のモル比で含むことを特徴とする、請求項２記載の水溶液。
  4. pＨが8.0〜10であることを特徴とする、請求項1〜３のいずれか1項に記載の水溶液。
  5. EDTA二ナトリウムを含むことを特徴とする、メロキシカムと、メグルミンと、ポリエチレングリコールと、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーと、エタノールと、グリシンと、注射に適した水とからなり、任意に水酸化ナトリウム又は塩酸とを含んでいてもよい、請求項1〜４のいずれか1項に記載の水溶液。
  6. 哺乳動物における疼痛、炎症、熱病、又は呼吸器系疾患の治療用医薬組成物を調製するための、薬理学的に許容しうるメロキシカムメグルミン塩と、EDTA二ナトリウムと、ポリエチレングリコールと、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンコポリマーと、エタノールと、グリシンとを含み、任意に水酸化ナトリウム又は塩酸とを含んでいてもよいが、シクロデキストリンを含まず、溶解したメロキシカムの含量が40〜80 mg/mlであるメロキシカム水溶液の使用。
  7. 医薬組成物が0.2〜1.0 mgのメロキシカム/kg体重の用量範囲に対応する、請求項６記載の溶液の使用。
  8. 無針注射用医薬組成物を調製するための請求項６又は７記載の溶液の使用。
  9. 無針注射システムにおいて使用し得る、請求項1〜５のいずれか1項に記載の溶液を含む滅菌カートリッジ。
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