CN1102852C - 含一氧化二氮的止痛药、消炎药和解热药的给药介质及含有这样的介质和药物的药物组合物 - Google Patents
含一氧化二氮的止痛药、消炎药和解热药的给药介质及含有这样的介质和药物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1102852C CN1102852C CN96199192A CN96199192A CN1102852C CN 1102852 C CN1102852 C CN 1102852C CN 96199192 A CN96199192 A CN 96199192A CN 96199192 A CN96199192 A CN 96199192A CN 1102852 C CN1102852 C CN 1102852C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- acid
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- group
- derivatives
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 title claims abstract description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 title claims abstract description 28
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 144
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 title abstract description 71
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 35
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims abstract description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 66
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 34
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 claims description 19
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 19
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 16
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 15
- -1 zomeacin Chemical compound 0.000 claims description 15
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 claims description 12
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 claims description 12
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 claims description 12
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 11
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 11
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 10
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 10
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 claims description 10
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 9
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 9
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 8
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 claims description 8
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 6-(dimethylamino)-4,4-diphenylheptan-3-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 USSIQXCVUWKGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 claims description 7
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 7
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 claims description 7
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 claims description 6
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 claims description 6
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 claims description 6
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 claims description 6
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 claims description 6
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 claims description 6
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 claims description 6
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 claims description 5
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical class CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 claims description 5
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960001797 methadone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 claims description 5
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 claims description 5
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 claims description 5
- MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N (2s)-2-[4-(thiophene-2-carbonyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 MDKGKXOCJGEUJW-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 4
- JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N Levorphanol Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 JAQUASYNZVUNQP-USXIJHARSA-N 0.000 claims description 4
- TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N Pranoprofen Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C3OC2=N1 TVQZAMVBTVNYLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004892 acemetacin Drugs 0.000 claims description 4
- FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N acemetacin Chemical compound CC1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 FSQKKOOTNAMONP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 claims description 4
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 claims description 4
- IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N butorphanol Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=C3[C@@]3([C@]2(CCCC3)O)CC1)O)CC1CCC1 IFKLAQQSCNILHL-QHAWAJNXSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001113 butorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003184 carprofen Drugs 0.000 claims description 4
- IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N carprofen Chemical compound C1=CC(Cl)=C[C]2C3=CC=C(C(C(O)=O)C)C=C3N=C21 IVUMCTKHWDRRMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 claims description 4
- 235000020664 gamma-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 claims description 4
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 claims description 4
- 229950009183 ibufenac Drugs 0.000 claims description 4
- CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N ibufenac Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 CYWFCPPBTWOZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003406 levorphanol Drugs 0.000 claims description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 claims description 4
- 229960003101 pranoprofen Drugs 0.000 claims description 4
- JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N pyrazol-3-one Chemical compound O=C1C=CN=N1 JEXVQSWXXUJEMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004492 suprofen Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001312 tiaprofenic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 claims description 4
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 claims description 3
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N Niflumic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 JZFPYUNJRRFVQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 claims description 3
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N dextilidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)OCC)CCC=C[C@H]1N(C)C WDEFBBTXULIOBB-WBVHZDCISA-N 0.000 claims description 3
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 claims description 3
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 claims description 3
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 claims description 3
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 claims description 3
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000916 niflumic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001402 tilidine Drugs 0.000 claims description 3
- 241000086254 Arnica montana Species 0.000 claims description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 claims description 2
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 claims description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 7
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 7
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 claims 4
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N mabuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(=O)NCCO)C=C1 JVGUNCHERKJFCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229950001846 mabuprofen Drugs 0.000 claims 3
- 150000003872 salicylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 3
- GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N tiaprofenic acid Chemical compound S1C(C(C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 claims 2
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 claims 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 claims 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000851 pirprofen Drugs 0.000 claims 2
- PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N pirprofen Chemical compound ClC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1N1CC=CC1 PIDSZXPFGCURGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000003219 pyrazolines Chemical class 0.000 claims 2
- 229940058287 salicylic acid derivative anticestodals Drugs 0.000 claims 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 claims 1
- 150000007981 azolines Chemical class 0.000 claims 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 claims 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 claims 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims 1
- KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzylamine Natural products NCC1=CC=CC=C1O KPRZOPQOBJRYSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 claims 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 claims 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003227 pyridoxines Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 12
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 6
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 abstract 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 79
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 79
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 35
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 25
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 25
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 15
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 12
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 10
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 6
- CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N phenacetin Chemical compound CCOC1=CC=C(NC(C)=O)C=C1 CPJSUEIXXCENMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 206010031009 Oral pain Diseases 0.000 description 5
- 230000007234 antiinflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 4
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 4
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 4
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 4
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004084 narcotic analgesic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003887 narcotic antagonist Substances 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000025978 Athletic injury Diseases 0.000 description 3
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 3
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 description 3
- 229960003893 phenacetin Drugs 0.000 description 3
- 229950003779 propiram Drugs 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N Nalorphine Chemical class C([C@@H](N(CC1)CC=C)[C@@H]2C=C[C@@H]3O)C4=CC=C(O)C5=C4[C@@]21[C@H]3O5 UIQMVEYFGZJHCZ-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 2
- 208000019804 backache Diseases 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000003797 carpal joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N gamma-Linolensaeure Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N gamma-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC(O)=O VZCCETWTMQHEPK-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 2
- 229960002733 gamolenic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 2
- ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N imidurea Chemical compound O=C1NC(=O)N(CO)C1NC(=O)NCNC(=O)NC1C(=O)NC(=O)N1CO ZCTXEAQXZGPWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical group COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N propiram Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 ZBAFFZBKCMWUHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N (2s)-2-(5-benzoylthiophen-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 GUHPRPJDBZHYCJ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;(4r,4ar,7s,7ar,12bs)-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7,9-diol;1-[(3,4-dimethoxyphenyl)methyl]-6 Chemical compound Cl.Cl.Cl.O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 LGFMXOTUSSVQJV-NEYUFSEYSA-N 0.000 description 1
- BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC BCXHDORHMMZBBZ-DORFAMGDSA-N 0.000 description 1
- BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N (4r,4as,7ar,12bs)-4a-hydroxy-9-methoxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-one;terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C.O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BTEYIHUKHHAVAN-KDKWOIFOSA-N 0.000 description 1
- WQTLOZFMTGYQDX-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-(1-piperidin-1-ylpropan-2-yl)-n-pyridin-2-ylpropanamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C=1C=CC=NC=1N(C(=O)CC)C(C)CN1CCCCC1 WQTLOZFMTGYQDX-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-1,2-difluoroethane Chemical compound FC(Cl)C(F)(Cl)Cl BQNSLJQRJAJITR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(4-chlorophenyl)-2-phenyl-5-thiazolyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC=1SC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 JIEKMACRVQTPRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=NC=C(Br)C=C1Br PYSICVOJSJMFKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJUSISYVXABBH-UHFFFAOYSA-N 3-(3-ethyl-1-methylazepan-3-yl)phenol;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC(O)=CC=1C1(CC)CCCCN(C)C1 MPJUSISYVXABBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUJAFUUULNATAB-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 UUJAFUUULNATAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058019 Cancer Pain Diseases 0.000 description 1
- 238000007303 Carboni reaction Methods 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 241000207199 Citrus Species 0.000 description 1
- OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N Clidanac Chemical compound ClC=1C=C2C(C(=O)O)CCC2=CC=1C1CCCCC1 OIRAEJWYWSAQNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- 240000004859 Gamochaeta purpurea Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229960004663 alminoprofen Drugs 0.000 description 1
- FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N alminoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(NCC(C)=C)C=C1 FPHLBGOJWPEVME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940111133 antiinflammatory and antirheumatic drug oxicams Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010009 beating Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960005430 benoxaprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950005608 bucloxic acid Drugs 0.000 description 1
- IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N bucloxic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1CCCCC1 IJTPQQVCKPZIMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000962 bufexamac Drugs 0.000 description 1
- MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N bufexamac Chemical compound CCCCOC1=CC=C(CC(=O)NO)C=C1 MXJWRABVEGLYDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000020971 citrus fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229950010886 clidanac Drugs 0.000 description 1
- 229960003871 codeine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N dextropropoxyphene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QMQBBUPJKANITL-MYXGOWFTSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005466 diclofenac diethylammonium Drugs 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N dipipanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)CC)CC(C)N1CCCCC1 SVDHSZFEQYXRDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002500 dipipanone Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940072701 dolobid Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 108010017796 epoxidase Proteins 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L fenoprofen calcium Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1.[O-]C(=O)C(C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 LZPBLUATTGKZBH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002679 fentiazac Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- XHILEZUETWRSHC-NRGUFEMZSA-N hydromorphone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O XHILEZUETWRSHC-NRGUFEMZSA-N 0.000 description 1
- MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N hydron;pyridine-3-carbonyl chloride;chloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN=C1 MSYBLBLAMDYKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113174 imidurea Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229950011455 isoxepac Drugs 0.000 description 1
- QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N isoxepac Chemical compound O1CC2=CC=CC=C2C(=O)C2=CC(CC(=O)O)=CC=C21 QFGMXJOBTNZHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 1
- RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N levorphan tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1C2=CC=C(O)C=C2[C@]23CCN(C)[C@H]1[C@@H]2CCCC3 RWTWIZDKEIWLKQ-IWWMGODWSA-N 0.000 description 1
- 229960005157 levorphanol tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000003821 menstrual periods Effects 0.000 description 1
- JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N meptazinol Chemical group C=1C=CC(O)=CC=1[C@@]1(CC)CCCCN(C)C1 JLICHNCFTLFZJN-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 229960000365 meptazinol Drugs 0.000 description 1
- 229960004473 meptazinol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005189 methadone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYJYIKWMABSTKJ-ZNYNAASMSA-N migril Chemical compound Cl.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C1CN(C)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C=3C=CC=C4NC=C(C=34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 BYJYIKWMABSTKJ-ZNYNAASMSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090008 naprosyn Drugs 0.000 description 1
- 239000003345 natural gas Substances 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013842 nitrous oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052756 noble gas Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 229960003617 oxycodone hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004004 oxycodone terephthalate Drugs 0.000 description 1
- 229960003294 papaveretum Drugs 0.000 description 1
- WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N pethidine hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 WCNLCIJMFAJCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical group O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N salacetamide Chemical compound CC(=O)NC(=O)C1=CC=CC=C1O JZWFDVDETGFGFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009280 salacetamide Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M sodium meclofenamate (anhydrous) Chemical compound [Na+].CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C([O-])=O)=C1Cl OGPIIGMUPMPMNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- SEEXPXUCHVGZGU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[5-(4-chlorobenzoyl)-1,4-dimethylpyrrol-2-yl]acetate Chemical compound [Na+].C1=C(CC([O-])=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C SEEXPXUCHVGZGU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009967 tasteless effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002044 tolmetin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940098946 vaginal ointment Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229960003414 zomepirac Drugs 0.000 description 1
- ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N zomepirac Chemical compound C1=C(CC(O)=O)N(C)C(C(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C ZXVNMYWKKDOREA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003516 zomepirac sodium Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
包含一氧化二氮在水、醇、醚或油中的溶液，以及可有可无地包含必需脂肪酸或其C1-C6烷基酯的给药介质增强了止痛、消炎和解热药的活性。这些药物可与该介质结合形成药物组合物，也可通过该介质帮助而被吞服。
Description
发明领域
本发明涉及新的止痛药，消炎药和解热药制剂。更具体地说，本发明涉及这些药剂效果的增强。
发明背景[a]止痛药，消炎药和解热药
非麻醉性止痛药，其中大部分已知为非甾体类消炎药(NSAID)，广泛地用于缓减剧烈疼痛的口服治疗中。这类药物中，化合物的化学结构和作为止痛药，消炎药和解热药的生物学特征可有很大变化。阿斯匹林，对乙酰氨基酚和非那西汀是这类药物中最早的也是最常用的；但是，最近大量比早先药物更具有各种优点的新一代非麻醉性止痛药已被开发出来。在它们对疼痛或急性或慢性炎症(特别是风湿性关节炎和骨关节炎)的持续治疗中，这些药物通常没有耐药性或成瘾性的问题；然而在它们有效剂量范围的上限，这类药物通常具有高度的有害副作用。另外，使用超过上述各药物的上限或最高限度的药剂量一般不能提高止痛或消炎效果。新的非麻醉性止痛药/非甾体消炎药化合物中的例子有二氟尼柳(Dolobid)，布洛芬(Brufen)，萘普生(Naprosyn)，非诺洛芬(Fenopron)，吡罗昔康(Feldene)，氟比洛芬，甲芬那酸(Ponstan)和舒林酸(Clinoril)。关于特殊的非甾体消炎药，参见《医生工作参考》(Physicians′ Desk Reference，35版，1981，)和《墨克索引》(The Merck Index，第九版，Merck & Co.，Rahway，New Jersey(1976))。另外，一般参见“新的非甾体抗炎药的药理研究”(Wiseman，“Pharmacological Studies with a NewClass of Non-steroidal Anti-Inflammatory Agents-TheOxicams-With Special Reference to Piroxi cam(Feldene)”，The American Journal of Medicine，February 16，1982：2-8；Foley等人，The Management of Cancer pain，Volume II-The Rational Use of Analgesics in the Management ofCancer Pain，Hoffman-La Roche Inc.，1981；以及Cutting′sHandbook of Pharmacology，第6版，ed.T.Z.Czaky，M.D.Appleton-Century-Crofts，纽约，1979，第49章：538-550。
尽管其中某些化合物，象阿斯匹林和对乙酰氨基酚已经被使用了多年，但这类化合物的确切的作用机理以及这些化合物的化学结构与止痛、消炎和解热作用的关系至今仍未完全明白。John Vane在“Towards a better aspirin”，Nature Volume 367，1973年1月20日，215至216页中及其中涉及的作者的最新研究指出这些药理作用与这些化合物抑制被称为环氧酶[COX]的以两种也可能是三种异构体存在的酶的能力有关，这对于进一步弄清这类化合物的作用模式和性质无疑是非常重要的。
当非麻醉性止痛药无效时麻醉性止痛药常被用来控制疼痛。而这类药物的化学结构和药理性质变化很大，几乎所有的这类药在持续使用后都会产生耐药性并且可能产生成瘾。麻醉止痛药可被分为麻醉激动剂和麻醉拮抗剂。麻醉激动剂包括吗啡类，哌替啶类和美沙酮类。某些麻醉拮抗剂为纯拮抗剂(无止痛作用)，其他麻醉拮抗剂为激动-拮抗剂[即具有止痛作用的拮抗剂]；激动-拮抗剂一般分成吗啉类或烯丙吗啡类。很多麻醉止痛药口服无效，但可经肠胃外给药。口服具有活性的麻醉止痛药包括可待因，羟考酮，哌替啶，右丙氧芬(Doloxene)，美沙酮，丙吡兰，丁丙诺啡，喷他佐辛(Sosegon)和纳布啡(Nubain)。关于这些化合物的更详细的信息，参见Physicians′ Desk Reference，第35版，1981，和The Merck Index，第九版，Merck & Co.，Inc.，Rahway，New Jersey 1976。通常也可参见上文引用的Foley等的文献以及Cutting′ Handbook of Pharmacology，第六版，ed.T.Z.Czaky，M.D.，Appleton-Century-Crofts，New York，1979，Chapter 50，551-566。[b]止痛、消炎和解热药的增强
参见以Sunshine，Laska和Siegel为申请人的南非专利83/5324，咖啡因可被用来促进起效以及增强上述止痛，消炎和解热药的止痛作用。[c]一氧化二氮气体
一氧化二氮(N2O)为天然气体，也可人工合成。也就是常说的“笑气”。它已被作为吸入麻醉剂和止痛剂使用了多年，特别是在牙科中。
已有报导指出，一氧化二氮对卤烷和其他气体麻醉剂具有协同作用或可增强其效果(见Goodman ε Gilman′s ThePharmacologial Basis of Therapeutics 8th Ed.1990 pp.298-300)。
由于这些已知的协同作用或增强作用是基于一氧化二氮的吸入使用的，也由于本身作为麻醉剂和止痛剂的一氧化二氮也是以吸入剂形式使用的，因而一氧化二氮对于所有这些目的使用就被限于住院病人，或者最好也不过是用于执业医师的会诊室治疗，或用于护士对家庭护理病人的监护治疗。[d]溶液中的一氧化二氮
已知一氧化二氮可溶于水，据报道在20℃及2大气压下一升气体可溶于1.5升水中，参见The Merck Index 10th Ed.p.6499。
在本申请人的公开号为WO 93/25213的PCT专利申请PCT/EP93/01405及由其衍生的共同未决的专利申请以及它的南非相应专利94/3895公开了其中包含以一氧化二氮作为活性组分的皮肤药用组合物，该组合物中也包括一种或多种必需脂肪酸或其低级烷基酯，以及可有可无地包括一种或多种选自下列的附加活性组分：煤焦油溶液，胶原，羊毛脂，烟酰胺，烟酸，羊毛脂，维生素E，水杨酸甲酯，山金车油以及H-拮抗作用的抗组胺剂如二苯基醇胺盐酸盐。在上述组合物中一氧化二氮溶解在水中。
已知一氧化二氮也可用作推进剂气体。主要用作推进剂气体如氯氟烃的代用品，更具体地说它可用于制造食品奶油冻如搅打过的奶油或巧克力奶油冻或用于美发剂中的速断泡沫。参见U.K.专利1033299，U.K.专利1105919和欧洲专利申请EP-A-01238327。这些在先技术中没有说明一氧化二氮气体可发挥除物理用途(即减压扩张因而产生奶油冻或泡沫)之外的任何其他作用。事实上，由于它是无色、无嗅和无味但又可溶于水和油的气体，这些申请将它典型地看作是惰性气体而使用的。
上述文献中似乎没有提示一氧化二氮的水溶液对人或动物可能具有止痛或麻醉作用。就本发明人所知也没有人提出一氧化二氮可与止痛、消炎或解热药一起使用以贡献，或促进或增强它们的药理作用。
发明概要
现在已令人意想不到地发现，使用一氧化二氮可以惊人的简单方式增强止痛、消炎和/或解热药的效果。
本发明提供了一种与选自止痛、消炎和解热剂的药物一起使用的给药介质，该介质能增强上述药物的药理作用，该介质包括一氧化二氮在药学上可接受的载体溶剂中的溶液。
载体溶剂可为水或任何药学上可接受的醇，醚或油。油可以是有机油或矿物油。有机油可以是基于脂肪酸中具有14到20个碳原子的长链脂肪酸的必需油。该油既可以是天然的也可以是合成的，如果是天然的，它既可以是植物油也可以是动物油。作为植物油，优选那些富含γ-亚麻酸(GLA)的油；作为动物油，可使用牛乳脂。
优选的本发明给药介质包括用一氧化二氮饱和的水。
当与以固体口服剂型如粉末，片剂和胶囊向患者给药的药物一起作用时，增强或协同给药介质可简单地包括用于吞服药物的含有一氧化二氮气体的一定量的水。当然，在这种形式中水可以包括在饮用水中经常发现的可溶性盐。但是优选的水为去离子水。
当被一氧化二氮增强或协同的药剂是液体制剂时，该制剂可混入溶吸了一氧化二氮的水或其他可接受的液体溶剂。同样，当用于患者的药物剂型为局部的，口腔的或阴道乳膏或油膏，或为静脉，肌肉或皮下注射剂，或为栓剂时，用于配制这些乳膏，油膏，注射剂或栓剂的配方中可包括含有一氧化二氮的，优选用一氧化二氮饱和的水以及制药行业在配制上述剂型中常用的附加赋形剂和载体。选择性地，在这种形式的药物中一氧化二氮可溶于作为药剂组成要素的油中。该油既可为液体形式的，也可为半固体形式的。例如，该油在室温下具有奶油或黄油样的稠度。
本发明另一特征是给药介质优选地为进一步包括至少一种选自油酸，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，花生四烯酸及任何C1到C6烷基酯的必需脂肪酸或其酯的一氧化二氮饱和的水。该给药介质可进一步包括作为附加的长链脂肪酸的二十碳五烯酸(C20：5 ω 3)和/或二十二碳六烯酸(C22：6 ω 3)
本发明者现已令人惊奇地发现同时作为已知的非甾体消炎剂的麻醉止痛剂和非麻醉止痛剂可与溶液中的一氧化二氮配制成新的药物组合物，当将其用于动物，特别是人类，或者以此形式相伴使用时，不仅会产生比其各自固有的性质更强的止痛、消炎或解热作用，而且这些作用比单独给药时更加迅速。
另一方面，本发明提供了一种新的用于引发止痛、消炎或解热反应的物质的药物组合物，该组合物包含止痛、消炎或解热有效量的非麻醉止痛药/非甾体消炎药或解热药或者麻醉止痛药和足以促使止痛、消炎和/或解热反应开始或增强止痛、消炎和/或解热反应的量的溶液中的一氧化二氮。
另一方面，本发明提供了一种新的用于引发止痛反应的物质的组合物，该组合物包含止痛有效量的口服止痛活性麻醉激动剂或激动-拮抗剂以及足以促使止痛反应开始或增强止痛反应的水溶液中的一氧化二氮。
另一方面，本发明提供了一种新的用于引发止痛反应的物质的药物组合物，该组合物包含口服止痛有效量的麻醉激动剂或激动-拮抗剂，足以增强止痛作用的选自下文定义的非麻醉止痛剂，以及足以进一步增强止痛作用或促使其开始的水溶液中的一氧化二氮。
另一方面，本发明将必需脂肪酸或其酯作为上述制剂的组分提供于所有的上述各方面中。
典型地，本发明组合物的活性组分进一步与非毒性的药学上可接受的惰性载体结合。
其他方面，本发明提供了加速哺乳动物止痛或消炎反应开始的方法和增强哺乳动物止痛、消炎或解热反应的方法。发明的详细描述
本发明组合物和方法中使用的非麻醉止痛剂或非甾体消炎剂可选自如下的具有止痛、消炎或解热的物质：
[1]丙酸衍生物；
[2]乙酸衍生物；
[3]灭酸衍生物；
[4]奥昔康(oxicams)；
[5]水杨酸衍生物；和
[6]吡唑啉酮。
在本发明的组合物和方法中，尽管这些化合物中的一些现在主要用作消炎剂而另一些主要用作止痛剂，但是事实上大部分所关注的化合物同时具有止痛和消炎活性并且其中很多化合物还具有解热活性，以合适的剂量使用时可满足任何一种或全部上述目的。上述[1]到[4]组合物典型地含有羧酸官能团；但是有时使用的是这些酸的药学上可接的盐，例如钠盐。
不论止痛、消炎或解热药的化学结构如何，优选使用对抑制COX-2具有高度选择性，即具有尽可能专一的COX-2∶COX-1抑制活性的消炎药，或优选下面的1。参见John Vane的“Towards abetter aspirin”，Nature，Volume367，1994年1月20日，215-216页，该文献报导有证据支持下面的假设：这些化合物的不希望的副作用如对胃壁的刺激和对NSAIDs的肾毒性作用是由于它们对COX-1的抑制，而消炎(治疗)作用是由于它们对COX-2的抑制。文献报导双氯芬酸的COX-2∶COX-1活性比为2.2而美洛昔康为0.33，显然本发明选择这样的产品。
这里使用的丙酸衍生物包括，但不限于，布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟吡洛芬，非诺洛芬，芬布芬[有时被看作为丁酸衍生物]，酮洛芬，吲哚洛芬，吡咯芬，卡洛芬，噁丙秦，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬，噻洛芬酸和布氯酸。具有相似的止痛和消炎作用的结构上相关的丙酸衍生物也应包括在这一组中。目前丙酸组优选的药物包括布洛芬，萘普生，氟吡洛芬，非诺洛芬，酮洛芬和芬布芬。
因而，这些限定的“丙酸衍生物”为具有典型地直接或经羰基连接在环系的，优选芳环系统上的游离-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基[也可为药学上可接受的盐基团，例如-CH(CH3)COO-Na+或-CH2CH2COO-Na+]的非麻醉止痛剂/非甾体消炎剂。
这里使用的乙酸衍生物包括，但不限于，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，双氯芬酸，阿氯芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，阿西美辛，芬替酸和环氯茚酸。具有相似的止痛和消炎作用的结构上相关的乙酸衍生物也应包括在这一组中。目前乙酸组中优选的药物包括托美丁钠，佐美酸钠，舒林酸，吲哚美辛以及特别是双氯芬酸钠。
因而，这里限定的“乙酸衍生物”为具有典型地直接连在环系，优选芬环或杂芳环系统上的游离-CH2COOH基(也可为药学上可接受的盐基团，例如-CH2COO-Na+)的非麻醉止痛剂/非甾体消炎剂。
这里使用的灭酸衍生物包括，但不限于，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟灭酸，和托芬那酸。具有相似的止痛和消炎作用的结构上相关的灭酸衍生物也应包括在这一组中。目前灭酸组中优选的药物包括甲芬那酸和甲氯灭酸钠，特别是甲氯芬那酸钠盐。
因而，这里限定的“灭酸衍生物”为具有如下基本结构的非麻醉止痛剂/非甾体消炎剂：其中该基本结构上可具有各种取代基，并且其中游离-COOH基也可为药学上可接受的盐的基团，例如-COO-Na+。
这里使用的奥昔康类包括但不限于，美洛昔康，吡罗昔康和伊索昔康。具有相似的止痛和消炎作用的结构上相关的“奥昔康”类也应包括在这一组中。该组中优选吡罗昔康。
因而，这里限定的“奥昔康”为具有如下通式的非麻醉止痛剂/非甾体消炎剂：其中R为芳基或杂芳基环系。
这里使用的水杨酸衍生物包括，但不限于，阿斯匹林，二氟尼柳，醋水杨胺，水杨酰胺。
这里使用的吡唑啉酮类包括但不限于苯基保泰松。
本发明提供在需要治疗的哺乳动物体内加速及增强止痛和消炎反应的药物组合物，该组合物包括止痛和消炎有效量的活性药物组分及其活性药物增强辅助剂，该活性药物包括麻醉止痛剂或选自丙酸，乙酸，灭酸，和水杨酸衍生物，奥昔康，吡唑啉酮及其药学上可接受的盐的NSAID，上述辅助剂基本包括活性药物止痛和消炎加速及增强有效量的、药学上可接受的液体或固体或半固体溶剂中的一氧化二氮溶液。
本发明也提供了一种在需要治疗的哺乳动物体内加速及增强止痛和消炎反应的有利的方法，该方法包括对该哺乳动物有机体使用止痛和消炎有效量的药物组合物的单位剂量，该药物组合物包括活性药物组分及其活性增强辅助剂，该活性药物包括麻醉止痛剂或选自丙酸，乙酸，灭酸，和水杨酸衍生物，奥昔康，吡唑啉酮及其药学上可接受的盐的NSAID，上述辅助剂基本包括活性药物止痛和消炎加速及增强有效量的药学上可接受的液体或固体或半固体溶剂中的一氧化二氮溶液。
消炎剂也可包括糖皮质激素，例如，泼尼松。
本发明使用的麻醉止痛剂为口服活性的麻醉激动剂和麻醉激动-拮抗剂[即具有止痛作用的拮抗剂]。适于本发明使用的麻醉激动剂包括口服止痛有效的吗啡类，度冷丁类和美沙酮类，显然包括可待因，羟考酮，氢吗啡酮，左啡诺，度冷丁，右丙氧芬和美沙酮。适用于本发明的激动-拮抗剂包括口服止痛有效的吗啡美拮抗剂，显然包括丙吡兰和丁丙诺啡；以及口服止痛有效的烯丙吗啡类拮抗剂，显然包括喷他佐辛，纳布啡和布托啡诺。另一个合适的激动-拮抗剂为美普他酚。在很多情况下，本发明使用药学上可接受的酸的加成盐形式的麻醉止痛剂。例如硫酸可待因，磷酸可待因，盐酸羟考酮，羟考酮对苯二酸盐，盐酸氢吗啡酮，酒石酸左啡诺，盐酸度冷丁，萘磺酸丙氧芬，盐酸美沙酮，富马酸丙吡兰，盐酸丁丙诺啡，盐酸纳布啡和盐酸美普他酚。本发明可使用的其他麻醉止痛剂包括地匹哌酮，芬太尼，氢可酮，阿片全碱和替利定。
上述消炎剂中未提到的可用于本发明的非麻醉止痛剂还包括对乙酰氨基酚(也称作paracetamol)，丁苯羟酸，非那西丁。
上述药品中的一些也为解热剂，如对乙酰氨基酚和吲哚美辛，以及也可用于本发明的其他解热剂，如非那西丁。
本申请使用的术语“选择的NSAID”指任何落在上述六个结构类型中的非麻醉止痛剂/非甾体消炎剂。相似地，本申请使用的术语“选择的麻醉止痛剂”指任何具有口服活性的麻醉激动剂和麻醉拮抗剂。下面讨论中为简单明了而使用术语“选择的NSAID”和“选择的麻醉止痛剂”。
当按照本明使选择的NSAID[或选择的麻醉或非麻醉止痛剂或解热剂]与一氧化二氮结合时，产生了下列意想不到的效果：[1]选择的NSAID[或选择的麻醉或非麻醉止痛剂或解热剂]对哺乳动物的止痛或消炎作用更快地产生；[2]产生相同的止痛或解热消炎作用需要更少量的选择的NSAID[或选择的麻醉或非麻醉止痛剂或解热剂]；以及[3]在所有的剂量下，均可达到较大的止痛，消炎或解热反应。
对于忍受疼痛的患者来说，从服用药物到有效的减轻的开始之间的时间无疑是最重要的。本发明人发现溶液中的一氧化二氮可非常显著地缩短止痛反应的开始时间(即大大地加速其开始)；而且这完全是意想不到的。同样，对患有炎症，例如风湿性关节炎或骨关节炎的病人来说按照本发明的方法大大地缩短药理反应开始时间也是极其重要的，这不仅是由于它可加速对疼痛的缓减，也由于它更能对炎症疾病其他方面，例如早晨僵硬的缓减。
另外，一氧化二氮能增强止痛或消炎反应，即能大大地减少达到预定的止痛，消炎或解热反应所需的选择的NSAID(或选择的麻醉或非麻醉止痛剂或解热剂)的量，也是意想不到的，是本发明的重要方面。这个意想不到和重要的发现将使目前作为人类止痛、消炎或解热剂的选择的NSAID(或选择的麻醉或非麻醉止痛剂或解热剂)的建议剂量大大降低。使用剂量的降低转而将降低有害副作用的发生和/或严重程度。另外，在给定剂量水平上，将达到更强的止痛，消炎或解热反应。
尽管本发明组合物优选口服使用，但是它们也可以其他已知的止痛剂给药方式，例如栓剂，乳膏，油膏，透皮药垫、颊垫，或经鼻给药制剂，配制及给药。
本发明组合物可以任何适于选择的NSAID和/或选择的麻醉止痛剂组分给药的途径，例如口服，直肠或透皮方式，非常便利地对哺乳动物给药。优选地，本发明组合物可与任何合适的无毒的药学上可接受的惰性载体材料一起配制。载体材料为药剂领域技术人员已知的材料。对于本领域技术人员，可参见“REMINGTON′SPHARMACEUTICAL SCIENCES”(第14版)，1970。在典型的口服制剂，例如片剂或胶囊中，止痛或消炎有效量的选择的NSAID和足以增强止痛或消炎反应或加速其开始的量的一氧化二氮，或者止痛有效量的选择的麻醉或非麻醉止痛剂和足以增强止痛反应或加速其开始的量的一氧化二氮，或者止痛有效量的选择的麻醉止痛剂和足以增强止痛反应的选择的NSAID以及足以进一步增强止痛反应或加速其开始的一氧化二氮，与任何口服无毒的药学上可接受的惰性载体如乳糖，淀粉(药用级)，磷酸二钙，硫酸钙，高岭土，甘露糖醇和粉状糖结合。另外，如果需要，也可加入合适的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂，芳香剂和调味剂。典型的粘合剂包括淀粉，明胶，糖如蔗糖、糖蜜和乳糖，天然和合成胶如阿拉伯胶，藻酸钠，爱尔兰苔提取物，羧甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡洛烷酮，聚乙二醇，乙基纤维素和蜡。用于这些剂型的典型的润滑剂包括，但不限于，硼酸，苯甲酸钠，乙酸钠，氯化钠，亮氨酸和聚乙二醇。合适的崩解剂包括，但不限于，淀粉，甲基纤维素，琼脂，膨润土，纤维素，木粉(wood products)，藻酸，瓜耳胶，柑桔浆，羧甲基纤维素和月桂基硫酸钠。如果需要，可在剂量单位形式中加入常规的药学上可接受的染料，即标准的FD&C染料。也可加入甜味剂，芳香剂和防腐剂，特别是在配制液体剂型时使用，例如配剂，悬浮剂或糖浆。另外，当配制的剂型是胶囊时，除上述各种物质外，还可含有液体载体如脂肪油。各种其他物质可作为涂层存在，另外它可修饰剂量单位的物理形式。例如，可用片胶，糖或二者对片剂，丸剂或胶囊涂层。这样的活性成分；一般地活性组分占剂量单位总重量的约2％到约60％。
本发明特别提供了一种局部用药制剂，其中包括至少一种非甾体消炎剂，至少一种选自油酸，亚油酸，α-亚麻酸，γ-亚麻酸，花生四烯酸及其低级烷基酯的必需脂肪酸或其酯，以及溶解在皮肤病学上可接受的载体中的一氧化二氮的混合物。
关于这种剂型，现已令人惊奇地发现当在这种剂型中使用化合物双氯芬酸钠，一种已知在局部给药剂型中活性相对较低的化合物时，可在活性组分用量较低的情况下，对很多疼痛病症产生迅速而持久的缓减作用。
本申请使用的术语“低级烷基酯”指醇部分最多具有六个碳原子的酯。
优选的本发明组合物为用一氧化二氮饱和的组合物。
另外，优选的本发明组合物中必需脂肪酸组分包括上文列出的脂肪酸的酯的混合物。而且，在最优选的本发明组合物中，脂肪酸组分由被称为维生素F的配合物组成，关于这一点优选地使用称为维生素F乙酯的酯形式的维生素F。该产品可从市场上得到，商品名称为Vitamin F Ethyl Ester CLR 110 000 Sh.L.U./g，产自CLRChemicals Laboratorium Dr.Kurt Richter GmbH ofBerlin，Germany。该产品中典型的脂肪酸分布状态如下：
＜C16：0％
C16-0：8,3％
C18-0：3,5％
C18-1：21,7％
C18-2：34,8％
C18-3：28,0％
＞C18：1,6％
未知的：2,1％
更优选的制剂中加入了称为二十碳五烯酸(C20：5 ω 3)和二十二碳六烯酸(C22：5 ω 3)的长链脂肪酸，该产品可从Roche LipidTeohnology得到，商品名为“Ropufa′30′n-3oil”。
发明的实施例
下列实施例只是为了说明本发明的，而不是限制本发明的范围。
实施例1
一氧化二氮溶液的制备
在20℃(室温)下，在压力容器中加水至其工作体积。经流动阀和压力调节器使该容器与一氧化二氮气源连接。以2bar的压力在48小时内向密闭的容器内输送一氧化二氮，已测定在上述温度及压力下在那么长的时间内水可被一氧化二氮所饱和。
将所得溶液装瓶储存而用于以下的制剂和应用中。
实施例2
一氧化二氮/维生素F乳剂的制备
将30g如上所述的维生素F乙基酯与10g chremaphor，2.2g对羟苯甲酸甲酯，0.08g丁基羟基茴香醚，0.23g丁基羟基甲苯在80℃下搅拌混合。
在室温下通过搅拌使2.5g丙基对羟苯甲酸钠和2.5g Germall115(Imidurea)溶于942.5g备用的一氧化二氮溶液中。
通过搅拌使上述油性组合物在水溶液中乳化，形成备用的一氧化二氮/维生素F乳剂。
实施例3
含吲哚美辛的局部洗剂的制备
通过在油性组合物在水溶液中乳化前加入而将一克吲哚美辛包含于上面实施例2所述的备用的一氧化二氮/维生素F乳剂中。将作为触变剂的Keltrol(约9g)加入最终的组合物而得到所需粘度的乳剂。
重新计算其他组分的量，使最终组合物中吲哚美辛的浓度为0.1％，即1mg/g。
实施例4
含布洛芬的制剂的制备
通过用8g布洛芬代替1g吲哚美辛并使用935.5g备用的一氧化二氮溶液，按与实施例3相同的方式制备含布洛芬的制剂。
所得制剂中含8mg/g布洛芬。
实施例5
双氯芬酸钠制剂的制备
除将10.8g双氯芬酸钠加入一氧化二氮水溶液而不是如吲哚美辛加入油外，以与实施例3相同的方式制备双氯芬酸制剂。再次调节其他组分的量，使最终制剂中含10.8mg/g双氯芬酸钠，以双氯芬酸作为主剂表示为1g/100g。
实施例6
牙科药垫的制备
将不含Keltrol的按实施例3制备的含吲哚美辛的乳剂浸渍在从用作化妆清洁垫的编织棉垫切下的条上。每条长50mm高10mm，浸渍0.5ml无Keltrol的实施例3的乳剂。因而每条各含0.5mg吲哚美辛。将浸渍过的药垫包装在密封的PVC小袋中。
临床评价
病例1
偏头痛治疗中使用一氧化二氮与
阿斯匹林和磷酸可待因
一位高加索妇女，25岁，患有周期发作的偏头痛。给该患者两片市场上购得的阿斯匹林片(即1000mg阿斯匹林+16mg磷酸可待因)，将其压碎并悬浮在备用的一氧化二氮溶液(如实施例1所述)中，在预期的偏头痛发作开始时，如感党眼前有圆点及轻微头痛时，服用该药。10分钟内头痛缓解并且偏头痛没有发作。
以前曾尝试通过单独使用普通水中的相同的阿斯匹林片，同样在开始阶段防止偏头痛发作，证明对该患者无效。同样单独服用一氧化二氮溶液也未能防止偏头痛的发作。
病例2
牛皮癣性关节炎的治疗中使用一氧化二氮、
维生素F和吲哚美辛局部给药制剂
一位50岁的高加索妇女，患有牛皮癣性关节炎，以前曾使用金注射液，双氯芬酸钠注射剂，可的松注射剂治疗，并且住院治疗过。这些治疗收效甚小，该患者步行都非常困难。
将上述实施例3的制剂以4小时的间隔用于患病的关节处，如此处理两天后明显缓解了关节肿胀，患者竟可以自然的步态步行1公里。
缓减是短暂的，为了保持患者的良好状态必须继续治疗。患者反映该制剂比市场上购得的吲哚美辛的含量为10mg/g，即为本发明制剂含量的10倍的软膏更有效。
病例3
关节炎和背痛的治疗中使用含一氧化二氮、
维生素F和布洛芬的局部给药制剂
一位近50岁的高加索男子，由于关节炎的折磨曾经历四次膝关节手术，该患者也患有严重的背痛以致于夜里很难享受到超过1到2小时的睡眠。
将上述实施例4的制剂作为洗剂，每四小时在患者的背部使用一次，一天内患者反映有所缓减。第一天治疗后，患者竟在一周内不需要进一步的治疗。
患者以前在使用市售双氯芬酸浓度高的(典型地为116mg/g)，即比本发明制剂中该药浓度的10倍的市售双氯芬酸制剂时，未感觉到相同或相等程度的缓减。
病例4
牙周痛治疗中使用含一氧化二氮、
维生素F和布洛芬的颊用制剂
一位40多岁的高加索男子，由于牙周手术而感到严重的疼痛。将含8mg布洛芬而不是0.5mg吲哚美辛的实施例6所述的药垫施用于疼痛部位的牙龈，数分钟后疼痛缓减。
由于患者在这次处理4小时前曾服2片市售口服制剂，其中每片含200mg布洛芬，250mg扑热息痛和10mg磷酸可待因，但疼痛未有明显缓减，因此上述结果是特别显著的。
病例5
使用含一氧化二氮、维生素F和
吲哚美辛的颊用制剂治疗牙龈炎
选取10名牙齿处理后患有单纯牙龈炎的志愿者的随机样本。各个患者领取六条[6]实施例6所述的浸渍药液的条，按下面指示处置：[1]将该药条贴于炎症区，保持，直到疼痛缓减。[2]测量并记录疼痛完全缓减所需的精确时间。[3]测量并记录每次使用后止痛效果的持续时间。[4]记录所有的不良效果。[5]记录缓减疼痛以外的所有效果。[6]估计并记录对肿胀的作用。[7]如疼痛再次发生，重复上述步骤。调查结果
试验结果列于表1和2。
从表1中发现：[1]完全止痛所需的平均时间为53秒。[2]连续使用时，述到完全止痛的作用时间逐渐减少。[3]仅三个病人需要使用六次。[4]平均总的药物释放量为每个病人2.5mg。
| 表1 | ||||||
| 患者编号 | 止痛作用所需时间(秒) | |||||
| 第1次 | 第2次 | 第3次 | 第4次 | 第5次 | 第6次 | |
| 1 | 45 | 50 | 45 | |||
| 2 | 55 | 45 | 65 | 55 | 40 | |
| 3 | 65 | 60 | 65 | 55 | 45 | 45 |
| 4 | 35 | 40 | 35 | 45 | ||
| 5 | 95 | 80 | 85 | 90 | 75 | |
| 6 | 50 | 45 | 40 | 40 | 35 | |
| 7 | 45 | 50 | 45 | 45 | 40 | 40 |
| 8 | 70 | 70 | 65 | 70 | 60 | 65 |
| 9 | 45 | 50 | 45 | 40 | 35 | |
| 10 | 50 | 60 | 75 | 50 | 45 | |
| 平均 | 55.5 | 55 | 56.5 | 54.44 | 46.88 | 50 |
从表2中发现：[1]每次使用后平均止痛持续时间为7.2小时。[2]从第一次使用的5.78小时到最后一次的8.17小时，平均止痛作用持续时间增加了41％。[3]治疗所需总时间的平均值为36.6小时，也可换算为1.5天。[4]每个病人每天所需吲哚美辛的总量为1.67mg。
| 表2 | ||||||
| 患者编号 | 止痛作用持续时间(小时) | |||||
| 第1次 | 第2次 | 第3次 | 第4次 | 第5次 | 第6次 | |
| 1 | 5.5 | 7 | 10 | |||
| 2 | 4 | 5 | 5.5 | 6.75 | 7.25 | |
| 3 | 6.5 | 5 | 7.5 | 7.25 | 8 | 9.5 |
| 4 | 6 | 6.5 | 7.5 | 10.5 | ||
| 5 | 4 | 4 | 5.5 | 7 | 9.5 | |
| 6 | 6.75 | 7.25 | 7.25 | 8.5 | 8.75 | |
| 7 | 6.5 | 6 | 7 | 7.25 | 6.5 | 7.5 |
| 8 | 4.5 | 6 | 5.5 | 7 | 7.25 | 7.5 |
| 9 | 6.5 | 5 | 7 | 7.5 | 7.75 | |
| 10 | 7.5 | 8.5 | 8 | 9.5 | 10 | |
| 平均 | 5.78 | 6.03 | 7.08 | 7.92 | 8.13 | 8.17 |
总而言之，病人的意见如下：[1]没有感觉到副作用。[2]7位患者感觉有轻微的麻木。麻木期限于几分钟内。但是，考虑到它带来的舒适的感受，这是可以接受的副作用。[3]所有患者的炎症都得到相当大的缓减，并且只有2位患者需要超过六次的治疗。结论
从上述可以得出：[1]有充分理由使人相信本发明的治疗方法提供了一种有效的剂量降低的口服NSAID治疗颊区炎症的选择性方法。[2]尽管在该项实验中未采用按常规治疗的对照组，但实验结果足以使我们相信这种治疗的效果确实超过常规治疗。
病例6
使用含一氧化二氮、维生素F和双氯芬
酸钠的局部给药制剂治疗偏头痛
一位48岁的高加索妇女，她的偏头痛病史很长，病情相当严重，常常与视觉障碍以及畏光和畏声相关，她偏头痛发作时由神经科专家检查过，她已相当痛苦。该患者的发作与经期及某些痛经有关。在她的颞部，额区以及上颈和枕区使用约5cc实施例5的双氯芬酸钠制剂。十分钟后在相同的区域再次使用该制剂，此后十五分钟内，她令人惊奇地表示疼痛已经完全消失。
以前她常在偏头痛综合症发作时服用2片Disprins(各含300mg阿斯匹林)，大多数情况下在约三十分钟后才能缓减。这种治疗不总是能取得成功。
病例7
使用含一氧化二氮、维生素F和双氯芬
酸钠的局部给药制剂治疗偏头痛
病例6中的同一位神经科专家的另一位53岁的患有典型的偏头痛的高加索女性患者，从二十多岁开始，到过去的2到3年总要以不规则的间歇期，从约每月3或4次到一次，发生典型的偏头痛。没有明显的诱发因素，开始时患者感到恶心并有轻度视觉障碍如畏光。
典型的偏头痛发作期间，疼痛主要集中R-颈背和枕部，但也发生于R-颞和额区，这些症状产生约20分钟时，在上述区域使用实施例5的双氯芬酸制剂，二十分钟内她的疼痛完全消退。
以前她已发现Migril与Voltaren栓剂可为她提供最佳的缓减效果，疼痛消退平均需要半小时。在本发明的治疗方法中不需要这些药品。
病例8
使用含一氧化二氮、维生素F和双氯芬酸钠的
局部给药制剂治疗多型性疹和晒伤后炎症
一个皮肤很白的9岁的白肤金发碧眼女孩，夏日期间在她的胸部和肩部出现疹子。它们只发生在阳光暴露部位。该症状被诊断为多型性疹。再次暴晒后症状加重，她又在阳光下呆了很短时间后的几天里，炎症更加严重，很痒很疼。在患病部位使用实施例5的双氯芬酸制剂后五分钟内，痒疼症状完全消失。一天后疹完全消失。
病例9
使用含一氧化二氮、维生素F和双氯高灭
酸的局部制剂治疗膝部手术后的疼痛
一位做过膝部复位手术的七十多岁的老先生，五个星期后仍觉疼痛，仍需使用拐杖，但他主要抱怨夜里不舒服。这段时期必须定时服用缓减疼痛的药片。他的睡眠方式被严重影响，结果病人同时必须服用促进睡眠的药片。他反映在服用市售的含双氯芬酸二乙基铵，浓度为1.16/100g，即以双氯芬酸表示约为1g/100g的胶状制剂后，缓减效果非常差。
首次使用实施例5的双氯芬酸钠制剂后数分钟患者感觉基本上缓解了，进一步用药后，他在夜里可以两到三小时的周期睡眠，这对他来说是个很大的进步。这一效果仅是通过在膝部涂一点洗液而获得的。3星期后，使用上述制剂后夜里可以得到更长时间的缓解。由于使用了上述制剂，患者已不再需要接受任何其他类型的药物。
病例10
关于关节病治疗中的一氧化二氮、维生素F
和双氯芬酸钠的导向性研究
在多年从事研究的风湿病学家的指导下，对患有各种原因引起的关节炎的病人，对实施例5的双氯芬酸钠制剂的效果进行了导向性的、无对照的研究。患者选自他广泛的医疗实践，其中大部分数年以来尝试过各种制剂。
在身体的患病部分按每天3到4次，每次5-15ml的量使用实施例5的制剂。
由单纯的患者和医生总的评估而完成效果的测量，因此该结果具有主观性因素。但是，事实上70％的患者报出了确定的结果(33％为“非常好”而37％的为“较好”)，考虑到这些患者大部分已患病多年，治疗的效果是很有意义的。一些患者反映出非常好的效果，仅有两名患者反映治疗后效果较差。
进行调查的风湿病学家认为副作用很小，发现该产品给人特别的印象是它看起来可以加速作用的开始-特别有利于所争论状况的病人的治疗。
这些肯定的结果必然使本申请人认为该制剂完全适合于对骨关节炎和风湿性关节炎的患者的对照试验。
病例11
使用含一氧化二氮，维生素F和甲芬那酸
的口服制剂治疗发热与疼痛
配制甲芬那酸在实施例2的备用的一氧化二氮/维生素F乳剂中的口服悬浮液，使其浓度为15mg/5ml，也就是说它的浓度大大小于市售甲芬那酸制剂50mg/5ml的浓度。
用该制剂代替通常使用的含甲芬那酸的专卖药品对三个9到12岁的小孩给药。给药前的病情是发热到疼痛和头痛，剂量按较高浓度的专卖药品的效果而给定。
所有情况下疼痛开始缓解以及发热开始降低所用的时间都比使用专卖制剂的短。
作用持续时间与专卖药品相同。
仅有一例需要在24小时给药两次以上，但总的投药量仍少于一般的专卖药品。
这一结果更有力地说明，该制剂吸收度更高，因而较小的剂量可达到相同或更好的效果。
病例12
使用含一氧化二氮，维生素F和萘普生的
局部给药制剂治疗关节痛和运动损伤
配制实施例2的乳剂中的含5％萘普生的局部给药制剂，将其用于3名风湿性关节病的患者以及两名轻度运动损伤的患者，一个伤在膝部一个伤在肩部。所有风湿性关节病患者均反映被治疗的关节运动性增强，疼痛减弱以及肿胀明显减轻。
一位患者感到这种治疗的效果好于关节内类固醇注射。另两位患者感觉疗效等于一般的口服消炎剂治疗。
所有这些患者的顺从性均好于一般口服NSAID的治疗，因为使用表面药品他们没有感觉到刺激胃的副作用。
在开始用药的两天内两名运动损伤患者已经恢复了他们的正常机能。缓减疼痛是在最初15分钟内实现的而且持续了大约六小时。
膝部损伤(从自行车运动)的第一位患者在第二天便能无跛行走路，但那时感觉还不能恢复自行车运动。
肩部损伤加重(射箭时受伤)的第二位患者在一周内便能恢复他的运动。他反映以前即口服或局部使用NSAID，也使用其他药品和处治方法而且不运动，几个星期后才能达到这样的恢复。
病例13
使用含一氧化二氮，维生素F和舒林酸
的局部给药制剂治疗牛皮癣性关节炎
配制实施例2的乳剂中的含5％舒林酸的局部给药制剂并将其用于牛皮癣性关节炎患者。
这些病人已经接受过表面使用NSAID及口服NSAID的治疗，感觉上述实验材料的效果与口服产品相似，好于以前的局部给药治疗，而且作用开始快于以前所有试过的产品。
作用持续时间也明显长于其他局部给药的NSAID。与口服给药比较的作用持续时间难于确定，这是因为它们通常的口服药剂包括每天一次的长效制剂。与长效口服制剂相比本试验材料每天的总投药量大大降低，患者感到如此低的系统剂量有利于他们执行治疗。
病例14
使用含一氧化二氮，维生素F和二氟尼柳的
局部给药制剂治疗牛皮癣性关节炎、
风湿性关节炎和晒伤炎症
配制实施例2的乳剂中的含3％二氟尼柳(diflusinal)的局部给药制剂并将其用于牛皮癣性关节炎，风湿性关节炎和晒伤炎症患者。
一位双手都患风湿性关节炎的患者反映用药两分钟内疼痛减轻，两个腕关节运动性大大增强。同一天她无痛的状况下恢复了印刷公司校对日常文书的工作。以前她需要在腕关节以及第一和第二指之间的关节内注射皮质类固醇。这些注射的痛苦使她不愿继续治疗。
两位由于严重晒伤而产生炎症的患者反映使用一次该组合物后疼痛完全停止。他们不需要再次用药，直到第二天醒来，然后仅鉴定为“可能有病”，因为发红尚未完全褪去。两个患者均没有发展为水疱。
牛皮癣性关节炎患者的感受与使用舒林酸时相似，没有明显的区别。
病例15
使用含一氧化二氮，维生素F和
美洛昔康的口服制剂治疗腹痛
一位由于术后腹粘连导致腹痛的患者定时服用两粒含有作为活性组分的美洛昔康的市售片剂以缓解疼痛。将这些片剂压碎并用15ml实施例2的一氧化二氮/维生素F乳剂冲服后，该患者感觉缓解疼痛比用普通的水冲服，甚至使用碎片剂更迅速。用一氧化二氮饱和水溶液冲服压碎的美洛昔康片时也有这样的结果。
实验
实施例5制剂中双氯芬酸钠的体外释放
用与USP溶出仪有关的装置测量按实施例5所述制备的洗液制剂中的双氯芬酸钠的体外释放。按照规定程序将溶出池(增强剂池)的贮液器用洗液充满并用膜(乙酸纤维素；0.4μm微孔大小)覆盖，仔细排除洗液和膜之间的空气泡。将池覆盖并将其置于含接受介质(pH6.8的磷酸缓冲液；190ml)的溶出容器中。搅打速度为100rpm。在30，60，120，240和360分钟时用微量吸量管吸取250μl样品。通过HPLC分析样品中的双氯芬酸。
结果
将释放实验做六次，计算各分析点的平均释放率。
测得的双氯芬酸钠从制剂中释放的释放率(或流出)为122μg/cm2/min0.5，这是相当高的数值，因为活性组分从大多数软膏中释放的释放率，不考虑活性组分种类，一般约低10倍，即约10μg/cm2/min0.5。这个高释放率可能是上文提到的加速缓减的开始的原因。但是，到目前为止还未弄清吸收机理，但显然本发明制剂使活性组分迅速释放，因而也就提高了透皮吸收的能力。
Claims (41)
1.一种给药介质在药物制备中用于加速和/或增强止痛和/或消炎和/或解热的第一活性物质的止痛和/或消炎和/或解热活性的用途，该介质包括N2O药学上可接受的溶液其中N2O溶液中所用溶剂选自药学上可接受的水、醇、醚或油。
2.权利要求1的用途，其中第一活性物质包括在人类和动物体内具有止痛和/或消炎和/或解热活性的选自下列的药物：
[1]丙酸衍生物；
[2]乙酸衍生物；
[3]灭酸衍生物；
[4]奥昔康
[5]吡唑啉酮；
[6]麻醉止痛剂，以及
[7]糖皮质激素。
3.权利要求2的用途，其中所述药物包括丙酸衍生物，选自：布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，吲噪洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙秦，普拉洛芬，舒洛芬、阿明洛芬，噻洛芬酸和布氯酸，或其药学上可接受的盐。
4.权利要求3的用途，其中所述丙酸衍生物选自：布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬和酮洛芬，或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的用途，其中所述药物包括乙酸衍生物，选自：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，双氯芬酸，阿氯芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，阿西美辛，芬替酸和环氯茚酸；或其药学上可接受的盐。
6.权利要求5的用途，其中所述乙酸衍生物选自：托美丁、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛和双氯芬酸，或其药学上可接受的盐。
7.权利要求2的用途，其中所述药物包括灭酸衍生物，选自：甲芬那酸，甲氯芬那酸，尼氟灭酸和托芬那酸，或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7的用途，其中所述灭酸衍生物选自：甲芬那酸和甲氯芬那酸；或其药学上可接受的盐。
9.权利要求2的用途，其中所述药物包括奥昔康衍生物，选自：美洛昔康、吡罗昔康和伊萦昔康或其药学上可接受的盐。
10.权利要求2的用途，其中所述药物包括糖皮质激素，选自：泼尼松龙和泼尼松，或其药学上可接受的盐。
11.权利要求2的用途，其中所述药物包括吡唑啉衍生物。
12.权利要求1的用途，其中所述药物包括选自下列组的成员：乙酰氨基酚、丁苯羟酸和非那酊。
13.权利要求1的用途，其中所述溶液用N2O饱和。
14.权利要求1的用途，其中所述溶液包括用N2O饱和的水溶液。
15.权利要求1的用途，其中药物包括麻醉激动剂或激动剂—拮抗剂。
16.权利要求15的用途，其中药物包括选自下列组的成员：吗啡，可待因，羟考酮，氢吗啡酮，左啡诺，度冷丁，右丙氧芬，美沙酮，丙吡兰，烯丙吗啡，丁丙诺啡，喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺，美普他酚，地匹呱酮，芬太尼，氢考酮，阿片全碱和替利定，或其药学上可接受的盐。
17.权利要求1-16中任何一项的用途，其中给药途径选自口服，经颊，经鼻，直肠，阴道内，肌肉内，静脉内，和皮下给药。
18.一种适于产生止痛、消炎和/或解热反应的药物组合物，该药物组合物包含能够产生止痛、消炎和/或解热反应的药物，以及含有足以增强或加速所述止痛、消炎和/或解热反应的量的N2O的药学上可接受的溶液，这是与含有相同量的同样药物但不含N2O的药物组合物相比而言的，其中N2O溶液中所用溶剂选自药学上可接受的水、醇、醚或油，其条件是，所述药物不是水杨酸甲酯或山金车油。
19.权利要求18的药物组合物，其中所述药物包括选自下列组的成员：丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、水杨酸衍生物、奥昔康衍生物和吡唑啉衍生物。
20.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括丙酸衍生物，选自：布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙秦，普拉洛芬，舒洛芬、阿明洛芬，噻洛芬酸和布氯酸，或其药学上可接受的盐。
21.权利要求20的药物组合物，其中所述丙酸衍生物选自：布洛芬，萘普生，氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬和酮洛芬，或其药学上可接受的盐。
22.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括乙酸衍生物，选自：吲哚美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，双氯芬酸，阿氯芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，阿西美辛，芬替酸和环氯茚酸，或其药学上可接受的盐。
23.权利要求22的药物组合物，其中所述乙酸衍生物选自：托美丁、佐美酸、舒林酸、吲哚美辛和双氯芬酸，或其药学上可接受的盐。
24.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括灭酸衍生物，选自：甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟灭酸和托芬那酸，或其药学上可接受的盐。
25.权利要求24的药物组合物，其中所述灭酸衍生物选自：甲芬那酸和甲氯芬那酸，或其药学上可接受的盐。
26.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括奥昔康衍生物，选自：美洛昔康，吡罗昔康和伊索昔康，或其药学上可接受的盐。
27.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括水杨酸衍生物，选自：乙酰水杨酸，二氟尼柳，醋水杨胺和水杨酰胺，或其药学上可接受的盐。
28.权利要求19的药物组合物，其中所述药物包括吡唑啉衍生物。
29.权利要求18的药物组合物，其中所述药物包括选自下列组的成员：乙酰氨基酚，丁苯羟酸和非那酊。
30.权利要求18的药物组合物，其中所述溶液用N2O饱和。
31.权利要求18的药物组合物，其中所述溶液包括用N2O饱和的水溶液。
32.权利要求18的药物组合物，其中进一步包括至少一种必需脂肪酸或其C1-C6烷基酯，其中所述至少一种必需脂肪酸选自：亚油酸、α-亚麻酸、γ-亚麻酸和花生四烯酸。
33.权利要求18的药物组合物，其中进一步包括维生素F乙基酯。
34.权利要求18的药物组合物，其中进一步包括二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸中的至少一种成分。
35.权利要求18的药物组合物，其中药物包括麻醉激动剂或激动剂-拮抗剂。
36.权利要求35的药物组合物，其中药物包括选自下列组的成员：吗啡，可待因，羟考酮，氢吗啡酮，左啡诺，度冷丁，右丙氧芬，美沙酮，丙吡兰，烯丙吗啡，丁丙诺啡，喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺，美普他酚，地匹呱酮，芬太尼，氢考酮，阿片全碱和替利定，或其药学上可接受的盐。
37.权利要求18的药物组合物，其中药物包含非麻醉性止痛剂，并且所述药物组合物进一步包含第2种药物，所述第2种药物包括麻醉激动剂或激动剂-拮抗剂。
38.权利要求37的药物组合物，其中第2种药物包括选自下列组的成员：吗啡，可待因，羟考酮，氢吗啡酮，左啡诺，度冷丁，右丙氧芬，美沙酮，丙吡兰，烯丙吗啡，丁丙诺啡，喷他佐辛，纳布啡，布托啡诺，美普他酚，地匹呱酮，芬太尼，氢考酮，阿片全碱和替利定，或其药学上可接受的盐。
39.权利要求37的药物组合物，其中非麻醉止痛剂包括选自下组的成员：丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、水杨酸衍生物、奥昔康衍生物和吡唑啉衍生物，或其药学上可接受的盐。
40.权利要求37的药物组合物，其中非麻醉止痛剂包括选自下列组的成员：布洛芬，萘普生，苯噁洛芬，氟比洛芬，非诺洛芬，芬布芬，酮洛芬，吲哚洛芬，吡洛芬，卡洛芬，噁丙嗪，普拉洛芬，舒洛芬，阿明洛芬、噻洛芬酸，布氯酸，吲噪美辛，舒林酸，托美丁，佐美酸，双氯芬酸，阿氯芬酸，异丁芬酸，伊索克酸，阿西美辛，芬替酸，环氯茚酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，氟芬那酸，尼氟灭酸，托芬那酸，普洛昔康，吡罗昔康，伊索昔康，乙酰水杨酸，二氟尼柳，醋水杨胺、水杨酰胺，保泰松，乙酰氨基酚、丁苯羟酸和非那酊，或其药学上可接受的盐。
41.权利要求18-40任一项的药物组合物用于制备止痛、消炎或解热药物的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ZA959609 | 1995-11-13 | ||
| ZA95/9609 | 1995-11-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1205641A CN1205641A (zh) | 1999-01-20 |
| CN1102852C true CN1102852C (zh) | 2003-03-12 |
Family
ID=25585417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN96199192A Expired - Lifetime CN1102852C (zh) | 1995-11-13 | 1996-11-13 | 含一氧化二氮的止痛药、消炎药和解热药的给药介质及含有这样的介质和药物的药物组合物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6221377B1 (zh) |
| EP (1) | EP0866713B1 (zh) |
| JP (1) | JP2000500449A (zh) |
| CN (1) | CN1102852C (zh) |
| AT (1) | ATE334689T1 (zh) |
| AU (1) | AU730495B2 (zh) |
| BR (1) | BR9611523A (zh) |
| CA (1) | CA2237306C (zh) |
| DE (1) | DE69636413T2 (zh) |
| NO (1) | NO982161L (zh) |
| NZ (1) | NZ322588A (zh) |
| PT (1) | PT866713E (zh) |
| WO (1) | WO1997017978A1 (zh) |
Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
| EP0945134A1 (de) | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Boehringer Ingelheim Pharma KG | Neue galenische Zubereitungsformen von Meloxicam zur oralen Applikation |
| DE19851605A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-11 | Messer Griesheim Gmbh | Mikropartikel enthaltendes Injektionsanästhesiemittel |
| DE19851604A1 (de) * | 1998-11-09 | 2000-05-11 | Messer Griesheim Gmbh | Injektionsanästhesiemittel mit hydrophiler Phase |
| US20020035107A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-03-21 | Stefan Henke | Highly concentrated stable meloxicam solutions |
| AU2001281416A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Pitmy International N.V. | Transportation of nucleic acid substances |
| AU2001283586A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-30 | Pitmy International N.V. | Enhancement of the action of anti-infective agents |
| FR2812545B1 (fr) * | 2000-08-03 | 2003-03-28 | Air Liquide Sante Int | Aerosol medicamenteux inhalable dans le traitement ou la prevention de la douceur |
| TWI290464B (en) * | 2000-09-01 | 2007-12-01 | Novartis Consumer Health Sa | Treatment of burns |
| US20070112052A9 (en) * | 2001-01-05 | 2007-05-17 | Larry Caldwell | Methods and compositions for treating headache pain with topical NSAID compositions |
| SE523017C2 (sv) * | 2001-03-30 | 2004-03-23 | Aga Ab Publ | Spolfluidkomposition |
| US8329734B2 (en) * | 2009-07-27 | 2012-12-11 | Afgin Pharma Llc | Topical therapy for migraine |
| DE10141650C1 (de) | 2001-08-24 | 2002-11-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales Therapeutisches System mit Fentanyl bzw. verwandten Substanzen |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| DE10161077A1 (de) | 2001-12-12 | 2003-06-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | Hochkonzentrierte stabile Meloxicamlösungen zur nadellosen Injektion |
| DE60325709D1 (de) | 2002-04-09 | 2009-02-26 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
| US8992980B2 (en) * | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20100297252A1 (en) | 2003-03-03 | 2010-11-25 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US8512727B2 (en) * | 2003-03-03 | 2013-08-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Nanoparticulate meloxicam formulations |
| US7714015B2 (en) * | 2003-08-07 | 2010-05-11 | Lil Brat Pharmaceuticals Of Marlette, Mi | Method and composition for treating sunburned skin |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| DE102004021281A1 (de) * | 2004-04-29 | 2005-11-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Verwendung von Meloxicam-Formulierungen in der Veterinärmedizin |
| DE102004030409A1 (de) * | 2004-06-23 | 2006-01-26 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Neue Verwendung von Meloxicam in der Veterinärmedizin |
| DK1843787T3 (da) * | 2005-01-28 | 2012-02-20 | Univ Northwest | Kombination af lipider og dinitrogenoxid som hjælpestof til forøgelse af vacciners virkningsgrad |
| US7442690B2 (en) * | 2005-03-14 | 2008-10-28 | P & L Enterprise Llc | Topical treatment for psoriasis |
| US20060281775A1 (en) | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Applied Pharmacy Services, Inc. | Two-component pharmaceutical composition for the treatment of pain |
| CN101277701A (zh) * | 2005-09-30 | 2008-10-01 | 贝林格尔·英格海姆维特梅迪卡有限公司 | 含有美洛昔康的药物制剂 |
| US9023400B2 (en) * | 2006-05-24 | 2015-05-05 | Flamel Technologies | Prolonged-release multimicroparticulate oral pharmaceutical form |
| US20080317684A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
| US20080026054A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-01-31 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US20080031950A1 (en) * | 2007-04-27 | 2008-02-07 | Nectid Inc. | Novel anelgesic combination |
| US20080306132A1 (en) * | 2007-06-07 | 2008-12-11 | Praveen Hiremath | Novel oral compositions of carporen |
| US20100297249A1 (en) | 2007-07-05 | 2010-11-25 | North-West University | Enhancement of the efficacy of therapeutic proteins |
| SG172826A1 (en) * | 2008-12-31 | 2011-08-29 | Nitromega Corp | Nutraceuticals containing nitro fatty acids |
| FR2944969B1 (fr) * | 2009-04-29 | 2011-08-26 | Air Liquide | Utilisation de n2o gazeux dans le traitement des douleurs chroniques |
| US20110037455A1 (en) * | 2009-08-17 | 2011-02-17 | Oren Navot | System for measuring electrical power |
| IN2012DN03157A (zh) * | 2009-10-12 | 2015-09-18 | Boehringer Ingelheim Vetmed | |
| US20130109674A1 (en) | 2009-12-18 | 2013-05-02 | Achelios Therapeutics Llc | Methods and compositions for treating and preventing trigeminal autonomic cephalgias, migraine, and vascular conditions |
| AU2010347598B2 (en) | 2010-03-03 | 2014-11-27 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the long-term treatment of musculoskeletal disorders in cats |
| US9795568B2 (en) | 2010-05-05 | 2017-10-24 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Low concentration meloxicam tablets |
| ITMI20121316A1 (it) | 2012-07-27 | 2014-01-28 | Altergon Sa | Complessi di condroitina ad assorbimento transcutaneo |
| TWI816417B (zh) | 2013-12-24 | 2023-09-21 | 維吉尼亞聯邦大學 | 氧化膽固醇硫酸鹽（ｏｃｓ）之用途 |
| US20170266106A1 (en) | 2014-12-01 | 2017-09-21 | Achelios Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for treating migraine and conditions associated with pain |
| CA2978605A1 (en) | 2015-03-02 | 2016-09-09 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoids |
| US10383816B2 (en) | 2015-03-02 | 2019-08-20 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with cannabinoid combination products |
| US20180049994A1 (en) | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro-affective therapy with caryophyllene |
| US11980717B1 (en) | 2023-02-01 | 2024-05-14 | Thomas E. Garrison | Mixtures including nitrous oxide |
| WO2024162962A1 (en) * | 2023-02-01 | 2024-08-08 | Garrison Thomas E | Mixtures including nitrous oxide |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993025213A1 (en) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Pitmy International N.V. | Nitrous oxide containing dermatological composition |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9308306D0 (en) | 1993-04-22 | 1993-06-09 | Univ Aberdeen | Analgesic composition |
-
1996
- 1996-11-13 WO PCT/IB1996/001366 patent/WO1997017978A1/en active IP Right Grant
- 1996-11-13 JP JP9518711A patent/JP2000500449A/ja active Pending
- 1996-11-13 AU AU76371/96A patent/AU730495B2/en not_active Expired
- 1996-11-13 US US09/068,543 patent/US6221377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 EP EP96939247A patent/EP0866713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 CA CA002237306A patent/CA2237306C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 PT PT96939247T patent/PT866713E/pt unknown
- 1996-11-13 BR BR9611523-8A patent/BR9611523A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-11-13 NZ NZ322588A patent/NZ322588A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-11-13 AT AT96939247T patent/ATE334689T1/de active
- 1996-11-13 DE DE69636413T patent/DE69636413T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-11-13 CN CN96199192A patent/CN1102852C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-05-12 NO NO982161A patent/NO982161L/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993025213A1 (en) * | 1992-06-08 | 1993-12-23 | Pitmy International N.V. | Nitrous oxide containing dermatological composition |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1205641A (zh) | 1999-01-20 |
| EP0866713B1 (en) | 2006-08-02 |
| CA2237306A1 (en) | 1997-05-22 |
| NZ322588A (en) | 1999-01-28 |
| ATE334689T1 (de) | 2006-08-15 |
| CA2237306C (en) | 2008-10-07 |
| JP2000500449A (ja) | 2000-01-18 |
| NO982161D0 (no) | 1998-05-12 |
| AU7637196A (en) | 1997-06-05 |
| BR9611523A (pt) | 1999-12-28 |
| WO1997017978A1 (en) | 1997-05-22 |
| EP0866713A1 (en) | 1998-09-30 |
| DE69636413T2 (de) | 2007-03-29 |
| NO982161L (no) | 1998-07-02 |
| AU730495B2 (en) | 2001-03-08 |
| US6221377B1 (en) | 2001-04-24 |
| DE69636413D1 (de) | 2006-09-14 |
| PT866713E (pt) | 2006-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1102852C (zh) | 含一氧化二氮的止痛药、消炎药和解热药的给药介质及含有这样的介质和药物的药物组合物 | |
| CN1148186C (zh) | 可乐定制剂 | |
| EP2373346B1 (en) | Ibuprofen for topical administration | |
| CN109640981A (zh) | 神经激肽-1拮抗剂用于治疗多种瘙痒病症的用途 | |
| TW200418475A (en) | Treatment of pain with combinations of nalbuphine and other kappa-opioid receptor agonists and opioid receptor antagonists | |
| CN105193809B (zh) | 用于治疗运动障碍的血清素受体激动剂组合物 | |
| JP2008519847A (ja) | 運動障害の治療方法 | |
| JP2007533733A (ja) | 食物摂取管理の方法 | |
| RU2011139643A (ru) | Способ лечения неалкогольного стеатогепатита повышенными дозами урсодезоксихолевой кислоты | |
| JP2017505285A (ja) | ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療 | |
| JP5507549B2 (ja) | 脂肪低下のためのペオニフロリン製剤およびその使用 | |
| CN1202822A (zh) | 用TNF－α－拮抗剂治疗神经原性皮肤红斑 | |
| US20210038548A1 (en) | Composition and method for compounded therapy | |
| TW201029995A (en) | Use of eltoprazine for the treatment of L-DOPA-induced dyskinesia | |
| CN1732000A (zh) | 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物以及其使用方法 | |
| CN1897956A (zh) | 用于治疗肌纤维痛的方法和含有沙利度胺的组合物 | |
| TW200410683A (en) | Medicament for preventing and/or treating peripheral neuropathies | |
| CN1777417A (zh) | PPARα激动剂和二甲双胍降低血清甘油三酯的用途 | |
| JP2009539877A5 (zh) | ||
| Cox | Pharmacology interventions for symptom management | |
| JP2012516288A (ja) | 薬物乱用抑制剤、方法および組成物 | |
| RU2005113980A (ru) | Усиление метаболизма алкоголя | |
| JP2009539968A (ja) | メラトニン成分及びオメガ−３−脂肪酸成分を含む組成物及びキット | |
| JP5451020B2 (ja) | 外用関節痛治療剤 | |
| EP1811988B1 (en) | Use of acetyl l-carnitine in combination with propionyl l-carnitine and sildenafil for the treatment of erectile dysfunction |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: NORTHWEST UNIVERSITY Free format text: FORMER OWNER: PITMY INTERNATIONAL N.V. Effective date: 20050218 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20050218 Address after: Potchefstroom South Africa Patentee after: Northwest University Address before: The Netherlands Antilles Bonaire Patentee before: Pitmy International N. V. |
|
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20030312 |
|
| EXPY | Termination of patent right or utility model |